【第五章　オピオイドの副作用】


【5.1】「オピオイドの副作用一般について」
　　　　　　├→全般
　　　　　　├→予防的対策
　　　　　　├→モルヒネの副作用と間違いやすい他の原因
　　　　　　├→副作用が出やすい患者・時期
　　　　　　└→副作用が出た時の対応
　
【5.1】全般
オピオイドの副作用
　モルヒネの副作用としては、呼吸抑制は少なく、便秘は必発し、初期に嘔気、眠気を生じる。
,臨床と薬物治療(1989),,45,162

　
【5.1】全般
オピオイドに心血管系の副作用は少ない
　モルヒネには、心血管系に対する作用が非常に少ない。また、肝毒性や腎毒性がない。
,医療麻薬の利用と管理’95(1995),,,72

＃10new!
【5.1】全般
鎮痛目的でオピオイドを用いた際にみられる副作用
発生時期・頻度 副作用
投与初期に生じるもの ・悪心・嘔吐　・眠気　・頭部フラフラ感/身体の不安定感
・せん妄（急性錯乱状態）
投与継続中に
よく生じるもの		 ・便秘　・悪心・嘔吐　・口腔内乾燥
投与継続中に
生じる可能性のあるもの		 ・視床下部-下垂体系の抑制　・免疫系の抑制
発生が少ないもの 【神経毒】
・ミオクローヌス　・アロディニア　・痛覚過敏
・認知障害/せん妄　・幻覚　・発汗　・尿閉
・起立性低血圧　・オッディ括約筋の攣縮　・かゆみ(掻痒）
まれなもの ・呼吸抑制　・精神的依存
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,243

＃10new!
【5.1】全般
オピオイドの副作用の頻度と重症度
図
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,65

＃6
【5.1】全般
↓重要《重要です》
オピオイドの副作用で特に注意すること
　オピオイドの副作用に関する｢感じ方」は人それぞれである。痛みを緩和することを目的としてオピオイドを投与した後、嘔気・嘔吐や眠気が予想以上に出現した場合「こんなんなら痛いほうがよかった」と感じる患者は少なくない。「痛みがあるよりいいではないか」と安易に考えずに、患者にとってもっとも快適な鎮痛と副作用とのバランスをとること(balanced analgesia)を目的とするべきである。とくに、「眠気」は仕事をしている患者にとっては重要な副作用である。「眠いくらい痛いよりはいい」と「説得」せずに、最大限の対策をとることによってきっと患者から感謝の気持ちを伝えられると思う。

　副作用をきたす病態は、嘔気・嘔吐、便秘、眠気、せん妄、いずれも「頭蓋内病変、高カルシウム血症、腹部病変、他の薬剤」の4つをレビューしておけば間違いない。

　頭蓋内病変では典型的な脳転移の症状(頭痛神経症状)があることはまれなので、過去の頭部の画像を確認する。近年、CTでは描出できないがん性髄膜炎や微小脳転移の頻度が増えているため、原因の明確でない嘔気･嘔吐が継続する患者では頭部MRIをとるようにしたほうがよい。頭部MRIのがん性髄膜炎の診断感度は80％程度であるため所見がない場合には脊髄液検査を2回行うことで90％の感度で診断することが可能である。がん性髄膜炎が診断できれば、全脳全脊髄照射や分子標的治療薬の適応がある場合があるため、遅れないようにしたい。

　嘔気・嘔吐の原因となる腹部病変で意外と多いのは胃十二指腸潰瘍である。とくに鎮痛のためにNSAIDsを使用している場合には診断的治療としてNSAIDsの中止とプロトンポンプ阻害薬を投与する。他の理由がない場合は、患者と相談のうえ内視鏡を使用すること。時に、胃がん(重複がん)や胃転移であることもある。
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,23

＃5
【5.1】全般
副作用対策のワンポイン卜アドバイス
　副作用対策をしっかり行うとモルヒネ開始時に同時に投薬する薬が3、4種以上になることがしばしばあり、十分な説明を繰り返さないと服薬コンプライアンスが悪化する。多くの患者は鎮痛薬以外にさまざまな薬(これには医師に隠れて飲んでいるさまざまな治療薬も含まれる)を服用しており、工夫が必要である。　また、トラベルミンの錠剤は大きいなど、具体的な剤形についても自分の目で一度確かめておくとよい。
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,26

　
【5.1】予防的対策
↓重要《重要です》
オピオイドの副作用は予防で対処
　癌患者の痛みにモルヒネを使用し始めても、副作用対策が不十分だと投与を続けられなくなり、疼痛治療成績は低下してしまう。
　モルヒネの長期反復投与に際しては副作用防止策を確実に行うことが極めて重要である。
　特に消化器系の副作用は適切な投与量でも発生するため、発生してから対処する方針よりも、予防してしまう心構えで対処するのがよい。
,臨床と薬物治療(1990),,58,43

＃10new!
【5.1】予防的対策
オピオイドの主な副作用と観察ポイント
症状 出現時期 観察のポイント
悪心・嘔吐 投与初期/
増量時		 ・数日で軽減・消失することが多い
・出現時期
・持続性か一過性か（何かきっかけはあるか）
・胃部膨満感、食道逆流感、つかえ感、吃逆・曖気の有無
便秘 投与期間中 ・オピオイド投与の全期間、ほぼ全ての患者でみられる
・出現時期
・日頃の排便状況
・排便回数、便の性状・量、いきみの変化、腸蠕動音
・使用した緩下剤の種類と量
・食事・水分の摂取量
眠気 投与初期/
増量時		 ・高齢者、全身衰弱の強い患者にしばしばみられる
・数日で軽減・消失することが多い
・出現時期
・患者が不快と感じるか否か
・痛みで不眠があった場合の、睡眠不足解消のためのうたた寝
　との混同を避ける
めまい・
ふらつき		 投与初期/
増量時		 ・数日以内に軽減・消失することが多い
・出現時期
・悪心・耳鳴りの有無
・性状（回転性、浮動性)、程度、頻度、持続時間
呼吸抑制 投与初期/
増量時		 ・投与初期には特に注意する
・出現時期
・前症状として強い眠気や意識レベル低下がみられる
・呼吸回数、酸素飽和度、胸郭の動き
・意識レベル
せん妄 投与初期/
増量時		 ・高齢者や全身衰弱の強い患者に出現しやすい
・出現時期
・意識レベル
・睡眠・覚醒リズム
・失見当識の有無
・記憶・思考障害の有無
・精神運動性障害の有無
・日内変動の有無
排尿障害 投与期間中 ・年齢・性別に関係なく出現する
・出現時期
・残尿感、尿勢、排尿遅延の有無、排尿の回数や1回量
掻痒感 投与期間中 ・掻痒感出現の時期
・部位、程度、皮膚の状態、苦痛の程度
発汗 投与期間中 ・発汗出現の時期
・部位、程度、皮膚の状態、苦痛の程度
口渇・
口腔内乾燥		 投与期間中 ・口渇・口腔内乾燥の出現の時期
・口腔内の状態
・苦痛の程度
・口腔摂取・飲水の程度
ミオクローヌス 投与期間中 ・部位、程度、苦痛の程度
・症状出現の時期
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,248

＃8
【5.1】予防的対策
オピオイド副作用対策処方例
オピオイド開始の場合は同時に以下を始める
①マグミット（酸化マグネシウム) 990mg　分3　毎食後
②ピコスルファート液　5～10滴　分1　就寝前
　（効果薄ければ5滴ずつ増やす。）
③ⅰ)糖尿病がなければ、オランザピンOD錠　2.5mg 1錠　分1　就寝前
　ⅱ)糖尿病があればリスペリドン液かOD錠　0.5mg　分1　就寝前
　　あるいは　ペロスピロン　4mg　分1　就寝前
　　ただしオピオイド開始時は（含；頓用開始の場合も）同時に1錠（個）服用
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,103

　
【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
↓重要《重要です》
オピオイドを長期服用後に出た症状は副作用ではない
　モルヒネのほとんどの副作用(幻覚、発汗、薬剤過敏症など希な副作用も含まれる)はモルヒネ投与開始直後から現れる。
　長期投与した後に現れたら、モルヒネ以外の原因を考えるべきである。
,癌患者と対症療法(1995),6,1,55

　
【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
↓重要《重要です》
オピオイド投与中の嘔気、眠気、混乱は高カルシウム血症の可能性
　モルヒネ投与中の患者で、嘔気や眠気、混乱などが出現してきたら、肝・腎機能と共に高カルシウム血症をチェックする必要がある。
,ターミナルケア(1995),7,1,6


【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
オピオイドの副作用と類似する合併症やオピオイド以外の薬の副作用
【オピオイドの副作用と類似する合併症やオピオイド以外の薬の副作用】
　 　傾眠　 認知障害悪心・嘔吐 便秘 　せん妄　ミオクローヌス
中枢神経 脳、髄膜転移 ○ ○ ○ 　 　　
脳血管障害 ○ ○ 　 　 　　
硬膜外出血 ○ ○ 　 　 　　
代謝性 脱水症 ○ ○ 　 　 　　
高カルシウム血症○ ○ ○ 　 　　
低ナトリウム血症○ ○ 　 　 　　
腎不全○ ○ ○ 　 　○
肝不全○ ○ ○ 　 　○
低酸素 ○ ○ 　 　 　　
肺血症・感染 ○ ○ ○ 　 　　
機械的 腸閉塞 　 　 ○ 　 　　
医原性 三環系抗うつ薬 ○ ○ 　 ○ 　　
ベンゾジアゼピン系 ○ ○ 　 　 　　
抗生物質 　 　 ○ 　　 　
ビンカアルカロイド 　 　 　 ○ 　 　
フルタミド 　 　 　 ○ 　 　
コルチコステロイド 　 　 　 　 ○ 　
非ステロイド性抗炎症薬 ○ 　 ○ 　 　　
化学療法 ○ ○ ○ 　　 　
放射線治療 ○ 　 ○ 　　 　
,薬局(2005),56,2,62

＃7
【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
本当にオピオイドの副作用か
・オピオイドの副作用として現れる症状は、がん自体や抗がん剤治療によって、あるいはがんと無関係な疾患によっても生じ得るものである。例えば排尿障害は前立腺肥大から、傾眠やミオクローヌスは脳転移からも起こり得る。嘔気に関しては抗がん剤の副作用・脳転移・がん性髄膜炎・電解質異常・イレウスなども原因として考えられる。
・大事な点はこれら嘔気の原因によってそれぞれ対応方法が異なるということであり、常に鑑別診断の意識をもつことが重要である。緩和ケアは漫然と同一の対症療法を行う医療ではなく、内科学の知識を総動員して苦痛症状の鑑別診断を行い、原因に応じて最適な対応を導き出す科学的な医療である
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,56

＃7
【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
　　　　
【オピイドの副作用と間違いやすい他の原因】
考えられる他の原因嘔気･嘔吐 便秘 眠気 せん妄
①頭蓋内病変
CTで描出できない脳転移
　　(↑最近増えている)
髄膜播種
非がん病変
（細菌性髄膜炎、
　慢性硬膜下血腫など）
　　　(↑高齢者では知らないうちに
　　　　硬膜下血腫があることも)		 ○ －○ ○
②高カルシウム血症
　　(臨床症状がオピオイドの副作用と
　　全く同じ。採血しないとわからない。
　　ビスホスホネート製剤で治療）		 ○ ○○ ○
③腹部病変
胃・十二指腸潰瘍、便秘、腸閉塞など
　　(特にNSAIDsとステロイドを併用
　　している患者では、胃潰瘍はハイリ
　　スク。嘔気の原因が「便秘」
　　ということもそこそこある)		 ○ ○－ －
④他の薬剤 ○ ○○ ○
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,33

＃8
【5.1】オピオイドの副作用と間違いやすい他の原因
オピオイドの副作用と鑑別すべき病態
　1.中枢性異常
　　・脳転移
　　・髄膜炎など
　2.代謝異常
　　・肝代謝異常(NH3上昇(高アンモニア血症))
　　・腎代謝異常(BUN(尿素窒素))
　　・電解質異常(Na、Ca)
　3.心肺系異常
　　・血圧低下
　　・低酸素血症
　　・貧血
　4.薬剤性症状
　　・中枢神経作用性薬剤(眠剤、抗不安薬、抗精神病薬など)
　　・抗コリン薬
　　・H2受容体拮抗薬
　5.感染・敗血症
　6.睡眠の質の低下
　7.衰弱
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,170


【5.1】副作用が出やすい患者・時期
呼吸予備力が低下している場合、オピオイドの使用には注意
　呼吸予備力が低下しているいかなる場合(肺気腫や脊柱後側弯、重度肥満)でも、オピオイドの使用には注意が必要である。ヒスタミンを遊離するオピオイドは喘息発作や気管支収縮を生じる場合がある。咳嗽反射の抑制や分泌物の乾燥化も生じうる。
,MGHペインマネジメントの手引き(1997),,,57


【5.1】副作用が出やすい患者・時期
オピオイド副作用が出やすい患者
　次に示す(1)～(8)の患者は、嘔気、眠気、せん妄などの副作用が出現しやすいので注意を要する。モルヒネも少量から開始する。
　(1)腎機能障害または肝機能障害のある患者
　(2)高カルシウム血症のある患者
　(3)なんらかの感染症を併発している患者
　(4)化学療法、放射線療法の施行中、施行後の患者
　(5)イレウスのある患者
　(6)頭蓋内圧亢進のある患者
　(7)高齢者
　(8)電解質異常のみられる患者
,臨床緩和ケア(2004),,,31

＃5
【5.1】副作用が出やすい患者・時期
副作用の好発時期
　前述の動物実験の結果でも示されたとおり、副作用には発生しやすい状況「好発時期」がある．それを理解すると副作用を早期に発見して対策を立てることができる。
　i ) NSAIDs開始時
　胃粘膜障害を予防すべく、胃粘膜保護薬、抗潰瘍薬などを併用する
　ii)オピオイド導入時
　便秘、吐き気対策を開始する．前者は経口摂取を続けている間、継続が必要である。
　iii)オピオイド増量時
　吐き気とミオクローヌス、傾眠、呼吸抑制に注意が必要である。
　iv)衰弱期
　病態が進行して衰弱し、臥床する時期になると、全身の代謝が低下してオピオイドが体内に蓄積し、また体動による疼痛刺激も少なくなる、その結果、オピオイドは投与量がそれまでと変わらなくても相対的に過剰となり、ミオクローヌスや傾眠、呼吸抑制をみることがある。
　V)臨死期
　だれの目にも死が数日以内に迫った時期．無尿かつ下顎呼吸、昏睡となり、各種反射が消失した際は、疼痛の伝達も停止したと考えてオピオイド投与を中止してもよい。
,ペインクリニック(2008),29,8,1093

＃7
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用対策：
「オピオイド以外の鎮痛手段を使ってオピオイドの量を減らす」
　●放射線治療(特に骨転移の場合）
　●非オピオイド鎮痛薬(特にアセトアミノフェン)の追加
　●局所的な痛みには神経ブロック(特に肛門・外陰部の疼痛など）
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,33


【5.1】副作用が出た時の対応
ミオクローヌス、せん妄、痛覚過敏、幻覚、難治性嘔気が出たら
　高用量、または長期間、もしくは腎不全が進行しているときにオピオイドが投与されているときに、ミオクローヌス、せん妄、痛覚過敏、幻覚、難治性嘔気が生じる。これらの症状に最も影響するのがオピオイドの活性代謝物の蓄積である。対策として、まず水分投与、次いでオピオイドの変更、潜在的な代謝機能低下の改善、症状の治療の順となる。
　もし、経口的水分摂取が制限されるなら、非経口的に補液を始める。非経口的な補液のうち、経皮的方法が簡便であると考えている。たとえば生理的食塩水80～100 mL/時。このときスプラーゼを輸液1リットルにつき150単位加える。
　脱水は意識障害を引き起こす。補液は適切な腎機能を維持し、オピオイド代謝物の蓄積を避けられる。
,エドモントン緩和ケアマニュアル(1999),,,24

＃6
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用：オピオイドを減らせるなら減らす
　抗がん治療開始時に疼痛があってオピオイドを使用していた患者では、化学療法・放射線治療で効果があると、オピオイドが相対的に過量投与となり、嘔気・嘔吐、眠気を生じる。抗腫瘍効果がみられれば、それに応じてオピオイドも減量する。
　直腸周囲の疼痛(サドルブロックなど)、胸壁に限定した疼痛(熱凝固など)など、とにかく「場所が限られた疼痛」であれば、神経ブロックを併用することも常に忘れてはならない。施設内の麻酔科・ペインクリニックに相談し､「もっとも強いところ」の痛みを半分にすることができれば、オピオイドの減量により副作用を減らすことができる。
　軽度の疼痛とくに、日中の痛みは軽度で定期のオピオイドでは眠気がきてしまう場合は、日中の定期のオピオイドを減量・中止し、非オピオイド鎮痛薬(ロキソニン3Tとアセトアミノフェン3gの併用など)を固めて投与するほうが患者に喜ばれることも多い。
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,24

＃8
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用対策：オピオイドを変更する
　通常、対症療法薬を1つ使用して、原因の検索をみなおしてみても、どうもオピオイド以外になさそうだという時は、オピオイドの「種類」をかえる。「投与経路」をかえるという考えもあり、内服のオピオイドを経皮下・静脈投与にかえるだけでも（不思議なことに、経験上もエビデンスのうえでも）効果がある。オピオイドの変更は、モルヒネ→オキシコドン、または、オキシコドン→フェンタニルの2通りが主だろう。メサドンという選択肢も現在はあるが、これは各施設の緩和治療の専門医に相談してもらいたい。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,28

＃8
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用対策：アセトアミノフェン、ロピオン
　薬物の中では、非オピオイド鎮痛薬、特にアセトアミノフェンを定期投与で加えることで中程度の痛みなら対応可能になることがある。
　アセトアミノフェンの注射薬が販売されてから内服のコンプライアンスを考えなくてよくなったので、特に入院患者で静脈ルートがすでにある場合にはアセリオを定期で投与してしまうのをルーチンに考えてもいいと思われる。さらに、腎機能や血圧、胃十二指腸に問題がなければ、ロピオン0.5A×3～4回/日を定期投与でアセリオと併用するとオピオイドを不必要に使わなくてすむ。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,28

＃8
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用対策：漢方薬
・オピオイドの有害作用として食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、めまい･ふらつきが生じる。
・胃腸薬、制吐薬、緩下薬で効果がみられない場合は漢方薬が有効なことがある
・オピオイドによる食欲不振には六君子湯や半夏白朮天麻湯が有用である
・半夏白朮天麻湯はオピオイドによる食欲不振、めまい・ふらつきを軽減する
・オピオイドによる便秘には大建中湯、大黄を含有する柴胡剤や駆お血剤が有用である。
,薬局(2018),69,2,81

＃8
【5.1】副作用が出た時の対応
オピオイドの副作用対策：神経ブロック
　神経ブロックが有効な（得意な）痛みの部位を知っておくことも大事である。肛門・外陰部の疼痛は、特に、人工肛門、尿路変更がされていれば、下肢への運動麻痺を生じることなしに会陰部の疼痛だけを遮断することができる。もし、人工肛門・尿路変更がされていなくても、下腹神経叢ブロックや不対神経叢ブロックは交感神経ブロックなので、感覚がなくなったりする副作用なしにある程度の鎮痛を得ることもできる。「局所的な痛み」にはぜひ麻酔科と相談してブロックにチャレンジすることを考えていただきたい。膵臓がんなどの上腹部の疼痛は腹腔神経叢ブロックで、肋骨の数本だけに生じているような胸部痛では各種の胸部神経のブロックで対応できることが多くある。いろいろな武器を組み合わせて鎮痛できるように各施設の力をあわせて行えれば患者にも喜んでもらえるだろう。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,28

　
【5.1】副作用が出た時の対応
水腎症によるオピオイドの副作用
　モルヒネ投与で疼痛と副作用のコントロールがついている骨盤内の癌の患者さんで、急に副作用が出た場合は、水腎症によってモルヒネの副作用が過剰に出現したことを疑わなければならない。
,ターミナルケア(1995),7,1,6




　
【5.2】「オピオイドの副作用としての便秘」
　　　　　　　├→定義、評価、総説
　　　　　　　├→その下痢は溢流性便秘では？
　　　　　　　├→便秘に関する患者とのコミュニケーション
　　　　　　　├→代表的な下剤による治療法
　　　　　　　│　├→酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
　　　　　　　│　└→新しい下剤
　　　　　　　│　　　├→ルビプロストン(アミティーザ)
　　　　　　　│　　　├→リナクロチド(リンゼス)
　　　　　　　│　　　└→エロビキシバット(グーフィス)
　　　　　　　├→ナルデメジン(スインプロイク錠)
　　　　　　　├→ラクツロース
　　　　　　　├→ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
　　　　　　　├→漢方薬
　　　　　　　├→浣腸と坐薬
　　　　　　　├→その他の薬物療法
　　　　　　　├→便秘の非薬物療法
　　　　　　　└→便秘における失敗例
　　　　　　参照→【4.2.3】(便秘に対するオピオイドスイッチング)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《どうしてもだめな時はフェンタニルに代える方法があります》
便秘のイラスト

【5.2】定義、評価、総説
便秘は十分にコントロールされていない
　便秘は、進行癌患者にしばしばみられ、苦痛を与える合併症である。緩和ケアを受けている患者の約40%、オピオイドによる治療を受けている患者の約90%に認められる。しかし便秘は、症状コントロールや緩和ケアの専門家によってさえも、しばしば評価や治療が不十分である。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,5,5

＃10new!
【5.2】定義、評価、総説
便秘のアセスメント
　下記を、患者の訴えがあったときではなく、定期的に確認する
・最終排便はいつか
・排便頻度
・便の性状(ブリストル便形状スケール)
・排便量
・いきみの有無
・残便感の有無
・排便習慣の変化
・便失禁の有無
・血便や粘液便の有無
・下剤の使用歴
・随伴症状(例:食後の腹部の張り、悪心・嘔吐や腹痛など)
,月刊薬事(2021),63,1,52

＃6
【5.2】定義、評価、総説
制吐薬と下剤の予防投与の違い
　予防的な制吐薬の投与と同様、下剤の投与についても十分なエビデンスはない。しかし、制吐薬の推奨と異なり、より積極的に下剤を使用する方向の推奨となっている理由は、便秘はほとんど必発の症状であり、オピオイドのアドヒアランスを悪化させる原因となることとともに、下剤の投与によって生じ得る害が少なく、利益が大きいと考えられているからである。なお、オピオイドによる便秘については耐性が生じないため、下剤の投与はオピオイドを投与中は継続して行う必要があり、ここが制吐薬との大きな違いである。
,ペインクリニック(2014),35,5,50

　
【5.2】定義、評価、総説
　モルヒネによる便秘には耐性が出来ないのでモルヒネの服用中は緩下剤を必ず併用する。
,臨床と薬物治療(1990),,58,43

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド誘発性便秘症;OIC
　OICの定義は、過敏性腸症候群の診断基準を作成する消化器内科系の専門グループが作成した(下表1) 。概要としては、「便通があればOK(週4回便通があるからOK)」ということではなく、｢いきむ、残便がある」といった「排便に伴う苦痛がある状態」を疾患としてとらえようというパラダイムにからきている。診断基準だけをみても、患者がどのような状態かやや分かりにくいので、評価尺度をながめてみると、便をするときにおなかが痛い、張る、お尻が痛い、血が出る、便が出きらない、硬い、力まないと出ない…、といったことが患者の表現になることが分かる。(下表2)
　実臨床上、OICの調査票や診断基準を毎回ながめるのは通常の臨床家には現実的でないので、｢便通のほうはなにか困ってますか?」と患者に尋ね、「困っている」と答えたならば、大ざっぱにいえば(通常臨床では)OICの主観的な診断基準には相当すると考えていいだろう。

(表1)【オピオイド誘発性便秘症;OICの定義と診断基準】
定義 オピオイド療法の開始後、排便の習慣やパターンに以下の変化が現れること
　・便回数が減る、いきみを伴う、残便感、排便に苦痛を感じる
診断基準 1.オピオイド療法の開始・変更・用量増加時に以下の2つ以上のある便秘の悪化
　・排便(defection)が週に3回未満
　・排便の25％以上にいきみ
　・排便の25％以上に残便感
　・排便の25％以上に直腸肛門の閉塞感・つまった感じ
　・排便の25％以上に兎糞状便あるいは硬便(BSFS 1-2)
　・排便の25％以上に用手的に排便(摘便など）
2.下剤を使わないときに軟便になることは稀である

(表2)【 OICの評価尺度の例】
腹部・直腸・排便症状
1.腹部の不快感
2.腹部の痛み
3.腹部の張り
4.胃痛
5.痛みを伴う排便
6.排便中または排便後の肛門の焼けつくような痛み
7.排便中または排便後の肛門の出血または裂傷
8.便が出きらない､まだ便が残っている感じがする
9.便が硬すぎる
10.便が小さすぎる
11.排便をしようとすると無理に力んだりする
12.便意があっても排便ができない
,緩和ケア(2018),28,4,8

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド誘発性便秘症(OIC)の評価
問診
　すべてのがん患者において、便秘の評価はされるべきである。評価のポイントとして、最後の排便日、便通の頻度、便の硬さ、最近の排便パターンの変化、便意の有無、残便感の有無、便失禁の有無、便に血液や粘液の付着がないか、下剤の服用状況、用手的処置の必要性などを確認する。さらに、食事や飲酒の習慣、体重減少の有無、病歴、併存疾患、常用薬、ADL、過敏性腸症候群や憩室の有無、排泄環境なども確認する。

便の性状
　便の性状を評価するためにBristol stool form Scale(BSFS)が広く用いられており、
　①硬くてコロコロした木の実のような便
　②いくつかの塊が集まって形作られたソーセージ状の便
　③表面にヒビ割れがあるソーセージ状(バナナ状)の便
　④滑らかで軟らかなソーセージ状(バナナ状)の便
　⑤軟らかな半固形状の便
　⑥境界が不明暸な不定形の便
　⑦水様便
という便の形状に基づいて7段階で評価することができる。BSFSは、大腸通過時間のサロゲートマーカーと考えられており①と②は便秘、⑥と⑦は下痢であり、通常便は③～⑤となる。簡便な図を用いることにより、患者・家族あるいは医療従事者間での共通認識ができる点で有用な情報となりうる。
,薬局(2019),70,6,17

＃10new!
【5.2】定義、評価、総説
便性の把握に用いるブリストルスケール(BS)
1 図 硬くコロコロ
している便
2 短くコロコロ便が
くっついた便
3 表面がひびわれて
いる便
4 なめらかな
バナナ状の便
5 軟らかく
半固形状の便
6 どろどろした
かゆ状の便
7 水のような便
　
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,6,43

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド誘発性便秘症(OIC)の評価
　OICを評価するために作成された唯一の評価尺度がBowel function index(BFI)である。BFIは、医師が質問をしながら患者自身が答える(clinician-administered,patient-reported)形式であり、最近7日間における、①排便のしやすさ、②残便感、③便秘に関する患者自身の評価を0:ない(容易)～100:非常に強い(困難)で評価する。3つの評価の平均点が28.8点を超えると便秘と診断される。
,薬局(2019),70,6,18

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド誘発性便秘症(OIC)とオピオイド誘発性腸管機能不全(OIBD)
　OICは、オピオイド治療中の排便習慣の変化に関する臨床的評価に基づいて、「オピオイド開始によって生じた排便回数の減少、排便困難感の出現や増悪、残便感、硬便などもともとの排便習慣からの変化」と定義されていた。機能性消化管障害の診断基準であるRomeⅣ基準において、初めてOICは他の機能性消化管障害と区別され、明確な診断基準が提唱された。
　一方、μオピオイド受容体は消化管全体に広く存在するため、症状は大腸に限局するものではないことから、オピオイド誘発性腸管機能不全(opioid-induced bowel dysfunction:OIBD)というより幅広い概念がある。この中には、便秘だけではなく、硬く乾燥した便、いきみ感、残便感、腹部膨満、腹痛、胃内容物のうっ滞や逆流増加、口渇、悪心、嘔吐などオピオイドによる一連の消化器症状が含まれる。オピオイドによる薬理作用とそれに伴う臨床症状を下表に示す。注意しなければならないことは、OIC以外の便秘においてもOIBDと同様の腹部症状や悪心、嘔吐などが生じうる点である。したがって、OICに付随して生じる諸症状とOIBDを厳密に区別することは難しいかもしれない。

【オピオイド誘発性腸管機能不全(OIBD)の症状と機序】
薬理学的機序 臨床症状
唾液産生の抑制 口内乾燥
下部食道括約筋の運動障害 胃食道逆流(まれに嚥下障害)
胃液分泌、胃内容排出、胃の運動性低下 薬剤吸収の遅延、上腹部の不快感
水分の分泌および吸収障害 便秘
膓管運動異常、小腸・大腸の収縮低下、括約筋の機能障害 いきみ感、残便感、鼓腸、腹部膨満、便秘
非推進分節運動の増幅 けいれん、腹部疝痛、腸内容物の停滞、乾燥した硬便
Oddi括約筋の収縮 胆石疝痛、心窩部の不快感や痛み
肛門括約筋の緊張、直腸拡張期の反射性弛緩の障害 便排出障害
腸液、膵液や胆汁分泌の減少 乾燥した硬便
腸管運動異常、発酵の増加、鼓腸、オピオイド誘発性痛覚過敏 慢性内臓痛
オピオイドの中枢作用 悪心・嘔吐、食思不振
,薬局(2019),70,6,14

＃5
【5.2】定義、評価、総説
便秘の診断
ｉ)問診：
　最終排便、便性(硬、軟、水様等)、頻度として週何回程度か、排便前後の蠕動痛の有無、直腸診(痔の有無、便が触れるかどうか)
ⅱ)身体所見：
　圧痛の有無、腸蠕動音、腹水の有無を確認し、左側腹部に便が触れないか触診する。
ⅲ)画像：
　腹部単純Ｘ線写真が、便秘の評価には有用である．小腸ガスの有無、ニボー(鏡面像)の有無、便貯留がどこにあるか観察する．例えば、直腸まで便が降りてきていれば、経肛門的アプローチ(浣腸など)を検討する．
　腹部単純Ｘ線写真で、直腸まで便が降りてきていない場合は、大腸刺激性下剤の増量を行うが、腹痛や便秘と下痢を繰り返すなどを認めることがある．そのような場合は、パントテン酸を併用するとよい．パントテン酸はビタミンB5で血清脂質改善や弛緩性腸管運動改善薬である．腸管狭窄が疑わしい時は、軟便化を図り、腹痛の有無を観察する．腹痛を生じる場合、腫瘍による圧迫などで狭窄を生じている場合は、ステロイド薬を併用し、腫瘍周囲の浮腫を軽決させ、内腔を維持することができれば、狭窄による蠕動痛は緩和することが可能となるため、ステロイド薬投与ができるか検討する．完全狭窄に至っていれば下剤は用いず、イレウスの対応を行いつつ、オピオイドで鎮痛を図る．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,73

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド導入後の便秘対策
●定期的な腹部レントゲン撮影は病態評価のため必須である。
　腸管閉塞・狭窄の確認だけではなく、オピオイド投与後の便秘による腸管ガス、糞便の貯留状態を確認するためにも腹部レントゲン撮影は定期的に行う必要がある。

大腸刺激性下剤
　薬剤への反応性は個人差があるため、蠕動痛が出現しない範囲で適宜増量する。なお、便秘が続くことで、浣腸や摘便などの処置が行われることがあるが、便塊が直腸まで進んでいないと排便が期待できない。上行結腸～S状結腸に便塊が存在する時は、積極的に薬剤を投与し直腸まで達せさせる必要がある。繰り返しになるが、便塊の位置を確認するためにも、腹部レントケンは定期的に撮影を行う必要がある。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,180

＃5
【5.2】定義、評価、総説
椎体骨の骨折がある場合は排便があっても要注意
　排便はあると主治医から連絡がある場合においても、圧迫骨折がある場合は、かならず腹部の診察を行い、最近の腹部Ｘ線写真には目を通すようにする。毎日排便があっても、十分量排泄されていないこともある。椎体骨の骨折が有る場合、腹腔内圧が高まるとそれだけで腰痛は悪化する。良い除痛を維持するためにも、主治医からの依頼の有無に限らず便秘の評価を行うことは大切である。
,緩和ケア55(2010),,,125


【5.2】定義、評価、総説
便秘の評価
　癌患者における便秘の評価は、細部にわたる病歴の聴取から始める。最近の排便状況、つまり回数、排便困難感はあるか、そして便秘に伴う症状を現在の病気以前の状況と比較する。潜在的に便秘の原因となる薬剤の使用や最近の水分や食物の経口摂取状況も調べる必要がある。そして、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症などの便秘をより悪化させる合併症の有無についても調べる必要がある。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,5,15

　
【5.2】定義、評価、総説
便秘管理の目標
　便秘管理の目標で、大切なのは排便回数(排便間隔)よりも、便の性状が兎糞状であるかどうかという点と、排便に困難を感じたり残便感や腹部膨満感などの症状を認めるかどうかという点である。
　これらの症状があれば、排便誘導を積極的に行い、症状がなければ24～48時間のうちに排便をみればよいと考えるのが妥当な考えであろう。
,ターミナルケア(1995),7,1,11

＃5
【5.2】定義、評価、総説
オピオイドによる便秘・ガイドラインより
　浸透圧性下剤であるラクツロース、大腸刺激性下剤であるセンナ、ピコスルファートナトリウムはいずれもオピオイドによる便秘に有効であると考えられる。これ以外の一般的な下剤として、浸透圧性下剤では、塩類下剤である酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウムがあり、大腸刺激性下剤では、センノシド、大黄末がある。いずれもエビデンスは限られているが、同等の効果が期待できると考えられるため、オピオイドが投与され便秘が発現した患者に対して、下剤の投与は、便秘を改善すると考えられる。
　したがって、本ガイドラインでは、オピオイドが投与され便秘が発現した患者に対して、下剤を投与することを推奨する。下剤の選択について十分な根拠はないが、専門家の合意として、便が硬い場合は、まず便を軟らかくする作用をもつ浸透圧性下剤を使用し、一方、腸蠕動が低下している場合は、まず腸管運動を促進する作用をもつ大腸刺激性下剤を使用することを推奨する。いずれも十分な効果があるまで増量し効果が不十分な場合は作用慨序の異なる両者を併用する。
　モルヒネからフェンタニル貼付剤へ変更することは便秘の改善に有効であると考えられる。一方、オキシコドンからフェンタニル貼付剤への変更が便秘の改善に有効であることを示すエビデンスはない。しかしオキシコドンはモルヒネと同程度の便秘を生じると考えられていることから、オキシコドンからフェンタニル貼付剤へ変更することが便秘の改善に有効であると考えられる。すなわち、オピオイドの投与を受け便秘を生じた患者に対して、オピオイドの変更は、便秘を改善すると考えられる。
　したがって、本ガイドラインでは、オピオイドの投与を受け便秘を生じた患者に対して、下剤の投与や経直腸的処置で便秘が改善しない場合は、オピオイドを(モルヒネやオキシコドンからフェンタニルヘ)変更することを推奨する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,161

＃9
【5.2】定義、評価、総説
便秘対策：ガイドラインによる推奨
　これまでの研究では、（オピオイド誘発性便秘 opiold-induced constipation:OIC)に対して、ポリエチレングリコール、ナルデメジン、ルビプロストンは便秘の緩和作用を認めた。有害作用は、ナルデメジン、ルビプロストンは、プラセボと比較して多かった。
　OICに対しては、臨床現場では、浸透圧性下剤(酸化マグネシウム、ラクツロース)、大腸刺激性下剤(センナ、ピコスルファート)が一般的に広く投与されている。また、OICに関する海外のガイドラインでは、ほとんどの患者に効果があり、安全性が高く、コストが安いことから、下剤が第一選択薬で、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬は、下剤を投与しても十分な効果が得られない難治性のOICの患者に投与するとされている。
　委員会では、オピオイドの投与と同時に下剤を定期投与すること(いわゆる予防投与)は、実地臨床でよく行われており推奨すると結論した。
　さらに、委員の臨床での実践、他のガイドラインの推奨、系統的レビューの結果より、OICに対しては、まず下剤を投与し、下剤を投与しても緩和されないとき、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬を投与することとした。
　その他の便秘治療薬(ルビプロストンなど)の投与は、すべての研究で対象患者が非がん患者であったこと、委員の臨床での実践でも使用経験が不十分で合意に至らなかったため、明確な推奨はできないと結論した。
　オピオイドが原因で、便秘のあるがん患者に対して、オピオイドの投与後に下剤、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬を、またオピオイドの投与と同時に下剤を定期投与することを推奨する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,155

＃5
【5.2】定義、評価、総説
オピオイド腸管症候群
　極く少数の患者は、いわゆるオピオイド腸(管)症候群になる．宿便と違って、この症候群は機械的ではない、機能的な腸閉塞によって起こる．この症候群の患者は、吐気、嘔吐、腹部膨満、そして軽度腹痛を覚える．この痛みに対してオピオイドを増量するとより痛みが増悪する．
　もし、機械的腸閉塞が無い場合、腸管運動を高める薬剤、メトクロプラミド(例えばプリンペラン)や経口オピオイド拮抗薬を用いることによってこの症候群を治すことができる．ナロキソンを経口投与(4mg 一日2回から3回)は通常有効だが、急激な効き過ぎの結果を招くことがある、末梢性オピオイド受容体拮抗薬のmethylnaltrexoneは、1- 2時間以内に効果が認められ、痛みの増加や禁薬症状などの兆しも見られない.経口薬が摂れない患者には、メトクロプラミドを皮下注もしくは経静脈的に投与できる．
　時折、オピオイド投与量を減量するか完全に中止しなくては、この症候群を治すことができなかったこともあった．オピオイドを中止しなくてはならない場合、経静脈的ketorolacの使用も考慮する．本章の初めの方で述べた様に、30mgの経静脈的ketorolacは15mgの経静脈的モルヒネと同力価で6時間ごとに投与可能である．又、オピオイドの断薬症状を予防する必要もある．慢性的オピオイド使用の後の新薬症状はノルアドレナリンニューロンの活動増強が部分的に関与しており、クロニジンやlofexidineで阻止することができる．クロニジンは、ヘロイン中毒者に0.1-0.2mg(経口)4時間ごとに投与され、3日後から徐々に減量しながら合計10日間で治療できる．癌患者は、0.1-0.2mg/日のクロニジンパッチで治療する．もし、不眠や筋攣縮が起こった場合にはクロルジアゼポキシドが推奨される. lofexidine 0.2mgを1.2mg一日2回まで増量する方法も用いられる(KostenandO’Connor2003)。
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,171

＃5
【5.2】定義、評価、総説
がん性腹膜炎の進行が予想される場合の便秘コントロール
　小腸ガスが認められ、排便コントロール不良で、がん性腹膜炎の進行が予想される症例にオピオイドの増量を行う場合。腸の蠕動痛に気をつけて、緩下剤の増量を行いつつ、経口オピオイドを増量する。除痛の反応が悪い場合は、無理をせず、貼付剤に切り替えることを念頭に観察していくこと。がん性腹膜炎があっても、注意深く腸を動かすことを行わなければ、腸閉塞に至り、在宅移行などへのハードルが高くなってしまう。緩下剤によって蠕動痛を認めるような場合は、ステロイドを併用し、腸狭窄部の浮腫をひかせ、少しでも通過がよくなるように調整しながら、緩下剤を増量するなどの工夫が必要である。
,緩和ケア55(2010),,,48

＃8
【5.2】定義、評価、総説
サブイレウスが生じた場合はイレウスに準じたマネジメントを
　サブイレウスの原因が進行性の腹膜播種など不可逆的な要因で、イレウスができあがりつつある場合、悪性消化管閉塞としてのマネジメントを行うことが患者にとって最も症状緩和できる可能性がある。嘔吐があれば絶飲食、補液、ドレナージ、薬物療法など基本的な管理を行い、その後の可逆性を考慮して治療計画を立案する。
　姑息術などの緩和手術が困難なサブイレウス例においては、コルチコステロイドが消化管の再開通に寄与することを経験する。コルチコステロイドは、消化管閉塞部周囲の炎症性浮腫を軽減させ腸管内腔を改善させると考えられている。また、消化管壁および周囲の神経への圧迫を減少させて腸蠕動が改善するとも考えられている。
,緩和ケア(2018),28,4,43

＃8
【5.2】定義、評価、総説
便秘コントロールが難しい場合は、オピオイドの選択に注意
　オピオイド使用している患者では、慢性的な消化管蠕動低下による便秘からサブイレウスを呈することがある。また、種々の要因により消化管蠕動低下がみられる患者に対してオピオイドを使用する際は、緩下剤を用いていても排便コントロールが難しいことがある。このような患者において、モルヒネやオキシコドン使用下で便秘を生じている場合は、複数の下剤を検討するとともに、より消化管運動への影響が少ないオピオイドヘのスイッチを検討する。その代表的なオピオイドがフェンタニル(フェントス)とタペンタドール(タペンタ)である。いずれも、モルヒネやオキシコドンに比較して、便秘の頻度が低いといわれている。フェンタニルは貼付剤、もしくは注射の剤型、タペンタドールは錠剤である。特に便秘がひどく、サブイレウス状態で、腸管内容物の停滞によって経口薬が十分に吸収されていないことが疑われる際は、鎮痛効果も不十分であることが多い。投与経路を変更することによって、確実に薬剤が吸収されるようになり、鎮痛効果と便秘コントロールの双方に効果を示すことがある。オピオイド投与前から病態による便秘を避けたい場合は、導入をタペンタドールとすることも工夫の1つであろう。
,緩和ケア(2018),28,4,42


【5.2】定義、評価、総説
食事が取れていなくても便秘する
　食事摂取が1～2割でもできている状態であれば、緩下剤の内服は続ける。
　腹部膨満感があれば浣腸も行う。浣腸により排ガスを促すことにもなり、腹部膨満感の緩和になる。少しでも排便があり、排ガスがあることで、経口摂取が可能になる。
　ほとんど経口摂取ができていない状態においても、少量ずつ摂取されていれば、便として大腸内に貯留してくる。これが長時間大腸内にとどまっていれば宿便となり、便秘の状態となる。
　ほとんど食事をとっていなかった患者が死亡数日前になり、多量の便を失禁するという状態をみても、排便を促す処置は必要であるといえる。
,ターミナルケア6月増刊号(1999),9,,84


【5.2】定義、評価、総説
　経口摂取や経管栄養が行われていなくても便秘は生じうる。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,141

＃7
【5.2】定義、評価、総説
在宅介護の負担を減らすためにやや硬めの便に
　介護負担を減らし、在宅をめざすために、あえてやや硬めの便に誘導し、頻繁な排便になりにくいようにしつつ、介護の手があるときに一気に排出させる戦略を必要とする症例もある。そのため、酸化マグネシウム・ピコスルファートナトリウム・モサプリドを中止し、朝にラクツロースを内服させる方法を試行(軽度の便秘なら、経直腸的な処置のみで可能)。さらに排便時間をコントロールしたい場合は、坐剤・グリセリン浣腸が適応となる。便通は個別性が高いため、これまでの薬剤を適宜組み合わせることになる。
　本症例は、大建中湯を併用しつつ、ラクツロースゼリー2個＋ビサコジル坐剤を処置直前に使用することにより、午後に看護師が訪問した際に排便が得られるようになり、家族の介護負担・本人の精神的負担を減らすことができた。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,138


【5.2】定義、評価、総説
オピオイド投与量と緩下薬の必要量には相関関係がみられない
　モルヒネ投与量が増えるにしたがい、緩下薬の必要量が増えることが多いが、患者群全体をみると、モルヒネ投与量と緩下薬の必要量との間には相関関係がみられない。しかし、投与量の一般的な目安を知っていれば、適切な開始量を決めるときに役に立つ。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,132

＃8
【5.2】定義、評価、総説
オピオイドの量と便秘は関連性が明らかになっていない
　オピオイドの投与量、投与回数、投与期間とオピオイド誘発性便秘症;OICは関連性が指摘されているが、オピオイドが用量依存性に便秘を生じさせるという明確なエビデンスはない。したがって、OIC治療のために、オピオイドを減量することの是非に関してはいまだにcontroversialである。
,薬局(2019),70,6,16


【5.2】定義、評価、総説
緩下剤の量
　便秘の防止に必要となる緩下薬の量にはかなりの個人差があり、モルヒネの投与量との相関もないと考えて対処すべきで、平常の便通を維持できる量が緩下薬の適量と考える。場合によっては、浣腸、坐剤、摘便、食事の工夫も必要である。
,Ｑ＆Ａがん疼痛緩和対策のアドバイス　第2版(2002),,,33

　
【5.2】定義、評価、総説
便秘が続くと宿便や麻痺性イレウスに発展する
　便秘が続くと腹部膨満感が現れ、対処しないと宿便や麻痺性イレウスに発展する。
　宿便の場合、単に便通がないだけでなく、少量の水様便が頻回に排泄されることがある。排便があったと安心せず、直腸内の指診を行い便塊の除去を行わなければならない。
プルゼニドの最大投与量は15錠の報告がある。
,モルヒネの副作用対策(1990),,3
,最新医学(1990),45,5,990

＃8
【5.2】その下痢は溢流性便秘では？
その下痢は溢流性便秘では？
　患者には、「形のある便が最後に出たのはいつ頃か｣｢水下痢の前は便秘ではなかった」を確認するとよい。特に、オピオイドが投与されている患者が他に何も誘因がないのに下痢が発生した場合は、溢流性便秘の可能性があるために注意が必要である。
　溢流性便秘の場合まずは直腸内の便塊を排泄させなければならない。用手による摘便では、患者にかなりの苦痛を生じさせることもある。その場合、オリーブ油停留洗腸が効果的である(参照→【オリーブ浣腸】)。宿便がある状態で、緩下剤を投与しても苦痛を増強させるため、必ず宿便を排泄してから緩下剤の調整を行わなければならない。
,緩和ケア(2018),28,4,36

＃9
【5.2】その下痢は溢流性便秘では？
便秘による下痢を見逃さないコツ
　オピオイドを使用している患者が下痢となったら、以前の排便状況を尋ねる。
以前は便秘だったが、急に水様便となっているようなら、宿便を疑う。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,217

＃8
【5.2】その下痢は溢流性便秘では？
溢流を伴う宿便の症例
　70代男性某がんの患者さんで、オピオイド内服中。
　患者さんは「下痢」を訴え、整腸剤が処方されていた。それでも｢下痢が治らない」と繰り返し訴えていた。看護師も下痢と報告し、医師は「止痢剤」を処方した。誰も、便の回数や量は聴いていなかった。
　私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)に依頼があり、便の回数や量を聞くと、「軟らかい便や水のような便が1日1回少量出る」とのことであった。オピオイド投与中のこの症状、便秘が疑われた。
　このような例、実は少なくないので、かなり注意が必要である。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,96

＃8
【5.2】その下痢は溢流性便秘では？
溢流を伴う宿便は多い！
　患者さんやご家族が「便が出ている」と仰っていても、がんの進行期特にオピオイドの投与中は宿便がどんどん蓄積していることも多く、たまに腹部X線で確認し、下剤の調整（多くは増量）を要する。しばしばあるのが、石灰化した大量の硬便や、直腸内に充満した硬便の脇を軟便がちょろちょろと出ているだけなのを「下痢」と表現され、下剤の中止を患者さんやご家族、医療者が求めるケース。この際に下痢と即断して下剤を中止すると、さらに病態が悪化する。
　オピオイド投与中の患者さんに「軟便」や「下痢」と言われたら、その量を確認し、腹部X線や最近撮影している腹部CTで高度の「便秘」ではないことをしっかり除外診断してもらいたい。本当に便秘ではないことを確認後に下剤を中止すべきである。これだけ強調するのは、この偽｢下痢」である「便秘」が本当に多いからである。しばしば見逃されている
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,221

＃5
【5.2】便秘に関する患者とのコミュニケーション
便秘に関する患者とのコミュニケーション
　排便についても、「便は出ていますか？」と問えば「はい」といわれて便秘がないと判断するかもしれない．しかし、排便量、便の硬さ、排便頻度、排ガスの有無、腹部膨満感などを詳細に訊いてみると、小さな硬結便数個が2日に1回しか出ていないとわかれば、それは便秘である．副作用もできるだけ具体的に詳細に問診していくことが非常に重要である．
　疼痛には効果がある薬物を副作用があるからといって、副作用対策を十分に行わずに安易にオピオイド・ローテンションを行うことは勧められない．まずは十分な副作用対策を行うことを優先するべきである．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,31

＃10new!
【5.2】便秘に関する患者とのコミュニケーション
不適切な服薬指導
　ただ単に、「酸化マグネシウムを服用していると高マグネシウム血症になるかもしれません」、「大腸刺激性下剤を長期に使用していると、耐性や習慣性がつくかもしれません」--こんな説明を患者にしていないだろうか。これを聞いた患者は恐怖におののき、便秘治療薬を自己中止してしまう可能性がある。もし、酸化マグネシウムを多く服用している患者や大腸刺激性下剤を毎日服用している患者を見つけた場合、便秘についてアセスメントを行い、それに適した生活習慣の改善を患者に説明したり、新規便秘治療薬の提案などを医師に行うべきである。ただし、がん患者に生活習慣の助言をする際には注意が必要である。例えば、腸閉塞のリスクのある患者に食物繊維の摂取を促す、骨転移があり安静度の制限がある患者に運動を促す、嚥下障害がある患者に水分の摂取を促すなど、病状によっては不適切な助言となることがある。
,月刊薬事(2021),63,1,56

＃5
【5.2】便秘に関する患者とのコミュニケーション
下剤服用に関する患者説明のポイント
a)継続の必要性
　モルヒネやオキシコドン服用中は、便秘は継続するので、定期的な下剤の服用が必要不可欠である．高齢者をはじめ、多くの患者は下剤を長期服用すると癖になるとのイメージがあることから、継続の必要性と、便が出ても下剤を服用して出ていることを話し、頻回な下痢をしない限り継続することを理解してもらう必要がある．「モルヒネは、どうにもとまらない下痢にも使用することがある薬物(塩酸モルヒネ末の適応)なので、普段下痢をしていない人が服用すると便秘になる」と話すと、受け入れてもらいやすい印象がある。

b)自己調節の方法
　排便は、体調によっても異なるため、下痢をした時の対応を伝えておく必要がある。軟便であれば、基本的には下剤は継続する．頻回に下痢をする場合は、その日は、下剤を中止し翌日から減量して再開する。

c)がん化学療法を行っている場合
　がん化学療法を行っている患者は、使用している薬物(代謝拮抗薬やイリノテカンなどは頻度が高い)によって下痢を起こすことがある．　この場合、モルヒネやオキシコドンを服用していても下痢が起きる。まずは、下剤を中止し、経過をみる。安易にロペラミドなどの止瀉薬を使用すると、イレウスを起こすことがあるので注意が必要である。がん化学療法で下痢の副作用の説明を受けている患者では、一度下痢をすると下剤の服用を止めてしまうことがあるので下痢が改善したら、少量から下剤を再開し中止する前の量まで戻すことを説明しておく必要がある．
 ,ペインクリニック(2008),29,8,1067


【5.2】便秘に関する患者とのコミュニケーション
便秘の定義：「便秘ですか？」
　患者に便秘の定義を説明してもわからないケースが多い。
　排便回数を画一的に1日1回で調整するのは困難なケースも少なくない。自分が便秘なのか判断できない患者には、次のように説明する。
「”排便時に痛みがある”場合を“便秘”と思ってください。」

　痛みがある患者では、排便時に「りきむ」ことで痛みが増強するため、「りきまない］で排便できる固さに下剤を調節するように説明することが大切である。具体的には、次のように説明する。
「1日に1回便通があっても、排便時に痛みがあれば便秘です。逆に3～4日に1回しか便通がなくても、痛みがなければ、便秘ではありませんから、安心してください」
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,271

＃6
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイドによる便秘のマネジメント
　オピオイドを投与されているほとんどの患者で、緩下薬が必要となる。したがって、オピオイドを処方されているすべての患者において、緩下薬を処方する必要があり、いきむ必要のない通常の便通が1～3日おきにあることを目標にする。
　標準化されたプロトコルでは、治療を強化する傾向にある。しかし、自動的にセンノシドに変更することより(下記参照)、患者の現行の投薬計画を最適化するほうが適切である。
　
1.患者の過去現在の排便習慣や緩下薬の使用状況について尋ねる。前回の排便があった日付を記録する
2.結腸の部位に沿って便塊が存在するか否か触診で確認する。3日を超えて便通がない場合、患者が直腸の不快感を訴える場合、そして溢流を伴う宿便が疑われる下痢の場合に、直腸指診を行う。
3.入院患者では、排便状況を毎日記録する
4.水分摂取を勧める。とくに、果汁や果物の摂取も勧める。
5.オピオイドが処方されており、禁忌(例えば、腸閉塞)がなく、センノシド(プルゼニド、センノサイド、アローゼンなど)を処方する場合は：
　・一般的に、センノシドとして17.2mg就寝前と毎朝の投与から始める
　・24時間後、効果がなければ、25.8mg就寝前と毎朝の投与に増量する
　・さらに、24時間後効果がなければ、1日2回ではなく、3回目の投与を検討する
　・必要に応じて、最大34.4mg1日3回まで増量する
6.投与量を漸増している間やその後3日以上経過しても排便がない場合は、坐剤、例えば、グリセリン2.6gやビサコジル10mg、またはマイクロ浣腸(訳注:80～120mgのドクセートを含む5mL浣腸液)を使用する。これらの効果がない場合、リン酸浣腸(訳注：浸透圧性標準浣腸液、120～130mL/回)を実施し、必要であれば翌日も繰り返して実施する。
7.センノシドの最大投与量を使用しても効果が得られない場合：
　・センノシドの投与量を半分にし、浸透圧性緩下薬、例えば、ラクツロース20mL　1日2回、または水酸化マグネシウム(ミルマグ液)15～30mL1日2回を追加し、必要に応じて漸増する。あるいは、
　・皮下注射メチルナルトレキソン(本邦導入準備中)を処方する
8.その他の方法としては、浸透圧性緩下薬に完全に変更する。例えば、ラクツロース20～40mL1日2～3回もしくは、水酸化マグネシウム(ミルマグ液)15～60mL1日2回に変更する。
9.浸透圧性緩下薬(ラクツロース、水酸化マグネシウム)は、刺激性緩下薬(センナ、ビサコジル)で疝痛を生じたことのある患者に適している。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,65

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
↓重要《重要です》
大腸刺激性下剤は連用しない
　長期連用による耐性および習慣性が問題となるため、慢性便秘症に関するガイドラインでは「必要時のみの短期間または頓用使用」となっている。大腸刺激性下剤の位置づけとして、硬くなりすぎてしまった便に対してのレスキュー的な役割と認識したほうがいい。
,月刊薬事(2021),63,1,54

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
センノシドは最大4錠まで
センノシド(プルゼニド)錠12mg/回　1日1回(眠前)から開始
・最大48mg。効果発現時間は8～10時間。
・成分のアントラキノン誘導体の一部が尿中に移行し、黄褐色～赤色を呈することがある。
・長期連用により、腸管の運動低下、腸内の神経叢の障害などを引き起こし、効果が減弱する可能性。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,210

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
大腸刺激性下剤はあくまで頓用で
オピオイドによる便秘に対して使われる治療薬：大腸刺激性下剤
　連用により薬剤耐性が生じるため、あくまでも頓用で使用すべき薬剤である。また、器質的な腸閉塞のある患者は腸管穿孔や蠕動痛のリスクがあるので、使用を控える。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,82

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
刺激性下剤の問題点：連日使用は避ける
　刺激性下剤には、アントラキノン系薬剤とジフェニール誘導体系薬剤がある。特にセンノシド、アロエ、ダイオウ等のアントラキノン系薬剤は、その効果は強力であるが、徐々に薬剤耐性により効果が減弱すること、習慣性や精神的依存性があること、便意の消失があること等の問題点があり、時としてcathartic syndromeという重篤な状況に陥る（下図）。このような問題点を避けるためにも、刺激性下剤の毎日の連用は慎むべきであると考えられ、必要なときに、必要なものを、必要に応じて使用することが望ましい使い方と考えられている。

　刺激性下剤の常用による悪循環
図
,便秘症の診断と治療―最新の進歩(2017),,,3


【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイドの副作用の便秘は必ず出る
　モルヒネを長期反復投与する限り、ほとんど全例に便秘が起こる。
　その治療にはプルゼニド(2錠から3→4→6→8→10錠/日)が最もよく使用される。ラキソベロン(10滴から15→20→25→30滴/日)もよく用いられる。酸化マグネシウム(1.5～3g/日、2～3分服)はよい補助的効果をあげる。
　どの緩下剤にも必要投与量に大きな個人差があるため、平常通りの便通の確保に必要な投与量を用いなければならない。
,臨床と薬物治療(1990),,58,43
　　　　　　　　　↑犬のイラスト《2010年代ぐらいまでは、上記のように、「プルゼニドもドンドン増やせ！」という教科書が
　　　　　　　　　　　　　ほとんどでしたが、最近は4錠が最大量です。
　　　　　　　　　　　　　おそらく薬剤耐性になっていたんでしょうね。》

　　　　　　参照→「酸化マグネシウムはマネジメント不良の場合に限って少量を」
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《以前はルーチンに使っていた酸化マグネシウムですが、最近は高Mg血症の危険が注目され、
　　　　　　　　　　　　　控える傾向にあります》

＃7
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイドの副作用としての便秘
①便の性状が固く、水分が少ない場合：浸透圧下剤を投与する。
②腸蠕動運動が低下している場合：大腸刺激性下剤やコリン作動薬、プロスタグランジン製剤などを投与する。
③下痢と便秘を繰り返している場合や、便の性状水分を多く含んでいる場合、ポリカルボフィルカルシウム（ポリフル）や、ルビプロストン（アミティーザ）を投与する。
④オピオイド・スイッチング：モルヒネやオキシコドンからフェンタニルに変更することで便秘が改善する。
⑤剤形変更：内服剤、坐剤から注射剤（持続静注、持続皮下注）へ変更することで便秘が緩和することがある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,235

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
通常の方法で排便がないとき
◆ラキソベロン＋カマでも排便がないときは、
　酸化マグネシウムをラクツロース(モニラック)30～60 mL 分3に変更する。
◆経口ができない場合は、パンテノール(パントール)やジノプロスト(プロスタルモンF)　などを点滴静注する．
,癌緩和ケア　ベッドサイドで役立つ癌緩和ケアマニュアル(2008),,,40

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
現状で妥当だと思う便秘治療の考え方

手順
実際の患者では両方の原因があることが多い。おそらくPAMORAの予防投与は「あり」
,緩和ケア(2018),28,4,11

　　　　　　参照→【5.2】「ナルデメジンの予防投与」
＃6
【5.2】代表的な下剤による治療法
日本緩和医療学会ガイドラインの便秘対策
便秘のガイドライン
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,23

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
↓重要《重要です》
オピオイドの副作用としての便秘治療の進め方
手順

*1 :便秘とは週2回以下の排便またはそれ以上の回数があってもいきみや残便感があったり量が不十分な場合を目安とする。
*2:ナルデメジンの治験はそれまで行われていた便秘治療のあとナルデメジンを投与するデザインであったため、①②などの治療後コントロール不良患者に対しナルデメジン投与が推奨されている。しかし、末梢腸管に存在するμオピオイド受容体刺激が便秘の原因となりうるなら、オピオイド開始とともにナルデメジンを開始し、それにても残存する便秘(たとえば抗コリン作用や腸内細菌の変化、ホルモンバランス変化や加齢など)に今まで行っていた便秘治療を併用していくことが自然な排便につながると考えている。今後の症例の蓄積が求められる。
*3;腹部単純X線写真や直腸診などで確認する。

処方例:腎機能障害がある硬便のとき
　ラクツロース(モニラック)10mL/回、朝1回内服
または
　ルビプロストン(24μg)2カプセル、朝夕2回
排便がなければ昼にもう1回追加し、夕まで観察。出なければ数日続ける
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,89

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
便秘の薬物対処フローチャート
重要
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,75

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイド誘発性便秘症(OIC)に対する治療
●オピオイド誘発性便秘症(OIC)に関する海外のガイドラインでは、まず古典的な下剤を使用して、効果不十分であれば新規便秘治療薬や末梢性μオピオイド受容体拮抗薬(PAMORA)を使用することとされている。
●古典的な下剤である酸化マグネシウムを長期使用する際には、高マグネシウム血症に注意する。特に高齢や腎機能障害、高度の便秘でリスクが高まる。
●古典的な下剤である刺激性下剤は、耐性が形成されることから、本来は頓用や短期の使用にとどめるべき薬剤である
●オピオイド継続中にナルデメジンを開始する場合には、蠕動痛や下痢など消化管におけるオピオイドの離脱症状が生じる。そのため便秘の原因、宿便の状況、体力の確認を行い、先行する便秘治療薬の休薬を検討し、開始後も注意深い観察を行う。
●ナルデメジンを含めた便秘治療薬の使用にあたっては、消化管の器質的な狭窄や閉塞がないかの確認が必須である。
,薬局(2019),70,6,29

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
便秘の治療薬
一般名 日本の商品名 承認年・国 1日薬価
浸透圧性下剤 酸化マグネシウム マグミット(2g) \30
ラクツロース ラグノスNF経口ゼリー分包 2018・日 \182
マクロゴール モビコール配合内用剤 2018・日 \170
大腸刺激性下剤 センノシド プルゼニド \8
ピコスルファート ラキソベロン \8
分泌促進剤 ルビプロストン アミティーザ 2012・日 \244
リナクロチド リンゼス 2017・日 \177
エロビキシバット グーフィス 2018・日 \210
末梢性μ受容体拮抗薬
(PAMORA)		 ナルデメジン スインプロイク 2017・日米 \277
PAMORA:Peripherally Mu Opioid Receptor Antagonist
注）真野により一部改変・追加

　PAMORAは、腸管に分布しているμオピオイド受容体を遮断することで「オピオイドによる」便秘を防ぐ。当然のことながら、一般的な下剤としての効果はないため、オピオイドが関与していない便秘に対しては効果がない。諸外国においてはかなり高額な薬価がつけられていたが、国内では｢新薬｣扱いではなく、分泌促進剤の類似薬としての薬価となったために比較的気軽に処方できるようになった
,緩和ケア(2018),28,4,9

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
主な各種便秘薬
【主な各種便秘薬】
分　類 一般名 商品名 作用発現時間 備　考
機械的下剤
(硬化便の軟化)		 浸透圧性 酸化マグネシウム マグラックスほか 8～10時間 腎障害時減量
クエン酸マグネシウム マグコロール 8～10時間 消化管閉塞禁忌
ラクツロース モニラック、
カロリールゼリー		 1～3日 高NH3血症に
D-ソルビ卜ール D-ソルビトール 0.5～3時間 脱水時注意
膨張性 カルメロース バルコーゼ 12～24時間 急性腹症時禁忌
刺激性下剤
(腸蠕動亢進)		 小腸刺激性 ヒマシ油 2～6時間 就寝前服用禁止
大腸刺激性 センノシド プルゼニド 8～10時間 連用で耐性
センナ アローゼン
大黄 大黄甘草湯 8～12時間 体力中等時
ピコスルファート ラキソべロン 8～12時間 １錠＝５滴
漢方薬 　 大建中湯 24時間前後 弛緩性便秘に
坐　薬 炭酸水素ナ卜リウム レシカルボン 4～8時間 直腸性便秘に
ビサコジル テレミンソフト 4～8時間 粘膜刺激強
ビタミン剤 パンテノール パン卜ール 12～24時間 機械的閉塞時無効
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,29

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
頻用下剤一覧
【頻用下剤一覧】
投与経路 作用など 薬剤とその投与
経口投与 塩類下剤，軟便化作用 酸化マグネシウム（カマ）1～5g　分3～分４
大腸刺激性 ピコスルファート（ラキソベロン）５滴～
１本眠前，量多くなれば分３
センノシド（プルセニド）1～12錠眠前　分１
糖類下剤，便表面の軟便化
　作用と腸管刺激性		 ラクツロース（モニラック) 10mL/回，
1～4回/日
自律神経作用性 パントテン酸（パントシン）５倍散200 mg/回，
1～3回/日
非経口投与 自律神経作用性 パントール50～500 mg DIV, IM. CSI
経肛門投与 炭酸水素ナトリウム無水リン酸二ナトリウム（レシ
カルボン）坐薬1～2個/日
グリセリン浣腸120mL/回
1-2-3浣腸
　グリセリン：オキシドール：2％石鹸水or微温湯
　　20mL　　：　　40mL　　：　　　60mL
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,76

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
各種便秘薬の一覧
　　　 　　　 　　　 　　　
分　類 作用機序 一般名 商品名 用法・用量
(成人用量)		 特　徴
浸透圧性
下剤		 塩類下剤 酸化マグネシウム マグミット錠 1日2g、1日3回 ・安価
・高マグネシウム血症を起こす
　おそれがある
糖類下剤 ラクツロース ラグノスNF経口
ゼリー		 1回24g(2包)、
1日2回
最大1日72g(6包)		 ・腸内細菌改善作用
・電解質異常を起こしにくい
高分子化合物 ポリエチレングリ
コール		 モビコール配合内
用剤		 1回2包、1日1回
最大1日6包
(1回4包まで)、
1日1～3回		 ・循環器系の水分負荷や脱水、
　電解質異常を起こしにくい
大腸刺激性
下剤		 アントラキノン系 センナ、
センノシド		 プルゼニド錠 1日1回12～24mg
就寝前
最大1日48mg		 ・安価
・長期連用で耐性形成
ジフェニール系 ピコスルファート
ナトリウム		 ラキソベロン内用
液		 1日1回10～15滴 ・安価
・長期連用で耐性形成
分泌型下剤 クロライドチャネル
アクチベータ		 ルビプロストン アミティーザカプ
セル		 1回12～24μg、
1日1～2回　食後		 ・用量調節がしやすい
・女性や空腹時服用で悪心を起
　こしやすい
グアニル酸シクラー
ゼC受容体アゴニスト		 リナクロチド リンゼス錠 1回0.25～0.5mg、
1日1回　食前		 ・腹痛を起こしにくい
・食後で作用増強
・初期の下痢の可能性
胆汁酸
トランス
ポーター
阻害薬		 胆汁酸再吸収阻害 エロビキシバット グーフィス錠 1回5～10mg、
1日1回　食前
最大量1日15mg		 ・蠕動亢進作用と水分分泌作用
・食後で作用減弱
・食事をしないと効果減弱
・投与初期に下痢の可能性
末梢性
非選択的
オピオイド
受容体
阻害薬		 末梢性オピオイド受
容体阻害		 ナルデメジン スインプロイク錠 1回0.2mg、
1日1回		 ・OICに対して強いエビデンス
　がある
・OIC以外の便秘には効果がない
・投与初期に下痢の可能性
,月刊薬事(2021),63,1,54

＃10new!
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイドによる便秘に対して使われる治療薬
分　類 一般名 製品名 作用発現時間 注　意
末梢性オピオイド受容体拮抗薬 ナルデメジン スインプロイク錠 4～5時間 オピオイドの離脱症状による下痢
消化管運動改善薬 モサプリドクエン酸塩 ガスモチン錠 0.5～1時間 抗コリン作用のある薬剤との併用
大腸刺激性
下剤		 アントラキノン系
誘導体		 センナ プルゼニド錠 8～10時間 電解質変動の注意
アローゼン顆粒 8～10時間 尿の色調変化
ジフェニール系
誘導体		 ピコスルファート
ナトリウム		 ラキソベロン液 7～12時間 15滴=1mL
ラキソベロン錠 7～12時間 1錠=15滴
浸透圧性
下剤		 塩類下剤 酸化マグネシウム 重カマ、マグミット錠 8～10時間 長期投与や腎障害のある患
者では、高Mg血症をきた
すことがあるので、定期的に
血清Mg値を測定する
糖類下剤 ラクツロース ラクツロース・シロップ 1～3日
モニラック・シロップ
カロリールゼリー
高分子化合物 ポリエチレン
グリコール		 モビコール 1包あたり約60mLの水ま
たは飲料に溶かして服用する
漢方薬 大建中湯 大建中湯 便秘症の適応なし
分泌促進薬 クロライドチャネル
アクチベーター		 ルビプロストン アミティーザカプセル 悪心を生じることがある
グアニル酸シクラーゼ
C受容体アゴニスト		 リナクロチド リンゼス錠 食後投与で作用が増強する
分泌・
蠕動誘発薬		 胆汁酸トランス
ポーター阻害		 エロビキシバット グーフィス錠 食前投与で効果が期待
できる
坐薬 炭酸水素ナトリウム 新レシカルボン坐剤 20分～2時間 急性腹症の疑い
(悪化）肛門裂創
ビサコジル テレミンソフト坐薬 5～60分
浣腸 グリセリン グリセリン浣腸液50％ ただちに 体力低下
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,79


【5.2】代表的な下剤による治療法
便秘の治療
　モルヒネによる便秘に対し、プルゼニドは1日量として1～2錠ずつ増量していき、1回量が多くなったら2～3回に分けて服用する。ラキソベロンは5滴くらいずつ増量していく。いずれの薬剤も、常用量とは関係なく排便が得られるまで使用量を増やすことを心がける。
　緩下薬を2～3日続けて増量しても排便がみられない場合、ビサコジル坐剤や浣腸を使用する。緩下薬投与中に下痢になった場合は緩下薬を中止し、普通便になってから下痢になる前の量に戻して再開する。硬便や宿便があれば適時摘便を行い、ビサコジル坐剤や浣腸を使って排便を促進させる。
,緩和ケアテキスト(2002),,,51

＃7
【5.2】代表的な下剤による治療法
センナの投与スケジュール
・便秘でなければ：
　　→一般的に、センナとして15mg就寝前から始める(プルゼニドは12mg)
　　→24～48時間後、効果がなければ、センナとして15mg就寝前と毎朝の投与に増量する
・すでに便秘であれば：
　　→一般的に、センナとして15mg就寝前と毎朝の投与から始める
　　→24～48時間後、効果がなければ、センナとして22.5mg就寝前と毎朝の投与に増量する
・さらに、24～48時間後、効果がなければ、1日2回ではなく3回目の投与を検討する
・必要に応じて、最大30mg 1日3回まで増量する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,83

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
下剤の処方例
①マグミット（酸化マグネシウム）990mg　分3　毎食後
（ただし便秘予防効果発現には1000mg/日以上必要との指摘もあり）
　慢性の腎機能障害がある患者さんへは
　ラクツロース30～60mL/日　分3

②それでも便秘が持続するようならば
　ピコスルファート内用液　5滴　分1　就寝前
　・ピコスルファート内用液を5滴（就眠前）で開始
　・便が出なかった場合→5滴増量する
　・便が出た場合 かつ 通常便の場合→前夜と同じ量で継続
　・便が出た場合 かつ 便がかなり軟らかくなった場合→5滴減量
　・便が出た場合 かつ 明らかな下痢便となった場合→中止し、下痢便が止まったら元々投与していた量より5滴減量して再開

【注意！】1日便の回数が多かったからといって中止しない。便の性状が重要。
　ピコスルファート液（ラキソベロン内用液）は5滴程度ずつ増やすが、やはり便秘が解消すると患者さんが服用を嫌がることが多い。しかし、そこで完全に中止すると間違いなくまた便秘となるので、便が出ていても少量は「毎日」継続したほうが良いだろう。その投与法が上記のものである。ピコスルファート内用液はその他の錠剤の大腸刺激性下剤と比べて、調節性に富む点が長所と言えよう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,223

＃8
【5.2】代表的な下剤による治療法
プルゼニドで腹痛が生じる時
プルゼニド12mg　3T
↓
ラキソベロン　20滴

排便時に腹痛がある時
ラキソベロン　30滴　眠前
↓
ラキソベロン　10滴×3（3回に分けて分服）
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,184

＃6
【5.2】代表的な下剤による治療法
下剤をうまく使うためのマイルール
・薬に頼らず、水分摂取
・ラキソベロンで痛くなるときはモニラック
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,24

　
【5.2】代表的な下剤による治療法
緩下剤の使用法
　センナ製剤は2日間便通がなければ増量する。セノコット0.7gはプルゼニド1錠分に相当する。
,終末期医療(1991),,0,26


【5.2】代表的な下剤による治療法
センノサイドの最大投与量
　癌患者の便秘に対してセンノサイドの場合は1回12～24 mgを就寝前内服。高度の便秘には1回96 mgまで増量。
,最新緩和医療学(1999),,,105

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイド副作用としての便秘対策
●塩類下剤(酸化マグネシウム、硫酸マグネシウムなど)
　非吸収性塩類により便の水分保持量を高めることで容積を大きくし腸を刺激することで排泄を促す．習慣性が少ない．重篤な腎機能障害がある患者では、高マグネシウム血症が起こることがあるので注意する。散剤の酸化マグネシウムは、入れ歯の隙間に入るなど高齢者では服用し難いことがある．錠剤型は、口腔内ですみやかに崩壊し、ざらつき感も少ない
●膨張性下剤(カルメロースナトリウム)
　食物繊維同様、水分を多量に吸収し、便容積を大きくすることで腸を刺激し、排便を促す．多めの水分で服用する必要がある、水分を吸収してコロイド状になることから、マーゲンチューブに詰まるので注意する．
●刺激性下剤(センノシド、ダイオウ、ピコスルファートナトリウムなど)
　大腸のアウエルパッハ神経叢を剌激して腸蠕動を亢進するセンノシドやダイオウと、腸内細菌叢により分解されたジフェニル体が直接腸を刺激するピコスルファートナトリウムに大別される．センノシドやダイオウは、習慣性があり、長期連用で必要量が増加する傾向になる。一方、ピコスルファートナトリウムは習慣性が少ないとされている。市販薬に多く含まれる成分でもある．
●大健中湯
　術後イレウスに対する効果は確立している．複数の作用機序が推定されているが、消化管の平滑筋収縮作用は、胃よりも下部消化管の方が強いことが知られている。便秘に対する保険適応はない。
●ミソプロストール
　NSAID潰瘍の治療に使用されるプロスタグランジン製剤である。1回投与量に依存して消化管運動亢進作用を示す．オピオイド投与患者で他の下剤に無効な場合、NSAID併用時は、消化性潰瘍予防の意味合いを兼ねて投与を考慮する．
●新レシカルボン坐剤
　腸内において徐々に炭酸ガスを発生させることにより、蠕動亢進作用と排便反応を促す．作用発現時間は、使用後20分から2時間程度である。
●テレミンソフト坐薬
　結腸、直腸の粘膜に選択的に作用し、蠕動運動を促進する．　また、腸粘膜への直接作用により、排便反射を刺激する．水分吸収抑制による腸内容積の増大がある．作用発現時間は、使用後5分から60分程度。
●グリセリン浣腸
　50％グリセリン液を通常10～120mL程度使用する。作用は、直腸内の水分を吸収することに伴う刺激作用により腸管の蠕動を亢進させ、また浸透作用により糞便を軟化、潤滑化し排泄させることによる．添加物や包装の違いにより多くのメーカーから発売されているが、ケンエーG浣腸は、スライド式ストッパーが付いているので、入れ過ぎによる消化管穿孔のリスクが少ない。
,ペインクリニック(2008),29,8,1064

　　　　　　参照→(ビサコジル坐剤)
　　　　　　参照→(浣腸)
 　　　　　　↑犬のイラスト《詳細をご覧ください》
＃7
【5.2】代表的な下剤による治療法
　下剤　
　いくつかの選択肢があるが、モサプリド（ガスモチン）は自験例でも穏やかな効き具合となることが多く、便秘がちの患者にオピオイドを使用するような場合の併用薬として適していると思われる。また、大建中湯も消化管全般の動きを亢進させることから、同じような効果が期待しやすい。それぞれの用量については、症状に合わせて自己調節の幅を指導しておくとよい。
　頓用薬として便が軟らかめのときにはビサコジル坐剤、硬めのときにはグリセリン淀腸を併用し、経口下剤の使用量を減らすことも検討する。
　その他の薬剤として、ルビプロストンも期待の薬剤だが、薬剤性便秘症や併用薬としての有効性のデータが乏しく、現状は｢試す価値がある」という位置づけとなる。メトクロプラミドも蠕動改善目的で処方されてきた歴史があるが、近年錐体外路症状リスクにより使用制限の動きがあり、数日～数週以上の長期使用は推奨されなくなってきている。エリスロマイシンはメトクロプラミドより腸運動亢進作用があるとされ、便秘への可能性も指摘されているが、CYP3A4阻害作用がありオキシコドンをはじめとする症状緩和薬への影響から、緩和領域ではやや使用しにくい。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,132

＃7
【5.2】代表的な下剤による治療法
　下剤　
　便通コントロールの基本はある程度の柔らかさを維持し、腸蠕動を亢進させて排出することである。しかし、柔らかめの便だと、排便が得られたときに数回排便が続いてしまうことがある。特に衰弱が進み、腹筋が弱くなるとこの状態になりやすい。トイレへの移動に困難が生じてくると、特に在宅では介護負担の点からコントロールに難渋することになる。
　頑固な便秘に対しては、いくつかの手段がある。直腸まで便が降りている場合には、日常的にグリセリン浣腸が使用される。しかし、少量排便は得られても、十分な効果はない症例もある。
　ラクツロースシロップも、浸透圧性下剤として有用であり、効果が出るまでに1～2日かかると記載されているものもあるが、実際にはピコスルファートナトリウムより速効性が期待でき(4～5時間程度)、ラクツロースシロップ10～30mLを朝に服用すると、午後に排泄となることが多い。ピコスルファートナトリウムのような激しい下痢は来しにくい。ピコスルファートを使用しないと排便できないが、十分量を使用すると下痢にもなってしまうような場合の頓用薬・併用薬としても使用できる。
　また｢薬ではなく糖が成分」というのも、多剤内服となりがちな進行期においてアドヒアランス上有利な点であるが、通常の便秘には保険適応外使用である。ラクツロースの剤形にはシロップとゼリーがあり、カロリールゼリーは、さっぱりとしていて食べやすいため、特に好まれやすい。
　これらでも排便が得られないような宿便の場合、オリーブ油停留浣腸が用いられる(参照→【オリーブ浣腸】)。本剤では、翌日に排便が得られることが多い。グリセリン浣腸では不十分な、便の硬化を緩和できるのがメリットであるが、手軽な注入容器がないため、在宅では行いにくい欠点がある。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,136

　
【5.2】代表的な下剤による治療法
オピオイドの副作用としての便秘に対するラキソベロンの使用法
　就寝前10滴を開始量とし、下痢を生じたら5滴に減量、2日たっても便通がなければ15滴に増量。以降も便通が不十分なら20－40－60－80滴と増量する。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,109
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,113

＃5
【5.2】代表的な下剤による治療法
下剤の注意点
【下剤の注意点】
Mg製剤 腎機能低下時，Mgは排泄遅延から蓄積を認める.
（腎障害が進んだ場合，Mgは避ける）
ラクツロース 血糖値に注意
軟便化目的の下剤 排便回数が少ない場合，Mgやラクツロースを先行させて多い量
を投与すると便腹部膨満感が強くなることがある.
多量の水様便 血圧低下につながることがある．（死亡前の排便コントロールは
どこまで行うべきか十分検討すること）
浣　　腸 血小板減少，出血傾向の患者への浣腸は出血のリスクを伴う．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,76

＃9
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
↓重要《重要です》
酸化マグネシウムはマネジメント不良の場合に限って少量を：常に高Mg血症の懸念を
　がん患者は高齢者でなくても腎機能が低下していることが多く、また便秘が高度であるほど高マグネシウム血症になりやすいが、がん患者は便秘が高度で難治例が多いそのため、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）はがん患者での酸化マグネシウムは、新規便秘治療薬を使用してもマネジメント不良の場合に限って、少量の使用(1.0g/日程度以下)にとどめている。マグネシウムを定期的に服用する必要がある場合には、定期的に血清マグネシウム値を測定し、患者が「調子が悪い」ときには、高マグネシウム血症を疑い血液検査を行うようにしている。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,206

＃10new!
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
高Mg血症に注意を！
①高齢者または腎障害がある患者では、マグネシウム製剤を使用しないか、最小限の使用にとどめる。使用する場合には定期的に血清マグネシウム値を測定する
　●高マグネシウム血症になりやすいリスクファクター
　　高齢者、腎障害、高度便秘症、併用薬(活性型ビタミンD3製剤)
②腎機能が正常であっても長期投与されている場合には、定期的に血清マグネシウム値を測定する
③高マグネシウム血症の初期症状である、嘔吐、徐脈、筋力低下、傾眠に注意する
④併用薬に注意する
　●マグネシウム製剤の効果が減弱する併用薬
　　制酸剤(プロトンポンプ阻害剤)
　●マグネシウム製剤との併用で効果が減弱する薬剤
　　ビスホスホネート製剤、セレコキシブ、テトラサイクリン系抗菌薬、ニューキノロン系抗菌薬、ロスバスタチン、ラベプラゾール、ガバペンチン、ポリカルボフィルカルシウム、高カリウム血症改善イオン交換樹脂
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,82

＃10new!
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
↓重要《重要です》
高Mg血症のリスク：eGFR≦55.4mL/分、BUN=22.4mg/dL、投与量≧1,650mg/日、投与期間≧36日
　国内で3,000例以上を対象とした後ろ向きコホート研究では、eGFR≦55.4mL/分、BUN=22.4mg/dL、投与量≧1,650mg/日、投与期間≧36日がリスク因子として特定されており、これらのリスク因子が2～4個で高Mg血症の発生率は40～60％になると報告されている。診療録記載時にこのような具体的なリスク因子の情報を加えることは、より明確な副作用モニタリングの提案につながる可能性がある。
,月刊薬事(2021),63,1,95

＃10new!
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
高Mg血症は様々な要因から
　Wakaiらは酸化マグネシウムを服用していた患者の23％において、高マグネシウム血症を発症していたことを報告している。Ibukaらは、オピオイドを服用しているがん患者に対して、制酸薬による酸化マグネシウムの効果減弱の可能性を示している。また、がん患者は制酸薬の他にも高齢、胃切除などによって胃酸分泌が低下している可能性があるため、酸化マグネシウムが高用量になりやすい可能性がある。さらに、がん患者は高齢者でなくとも腎機能が低下していることがあるため、高マグネシウム血症のリスクが高くなりやすく注意が必要である。
,月刊薬事(2021),63,1,53
　　　犬のイラスト 「ただ、そのまま説明すると、患者さんがビビるので、以下を参照してください」
　　　　　　参照→【5.2】「不適切な服薬指導」
＃9
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
↓重要《重要です》
「なんとなく具合が悪い」は高マグネシウム血症？
　高マグネシウム血症の症状は、高カルシウム血症などの電解質異常と同様に非特異的であり、血液検査でしか診断ができない。症状は、悪心・嘔吐、血圧低下、徐脈、筋力低下、傾眠などで、がん患者が「ちょっと吐き気もして食欲がなくて、疲れやすくて動けなくなって横になってばかりいる」のような「なんとなく具合が悪い」原因が、実は高マグネシウム血症によるもので、酸化マグネシウムを中止したらこれらの症状が緩和されたということはしばしば経験される。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,207

＃9
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
がん患者における腎機能評価と留意点
　『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、酸化マグネシウムは、腎機能障害を有する高齢者で高マグネシウム血症の危険性があることから投与しないよう強く推奨されている。そのため、腎機能障害のある高齢者ではラクツロースやD-ソルビトールを選択するか、酸化マグネシウムを使用する場合には定期的な血清マグネシウムの測定を実施する必要がある。
,薬局(2020),71,7,90

＃10new!
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
｢カマグは高マグネシウムになるからモビコールに変えるほうがよい」は本当か？
　年齢や、腎機能に関係なく高マグネシウム血症の報告があることから、酸化マグネシウム投与中は、患者への情報提供と観察が必要である。しかし、副作用のない薬はなく、高マグネシウム血症というまれな副作用のために、投与しないという選択にはならないと考える。
,緩和ケア(2022),32,1,47

＃7
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
酸化マグネシウムの予防投与
　効果は用量依存性で、有意差は酸化マグネシウムが1日1,000mg以上で認められたため、もし酸化マグネシウムを予防投与するのであれば、1日1,000mg以上を投与することが有効であることが示唆される。緩下剤では十分な効果が得られない場合は、クロライドチャネルアクチベーターであるルビプロストン（アミティーザ）が有用な場合がある。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,338

＃10new!
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
日本では酸化マグネシウムが使われすぎ
　わが国の保険適応の便秘症治療薬は、酸化マグネシウム(以下、MgO)の処方率が60％以上であることがインターネット調査で明らかになっている。一方で海外では、ポリエチレングリコールがおもに使用されているため、日本の便秘症治療のガラパゴス化が指摘されている。
,緩和ケア(2022),32,1,35

＃8
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
酸化マグネシウムはプロトンポンプインヒビターなどとの併用で効果減弱
　酸化マグネシウムは胃酸と腸液によって炭酸マグネシウムとなって作用を起こすと考えられているが、プロトンポンプインヒビターなどの制酸剤を服用している場合には、十分な効果が発揮されない可能性があるので注意が必要である。
,緩和ケア(2018),28,4,51

＃9
【5.2】酸化マグネシウムと高マグネシウム血症
酸化マグネシウムと相互作用を生じる薬剤
マグネシウムとの併用により効果が減弱する可能性のある薬剤
(同時に服用させないなどの注意をする)
抗菌薬
テトラサイクリン系(テトラサイクリン、ミノサイクリンなど)
ニューキノロン系(シプロフロキサシン、トスフロキサシンなど)
セフェム系(セフジニル、セフポドキシムプロキセチル)
マクロライド系(アジスロマイシン)
骨粗鬆症治療薬
ビスホスホン酸塩系骨代謝改善薬(エチドロン酸二Na、リセドロン酸Naなど)
免疫抑制薬(ミコフェノール酸モフェチル)
抗リウマチ薬(ペニシラミン)
NSAIDs(セレコキシブ)
高脂血症治療薬(ロスバスタチン)
プロトンポンプ阻害薬(ラベプラゾール)
併用すると高マグネシウム血症を生じる恐れのある薬剤
活性型ビタミンD3製剤(アルファカルシドール、力ルシトリオール)
吸収・排泄に影響を与える可能性がある薬剤
ジギタリス製剤、鉄剤、抗ヒスタミン薬(フェキソフェナジン)
Milk-alkali syndrome(高カルシウム血症など)が生じる可能性のある薬剤
大量の牛乳、カルシウム製剤(危険因子:高カルシウム血症、腎障害、
　代謝性アルカローシス)
併用すると酸化マグネシウムの効果が減弱する薬剤
プロトンポンプ阻害薬※
※酸化マグネシウムは胃酸と反応して効果を発揮するため胃酸の低下した高齢者でも酸化マグネシウムの効果が減弱する可能性がある
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,206

＃8
【5.2】新しい下剤
↓重要《重要です》
OIC治療における大腸刺激性下剤の位置
　刺激性下剤を長期連用すると、耐性を生じて難治性便秘に進展することは紛れのない事実である。OICに関するガイドラインにおける刺激性下剤の位置づけは、浸透圧性下剤と並んで第一または第二選択薬とされる(下表1)。一方、慢性便秘症に関するガイドライン(下表2)では「必要時のみの短期間または頓用使用」となっており、疼痛治療に例えると、刺激性下剤はベース薬ではなくレスキュー薬という位置づけと言える。今後の知見の集稚により、OICにおける刺激性下剤の位置づけが変化することを期待したい。
　
【表1　がん患者のOICに関するガイドラインの記載】
ガイドライン 主な推奨
NCCN(2018) ・鎮痛補助薬(オピオイドの減量）
・異なる作用の下剤を併用
・治療抵抗性の場合、PAMORA
・ルビプロストン、リナクロチド
・オピオイドスイッチング(フェンタニル、メサドンヘ）
・神経ブロック(オピオイドの減量）
ESMO(2018) ・第一選択は下剤(浸透圧性下剤または刺激性下剤）
・治療抵抗性では、PAMORA
EAPC(2012) ・どの下剤がより有効かというエビデンスはない
・治療抵抗性では、異なる機序の下剤を併用
・古典的な下剤で効果がないときmethylnaltrexone*を
　検討すべき
　　*：国内未承認

【表2　慢性便秘症に関する主なガイドラインの推奨レベル】
　 慢性便秘症診療
ガイドライン(2017)		 World Gastroenteroiogy
Organisation(2011)
浸透圧性下剤 酸化マグネシウム
ラクツロース
(1 :強い推奨)		 ポリエチレングリコール(Ⅰ)
ラクツロース(Ⅱ)
刺激性下剤 ピコスルファート
ビサコジル
センナ
(2:弱い推奨)		 ピコスルファート(Ⅱ)
ビサコジル(Ⅱ)
センナ(Ⅲ)
上皮機能変容薬 ルビプロストン
リナクロチド
(1 :強い推奨)		 ルビプロストン(Ⅰ)
リナクロチド(Ⅱ)
Ⅰ～Ⅲ：強い推奨～弱い推奨
↑重要「慢性便秘に対するものですが、刺激性下剤が弱い推奨になっていることに注目してください！」
,薬局(2019),70,6,31

＃9
【5.2】新しい下剤
↓重要《重要です》
新旧便秘治療薬の位置づけ
図
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,205

＃9
【5.2】新しい下剤
↓重要《重要です》
古典的な緩下薬－大腸刺激性下剤はレスキューのみ
　刺激性下剤は長期連用により耐性が生じて難治性便秘に進展することがある。そのため、慢性便秘症ガイドラインでは、刺激性下剤の使用は頓用または短期間の投与にとどめるべきであるとされている。つまり、ベース薬ではなく、レスキュー薬として使用する。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,207

＃10new!
【5.2】新しい下剤
↓重要《重要です》
新規便秘薬の特徴のまとめ
薬剤名 臨床試験での特徴 市販後の特徴 患者の特徴 1日薬価
ルビプロストン 悪心
15～30％		 悪心4.3％ 体格のよい高齢男性に◎ 240.80円/48μg
120.40円/24μg
60.70円/12μg
リナクロチド 対象者は
40代女性が多い		 高齢者にも○
下痢10％は不変		 下痢がみられたら即減量
中年・高齢女性に◎		 175.00円/0.5mg
87.50円/0.25mg
エロビキシバット 腹痛　19％
下痢　15％		 腹痛1.24％ やせ型の高齢男性に◎ 104.80～314.40円/
0.5～1.5mg
,治療(2020),102,12,93

＃9
【5.2】新しい下剤
↓重要《重要です》
アミティーザ、リンゼス、グーフィス－ベース薬の第一選択として
　新規便秘治療薬のルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバットは3剤とも作用機序は異なるものの、いずれも小腸粘膜上皮に作用することで腸液の分泌を促進し便輸送を高めて排便を促す(下表)。
　3剤とも体内への吸収はほとんどないため、マグネシウム製剤のような電解質異常や併用注意の薬はなく、腎障害でも安全に使用できる。さらに刺激性下剤のような耐性は報告されていないことから、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は便秘治療の第一選択薬として使用しており、浣腸などの経直腸的処置の頻度が格段に減ったことを実感している。3剤とも器質的な腸閉塞のある患者では、腸管穿孔や蠕動痛のリスクがあるので使用を控える。
　
【新規便秘治療薬】
　 特徴 実際の処方
リナクロチド 体内へ吸収されない
↓
・相互作用が少ない
・腎障害でも安全
・1日1回		 例）朝食前 1回
・食後投与で作用増強
エロビキシパット 例）朝食前 1回
・胆汁酸の再吸収という作用
　機序から、食後投与で作用
　が減弱する可能性が考えら
　れる
ルビプロストン ・体内への吸収はわずか
・1日1～2回
・悪心※が出現することも		 例）朝食後、夕食後
・食直後または食事中での服
　用により悪心が減少すると
　されている

※承認時安全性評価例で23％に悪心があり，若年女性での報告が多い
悪心のメカニズムは不明であるが、胃運動能の低下がひとつの原因とされている。
そのため、食直後に内服することで、食事刺激により、胃運動能が促進され、副作用が発現しにくくなるとされている
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,208
,薬局(2019),70,6,33

＃10new!
【5.2】新しい下剤
新規便秘薬は効果不十分な場合に
　保険診療上は、厚生労働省が保険局医療課長通知(いわゆる保医発)として、2012年のアミティーザ発売以降に発売された新規便秘症治療薬には、「本製剤の慢性便秘症への使用に当たってはほかの便秘症治療薬(ほかの新規便秘症治療薬を除く)で効果不十分な場合に使用すること」の条件が付されている。このことは、至る所に記載されているが、御存じない先生もいて、「地域によるのでは？私のところでは大丈夫です」などと言うご高名な先生もいる。高マグネシウム血症の危険因子として便秘症患者が列挙され再々々注意喚起がなされたマグネシウム下剤ではあるが、まずは薬価の低い酸化マグネシウムを使用することになる。査定は、突然大量にやってくる。気をつけろ!
,治療(2020),102,12,94

＃10new!
【5.2】新しい下剤
麻薬性鎮痛剤の副作用としての便秘対策のエビデンスはほとんどない
　OICに対するナルデメジンのエビデンスはある一方で、がん患者に対するその他新規便秘治療薬のエビデンスは、国内外のガイドラインにおいてもほとんどないのが現状である。
,月刊薬事(2021),63,1,53

＃9
【5.2】新しい下剤
ルビプロストン、リナクロチド、エロキシバッド
　ルビプロストンやリナクロチドはエビデンスレベルも高く、深刻な副作用は報告されていないことから使用頻度も増加している。しかし、高齢者や肝・腎機能障害のある患者での使用経験はいまだ少ないことから、十分に注意して使用することが望ましい。また、胆汁酸トランスポーター阻害薬であるエロキシバッドは、腎機能低下患者や透析患者でも使用しやすいことから、今後期待される薬剤である。
,薬局(2020),71,7,90

＃10new!
【5.2】新しい下剤
なぜ医師は、薬剤師からの便秘治療の提案を聞いてくれないのか？
　なぜ医師は、新規便秘治療薬の提案を聞いてくれないのか。どうすれば、医師は提案を聞いてくれるのか。そのためには、われわれ薬剤師が患者の訴えから便秘のアセスメントを行い、医師に薬剤の特徴を簡潔に説明することが必要である。医師に提案を聞いてもらえない理由として、3つの仮説を立ててみた。

　・第一に、多くの医師や患者は、便秘を重要な問題としてとらえていない。
　・第二に、がん患者に対する便秘治療薬についてのエビデンスが少ない。
　・第三に、多くの医師は、専門外の新規便秘治療薬について調べる余裕がない。

　そこで今回は、この3つの仮説に基づき、私見も交えながら便秘治療薬の特徴について述べる。
　患者から「どれくらい出なかったら便秘なのですか?」と聞かれたことはないだろうか。便秘の定義には複数あるが、日本消化器病学会の「慢性便秘症診療ガイドライン2017」では、「本来体外に排出すべき糞便を十分量かつ快適に排出できない状態」と定義している。そのため、筆者(武井大輔：埼玉県立がんセンター薬剤部)は「いつもよりお通じの出が悪いと思ったときが便秘です」と答えるようにしている。しかしながら、この質問からわかるように、患者は自分がいつから便秘になっているのか、またいま便秘なのかどうかわからないと思っている可能性がある。さらに、食べていないので便が出なくて当然と思っている患者も多い。便はほとんどが水分であり、食べ物の残渣は約10％程度でしかない。
　多くの患者は「忙しい医師にたかが便秘のことで相談などできない」と考えている。一方で、医師は忙しい医療の現場(特に外来)において、他に確認することが多いため、患者から便秘の訴えがなければ問題はないと認識することが多い。しかしながら、たかが便秘と考えきちんと対処しないでいると、食欲不振や悪心・嘔吐、腹部膨満感を来すだけでなく、重度の便秘により腸閉塞になってしまうこともある。したがって、患者が便秘で困っていると訴えた場合には、すでに便秘による苦痛がかなり強くなっている可能性を念頭に置いたほうがよい。
,月刊薬事(2021),63,1,51

＃10new!
【5.2】新しい下剤
的確なアセスメントと医師とのディスカッション
　苦しんでいる目の前の患者に、どのようにしたら薬剤師としての専門性を活かせるのだろうか。その答えは、的確なアセスメントとそれに基づいた医師とのディスカッションにある。まず薬剤師は薬学的な視点から、提案したい便秘治療薬が目の前の患者の病状や生活、嗜好に適したものかどうかアセスメントを行う。そして、そのアセスメントに基づいた処方提案を患者から医師に伝えてもらうのではなく、直接医師に伝えるのである。保険薬局薬剤師であればトレーシングレポートも一つの方法だろう。
,月刊薬事(2021),63,1,56

＃10new!
【5.2】新しい下剤
下痢しやすいことを患者、医師に伝える
　新規便秘治療薬を提案する場合、投与初期に下痢になりやすいこと、下痢をした場合の便秘治療薬の調節方法を、患者だけでなく医師にもあらかじめ説明しておく必要がある。特に、リナクロチド、エロビキシバット、ナルデメジンは投与初期に下痢になることが多い。排泄に関する失敗は、患者にとって自尊心の低下につながる。同じように医師も、その便秘治療薬に悪い印象をもってしまうことがある。良い道具も使い方を間違えば役に立たない。患者や医師が、苦い経験によってその道具を使えなくなることのないようにフォローするのも薬剤師の役割ではないだろうか。
,月刊薬事(2021),63,1,56

＃6
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
便の水分量を増やす
　クロライドチャンネルアクチベーターである慢性特発性便秘症に対する薬剤である。小腸上皮頂端膜(腸管内腔側)に存在するCIC-2クロライドチャンネルを活性化し、腸管内への水分分泌を亢進することが確認されており、便の水分含量が低下している便秘症に効果が認められている。オピオイドの便秘に対しては試験がされておらず、効果は不明であるが、オピオイドの便秘が小腸における腸管分泌を抑制するための内容物の粘稠度の増大によることを考えると、考慮してもよい薬剤ではないかと考える。
【処方例】
　アミティーザ　2C、分2
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,78

＃9
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
新規便秘治療薬の中では一番コンプライアンスが悪く、第三選択
　3つの新規便秘治療薬のなかで、最初に発売された薬剤である。筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）のがん患者での経験では、1日2回の服用のせいか服薬コンプライアンスが最も不良であるため、リナクロチドとエロビキシバットを併用してもマネジメント困難な場合に使用する第三選択薬としている。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,208

＃6
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
米国ではオピオイド誘発性腸機能障害の治療薬
　本邦での適応は慢性便秘症（器質的疾患による便秘症を除く）であるが、米国では慢性非がん疼痛患者のオピオイド誘発性腸機能障害の治療薬として承認されている。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,73

＃10new!
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
有害事象が予測しやすく、高齢者の便秘に浸透した
　妊婦は禁忌で、肝機能・重度腎機能障害時は慎重投与、15～30％で悪心がみられるなど副作用が心配されたが、その心配がむしろよかった。添付文書の注意の項に、「中等度又は重度の肝機能障害のある患者および重度の腎機能障害のある患者では、1回24μgを1日1回から開始するなど慎重に投与すること」と患者背景や副作用などの発現リスクを考慮したうえで、医師が24μgから投与することを許容する内容になっていたのだ。また、体格のよい高齢男性だと嘔気が少なく、食直後の内服により嘔気を軽減できるなど予防策が確立した。
　これらの経緯から、2020年1月時点の使用成績調査中間報告(安全性と有効性)では、初回1日投与量の割合は24μg：25.6％(803例)、48μg:68.7％(2,156例)、不明0.6％(19例)となっており、悪心の副作用発現率は4.30％にまで低下していた。さらには、2018年11月に12μg製剤が規格追加され、漸増療法の有用性が報告されている。
　初めての上皮機能変容薬ということで、便秘改善以外にもいろいろ効果があるはずだ、という期待が高かった。慢性腎障害の動物モデルで、ルビプロストンにより腎機能悪化を予防できると報告されたため、ヒトでも慢性腎不全の悪化を抑え、あわよくば改善させないかと期待されたが、本稿執筆時点では原著論文はなかった。一方で、透析患者の高リン血症を改善するかもしれないという知見は確認できた。また、2010年から2018年における当施設(富山大学附属病院)での便秘の疫学と下剤処方の傾向を検討し、ルビブロストン6カ月以上内服例36例の経過を追ったところ、中央観察期間12カ月後には、ルビプロストン追加により塩類下剤、刺激性下剤、坐剤・浣腸の併用数が減少していた。ルビプロストン中断率(投与初期の嘔気などによる中断は除外)は27.8％で、中断理由は「不要となった」が60％と最多であり、たしかに上皮機能を変容させたのかもしれない。一方で、同じ集団で腎機能の推移も観察したが、残念ながら改善はみられなかった。なお、ルビプロストンには電解質異常は生じにくいというのが「売り」であるが、関連が否定できない症例もあり、注意すべきである。
,治療(2020),102,12,90

＃6
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
2つの機序でオピオイドによる便秘形成を改善
　モルヒネによる便秘形成の仮説として、腸管神経叢コリン作動性ニューロンを抑制し、クロライド分泌抑制により便秘を形成するモデルが考えられている。これに対してルビプロストンは以下の2つの機序でモルヒネによる便秘形成を改善する可能性があるとされている。
①小腸上皮のクロライド分泌抑制を改善し、局所で調整する。
②ニコチン受容体作動薬として働き、コリン作動性ニューロン抑制を改善する神経調整からクロライド分泌を促進する。
,月刊薬事(2015),57,4,95

＃10new!
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
悪心があるが高齢者に有利
　ルビプロストンについては質の高いRCT（randomized controlled trial）がなされており、65歳以上の高齢者サブグループ解析でも排便回数や便秘に伴う症状を有意に改善し、かつ有害事象（主に悪心）も若年者に比べ高齢者で発生頻度が低いと報告されている。
　主な副作用は下痢と悪心である。悪心に対する副作用対策としては、食事直後の本剤の服用が効果的であるということ、1～2週間の内服で徐々に軽減されることを患者に説明することで改善されるという。本剤は妊婦には禁忌である。
,便秘症の診断と治療―最新の進歩(2017),,,5

＃8
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
吐き気が出るが、腹痛は出ない。その使いどころは…
　アミティーザは小腸のクロルチャネルを活性化して便を柔らかくする。時々（比較的高頻度に）嘔吐が生じる。腹痛は起こさない薬である。使うタイミングはなかなか悩ましく、薬の効果だけを考えれば、カマグでは便が柔らかくならない時に次にアミティーザを加えるのが理にはかなっている。ただ、新規の下剤は比較的高く1日300円ほどするので、薬価をどう考えるかによってどの薬を選ぶかが決まるという感じだろうか。
　エビデンスとしてはアミティーザにしろμ受容体拮抗薬にしろ、プラセボに比較しては効果があることはわかっているのだが、他の下剤との優劣をつけた比較試験がない。したがって、経済的な面から常識的に考えれば、カマグ、ラキソベロンあたりをまず使って（｢古典的な下剤をまず使って」という)、何かしら不十分な時にアミティーザを追加するというのが普通の考えかと思われる。「(高額医療費を超えているから）患者負担は関係ないから使おう」という考えや、｢(DPC入院や緩和ケア病棟など）まるめだからやめておこう」の考えの両方ともありだとは思われるが。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,187

＃8
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
腎機能障害に使えるが、メサドンはダメ
　小腸粘膜上皮細胞のClC-2クロライドチャネルを活性化することで、小腸内腔に水分が放出され、便を軟らかくする下剤。海外ではオピオイド誘発性便秘に用いられている。マグネシウムを用いることができない腎機能障害下で、軟便化を目的に投与することが可能である。ただし、メサドンは、クロライドイオンカレントを消化管上皮細胞レベルで抑制するため、メサドン誘発性便秘には効果がほとんど期待できない。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,92

＃8
【5.2】ルビプロストン(アミティーザ)
肝硬変、腎不全、喫煙者
　本剤は、微弱に吸収されるものの、未変化体はただちに代謝され、一部、未変化体と同等の活性を有する代謝物(M-3)が体内で検出される。この代謝物は、重篤度の高い肝硬変患者においては血中濃度が高まることから、本剤は肝硬変患者において慎重投与に分類されている。
　一方で、腎不全患者においては、腎機能正常患者とほぼ同等の血中濃度となることが知られている。本剤は、シトクロムP450(CYP)を介した代謝を受けないものの、CYP2A6に対して弱い阻害作用を有することが知られている。CYP2A6の典型的な基質としては、ニコチンが知られている。実際に人を対象とした併用投与試験の結果は2019年2月時点では存在していないものの、何らかの影響で本剤の吸収量が多かった場合、喫煙者においてはニコチン代謝阻害に伴う頭痛、動悸などの症状が認められる可能性も視野に入れておく必要があるだろう。
,薬局(2019),70,6,77

＃8
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
便秘型過敏性大腸炎に保険適用
　グアニル酸シクラーゼC(GC-C)受容体拮抗薬で、腸管分泌促進作用、小腸輸送能促進作用、大腸痛覚過敏改善作用をもつ。便秘型過敏性大腸炎に保険適用のある薬剤である。以前から便秘がちで下痢を認めるような過敏性大腸炎を疑う病態があった患者の場合は、併用を検討することがある。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,94

＃10new!
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
1回2錠では初回に下痢
　食後投与により作用が増強するため、食前投与となっている。筆者(武井大輔：埼玉県立がんセンター薬剤部)の経験では、1回2錠で開始すると初回に下痢になる患者が多い印象があるため、1錠から開始することを提案している。
,月刊薬事(2021),63,1,54

＃10new!
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
高齢女性にも多く使われているが、副作用の下痢が多い。
　リナクロチド（リンゼス)は中年女性だけでなく高齢者にも広く使われているが、0.25mgから開始しても下痢の出現頻度は減少しない。リナクロチドで下痢が出現する集団を事前に予測する方法確立が急務。
　リナクロチドは、2017年2月に便秘型過敏性腸症候群の治療薬として初めて保険承認された「下痢型」しかないと思われていた(！)過敏性腸症候群に、「便秘型」もあると世間に知らしめた功績は大きい。病原性大腸菌による下痢はcGMP上昇によるCl分泌が原因であることは1990年代に判明していたが、そのcGMPを合成するグアニル酸シクラーゼCを刺激する薬剤が、便秘型過敏性腸症候群と慢性便秘症に使用できるようになったわけだから、すごいとしかいいようがない。国内臨床試験ではいずれの適応も、平均40歳で女性が多い集団で実施されており、それ以外の集団では実際どうなのかが1つのポイントだ。また、添付文書の用法・用量には「通常、成人にはリナクロチドとして0.5mgを1日1回食前に経口投与する。なお、症状により0.25mgに減量する」とあり、主治医判断で0.25mgからの開始を許容する文言は記載されなかった。しかし、市販直後調査でも下痢の出現頻度が高く、2020年3月時点の長期特定使用成績調査中間報告では、初回1日投与量の割合は0.5mg:88.3％(637例)、0.25mg:11.7％(84例)と、一部初回から0.25mgで開始されていた。下痢の出現頻度と重症度はというと、頻度はいずれも11％と同率だが、0.5mgでは中等度が52％、0.25mgでは軽度が85％であった。合併症を有する患者で下痢の出現頻度が高いことも判明しており、とくに合併症のある患者では、「10人に1人で下痢が起こるので、出現したらすぐに1錠にしてください！下痢は数日で収まります」と事前に情報提供することで、「ダメな薬」という印象を患者に与えないことが外来医の腕の見せ所である。また、意外なことに、長期使用報告における年齢中央値は73歳と、臨床試験の平均40歳より、かなり上昇しており、市販後は高齢女性も多数内服し、効果が得られている。
,治療(2020),102,12,91

＃10new!
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
慢性便秘患者で腹部症状が強い患者が良い適応。電解質異常や併用禁忌薬はない
　本剤のユニークな特徴として、cGMPが疼痛刺激を抑制することで腹痛の低減効果作用を有することが挙げられる。保険適用病名は便秘型過敏性腸症候群である。慢性便秘患者で腹部症状が強い患者が良い適応である。電解質異常や併用禁忌薬はなく、主な副作用は下痢のみである。
,便秘症の診断と治療―最新の進歩(2017),,,5

＃10new!
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
腹痛や腹部不快感などの症状が合併している患者に
　リナクロチド（リンゼス)は小腸の腸管分泌を促進する作用だけでなく、大腸痛覚過敏を減弱させるため、腹痛や腹部不快感などの症状が合併している患者に使用するとよいとされている。1日1回の投与という点は、多剤併用になりやすいがん患者にとって大きなメリットになると感じている。食後投与のほうが、食前投与より作用が強く出ることを利用して、最初は食前投与とし、効果が不十分なら食後投与としている。体内へ吸収されずにそのまま便中に排泄されるため、腎障害でも安全に使用できる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,84

＃9
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
3つの新規便秘治療薬のなかでも最も効果が確実
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は便秘治療の第一選択としている。小腸の腸液分泌促進に加えて、腸管に終末を持つ痛覚神経の発火抑制により腹痛や腹部不快感の軽減が得られるとして過敏性腸症候群の適応も併せ持っている。1日1回という点でも、多剤併用になりやすいがん患者にはメリットが大きい。食後投与のほうが、食前投与より作用が強く出る(開発時の臨床試験結果)ことを利用して、最初は食前投与とし、効果不十分なら食後投与としている。午前中に投与すると、当日中に排便が得られることが多く、3つの新規便秘治療薬のなかでも最も効果が確実な印象を得ている。

【処方例】(リナクロチド）
　用量は「0.5mgを1日1回食前に内服、症状により0.25mgに減量する」と漸減法となっているが、実際には下記のように漸増法で投与することが多い。
　0.25mg朝食前(または昼食前)に内服。当日有意な排便が得られなければ、翌日は0.25mgを朝食後に内服とする。それでも十分な排便が得られなければ、さらに翌日に0.5mg食前(または食後)へ増量し、排便が得られたら1～2錠/日の間で増減量
　・効果は数時間と早期に発現する。そのため1～2日単位で処方を変更し、午前中の服用とすることが多い。内服時間は、もちろん患者の生活のリズムに合わせてを調整してよい。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,208

＃8
【5.2】リナクロチド(リンゼス)
相互作用がほぼないが下痢が多い
　本剤の薬物動態学的な特徴としては、CYPの基質とならず、同阻害・誘導作用を有しないこと、各種トランスポーターに対して影響しない、または影響が小さいことであろう。これは基本的には代謝・排泄関連の薬物相互作用が起こらないものと推察される。また、本剤の作用部位が腸管上皮のグアニル酸シクラーゼ受容体に対する直接作用を介していることから、有効血中渡度も存在しない。全身血中への移行が極めて小さい薬剤であることも、薬物相互作用的な観点から本剤の強みの一つである。一方で、下痢の有害事象が11.6%と報告されていることから、十分な注意が必要であるとともに、OICに対するエビデンスについては将来期待されるものである。
,薬局(2019),70,6,79

＃8
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
胆汁酸を介して水分分泌と大腸運動を促進。スインプロイクとの併用も
　通常、胆汁酸は回腸で吸収される。胆汁酸は、大腸に到達した場合、水分分泌と大腸運動を促進させ軟便や下痢を引き起こす。回腸切除を受けた患者の下痢は、この機序から生じている。また健常者において、繊維質が豊富な食事をとると便が出やすくなるが、これは繊維により吸着された胆汁酸が回腸を越え、大腸に持ち越されることが機序の1つである。本薬剤は、胆汁酸トランスポーターを阻害することで排便を促す作用であり、軟便化と大腸刺激を同時に行う自然排便の促しが特徴である。元来非特異的な便秘をもっていた患者にオピオイドを用いはじめた場合、スインプロイク単剤では良好な排便とならない場合に併用を検討することがある。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,92

＃9
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
リナクロチドに追加で。マイルドな印象
　リナクロチドで十分なマネジメントが得られない場合の第二選択薬としている。リナクロチドに追加する。エロビキシバットは、回腸末端の胆汁酸の再吸収を抑制することで、大腸粘液の分泌を促進することに加えて大腸の蠕動を促す。筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）の経験はがん患者に限られているが、全体に便秘治療薬としてマイルドな印象である。
　がん患者においてエロビキシバットを第一選択にしていない理由は、元来、胆汁酸が少ない患者では効果が得られにくいことが想定されるからである。食事量が少ない、重度の肝機能低下、胆道閉塞、胆汁酸製剤を併用していると効果が減弱する可能性がある。

【処方例】
　エロビキシバット10mg1日1回朝食前をリナクロチドに追加し併用
　　→①効果不十分ならエロビキシバット15mgへ増量
　　→②良好な排便が得られたらそのまま継続
　　→③下痢になるようならエロビキシバットまたはリナクロチドを減量するなど調整
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,208

＃10new!
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
作用は胆汁酸が影響するため食前に。食事なしでは効果減弱
　新規便秘治療薬のなかでは唯一、結腸の運動促進効果がある。エロビキシバットの作用には胆汁酸が影響するため、食後に服用すると効果が減弱する。また、エロビキシバットを服用しても食事を摂らないと胆汁酸が分泌されないため、効果が減弱する可能性がある。他にも、胆道閉塞や胆汁酸分泌が低下している重篤な肝機能障害がある患者なども効果が減弱する可能性がある。
,月刊薬事(2021),63,1,54

＃10new!
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
投与初期の腹痛はすぐに軽減する
　エロビキシバット(グーフィス)は投与初期の腹痛はすぐに軽減するためあまり問題となっておらず、数多くの試験が実施されている最中である。
　投与後、5時間程度で排便が得られると報告されている。承認時までの国内臨床試験での主な副作用は腹痛19.0％、下痢15.7％であったが、腹痛に注意が必要であると広く注意がなされたためか、2020年1月時点の使用成績調査中間報告(安全性と有効性)では、52週観察症例241例中、腹痛1.24％、下痢1.66％と著しく低減している。腹痛を主訴に受診した腸管が過敏な便秘型過敏性腸症候群に対して、エロビキシバットは使用しないほうがよいのではと考えていたが、エロビキシバットの腹痛出現頻度は、過敏性腸症候群合併の有無にかかわらず同程度であることが示されており、過敏性腸症候群診療ガイドライン2020では、便秘型過敏性腸症候群に対しても使用が提案されている。腹痛のある便秘症に対しても、腹痛が出現する可能性があることを十分情報提供しつつ、増悪せず改善するか恐る恐る使用することになるであろう。
,治療(2020),102,12,92

＃10new!
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
肝機能障害では無効の可能性。腎障害は安全
　重度の肝機能低下をきたしていたり、胆道閉塞のある患者の場合、胆汁酸分泌が低下しているので、効果を期待できない可能性がある。また、当然のことながら胆汁酸製剤(ウルソデオキシコール酸など)を併用すると、胆汁酸製剤の効果を減弱させてしまう。食事による胆汁酸分泌によって、大腸により多くの胆汁酸を流入させるため、食前に投与する。食後投与の有効性に関するデータはない。体内へ吸収されずにそのまま便中に排泄されるため、腎障害でも安全に使用できる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,85

＃10new!
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
食事摂取量に影響されない結果が出た
　エロビキシバットは食事摂取量に影響されるとされていたが、研究結果から、食事摂取量に影響されないことが示されている。
,緩和ケア(2021),31,6,21

＃8
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
他剤無効時の追加に。胆汁酸量に注意
　他剤とまったく異なる作用機序の便秘治療薬であるため、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア)は、他剤で不十分なときに追加して用いている。ただし、胆汁酸が少ない患者では効果が得られにくいことが想定されるため、食事量が少ない、重度の肝機能低下、胆道閉塞、胆汁酸製剤を併用していると効果が減弱する可能性がある。
,薬局(2019),70,6,33

＃8
【5.2】エロビキシバット(グーフィス)
エロビキシバット(グーフィス)の相互作用
　特にP-糖タンパクを介した本剤の阻害作用は、例えばジゴキシンのように有効血中濃度の範囲が狭いものについては十分な注意が必要であろう。ジゴキシンはtherapeutic drug monitoring(TDM)の対象薬剤であることから、本剤の中止が難しい場合にはTDMを行い。ジゴキシンの投与量を調節することが勧められる。一方で、本剤の効果を減弱する薬剤として、胆汁酸の排泄促進または吸着などの作用を有するウルソデオキシコール酸、アルミニウム含有製剤、コレスチラミンなどが挙げられる。これらの薬剤の併用による影響を定量的に評価することは難しく、またあくまでも併用注意となるため、患者の状況をみた上で、必要に応じて本剤または併用薬を調節することが勧められる。
,薬局(2019),70,6,79

＃7
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク錠の概要
・スインプロイク錠は、国内初の末梢性μオピオイド受容体拮抗薬であり、1日1回1錠投与のオピオイド誘発性便秘症(opioid-induced constipation:OIC)治療薬である。
・OlCを有する患者の自発排便(spontaneous bowel movement:SBM)※1のレスポンダー率※2、および回数をプラセボと比較し、有意に改善した。(国内第Ⅲ相がん患者対象検証試験）
　※1：レスキュー緩下薬投与後24時間以内の排便を除く排便
　※2：1週間あたりのSBM回数が3回以上かつSBM回数のベースラインからの変化量が1以上に該当する患者の割合
・OICを有する患者において、いきみや残便感を伴わない自然な排便※3の回数を、プラセボと比較し有意に増加させた。(国内第Ⅲ相がん患者対象検証試験）
　※3:いきみや残便感を伴わない自発排便
・オピオイド鎮痛薬の投与量にかかわらず、OICを改善した。(国内第Ⅲ相がん患者対象検証試験）
・オピオイド鎮痛薬の鎮痛作用に影響する可能性は低いことが示された。
・長期投与試験において投与2週目以降もOIC改善効果が持続した。
,スインプロイク製品概要(2017),,,5

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン(スインプロイク錠)(0.2mg)
●作用機序
　消化管粘膜の末梢性μオピオイド受容体に結合し、オピオイドに拮抗することでOICを防ぐ。腸から吸収され、血中への移行はあるが、モルヒナン骨格を側鎖として付加させることで血液脳関門(BBB)を透過させないような設計となっており、そのことで中枢性μオピオイド受容体を拮抗させない工夫がなされている。臨床試験では、ナルデメジン投与後、オピオイドの耐薬症状は認めておらず(変化量±0.1)、疼痛の悪化はNRSがプラセボに比較して15日間の観察期間中に4日間差を生じているがオピオイド量の変化の振れ幅に差は生じていない。12週間の投与期間中、効果は一定していることから、耐性を形成する(効果が減弱していく)可能性はきわめて低い(ない)ものと考える。食事(脂肪など)から影響は受けず、また腸管の吸収にほとんど影響は与えない。
　腎機能障害の影響はなく、血液透析で除去されないと言われているが、健康成人と比較してeGFR60～90mL/min/1.73m2、GFR30～60、GFR30～15および血液透析患者を含む末期腎不全(ESRD:GFR＜15)のAUCo-infは, 1.08、1.06、1.38、0.83で、透析除去率は8.2%と報告されている。
　肝機能障害では、健康成人に比較して、軽度から中等度の肝機能障害でのAUCo-infは、0.83、1.05であった。

●相互作用
　特に相互作用で注意が必要なのがP-糖蛋白阻害薬(シクロスポリンなど)で、血中濃度が上昇することでBBBに影響を与え、脳内濃度が上昇し、鎮痛効果が減弱する可能性がある。

●適応と効果
　オピオイド誘発性便秘症が適応病名で、薬効を認めた場合に期待される効果は、いきみや残便感を伴わない自然排便を週3日以上認めるようになることである。なお、オピオイド量(モルヒネ換算で60mg未満と以上)で効果に差は出なかった、服用後、初回排便効果が4時間程度であったため朝の内服がよい。

●長所と短所
　オピオイド増量を行っても1錠/日でよいため、便性を細かく観察しながら下剤をタイトレーションする必要がなく煩雑さが改善される。
　便秘の原因にはOICだけでなく抗コリン作用や加齢など他の原因も混在しているため、1錠/日では足りない場合がある。塩類下剤や大腸刺激性下剤の併用が必要になる場合があり、特にオピオイドを開始する以前から便秘がある場合は、ナルデメジン単剤での治療は困難である。また、腸管狭窄や腸閉塞の有無を診察することは腹痛や穿孔のリスクマネジメント上重要である。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,91

＃9
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
新規便秘治療薬：ナルデメジン
図
　ナルデメジンをオピオイド開始時に予防的に開始するか、他の便秘治療薬が無効な場合に開始するかについては一定の見解が得られていない。 筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は、オピオイドを開始する場合には、予防的にナルデメジンを開始することが多い。オピオイド継続後にナルデメジンを開始する際には、特別な注意が必要である

●ナルデメジンの使用のポイント
　 確認ポイント 対応例
オピオイド導入と
同時に予防的に
ナルデメジンを開
始する場合		 オピオイド投与前の排便
状況		 ・オピオイド投与前に便秘があれば、他の便
　秘治療薬や排便処置の必要性についても検討
・原因治療が可能であれば原因治療
オピオイド継続中
に、あとからナル
デメジンを開始す
る場合		 オピオイド以外の便秘の
原因(問診、血液検査、
病歴-特に腹部の術後癒着
や腹膜播種などによる消
化管狭窄の疑いはないか)		 ・オピオイド以外の原因があれば、他の便秘
　治療薬や排便処置の必要について検討、原
　因治療が可能であれば原因治療
・消化管狭窄が疑われる場合には、ナルデメ
　ジンの適応は慎重に検討
宿便の有無(腹部診察、
画像所見)		 ・宿便があれば、経直腸的処置などにより、
　ある程度宿便を取り除いてからナルデメジ
　ンの開始を検討
開始後数日間、離脱症状
(蠕動痛、下痢など)を許
容できる体力があるか		 ・PS3、4では適応について慎重に検討し、
　下痢が負担になるような場合には、迅速
　な対応ができる態勢※をとる
※入院、または緊急往診、ブチルスコポラミンの準備など

●オピオイド導入時に予防的にナルデメジンを開始
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）が予防的にナルデメジンを開始することが多い理由は、薬理学的に理に適っているからであるが、何よりも筆者の苦い経験が関係している。他の便秘治療薬で便秘治療に難渋しナルデメジンを開始した結果、末梢性オピオイドの離脱症状によると思われる、ひどい下痢や便失禁で患者に負担をかけてしまった経験である。特に体力が低下した患者にとってひどい下痢は体力の消耗につながる。オピオイドと同時にナルデメジンを使用しておけば、こうした離脱症状(下痢、蠕動亢進)は生じない。
　また、腹膜播種や腹部腫瘤のある患者では、どうしても腸蠕動が抑制され便秘になりやすいがオピオイド導入と同時にナルデメジンを開始しておけば、少なくともオピオイドによる便秘は回避できるというメリットもある。
　ただし、ナルデメジンはオピオイドによる便秘以外には効かないそのため、オピオイド導入前から便秘がある場合には、他の便秘治療薬の併用、または可能であれば原因治療を行う必要がある。

●オピオイド継続中に、あとからナルデメジンを開始する場合
　オピオイドをしばらく継続してからはじめてナルデメジンを開始する場合には、2～3日は離脱症状としての下痢や一過性の蠕動亢進が生じることを想定して対応するなど、注意が必要である。

a.便秘の原因の確認
　がん患者では様々な要因で便秘をきたしやすいため、オピオイド以外の便秘の原因をスクリーニングする。
　特に、腹部の手術で腸管癒着が疑われる場合、腹膜播種や腹部腫瘤による消化管狭窄が疑われる場合には、一過性の蠕動亢進により腹痛や腸管穿孔のリスクがあるため、慎重に適応を検討する。使用する場合には、注意深く経過観察を行うとともに、迅速な対応ができる態勢をとる。著しい蠕動亢進時は、ブチルスコポラミンの投与とともに、ナルデメジンや他の便秘治療薬を中止する。

b.宿便の確認
　宿便があると、ナルデメジンを開始しても排便が得られにくいため、蠕動痛と強い便意、溢流性の水様便から体力の消耗を招くことがある。宿便があれば、ある程度取り除いてからナルデメジンを開始するようにする。

c.体力の確認
　離脱症状を許容できる体力がない患者では、一過性の蠕動痛や下痢は消耗を招く。ナルデメジンを開始する際は、患者の体力や便秘の程度を勘案して、すでに服用している便秘治療薬をいったん中止または減量するといった対処を検討する。

(処方例(ナルデメジンを後から処方する場合)
　・オピオイド開始と同時にリナクロチド0.5mg (朝食前1回)を開始していたが軽～中等度の便秘であった
　・ナルデメジン0.2mg (朝1回)の開始と同時にリナクロチドは中止とし、便秘時にリナクロチド1錠(0.25mg)から再開可とした。
　・ナルデメジン開始後2～3日は軟便となったが、その後普通便となり徐々に排便困難感が出てきたため、ナルデメジンに加えてリナクロチド0.25mgを追加し良好なマネジメントを得た。
　・ナルデメジン0.2mg (朝1回)+リナクロチド0.25mg (朝1回)で処方を継続

●他の便秘治療薬とナルデメジンの位置づけ
　がん患者は、オピオイド以外にも便秘の原因を複数抱えやすいものである。ナルデメジンを投与しておけば事足りると早合点せず、常に排便状況を評価し、必要に応じて他の便秘治療薬と併用することがナルデメジンを活かすコツである。
　また、ナルデメジンを開始したら、その効果をきちんと評価しナルデメジンを使用している意義を常に検討して、盲目的に継続することは避ける。

●ナルデメジンの相互作用
　ナルデメジンは主にCYPBA4で代謝されるため、CYP3A4阻害薬、誘導薬と相互作用を生じる可能性がある。相互作用といってもナルデメジンの作用増強や減弱は、下痢に傾いたり便秘に傾いたりするということなので、それほど大きな影響はないと考えられる。しかし、相互作用を念頭に置いて経過観察することで、どの程度相互作用への配慮が必要なのか、今後の知見を集積することができる。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,211

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
↓重要《重要です》
ナルデメジン（スインプロイク）を第一選択という考え方
　OIC治療のゴールは症状の予防である。すなわち、オピオイドを開始する前の生理的な正常状態に戻すことがbest practiceであろう。さらには、OICよりもオピオイド誘発性腸管機能不全(OIBD)(参照→【オピオイド誘発性便秘症(OIC)とオピオイド誘発性腸管機能不全(OIBD)】)への治療という観点からは、PAMORAが第一選択という考え方もできるのではないだろうか。各種ガイドラインと現在のエビデンスに基づいて考えると、オピオイド開始時の便秘治療は下図のように集約されるのではないだろうか。今後、OIBDもターゲットにPAMORAを中心とした治療戦略が明確にされることを期待したい。

オピオイド開始時の便秘治療
手順
,薬局(2019),70,6,20

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
↓重要《重要です》
ナルデメジン（スインプロイク）の使い方のコツ
　PAMORAで唯一日本で承認されているナルデメジン(スインプロイク)は、比較的早期に効果発現する印象があり、当院（静岡県立静岡がんセンター緩和医療科）では午前中に内服してもらうことにしている。夜間に排便が生じることは安眠の妨げとなり、病棟の場合には夜勤看護師の負担が増すことになるので避けたいところである。
　また、ナルデメジン単剤でオピオイド誘発性便秘症(OIC)の治療が可能なケースはどちらかというと少なく、従来の下剤を相当量併用しなければならない患者のほうが多いと考えている。一方で、効果がまったく得られない患者も経験しており、治療効果を確認せずに処方だけを継続することは望ましくない。OICにおいては、ナルデメジンを軸に従来の下剤を組み合わせて治療を行い、こまめに評価を行うことが必要であろう。

【スインプロイク使い方の基本とコツ】
　　・オピオイドと同時に開始する
　　・午前～昼までに服用する
　　・PAMORAだけにこだわらない
　　・従来の下剤をうまく組み合わせる
　　・治療効果をこまめに評価する
　　・盲目的に処方を継続しない
　　・薬の調整が必要なことを事前に伝えておく
 ,緩和ケア(2018),28,4,18

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイクの使いどころ
　一般的には従来の下剤を使用してうまくいかない時の出番ということになるが、国内では比較的安価な薬価(277.10円/日)となったためアミティーザやオピオイドの変更よりは優先する薬剤といえるだろう。理論的に考えても、疾患特異的な治療であることからアミティーザより先、オピオイドで鎮痛がうまくいっているのであればわざわざオピオイドを変更する必要もないことからオピオイドスイッチングより先、の位置づけでよいと思われる。
【処方例】
オピオイドによる排便障害でカマグ、ラキソベロンなど古典的な下剤で対応できない時
スインプロイク0.2mg　1C
(それまでの下剤は適宜調節して使用する）
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,189

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
使用上の注意
①1日1回1錠(0.2mg)を内服し、原則として増減量はしない。「便秘を改善する薬」と患者に説明するだけでは、他の緩下薬と同様に増減量してしまう可能性がある。そのため、「1日1錠で薬の量は変更しない」ことを伝える。

②消化管のオピオイド作用がブロックされることで、開始した後数日間、下痢、蠕動亢進による腹痛や悪心など、消化管の退薬症状がみられることがある。特に、相当な宿便の貯留や消化管狭窄などがある場合には、これらの苦痛が強くなることが経験される。苦痛が強いようなら、ナルデメジンの中止を検討する。消化管閉塞がある患者や、消化管閉塞の既往があり再発の恐れがある(消化管穿孔の恐れがある)患者では禁忌である。

③便秘の原因が、運動量の減少や食事量の低下などオピオイド以外にもある場合には、ナルデメジンだけでは十分な排便マネジメントは得られない。他の排便マネジメントの方法も駆使する。

　オピオイド開始後しばらく経過してからナルデメジンを開始する場合には、宿便の有無を確認し、宿便があれば、ある程度取り除いてからナルデメジンを開始する。ことに体力が低下している患者では注意が必要である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,83

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
酸化マグネシウムよりナルデメジン、さらにグーフィスを追加
　Ozakiらの研究ではOICに対して酸化マグネシウムよりナルデメジンの同時投与のほうが有意に排便時のQOLの悪化を予防することができ、さらにオピオイド導入によると考えられる悪心の副作用が有意に少なかったため、ナルデメジン(スインプロイク)錠0.2mg/回1日1回内服をまず選択する。改善が乏しければOzakiらの研究でエロビキシバット(グーフィス)内服によって排便回数や排便時のQOLの改善が認められており、エロビキシバット10mg/回1日1回朝食前内服を追加する。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,44

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
慢性便秘症とオピオイド誘発性便秘を判別
　緩和領域の便秘では、慢性便秘症とオピオイド誘発性便秘:OICが混在することが多い。ナルデメジンは、OICに対する治療薬であり、機能性便秘に対しては効果を発揮しない。そのため、問診によりOICの診断をすることが重要である。特にOICは、オピオイド導入後3日以内に発症することが多く、14日以内に50％が発症するとされている。オピオイド用量依存性もあり、オピオイド導入または増量後3日以内に便秘が発症したかどうか(排便回数の低下や、残便感、いきみ・便形状の変化といった排便困難症状の変化)は、OIC診断のポイントである。
,緩和ケア(2021),31,6,23

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
日本のナルデメジン薬価は安い。離脱が出そうな患者は下痢でも困らない状況を選ぶ
　日本ではナルデメジンが使用できる。一般的には従来の下剤を使用してうまくいかないときの出番ということになるが、国内では比較的安価な薬価となったため常に優先する薬剤といえるであろう。理論的に考えても、疾患特異的な治療であることから上皮機能変容薬より先、オピオイドで鎮痛がうまくいっているのであればわざわざオピオイドを変更する必要もないことからオピオイドローテーションより先、の位置づけと思う。
　ちょっとしたことだが、離脱が起きて下痢を生じそうな患者(多めのオピオイドを長く飲んでいる患者)では、「もし下痢が起きても困らない日の朝から飲んでもらう」のもコツである。出勤中に便秘は困らないが下痢は著しく困るので、働いている人なら土日などもし下痢が起きても困らない日から始めてもらう(下痢は数日で治まる)。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,249

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
消化管穿孔の危険？がん性腹膜炎でも使用できるか?
　PAMORAの1つの懸念に、「効きすぎたときに蠕動が強くなりすぎて消化管穿孔が起きるのではないか」というものがある。特に、海外で使用しているメチルナルトレキソンは注射後にすぐに腸蠕動が生じるためリスクが懸念されていた。しかし、その後の解析で頻度が0.3％となり、はっきりした消化管閉塞のある場合以外にはおおむね安全と考えてよいと思う。
　臨床的には、いくつか工夫することができる。
　まず、ナルデメジンを投与するのであれば、なるべく早く(できればオピオイド開始時に)始めておく。オピオイドの量が多くなってから生じている便秘にナルデメジンを投与して排便があるということは、簡単にいえば、人為的に離脱症状を起こしているということである。離脱症状が起きるような長期間、大量のオピオイドを投与する前にナルデメジンを使用するほうが安全である。
　そうはいっても何らかの事情で、すでに相当長期間、大量のオピオイドを内服しているがん性腹膜炎のある患者の便秘にナルデメジンを初めて使うことを考える場合もあると思う。画像で腸閉塞は確認したいところだが、少なくとも、腸蠕動を聞いて「蠕動が低下している」ことを確かめておくと安心して投与できる。腹痛がある、蠕動が亢進している場合には、どこかに腸閉塞(になりそうなところ)があるかもしれないので筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)なら使用しないほうを選択する。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,252

＃9
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク:服薬指導
　「〇〇さんが飲まれている痛み止めには、腸の動きや水分を減らす作用もあり、便秘になることがあります。今回処方されたスインプロイクは、便秘を引き起こす作用をブロックし、自然なお通じを促すお薬です。ただ、服用開始後、一時的に下痢になることがあります。特に、薬を飲み始めた日に起こることが多いですが、2～3日すれば腸が慣れてきて、症状は自然に治まると思います。下痢が起こった場合は、自己判断で中止せず、症状が強ければ、私どもか医療機関にご連絡ください。」
,日経ドラッグインフォメーション(2020),,3,76

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
日本では薬価が安いので、積極的に使える
　海外のガイドラインではPAMORAの位置づけは、一般的な下剤で効果が不十分なときとしているものが多いが、これはおおむね経済的な理由なので、薬価が安価に収まった日本ではより積極的に使ってもよいと筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)は考えている。オピオイドの開始時にすでに便秘がある患者では、OICだけでなくてもともとの下剤があると考えて下剤とナルデメジンを投与しておく、便秘のない患者ではナルデメジンを投与して、便秘傾向になったらすぐに患者が対応できるように下剤も処方しておくというのがよいと考えている。細かいことだが、ナルデメジンを「下剤」と説明すると「便秘してないから飲まなかった」になるので、「便秘を予防する薬」と説明するとよい。‐だいたいはがん患者は抗がん剤の経験があるから、「抗がん剤やると吐き気が出るのを防ぐのと同じで、痛み止めで便秘になるのを防いでくれます」あたりの説明をしておく。

【処方例】
●オピオイドの開始時にすでに便秘がある患者
　ナルデメジン1T　朝
　マグミット3～6T　便秘時
　ピコスルファート(それまでに使用している下剤)

●オピオイドの開始時に便秘のない患者
　ナルデメジン1T朝
　マグミット3～6T　便秘気味になってくれば調節して内服
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,251

　　　　　　参照→【5.2】「便秘の治療薬：薬価対比」
＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジンを第一選択にしない場合のデメリット
　PAMORAの経口薬であるナルデメジンは、OICに対する専用薬である。ナルデメジンの開始のタイミングとしては、“オピオイド導入と同時”か、または”他の便秘治療薬で対処困難なとき”のいずれかである。OICのガイドライン(参照→【OIC治療における大腸刺激性下剤の位置】)では、古典的な下剤では対応できない治療抵抗性の便秘に対して使用する位置づけになっている。
　ただし、がん診療においては、オピオイド継続中にナルデメジンを開始すると、一時的に「消化管におけるオピオイドの離脱症状」が生じるため、自ずと特別な注意が必要となってくる。
,薬局(2019),70,6,34

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク使用時のコツ、注意点
・浸透圧性下剤や大腸刺激性下剤を使用した上で、便秘が改善しないときにPAMORAの併用を検討する
・オピオイド誘発性便秘かどうかを十分にアセスメントしてから使用する：理学所見、画像検査、服薬歴、症状の経過など
・下痢を生じる可能性を加味する：便秘の原因や状況、下剤の服用や排便管理の目標をあらかじめ患者と共有する
・硬便が肛門管内や直腸内に滞留している場合には経肛門処置で滞留便を排泄してから内服を開始する
・下痢を生じた際には溢流性便秘を鑑別したうえで、用量や用法の調整を行う
・消化管閉塞や複数の消化管狭窄の疑い、また腸閉塞を繰り返す場合は慎重に適応を検討する：蠕動痛や消化管穿孔のリスク
・消化管閉塞や複数の消化管狭窄の疑いがある患者に投与し下痢を生じた場合は、亜イレウスを鑑別する
,緩和ケア(2018),28,4,23

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）を使用する前にチェック！
　硬便が肛門管内や直腸内に多量に滞留している場合には、PAMORAを内服しても効率よく排便が得られない。溢流性便秘を生じた際には、便秘が解消し下痢をしたと患者が状況を見誤る可能性も考えられる。このような状況においては浣腸や坐薬、摘便といった経肛門処置をまず施行した後にPAMORA内服を開始すべきである。
　オピオイド使用患者に生じる便秘がすべてOICとは限らないため、PAMORAだけで排便管理を行うことは避ける。薬剤調整に先んじてOIC以外の便秘の可能性も十分にアセスメントと対処を行うことが何よりも重要である。またオピオイドを使用していない患者に「内服回数が少ないから」という理由で処方されていた例を少ないものの経験している。
,緩和ケア(2018),28,4,23

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
↓重要《重要です》
ナルデメジン(スインプロイク)の使い方(私の処方）
　ナルデメジン(スインプロイク)は、0.2mg錠を1日1回内服投与する製剤である。ナルデメジンの初回内服から4時間以内に約50%の患者で自然排便があり、12時間以内に約70％の患者で自然排便が達成される。われわれ(東京大学医学部附属病院緩和ケア診療部/麻酔科･痛みセンター)は、便意のために夜間の睡眠が障害されないように、ナルデメジン錠を朝食後に内服するように処方している。
　ナルデメジンの初回投与後は、オピオイド鎮痛薬による腸管蠕動低下作用が解除されるため1～2日間だけ排便回数が増え、下痢便になることがある。ただし、この下痢も86％が軽症(国内データ）である。ナルデメジンの薬理作用はオピオイド鎮痛薬によって低下した腸蠕動を正常状態に回復させる作用であるため、初回内服後に下痢になった場合でもナルデメジンを連用していても下痢は回復する。これは、既存の緩下薬とは大きく異なる特徴である。このような特徴から、われわれはナルデメジンを使用する際には、既存の緩下薬を一時中止して排便状況を2～3日間経過観察し、必要時に頓用するように指導している。また、排便習慣に不安のある患者に限っては、ナルデメジン初回投与から2～3日間は下痢になった場合には一時服薬を中止し正常便になれば再開するように指導することもある。

【ナルデメジン(スインプロイク)の使い方(私の処方）】
　・ナルデメジンはオピオイド鎮痛薬の初回開始時から併用する
　・ナルデメジンの服薬タイミングは、朝食後を推奨する
　・他の緩下薬を使用中の患者にナルデメジンを導入する際は、まずはナルメデジン単剤投与を原則とし、必要時に他の緩下薬を追加・頓用する
,緩和ケア(2018),28,4,26

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）使用上の注意点
　ナルデメジンはこれまでの筆者(里見絵理子：国立がん研究センター中央病院緩和医療科)の使用経験をふまえた臨床的な印象として、オピオイド開始早期に併用すると排便コントロールしやすい印象がある。一方で、単回投与でも下痢を生ずる症例があり、その予測をしにくいのが現状である。使用時にすでに複数の高用量便秘薬を使用している場合は特に注意が必要である。適応症のとおりオピオイド誘発性便秘によるサブイレウスについては良い適応であるが、一方で、腹腔内の腫瘍をもつ症例のような、腹膜播種が背景にある場合は、現在存在する便秘が、オピオイドによる腸蠕動低下を原因とするものなのか、腹膜播種や消化管狭窄などイレウスになりうる原病の進行が原因となっているサブイレウスなのかを注意深く検討しなくてはならない。ナルデメジンは、添付文書に記載されているとおり、消化管閉塞例において投与すると消化管穿孔のリスクがある。イレウスになりうる病変を有する患者においては、いち早くイレウス徴候をとらえ、ナルデメジン使用をすべきではない病態を抽出し、投与の可否を慎重に判断するべきである。
,緩和ケア(2018),28,4,43

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
↓重要《重要です》
オピオイド使用後にナルデメジンを開始すると退薬症状として下痢になる
　ナルデメジンは、中枢におけるオピオイドの鎮痛効果を減弱せず、また、オピオイドからの退薬徴候を出現させないことが示されている一方、末梢における腸管蠕動運動低下に対しては、比較的低用量からオピオイドヘの拮抗作用が発現するため、退薬症状としてナルデメジン初回投与から排便の頻度が上昇したり、下痢になることがある。
　これは、オピオイドによって抑制されていた腸の蠕動運動が正常に回復することで生じると考えられている。そのため、ナルデメジン投与後に下痢になった場合は、ナルデメジンの投与を継続しても下痢が回復する可能性はある。
　下痢が起こった場合の対応としては、まずは酸化マグネシウムなど既存の下剤が投与されているのであれば、それを減量あるいは中止し、数日間排便状況を観察する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,258

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
退薬症状・宿便・オピオイド以外の原因による便秘
　オピオイドを1週間以上など、しばらく継続してからはじめてナルデメジンを開始する際には、2～3日は離脱症状としての下痢や一過性の蠕動亢進、時に悪心・嘔吐が生じることがあり、それがナルデメジンの自己中止につながることが少なくない。そのため、事前に「一時的に下痢になりますが、2～3日で治まりますので、続けて飲んでください」といった安心できる説明をしておく必要がある。
　もう1つ、宿便があると、ナルデメジンを開始しても排便が得られにくいため、蠕動痛と強い便意、溢流性の水様便から、体力低下のある患者では消耗を招くなど大きな負担になることがある。そのため、オピオイドをしばらく継続後にナルデメジンを開始する場合には、宿便について確認し、ほかの便秘治療薬や経直腸的処置などで宿便をある程度取り除いてからナルデメジンを開始するようにしている。
　また、すでに体力が低下している場合には、活動量や摂食量の低下など、オピオイド以外の要因も便秘の原因になっているため、ナルデメジンではなくほかの便秘治療薬で対応する方が理にかなっている、ということも念頭において緩下薬の選択をするとよい。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,240

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン投与後の腹痛は消化管穿孔の恐れ
　ナルデメジン投与後に激しい腹痛や腹痛が持続する場合は消化管穿孔の恐れがあり、投与を中止するなど適切な処置を行う必要があるため、患者にはあらかじめ、このような症状が出た場合はただちに医療機関を受診するよう指導する。これは、類似薬の末梢性μオピオイド受容体拮抗薬の投与により消化管穿孔を来し、死亡に至ったとの海外の報告があるためである。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,258

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
オピオイドと同時開始で下痢回避
　ナルデメジンによる下痢はその退薬症候を誘発した結果と考えられているため、オピオイド開始初期よりナルデメジンを投与することで、下痢の発現を予防できる可能性がある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,259

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
離脱症状予防にオピオイド導入時、または7日以内にナルデメジンを開始
　ほかの緩下薬で便秘治療に難渋しナルデメジンを開始した結果、末梢性オピオイドの離脱症状によると思われる、ひどい下痢や便失禁で患者に負担をかけてしまった経験がある。オピオイド導入と同時にナルデメジンを開始しておけば、こうした離脱症状は生じない。あるいはオピオイド開始と同時でなくても、オピオイド開始から7日以内の早い時期にナルデメジンを開始すると、離脱症状が生じにくいとする報告もある。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,241

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
便秘の予防にナルデメジン:NALは開始時に使用するほうがよい？
　OIC予防のためのNAL投与は、従来OIC予防に使用されていた酸化マグネシウム:MgOよりも患者満足度が高いと考えられる。排便回数自体は両薬剤で変わらないが、オピオイド内服によって起こる残便感や排便QOLの低下はNALの予防投与のほうが抑えられる。
　三輪らは、慢性便秘症患者を対象とした、MgO vs プラセボを4週間投与する二重盲検ランダム化比較試験を施行したが、MgOの投与ではCSBMs(残便感を伴わない自発排便回数:complete spontaneous bowel movements)の改善が認められておらず、MgOは排便回数を増やす作用はあるが、患者の排便QOLの改善までの効果を期待することは難しい薬剤であると考えている。
　また、NALの作用機序からもオピオイド誘発性嘔気嘔吐(opioid-induced nausea and vomiting:OINV)に対する効果は期待される。0.2mgのNALでは、悪心・嘔吐に対する効果が乏しいとの報告もあるが、本研究結果から、MgO群に比較してNALの予防投与は、その作用機序からオピオイドの副作用である悪心をも予防できる可能性があり、0.2mgのNALはオピオイド誘発性嘔気嘔吐(opioid-induced nausea and vomiting:OINV)にも有効であるかもしれない。
　本研究では、MgOに関してはNALと比較すると有益な結果は得られていないが、MgOは安価で安全性が高い利点があることはいうまでもない(下表)。医療経済面まで加味すると、OIC発症の高リスク群ではNAL予防投与、OIC発症の低リスク群では、MgOの予防投与とするなどのアルゴリズムがあると、より個別化されたOIC予防が可能となるであろう。そのためにはまず、OICの発症率や発症時期、リスク群の同定といった詳細なデータを蓄積する必要があると考えている。

　筆者(結束責臣ら:横浜市立大学附属病院緩和医療科)の感覚ではあるが、NAL発売前はほぼすべての患者に対して、オピオイド導入時にMgOを990～1,500mg同時投与してOIC予防を行っていた。その時の臨床的感覚では、OINV発症によりフェンタニル製剤へのスイッチングを行う場合が多かった。
　NAL発売後、ほとんどの症例でOIC予防をNALで行うようになり、その結果、OINVによるスイッチングが減っていると感じている。疼痛コントロールのためオピオイドを安全に長く使用するためには、便秘症治療薬の予防投与は重要であり、かつNALはfirst lineでの使用が最善の選択とMAGNET試験を終えて実感している。
　
ナルデメジン予防投与についてのエビデンスまとめ
1.下剤のOIC予防投与は推奨されている。

2.OIC予防にMgOまたはNALを用いたRCT(MAGNET試験)のまとめ
評価項目 オピオイド
+
MgO(1500mg、分3)		 オピオイド
+
NAL(0.2mg、分1)
排便QOL 悪くなる 変わりなし
排便回数 変わりなし 変わりなし
スッキリ感のある排便回数 少なくなる 変わりなし
便の硬さ 軟らかくなる 変わりなし
OICの発症率 高い 変わりなし
有害事象 嘔気(オピオイド誘発性?)
高マグネシウム血症
,緩和ケア(2022),32,1,39

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
血液脳関門が機能していないと中枢作用が出てしまう
　オピオイド誘発性便秘治療薬のナルデメジンは、中枢に移行しにくく、末梢のオピオイド受容体は拮抗する一方、中枢ではその作用を拮抗しないため、オピオイドの鎮痛効果には影響を与えないといわれている。ただし、脳腫瘍(転移性を含む)などで血液脳関門が機能していない。あるいは機能不全が疑われる患者では、オピオイド離脱症候群またはオピオイドの鎮痛作用減弱を起こす可能性があるため注意する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,297

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）使用上の注意点
　PAMORAは、OICに対する治療薬であるので、便秘がオピオイドのみに起因している患者が最大の恩恵を被ることなる。しかし、がん患者においては、オピオイド以外にも抗コリン薬やセロトニン受容体拮抗薬、制酸薬など便秘を来しやすい薬剤を服用している場合が多い。また、消化管閉塞、骨盤神経叢障害、高カルシウム血症などのがんそのものによる症候であったり、経口摂取量や活動性が低下していることで便秘が助長されたりすることも多い。したがって、PAMORAの効果を最大限に引き出すためには、オピオイド以外の便秘の要因をなるべく除外し、これらの要因に対して適切な治療をまず行うことが必要不可欠である。
　これまでの使用経験では、経口摂取や活動性が十分に維持されていて、タペンタドール(タペンタ)やトラマドール(トラマドール)などのオピオイドを服用している患者においてPAMORAの効果が大きい印象がある。
　問題は、慎重投与の「消化管壁の脆弱性が認められる又は疑われる疾患を有する患者｣である。がんの浸潤や転移から生じる消化管壁の脆弱性を予測することは難しい。しかし、長期間にわたって中心静脈栄養を受けている患者の場合には、腸管壁が薄く脆弱となっている可能性が高く、このような患者には慎重に開始すべきであろう。在宅や病院以外の施設などで開始する場合には、高齢者や経口摂取量が少ない患者も要注意であると考えられる。有害事象として下痢から脱水を生じる可能性があるため、迅速な対応ができる態勢あるいは入院での開始が望ましい。
,緩和ケア(2018),28,4,19

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）の予防投与
　オピオイドをこれから開始する患者のOIC予防目的でのPAMORAの使用は、予防効果や安全性を含め十分な検証がなされていない。
　PAMORAのOIC予防効果の検証結果が待たれるが、まずは浸透圧性下剤や大腸刺激性下剤、消化管運動調整薬などを用いてOICの予防を試み、1週間が経過して効果が不十分だった場合にはPAMORAを追加・併用する。
,緩和ケア(2018),28,4,22

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）の予防投与
　ナルデメジンをオピオイドの投与開始時に便秘の「予防」として使用していいか（使用するべきか）は定まっていない。ヨーロッパではオキシコドンとナロキソンの合剤があり、オキシコドン単剤よりも（当たり前かもしれないが）便秘が少ないことが臨床試験でわかっている。いまのところナルデメジンは、従来の下剤が効果のない便秘が主たる対象だが、便秘を生じると難儀するハイリスクな患者には予防的投与も適切な場合があるかもしれない。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,186

＃7
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク錠は、オピオイドが中止されたら中止
　スインプロイク錠はオピオイドの末梢性作用に拮抗しオピオイド誘発性便秘症に効果を発揮する薬剤であることから、オピオイド投与中止とともに本剤の投与も中止する。
,スインプロイク解説(2017),,,8

＃7
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク錠は消化管閉塞には禁忌
　承認時までの国内及び海外における臨床試験では、消化管穿孔は報告されていない。しかし、海外で発売されている末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（国内未承認）の投与により、消化管穿孔が発現したとの報告がある。また、一般的に、腸管に閉塞のある患者又はその疑いのある患者への下剤の投与は、腸管蠕動運動の促進により腸管の閉塞による症状が増悪し、腸管穿孔に至るおそれがあることが知られている。
　以上のことから、消化管閉塞若しくはその疑いのある患者、又は消化管閉塞の既往歴を有し再発のおそれの高い患者に投与した場合、消化管穿孔を起こすおそれがあるため、このような患者へは本剤を投与しない。
,スインプロイク解説(2017),,,6

＃7
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク錠は血液脳関門の機能不全には慎重投与
　血液脳関門が機能していない又は機能不全が疑われる患者※においては、本剤が中枢に移行し、オピオイド離脱症候群又はオピオイドの鎮痛作用の減弱を起こすおそれがあることから、このような患者に投与する場合は、慎重に投与する。
※血液脳関門が機能していない又は機能不全が疑われる疾患として、脳腫瘍（転移性を含む）、エイズに伴う認知症、多発性硬化症、アルツハイマー型認知症が考えられる。
,スインプロイク解説(2017),,,10

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン使用に注意が必要な病態・避けた方がよい場合
　腹腔内に比較的進行したがんがある患者に対して、オピオイド鎮痛薬が処方され便秘症状が出現している場合にナルデメジンを投与する際には投与前後の慎重な評価と観察が必要である。この理由は、このような患者の便秘症状がOICであるのか、がんによる機械的(物理的）腸蠕動低下であるのかの判断が難しく、ナルデメジンによるOICの解除(腸蠕動の正常化と一過性の亢進)により腸重積や複雑性腸閉塞を引き起こす可能性があるからである。

　また，ナルデメジンはその特異な化学構造から血液-脳脊髄関門を通過せず、中枢神経系で作用発現しないように設計されているが、がん脳転移および脊髄転移では血液-脳脊髄関門が破綻しているため、ナルデメジンを投与した後には特に入念な経過観察が必要である。脳転移や脊髄転移の造影CT/MRI検査所見では、転移巣局所の造影所見が得られ、造影剤が中枢神経系全体(すなわち頭蓋内やくも膜下腔全体)に広がることはない。これは、がん転移巣に伴う血液-脳脊髄関門の破綻はその局所だけで生じていることを示している。このような患者にナルデメジンを投与すると中枢神経系全体にナルデメジンが拡散しオピオイド受容体拮抗作用を示すことはないといえる。中枢神経系でのオピオイド受容体拮抗作用が発現していないか入念な経過観察は必要であるが、脳脊髄転移があっても、OICに対してはナルデメジンを投与することを原則としている。
,緩和ケア(2018),28,4,28

＃7
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
スインプロイク錠の副作用
　OICを有する非がん性慢性疼痛患者を対象とした国内臨床試験において、安全性評価対象症例53例中、副作用（臨床検査値異常変動を含む）は17例(32%)に認められた。主なものは、下痢10例(19%) 、腹痛3例(6%)であった。

重大な副作用
　がん患者を対象とした国内第3相臨床試験において、投与初期に重度の下痢が2例報告されている。いずれの症例においても転帰は「回復」だが、入院による輸液管理及び薬物投与が行われた。重度の下痢は脱水症状に至るおそれもあることから、観察を十分に行い、異常があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
,スインプロイク解説(2017),,,22

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン処方の失敗例
　ナルデメジン内服開始3日経過しても排便がないため浣腸・摘便を施行したところ、多量の硬便を排泄した。浣腸を施行した夜間より下痢が頻回に生じ、便失禁もあった。翌日には腹痛も軽減したものの本人は「便秘でもなかったのに強い下剤を飲まされ、苦痛と辱めを受けた」と訴え、下剤の再開や緩和ケアチームの介入を拒否されてしまった。

　PAMORAの有害事象、また便秘が改善すると短期間下痢を生じることがある。下痢、ひいては便失禁は自尊心を深く傷つけることもあるため、便秘の対症療法の方針や対処を丁寧に説明し、患者や医療者間で十分に情報を共有することが肝要である。
,緩和ケア(2018),28,4,25

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）は退薬症候としての軟便や下痢を起こす
　ナルデメジンは非競合的拮抗薬あり、オピオイド受容体作動薬の比較的広い用量範囲での作用に拮抗することができる。したがって、臨床においてはナルデメジン0.2mg製剤のみしか発売されていないが、本用量でどんな種類のオピオイドでも、どんな用量で誘発された便秘にでも効果を示すと考えられている。
　また、ナルデメジンは末梢性オピオイド受容体拮抗薬なので、オピオイド鎮痛薬を投与しているがん患者にナルデメジンを投与すると、末梢性の腹痛、軟便、下痢などの退薬症候を発現する可能性がある。しかし、本作用は1日程度で消失するので、患者には前もってこのことを伝えておく必要がある。
,薬局(2019),70,6,27

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）で大量の下痢が生じた場合
　ナルデメジン（スインプロイク）は、1回投与量が0.2mgと規定されているため、原則として用量調整ができない剤型となっている。しかし、ケースによっては、0.1mgでも十分な効果を期待できる可能性がある。大量の下痢が生じた場合、一旦はナルデメジンを中止したとしても、再開するほうがよいのかどうかを判断することは難しい。経験的には、1日だけでは十分な評価ができないため、2～5日程度のスパンで効果判定を行うほうがよいと考えている。
,緩和ケア(2018),28,4,21

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）の相互作用
　ナルデメジン（スインプロイク）は、主に肝代謝酵素であるCytochromeP450(CYP)3A4で代謝される。
　このCYP3A4の強力な阻害薬であるイトラコナゾール(イトリゾール)、フルコナゾール(ジフルカン)との併用投与試験の結果では、ナルデメジンの血中濃度がそれぞれ2.9倍、1.9倍に上昇し、またCYP3A4の強力な誘導剤であるリファンピシン(リファジン)の併用により1/6に低下することが報告されている。これらの情報から類推すると、ナルデメジンはCYP3A4の典型的な基質の1つであるといえよう。ヒト肝ミクロソームを用いた基礎的な検討によると、イトラコナゾール、フルコナゾールのCYP3A4に対する阻害作用と比べ、同効薬であるボリコナゾール(ブイフェンド)、ミコナゾール(フロリード)は、さらに強力であることが知られている。特に、血液がん患者などにおいては、アスペルギルス肺炎などに対してボリコナゾールが、また頭頚部がん患者の口腔カンジダなどにおいてミコナゾールゲルが使用されることも少なくない。そのような患者にナルデメジンが投与された場合には、ナルデメジンの血中濃度はイトラコナゾールで確認されている2.9倍よりもさらに高くなることが想定される。現時点(2018年4月.PubMedによる検索）ではこれらの薬物相互作用試験に関する論文は公開されておらず、今後の結果が待たれるところであろう。
　また、この薬物代謝酵素であるCYP3A4は、肝臓だけでなく、腸管粘膜の上皮にも存在することが知られている。ナルデメジンの吸収率(ラットを用いた検討)はおおよそ30％と報告されており、さらにタンパク結合率が約93％であることから、本剤の腸管粘膜における代謝の寄与率は低くないことが読み取れる（詳細な理論については専門書をご覧いただきたい)。このような薬剤では、腸管粘膜のCYP3A4の阻害作用を有するグレープフルーツジュースの影響を受けやすいことが知られている。当然ながら、リファンピシンと比べて誘導作用は弱いながらもセントジョーンズワート(ハーブテイー)による誘導作用も受けることが想定されることも念頭に置いて使用することが肝要であろう。
,緩和ケア(2018),28,4,13

＃8
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジン（スインプロイク）の相互作用：アゾール系とリファンピシン以外は大丈夫
　相互作用としては、CYP3A4の強力な阻害薬であるアゾール系抗真菌薬、同強力な誘導薬であるリファンピシン(ナルデメジン血中濃度が1/6に減少)については有効性・安全性の観点から注意が必要となろう。一方で、それら以外のCYP3A4の弱い阻害薬、誘導薬については臨床的にはほぼ影響ないことが推察される。
,薬局(2019),70,6,81

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジンと併用注意の薬剤
薬剤名など 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
CYP3A阻害薬
　イトラコナゾール
　フルコナゾールなど		 ナルデメジンの血中濃度が上昇
し、副作用が発現する恐れがある

 CYP3A4を介するナルデメジン
の代謝が阻害される
CYP3A誘導薬
　リファンピシンなど		 ナルデメジンの血中濃度が低下
し、効果が減弱する恐れがある		 CYP3A4を介するナルデメジン
の代謝が促進される
P糖蛋白阻害薬
　シクロスポリンなど



 ナルデメジンの血中濃度が上昇
し、副作用が発現するおそれが
ある。また、血液脳関門への影
響によりナルデメジンの脳内濃
度が上昇する恐れがある		 P糖蛋白を介するナルデメジン
の輸送が阻害される
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,260

＃10new!
【5.2】ナルデメジン(スインプロイク錠)
ナルデメジンは癌の成長を抑制するか？？
CQ:モルヒネは癌の成長を促進する？だとしたら、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬(生命予後を延長するか？
　「がん疼痛に対してはオピオイドを投与して、下剤は通常のものを使用する」という臨床を変えなけれはいけないというまでのエビデンスではないであろう。実際、本論文の結論でも、「この知見は予備的で仮説を立てるために行われたものであるので(hypothesis-generating)、疼痛緩和が重要な場面で現在の臨床を変える義務があるというところまでいうのは不十分である」としている。
　もし、もしもであるが、患者がとても心配な方で、「動物実験でがんが進行すると聞いたからモルヒネは飲まない」と非常に強く主張していたら、(害がそうあるわけではないので)通常の下剤ではなく、末梢性μ受容体拮抗薬を併用する選択肢を提示するのはありかもしれない。
　現状では、基礎実験でがんの進行を促進するという実験は確かにあるが、人間でもそうなのかは確かめられていない。末梢性μ受容体拮抗薬を飲めばがんの進行が遅くなるとまでいってしまうのは言いすぎ、というあたりが穏当な解釈ではあるであろう。なので、「生命予後の延長効果があるといって末梢性μ受容体拮抗薬をルーチンに投与するとまではいえない」というのが穏当な考えかと思う。
,緩和ケアで鍵となる研究(2020),,,153

　
【5.2】ラクツロース
便秘の治療：ラクツロース
　カサンスラノール製剤の最大量投与も無効なら、投与量を半減し、浸透圧性緩下剤(小腸洗浄薬)たとえばラクツロースシロップ【適応外】30 mL　1日3回を加える。
　また、カサンスラノール製剤で疝痛を生じるときは、ラクツロースシロップ20 mL～40 mLの1日1～3回投与に代える。ラクツロースは、大腸刺激症状の既往がある患者や、センナなどの蠕動刺激薬で痛みが起こる患者に使用すると良い。
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,74

＃8
【5.2】ラクツロース
ラクツロースが慢性便秘症の適応
浸透圧性下剤
糖類下剤：ラクツロース　商品名:ラグノスNF経口ゼリー分包(2018年便秘症の保険適応を取得)
,薬局(2019),70,6,29

＃8
【5.2】ラクツロース
↓重要《重要です》
通常の下剤でダメなら、ラクツロースあるいは新薬も
　オピオイド使用中はほぼ便秘が必発なので、排便状況をみて、下剤の増量を検討することが一般的である。それでも、なかなか患者の満足する排便コントロールにいたらないことも多く、ラクツロースやソルビトールなどの他の下剤の併用を検討する(筆者(里見絵理子：国立がん研究センター中央病院緩和医療科)はラクツロースを10mL眠前から開始し分1～3で併用している)。これらの薬剤は薬価が安価で患者にも受け入れやすいようである。特に、センノシド、ピコスルファートなどの刺激性下剤で下腹部痛を生じ、患者が使用したがらない場合は一考すべき薬剤である。ルビプロストン(アミテイーザ)やリナクロチド(リンゼス)など新規薬剤も併用薬としてのオプションになる。
,緩和ケア(2018),28,4,42

＃8
【5.2】ラクツロース
ラクツロースが慢性便秘症の適応
　国内では小児の便秘治療薬および産婦人科術後の排ガス・排便促進薬として使用されているが、2018年に成人の慢性便秘症へ適応が拡大された。経口投与されると未変化のまま大腸に達し、下部消化管において浸透圧作用により腸管内に水と電解質が保持されるとともに、腸内細菌により分解され生成した有機酸が腸管運動を亢進させる。WGOのガイドラインでは「中等度のエビデンスに基づき便秘治療薬として推奨できる」とされている(参照→【慢性便秘症に関する主なガイドラインの推奨レベル】)。
,薬局(2019),70,6,34

＃5
【5.2】ラクツロース
高アンモニア血症がある場合：ラクツロース
　高アンモニア血症がある場合、排便コントロールと兼ね合せ、ラクツロース30～60mLを使用する。
,緩和ケア55(2010),,,58


【5.2】ラクツロース
便秘の治療：ラクツロース
　便秘に対しラクツロースの作用には数日かかる場合がある。慢性投与でより有効である。悪心を生じ、ガスによる腹満を生じる場合がある。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,140


【5.2】ラクツロース
ラクツロースで胃膨満を生じる場合、活性炭を
　便秘にラクツロースを投与して胃膨満を生じる場合、ガスを緩和するには、ラクツロースの中止ではなく、活性炭製剤を投与する。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,142


【5.2】ラクツロース
便秘の治療：浸透圧性下剤
　排便が固い場合、浸透圧性下剤(例えば、軽度の場合にはラクツロース、重度の場合には硫酸マグネシウム)を投与する。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,141

＃8
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
↓重要《重要です》
ポリエチレングリコール(マクロゴール)が慢性便秘症の適応
浸透圧性下剤
高分子化合物：ポリエチレングリコール(マクロゴール)　商品名:モビコール配合内用剤(2018年発売)

　2018年11月、新薬としてポリエチレングリコール(polyethylene glycol :PEG)製剤が使用できるようになった、同薬は、高分子のPEGを含む電解質組成が等張に調整された非吸収性、非代謝性の腸管洗浄剤であり、国内では大腸内視鏡の前処置として使用されてきた、World Gastroenterology Organisation(WGO)のガイドラインでは「質の高いエビデンスに基づき便秘治療薬として推奨できる」とされ、米国では便秘治療の第一選択薬である(参照→【慢性便秘症に関する主なガイドラインの推奨レベル】)。作用機序は腸管内の水分量を増やし、便を軟化して排便を促す。習慣性がなく、また吸収されないので電解質異常を来さない、腎機能が低下している患者でも使用できるなど、安全性の高さが特徴である。腎機能障害があるなど酸化マグネシウムを使用しにくい患者にも、酸化マグネシウムの代わりに使用することができる。
,薬局(2019),70,6,34

＃10new!
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
塩分制限患者に処方されたモビコール
　モビコールLDは、1包当たりコップ3分の1程度(約60mL)の水に溶かして服用することとされているが、上記のようにマクロゴール4000の作用により溶かした水は体内で吸収されない。そのため、同薬の添付文書に透析患者・心不全患者の禁忌・慎重投与の記載はなく、投与制限もない。
　また、モビコールには腸内の電解質バランスを維持し、便中の浸透圧を適正に保持するために塩化ナトリウムと炭酸水素ナトリウム、塩化カリウムが配合されている。これらの電解質についても体内に吸収されないと推察されており、添付文書では塩分制限患者への注意について明記されていない。
　水に溶かして服用するものの、添加物の塩化ナトリウムによる薄い塩味に抵抗感を示す患者もいる。その場合、水の代わりにリンゴジュースや牛乳などに溶かすことで塩味を感じにくくさせることができる。なお、お湯に溶かすと、マクロゴール4000の特異な匂いがする可能性がある。また、65℃を超える熱いお湯では炭酸水素ナトリウムが分解してしまうため、30～40℃まで冷まして溶解することとされている。
　この他、モビコールの添付文書の「用法及び用量」の項には、1日1～3回経口投与すると記載されているが、投与量が同じであれば服用回数が異なっていても同等の効果が得られることが確認されている。また、モビコールは食事の影響を受けないため、患者には服薬アドヒアランスを考慮した服用時点への変更を医師に相談するように伝えておいてもよいだろう。
　また、同項において増量は2日以上の間隔を空けて行うこととされているが、これはモビコールは自発排便を促し、服用してから効果発現まで時間がかかるためである。実際に、国内臨床試験で初回自発排便発現までに要する日数の中央値は2日であったことが報告されている。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,8,68

＃10new!
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
モビコールは「便性や量の調整がしやすく使いやすい」
　モビコールは「便性や量の調整がしやすく使いやすい」と医師たちに評判だが、その理由を「モビコールでは単剤で便性がBS4～5程度に落ち着き、回数も安定してくることが多い」と冨本氏(とみもと小児科クリニック)は説明する。酸化マグネシウムでは、1日1回以上の排便を目指して投与量を増やすと便が緩くなり過ぎたり、便性を重視すると今度は排便回数が減るなど、バランスを取るのが難しく、ピコスルファートなど刺激性下剤を少量加えるなどさじ加減が求められることが多いという。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,6,44

＃10new!
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
モビコールは体内から水分を移動させはしない
　モビコールは内服に水に溶解することと、電解質が配合されていることから、腸内の浸透圧は変わらず体内から水分を移動させるということはなく、そのままの形で効果を発揮するためプロトンポンプ阻害薬(PPI)などの制酸剤との併用も可能である。
　モビコールは従来の薬の欠点を改善した製剤のように思えるが、水で溶解してから服用するという不便さと、高分子であるがためのザラザラした舌ざわりは改善の余地がある。服用の点からいうと、ラグノスNFゼリーは服用の簡便さと味に工夫がなされている印象である。
,緩和ケア(2022),32,1,47

＃10new!
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
モビコール配合内用剤飲み合わせ表
　数年前まで酸化マグネシウムが小児でも処方されていたが、酸化マグネシウムは日本でのみ下剤として使われており、さらに小児の適応はない。3年前にモビコール配合内用剤(一般名マクロゴール4000、塩化ナトリウム・炭酸水素ナトリウム・塩化カリウム散)が発売されて、現在、酸化マグネシウムと入れ替わるように広く使われるようになった。
　もう1つ大事なことは、水だけで飲むとかなり塩からい味がすることである。そのため、モビコールの服薬指導の際には、水以外の飲料との飲み合わせを紹介する。製造販売元のEAファーマのウェブサイトにある「モビコール配合内用剤飲み合わせ表」を利用している。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,6,21

＃10new!
【5.2】ポリエチレングリコール(マクロゴール・モビコール)
必ずしも水で服用する必要はない
　慢性便秘症に対して、海外のガイドラインでは、第一選択薬として推奨されている。用時溶解して服用する薬であるが、必ずしも水で服用する必要はない。このことは、他の医療従事者は案外知らないことが多い。
,月刊薬事(2021),63,1,56


＃10new!
【5.2】漢方薬
漢方薬：使用上の留意点
　我が国では、古くから“漢方”が使われてきたが、患者からの要望も多く、医療現場で便秘薬として再評価されてきている。便秘薬としての作用のある漢方薬は多々存在するが、その使い分けにおいては、まず以下の3点を理解することをお勧めする。なお、漢方薬による便秘症治療は、作用が強力なものから非常に緩徐なものまで多彩なラインアップがあることが特徴である。
　漢方薬使用の基本ポイントは以下の3点である。1つ目は、緩下剤としての主な薬効成分であるダイオウの量によって、効果が強いものから弱いものまでを選別できることである。2つ目は、電解質異常の原因となる甘草（グリチルリチン）が含まれているかいないかである。3つ目は、通常の便秘薬にはない「腹痛」「腹部膨満」といった便秘周辺症状の治療効果のあるという点で、これは漢方薬のみの優れたメリットである。以下の基本3点をマスターして漢方薬を使いこなせば、患者満足度は非常に高いものになることを臨床現場では実感できる。これらの基本3点を踏まえたうえで、以下、各論を解説する

（1）基本その1：緩下剤の強さは含まれるダイオウの量で決まる
　便秘症治療で重要なことは、薬理作用の効きすぎで下痢にしないことである。下痢になると患者が薬の服用を止めてしまうこともある。漢方薬では、下剤としての薬の強さは含まれるダイオウの量でほぼ規定されている。ダイオウの含有量が多いのは大黄甘草湯や麻子仁丸である、潤腸湯や桂枝加芍薬大黄湯はダイオウが中等量になり、防風通聖散はさらに少なくなり、作用は非常にマイルドになる。大建中湯にはダイオウは含まれない。この違いを理解することで、患者の便秘症の重症度に合わせて処方することができる。

（2）基本その2：電解質異常の原因となる甘草が含まれているか否かを知る
　漢方薬には甘草を含むものが多いが、その場合、電解質異常に留意なければならない。通常は問題にならないが、腎機能異常患者や高齢者では注意を要するため、甘草を含まない漢方薬は麻子仁丸と大建中湯であることは知っておくとよいだろう。麻子仁丸は甘草を含まないので、高齢者の便秘症には好んで用いられている

（3）基本その3：「腹痛」や「腹部膨満」といった便秘周辺症状に対する効果のある漢方薬を知ることで患者満足度を上げることができる
　便秘症患者は「腹痛」や「腹部膨満」といった便秘周辺症状を愁訴とすることが非常に多い。下痢の場合は、排便さえすればすっきりすることが多いのに対し、便秘の場合は長期間に亘って腹部症状で不快を訴える患者が多く見受けられる。このような症状のある患者に対する切り札として、大建中湯や桂枝加芍薬湯（あるいはダイオウを含む桂枝加芍薬大横湯）が有効であることが多い。
　以上の観点から、漢方薬の使い方の基本を下図にまとめた。

【便秘治療で使われる代表的漢方薬の効果と甘草の有無】
大黄 甘草 効果
①大黄甘草湯 4 g 有 STRONG
図
WEAK
②麻子仁丸 4 g 無
③潤腸湯 2 g 有
④桂枝加芍薬大黄湯 2 g 有
⑤防風通聖散 1.5 g 有
⑥大建中湯 0 g 無
⑦桂枝加芍薬湯 0 g 有
注）甘草配合漢方は電解質異常に注意
,便秘症の診断と治療―最新の進歩(2017),,,6

＃6
【5.2】漢方薬
大建中湯は自然な腸管の動きを惹起
　さまざまな便秘改善薬があるが、漢方薬では大建中湯が用いられる。大建中湯は、乾姜(蒸した生姜を乾燥させたもの)、山椒、人参の植物成分でできている。これら3成分が相乗的に働き、腸管の運動を高める。大建中湯は自然な腸管の動きを惹起すると考えられ、腸管の動きに基づいた便通が期待できる。また、他の便秘薬と作用メカニズムが異なるため、併用することも可能である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,377

＃9
【5.2】漢方薬
古典的な緩下薬－漢方薬を安易に使わない
　漢方薬には便秘症に有効な多くの方剤があるが、進行がん患者では内服の負担になっていることが少なくない。漢方薬を熟知した医師が処方し排便マネジメントができる場合にはよいが、そうでない場合には、内服の負担だけが増していないか注意する必要がある。
　甘草が含まれる大黄甘草湯、潤腸湯、桂枝加芍薬大黄湯などは、腎機能低下や高齢者では電解質異常に留意が必要である。大黄甘草湯、潤腸湯、麻子仁丸には刺激性成分である大黄(大腸粘膜を直接刺激する)が含まれているが、刺激性下剤と同様に長期の連用多用には注意が必要である。
　上記のことに加えて、漢方薬は少なくとも患者の体力(証)に応じて使い分ける必要があり、漫然と継続しないようにする。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,207

＃8
【5.2】漢方薬
がん領域の便通に関する漢方治療
　大建中湯は、「お腹が冷えて腸がうまく動かなくなっているタイプ」の便秘の人に適した薬である。
　お腹(東洋医学でいう脾胃)を温めて、お腹の血流を改善させて本来の胃腸機能を取り戻すことを目的とした方剤である。抗がん治療や病状進行により弱ってしまい、体も冷えがちになっている患者で試すとよいことがある。構成生薬は、人参、乾姜(調理した生姜)、山椒、膠飴(いわゆる水飴)であり、「ちょっと?ピリからい生姜湯」なのである。筆者(大前隆仁：甲南病院緩和ケア内科)は、「生姜湯が好き」という人には打率が高いとふんでいる。逆に生姜が嫌いな人はだいたい受けつけない。
　また、大建中湯の親戚で、さらに気血を補って巡りを良くして腹や胸の術みを和らげる、という当帰湯(とうきとう)という方剤がある。

　がん患者の便秘は、単純なOICであればPAMORAで十分に対応できることが多いと思われるが、実際には腹腔内病変による影群、年齢その他の背景の患者体質Perfbrmance Status(PS)低下や衰弱による排便困難などさまざまな因子が複雑に関連しあって発生することが多い。
　当帰湯は、大まかには大建中湯と十全大補湯を混ぜたような処方構成であり、進行がんの虚した(生体に必要なエネルギーや物質的基盤が不足した)状態の患者で、便通コントロールに難渋しているケースで良い効果が得られることがあるといえる。大建中湯や当帰湯は、本人の自覚的な冷えの訴えが強かったり、診察で他覚的に冷えが目立ったり、腹部を温めると腹部症状や便通が緩和されたりする場合は積極的に使ってみたい。
　標準的には大建中湯を試してみた反応をみて、必要に応じて追加変更を検討するのでよいと考える。当帰湯は、冷えに伴って増悪化する胸痛にも使用可能であり、適用範囲は広い。十全大補湯も良さそうだし大建中湯も良さそうだと思われたら当帰湯1剤での勝負も選択肢に考えていただきたい。


麻子仁丸(ましにんがん):麻子仁、芍薬、枳実、大黄、厚朴、杏仁、蜂蜜
　刺激性下剤、浸透圧性下剤、腸管蠕動促進薬の作用を少しずつ兼ね備えたような構成である。
　機能性便秘に対して二重盲検RCTによるエビデンスがある。動物実験でOICモデルラットに有効性が示唆された報告があるが、がん患者での臨床試験の報告はない。東洋医学的には腸燥便秘が目標とされ、腸管分泌が減少したために腸管内が乾燥してコロコロ便となっている患者に良い適応である。すでに下剤が使用されていると便はコロコロでなくなっているかもしれないので、もともとの排便がコロコロ便かどうかの確認は重要である。高齢者の多くは腸管分泌が低下しており、OIC以外に体質的に便秘がある高齢者でコントロールが難しい患者で検討すべき方剤である。

潤腸湯(じゅんちようとう):地黄、当帰、黄ゴン、枳実、杏仁、厚朴、大黄、桃仁、麻子仁、甘草
　名前の通りだが、麻子仁丸よりも乾燥症状が強い便秘に用いると良いとされる。クロライドチャネルの一部を活性化して小腸の分泌を促進する作用が報告されている。ただし、肝障害などを起こすことがある「黄ゴン」という生薬を含んでおり、長期・高用量の使用は有害事象のリスクが高まるので注意が必要である。

大建中湯（だいけんちゅうとう):山椒、乾姜、人参、膠飴
　今や最も有名な漢方薬の1つ。「中=脾胃=消化器系」を建て直すという意味の方剤である。お腹が冷えて張りや痛みおよび嘔吐のために苦しい、という病態が適応とされている。消化管血流が低下することで腸管の消化・蠕動機能が低下している病態が想定される。腸内ガスが貯留して腸管が拡張するために、「お腹が張って痛い」というタイプに投与するとよい。この病態に酷似するのが術後の麻痺性イレウスである。消化管にストレスがかかることで血流が低下した病態のイメージは似ているとお感じ頂けないだろうか。大建中湯は、腹部術後の腸管蠕動機能改善効果が二重盲検RCTで示されており外科領域では頻用されている。大建中湯の薬理作用は、①アセチルコリン遊離作用、②モチリンの分泌作用、③バニロイド受容体を介した直接作用による腸管蠕動促進作用と腸管血流増加作用が基礎研究で示されている。動物実験でモルヒネによる腸管輸送遅延を大建中湯が改善させるという報告があり、OICではオピオイドにより腸管蠕動が低下するため、機序的には大建中湯は有効である可能性がある。

桃核承気湯(とうかくじょうきとう):桃仁、桂皮、大黄、甘草、芒硝
通導散(つうどうさん):枳実、大黄、当帰、甘草、紅花、厚朴、陳皮、木通、蘇木、芒硝（大承気湯を含む）
　承気湯類は大黄を主薬とした裏(体内)の邪を峻下させて(便から出して)、体を調えるといった方剤の総称である。エキス剤でも複数種の方剤あるが、がん患者は基本的にお血(おけつ)という｢一種の血液循環障害(慢性炎症のイメージに近いだろか)」の病態をもっており、活血化お(かつけつかお)という「血の巡りを良くする」作用を備えた方剤が良いといわれる。承気湯類および承気湯類を含む方剤のなかで、この活血作用を特に備えているのが桃核承気湯と通導散である。昭和の漢方医である中島紀一(随象)が「がんには通導散を使え」という言葉を残している。通導散は強い活血作用に加えて理気(りき）作用という｢気を巡らす」作用も兼ね備えた生薬構成となっており、長期使用にも向いている。投与量を調整するなどしてうまく使用すれば、がんの病態に幅広く使用できる可能性がある。

人参湯(にんじんとう):乾姜、甘草、人参、朮
六君子湯(りつくんしとう):人参、朮、茯苓、半夏、陳皮、大棗、甘草、生姜
　これらは補剤(ほざい)と称する分類に属する。
　潟下(しゃげ)という下剤としての作用をもった生薬は含まれていない。脾気虚など消化管全体が機能低下を来していることに付随して便秘も起こしている場合は、無理に潟下作用のある方剤を使わなくとも、補剤だけで便通コントロールが改善するという場合もある。下剤を調整すると下痢ばかりになってどうしようもないような患者のなかには、基礎の消化機能が低下しており漢方特有の作用である生体の機能を高める補の作用をもってして食欲低下や倦怠感ともども便秘を改善させるということも夢ではない。そのほかに、桂枝加芍薬大黄湯(けいしかしゃくやくだいおうとう）なども選択肢になる。これらの方剤は、便秘型過敏性腸症候群に使用されることも多い。

大黄甘草湯(だいおうかんぞうとう)
　医療用製剤も複数のメーカーから販売されているが実はOTC製品にも良い製剤がある。『タケダ漢方便秘薬』は中身が大黄甘草湯であり、武田薬品工業株式会社が国内で自社栽培している｢信州大黄」という品種を使用しているところが特徴である。この大黄は20年以上かけて研究開発されたものだそうで、排便促進作用は非常に良いといわれる。筆者(大前隆仁：甲南病院緩和ケア内科)も、がん疼痛にオキシコドンを使用していた血液透析中のがん患者で、OICに対して西洋薬と漢方薬をさんざん試して排便コントロールを試みたものの、もともと本人が自己で内服していたタケダ漢方便秘薬に勝てなかった、という苦い経験がある。


【漢方エキス製剤を上手に運用するために】
●医療用漢方エキス製剤を製造販売しているメーカーによって、1日の満量が異なるため、処方する際に注意いただきたい。量が多いほうがよく効く、という理屈はなく、会社によって製法が異なり、採用している原典の文献が異なることが理由である。
●また、メーカーによって同じ方剤名でも構成生薬が異なることがある。代表的なものは朮(じゅつ）である。蒼朮と白朮の二種類がある。蒼朮の方が温めて水を巡らす作用が強く、白朮の方が胃腸を調える作用が強い、と一般に言われているが、臨床上この違いをどこまで重要視するかは個人での判断となる。
●クラシエ社は1日2回内服で満量内服可能な規格の製剤を販売している。アドヒアランスを考慮する場合に有用な選択肢になることがある。
,緩和ケア(2018),28,4,46

＃8
【5.2】漢方薬
OICにおける漢方治療
【OICにおける漢方治療フローチャート例】
手順

大建中湯
　センノシド、ピコスルファートなどの刺激性下剤の使用により腹痛を生じたり、容易に下痢を起こしたりする患者では、潜在的に冷えを伴っている場合も少なくない。このようなケースでは、大建中湯への変更または併用により良好な結果が得られることがある。
　温罨により腹部症状や便通が軽快するという(ホットパックやカイロを普段からお腹にあてている)患者は、大建中湯の効果が期待しやすい。
　また、蠕動音はそれなりに聴取するものの腸管ガスが貯留してなかなか抜けないという患者への対応は蠕動促進薬を使用しても難渋することが多いが、大建中湯は選択肢になりうる。さらに、大建中湯で効果はあったがガスの抜けがまだ不十分というケースでは、半夏厚朴湯や茯苓飲合半夏厚朴湯を併用するとお腹の気がさらに巡ってよい結果が期待できる。
　大建中湯の選択において、便の硬さは特に気にする必要はない。すでにほかの下剤を使用していることもあり実際に硬便、軟便いずれのケースもあると思われるが悩む必要性はない。
　大建中湯は用量依存的に効果が期強することが報告されている。効果があるが不十分という場合は増量という選択肢も検討が必要である。
　なお、大建中湯はお湯に溶けやすい方剤であり、お腹を温めることが目的であるので、内服の際はお湯に溶かして飲むという方法が推奨される。「ちょっと変わった生姜湯」というくらいに思って好んで飲んでくれる患者さんは大体証に合っていると言えるだろう。「とても飲めたものでない」という患者の場合は、証に合っていないことがあり処方変更の一つの判断材料になる。

当帰湯
　当帰湯は、大建中湯と帰耆建中湯(参耆剤の一つで、十全大補湯の類縁と言えばイメージがつく方が多くなるだろうか)を足し合わせたような構成であり、進行がんの気血両虚(生体に必要なエネルギーや物質的基盤が不足した状態)の患者で、大建中湯のスペクトラム(熱エネルギーが不足して腸管血流が低下し、消化機能が停滞した結果便秘を呈している状態)を持ち合わせていれば適応である。実際には、大建中湯を試して反応に応じて当帰湯への変更を検討するのがよいかと考える。また当帰湯は冷えに伴って期悪する胸痛にも使用可能であり、応用範囲は広い。

麻子仁丸
　東洋医学的には腸燥=「腸管内の潤いが欠乏し、コロコロ便」の患者がよい適応である。加齢により腸管分泌は低下するので、OIC以前に、慢性のコロコロ便秘の高齢者が適応となりやすい。腸管内の潤いが低下すると腸管内の滑らかさが低下し、浸透圧性下剤で便を軟らかくするだけでは腸管内がべっとりするだけで便がうまく流れていかなかったり、大腸刺激性下剤で腸を刺激しても腸管が不自然に動くだけで必要以上に下痢に傾いてしまったりする。一目見て潤いの足りなさそうな高齢者では、腸管内も潤いが不足している可能性を考えて麻子仁丸を念頭に置いてみるとよい。

潤腸湯
　名前のとおりでいかにも効きそうな名前だが、麻子仁丸よりも乾燥症状が強い便秘に用いるとよいとされる。ただし、肝障害などを起こすことがある黄苓という生薬を含んでおり、長期・高用量の使用は有害事象のリスクが高まるので注意が必要である。

桃核承気湯・通導散
　承気湯類は大黄を主として、体内に溜る病邪を便から排出させて体を調えるというコンセプトである。基本的に便秘の患者が対象であり、その他の症候・病態に応じて使い分ける。がん患者や炎症性疾患患者は”お血”という一種の「血液循環異常」の病態を必ず伴っており、活血という「血の巡りをよくする」作用を備えた方剤が有用である。承気湯を含む方剤の中で、活血作用が特に強いのが桃核承気湯と通導散である。
　通導散は強い活血作用に加えて、理気という「気を巡らす」作用も兼ね備えた生薬構成となっており、長期使用も可能である。投与量調整や補剤との組み合わせなど、うまく工夫して運用すればがんに関連する症状に幅広く応用できる可能性がある。例えば、がん疼痛は局所病変により生じる疼痛だが、病変部位には必ずお血を伴う。OICは背景として疼痛に対してオピオイドを使用していることが前提であり、通導散を便秘治療として使用したときに、局所の血の巡りを改善させて鎮痛補助の効果を得られる可能性が期待できると言える。

六君子湯
　補剤(生体に足りないものを補う)に分類され、下剤としての作用をもつ生薬は含まれない。消化機能全体が低下したことに付随して便秘も起こしている場合は、下剤を使わなくても消化機能全体を回復させるだけで自然と便通も改善する、という場合もある。基本が下痢傾向だけれど、便通もスムーズでない患者で考えてみるとよい。便通だけでなく消化器症状全体に目を向けてみることが重要である。うまく効いてくれたら食欲低下、倦怠感、便通まとめて改善ということも夢ではない。

桂枝加芍薬大黄湯
　便秘と下痢をくり返す、下剤を使用するとすぐに下痢して対処に困るなどの場合に考える。特に、自発的もしくは下剤の使用により腹痛(特に蠕動痛)を来す場合は、芍薬・甘草を含む方剤が消化管の過敏な運動(これは生理的に有効な蠕動運動にはなりにくい)を整えるのに有用である。過敏性腸症候群では桂枝加芍薬湯が頻用されるが、OICでは便秘傾向であるので、大黄を含む桂枝加芍薬大黄湯の方が選択肢となりやすい。消化管運動に関して「アクセルをかけつつ、少しブレーキもかけて行き過ぎないようにする」というさじ加減ができるのが漢方薬らしさの一つとも言えよう。

タケダ漢方便秘薬
　医療機関での漢方薬は医療用製剤に限られるが、実はOTC製品にもよい製剤があるし、OTCでしか使用できない方剤も存在する。これは漢方薬特有の現象であろう。
　便秘における一例として「タケダ漢方便秘薬」を紹介する。中身は大黄甘草湯であり、武田薬品工業が自社栽培している「信州大黄」という品種を使用しているところが特徴である。この大黄は長年の研究で開発されたものだそうで、排便作用は非常によいといわれる。漢方薬は生薬由来の薬剤であり、生薬の種類や品質が重要であることはここからも理解できる。
　筆者(大前隆仁:市立芦屋病院　緩和ケア内科)の自験例では、維持透析をしている腎癌の患者で、OICに対して西洋薬や漢方薬を試行錯誤した結果、もともと内服していたタケダ漢方便秘薬の調整が最も有効だった、ということがあった。
,薬局(2019),70,6,45

＃8
【5.2】漢方薬
便秘に有効な漢方薬
　便秘は漢方薬もうまく使える人が多くいる。
　基本となる処方は桂枝加芍薬大黄湯である。
　漢方処方のおもしろいところは、1つ1つの薬効を穏やかにするために、薬理学的には相反する薬剤を組み合わせて処方されていることで、桂枝加芍薬大黄湯では芍薬がブスコパンの作用をする。大黄で蠕動を亢進させ、あまりに亢進して痛くならないように少量のブスコパンで軽～く抑える、という感じだろうか。同じように大黄が含まれる漢方薬は下表のようなものがある。桂枝加芍薬大黄湯のほかには、高齢者の便秘に使用する麻子仁丸と、麻痺性イレウスを繰り返すときの大建中湯の出番が多いだろう。患者の全体像をみて合いそうなものであれば、内服が難しくなく長期になりそうな患者にはいいと思われる。

【便秘に使用する漢方薬】
処方薬 含まれる大黄の量 特徴
麻子仁丸 4.0g 高齢者。大黄のほかに水分を保持する麻子仁
(麻の果実）と杏仁（否の核)、腹痛をやわらげ
る芍薬を配合．
桃核承気湯 3.0g 比較的肥満の女性．更年期障害の症状のぼせ、
進行がんの患者には対象になる患者は少ない．
大柴胡湯 1.0g 肥満で発汗が多い．暑がりでみるからに丈夫。
進行がんの患者には対象になる患者は少ない．
桂枝加芍薬大黄湯 2.0g 下剤で腹痛の生じる患者
大建中湯 なし ガスが多く、消化管蠕動のゆっくりしたもの。
麻痺性イレウスを繰り返すもの
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,186


【5.2】漢方薬
大柴胡湯で排便後に爽快感
　モルヒネによる便秘に対し、ほとんどの患者で「大腸刺激性下剤」＋「浸透圧性下剤」の併用により、良好なコントロールが得られている。
　この併用により便秘が改善しない場合には、同一の作用機序を有する下剤、例えば大腸刺激性下剤であっても、センノシド(プルゼニド)からピコスルファート(ラキソベロン)に変更(あるいはこの逆のパターン)することで良好な便通が得られる場合もあるので、同一作用機序のいくつかの下剤を試してみることも必要である。
　また、便通はあるものの排便後に爽快感が得られない患者に大柴胡湯7.5g/日を併用し、排便はより順調になり、爽快感が得られた症例も報告されている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,270


【5.2】浣腸と坐薬
浣腸と坐薬
　浣腸や坐薬の使用は、より重篤な便秘においては急性期の短期間の使用に限られる。しかし経口の下剤が使用できない患者の場合には、長期間にわたって浣腸や坐薬で対応することができる。これらは、通常は1週間あたり2～3回の使用頻度である。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,5,39

＃10new!
【5.2】浣腸と坐薬
溢流性便秘では、まずはオリーブ油浣腸を
　オピオイドを月単位以上の期間にわたり使用している患者が、何の誘因もないのに“下痢”を訴えたら、逆に“便秘”を疑う。宿便では、しばしば硬便が栓になり、軟～水様便しか隙間を通過できないためにみかけ上は下痢となる。本当の下痢ではなく、水様便の溢流である。
　溢流性便秘にまで進展した宿便では、便秘治療薬の調整だけでは対応できないことがある。便が直腸まで移動していれば、通常は大腸刺激性下剤、坐剤やグリセリン浣腸で便を排出させることができる。ところが、これらの対処を行っても排便が得られないと、蠕動亢進による苦痛に苦しむことになる。
　緩下薬や便処置では苦しいばかりで便は出ない、そんな窮地を救ってくれる技が、オリーブ油による浣腸(オリーブ油浣腸)である。溢流性便秘では、まず、オリーブ油浣腸で蠕動を亢進させることなく宿便を排出させる。

●オリーブ油浣腸
①用意するもの：オリーブ油、カテーテルチップ、ネラトンカテーテル
※カテーテルは14Fr程度が細くて患者の負担にならず、かつコシがあり挿入しやすい
②カテーテルチップにネラトンカテーテルを装着する
③使用する量により、オリーブ油を30～50mL程度(～80mL)吸う
④グリセリン浣腸と同じ要領で、肛門からオリーブ油を注入する
(肛門から7cm程度）

　オリーブ油を注入後は、下着にパットをあてておく。
①眠前の停留浣腸:就寝前に数分かけて注入する。一晩停留させて、固まった宿便を軟らかくする。停留させていると就寝できないという患者では、朝に実施する。
②朝に実施：生活動作のなかで自然にオリーブ油だけが排出されてしまうことがある。オリーブ油が排出された後、禁忌がなければグリセリン浣腸を行うと、硬便がオリーブ油で軟化しているので排便が得られやすい。

●オリーブ油浣腸のメリットは刺激が少ないこと
　オリーブ油浣腸のメリットは、ずばり、グリセリン浣腸よりも腸蠕動刺激が少なく、腹痛を誘発しない点である。がん患者では宿便やがん性腹膜炎などで腸閉塞の一歩手前のような状態のことがある。このような状況でグリセリン浣腸を使用すると、蠕動亢進により激しい腹痛が生じてしまう。このような、大腸刺激性下剤やグリセリン浣腸で排便が得られず腹痛だけを生じてしまう事態では、オリーブ油浣腸は切り札になる。
　1回の浣腸で宿便が解消する場合もあるが、排便までに1週間ほどかかる場合もある。排便が得られるまで、基本的には毎日1回オリーブ油浣腸を続ける。
　オリーブ油浣腸で宿便を取り除けたら、今後このような事態に陥らないように、個々の患者にあった便秘治療薬の調整を行う。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,277

　
【5.2】浣腸と坐薬
オリーブ油浣腸
　便秘が長期にわたっている場合は、一般的な方法よりも、オリーブ油浣腸が有効である。オリーブ油80 mLを直腸腸内に注入し、肛門にタンポンで栓をして一晩おき、固まった便を軟化させて排泄させる。患者に一晩臥床を強いなければならないが、苦痛なく早期に解決できる方法である。
,ターミナルケア(1995),7,1,21

＃9
【5.2】浣腸と坐薬
オリーブ油浣腸
・停留させることで、固まった宿便を軟らかくする
・腹痛などを起こすことがほとんどなく、マイルド
・日中に停留すると、2～3時間後に排ガス・排便が得られることが多い
・眠前に注入し一晩停留させると翌朝に排ガス・排便があることが多い
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,218

＃8
【5.2】浣腸と坐薬
オリブ油浣腸
　摘便やグリセリン浣腸が困難な患者にとって有用と考えられるオリブ油浣腸だが、わが国では、オリブ油を主成分とする浣腸を目的とした薬剤はなく、日本薬局方品を利用しての処置となる。当院(東北大学病院)での使用実績はないが、保険収載はないため、コストの面や有害事象発現時の副作用救済制度が利用できない点など問題がある。保険適用外の使用に関して各施設で定められた規則に準じる必要がある。
,薬局(2019),70,6,40

＃9
【5.2】浣腸と坐薬
衰弱の著しい患者での坐薬や浣腸処置のコツ
　体力の低下した患者では、浣腸による強制排便が消耗やときにショックを招く。いきなり坐剤や浣腸を行うのではなく、まずは直腸診による摘便を行う。摘便しても"宿便による苦痛"が強い場合には、坐剤や浣腸の出番となる。しかし、"宿便による苦痛"と"便処置による消耗"とのバランスについて患者とよく相談し、実施する場合にも慎重に行う。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,217

　　　　　　参照→「摘便の方法：苦痛の少ない摘便」

　　　　　　参照→【8.16】「摘便：宿便による下痢(緩和医療)」
＃8
【5.2】浣腸と坐薬
グリセリン浣腸は危険度の高い手技
　グリセリン浣腸の手技によると思われる有害事象は定期的に報告されており、留意しなければならない。立位での使用によって、直腸前壁が穿孔したケースが発生しており、2012年には医薬品医療機器総合機構(PMDA)より医療安全情報が発出されている。手技による直腸穿孔が原因で感染性炎症が生じ、重篤化した例も報告されている。処置をする際の体位は、左側臥位が望ましい。また、過挿入防止のために付属しているストッパーが直腸内へ遺残したケースも報告されている。また、グリセリン浣腸使用によって、腹圧の上昇、迷走神経反射などの理由による血圧の変化、腹痛などが生じる可能性がある。過去に高濃度のグリセリンが血管内へ移行したことによると考えられる溶血、血尿、腎障害も報告されている。グリセリン浣腸は危険度の高い手技であるという認識とともに、使用前後には全身状態の観察が必要である。
,薬局(2019),70,6,40

　
【5.2】浣腸と坐薬
1・2・3浣腸
　1・2・3浣腸はオキシドール20 mL、グリセリン(またはオリーブ油)40 mL、2%石鹸水(または微温湯)60 mLを混合して直腸から注入する方法である。非常に頑固な宿便があるときに有効であるが、直腸粘膜にびらんがある時には適さない。
,がんの症状マネジメント(1997),,,42

　
【5.2】浣腸と坐薬
摘便・坐薬・浣腸
　直腸診にて硬便が触知されれば摘便を行う。摘便後、まだ宿便が残っているようであれば、レシカルボン坐薬やテレミンソフト坐薬を使用する。坐薬使用後、まだ宿便がとりきれないときには浣腸を行う。
,がんの症状マネジメント(1997),,,42


【5.2】浣腸と坐薬
ビサコジル坐剤：テレミンソフト
　坐剤は、挿入後から溶解するまでに30分を必要とする。
ビサコジル坐剤(テレミンソフト)の挿入後5分以内で排便した場合の理由は、肛門と直腸粘膜への接触刺激によるのであって、薬理作用によるのではない。
20～30分後の排便反応は、薬が吸収され、水酸化され活性代謝物となって作用した結果である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,134

＃8
【5.2】浣腸と坐薬
新レシカルボン、テレミンソフト
　吸収効果発現時間は新レシカルボン坐剤はおおむね10～30分、テレミンソフト坐剤は5分～2時間とあるが、一般的には15～60分で効果が発現することが多く、作用発現時間において両剤に大きく違いはないと考えられる。テレミンソフト坐剤において、乳幼児には2mg、2～8歳には5mg(10mgを半分に切断)、8歳以上は10mgを使用することを推奨する臨床経験の報告があるが、明確な用量依存性はないとされており、臨床的に判断されるべきである。腎機能不良患者に使用する際は両剤とも減量などの必要はない。また、坐剤使用に伴う有害事象は、過敏症のほか、器質的な直腸接触に伴う事象が主であると考えられる。
　新レシカルボン坐剤では添付文書において「通常1～2個をできるだけ肛門内深く挿入する」と記載されており、必ずしも1回1個の挿肛に固執する必要はない。テレミンソフト坐剤に関しても「なお、年齢、症状により適宜増減する」と添付文書に記載があり臨床的に判断されるべきと考える。
　人工肛門などが造設されている場合、人工肛門からの坐剤の挿入はある程度有効であると考えられるが、少なくとも2点の検討が必要である。
　1点目は、使用している装具の種類である。面板とストーマ袋が一体型となっているワンピース装具では、一度装着すると数日間は装着することを想定している。頻回に剥離することでの皮膚トラブルや、コストの増大を伴う。面板とストーマ袋が分かれているツーピース装具であれば、剥離やコスト面の観点から比較的使用しやすい。
　2点目は、人工肛門を造設した部位である。テレミンソフト坐剤は結腸直腸に選択的に刺激する製剤であり、小腸への刺激性は薬理機序的に得られない。また、挿入手技に際しても工夫が必要である。括約筋が存在しないため、しばらく押さえながら使用する必要がある。以上の理由より、人工肛門を有している患者の場合には、外用剤の使用が選択される例が比較的少ないと考えられる。
,薬局(2019),70,6,38

　
【5.2】浣腸と坐薬
微温湯による洗腸
　グリセリン浣腸や下剤で解決しない便秘のときは微温湯による洗腸が効果的である。洗腸時に排便がなくても1～2時間後に大量の排便があることがある。
,ＪＩＭ(1992),2,5,384

　
【5.2】浣腸と坐薬
宿便になったときの対応策
　宿便になったときの対応策としては、とにかく便を出すこと。硬い宿便の存在を直腸触診で確かめたらオリーブ油120 mLの停留浣腸を行い、一晩停留しておく。その前投薬として少量のジアゼパムの静注を考慮してもよい。次いで肛門から注意深く指を入れて糞塊を少しずつ崩しながら除去する。ジオクチル・ナトリウム・スルフォサクシネート300 mgほどを100 mLの水に溶いて注腸すると便塊はさらに柔らかくなる。ここで等張食塩水の高位浣腸(または石鹸浣腸)を行う。
　柔らかい宿便の時にはテレミンソフトを反応があるまで1日1回使う。
癌患者と対症療法(1996),7,,61


【5.2】浣腸と坐薬
宿便の時の便塊が硬い場合
　宿便の時の便塊が硬い場合は、夕方ピーナツ油浣腸を行い、翌朝まで停留させておき、次いで10～20 mgのテレミンソフを使い、次いで塩類浣腸を行う。これで排便がないときには、用手摘便を試みなければならない。用手摘便を行うときには、ベンゾジアゼピン系の薬を前投薬する必要がある。前投薬としては、ワイパックス2 mgの経口投与または静脈内注射、あるいはドルミカム2 mgの経口投与または皮下注射を行う。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,35

＃9
【5.2】浣腸と坐薬
苦痛の少ない摘便の方法
①ゴム手袋をはめた示指全体にワセリンorオリーブ油orリドカインゼリーをたっぷりとつける
②肛門周囲を軽く輪状にタッピングする:表在性肛門反射に役立つ
　→肛門の収縮-弛緩運動を促し、便と肛門の間に空間ができる
③「の」の字を書くように、指をゆっくり回しながら便を出す
　・便塊が大きいときは、砕いてかき出す
　・空いている手で、下腹部を「の」の字マッサージ
　・患者の負担が大きい場合には、一度に行わず何回かに分けて行う
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,219


【5.2】その他の薬物療法
便秘の治療：ガスモチン
　モルヒネの副作用としての便秘の治療に有効な薬剤がいくつかある。クエン酸モサプリド(ガスモチン)【適応外】はセロトニン(5HT4)受客体のアゴニストで、胃から結腸まで広範囲の消化管蠕動を亢進させる。蠕動亢進よる腹痛が少なく、刺激性下剤と膨張性下剤を併用しても便秘が改善しない場合に追加投与すると有用である。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,66

＃6
【5.2】その他の薬物療法
腸管運動亢進にエリスロシン
　14員環マクロライド系の抗菌薬であるが、モチリン分泌細胞に作用して、モチリン分泌を促進し、また平滑筋のモチリン受容体に直接作用して腸管運動を亢進させる作用を利用して便秘対策に使用する。
　　処方例：エリスロマイシン：400～800mg/日
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,78


【5.2】その他の薬物療法
接触性下剤
　ひまし油は腸粘膜においてリシノール酸に加水分解され、これは小腸粘膜の分泌を促進させる。この薬物の作用は早く、投与後2～6時間で効果を発揮するが、強い腹痛を伴う。ひまし油の過剰投与は栄養の吸収不良の原因となる。ひまし油はまず必要とされることはない。急性の便秘の治療では必要とされるが、この場合においても他の下剤の方が好まれる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,5,31


【5.2】その他の薬物療法
プロスタグランジン製剤
　下剤の服用が大量になると、患者は下痢と便秘を交互に繰り返す場合があり、痛みの治療を困難にすることがあげられる。さらに、オピオイドがもたらすほかの副作用をコントロールする目的で投与される抗精神病薬や抗コリン薬、抗ヒスタミン薬は、腸管蠕動運動をさらに低下させ便秘のコントロールを困難なものにさせる。このような場合、プロスタグランジン製剤を用いることで排便コントロールが可能となることが多い。消化器運動亢進の目的に認められているプロスタグランジン製剤は現在、注射剤のジノプロスト(プロスタルモンF)のみであるが、内服用プロスタグランジン製剤の副作用を利用する方法もある。
　ミソプロストール(サイトテック)などの消化性潰瘍治療剤は副作用として下痢が知られているが、ここでは、その腸管蠕動運動亢進作用から有用な薬剤となる。
,月刊薬事(2005),47,2,44

＃5
【5.2】その他の薬物療法
プロスタグランジン製剤による便秘治療
　標準的な下剤で便秘が改善されないときには、プロスタグランジン製剤[例：ミソプロストール(サイトテック)]の投与を試みる。今まで使用していた下剤と併用することにより下痢になってしまうほどの効果が現れることもある.ただし、強制的に腸管を動かすため物理的イレウスの有無確認を怠ってはならない、
,がん患者の心の扉を開くコミュニケーション術(2008),,,76

＃7
【5.2】便秘の非薬物療法
便秘予防のための習慣
●朝起きたらコップ1杯の水を飲む
●朝、牛乳を飲む
●朝、コーヒーを飲む
●プルーンジュースを飲む
●ヨーグルトなど乳製品を摂る
●朝食後に必ずトイレに行き、排便習慣をつける
●野菜を多めに摂る
●果物を摂る
●排便体操をする
●ウォーキングなどの運動をする
●お腹を「の」の字マッサージをする
●きつい下着は避ける
●お腹を冷やさないように気をつける
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,244
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,264

＃7
【5.2】便秘の非薬物療法
食事、運動、水分
　便秘を解消する上で、こちらも非常に重要である。進行がん患者はADLが低下することが多く、頻繁な排尿を嫌って水分も制限しがちであるので、こまめな水分摂取を促すとよい。運動も、可能な範囲で促進する。自験例では1週間の便秘により電話で問い合わせがあり、来院を指示したところ、通院に伴う運動で直ちに排便した症例もある。患者に説明する際には、「1に水分、2に運動、3、4がなくて……」と有名なことばにからめて説明すると伝わりやすい。
　食事については、腹部腫瘍がある場合には、食物繊維はかえって腸閉塞のリスクとなることがあるため、積極的な摂取は控えるように指導する方が無難である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,129

＃5
【5.2】便秘の非薬物療法
便秘の非薬物療法
　便秘は、非薬物的対処も重要である．ウォッシュレットの使用、腹部の「の」の字マッサージや温罨法を併用する．腸管狭窄の疑いがある患者には、低残渣食を勧め、狭窄がなければ繊維性の食事も可能である．食事療法による便秘のコントロールは、オピオイド投与下では困難であることから、患者に負担にならないよう配慮する必要がある．
　また、患者は、食事をしていないから、便は出なくて当然だと判断している者が少なくない．腸液などの消化管液は1日6L前後分泌され、吸収されて便となるため、まったく食事が摂れていなくとも便は作られるので、できるだけ毎日の排便が目標であることを説明する．
　便秘は1～2週間を超えた嘔気の大半の原因である。
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,76


【5.2】便秘の非薬物療法
　患者に用を足させるための、プライバシーを守った環境を提供することも、実は重要な因子であることも忘れてはいけない。
,ペインクリニシャンが関わる緩和医療(2002),,,112

＃8
【5.2】便秘における失敗例
失敗例：モルヒネ服用中で「腹満感はない」→「便秘はない」と決めつけた
　モルヒネ服用中の患者。排便は週2回程度。
　悪心が出現したが、「腹満感はない」との訴えから、看護師の判断では「便秘はない」と解釈していた。
　ところが、腹部単純X線写真で多量の便が確認された。
【教訓】
「オピオイド投与患者の便秘に、腹満感の訴えはない」と考えておく。
　がん性腹膜炎症状を抑えるオピオイドは、便秘程度の腹満感は消してしまう。腹満感がないから便秘ではない、と決めつけないこと。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,152


【5.2】便秘における失敗例
↓重要《重要です》
下痢になってもあわてて下剤を中止しない
　便秘が継続したために下剤を増量し、一時的に下痢になってしまった場合に、あわてて当日の下剤を中止せず、減量して様子をみるとよい。
　そのほか、下剤の服用時に多めの水分が必要であることを知る患者は少ないため、可能であれば、コップ2杯以上の水分の摂取を薦めるとよい。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,72

＃5
【5.2】便秘における失敗例
下剤が効いて下痢になった場合
　下剤を全部休むのではなく、まずは大腸刺激性下剤のみ減量することが望ましい。目安としては下痢をする前の量に戻すことが勧められる。水様便で下痢がひどい場合に限って、大腸刺激性下剤を一時的に完全に中止することも検討する。このとき緩下剤はそのまま継続するのが基本である。
　緩下剤のみ服用している場合には、緩下剤を1～2回のみ中止し,下痢が治まればすぐに再開する。
　いずれにしても、オピオイド使用中の場合、下剤を休むとすぐに硬便ができ上がってしまう。排便がなくなってから下剤を再開しても、硬便が栓となって押し出すのが困難になり、硬便が出るまで下剤を増量しつづけると、最終的に硬便が出た後に下痢便が続けて出てくることになる。したがって、硬便を作らないようにするために、下痢になっても少なくとも緩下剤は継続することが望ましい。患者は失便を恐れるために下剤の中止を強く希望することもあるが、硬便を作らない必要性を十分に説明し,協力を得ながら微調整を図る。
,がん患者と対症療法(2010),21,1,40

＃5
【5.2】便秘における失敗例
他の原因による下痢が生じて、下剤を一時中断した場合の再開
　オピオイドの副作用防止で定期的な緩下剤投与が行われていた患者に、他の原因により下痢を生じた場合、一度中止とした緩下剤をどのように再開していけばよいか。感染性下痢を認めたことで、軽快後も緩下剤を中止したままになり著明な便秘となってしまうことがありえるため、下痢の改善とともに便性を観察しながら再開、増量を行っていく。この時、患者は、下剤はまだ飲みたくないという気持ちを持つことが多いため、注意を払う。オピオイド併用者では、感染が完治するより手前で下痢が止まってしまうため、腸管内菌(ウイルス)の再増殖を招いてしまうことも懸念される。これらのことから、遅れない内から緩下剤の再開を念頭に主治医をサポートする。
,緩和ケア55(2010),,,55

　



【5.3】「オピオイドの副作用としての嘔気、嘔吐」
　　　　　　├→総説
　　　　　　├→制吐薬の考え方
　　　　　　│　├→メトクロプラミド、ドンペリドン
　　　　　　│　├→非定型抗精神病薬(リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピブラゾールなど)
　　　　　　│　└→定型抗精神病薬(プロクロルペラジン、ハロペリドール)
　　　　　　├→具体的な処方
　　　　　　├→抗ヒスタミン薬(トラベルミンなど)
　　　　　　├→5HT3受容体拮抗薬(カイトリル、セロトーン、ゾフラン)
　　　　　　├→ステロイド
　　　　　　├→制吐薬の予防投与
　　　　　　├→制吐薬の副作用：アカシジアなど
　　　　　　├→どうしても吐気が治まらない時
　　　　　　├→嘔吐における患者指導
　　　　　　└→嘔吐時の非薬物療法
　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【4.5.1】「フェンタニル・パッチについて」
　　　　　　参照→【4.2.3】(嘔気・嘔吐に対するオピオイドスイッチング)
　　　　　　　　　↑犬のイラスト《オピオイドスイッチングは吐き気の治療を十分に行ってからにして下さい》

　　　　犬のイラスト「（参照）→新しい制吐剤も出てきました。」
吐気のイラスト
　
【5.3】総説
↓重要《重要です》
オピオイドによる嘔吐について
　モルヒネによる嘔吐は原則として、投与経路による発生率の差はない。すくなくとも1/3の患者に発生するといわれており、制吐薬を必要としないのは、モルヒネ投与患者の1/3ともいわれ、発生頻度が高いので、モルヒネ投与開始と同時にすべてのモルヒネ投与患者で制吐薬を併用しても良いとする意見もある。軽度の嘔気を感じてもそれを訴えない患者がいることも考慮しておく。
　催吐作用への耐性は比較的早く発生するため、制吐薬が必要な期間はモルヒネの投薬開始からおよそ2週間であることが多い。2週間たったら制吐薬を中止あるいは減量しても大多数の患者で嘔気は起こらない。
　制吐剤にも副作用がありうるので、その場合には他剤に切り替える。制吐剤を2剤併用すると効果が増強する。
,臨床と薬物治療(1990),,58,44

＃7
【5.3】総説
OINV(オピオイド誘発性悪心・嘔吐)
①現状で、OINVに対する制吐薬で保険適応となる薬物はない。
②制吐薬としては、これまで定型抗精神病薬が使用されていたが、近年、非定型抗精神病薬がOINVに対して中心となっている。
③悪心/嘔吐をOINVとして治療開始する前に、その他の要素を除外診断すべきである。
④予防投与を推奨するエビデンスはほとんどないが、それを予防投与禁止とする根拠もない。抗ドパミン薬を漫然と継続することは危険であるため、予防投与は短期間にとどめるべきである。
,ペインクリニック春号(2017),38,,101

＃7
【5.3】総説
オピオイド誘発性悪心・嘔吐の特徴
a.悪心・嘔吐はオピオイドの投与初期に、特にオピオイドを初めて使用する（オピオイドナイーブ）患者に多くみられる症状である。
b.投与後数日で耐性が生じることにより、消失することが多い。
C.抗がん治療（放射線療法、手術療法）などで、痛みが低下し、オピオイド鎮痛薬の必要量が相対的に低下する場合には、再び、悪心・嘔吐が出現することがある。
d.腎機能の悪化に伴い、モルヒネおよびその活性代謝産物の排泄が低下する場合には、再び悪心･嘔吐が出現することがある。
e.OINV(オピオイド誘発性悪心・嘔吐)に対し、制吐薬を予防投与することのエビデンスは少ないので行わないことを示唆する成書がみられるが、オピオイド投与初期の制吐薬の予防投与はこれまで通りに積極的に行うべきである。ただ、制吐薬を漫然と継続使用せず（5日程度まで)、アカシジアなどのような錐体外路症状を惹起するリスクを避けることこそ重要である。
f.OINVの出現しやすさを調査する遺伝子解析研究は多数行われているが、今後の研究成果に期待したい。
g.OINVの原因として、多くの受容体が嘔気関連受容体として認識されている。ドパミン受容体、ヒスタミン受容体(H1)、δオピオイド受容体、セロトニン受容体(5-HT3)、アセチルコリン受容体(Ach)、タキキニンNK1、カナビノイド(CB1)などであり、それぞれの受容体の拮抗薬がOINVの治療薬としての可能性を持っていると考えられる。
,ペインクリニック春号(2017),38,,99

　
【5.3】総説
↓重要《重要です》
悪心・嘔吐に対するコツ
　モルヒネによる悪心嘔吐は投与開始後1週間が最も著しく、その後徐々に軽減して約2週間で消失するか、軽減する。
　この期間に投与を中止すると嘔気は消失するが、再開するとまた出る。このように投与と中止を繰り返していてはいつまでたっても嘔気からは解放されない。コツはモルヒネの初回量を十分(1日40 mg以上)投与すること。少量では除痛が不十分で副作用だけ出て患者が拒否してしまう。患者に一度十分な除痛を経験させると「この程度の嘔気なら痛みより我慢し易い」といって服薬を希望する。
,癌の痛みハンドブック(1992),,99

　
【5.3】総説
オピオイドによる吐き気の原因
　モルヒネによる吐き気には3つの原因がある。
(1)第四脳室にある化学受容器引き金帯(CTZ)を直接刺激し、その刺激が嘔吐中枢(VC)に伝わり嘔吐を引き起こす。
(2)前庭器を介してCTZを間接的に刺激し、VCに伝達される。
(3)胃前底部の緊張により運動性が低下し、胃内容物の停留が起こる。この停留による圧増大が求心性神経を介してCTZ、VCを刺激する。
などが挙げられる。
　モルヒネによるこうした吐き気・嘔吐は、投与初期や増量時にみられる。しかしモルヒネの投与量が適正である場合、連用により耐性が生じ、吐き気・嘔吐は消失していく。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,112

＃10new!
【5.3】総説
嘔吐リスク：”女性”
　OINVのリスク因子に関する研究が複数報告されている。どれも日本からのもので、報告によって因子は異なるものの、一貫したリスク因子は”女性”である。このような結果から、全例でルーチンに予防投与するのではなく、女性という因子を念頭に予防投与する、といった選択肢があるかもしれない。
,緩和ケア(2021),31,4,18


【5.3】総説
少量のモルヒネで開始すると嘔気が多い
　投与初期の少量のモルヒネで嘔気が多いことについては、比較対照試験などによる臨床的検討は行われていないが、多くの医師が吸収の速い皮下注射でのモルヒネ投与よりも吸収のゆっくりな経口投与のときに嘔気が多いという印象をもっている。動物実験によるとモルヒネの50%有効鎮痛用量を1としたとき、消化管輸送能抑制作用、すなわち止瀉作用の50%有効用量は0.02、嘔気・嘔吐に関係すると考えられる脳内ドパミンの変化の50%有効用量は0.1で、これらの副作用はいずれも鎮痛用量よりも少ない量で発現することになる。一方、行動抑制の50%有効用量は2.6、呼吸抑制作用の50%有効用量は10.4で、これらが起こるのは鎮痛用量よりも高用量によってであり、50%致死量は357.5ともっと大量である。これらは動物実験におけるデータだが、参考になるデータである。このような説明から、モルヒネを恐れるあまり少なすぎる量で経口モルヒネを開始すると、鎮痛が少しも得られていないのに嘔気ばかりが起こり、患者に不利益をもたらすことがありうる。
　ガイドラインやマニュアルが指示している経口モルヒネ投与開始量30～60 mg/日よりも少ない量で開始することをできるだけ避けるべきことや、経口モルヒネ投与開始時から制吐薬や緩下薬の併用が必要とされている背景を理解しやすくさせてくれる考え方である。
,Ｑ＆Ａがん疼痛緩和対策のアドバイス　第2版(2002),,,23

　
【5.3】総説
1日60 mg前後のモルヒネで嘔吐
　経験的に嘔気が問題となるのは1日60 mg前後のモルヒネを投与していることが多い。
,モルヒネの副作用対策(1990),,5
,最新医学(1990),45,6,1248


【5.3】総説
徐放性モルヒネ製剤による嘔気の発生
　徐放性製剤は腸管内でゆっくりとモルヒネを放出するため、lag time(服用から鎮痛効果が現れるまでの時間)が1時間以上と、速放性製剤のlag timeの数分間に比べ著しく長い。このことから、徐放性製剤の初回投与後には、鎮痛が得られる前に嘔気が起こってしまうことがあるのではないかと推測されるが、これを証明する比較対照試験は行われていない。
,がん患者と対症療法(2002),13,2,68

　徐放性でない塩酸モルヒネ製剤と比べ、MSコンチンの吐き気が多いということは十分に考えられる。

　　　　　　参照→【4.3.2】「MSコンチン」

【5.3】総説
　癌性疼痛及び吐き気のコントロールにモルヒネやレペタンとセレネースやプリンペランの混合注射は可能である。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,149
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,173

＃6
【5.3】制吐薬の考え方
日本緩和医療学会ガイドラインの嘔気・嘔吐対策
嘔気対策のガイドライン
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,23

＃10new!
【5.3】制吐薬の考え方
悪心・嘔吐の対応と治療
図
注)看護ケア・食事指導は常に検討する。
,がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン(2017),,,56

＃10new!
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドの予防的制吐薬の考え方
　乗り物酔いなど今までの生活や抗がん薬で悪心による苦痛が強かった人の場合には、オピオイドの種類によらず予防的に制吐薬を併用し、2～3日使用のうえ、悪心がでなければ制吐薬は中止する(2～3日というのには、経口オピオイドの血中濃度が安定するまでの期間は服用してもらう意図がある)
　制吐薬を中止した結果、悪心がでる場合には制吐薬を再開するが、漫然と使用するのではなく、症状が安定していれば中止できないか検討する
　コデイン、モルヒネ、トラマドールでオピオイドを導入する場合は、予防的に制吐薬を2～3日使用し、悪心がでなければ制吐薬は中止する
　ヒドロモルフォン、オキシコドンやタペンタドール、オピオイドの注射で開始する場合には予防的な制吐薬は使用せず、悪心がでたときの頓用を処方し患者に説明しておく
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,76

　　　　　　参照→【5.3】「制吐薬の予防投与」
＃5
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドによる吐き気・ガイドライン
　オピオイドによる嘔気・嘔吐に対して制吐薬の効果があることを示す質の高い知見はほとんどないが、臨床経験から、オピオイドの投与を受け嘔気・嘔吐を生じた患者に対して制吐薬を投与することは、嘔気・嘔吐を改善することに有用な可能性があると考えられる。
　したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意から、オピオイドの投与を受け嘔気・嘔吐を生じた患者に対して、想定される主な機序から制吐薬を選択し投与することを推奨する。
　制吐薬としては、使用経験が豊富なドパミン受容体拮抗薬、消化管蠕動亢進薬、または、抗ヒスタミン薬を第一選択とする。選択の目安として、持続的な嘔気・嘔吐にはドパミン受容体拮抗薬、食後の嘔気・嘔吐には消化管蠕動亢進薬、動作時の嘔気・嘔吐には抗ヒスタミン薬を使用する。第一選択の制吐薬が無効であった場合には、第一選択の制吐薬を2種類併用するか、または、第二選択の制吐薬として、非定型抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、またはセロトニン拮抗薬のいずれかを使用する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,153

＃5
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドによる吐き気・ガイドライン
・オピオイドによるCTZ部位でのμ受容体刺激はドパミン遊離を促し、ドパミンD2受容体を介して嘔吐中枢を刺激するため、抗ドパミン作用をもつ薬物(ハロペリドール、プロクロルペラジンなど)が制吐に用いられる。ヒスタミン遊離を介しても嘔気・嘔吐を起こすため、嘔気・嘔吐が体動時にふらつき感を伴って起こる場合には、抗ヒスタミン薬の投与を行う。
胃内容物貯留・腸管運動抑制が原因となって嘔気・嘔吐が起こる場合には、消化管運動亢進作用をもつメトクロプラミド、ドンペリドンなどを投与する。
・オピオイドスイッチングを行うことでも軽快することがある。オピオイド内用剤から注射剤に投与経路を変えることでも軽快することがある。
・標準的制吐治療が無効の場合は、非定型抗精神病薬(オランザピン、リスペリドンなど)の投与で軽快することがある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,48

＃9
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドによる嘔吐：ガイドラインによる推奨
・原則として制吐薬の予防投与は行わない。ただし、悪心が生じやすい患者では予防投与を行ってもよい。
・オピオイドによる悪心・嘔吐が発現した場合には速やかに対応する。
・第一選択薬は抗ヒスタミン薬(トラベルミンなど)か、ドパミン受容体拮抗薬を投与し、効果がなければ異なる作用機序のものを投与する。
・ドパミン受容体拮抗薬（プロクロルペラジンなど）を用いる場合には、常に薬剤性錐体外路症状（アカシジア、パーキソニズムなど）に注意し、短期の使用にとどめる。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,78

　
【5.3】制吐薬の考え方
↓重要《重要です》
吐き気の対策マニュアル(国立がんセンター中央病院薬剤部)(一部改変)
【モルヒネ使用中の患者から吐き気の相談があったとき】
【ポイント】状況の把握(発現時間、増量の様子等)、受診可能かどうか
質　問 「服用して何時間経過後に吐き気を生じたか？」
回　答　　 吐き気の出現時間とＴmaxが重なっている場合
　　　　参考)モルヒネ水:30分～1時間
　　　　　　　アンペック：1～2時間
　　　　　　　MSコンチン：2～4時間
原　因　　 →モルヒネがCTZを直接刺激していると考えられる
対処法 ●制吐薬としてドパミンD2レセプター拮抗薬を推奨する(セレネース、ノバミン、ウィンタミン等)。
●Cmaxを低下させるようなモルヒネ投与法への変更→1日量を変更せずに投与回数を増やして1回量を減量する。
●当院受診不可能な場合：近医で制吐薬を処方してもらう。
質　問　　 「どのようなときに吐き気を生じたか？」
回　答　　 乗り物に乗ったとき、あるいはその後に吐き気を感じた(乗り物酔いのような吐き気)。
普段横になっているのに立って体を動かしたときに起こった(ふりむく、起き上がる、眼球を動かすなどの体動時)。
原　因　　 →モルヒネが前庭器を過敏にしていることが考えられる(前庭器からの刺激による吐き気・嘔吐)
対処法 ●制吐薬として抗ヒスタミン剤を推奨する(トラベルミン等)。
●当院受診不可能な場合：トラベルミンならば、薬局でも購入可能。
質　問　　 「食事との関係は？」
回　答　　 食事時間のときや食後に吐き気が生じた。
原　因　　 →モルヒネによる胃内容物の排泄抑制や胃噴門部の緊張の高まりが原因と考えられる
対処法 ●モルヒネのＴmaxと食事の時間をずらすようにする。
●制吐薬として消化管の運動促進薬(ナウゼリン、プリンペラン等)

その他、上記のいずれでも対処できない場合。
対処法 ●作用機序は不明であるがステロイド剤が効く場合もある。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,112
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,117

＃7
【5.3】制吐薬の考え方
制吐薬投与のコツ
　オピオイドによる嘔気で食事摂取が進まないことも多いので、オピオイドを開始して嘔気がある場合には、ドパミン受容体拮抗薬を内服して30分くらいしてから食事を摂ると、嘔気が軽減されて食事摂取が可能になることがある。
　高齢者の場合、中枢性のドパミン受容体拮抗薬であるプロクロルペラジンによる眠気や錐体外路症状が出やすいため、メトクロプラミドを処方することが多い。しかし、生活習慣病などに関連する薬剤を多剤併用していることもあり、服薬管理が難しくなるので、現在内服している薬と一緒に一包化してもらい、食後に定期内服してもらうのも一手である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,101

＃6
【5.3】制吐薬の考え方
↓重要《重要です》
制吐薬をうまく使うためのマイルール
・｢車酔いしやすい人」「飲んだことがある人」「知っている人」にはトラベルミン
・ノバミン：錐体外路症状、薬局でもらう添付書に時に安定剤と記載されていることがある
・高齢者(錐体外路症状、鎮静が懸念)ではナウゼリンでもよい
・化学療法しているとき、薬の量が多いときはジプレキサ
・糖尿病でジプレキサを使えない人で、不眠・抑うつ傾向があればリフレックスも検討する
・初回導入時、リンデロン4～8mgを点滴して開始する

　制吐剤としてはノバミンが標準的に使用されるが、ノバミンはドパミン拮抗薬であるため、アカシジアやパーキンソン症状を生じることを忘れてはならない。アカシジアは典型的には下肢のむずむず感を訴えるが、がん患者では｢最近不安で落ち着かない」といった不安感が前面に出ることが多い。ノバミン内服中の患者で、不安や落ち着きのなさが出現した場合は、アカシジアを疑ってノバミンを中止する必要がある。
　その点トラベルミンは錐体外路系の副作用がないため安心して使用でき、患者にとっても｢酔い止めで知っている薬(飲んだこともある薬)」で親しみやすい。教科書的には、めまいを伴うような体動に伴う嘔気・嘔吐に有効とされているが、オピオイドで生じる嘔気・嘔吐全般に有効である。ノバミンとトラベルミンの両方をレパートリーとしてもっていることで嘔気・嘔吐の対策の幅が広がる。
　ほかの薬物療法では、ジプレキサとリフレックスの有用性が高い。いずれもドパミンのみならずセロトニン受容体の拮抗作用があるため、とくに、化学療法を受ける患者で有効である。内服量も1日1回で済む。ジプレキサは眠気は比較的少なく制吐で使用するならば2.5mg、多くても5mgで十分である。緩和治療専門医のなかには、ジプレキサを第一選択の制吐薬と位置づけている者も増えている。リフレックスは、テトラミド に似た構造の薬剤で鎮静作用が強いため不安・不眠の強い患者に有効である。反面、翌日に眠気が残ることが多いため、衰弱の強い患者や眠気を好まない患者では歓迎されない。
　あまり一般的でないが、ステロイドをオピオイド使用時の制吐薬として使用することも有用である。｢痛みが強い」という理由で受診した患者にオピオイドを開始するとき、食事も摂れていないので点滴をすることも多いと思う。そのときに、一緒にステロイドを1～2日投与すると、嘔気・嘔吐の予防、食欲増進、鎮痛に効果があり、「オピオイドの副作用が生じるかもしれない」数日間を比較的調子よく過ごせる。
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,24

＃6
【5.3】制吐薬の考え方
吐き気の機序による制吐薬の使い分け
①オピオイドは、主にCTZに存在するドパミン受容体に作用し嘔気、嘔吐を引き起こすと考えられているため、ドパミン(D2)受容体拮抗薬が第一選択となる。プロクロルペラジン(ノバミン)、ハロペリドール(セレネース)が投与されることが多い。また、最近では第二世代抗精神病薬(非定形抗精神病薬)が注目され、オランザピン(ジプレキサ)やペロスピロン(ルーラン)の有用性が報告されている。これらドパミン(D2)受容体拮抗作用を有する薬剤には、副作用としてアカシジアなど錐体外路症状があることを念頭におき、嘔気、嘔吐症状がなければ漸減中止を検討する。
②体を起した時など体動により嘔気を生じるような場合は、オピオイドにより前庭器の感受性が増大し、間接的に嘔気・嘔吐が生じている。この場合には、抗ヒスタミン薬である塩酸ヒドロキシジン(アタラックス-P)やジフェンヒドラミン(トラベルミン)などの薬剤が効果を発揮する。
③食事をしている際や食後などに嘔気・嘔吐が生じ、嘔吐により症状が軽快するような場合は、オピオイドにより胃前庭部の緊張が高まり胃内容の排出遅延が生じている可能性が高い。このような場合には、末梢性の消化管運動充進薬であるメトクロプラミド(プリンベラン)やドンペリドン(ナウゼリン)を用いることが推奨されている)。
,Mebio(2010),27,8,85

＃6
【5.3】制吐薬の考え方
悪心嘔吐の治療
　副作用としての錐体外路症状の発現がより少ないリスペリドン(risperidone)を制吐薬として推奨する報告がある(Okamoto et al 2007)。また、オピオイドによる悪心に対してオランザピン(olanzapine)が有効であると報告されている(Passik et al 2002)。オランザピン使用の際、副作用としての高血糖に注意する必要がある。
　この他の制吐薬として、①胃腸運動促進薬であるメトクロプラミド(memlopmmide,p284)、②抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン(diphenhydramine)やプロメタジン(pmmethazine)、③セロトニン5HT3受容体拮抗薬であるグラニセトロン(granisetron)やオンダンセトロン(ondansetron)、④抗コリン作動薬、⑤コルチコステロイド、が推奨されている(Apfel et al 2004,Swegle ＆ Logemann 2006)。メトクロプラミドはドパミンD2受容体拮抗作用とセロトニン5HT4作動作用により消化管運動機能改善作用と制吐作用がみられる。セロトニン5HT3受容体拮抗薬は消化管のセロトニン分泌抑制や中枢性作用があり、化学療法や放射線治療などの悪心･嘔吐に有効である。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,34


【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドと抗癌剤による吐き気の違い
　嘔吐中枢(VC)が刺激される経路は大きく4つに大別される。
(1)chemoreceptor trigger zone (CTZ)が刺激されてVCに至る経路。
(2)消化管や肝の神経終末から刺激が迷走神経や交感神経の求心路を通り、一度CTZを経て、あるいは直接VCに至る経路。
(3)前庭器官からの刺激がVCに至る経路。
(4)大脳皮質からの刺激がVCに至る経路。

　モルヒネと抗癌剤の吐き気・嘔吐の発現機序は同じであり、判断の基準がなく識別するのが困難である。ただし、抗癌剤の吐き気・嘔吐は上記の4つすべてに起因するが、モルヒの場合には(1)～(3)が原因であり、(4)のケース、すなわち予測性の嘔吐(anticipatory emesis)を惹起すると明記した文献や書籍はみられない。したがって、化学療法時の制吐療法には大脳皮質に作用するベンゾジアゼピン系のロラゼパム(ワイパックス)、セロトニン拮抗薬などが処方されるほかは、モルヒネの場合も同じ制吐薬が処方される。
　したがって、吐き気・嘔吐が発現している場合、(1)原因薬物の催吐作用が強く、それに対応する制吐薬の投与量が十分でない。(2)上記4つの作用経路をカバーできるように複数の制吐薬を併用する。の2点を考慮する。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,274

＃5
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドによる嘔気・嘔吐の治療と予防
(1)CTZのD2受容体を解する嘔吐
　オピオイド投与初期から数日で耐性を生じ，消失していく副作用である．頻度は，約半数程度に生じ、すべての患者に起こり得るわけではない．ただし，一旦生じると患者にとっては苦痛な症状であり，オピオイドの継続投与に対し身体的にも精神的にも受け入れ難くなることがあるため、投与開始時に予防的に制吐剤を併用する場合もある．その場合においても，制吐剤が引き起こす副作用と，この嘔吐がいずれ消失する症状であることを考慮すると，1～2週以内には制吐剤中止することを推奨する．

(2)前庭神経核を介する嘔吐
　めまいや浮遊感、ふらつきを伴うことが多い．投与開始から数日間継続するが、耐性を生じ、消失する．この嘔気・嘔吐の病態は車酔いに近似しており、投与薬物は抗ヒスタミン薬を用いる．多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)のジプレキサやD2AとH1A作用のあるペロスピロンは、(1)と(2)の嘔吐刺激に対し同時に作用することから、オピオイドの嘔吐対策には効果が期待できる．保険適応外であることや長期投与とならないよう注意をすることなど留意すべき点がある。

(3)オピオイドの抗コリン作用による胃・腸蠕動の減弱
　便秘の項を参照いただきたい．
　がん患者では、オピオイド開始前からすでに便秘を生じていることがある．そこにオピオイドを開始すると、胃腸蠕動はさらに抑制され、(1)や(2)の副作用対策を行っているにもかかわらず、嘔吐症を経験することがある．また、(1)の嘔気に対し、現在、第一選択薬とすることが多いプロクロルペラジンは、胃蠕動を低下させる．便秘があって、オピオイドを導入すると同時にプロクロルペラジンも投与し、数日後から嘔吐を認め始めた症例の経験もある．このような場合は、まず、オピオイドを開始する前に、便秘のコントロールを行った上で、導入を再開する．そのような場合の制吐剤は胃蠕動抑制作用が少ない非定型抗精神病薬を選択したり、胃蠕動亢進効果のあるメトクロプラミドを用いるなどする．
ペインクリニック別冊春号(2010),31,,78

＃5
【5.3】制吐薬の考え方
オピオイドによる嘔気・嘔吐の治療と予防に使用する薬剤
【オピオイドによる嘔気・嘔吐の治療と予防に使用する薬剤】
薬剤名 商品名 コメント 作用部位
プロクロルペラジン ノバミン 注射剤は用法上は筋注薬、第一選択薬
保険適応：術後嘔吐症		 D2A
ペロスピロン ルーラン 薬価，副作用のバランスから用いやすい
保険適応外		 SDA＋H1A
クロルプロマジン コントミン 注射剤は用法上は筋注薬，鎮静・血圧低下，
不整脈に注意、保険適応内		 MARTA－H1A
ハロペリドール セレネース 錐体外路症状（経口＞静注）
不整脈（トルサ・デ・ポアン）に注意
保険適応外		 D2A
クエチアピン セロクエル 高血糖，起立性低血圧，頻脈に注意
保険適応外		 α1A＋H1A－D2A
オランザピン ジプレキサ 高血糖に注意．保険適応外 MARTA
リスペリドン リスパダール 液剤あり．保険適応外 SDA
アピリプラゾール エビリファイ D2受容体部分アゴニスト，副作用は少ない
保険適応外		 DSS
メトクロプラミド プリンペラン 効果が弱い，やや中枢移行が少ない
保険適応内		 D2A
ジフェンヒドラジン
ジプロフィリン		 トラベルミン めまい・体動時の嘔気・嘔吐
末梢迷走神経刺激の嘔気への効果
保険適応内		 H1A
ジメンヒドリナート ドラマミン めまい・体動時の嘔気・嘔吐
保険適応内		 H1A
ドンペリドン ナウゼリン 効果が弱い、中枢移行が少ない
保険適応内		 D2A
ペインクリニック別冊春号(2010),31,,78

＃10new!
【5.3】制吐薬の考え方
ミルタザピン(リフレックス)
　ミルタザピンはノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant ;NaSSA)に分類される。シナプス前α2アドレナリン自己受容体およびヘテロ受容体に拮抗薬として働き、脳内でのノルアドレナリンおよびセロトニン遊離を促進するとともにセロトニン5HT2および5HT3受容体を阻害するためセロトニン5HT1A受容体への刺激を特異的に増強する。副作用として眠気、口渇、倦怠感、便秘などがある。セロトニン症候群、QT延長が発現する可能性がある。
,がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン(2017),,,47

＃10new!
【5.3】制吐薬の考え方
ナルデメジンのオピオイド誘発性嘔吐に対する期待
　オピオイド誘発性便秘治療薬のナルデメジンによる予防的制吐薬としての期待について述べておきたい。アメリカではOINVに対するナルデメジンの制吐作用を検討した単回投与試験が行われたが、便秘に対する有効用量と制吐作用に対する有効用量との乖離が大きかったことから、日本では便秘に対してのみ臨床試験を行った経緯がある。
　つまり、ナルデメジンはOINVに有効であったがその投与量よりもはるかに少ない投与量で、便秘に対する効果が見られた。実際に、日本においてもOINVにナルデメジンが有効であるという報告が散見されるようになっている。
,緩和ケア(2021),31,4,18

＃5
【5.3】制吐薬の考え方
ルーランやトラベルミンを
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター緩和ケア科）は、プロクロルペラジンと比べて錐体外路症状が少ないルーラン(ペロスピロン)を使用している。また、以前に他の薬物で錐体外路症状を経験している患者に対しては、抗ドパミン作用のある薬物を避け、ジフェンヒドラミン(トラベルミン)などの抗ヒスタミン薬を制吐薬として選択している
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,62

　　　　　　参照→【緩和ケア領域で使用される薬物性錐体外路症状の原因薬物】
 　　　　　　↑犬のイラスト《錐体外路症状は、”その気”で見ないと、見逃します。ご注意を》
＃7
【5.3】メトクロプラミド、ドンペリドン
制吐薬投与はオピオイド服用の30分前に
　患者がオピオイド鎮痛薬による悪心がある場合は、稀に必要となるが、オピオイド鎮痛薬服用30分前にメトクロプラミドの服用をアドバイスするとよい。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,715


【5.3】メトクロプラミド、ドンペリドン
↓重要《重要です》
プリンペラン、ナウゼリンはモルヒネの吐き気には効果が弱い
　モルヒネによる嘔気・嘔吐は中枢への直接作用によるものであるので、中枢作用の強いプロクロルぺラジン(ノバミン)やハロぺリドール(セレネース)が第一選択であり、末梢作用の強いメトクロプラミド(プリンぺラン)やドンぺリドン(ナウゼリン)は効果が弱い。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,49

＃5
【5.3】メトクロプラミド、ドンペリドン
プリンペラン、ナウゼリンは有効か？
　プリンペラン、ナウゼリンはオピオイドによる嘔気・嘔吐に対してはあまり効果的でないことが多いが、急な嘔気・嘔吐には少なからず効果的である。
,jpap疼痛治療ハンドブック(2006),,,39

＃5
【5.3】メトクロプラミド、ドンペリドン
プリンペラン、ナウゼリンよりノバミンを予防的に
　制吐剤には、メトクロプラミド(プリンペラン)やドンペリドン(ナウゼリン)を使用する施設が多いと思うが、モルヒネの嘔気には、プロクロルペラジン(ノバミン) 30 mg 分3がよく、予防的に投与する．眠気や抗コリン作用などの副作用は少ない。
,癌緩和ケア　ベッドサイドで役立つ癌緩和ケアマニュアル(2008),,,40

＃10new!
【5.3】メトクロプラミド、ドンペリドン
嘔気嘔吐に対するドンペリドンのデメリット
　ドンペリドンを慢性的に内服することで、QT延長を来し、致死性不整脈の発症リスクにつながることが知られている。
　結論として、がん患者でのドンペリドンの効果に関する研究はなく、想定される益(悪心・嘔吐に対する治療効果)の根拠は不十分であり、がん患者を含まない疫学研究は、ドンペリドンの内服量が1日30mgを超える場合、60歳を超える高齢者、重篤な肝障害、心疾患、QT延長作用やCYP3A4阻害作用のある薬剤との併用の場合に、まれではあるが、重症心室不整脈や心臓突然死のリスクが指摘されているため、ドンペリドンの投与を行う推奨は、エビデンスが不足しているので結論できない、と記載されている。
　ドンペリドンの重症心室不整脈や心臓突然死のリスクについては、議論の余地がある。ガイドラインでも指摘されているように、①30mg/day以上の投与は控える、②60歳以上の高齢者への使用を控える、③QT延長を来しうる他薬剤もしくはCYP3A4阻害作用のある薬剤との併用を控える、ことがリスク回避に繋がる可能性がある。
,緩和ケア(2021),31,4,21

＃7
【5.3】非定型抗精神病薬
プロクロルペラジンよりリスペリドンを
　オピオイドによる悪心の主な原因はCTZドパミン受容体への刺激であることから、ドパミンD2受容体拮抗薬のプロクロルペラジンが第一選択薬とされることが多くなっている。ただし、副作用として眠気、ふらつき、錐体外路症状が発現する可能性があり、なかでもアカシジア(akathisia)は、静座不能、落ち着かない様子などが主な症状で、これらを観察することが重要となる。
　そこで、錐体外路症状の発現が少ないリスペリドンを制吐薬として推奨する報告もある。その投与量は1回1～3mg、1日3～4回投与です。また、オランザピンを推奨する報告も近年多くなっているが、糖尿病の既往がある患者には禁忌である点に注意を要する。投与量は1回2.5～5mg、1日1回投与である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,226

＃5
【5.3】非定型抗精神病薬
リスパダール、ジプレキサ、ルーランなど
　ほとんどの場合わが国では適応外処方となるため薬価の低いハロペリドールが使われていたが、眠気および錐体外路症状の副作用が多く、使用しにくい薬剤である。抗精神病薬としては、最近副作用の少ないドパミン受容体拮抗薬が多く臨床使用されており、その制吐作用に期待がかかっている(リスパダール、ジプレキサ、ルーランなど)
,緩和医療学(2008),10,2,10

＃6
【5.3】非定型抗精神病薬
ペロスピロン（ルーラン）、オランザピン（ジプレキサ）
　近年、非定型抗精神病薬であるペロスピロンやオランザピンは、錐体外路症状を生じにくく制吐作用が期待されているため、従来の制吐剤でコントロール困難な場合や副作用が問題となる際に使用されるようになってきている。両薬をはじめとする非定型抗精神病薬に共通の薬理作用は、ドパミン(D2)、セロトニン(5-HT2、5-HT3)、α1アドレナリン受容体など複数の受容体への作用を有している。なかでもオランザビンは、最も多くの受容体と親和性を持ち、半減期は30時間で、1日1回投与でよい。しかし、糖尿病の悪化やケトアシドーシスの発症が他の非定型抗精神病薬に比べて多いことに留意しなければならない。また、食欲増進作用があり、長期投与により体重増加がみられるが、食欲不振を伴うがん患者においては嘔吐の軽減のみならず食欲回復が期待できるかもしれない。一方、ペロスピロンは糖尿病への影響についての報告はない。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,379

＃6
【5.3】非定型抗精神病薬
オランザピン（ジプレキサ）、オンダンセトロン（ゾフラン）
　最近、非定型抗精神病薬のオランザピンが臨床で使用され、悪心・嘔吐の軽減効果が報告されている。錐体外路症状の頻度が少なく、さまざまな受容体に影響を及ぼし制吐作用を現すと考えられる。添付文書では、ドパミンD2タイプ(D2、D3、D4)、セロトニン5―HT2A、2B、2c、5-TH6、α1アドレナリンおよびヒスタミンH1受容体へほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示すが、ドパミンD1タイプ(D1、D5)や、セロトニン5-HT3受容体へはやや低い親和性で結合すると記載されている。オランザピンはCTZに作用するため嘔気に対する有効性があると考えられており、報告されている投与量はオランザピン2.5～10mg就寝前投与である。
　5-HT3受容体拮抗薬はメトクロプラミド、クロルプロマジンないしプラセボとのランダム化比較試験で悪心・嘔吐に関する有用性が認められたとの報告がある。さらに、Mardenらは、モルヒネ投与による嘔吐が従来の制吐剤で無効であった末期がん患者に、オンダンセトロン（ゾフラン）の投与が有効であったと報告している。新規に薬価収載となった、抗がん薬投与に伴う消化器症状(悪心・嘔吐)に対して適応をもつNK1受容体拮抗薬のアプレピタント（イメンド）は、動物実験においてアポモルヒネおよびモルヒネ誘発の嘔吐に対して抑制作用が認められている。
　今後臨床において、難治性の悪心・嘔吐に対して効果が期待される。
,薬局(2010),61,10,132

＃5
【5.3】非定型抗精神病薬
オピオイドによる消化管作用の解釈とその対策（リスパダール、ルーラン、ジプレキサ、エビリファイ）
　オピオイドによる嘔気・嘔吐にはドパミン神経系が関与していると考えられていることから、この対策として、現在、臨床ではプロクロルペラジン(ノバミン・)やハロペリドール(セレネース)などの中枢性ドパミン受容体拮抗薬が中心に処方されている．しかしながら、こうした中枢性ドパミン受容体拮抗薬は、振戦、無動、筋固縮などの錐体外路症状や、アカシジア、ジスキネジアなどの副作用を引き起こすことが臨床上問題となる。患者が強い鎮静や無表情のような症状に陥っている場合には、このような薬物性のパーキンソン症状を疑うべきである．最近ではこうした副作用が少ない非定型抗精神硝薬のserotonin-dopamineantagonist(SDA)やmulti acting receptor tar-geted antipsychotics (MARTA)などの使用も試みられてきている．　こうしたSDAやMARTAを使用する際には、個々の薬物の薬理学的なプロファイルを理解しておく必要がある. SDAであるリスペリドン(リスパダール)はセロトニン2A(5-HT2A)受容体拮抗作用が優位で、ドパミンD2受容体に対する拮抗作用も有する．
　錐体外路障害はハロペリドールに比べ軽度ではあるが、モルヒネによる催吐作用の改善薬として使用するには、それを強く推薦できる科学的根拠はあまりない。同じくSDAであるペロスピロン(ルーラン)は. 5-HT2A受容体やD2受容体拮抗作用の他に、ヒスタミンH1受容体拮抗作用も比較的強く、従来のドパミン受容体拮抗薬で効果がなかった場合には、有効である可能性が考えられる。一方、SDAに比べ錐体外路症状がさらに少ないMARTAも、今後は選択枝の一つとなるであろう．　オランザピン(ジプレキサ)は、セロトニン受容体やドパミン受容体拮抗作用の他に、多くの受容体に対する拮抗作用を有する．こうしたオランザピンの多様性は、従来の制吐剤ではフォローできなかった頑固な吐気に対しても有用性が期待できる．ただし、MATRAは糖代謝異常や脂質代謝異常を引き起こす可能性が高いため、糖尿病や高脂血症などの疾患が背景にある患者には心血管性障害のリスクがつきまとう可能性があるので注意が必要である。
　著者（成田年：星薬科大学薬品毒性学教室）らは、こうした背景を考慮し、新規のドパミンD2受容体部分作動薬であるアリピプラゾール(エビリファイ)に注目し、モルヒネ誘発嘔吐に対する影響を基礎的に詳細に検討した．　アリピプラゾールは既存の抗精神病薬とは異なり、ドパミンD2受容体部分作動性を有することから、ドパミン作動性神経伝達が過剰な場合には、ドパミンD2受容体の拮抗薬として作用し、また、ドパミン作動性神経伝達が低下している場合には、ドパミンD2受容体の作動薬として作用するドパミン・システム・スタビライザー(dopamine system stabilizer : DSS)として働く次世代の抗精神病薬として注目されている1o)。各抗精神病薬の各種受容体に対する結合親和性は表1を参考にしていただきたい、アリピプラゾールはこうしたプロフィールからか、従来の制吐剤やSDA、MARTAが持つ副作用をほとんど示さない。
,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,359

＃6
【5.3】非定型抗精神病薬
アリピプラゾール(エビリファイ)
【ドパミンD2受容体部分作動薬:アリピプラゾール(エビリファイ)】
　ドパミン作動性神経伝達が過剰なときは、ドパミンD2受容体拮抗薬として、ドパミン作動性神経伝達が低下しているときには、ドパミンD2受容体の作動薬として作用するドパミンシステムスタビライザーdopamine system stabilizel･(DSS)である。この薬剤がオピオイドによる嘔気・嘔吐に効果を認めたとする報告もあり、臨床での制吐薬としての応用が今後期待できる。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,76

＃7
【5.3】非定型抗精神病薬
オランザピンは薬剤を少数にできる
「オランザピン（ジプレキサ）は、オピオイド導入時の「薬の量が多い｣という心理的な負担を減らすことができる」
　オキシコンチンを始める時に、ノバミン、マグミット(便秘予防の酸化マグネシウム)に…と同時に出すと、ごそっと10錠程度の内服になってしまいるが、制吐剤をジブレキザに置き換えることで少数の薬剤で初回導入をすることができる。

「糖尿病でジプレキサを使えない人で、不眠･不安があればリフレックス75～15mg」
　ジプレキサには重篤な高血糖の副作用があることが報告されているので、糖尿病のある患者には禁忌である。抗うつ薬のリフレックスならば、嘔気に関わるセロトニン受容体を阻害する作用があり制吐作用も有している。鎮静効果が比較的強いので眠気や翌日への持ち越しがあるが、嘔気があって、不眠や不安も強い場合には有効。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,62

＃10new!
【5.3】非定型抗精神病薬
制吐薬としてのオランザピンの有用性
　オランザピンは、多受容体作用抗精神病薬(multi-acting receptor targeted antipsychotic:MARTA)であり、セロトニン、ドパミン、ヒスタミンなどの悪心・嘔吐に関連する受容体に拮抗作用を有する。2017年6月から成人では1日1回5mg(患者状態により最大1日10mgまで増量可能)。最大6日間の経口投与が可能となった。一方で、日本がんサポーティブケア学会が推奨している投与期間は原則4日間である。
　オランザピン投与時の注意点として、他の制吐薬との併用において使用すること、糖尿病患者、糖尿病の既往歴のある患者には禁忌であること、高齢者には傾眠が発現しやすいことに留意する。適応を検討した上で、やむを得ず糖尿病、高血糖などを有する患者へ使用する際は、血糖上昇の副作用に十分に配慮する。また、肝薬物代謝酵素CYP1A2で代謝されるオランザピンは、シプロフロキサシンやオメプラゾールなどとの薬物相互作用に注意する。
,薬局(2020),71,10,146

＃10new!
【5.3】非定型抗精神病薬
悪心・嘔吐の予防にオランザピンは開始時に使用するほうがよい？
【筆者(長谷川貴昭:名古屋市立大学病院緩和ケアセンター)の考え】
　消化器がん患者や、「(オピオイドで)吐くことは、絶対嫌だ」もしくは「(オピオイド開始する前から)すでに気持ち悪い」と言われる患者に対して、オランザピン2.5mg分1夕食後で処方し、その晩からオピオイドの定期投与を開始することを考慮する(投与期間は4～5日間程度)。

【エビデンスと臨床感覚からの根拠】
　先行研究において、オキシコドン開始後5日間のOINVの発症率に関して、肺がん患者では20％なのと比較して、消化器がん患者では50％で発症する可能性が報告されており、オキシコドン(副作用が似ているという点で、経口モルヒネ、経口ヒドロモルフォンも該当するであろう)を開始する消化器がん患者の場合には、より積極的にオランザピンの投与を検討している。
　オランザピンの投与量に関しては、CINV(化学療法に伴う悪心･嘔吐：chemotherapy-induced nausea and vomiting)において海外の研究と比較して日本人では半分の投与量で効果があったこと、およびCINVの予防投与量と比較してCINV以外の悪心・嘔吐の治療の投与量は、半分の量で有効性が示されたことを参考としている。日本人の進行がん患者における投与量は、海外の量の半分で、わが国のCINVの予防投与量の半分という考え方で2.5mg/日を基本として、適宜増減量することとしている。若年者でPSや全身状態がよい場合には、5mg分1で処方することも考慮している。これは用量依存的に制吐効果が高まるといわれているため、少しでも予防効果を期待しての増量である。
　オランザピンのおもな副作用は、眠気と抗コリン作用(口渇、便秘、せん妄、尿閉など)、耐糖能への影響、錐体外路症状である。短期間であれば、錐体外路症状の発症リスクは低いことが予想され、口渇や便秘などはオピオイド単独でも生じるため、オランザピンの少量併用投与であれば、上乗せされる副作用の程度は強くないかもしれない。
　オランザピンによる眠気は、2日目以降には持ち越しにくく、2.5mgであればそれほど強い眠気が出ないことがほとんどである。高齢で低体重、眠気やふらつきによる転倒が強く懸念される患者に限っては、同時に眠気を催すオピオイドが開始されることも考慮して、1.25mg分1へ減量して処方している。
　CINVの発症する期間とOINVの発症する期間に大きな差がなく、オランザピンの長めの半減期(65歳以上で、52時間:ジプレキサ添付文書より)を考慮して、4～5日間程度の投与で中止としている(が、「よく眠れるようになった」、「もともと、ちょっとムカムカしていたけど、(オランザピンの)おかげで気持ち悪さがすっきりした」といわれて、結局は内服継続となってしまう患者もいる)。
　分1の内服で済むことやザイディス錠があることは、吐き気を心配する患者にとっては受け入れられやすいであろう。
,緩和ケア(2022),32,1,40

＃10new!
【5.3】非定型抗精神病薬
オランザピンの糖尿病発症メカニズム：インスリン分泌阻害
　京都大学は12月2日、第二世代抗精神病薬オランザピン（商品名：ジプレキサ）が引き起こす、非典型的な糖尿病発症の分子メカニズムを明らかにしたと発表した。
　これまで、オランザピン誘発性の糖尿病は、肥満やインスリン抵抗性によって専ら説明されてきたが、通常の糖尿病症例では説明できない特殊な症例もあった。例えば、インスリン抵抗性などで糖尿病になる場合には、発症まで通常数年かかるが、オランザピン誘発性糖尿病の場合では、半年以内に発症する場合もある。

●オランザピン内服マウス、プロインスリン構造異常と存在量が低下
　今回の研究では、オランザピン誘発性糖尿病発症メカニズムの解析を、インスリン分子の品質管理の観点から実施。インスリン分泌のためには、その前駆体プロインスリンが小胞体で成熟型となることが必須だ。マウス膵β細胞由来のMIN6細胞株にオランザピンを投与したところ、インスリンの分泌抑制が観察された。
　インスリンそのものの存在場所に変化はなかったが、通常状態ではインスリン分泌顆粒に主に存在しているプロインスリンが、オランザピン処理後には小胞体に存在していた。オランザピンによって小胞体に留められたプロインスリンには顕著な構造異常が認められ、細胞質に逆行輸送され、プロテアソームによって分解されていたという。
　また、ヒトへの投与量を換算した量のオランザピンをマウスに内服させ、数週間後に膵島を単離して解析。その結果、プロインスリンの構造異常とその存在量低下が認められた。

●オランザピンが直接膵β細胞へ毒性発揮、プロインスリンの成熟を妨げインスリン分泌を阻害
　今回明らかになった、新たなオランザピン作用機序の分子基盤は、オランザピンが直接膵β細胞へ毒性を発揮し、プロインスリンの成熟（適切な構造形成）を妨げ、その結果、インスリン分泌を阻害していることを示している。このことは、オランザピン内服者のうち、肥満やインスリン抵抗性を介さずに糖尿病を発症する患者が現れる病因の説明となるとしている。
,オランザピン、非典型的糖尿病発症メカニズム(2020),,,1

＃5
【5.3】非定型抗精神病薬
制吐薬としてのセロトニン－ドパミン拮抗薬
　嘔気・嘔吐対策として、セロトニン－ドパミン拮抗薬(serotonin-dopamine antagonist :SDA)といわれる第2世代抗精神病薬の有用性が注目されている。この薬効群に分頻される薬物には、リスペリドン(リスパダール)、オランザピン(ジプレキサ)、クエチアピン(セロクエル)、アリピブラゾール(エビリファイ)、などが含まれる。これらの薬物は、また非定型抗精神病薬(AAP)ともいわれているが、欧米においては、中でもオランザピンが高いエビデンスを持って制吐薬として報告されている．筆者（伊東俊雅：東京女子医科大学病院）の自経験例でも、これまで推奨されていた薬物に抵抗を示した胃がんの30歳台の女性では、オランザピン2.5 mgを、1日1回就寝前に服用したところ、2日目以降にはその嘔気・嘔吐が消失した．　これまでに、新城らによる報告では、がん患者5名に対するオランザピン投与によって、すべての症例で副作用は認めないまま、3名で改善、2名で限定的な改善効果を認めたとしている．一方、余宮らは、がん性疼痛コントロールに経口オピオイドを開始する患者18名に対しペロスピロン(ルーラン)4～8mgを投与し、うち14名で嘔気・嘔吐の発現が抑制されたとしている。モルヒネに対する副作用に対し、中枢性D2拮抗薬プロクロルペラジンを用いてもその症状コントロールがつかず、その対応に難渋するケースや、かえって制吐薬の副作用によって、錐体外路症状を発現してしまう状況を考慮すると、嘔気・嘔吐の機序は単純なものではなく、やはり従来から推測されているセロトニン－ドパミン神経系の関与があるのではないかと思われ、これらの作用を併せ持つAAPのうち、オランザピン、ペロスピロン、リスペリドンは有用性があるものとして、注目されている．
　これまで、オピオイドに対する制吐剤として広く用いられていたプロクロプペラジンなどのD2受容体拮抗剤は、その副作用としてEPS(錐体外路症状)発現が危惧されていた．しかし、このAAPの薬効群に属する薬物は、ハロペリドールやクロルプロマジンなどと比較して、EPSが発現しにくいことなどが利点であるため、精神神経料領域で多用されつつある。
,ペインクリニック(2008),29,8,1075

＃8
【5.3】非定型抗精神病薬
ジプレキサ、リスパダール、ルーランなど（予防投与も含めて）
　現在は糖尿病がなければ、複数の受容体への効果に優れたオランザピン（非定型抗精神病薬）の少量投与を第一選択とする。糖尿病がある際もリスペリドンやペロスピロン（非定型抗精神病薬）を使用すると良いだろう。ただしいずれも適応外使用。
　従来使用されてきたプロクロルペラジンやハロペリドールより、錐体外路症状が少ない特性があり、またプロクロルペラジンに比べてオランザピンもリスペリドンも1日1回投与が可能（就眠前投与とすれば、眠気も許容され得る）という利点がある。現在はオランザピンやリスペリドンを最初から使用するので良いだろう。ただ注意すべきは、オピオイドの開始が昼間の場合に、夜から制吐剤の開始では遅すぎる可能性があり、初回のみは同時に服用するなどの工夫が必要だろう。また、オピオイドの頓用薬から開始する場合も、初回や最初の頃は、1日の最初の頓服薬使用時に併せて内服するのが良いかもしれない（私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)はそうしている)。
　最近予防投与の如何で有意差はないとする研究がいくつか出ており、専門家によっても見解が異なるようだが、私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)の印象としては予防投与をしていないケースで嘔気の頻度が多いと感じている。エビデンスと実感の乖離がある印象を感じている。
　2週間程度で嘔気・嘔吐に対する耐性が形成されると言われており、制吐剤併用下でオピオイドを投与し、2～4週間経過しても嘔気・嘔吐が出なければ、制吐剤を中止可能である。このことを説明すると服薬アドヒアランスが向上するのはよく経験される。これら制吐剤の使用で、吐き気の出現頻度はかなり抑えられるはずで、私の経験でも対策下では非常に少ない。中枢性制吐薬使用下に嘔気が出る場合は、オピオイド以外の原因も考える必要がある(他に原因があることも多い）。繰り返しだが、一度経験するとわかるが、嘔気を出現させてしまうと継続服用を嫌がるのに値する高度な症状のため、（特にモルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンの場合は）対策したほうが私は良いと考える。
　ただ、これら便秘と嘔気の対策はモルヒネやオキシコドン、ヒドロモルフォン投与の場合は必須と考えてもらって良いが、フェンタニルの場合は様子を見て対策しても良い。なぜならフェンタニルの両者の副作用の程度は残り3剤と比較して、少ないからである。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,100

＃8
【5.3】定型抗精神病薬
ノバミンを使う場合のデメリット
　オピオイド鎮痛薬を服用する患者では、視床下部にある中枢性オピオイドμ受容体へのオピオイド鎮痛薬の結合がドパミン神経系に対して抑制的に働く。そのため、オピオイド鎮痛薬とプロクロルペラジンを併用した場合には、ドパミンD2受容体の遮断作用が強く現れやすい。
　プロクロルペラジンの漫然投与については、その制吐作用から、がんの進行に伴う腸閉塞や脳転移などによる嘔気・嘔吐症状を不顕性化することがあるので注意する。プロクロルペラジンをオピオイド誘発性嘔気・嘔吐に使用する場合には、その点を常に留意する。
,薬局(2019),70,7,91

＃7
【5.3】定型抗精神病薬
プロクロルペラジン(ノバミン)
　好ましくない作用(副作用)はクロルプロマジンよりも軽度であるが、すべての抗精神病薬と同様に錐体外路系への作用を生じる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,228

＃9
【5.3】定型抗精神病薬
プロクロルペラジン:皮下投与の利点・注意点
・プロクロルペラジンは皮膚に対する強い刺激性があり、皮下投与で皮膚障害を起こすことがあるため、持続皮下注射は行ってはならないとされている
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,97

＃7
【5.3】定型抗精神病薬
プロクロルペラジンは査定されない
　1～2週間程度で耐性が形成されるとされており、この期間はプロクロルペラジンの予防投与が行われる｡これは厳密にいえば適用外使用になるが、これは「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン」にも記載されている一般的な使用法であり、保険請求時に査定されることはないようである。
,薬剤師のためのがん化学療法カルテの読み方トレーニング(2013),,,106

＃7
【5.3】定型抗精神病薬
プロクロルペラジンで制吐できない場合
　この症例では、プロクロルペラジンを投与していたにもかかわらず、オピオイド開始に伴い嘔気が出現し、オピオイドの継続や増量が難しくなっている。この場合の対応には、①別の制吐薬を追加する、②オピオイドの種類を変更する、があるが、今回はまず別の制吐薬を追加することとした。
　別の制吐薬を追加する場合には、ドパミンを遮断していたプロクロルペラジンを用いている場合には、ヒスタミンを遮断するジフェンヒドラミンサリチル酸塩／ジプロフィリン配合錠（トラベルミン)を追加するといったように、作用機序の異なる制吐薬を追加するのがよい。さらに、「オピオイドによる悪心はずっと続く症状ではなく、投与開始直後や増量時に一時的にみられるものの、耐性が生じ1～2週間で改善する」ことを繰り返し説明しておくことも重要で、このことが患者の不安を和らげることにつながる。

「制吐薬を処方していても嘔気が出現する場合には、別の種類の制吐薬を追加する。1～2週間で自然に嘔気はおさまることをしっかりと説明する。」
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,121

　　　　　　参照→【8.8】「緩和医療における向精神薬の使用上の注意」
 　　　　　　↑犬のイラスト《向精神薬の詳細については、こちらをご覧ください》



＃6
【5.3】定型抗精神病薬
ハロペリドール(セレネース)
・ドパミンD2受容体を遮断して制吐作用を示し、オピオイド、化学療法、肝不全、尿毒症による悪心・嘔吐に有効である。
・制吐作用はドンペリドン(ナウゼリン)やメトクロプラミド(プリンペラン)より強く、経口投与では1～2時間以内に発現する。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,211

＃6
【5.3】具体的な処方
抗精神病薬の処方
ノバミン(5mg)3錠分3
or セレネース(0.75mg)1錠眠前
or ジプレキサ(2.5mg)1錠眠前で開始
　　1～3日ごとに5mg→7.5mg眠前まで増量
or リフレックス(15mg)O,5錠眠前で開始
　　1～3日ごとに15mg眠前まで増量
or リスパダール液(0.5mg)1包眠前で開始
　　1～3日ごとに1mg→1.5mg眠前まで増量
 ・嘔吐,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,53

犬のイラスト ↑《注：制吐薬の予防投与が疑問視されている今、嘔吐出現時にはオランザピン、
　　　予防投与が必要な時にはトラベルミンがいいと言われています。》

＃6
【5.3】具体的な処方
オランザピン（ジプレキサ）
・本剤はMARTAとよばれる非定型抗精神病剤である。
・ドパミンD1受容体、D2受容体、D4受容体、セロトニン5－HT2受容体、α1受容体、ヒスタミンH1受容体、ムスカリン性受容体などの多様な受容体に結合し拮抗作用を有する。
・著しい血糖値の上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡などの重大な副作用が発現し、死亡に至る場合があるので、本剤投与中は血糖値の測定などの観察を十分に行う。
・ハロペリドール2mg≒オランザピン2.5mgに換算される。
・せん妄に対して有効である。
・制吐作用があり、難治性悪心・嘔吐の制吐剤として使用される。
・オピオイドや化学療法剤による悪心・嘔吐に対して有効である。
・投与中に体重増加をきたすことがある。
・投与初期にめまい、頻脈、起立性低血圧などが現れることがあるので、心・血管疾患、脳血管疾患および低血圧が起こりやすい状態に注意する。

【用法・用量】
1.せん妄・認知症の行動・心理症状
　・1回2.5mg、1日1回(夕または就寝前)
　・適宜増減、維持量は通常2.5～10mg/日
2.悪心・嘔吐
　・1回1.25～2.5mg、1日1回(夕または就寝前)
　・適宜増減、維持量は通常2.5～5mg/日
 ,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,133

＃6
【5.3】具体的な処方
オランザピン（ジプレキサ）
【multi acting receptor targeted antipsychotics(MARTA)】
　ドパミン(D2)、セロトニン(5-HT2、5-HT3)、H1、α1アドレナリン受容体など複数の受容体拮抗作用を有し、SDAよりもさらに錐体外路症状の出現は少ない。なかでもオランザピンは最も多くの受容体に対する拮抗作用を持つため、従来の薬剤ではマネジメントできなかった頑固な嘔気・嘔吐に対しても効果力が期待できる。しかしMARTAは糖代謝異常や脂質代謝異常を起こす可能性があるため、糖尿病や高脂血症のある患者には注意が必要であり、糖尿病の患者には禁忌である。

【処方例】
　　オランザピン:2.5mg、眠前
　　→とにかく嘔気、嘔吐に困ったとき、糖尿病さえなければまずオランザピンの処方を考慮する。
　　ことのほか効果があり、患者から感謝されることが多々ある。
　　制吐薬を考えるとき、第一選択薬としてもよいくらいの薬剤であると考える。
 ,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,76

＃10new!
【5.3】具体的な処方
オランザピン(ジプレキサ)錠/細粒/ザイディス錠　2.5mg/回　1日1回(夕)
・喫煙では40％の血中濃度低下を認める。
・複数受容体関与の嘔吐に有効だが、副作用も多い[血糖異常(糖尿病患者には禁忌)、抗コリン症状(便秘、尿閉、口喝、せん妄など]。高齢者、女性は、半減期が延長するために副作用が出現しやすい。
・守備範囲が広いために葛根湯医者にならない意識が必要。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,67

＃7
【5.3】具体的な処方
オランザピン：錐体外路その他に注意
　オランザピンは近年緩和ケア領域で制吐薬として用いられる頻度が増加している。1日1錠の内服でよく、2.5mgから開始し必要であれば10mgまで徐々に増量でき、ザイディス錠がある点が使用しやすい。プロクロルペラジン、オランザピンはともにドパミン拮抗作用があり、併用すると副作用の錐体外路症状が出現する危険性が高まるため併用は避ける。糖尿病の患者には禁忌である。また、せん妄の惹起や、アカシジアなどの錐体外路症状への注意が必要である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,110

＃6
【5.3】具体的な処方
第4の原因“予測性嘔吐”にはロラゼパム
　オピオイドにはないと言われているが、嘔吐の4つ目の原因として“予測性嘔吐”がある。
　いわゆる「吐くかもしれない！」という気持ちが嘔吐を誘発するもので、神経質な患者や過去に同様の薬物で苦しい思いをした患者に見られる。このような場合ロラゼパム(ワイパックス)経口1～1.5mg（分2～3）が勧められる。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,76

＃6
【5.3】具体的な処方
嘔吐の治療：多次元受容体拮抗薬(MARTA)･ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)
　近年使用頻度が高くなっている薬剤である。これらの特徴は、セロトニン受容体を遮断するとともに、ドパミン受容体、ヒスタミン受容体、コリン受容体など多くの受容体に作用する。1日1回投与でもいいところも魅力である。

　オランザピン（ジプレキサ）
　緩和治療專門医では制吐剤を第1選択としているものが増えてきた。
糖尿病では禁忌なので、必ず血糖を確認することが必要である。眠気はそれほど強くなく、ほどほどの効き方をする。制吐剤のなかでは、抗コリン性が強く半減期が長い（33時間）ので、状態の悪い患者に投与するとせん妄を励起することがある。
　実証研究では、がん性疼痛に対してオピオイドを内服中で痛みが安定している患者の嘔気に対して、薬物のwashout期間中にプラセボを内服して、その後ジプレキサを投与した研究がある。吐き気の程度を「全くない」～「とても強い」で評価したところ、ジプレキサの効果が認められた。これは前後比較試験であるから、時間経過や他の治療の効果も含まれるので、確かな効果には現在実施されている比較試験の結果を待つ必要がある。しかし、この効果は臨床で使用している感覚に近いものである
　在宅での利用も価値が高い薬剤である。注射薬がすぐに利用できる病院とは異なり、在宅では注射薬以外の制吐剤を準備する必要がある。ナウゼリン坐薬がまずは用いられるが、坐薬を誰でも入れられるわけではこれまたない（患者もであるが家族にとってもである)。そうすると、多少吸収が悪くても経口投与しやすいジプレキサOD錠は非常に有用である。特にジプレキサの作用時間が長い点は、投与回数を減らしたい在宅セッティングでは重宝する点である。

【処方例】
　　オキシコンチン20mg 2T 分2
　　ノバミン5mg 3T
　　　図
　　オキシコンチン20mg 2T 分2
　　ジプレキサザイディス5mg 1T 寝る前

　　オキシコンチン5mg 2T分2
　　ジプレキサ2.5mg 1T 寝る前

　　悪心嘔吐時：ジプレキサザイディス5mg 1T
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,134

＃7
【5.3】具体的な処方
リスペリドン（リスパダール）
　がん患者のOINV(オピオイド誘発性悪心・嘔吐)に対して1mg/日を1日1回使用することで、50％の患者の悪心が抑制され、64％の患者で嘔吐が抑制されたと報告されている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,100

＃5
【5.3】具体的な処方
ドパミン受容体拮抗薬(ペロスピロン［ルーラン、リスペリドン［リスパダール］）
　1日中嘔気が持続するときドパミン受容体拮抗薬を用いる。
　ペロスピロン［ルーラン］4 mg、1T眠前から
　リスペリドン［リスパダール］内用液0.5 mg、1P眠前から
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,27

＃6
【5.3】具体的な処方
【セロトニン-ドパミン拮抗薬serotonin dopamine antagonist(SDA)】

　D2受容体遮断作用とともにドパミンニューロンに対して抑制的な役割を持つ5-HT2受容体を遮断することで、ドパミンニューロンの脱抑制を生じさせ、錐体外路症状を抑制するといわれている。
　リスペリドン、ペロスピロンがこの種の薬剤に相当し、オピオイドの嘔気・嘔吐に苦慮する場合に使用を考えてみてもよい薬剤であり、効果を示唆する報告もある。

【処方例】
　　1)リスペリドン：内容液0.5mg、1包、眠前
　　2)ペロスピロン：4～8mg、眠前
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,76

＃5
【5.3】具体的な処方
嘔吐の無い吐気には向精神薬
　嘔吐の無い吐気は、恐らくオピオイドにより、延髄にあるchemoreceptor triger zone(脳内の化学療法による吐気を司る部位)を刺激されるために起こるらしい．これに対しては、ハロペリドール(8-12時間ごとの1-2mg経口もしくは0.5-1mg非経口投与)、プロクロルペラジン(1日3- 4回10mg経口投与、又は12時間ごとの25mg経直腸投与)、もしくはオランザビン(ジプレキサ･ザイディス)(眠前もしくは1日2回2.5-6mg経口投与)などの向精神薬を用いる．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,172

　
【5.3】具体的な処方
胃内容物の排出遅延ならプリンペラン
　モルヒネ投与を受けている患者の少数にはセレネース等によっても改善しない嘔気、嘔吐を生じることがあり、モルヒネの副作用としての胃内容物の排出遅延によると考えられる。そのときはセレネースの代わりにプリンペラン10 mg/回、8時間毎で開始し、最大20 mg/回4時間毎に向けて増量するとよい。さらに嘔吐が続くときは数日間にわたりプリンペラン60 mg/日を持続皮下注でモルヒネと併用するとよい。
,がんの痛みからの解放　第2版(1996),,,36


【5.3】具体的な処方
オピオイドによる悪心の治療
　症状に応じて以下を処方：
　・プロクロルペラジン(ノバミン)：　10～20 mgを4～6時間毎に経口投与
　・ハロペリドール(セレネース)：　0.5～1 mgを6～8時間毎に経口投与

もし、消化管運動を亢進させたい場合、以下を追加:
　・メトクロプラミド(プリンペラン)：　10～20 mgを6時間毎に経口投与

悪心・嘔吐の原因として、まず便秘がないか除外診断するべきである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,32

＃5
【5.3】具体的な処方
ハロペリドール（セレネース）
・ハロペリドール注　5mg
　1日1回、1～2mgを点滴静注
　※吐き気・嘔吐がすでに強い時には、1日1回ハロペリドール注1～2mgを1時間かけて点滴静注。
　　または、1日量として1～2mgを24時間かけて持続皮下注入。症状をみて漸増する。
　※時に、非常に強い鎮静(眠気)が生ずることがある。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,102


【5.3】具体的な処方
セレネース
【適応外】
錠・顆粒　1回投与量 0.75～1.5 mg　就寝前
液剤　1回0.5～1.0 mg、1日3～4回 注　投与量 1.125～20 mg/日　持続
鎮静作用は強く、錐体外路症状の出現は高頻度
アカシジアなどの副作用に注意



【5.3】具体的な処方
プリンペラン
錠・散・シロップ　1回投与量 5～10 mg　1日3～4回
注　投与量 20～60 mg/日　持続
鎮静作用、錐体外路症状ともに少ない
制吐効果は不十分



【5.3】具体的な処方
ナウゼリン
錠剤　1回投与量 5～20 mg　1日3～4回
坐剤　1回投与量 30～60 mg　1日3～4回
鎮静作用、錐体外路症状ともに少ない
制吐効果は不十分


　
【5.3】具体的な処方
ウインタミン【適応外】
内服1日10～25 mgを4～8時間毎に投与する。
不安を取り除くことにより鎮痛効果を増強させる。
向精神症状作用あり。
,癌の痛みハンドブック(1992),,121


【5.3】具体的な処方
ジメンヒドリナート(ドラマミン)
錠　1回投与量 50 mg　1日3～4回
鎮静作用、錐体外路症状ともになし
めまい、体動時の嘔気・嘔吐に



【5.3】具体的な処方
ピーゼットシー
【適応外】
錠　1回投与量　2～4 mg　1日3回
制吐作用も強いが、鎮静作用も強い。
ノバミン、セレネース無効時に少量から
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,50

　
【5.3】具体的な処方
ドロペリドール（ドロレプタン）
【適応外】
0.05～0.1 mg/kg(筋・静注)
ウインタミン、セレネースより制吐作用は強いが、強い鎮静作用があり注意が必要。
,癌の痛みハンドブック(1992),,134

＃5
【5.3】具体的な処方
ドロペリドール（ドロレプタン）
・ドロペリドール注　25mg
　2.5～5mg　1日2回
※筋注または1時間かけて点滴静注。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,102


【5.3】具体的な処方
トロペロン
　モルヒネによる嘔気に、トロペロンを1回1 mg程度投与。保険適応はないが強力な制吐作用を有し、他剤で制御困難な吐き気にも対処可能。
　テグレトール、バルビツール酸系、エピネフリンなどとの併用には注意を要する。
,ターミナルケア(1998),8,2,98

＃10new!
【5.3】具体的な処方
漢方薬
　食思不振、悪心・嘔吐などの改善に漢方薬が用いられることがある。代表的なのが六君子湯で、科学的エビデンスが得られている漢方薬の一つである。その作用は、末梢組織で唯一食思亢進作用をもつホルモンである「グレリン」の分泌を増やすなどして、グレリンシグナルを高めることにより食思増進作用を有する。食思不振に併せ全身倦怠感やだるさなどがみられる際には、六君子湯のほかに補中益気湯、十全大補湯、人参養栄湯といった補剤と呼ばれる漢方薬も用いられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,377

　　　　　　参照→【8.10】「終末期の食欲不振に対する漢方」
　　　　　　参照→【8.14】「終末期の嘔気・嘔吐に対する漢方」
＃6
【5.3】抗ヒスタミン薬
抗ヒスタミン剤：トラベルミン
　トラベルミンは市販もされている薬剤である。オピオイドの初回投与の時、知らない薬が増えることがかえって心配になりそうな患者には、ノバミンではなくてトラベルミンを処方することで「安心」されることがある。
　｢オキシコンチン、飲まれると最初に少し気持ち悪くなる方がいらっしゃいますので、最初だけであるが、トラベルミンって酔い止め、ご存知ですよね、吐き気止めにもなるので一緒に1週間だけ飲んでおいてくださいね」……くらいの説明がトラベルミンなら十分。
　抗ヒスタミン剤のもっとも効果的といわれる悪心嘔吐は、前庭神経を介するものであるが、多少の問診をしないとわからない。「頭を動かしたり、向きをかえると気持ち悪くなりますか？」、「もともと車酔いとかしやすいほうでしたか？」、「船に酔ったような感じの気持ち悪さですか？」に「はい」と答える時の悪心嘔気は抗ヒスタミン剤のほうが有効な可能性が高い。山間部では、山道をくねくねと走る車に乗って受診される方が多いので、「病院来るのに気持ち悪くなっちゃって｣、「なんで？」、「いや、道がくねくねしているから」というやりとりがある場合も、トラベルミンを処方するだけで喜ばれることがある。

【処方例】
　　トラベルミン 2T 分2
　　オキシコンチン5mg　2T
　　受診する時、車に乗る時：トラベルミン1T、朝
　　1T、出かける前
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,132

＃7
【5.3】抗ヒスタミン薬
抗ヒスタミン剤(ポララミン、トラベルミン）
「抗ヒスタミン剤(ポララミン、トラベルミン）は深刻な合併症がないために利用価値が高い」
●抗ヒスタミン剤は、ドパミン受容体に拮抗する薬剤のもつ一連の「めったに起きないけれど、起きると非常に都合の悪い合併症」がない。アカシジア、パーキンソン症候群、悪性症候群などを引き起こす可能性もゼロである。

「車酔いしやすい人」「車で来院する人｣にはトラベルミン
●オピオイドの初回投与の時、知らない薬が増えることを心配する患者には、一般的に酔い止めとして誰もが知っているトラベルミンが「安心」なようである(逆に、ノバミンなどはインターネットでは統合失調症の薬と出てくることもあるので「安定剤みたいだから飲みたくない」という患者がいる)。
　「トラベルミンって酔い止めの薬ご存知ですよね。吐き気止めにもなるので、1週間だけ飲んでおいて下さいね。」
　　（これはかなり「ハードルの低い」薬に受けとられる）
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,61


【5.3】抗ヒスタミン薬
トラベルミン
錠　1回投与量 1錠　8時間毎
注　投与量 1A　頓用
鎮静作用、錐体外路症状ともになし
めまい、体動時の嘔気・嘔吐に


＃10new!
【5.3】抗ヒスタミン薬
トラベルミン
・主にヒスタミン受容体拮抗作用。
・眠気リスクは高い(抗ヒスタミン作用に加え、抗コリン作用もあるため)。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,67


【5.3】抗ヒスタミン薬
作用機序は延髄の嘔吐中枢への直接作用
　抗ヒスタミン薬のすべてが制吐作用を持つわけではないが、数種の抗ヒスタミン薬には制吐作用がある。作用機序は延髄の嘔吐中枢への直接作用であり、このため全てのタイプの嘔吐に有効である。
,終末期ケアハンドブック(1993),,,125

＃6
【5.3】抗ヒスタミン薬
ヒドロキシジン(アタラックス)
・ヒドロキシジン:1C、眠前、嘔気時1C(アタラックス)
(服用が困難であれば、注射薬25mgを筋注または25mg+生理食塩液50mL点滴静注)
　眠気がくることがあるため、使用には注意が必要である。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,75

＃9
【5.3】抗ヒスタミン薬
ヒドロキシジン:皮下投与の利点・注意点
・国内では静脈内注射または点滴注射が保険適用となっており、皮下注射は適用となっていない。
・米国のホスピス病棟において、持続皮下注射で使用されることもまれにあるようであるが、ヒドロキシジンの筋肉注射後の重度の皮膚潰瘍・壊死が報告されており、皮下組織への注射は避けた方がよいとされている。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,99

＃9
【5.3】抗ヒスタミン薬
プロメタジン皮下投与の利点・注意点
・国内では皮下注射または筋肉内注射が保険適用となっている。
・プロメタジン（ヒベルナ注）は局所に化学的刺激や壊死を起こすため、皮下注射は禁忌とされているが、生理食塩水で十分に希釈して24時間かけて持続皮下注射することで局所の問題はないとする文献もある。米国のホスピス病棟において、持続皮下注射で使用されることもまれにあるようである。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,100

　
【5.3】5HT3受容体拮抗薬
5HT3受容体拮抗薬は無効
　モルヒネによる嘔吐はドパミンD2受容体を介し、ノバミン、ウインタミン、セレネースなどが有効。一方、5HT3受容体拮抗薬であるカイトリル、セロトーン、ゾフランは無効である。
,今月の治療(1996),4,4,115


【5.3】5HT3受容体拮抗薬
ゾフラン
　モルヒネの副作用としての治りにくい嘔気、嘔吐に対しては、ゾフラン8 mgを錠剤、注射で朝夕に、または持続注入を検討する。
,疼痛コントロールＱ＆Ａ(1998),,,71

　
【5.3】ステロイド
時に極めて有効
　ステロイドは嘔吐の抑制の目的で使われ、時に極めて有効である。投与はメドロール16～32 mg(経口)あるいは125 mg(静脈内)、プレドニン15～60 mg(経口)、デカドロン3～12 mg(経口)などの報告がある。
,ターミナルケア(1995),5,4,258


【5.3】ステロイド
リンデロン坐剤
　ノバミン、セレネース、プリンペラン、トロペロン、トラベルミンなどの制吐薬が無効な場合で、リンデロン坐剤が有効な症例もある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,118

＃7
【5.3】ステロイド
裏技としてのステロイド
「初回導入時リンデロン4～8mgを点滴して開始」
　あまり意識して使われない方法だが、オピオイドの初回投与をする時(痛みが増えてきた時)、外来でも入院でも、ステロイドを1日だけ出してオピオイドを始めるといいことがある。ステロイドで鎮痛にもなるが食欲も出るので、その間にオピオイドを導入することができる。裏技である。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,63

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
↓重要《重要です》
状況によって使用してもよい
　ガイドラインでは、これまで多くの教科書や参考書に記載されていた制吐薬の予防投与はルーチンで推奨されず、「制吐薬をいつでも使用できる状況にしておく」ことが推奨され、｢状況によって定期投与を検討する」ようにと記載されている。この本ガイドラインの記載には首をかしげた方もいるのではないだろうか？
　実は、オピオイド開始時の制吐薬の予防投与の有効性に関するエビデンスはなく、現時点で制吐薬の予防投与が有効かどうかについては明らかでないのである。これを受け、推奨をどのようにまとめるかは、ガイドライン作成委員会の中でも、悪心が出現してしまうとオピオイドの内服継続が難しくなってしまうことを重視して予防的な制吐薬の投与を推奨した方がよいという意見、エビデンスが十分でないことから強く推奨することは適切でないという意見があり、一番議論となった部分である。最終的には、専門家の合意が得られるほどの強い推奨ではないと考え、上記のようなまとめとなった。間違わないでもらいたいことは、「制吐薬の予防投与を推奨しない」のではないということである。悪心・嘔吐が出現する可能性があることを伝え、いつでも使用できるように準備をしておき、制吐薬によって生じる可能性のある副作用（眠気、ふらつき、パーキンソン症候群、アカシジアなど）の可能性よりも、悪心・嘔吐を予防する利益が上回ると考えられる患者では、オピオイドの開始と同時に制吐薬の定期投与を検討する。これは、いったん悪心・嘔吐が出現してしまうと、患者がオピオイドを継続して使用することが難しくなってしまうことが非常に多いからである。
,ペインクリニック(2014),35,5,49

　　　　　　参照→【5.3】「オピオイドの予防的制吐薬の考え方」
＃10new!
【5.3】制吐薬の予防投与
プロクロルペラジンの予防的制吐薬は使用しない
　がん患者におけるプロクロルペラジンの予防的制吐薬の投与は、益よりも害がはるかに勝っていると考えられる。

益:
　オピオイド導入時の予防的制吐薬としてのプロクロルペラジン投与には、メリットはそれほどないというのが、一般的な見解になりつつある。

害:
　プロクロルペラジンのアカシジアの頻度は、報告によって大きな差があるが、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)の調査では14％だった。しかもそのうち全員が5日以内にアカシジアを生じていた。長期投与になるほど発現頻度は増えるが、投与直後から数日以内に生じることが多く、たとえ数日の短期投与であったとしても、入院が必要なほど著しいQOL低下につながることがある。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,222

＃10new!
【5.3】制吐薬の予防投与
オピオイド開始時の制吐薬の予防投与はありか、なしか？
　日本から多くの予防的制吐薬に関する報告が相次いでいるのは「予防的制吐薬は必須だと思っていた→ところが質の高いエビデンスはなく、ガイドラインでも推奨の記載はない→予防投与は必須なのか、またその有用性はどうなのか」という流れが生じているように解釈される。

●世界の状況
　2019年のイタリアでの調査研究では、がん治療医と緩和ケア医112人の45％が予防的に制吐薬を使用していたと報告されている。使用している制吐薬は、84％がメトクロプラミドやドンペリドンといった消化管蠕動促進薬であった。
　以上のように、ガイドラインにおいて制吐薬の予防投与は、積極的に推奨されていないものの、世界的にも予防投与するか否かは、医師によって異なることがうかがえる。
,緩和ケア(2021),31,4,17

＃7
【5.3】制吐薬の予防投与
予防投与のエビデンスはない
　制吐薬を予防的に投与することがオピオイドによる悪心・嘔吐を減少させることを示した根拠がないため、わが国の｢がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン」では制吐薬の予防投与は推奨されていない。しかし、悪心時の頓用として、いつでも制吐薬を使用できる状況にしておくことが推奨され、患者の状態によっては、オピオイドの開始と同時に制吐薬を定期的に投与してもよいとされている。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,100

＃7
【5.3】制吐薬の予防投与
制吐剤の予防投与の要否
　制吐剤の予防投与の要否については現在進行中の臨床試験などもありさらなる検証が必要であるが、初回投与時に嘔吐が出現し今後のオピオイド内服に抵抗感をもつ患者が一定数存在するため、現状では嘔気に耐性が生じるまでの数日間はオピオイドの定期投与・頓服投与にかかわらず制吐剤の予防投与をすべきと考えられる
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,288

＃8
【5.3】制吐薬の予防投与
↓重要《重要です》
オピオイドによる嘔気の予防投与の考え方（一律ではなく…）
　現状では、患者さんと相談して、①「起きるかもしれない悪心」を予防するために制吐薬を内服しておきたい場合や、すでに悪心嘔吐がある場合にはオピオイド初回投与にあわせて制吐薬も定期投与する、②それほどではなくてむしろ｢薬の量が増えて困る」場合には悪心嘔吐時の頓用で処方しておく、が妥当なところかと思われる。
　オピオイドの初回投与後に悪心嘔吐がないのであれば、制吐薬にはドーパミン受容体拮抗薬が多いので、アカシジアや錐体外路系の副作用を生じないように早めに中止する。副作用を避けるという意味では、抗ヒスタミン剤(トラベルミン）もいいと思われる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,43

＃8
【5.3】制吐薬の予防投与
ノバミンの予防投与は効果がなさそう。使うならジプレキサあたり
　研究の結果からは比較的明瞭な意義をまとめることができる。まず、オピオイド開始時に｢全員にルーチンにプロクロルペラジン3Tを予防投与する」必要はないといえるだろう。プロクロルペラジン3T/日は一般的にはそれほど有害事象がないことから考えて、目くじらをたてて、｢使用しないほうがいい!」とまでは言えないが、少なくとも、「オキシコドン徐放剤を出すなら、絶対にプロクロルペラジンも出してください」とまではいえないと考えられる。臨床家によっては、プロクロルペラジンでもアカシジアや(顕在化していない)パーキンソン症状の悪化など、抗ドパミン作用薬の副作用が出る可能性を重く考えて、出さない選択のほうが妥当と考える人はいるだろう。
　しかし、全例で予防的には必要ないとはいえ、一定数で悪心を生じた場合には、悪心があれは使用できるように屯用で制吐剤を処方しておくことが必要だと考えられる。これは海外でのガイドラインの通りだろう。また今回、対象の多くが肺がん患者であったことから、消化器がんやすでに悪心のある患者、オピオイドで悪心を生じた経験のある患者では、（プロクロルペラジンが一番良いかは分からないが)何らかの制吐剤を予防投与することは理がある(かも)と考える臨床家が多いだろう。この場合のエビデンスはまだないが、昨今の流れでは、制吐をきちんとしたいという場合では、オランザピン(ジプレキサ)2.5～5mgあたりを候補にする専門家が多いのではないだろうか。
,緩和ケア(2018),28,2,57

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
予防的な制吐薬への考え方
　ノバミン前投与を行う場合、ノパミンの方が、オキシコンチンと比較すると吸収が遅いので、同時に投与すると、制壮作用が追いつかず、むかつきがでてしまう。ノバミンを30分、1時間前から飲ませて、できれば昼後とか夜後に飲ませて、それからオキシコンチン飲ませる方がいいと思われる。実際に何人か患者さんで行っているが、一回も嘔気を訴える方がいなかったので、ノバミン前投与というのを考えてもらいたい。
,緩和医療レクチャー　がん患者の症状緩和のために(2010),,,230

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
予防的な制吐薬への考え方
　以前はオピオイドによる嘔気・嘔吐に対して、制吐剤の予防的投与が推奨されていたが、ガイドラインではそのような記述は見当たらない。オピオイドを投与してみて嘔気・嘔吐が出現したら、対策を行うという姿勢に変わっている。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,152

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
↓重要《重要です》
制吐薬の予防投与
　オピオイドを開始した直後に悪心・嘔吐が出現してしまい、内服継続が困難になってしまうことは臨床の現場ではよく経験する。筆者（山本亮：佐久総合病院佐久医療センター緩和ケア内科）はガイドラインを参考に、まず内服開始時や増量時に悪心・嘔吐が30%程度の患者にみられることを説明し、制吐薬を予防的に内服しておいてもよいことを伝える。その上で患者と相談し、内服薬の数を増やしたくないと希望する場合には悪心時頓用で制吐薬を処方し、悪心のリスクを減らしたいという場合には定期的に制吐薬を使用するように処方する。
　制吐薬としては、ガイドラインでは選択肢として呈示されているメトクロプラミド（プリンペラン）やドンペリドン（ナウゼリン）は効果を実感できないことが多い印象があり、プロクロルペラジン（ノバミン）や抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン、ジプロフィリン(トラベルミン）を処方することが多い。機械的に制吐薬を処方する・しないを決めるのではなく、患者とよく話し合った上で、制吐薬を使うかどうかを決めるプロセスが重要であることをガイドラインは示していると思われる。
,ペインクリニック(2014),35,5,49

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
初回投与する時に制吐剤は必要なのか？
「制吐剤の予防投与」という考えは、比較的我が国独自のものである。多くの国内の緩和ケアのマニュアルに「ノバミン3T同時に処方」と記載されているし、実践もされている。国際的には、EAPC(2012年）のガイドラインでは、「オピオイドを開始する時の制吐剤の定期的な予防投与は一般的ではない」(prophylactic antiemetic medication is not genellally prescribed)と記載している。NCCNのガイドライン(2008年）では、「オピオイド開始時に制吐剤が利用できるようにしておく」と記載されていて、最近の2013年では「オピオイドで吐き気がでた既往がある人には、予防的に制吐剤を投与することを強く推奨する」（全員ではない）と変更されている。実際、日本と英国、米国での両方の臨床経験のある医師は、英国、米国では日本ほどノバミンの定期投与を行っているということはみたことがない、というものが多く、これはどうも日本の特徴的な状況のようである。ひょっとすると、日本人はオピオイドの催吐作用への耐性がないのかもしれない。例えば、欧米ではトラマドールは一般的な鎮痛薬として捻挫や歯痛の時にも使用するから、すでに耐性があるのかもしれないが、日本人はがんになってはじめてオピオイドを内服する人が多いと思われる。あるいは、日本人では胃がんなど消化器症状をきたしやすい疾患が多いことから、嘔気を生じやすいことを意味しているのかもしれない。
　これについてのエビデンスは全くなく（臨床研究自体が行われておらず）何ともいえないが、現状では、患者と相談して、「起きるかもしれない吐き気」を予防するために制吐剤を内服しておきたい場合にはオピオイドの初回投与とあわせて制吐剤も定期投与で、それほどではなくてむしろ｢薬の量が増えて困る」場合には吐き気時の頓用で、が妥当なところかと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,38

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
予防的な制吐薬への考え方
EAPC疼痛ガイドラインにおけるオピオイドによる嘔気・嘔吐に対する治療
　このプロセスに何があったのかの詳細は分からない。簡単にいえば、オピオイドによって生じた嘔気・嘔吐に対して、薬物療法についての研究はない、オピオイドの変更、投与経路の変更は質の低い研究がある、しかし、制吐剤の投与がいいのか、オピオイドを変えた方がいいのか、投与経路を変えればいいのか、優先順位をつけるような研究はない、ということである。
　嘔気・嘔吐が日常的に遭遇する問題であることに比して、ベストな対応方法に関する研究知見の少なさが実感される。理論的に、制吐剤の追加、オピオイドの変更、投与経路の変更、の3つがあり、それぞれ、「どの薬剤を追加？」「どのオピオイドに変更？」「どの経路に変更？」の区分がある。現時点では、オピオイドによる嘔気・嘔吐に対してどの治療が最も適当であるかを示す根拠がないことをしっかりと意識しておく必要があるだろう。

　さらに、わが国の論点としては、オピオイド開始時に「ノバミンを一緒に投与する」という予防投与の是非がある。予防投与については英語圏のガイドラインや研究知見ではあまり触れられてはおらず、このガイドラインでも「一般的には行われていない」と記載している。
　ノバミンなど制吐剤もアカジシアなど苦痛を生じる可能性があり、不利益がまったくないわけではない。そのため、その利益と不利益のバランスを見積もるために、オピオイド開始時の制吐剤の予防投与を比較試験で検証していくことは重要であろう。
,緩和ケア(2012),22,5,39

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
予防的な制吐薬への考え方
　オピオイドによる悪心のメカニズムの1つにCTZの刺激があることは前述した。CTZにはドパミンD2受容体(以下、ドパミン)があり、抗ドパミン薬がオピオイドによる制吐薬として使用される。日本では過去に、オピオイド開始時に制吐薬として抗ドパミン薬を予防的に併用するように薦められていた。しかし、抗ドパミン薬による錐体外路症状〔アカシジアやパーキンソニズム]の副作用が問題になることが報告され、また、海外では予防的な制吐薬が必ずしも使用されていない状況を鑑み、現在は予防的な制吐薬が必須とは考えられなくなりつつある。
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター緩和ケア科科長）は、錐体外路症状を避けるために抗ヒスタミン薬を使用することが多く、それで対応できないときに、抗ドパミン作用のある制吐薬を追加するようにしている。抗ヒスタミン薬は、主に前庭神経刺激を抑えることにより制吐作用を発揮する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,70

＃6
【5.3】制吐薬の予防投与
予防的な制吐薬への考え方
　オピオイドの副作用である嘔気・嘔吐において、投与初期より制吐薬を処方することに関して、EAPCのガイドラインでは予防的に制吐薬を投与することは一般的には行われていないとしており、OxfOrd Textbook(4th edition)においても同様である。しかし、嘔気・嘔吐がすべてのオピオイド服用患者に認められるわけでないにしても、この不快な症状を一度経験するとオピオイドの使用が困難となり、以後の痛みのマネジメントへの影響は大きいため、とにかく起こさないようにすることが必須であると考えると、オピオイド服用と同時に制吐薬を投与することは必要であると考える。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,76

＃6
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬によるアカシジア
　悪心、嘔吐が続く場合やオピオイドの血中濃度上昇にあわせて悪心・嘔吐が出現する場合には、一般に中枢性ドパミンD2受容体拮抗薬が使用される。しかしながら、中枢性ドパミンD2受容体拮抗薬はアカシジアなどの錐体外路症状を引き起こすことがある。アカシジアは、重度の場合には診断が容易だが軽度のものは不眠や不安、少し落ち着かないといった症状に止まり見逃されやすい。しかし、このような軽症例であっても患者の苦痛は著しく、QOLの低下という点では軽視できない。そのため、プロクロルペラジン、ハロペリドール、クロルプロマジンなどの定型抗精神病薬だけを第一選択として使用するのではなく、錐体外路症状の出現が少ない非定型抗精神病薬のペロスピロン、リスペリドン、オランザピンなどが選択される機会も増えてきている。
,がん患者と対症療法(2014),25,1,28

　　　　　参照→【8.34.1】「アカシジア」
＃10new!
【5.3】制吐薬の副作用
アカシジアは見落とされやすい
　制吐薬による有害事象については、どれくらい気にすべきなのか。汎用されている抗ドパミン薬は、有害事象として錐体外路症状がある。有害事象が「許容範囲」と考えられるのは、①症状が軽微でQOLへの影響は小さい、②診断が容易で、適切に対応する機会を逸しない、または③まれである、といったような場合である。
　ところが、薬剤性錐体外路症状のうち、アカシジアは見落とされやすく、それにもかかわらず患者によっては耐え難い苦痛となり、不安焦燥から不眠や希死念慮などを伴うことがある。足踏みや静座不能などの他覚的な「外的な落ち着きのなさ」が目立てば、診断は比較的容易であるが、アカシジアの中核症状は静座不能の自覚、下肢の異常感覚、不安焦燥感や苦悶感などの自覚的な「内的な落ち着きのなさ」である。患者はこうした内的な症状を訴える言葉をもっていないことから、アカシジアは見落とされやすいことが問題となっている。
　一方、頻度はいかほどであろうか。がん患者にプロクロルペラジンを用いた場合のアカシジアの発現率については、化学療法の際の制吐薬の無作為比較試験において、多くの報告がある。しかし、これらの試験におけるアカシジアの発現率は、2.4～61.5％と報告によるばらつきが大きい。
　アカシジアの発現率が、報告によって大きく異なっている原因の1つとして、アカシジアの見落としが指摘されている。当センターにおける調査では、がん患者にプロクロルペラジンを投与したところ、14％の頻度(7/50例)でアカシジアを認め、全例1週間以内に発症していた。もし、制吐薬として抗ドパミン薬を使用するならば、患者からの自発的な訴えを期待するのではなく、医療者側からアカシジアについて、全例に問診を行う必要があるだろう。
,緩和ケア(2021),31,4,18

＃10new!
【5.3】制吐薬の副作用
パーキンソニズム
　パーキンソニズムは仮面様顔貌や筋固縮、寡動が主体となる。仮面様顔貌は「笑顔がない」ということから疑う。また筋固縮は嚥下障害やADLの低下、腰痛などで気づくこともある。

●錐体外路症状の発症は個人差が大きい
　錐体外路症状の生じやすさについては、個人差があるようである。たとえば、プロクロルペラジン（ノバミン）とオランザピン（ジプレキサ）を比べると、錐体外路症状の頻度はオランザピンのほうが圧倒的に少ないが、プロクロルペラジンでアカシジアになった場合、オランザピンに変更しアカシジアがよくなる場合もある一方、やはりオランザピンでもアカシジアが再発することを経験する。
　一度、何らかの薬でアカシジアになったことがある患者の場合、他の薬剤でもアカシジアを生じないかを観察するようにする。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,92

　
【5.3】制吐薬の副作用
ウインタミン、ノバミンの副作用
　フェノチアジン系薬剤(ウインタミン、ノバミン)はモルヒネの悪心を改善するが、その副作用(低血圧と鎮静)を一層悪化させる。長期の連用による晩発性ジスキネジアには注意。
,癌の痛みハンドブック(1992),,121


【5.3】制吐薬の副作用
セレネース、ノバミン、ウインタミンの副作用
　セレネース、ノバミン、ウインタミンでは、副作用として錐体外路症状が起こり得る。
　錐体外路症状が出現した場合には制吐薬の減量あるいは中止が望ましいが、吐き気・嘔吐の再発を招きかねないため、減量または中止が困難な症例もある。そのような場合には塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ビペリデンあるいはプロメタジンなどの抗コリン薬を併用することで、制吐効果を損なわずに、錐体外路症状の緩和が図れる。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,116

＃8
【5.3】制吐薬の副作用
アカシジア、錐体外路症状の鑑別
　アカシジアとは静座不能ともよばれ、自覚的かつ観察可能な落ち着きのなさを示す。手足がむずむずしてじっとしていられなくなるほか、座位では頻繁に腰を動かす、臥位では足をすり合わせるなどの症状が現れる。
　錐体外路症状の鑑別にはマイヤーソンサインも参考になる眉間を指でノックすると、ノックした分のまばたきをするものが陽性であるが、高齢者の場合は陰性であってもまばたきすることがある。ただし陰性の場合、10秒程度を過ぎると反応は減衰していき、まばたきの回数も次第に減少する。観察秒数が数秒であると、陽性・陰性の判断がつかないため注意する。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,176


【5.3】制吐薬の副作用
制吐剤による副作用(錐体外路症状)
　嘔気対策で使用される薬剤は、悪性症候群や錐体外路症状が起こることがある。錐体外路症状が出現した場合には制吐剤の減量あるいは中止が望ましいが困難なことも多い。
　そのような場合にはトリヘキシフェニジル(アーテン)、ピペリデン(アキネトン)あるいはプロメタジン(ピレチア)などの中枢性抗コリン剤を併用することで、制吐効果を損なわずに、錐体外路症状の緩和が図れる。
　食事時間とモルヒネ製剤のTmaxが一致しないようにすることにより、食事が発生原因となる嘔気・嘔吐を軽減できる場合もある。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,72

＃6
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬として使用する薬物とその主な副作用

【制吐薬として使用する薬物とその主な副作用】
作用部位 薬物名 商品名 分類 主な副作用･コメント
CTZ プロクロルペラジン ノバミン フェノチアジン系
抗精神病薬		 錐体外路症状、アカシジア、ジスキネジア、
口渇、眠気、麻痺性イレウス
ハロペリドール セレネース ブチロフェノン系
抗精神病薬		 錐体外路症状、アカシジア、ジスキネジア、
不眠、麻痺性イレウス
ドンペリドン ナウゼリン ドパミン受容体拮抗薬 錐体外路症状、乳汁分泌、中枢性効果は弱い
メトクロプラミド プリンペラン ドパミン受容体拮抗薬 錐体外路症状、ジスキネジア、眠気、下痢、
中枢性効果は弱い
オランザピン ジプレキサ 非定型抗精神病薬 高血糖、アカシジア、ジスキネジア
リスペリドン リスパダール セロトニン・ドパミン
遮断薬		 パーキンソン病様症状、アカシジア、
ジスキネジア、眠気
ペロスピロン ルーラン セロトニン・ドパミン
遮断薬		 錐体外路症状、アカシジア、ジスキネジア、
不眠、眠気、めまい、麻痺性イレウス
グラニセトロン カイトリル 5-HT3受容体拮抗薬 頭痛、便秘、発疹、不眠
嘔吐中枢 ジフェンヒドラミン レスタミン 抗ヒスタミン薬 眠気、めまい、頭痛
ジフェンヒドラミン・
ジプロフェリン配合薬		 トラベルミン
ヒドロキシジン アタラックス-P 眠気、口渇
大脳皮質 各種ステロイド剤 リンデロンなど コルチコステロイド 気分高揚、不眠、不安、せん妄
ジアゼパム セルシン ベンゾジアゼピン
系抗不安薬		 眠気、めまい、口渇
ロラゼパム ワイパックス
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,378

＃5
【5.3】制吐薬の副作用
錐体外路症状・アカシジア
　見落とされやすいものとしてアカシジアがある．静座不能ともいわれ、じっとしていられなくなる副作用である．この症状の診断は、坐位がとれるものにおいては、坐位を取りながら頻回に臀部を挙げたり位置を変えることがないかを診る．臥位の場合は、比較的足のすり合わせを認めることが多い．
　錐体外路症状を同時に認めることがあるが、典型的な接戦やジャックナイフ様の関節の硬さを診断できるのは症状が重篤になってからのことが少なくなく、スクリーニングとしては、Myerson徴候をチェックすることが勧められる．眉間を軽くノッキングした時、正常では、瞬きの回数はノッキングより少ないが、軽度の錐体外路症状を呈している場合、ノッキングに対し1対1の回数で瞬きを認める．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,79

＃7
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬の副作用の急性アカシジア(静座不能症）
　アカシジアは、定型抗精神病薬を服用している患者の20％以上に発生する。発生率と年齢とは関連がないと今では考えられている。しかし若年患者のほうが老齢患者よりアカシジアの治療に対しての効果がよいようである。アカシジアは原因薬の投与開始から数日の経過のうちに発生し、原因薬を中止すると1週以内に解決するのが一般的である。原因薬の投与を続けた場合には、アカシジアはパーキンソニズムヘと進行してしまう。ハロペリドール(セレネース)とプロクロプペラジン(ノバミン)がアカシジア発生のリスクがもっとも大きい。メトクロプラミド(プリンペラン)がアカシジアの原因となることは少ない。

●治療
・可能な限り、原因となっている薬を減量ないし中止する
・錐体外路反応が低頻度の抗精神薬に切り替える(例えば、クエチアピン）
・必要なら、プロプラノロール(インデラル)10mg1日3回投与を追加する、さらに必要な場合は最大投与量120mgまで数日ごとに増量する（この量以上への増量による効果の増強は得られないようである)
・患者が非常に苦悩しているような場合には、ベンゾジアゼピン系薬を数日にわたって追加処方することも可能である。例えば、ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)を5～10mg/日、クロナゼパム(ランドセン)を0.5～1mg/日、またはロラゼパム(ワイパックス)を1～3mg/日などである
　プロプラノロールは、極めて脂溶性の非選択性βアドレナリン受容体拮抗薬(β遮断薬）であり、抗アカシジア効果が立証済みであるが、アテノロール(テノーミン)やメトプロロール(セロケン)などのβ1アドレナリン受容体拮抗薬には効果がないか効果が弱い。
このことは、効果が中枢性であり、β1およびβ2受容体拮抗薬がアカシジアの緩和に必要であることを示唆している。
　抗ムスカリン性抗パーキンソン病薬はときに有用である。しかし、ハロペリドール(セレネース)によって起こったアカシジアに対する効果は弱いようである。抗ムスカリン性抗パーキンソン病薬の投与により得られる効果は、アカシジアが薬によるパーキンソン病による場合にのみ得られることが示唆されている。
　ジフェンヒドラミン（トラベルミン)も効果がある(イギリスでは未承認)。他の可能性がある薬としてはアマンタジン(シンメトレル)、ブスピロン(本邦未導入)やクロニジン(カタプレス)があげられる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,850

＃7
【5.3】制吐薬の副作用
メトクロプラミドとドパミン薬の併用
　メトクロプラミドはドパミン薬と併用すると、アカシジアなどの錐体外路障害が発症することが多くなる。
,薬局(2017),68,2,157

＃8
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬は1週間以内に必ず中止を！
　制吐薬を用いる場合は特にD2受容体拮抗薬を1週間以内に必ず中止する。定時投与することのメリット以上に、中止することを忘れ漫然と投与してしまい、副作用(アカシジア)などを呈することのリスクのほうが高いとも考えられている。1週間以降の悪心はまず末梢性迷走神経刺激による便秘を疑い、下剤や胃蠕動促進薬によるコントロールを行う。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,94

＃6↓重要《重要です》
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬によるアカシジア
　これまで日本では、予防的な制吐薬としてプロクロルペラジンが使用されてきた。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科科長)は、プロクロルペラジンを使用しているがん患者50名を対象に調査をした結果副作用として14％にアカシジアを認めた。アカシジアは全例1週間以内に発症したことから短期投与であってもリスクは低くない。アカシジアは、重症の場合には診断が容易だが軽度のものは不眠や不安、少し落ち着かないといった症状に止まり見逃されやすい。しかし、このような軽症例であっても患者の苦痛は著しくQOLの低下という点では軽視できない。そこで筆者は、オキシコドン導入時の予防的な制吐薬として、ドパミンD2階抗莱のなかでも比較的錐体外路症状の少ないペロスピロンを用いてその有用性を報告した。しかし、その後ペロスピロンにおいてもプロクロルペラジンより頻度は低いもののアカシジアやパーキンソニズムを経験することとなった。このような経緯から、現在は予防的な制吐薬として多くの患考に使用するという意味では、むしろドパミンD2拮抗作用のないH1ブロッカー(ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート)やメトクロプラミド、モサプリドを活用するようにしている。
　これらの制吐薬で対応できない悪心・嘔吐が出現するようなら、ドパミンD2拮抗作用を有するがプロクロルペラジンに比べて錐体外路症状が少なく複数の制吐メカニズムをもつオランザピンを活用している。オランザピンのような錐体外路症状が少ない薬剤を使用する場合でも時にアカシジアを経験するので、注意は必要である。
,がん患者と対症療法(2012),23,1,24

＃5
【5.3】制吐薬の副作用
薬剤性錐体外路症状
　薬剤性錐体外路症状は、薬剤を中止すれば「治せる」病態であるので、医療者が気がつくかどうかが大きく患者のQOLに関わってくる。そして、薬剤を中止後、治るまでに数日から長いものだと数カ月かかる場合もあるので、見逃さないことが大切である。
　症状は、歩行障害、動作緩慢、流涎、筋固縮、振戦、アカシジア、ジストニア、ジスキネジアである。
　
【どんなふうに錐体外路症状をみつける？】
　薬剤性錐体外路症状は、仮面様顔貌や運動障害が主体である。「仮面様顔貌」は視診だけで分かるはずなのに、見逃されることが多い。でも、“「笑顔が少ないな」「眼に力がないな」と思ったら錐体外路症状を疑う！”と覚えておくと、不思議と錐体外路症状の診断数は増える。
　つまり、「表情の変化に乏しい」ということだが、その要素の一つに、瞬きの著しい減少がある。通常では瞬きは3～4秒に1回くらいだが、錐体外路症状では30秒から1分に1回まで減り、非常に違和感のある表情になる。まず、表情をみて、疑うことが大切だ。
　
【どうやって錐体外路症状を診断する？】
　表情で疑ったら、問診で、「急速に身体が動きにくくなったり、ADLが低下したり、嚥下がうまくできなくなった経過はないか？」を確かめる。「いつから動作障害が始まったのか？」を尋ね、原因薬剤の服用から月単位以下のごく短期間に急速に進行していれば、薬剤性錐体外路症状が濃厚だ。可能なら、マイヤーソン徴候や、筋固縮の診察を行う。
　これらの診察に慣れていなかったり、問診がうまくとれなくても、支障がないなら原因と思しき薬剤を中止してみる。中止できなければ、ビペリデン5mgを1時間かけて午前中に点滴静注する。それでこれらの症状が回復すれば、錐体外路症状はほぼ確実で、患者のQOLは回復へ向かう、

【もうひとこと】
　パーキンソン病の発症が、薬剤の投与により顕在化する症例をいくつか経験した。70歳代男性で,プロクロルペラジン内服から数日で急速に振戦が出現,臥床がちになった。プロクロルペラジンを中止し錐体外路症状は軽減したが、今ひとつすっきりよくならない。よく話をきいてみると、数年前から振戦など、軽度の錐体外路症状が出現していたことが分かった。もともとパーキンソン病が徐々に発症していたのが、薬剤をきっかけに、急速に症状が増強したと考えられた。この場合は、もちろん、パーキンソン病の治療が必要である。

　錐体外路症状を惹起する薬剤を投与されていたら、会話の中で、患者さんが笑うかどうか、表情が変化するかどうか、瞬きの回数をよく観察する。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,34

＃7
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬の副作用のパーキンソニズム
　パーキンソニズムは、抗精神病薬を長期にわたり投与されている患者の30～60%で発生し、60歳以上の患者でもっとも発生頻度が高い。抗精神病薬投与の経過中のいずれの時期にも発生するが、認知症患者を除くと、一般的には投与開始から第2週目以前には発生しない。発生の初期段階では非対称性に症状がみられる。
　薬によるパーキンソニズムでみられる典型的な振せんは次のような特徴がある：
　・1秒あたり8回未満のふるえ
　・安静時に悪化する
　・随意運動時に減弱する
　・硬直や運動緩慢を伴う
　このように、薬によって発生する振せんは、1秒あたり8～12回のふるえが手、頭、口、舌に発生し、いっぱいに広げた手や大きく開けた口でもっともよくみられるものとは異なっている。
　
●治療
・可能な限り、原因となっている薬を減量ないし中止する。
・次によって起こる場合：
　　メトクロプラミド(プリンペラン)の場合は、ドンペリドン(ナウゼリン)に切り替える
　　抗精神病薬の場合は、錐体外路反応のリスクの低い薬に切り替える(例えば、クエチアピン）
・抗ムスカリン性抗パーキンソン病薬を処方する。例えば：
　　オルフェナドリン(本邦未導入)50mg1日2回投与、または
　　プロシクリジン(本邦未導入)2.5～5mg1日3回投与、または
　　トリヘキシフエニジル(アーテン)2～5mg1日1回ないし3回投与
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,849

＃6
【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬の主な副作用
1)錐体外路症状
　錐体外路症状はドパミンD2受容体拮抗薬の投与開始時や長期使用時にみられる。
　ドパミンD2受容体拮抗薬であるプロクロルペラジン(ノバミン)、ハロペリドール(セレネース)などは、線条体ドパミン系とアセチルコリン系に不均衡を生じさせることにより錐体外路症状を誘発させることがある。錐体外路症状は高齢者・女性に多く出現し、出現時期は薬物開始後1ヵ月以内が60%、3ヵ月以内が90％といわれている。　主な錐体外路症状は、パーキンソン病様症状、アカシジア、ジストニア、遅発性ジスキネジアなどがある。薬物性錐体外路症状とパーキンソン病の症状との相違点を下表に示すが、初期のパーキンソン病様症状は活動性の低下や無表情で始まることが多く、パーキンソン病の3主徴である寡動、振戦、筋固縮がみられることは少ない。いずれの症状も、ADLの低下、日常生活への支障をきたすものであり、患者に更なる苦痛を経験させることになりかねない。

【薬物性錐体外路症状とパーキンソン病の相違点】
　 薬物性錐体外路症状 パーキンソン病
進行 早い 遅い
症状 寡動・筋固縮が先行
仮面様顔貌		 振戦が中心
進行すると寡動・筋固縮
振戦 動作時 安静時
左右差 なし あり

2)アカシジア
　アカシジア(静座不能症)は、プロクロルペラジン5%、ハロペリドール40～50%、クロルプロマジン20～25％の頻度でみられる。本症状は他の症状と異なり、これらの薬物投与直後、プロクロルペラジンでは投与2～3日目や増量時に発症する。発症は急激で、日内変動はなく、意識は清明であり、また注意力や見当識障害はみられない。特徴的な症状は下肢の不随意運動であり、「静座不能症」といわれるように椅子に腰掛けていてもソワソワしたり、イライラして落ち着いて座り続けることができなかったり、部屋の中を歩き回ったりする。場合によっては、患者自身が「じっと座ってられないので歩き回っていいですか」と発言することもあるぐらい落ち着かない状況に陥る。臥位の場合は足をすり合わせることが多くみられる。また、焦燥感や不眠などがみられる。アカシジアを診断する場合、認知症、せん妄との鑑別が必要である(下表)。
　対策としては、上記のような症状を認めた場合はただちに制吐薬を中止することから始める。プロクロルペラジンによる場合は、服用中止により早期に症状は改善するが、場合によっては症状軽減まで数週間から2ヵ月程度を要するので、ピペリデンなどの抗コリン薬や抗ヒスタミン薬を使用することにより、比較的早期に症状は軽快するとともに、パーキンソン病との鑑別にもつながる。なお、抗コリン薬には口渇、便秘、尿閉、遅発性ジスキネジアなどの副作用がみられるので注意を要する。
【アカシジア、せん妄、認知症との鑑別】
アカシジア せん妄 認知症
発症 急激 急激 徐々に
日内変動 安定 夜間に悪化 安定
意　識 清明 低下 清明
注意力 維持 低下 維持
見当識 正常 障害 障害
精神運動 正常 変動する 正常
不随意運動 下肢の律動的な運動 振戦を伴うことあり 通常認めない
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,379

＃5
【5.3】制吐薬の副作用
薬剤性錐体外路症状とパーキンソン病の比較
【薬剤性錐体外路症状とパーキンソン病の比較】
　 薬剤性錐体外路症状 パーキンソン病
症状 ・寡動・筋固縮（仮面様顔貌，動作
　障害）が主体
・振戦は日立だない。振戦は動作時
　振戦		 ・振戦が目立つ
・進行につれ，寡動・筋固縮が進行
・振戦は安静時振戦
左右差 ない ある
進行 日・週・月単位など．比較的早い 年単位で緩徐
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,35

＃5
【5.3】制吐薬の副作用
緩和ケア領域で使用される薬物性錐体外路症状の原因薬物
【緩和ケア領域で使用される薬物性錐体外路症状の原因薬物】
抗ドパミン作用を
有する薬物
(抗精神病薬)		 ブチロフェノン誘導体 ハロペリドール
フェノチアジン誘導体 クロロプロマジン
制吐薬：プロクロルペラジン
非定型抗精神病薬 リスペリドン，ペロスピロン，クエチアピン，
オランザピン
抗うつ薬 三環系抗うつ薬：アミトリプチリン，クロミプラミン，
　　　　　　　　　　アモキサピンなど
四環系抗うつ薬：ミアンセリンなど
ベンザミド誘導体 抗精神病薬：スルピリド
消化管運動調整薬：メトクロプラミド，
　　　　　　　　ドンペリドン，イトプリドなど
その他の機序によるもの 抗てんかん薬：バルプロ酸ナトリウム
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,62


【5.3】制吐薬の副作用
制吐薬の副作用としての錐体外路症状は”衰弱”と間違いやすい
　がん患者の嘔吐・吐き気にノバミン、クロルプロマジン、ペルフェナジンさらには、プリンペラン、ナウゼリンなどの使用される。しかし、これらの薬剤はいずれも中枢ドパミンD2受容体遮断作用を有しており、連用によって錐体外路症状を生じる可能性がある。アカシジアであれば他覚的にも判別は容易であるが、パーキンソン症候群による活動性の低下はがんの進行による衰弱として看過されやすいため、厳に注意深い観察が必要である。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,112

　　　　　　参照→【8.34.1】「アカシジア」
 　　　　　　↑犬のイラスト《アカシジアも”その気”で見ないと見逃します。ご注意を》

＃6
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
オピオイドの副作用としての吐き気が治まらない場合の手順

悪心・嘔吐の原因一覧
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,161

＃8
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
オピオイド導入時の嘔気の原因と対策
　実際の臨床現場では、明確に原因が分けることができず、複数のメカニズムによると思われる場合や原因そのものが同定できない場合もある。そのような時は、①化学受容器引金帯への刺激、②前庭器への刺激、③消化管（胃）への刺激による嘔気で用いた薬剤を併用することを検討する。または、複数の受容体に作用するコントミン(クロルプロマジン)、ジプレキサ(オランザピン)などが使用されることもある。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,368

＃8
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
嘔気が残った場合
1.オピオイドによる嘔吐が残ったとき
　導入時に制吐薬を用いているにもかかわらず嘔吐を認める場合、その制吐薬の薬理作用を調べ、D2、H1、末梢のどこに作用しているか、そして、その薬剤がカバーしていない作用に原因がないか確認する。
　なお、プロクロルペラジンは末梢性の上部消化管の蠕動抑制作用(抗コリン作用)をもつため、排便量が十分ではない患者へ投与し続けると、胃蠕動低下により胃内容物の運び出しが停滞し嘔吐に至ることも否定できない。そのような場合は、抗コリン作用が少なくD2、H2受容体のいずれにも拮抗作用をもつ非定型抗精神病薬(オランザピン、クエチアピン、リスペリドンなど)を検討するが、いずれも嘔吐症には保険適用外であり、また、オランザピンとクエチアピンは糖尿病患者には投与できないため、慎重な検討が望まれる。

2.オピオイド導入後1週間以降の嘔気が残った場合
　導入後1週間以上経過しているときは、まず便秘を疑い腹部単純X線写真をとり、その程度を評価する。便秘の可能性が低い場合は、オピオイド以外の原因による嘔吐を疑い、鑑別診断を行う。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,174

＃5
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
内耳の前庭器を介した嘔気・嘔吐であるケースが意外に見落とされがち
　“体動時の吐き気”と表現されている中には、体を動かしたときだけでなく、寝返りをうったリ、振り向いたりなどの、軽い内耳の傾きも同じ範疇である。
　「常に何となく気持ちが悪い」という訴えの場合、内耳の前庭器を介した嘔気・嘔吐であるケースが意外に見落とされがちである。
,がん患者の心の扉を開くコミュニケーション術(2008),,,107

　
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
高カルシウム血症をチェック
　モルヒネ投与中の患者で、嘔気などが出現してきたら、肝・腎機能と共に高カルシウム血症をチェックする必要がある。
,ターミナルケア(1995),7,1,6

犬のイラスト↑《注：モルヒネ投与開始時に出る嘔気はモルヒネの副作用ですが、
　　すでにモルヒネ投与中の患者に新たに嘔気が出た場合は
　　他の原因を探るべきです》


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
2週間以降に出てくる吐き気は便秘が原因
　オピオイド特有の嘔気は1～2週間で耐性ができるため、制吐剤は2週ほどで中止できる。それ以降の嘔気はその大半が便秘からくるものである。便秘のコン卜ロールを十分行う。
　制吐剤の副作用(アカシジア、パーキンソンニズム、頻脈、QT延長)に注意する。
,がん疼痛緩和　ポケットリファレンス(2004),1,,69

＃9
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
オピオイド投与中で悪心、即、便秘を疑え
　がん患者は様々な原因で悪心、嘔吐をきたすが、意外な盲点は“便秘による悪心"である。便がたまると腸管内圧が上昇し、漿膜(腸管を覆っている膜)が異常伸展することで迷走神経、大内臓神経を経て、嘔吐中枢が刺激され悪心、嘔吐が生じる。これは腸管の破裂を招かないための生体の防御反応である。つまり悪心により食べられなくなることで腸管内圧の上昇を防ぎ、また嘔吐により腸管を減圧させるのである。
　悪心が出現すると、すぐオピオイドが犯人にされてしまう。しかし、オピオイドを長期間投与していて突然悪心が出現した場合にはオピオイド以外の原因を考えなければならない
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,215



【5.3】どうしても吐気が治まらない時
肝機能や腎機能障害による吐き気の発生
　患者の状態が悪化し、肝機能や腎機能障害を伴うようになると、モルヒネの代謝、排泄が妨げられ、副作用が強く現れるようになる。モルヒネの代謝産物であり鎮痛作用を有するM6Gの蓄積によるところも大きい。
　順調に疼痛管理が行われていた患者が、モルヒネの増量もないのに吐き気を訴えるようになったら、このような機序も考えられるので減量を検討する。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,87

犬のイラスト↑《注：腎機能障害の場合はフェンタニルまたはオキシコドンへの変更を考慮します》



＃7
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
オランザピンでも改善しない場合
　緩和ケア領域における研究で、プロクロルペラジンなどの制吐薬で改善しない悪心、嘔吐に対して、オランザピンの効果が認められたという報告がある。オランザピンは、非定型抗精神病薬に分類されるが、ドパミン受容体、セロトニン受容体、α1受容体、ヒスタミン受容体、アセチルコリン受容体といった複数の受容体に作用することが知られている。
　また、オランザピンは他のドパミン受容体拮抗薬に比べて錐体外路症状が出にくいとも考えられており、安全に使用できる。
　オランザピンに変更して、症状が改善した場合には、必要時に内服できるようにオランザピンを頓用処方し、最終的には使用せずに過ごせることを目標とする。しかし、オランザピンで症状が改善しない場合やオランザピンを漸減すると症状が再燃する場合には、2つの対処方法を検討する。1つ目は、オピオイド以外に嘔気･嘔吐の原因(高カルシウム血症や脳転移など)がないか検索すること、2つ目は、オピオイドによる嘔気が少ないとされるフェンタニル製剤やタペンタドール(タペンタ)などのオピオイドにスイッチングすることである。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,106

　　　　　　参照→嘔気が出たら高カルシウム血症をチェック
　
　　　　　　参照→2週間以降に出てくる吐き気は便秘が原因
　
　　　　　　参照→肝機能や腎機能障害による吐き気の発生
　

　
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
どうしても吐き気がコントロールできないとき
　まれではあるが、制吐薬によってもモルヒネの吐き気がコントロールできずに、モルヒネの内服を断念するときがある。
　このようなときは、適応があれば硬膜外鎮痛法に切り替える。硬膜外鎮痛法で使用するモルヒネは内服や坐薬の与薬量よりはるかに少量なので、吐き気をきたすことはあまりない。また、持続皮下注入法に切り替えて、吐き気が消失したこともある。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,56
犬のイラスト↑《注：硬膜外鎮痛法は長期間の適用が困難ですので、あまりお勧めできません。
　　　　　まずフェンタニルへのスイッチングを考えるべきです》

　
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
どうしても吐き気がコントロールできないとき
　制吐剤の使用やモルヒネの投与経路の変更などでも改善しない嘔吐、嘔気の場合、レペタンやフェンタニルなどの代替薬を考慮する。
,ターミナルケア(1995),7,1,44
犬のイラスト↑《注：現在はモルヒネからレペタンへの変更には否定的です》



【5.3】どうしても吐気が治まらない時
どうしても吐き気がコントロールできないとき
　モルヒネの内服で嘔吐がひどいとき、内服治療にこだわって、モルヒネからレペタン内服に切り替えると、さらにひどい嘔吐をきたす場合もある。注射あるいは硬膜外鎮痛法を選択するとよい。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,56


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
フェンタニルへの変更
　淀川キリスト教病院ホスピスの臨床経験では、モルヒネによって嘔気・嘔吐が出現した場合、ブプレノルフィン(レペタン)に変更しても同様の副作用が出現する可能性が高いが、フェンタニルでは出現しにくいと考えられた。せん妄の場合も同様の傾向が認められた。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,73


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
フェンタニルへの変更
　フェンタニルはμ2受容体への親和性が低いため、モルヒネに比べて便秘を生じにくい。したがって、モルヒネからフェンタニルヘの変更時に、緩下剤の調節を行わないと下痢を生じることが多い(モルヒネからの変更時に、動悸、発汗異常、激しい下痢などを伴う退薬現象を生じたとする報告もある)。したがって、モルヒネによる便秘が重症化し、食欲低下や嘔気・嘔吐、あるいは麻痺性イレウスなどを生じるような場合には、フェンタニルは効果的な代替薬の候補になる。
,ターミナルケア(2003),13,1,11


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
フェンタニルへの変更
　モルヒネやレペタンの副作用対策が困難な45例にフェンタニルの持続皮下注を行ったところ56%の症例で副作用の改善が得られ、鎮痛効果は有効率で65%であった。フェンタニルの副作用は少なく、特に、嘔気、嘔吐や混乱の出現はごくわずかであった。
,ターミナルケア(1995),7,1,46


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
フェンタニルへの変更
　フェンタニルはモルヒネと比べ嘔気・嘔吐が少ないことがわかっている。しかし一方で、フェンタニルパッチにおいてはモルヒネと比べ変わらないとする結果と少ないとする結果の双方が報告されている。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,52


【5.3】どうしても吐気が治まらない時
セレネース、ノバミンで制吐効果が得られない場合
　併用例「プロクロルペラジンとトラベルミン」、「プロクロルペラジンとトラベルミンとドンペリドン」、「ハロペリドールとトラベルミン」等。
　これ以外にもステロイドが有効な場合があり、特にリンデロン坐剤が効果のあった症例もある。
　さらに、MSコンチン錠からアンペック坐剤へ剤形を変更することで対応できた症例もあり、MSコンチン錠に比ベアンペック坐剤の方が嘔吐の発生頻度が少ない印象がある。
　また、吐き気により服用できない場合など、経口から血中濃度の変動の少ない持続注射への変更により吐き気が消失した症例もある。
　十分な制吐療法にもかかわらず管理できない症例ではモルヒネ不耐性も考慮し、他のオピオイドヘの変更を検討する。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,272


＃6
【5.3】どうしても吐気が治まらない時
一般に用いられる制吐薬が効かないとき
　一般に用いられる制吐薬が効かないときには、以下の制吐薬を使用してみる。
コルチコステロイド…腸管閉塞時の制吐薬の代替薬として、またはすべての制吐薬が無効のときは、デキサメタゾン(デカドロン)　8～16mgを経口投与または皮下注射した後、1日1回投与する。7日後には減量を検討する。
セロトニンタイプ3受容体拮抗薬…腸のクロム親和性細胞または血小板からのセロトニンの大量放出時、例えば、がん化学療法、腹部放射線照射、腸閉塞(腹部膨満)、腎不全のときはトロピセトロン(ナボバン)を5mg経口投与または皮下注射し、その後は1日1回投与する。
ソマトスタチン誘導体…オクトレオチド(サンドスタチン）100μgを皮下注射、その後は1日量250～500μgを持続皮下注入。レスキュー・ドーズは100μgを1日4回まで投与する。
,薬局(2010),61,10,58

　　　　　　参照→【8.14】プロポフォールによる制吐作用
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《どうしても嘔気が取れない場合に使えます》


【5.3】嘔吐における患者指導
最も大きな問題は患者に吐き気の説明がされていないこと
　モルヒネによる吐き気は通常、耐性が早期についてくる場合が多いが、最も大きな問題はそれが患者に説明されていないことである。そして、それに対する対策があり、予防的にそれを投与することによって嘔気を経験することもなくなることを説明することによって、副作用に対する恐れは軽減させることができる。
 ,オピオイド治療(2000),,,50

＃6
【5.3】嘔吐における患者指導
ジプレキサで行うべき服薬指導
「この薬は副作用として眠気が出ます。」
「めまいを伴う吐き気が出るようなら、別の薬が有効ですので教えてください」
「足がむずむずして座っていられない感覚が出る場合もあります。めったにはありませんが、お薬の副作用ですので、気がついたら早めにお知らせください」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,160


【5.3】嘔吐時の非薬物療法
非薬物療法
(1)消化のよい食事を取る。刺激や匂いの強い食物は避ける。
(2)音楽を聞いたり、軽い体操をしたりして精神的な緊張を取り、リラックスした気持ちを持続できるような環境を作る。
(3)吐き気が起こってしまったときには、右を下にして横向きに寝て、腹式呼吸をする。また、冷水でうがいをするなど口腔内を清浄、清涼にする。冷気にあたったり部屋の空気を入れ換える。
　こうした生活の中での工夫も吐き気の予防には有効なこともあるが、吐き気・嘔吐が治まらないようなときは、制吐薬の適切な使用により予防、治療しなくてはならない。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,271

　
【5.3】嘔吐時の非薬物療法
非薬物療法、消化剤、健胃散など
　悪心・嘔吐に食事の工夫も予想以上に効果がある。モルヒネ投与開始数日は献立を工夫すると乗り切りやすい。
　また、食前に胃部膨満感が残っているような患者では制吐剤に消化剤や、健胃散.コランチルなどの制酸剤を加えるとよりいっそう効果的なことがある。
,癌の痛みハンドブック(1992),,99

　
【5.3】嘔吐時の非薬物療法
非薬物療法
　モルヒネによる嘔吐は胃が膨満していると出やすいので1回の食事量を減らし、食事回数を増やす。食後1～2時間は安静にして胃がからになってから動くと良い。気が紛れると嘔吐しにくいので食後はテレビ、読書などで気分転換する。
,癌の痛みハンドブック(1992),,99
　




　 【5.4】「オピオイドの副作用としての眠気」
　　　　　　　├→総説
　　　　　　　├→眠気の具体的対策
　　　　　　　├→眠気が治まらない場合
　　　　　　　├→オピオイド以外の原因
　　　　　　　└→眠気と自動車の運転
 眠気のイラスト
　　　　　　参照→【4.2.3】(眠気に対するオピオイドスイッチング)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《眠気に対するスイッチングはこちらをご覧ください》

　　　　犬のイラスト「（参照）→新しい眠気の対処薬（エビデンスはあまりないですが・・）が載っています」

　
【5.4】総説
↓重要《重要です》
オピオイドの副作用としての眠気について
　モルヒネの副作用としての眠気の発生頻度はモルヒネ使用患者の約20%である。眠気は一般に投与量と関係するが、少量でも見られることがある。ただし、激痛時は痛みがとれるまでは眠気は出現しない。
　患者や家族はモルヒネ開始とともに眠気が出現すると不安になることがあるので、開始前に「痛み止めで少し眠くなることがあるが数日でなくなるので心配することはない」と説明する必要がある。モルヒネ開始前に痛みのため不眠が続いていた患者は、痛みが緩和すると数日間よく眠ることがあり、軽度の眠気は苦痛とならず、むしろ「気持ちがいい」という患者が多い。寝不足解消のため安心して寝てよいと説明する。
　眠気に対する耐性が早期に出現するので、多くの患者では3～5日間の様子観察だけで軽減、消失する。原則として痛みがとれるまでは、強い眠気は起きない。したがって痛みがなく眠気が強い場合、過量投与をまず疑い減量する。減量は1回量を3割減で痛みを出現させずに眠気を軽減させるように調節するとよい。
　投与量を減らしても眠気が残る場合は、他の原因を除外した後にリタリン【適応外】の投与を試みる。リタリンは覚醒効果があり1回10～20 mgを朝、昼の2回投与で、眠気の改善に有効である。不眠の原因となるので夕刻以降の服用は原則として避ける。（リタリンは本邦では規制により事実上使用不可）
　 　また、モルヒネの持続皮下注入法に変更することで、副作用の発生を減少させることが可能である。この方法は痛みに応じて投与量を微調節でき、持続的効果が得られ、血中濃度を非常に安定させ、副作用が出現しにくい特徴がある。
,臨床と薬物治療(1990),,58,46
　　　　　　↑犬のイラスト《現在、メチルフェニデート（リタリン）には強い規制がかかっており、残念ながら眠気の治療には使えません》

＃10new!
【5.4】総説
腎機能低下時の眠気
　腎機能が低下している場合、モルヒネやコデインでは代謝物のM-6-Gが活性をもったまま尿中排泄されるため、M-6-Gの蓄積を原因とする傾眠が起こりやすいといわれている。クレアチニンクリアランス30mL/min以下が目安となる。

●対策
　腎機能低下の影響が出にくいオキシコドンやフェンタニルヘオピオイドスイッチングを行う。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,276

＃10new!
【5.4】総説
オピオイドの副作用としての眠気の特徴
●健忘がみられないのが特徴であり、心地良い眠気であるなら耐性形成を待つ。
●眠気は投与開始・増量後に20～50％の割合で出現し、数日以内に耐性形成する。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,66

＃7
【5.4】総説
眠気のまとめ
①眠気に対して有効な精神刺激薬は現状ではほとんどなく、新たな眠気を改善する薬物が開発されるまでは、その他の方法を考えるべきである。
②眠気の原因となっている病態を除外し、改善できる点は改善する
③オピオイド初期投与の眠気対策の基本は、数日、経過を観察することであるが、改善しない場合にはオピオイド・スイッチングも検討する。
④オピオイドの相対的過量を起こす代謝酵素阻害薬に注意し、必要であれば代謝酵素の異なるオピオイドに変更する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,102
　

【5.4】総説
↓重要《重要です》
眠気が出たとき注意する点
　モルヒネを開始または増量した時に、疼痛が軽減せず眠気ばかりが強まる場合は、モルヒネ無効の痛みである可能性が高い。
　腎機能障害患者の場合は、代謝産物の蓄積を原因とする眠気が発生しやすい。オキシコドンやフェンタニルにはこれら腎機能低下による影響は出にくいといわれている。
　眠気を原因としてオピオイドスイッチングを行う場合は、眠気の発生頻度が少ないフェンタニル(デュロテップ)が有利である。
　モルヒネ過量投与時の傾眠傾向であれば、呼吸数低下を伴う場合がほとんどである。このため、呼吸数が正常または頻呼吸で傾眠傾向になった場合、モルヒネ以外の原因を探るべきである。

＃7
【5.4】総説
「不快な眠気」か「心地よい眠気」かをまず確認
・眠気は開始後あるいは増量後数日で耐性ができるため「心地よい眠気」であれば経過をみる
・「不快な眠気」の場合は疼痛アセスメントができていなかったため不適切なオピオイド増量がなされている可能性も考え、非オピオイド鎮痛薬や鎮痛補助薬の併用によりオピオイドの減量ができないかを検討する
・薬物療法としてはペモリン（ベタナミン）を用いる場合がある
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,55

＃6
【5.4】総説
眠気は快か？不快か？
・眠気が快適な患者もいる一方で、不快な患者もいる。患者に「眠気は、うとうとしてちょうどいいぐらいですか？それとも不快な感じですか？」と聞き、不快であれば対処を始める。不快でない場合は、呼吸数が<10回/分であれば呼吸抑制の可能性を考え、20％減量する。呼吸数≧10回/分なら経過観察する。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,49

＃6
【5.4】総説
↓重要《重要です》
眠気の出現と鎮痛効果
　一般に、傾眠をきたすオピオイドの量は鎮痛に必要な量よりも多いため、眠気が問題とならず、鎮痛が得られていない患者では、オピオイド量が不足していると判断される。侵害受容性疼痛の内臓痛のみで、その他の関与がない場合にはこのように考えても問題はない。しかしながら疼痛診断が誤っている場合、例えば、神経障害性疼痛や侵害受容性疼痛の体性痛の場合、これらが混在している場合には必ずしも当てはまらない.
　また、痛みのパターンでは、体動時痛や、摂食時痛のように痛みの誘因がある突出痛では、体動や摂食といった行動に伴って著しい一過性疼痛増強がみられる半面、安静時痛は比較的よくコントロールされている。このような場合、突出痛を基準にしてオピオイドのタイトレーションを行うと安静時の相対的オピオイド過量が生じてしまい、かえって患者のADLを低下させてしまう。
,薬局(2010),61,10,135

＃6
【5.4】総説
オピオイドによる眠気と過鎮静
　オピオイドの開始後、眠気が発現した場合、眠気を誘発させる他の原因と鑑別診断することが重要である。具体的には、①他の薬剤(相互作用を含む)、②高カルシウム血症、③感染症、④肝機能障害、⑤腎機能障害、⑥脳転移、の可能性を検討する。痛みがなく高度の眠気がある場合、オピオイドの過量投与の可能性を考えて、投与量を2～3割減量して痛みと眠気を再評価する。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,34

　
【5.4】総説
↓重要《重要です》
その眠気はオピオイドの過量投与では？
　眠気はモルヒネの過量投与を示す最初の兆候なので、そのときには投与量を半減する。しかし、痛みのため寝不足が続いた患者は、痛みの解消とともによく眠る。覚醒時に辻褄のあった話が出来ればモルヒネの薬理作用による眠気でないと考えてよい。
,終末期医療(1991),,0,28

　
【5.4】総説
「うたた寝」は休息
　モルヒネには副作用としての眠気があるが、これとは別にモルヒネを必要とする患者の大部分が「うたたね」をすることが多い。多くの患者はスタミナに限界があり、健康時と違って休息や睡眠を多くとる必要がある。面会時に容易に目覚め、たやすく話をすることができれば休息としての「うたたね」であって患者にとってよいことである。
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,197

　
【5.4】総説
”痛み”と”眠気”の関係
　眠気、傾眠が強くても、”痛み”が軽減しなければモルヒネの単独投与では効果が不十分と考えられる。また、投与開始後数日しても傾眠が持続し、衰弱、腫瘍の脳転移、肝不全、尿毒症、電解質異常、血糖値の異常低血圧などの意識障害を生じる原因がなく、投与量の減量で”痛み”が出現する場合はリタリン10～20 mg/回、朝昼の2回を試みる。（リタリンは本邦では規制により事実上使用不可）
,痛み治療マニュアル(1993),,,54

　
【5.4】総説
モルヒネの最高血中濃度到達時間に眠気が出る場合
　痛みが消失したが、眠気などの中枢性副作用の出現がTmax(最高血漿濃度に達するまでの時間)前後であれば、1日量を変えずに投与回数を増やすのが良い。
,Cancer Pain Symposium in Tokyo(1994) より

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
日本緩和医療学会ガイドラインの眠気対策
眠気のガイドライン
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,23

＃9
【5.4】眠気の具体的対策
眠気に対する精神刺激薬：ガイドラインの推奨
　臨床現場では一般的に、オピオイドの眠気に対しては、オピオイドの減量、変更が行われている。
　委員会では、メチルフェニデートの代替薬として、カフェイン、ペモリンの投与を議論したが、ペモリンを投与することはまれで、認知機能の改善が得られるかは不確かであった。最終的に、すべての精神刺激薬の投与について明確な推奨はできないと結論した。
　以上より、オピオイドが原因で、眠気のあるがん患者に対する精神刺激薬(メチルフェニデート、カフェイン、ペモリン)の投与について、明確な推奨はできない。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,160

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
眠気の対策
　臨床の現場では、オピオイドの眠気がある時どう対処するか、その治療オプションを列記する。
①オピオイドの投与量をできるだけ減量する。細かく投与量を調整する。オピオイドの減量で痛みが強くなれば、レスキュー薬で対応するか、鎮痛補助薬を少量追加してみる(さらに眠気が増すこともある)。
②オピオイドスイッチングを行う。
③ドネペジルを3mg位から投与する。投与するなら、認知機能を長谷川式スコアや、簡易精神状態検査(mini-mental state examination)で確認しておくとよい。効果があれば、5mgに増量する。
④ドネペジルを投与後、易怒性が生じれば、1.5mgまで減量するか、ガランタミン（レミニール)4mgに変更する。それでも、易怒性が生じれば、リバスチグミン(リバスタッチパッチ)4.5mgに変更する。
⑤うつ病、ナルコレプシーに投与する投与制限を受けていないペモリン(ベタナミン)を、10mgか25mgから投与する（筆者（新城拓也：しんじょう医院）は投与してもメチルフェニデートのように効果があった経験はない)。
,緩和ケア(2015),25,1,52

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
眠気に対する薬物療法
・カフェイン200～300mg/日。頓用として　1回1OOmg.
・安息香酸ナトリウムカフェイン(アンナカ)　常用量はアンナカ末が1回0.1～0.6gを1日2～3回、アンナカ注は1回0.1～0.4gを1日1～3回(皮下、筋肉内または静脈内注射)である。
・エフェドリン塩酸塩100～150mg/日。頓用として1回50mg[適応外]
・投与量の減量で“痛み”が出現する場合は減量後、ステロイドを併用する。
・オピオイドの最高血中濃度到達時間に眠気が出る場合について、痛みが消失したが、眠気などの中枢性副作用の出現がTmax(最高血漿濃度に達するまでの時間)前後であれば、1日量を変えずに投与回数を増やす。
,薬局(2010),61,10,60

＃7
【5.4】眠気の具体的対策
精神刺激薬
　患者のなかには、オピオイド鎮痛薬の投与量調整にもかかわらず、眠気が持続することがある。このような状況においては他のオピオイド鎮痛薬への切り替えが効果的となりうる
　精神刺激薬はこれらの対応法に反応しない眠気に時々使用されている。精神刺激薬は精神運動性活動を改善し、精神刺激薬を併用しなければできなかったオピオイド鎮痛薬の増量を可能にする。これは、特に突出痛を経験している患者にとって利益をもたらすことになる。しかし、これらは「経粘膜吸収性フェンタニル製剤｣など他の選択肢が使えるようになる以前の報告である。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,280

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
モダフィニル、ドネペジル
・以前はメチルフェニデートというナルコレプシーの眠気に有効な薬剤が精神科医でなくても処方できた。現在は、モダフィニル、ドネペジルという薬剤が適応外ながら注目されている。
,ゼロからのがん性疼痛レクチャー(2013),,,179

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
ペモリン(ベタナミン)
　ペモリン(ベタナミン)は、中枢神経系のドパミン作動性ニューロンの神経終末でのドパミン取り込み阻害により効果を発現するため、オピオイドによる眠気を改善する可能性があるが、根拠となるエビデンスがほとんど存在していない（宮澤ら)。したがって、本ガイドラインでは、専門家に相談したうえで使用を検討することを推奨する。
　一方、コリンエステラーゼ阻害薬やカフェインは、十分なエビデンスがないため、推奨しない。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,213

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
ペモリン(ベタナミン)
　本邦では、精神刺激薬であるメチルフェニデートとモダフィニルはナルコレプシーと注意欠陥/多動性障害以外には使用が厳しく規制されている。同効薬としてペモリンがある。ペモリンは、中枢神経系のドパミン作動性ニューロンの神経終末でのドパミン取り込み阻害により効果を発現するため、オピオイドによる眠気を改善する可能性があるが、根拠となるエビデンスがほとんど存在していない（宮澤ら)。したがって、本ガイドラインでは、専門家に相談した上で使用を検討することを推奨する。
,ペインクリニック(2014),35,5,57

＃8
【5.4】眠気の具体的対策
眠気に対するペモリンの使い方
　国内で現在かろうじて利用可能な｢眠気の薬」といえばペモリンになる。ペモリンは、精神賦活薬の一種で、国内での適応はうつ病とナルコレプシーである。作用機序は十分に解明されていないが、間接的にドパミン活性を刺激するとされている。古い薬なので実証研究はほとんどない。
　臨床的に使用した感じでは、メチルフェニデートほど「すっきりと眠さやだるさが取れる」という感じはない。「朝飲んでおくとなんとなくその日はいくらかいいかも｣｢飲まないよりは飲んでいるほうがいいときがある」というくらいの表現をする患者が多い。プラセボ効果も加わってもそれくらいの効果なので、比較試験を行えば効果がないとされそうである。
　使い方のコツとしては、患者は「今日はいろいろあるからがんばって起きている日」と、「今日は特に用事がないので、うとうと体を休める日」の区別をしていることが多いので、毎日定期的に内服するよりも、生活にあわせて内服してもらうようにする。「今日は起きていたい日であれば、朝1錠、今一つだったら午後2時くらいまでにもう1錠」といった感じ。
　メチルフェニデートほど不眠になるということはないようだが、原則的に、夕方には飲まないようにしている(｢夜起きていたい」という人は別にして)。
　副作用として「致死性の肝障害」があるとされているので、一応、肝機能に気をつけてみているが、明らかな肝障害に出会ったことはない。

【ペモリンだけでは効果がない場合】
　ペモリンだけでは効果がなく、でも、何か「薬物療法で眠気を何とかしたい」という患者にときどき出会う。その場合はカフェインを処方している。カフェインはコーヒーや濃く入れた緑茶に100mgほど、エナジードリンク系で150mg、眠気覚ましを前面に出しているドリンクの強いもので200mg弱含まれている。処方用のカフェインの添付文許の記載は1回1OO～300mgを1日2～3回で、PL顆粒には60mgのカフェインが含まれている。比較試験では200mgのカフェインを単回注射することで多少の効果が認められている。
　したがって、「これ1包にコーヒー3杯分、目覚ましドリンク2本分です」と説明して、300mg2～3包あたりが妥当だと思う。効果はこちらもメチルフェニデートほどではなく、何か使いたいという人が現れたときに｢何もありません」というのも緩和ケアマインドがないので、（害は少ないので)｢効いたらいいね」というくらいの気持ちで使ってみる薬という位置づけである。

【処方例】
倦怠感・眠気の強い日・仕事や行事のある日に内服。

●ペモリン1T朝。PM2時までに1T追加してもよい。
●カフェイン300mg1包、朝。PM2時までに1包追加してもよい。
,緩和ケア(2018),28,2,48

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気に対してベタナミン
　精神刺激薬としては、本来ならばオピオイドによる眠気に対して効果を示すエビデンスがあるメチルフェニデ－ト塩酸塩(リタリン)を使用したいところだが、今のわが国ではモダフイニル(モデイオダール)とともに、使用が規制されている。そのため、同効薬であるペモリン(ベタナミン)を代替薬として試す価値はあるだろう。
,エビデンスで解決！緩和医療ケースファイル(2011),,,53

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
ドネペジル(アリセプト：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤)
　オピオイドの眠気にドネペジルが中等度有効であったが、副作用が高頻度にみられたことが1件の前後比較研究で示唆されている。
　Brueraら(2003)6)による前後比較研究では痛みに対してオピオイドが使用され眠気を訴えているがん患者27例を対象とし、ドネペジル5mg/日を7日間投与したところ、7日後の眠気NRSが改善した(64→4.8,p=0.035)。副作用としては,20例中悪心を6例、嘔吐を5例、下痢を5例、筋けいれんを3例、食欲不振を3例、腹痛を1例で認め、中止後に消失した。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,212

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
眠気対策をうまく使うためのマイルール
・ベタナミン：リタリンほどきかないが価値はある
・非オピオイドを使いオピオイドを減量(疼痛時、日中はアセトアミノフェン0.7g/回)
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,24

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
眠気が快でないか？NSAIDsや鎮痛補助薬を併用しモルヒネの量を最低限にしているか?
　経過中、対処しても眠気が改善しない場合、不快な眠気でなければ付き合っていただくような言葉がけをする．患者自身よりも、傾眠傾向の患者を取り巻く家族が、不安を感じていることもある．この不快ではない眠気は、キャットナップ(猫の午睡)と呼ばれる．飲むことが可能であれば、濃いお茶やコーヒーなどカフェインを勧めてもよい．
　鑑別診断を行っても、やはり、オピオイドが原因であろうと判断した場合、オピオイドが効きにくい疼痛に相対的過量投与となっていないか検討する．こうしたケースでは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)や鎮痛補助薬の併用がなされていないことがあるため、まずは、投与されている薬物を確認する．使用できない理由がなければNSAIDを併用し、疼痛の再評価を行う．この時、疼痛の軽快を認めるようであれば、すみやかにオピオイドを減量する．そして、残存疼痛を再評価し、そこに、神経障害性疼痛の混在を認めるようであれば、鎮痛補助薬を一薬選択する．疼痛がさらに改善すれば、オピオイドをさらに減量することができる．このような減量によって眠気の改善が期待できる．
モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルの3薬物間でのランダムなスイッチングであっても、鎮痛の感度が改善すれば、一定の換算比より減量が可能となることがあるために、眠気が改善する可能性がある．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,80

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にアセトアミノフェン
　オピオイドによる眠気が気になる場合にはアセトアミノフェン(1回800～1,000mgl日3～4回)を追加してみる。アセトアミノフェンが有効であればオピオイドをその分減量でき、眠気が改善することをしばしば経験する。
,がん患者と対症療法(2012),23,1,28

　
【5.4】眠気の具体的対策
眠気に対する薬物療法
　モルヒネによる副作用の眠気に対して薬物療法を必要とする事は少ない。患者はむしろ心地よい眠気を好むことさえある。もし患者が希望すれば以下のような薬物療法もある。
カフェイン200～300 mg/日。頓用として1回100 mg
塩酸エフェドリン100～150 mg/日。頓用として1回50 mg【適応外】
,癌の痛みハンドブック(1992),,103

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気への対応・ガイドライン
　オピオイドが投与され、眠気が発現した患者に対して、精神刺激薬は、眠気を改善する相応の根拠があると考えられるが、コリンエステラ一ゼ阻害薬、カフェインについて眠気を改善するとする十分な根拠はない。
　本邦では、精神刺激薬であるメチルフェニデ一トとモダフィニルはナルコレプシーと注意欠陥/多動性障害以外には使用が厳しく規制されている。同効薬としてペモリンがある。ペモリンは、中枢神経系のドバミン作動性ニューロンの神経終末でのドパミン取り込み阻害により効果を発現するため、オピオイドによる眠気を改善する可能性があるが、根拠となるエビデンスがほとんど存在していない(宮部ら)。したがって、本ガイドラインでは、専門家に相談したうえで使用を検討することを推奨する。
　一方、コリンエステラーゼ阻害薬やカフェインは、十分なエビデンスがないため、推奨しない。
　オピオイドが投与され眠気が発現した患者に対して、オピオイドの変更は、眠気を改善する相応の根拠があると考えられる。いずれも質の高いエビデンスではないが、モルヒネからオキシコドンまたはフェンタニルに、オキシコドンからフェンタニルに変更することで眠気の改善が認められると考えられる。
　したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意により、オピオイドによる眠気に対して、オピオイドの変更を推奨する。
　オピオイドの眠気にコリンエステラーゼ阻害薬(ドネペジル商品名アリセプト)が中等度有効であったが、副作用が高頻度にみられたことが1件の前後比較研究で示唆されている。
　Brueraら(2003)による前後比較研究では、痛みに対してオピオイドが使用され眠気を訴えているがん患者27例を対象とし、ドネペジル5mg/日を7日間投与したところ、7日後の眠気NRSが改善した(6.4→4.8,p=0.035)。副作用としては、20例中嘔気を6例、嘔吐を5例、下痢を5例、筋けいれんを3例、食欲不振を3例、腹痛を1例で認め、中止後に消失した。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,166

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
眠気の対処法
　オピオイドによる眠気は投与初期、増量時にみられることが多いが、数日以内に自然に軽快することが多い。頻度としては除痛に必要とする量においてはモルヒネでは約20％であり、オキシコドンとの眠気出現の差はないとされているが、フェンタニルでは眠気の副作用が少ないという報告がみられる。実際の臨床の現場では他剤にオピオイドスイッチングや投与経路の変更、鎮痛が図れていれば投与量を減量(20％)、投与回数を増やすことでの1回量の減量、また患者にとって眠気が不快でなければ数日経過を見ることで解決することが多い。

　①濃いお茶やコーヒーなどカフェインを含む飲み物の摂取
　②カフェイン：200～300mg/日(頓服として1OOmg/回服用)
　③安息香酸ナトリウムカフェイン
　　1)内服薬:0.1～0.6g/回、1日2～3回
　　2)注射薬:0.1～0.4g/回、1日1～3回(皮下、筋肉内、静脈内注射)
　④ペモリン：軽症うつ病、抑うつ神経症に使用される中枢神経刺激薬である。メチルフェニデートは現在オピオイドの眠気に対しては本邦では使用できないため、代替薬として選択肢にあげられる薬剤である。鎮痛が図れ、オピオイドの量が適切であっても傾眠が不快な場合に下記処方で眠気の評価を行う。
　　処方例：ペモリン:20mg、朝服用
　　(高齢者の場合は10mgから開始)
　効果を評価しながら10mgずつ増量し、60mgまで増量し投与したという報告がある。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,78

＃7
【5.4】眠気の具体的対策
カフェインのエビデンスはない
　カフェインの投与においては効果があったというエビデンスはほとんどみらない。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,229


【5.4】眠気の具体的対策
カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン(アンナカ)
　カフェイン1日量100～300 mgを日中投与または頓服として1回100 mg用いる文献もある。また、カフェインを含有し眠気の適応を有する薬剤として、安息香酸ナトリウムカフェイン(アンナカ)がある。アンナカは、散剤および注射剤があるため、経口投与不可能な患者における傾眠対策としても有効であると考えられる。常用量はアンナカ末が1回0.1～0.6gを1日2～3回、アンナカ注は、1回0.1～0.4gを1日1～3回(皮下、筋肉内または静脈内注射)である。モルヒネの傾眠対策に使用される投与量は不明であるが、カフェインに準じた使用が望ましいと考えられる。いずれにしても、患者の睡眠パターンの正常化を目標とする。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,119

＃6
【5.4】眠気の具体的対策
精神刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、カフェイン
　オピオイドが投与され、眠気が発現した患者に対して、精神刺激薬は、眠気を改善する相応の根拠があると考えられるが、コリンエステラーゼ阻害薬、カフェインについて眠気を改善するとする十分な根拠はない。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,213

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にベタナミン
【なぜ効くか？】
　ベタナミン(ペモリン)は、軽症うつ病、ナルコレプシーを適応とする精神刺激薬である。
　オピオイドに起因する眠気やがん終末期の倦怠感に対しては、これまでリタリン(メチルフェニデート)が効果的であるとされ、頻用されていた。しかし、リタリンの処方規制が厳格になり、適応外使用が不可能になったため、同じ精神刺激薬に分類されるベタナミンをその代替薬として使用してみようというのが、その理論的背景である。

【どう使うか？(例)】
　ベタナミン20mgを朝使用する。高齢者の場合は、10 mgから開始してもよい。効果が乏しければ50 mg程度まで, 10 mgずつ増量してみる。効果は本人の自覚的な改善感で毎日評価し、5日間程度で継続するか、至適量はどうかを総合的に決定するようにするとよい。

【どんな人に効きやすいか？】
　臨床的な印象として、オピオイドに起因すると思われる眠気が軽度で遷延している患者では、比較的効果が期待できる可能性がある。逆に、高カルシウム血症・低ナトリウム血栓・肝腎障害・高アンモニア血症・低酸素血症など眠気の原因病態が明らかである患者では、それを治療しない限りベタナミンでの改善は期待できない。

【文献ではどう報告されているか？】
　海外のガイドラインでは、薬剤性の眠気に対して、カフェイン、メチルフェニデート、モダフィニルが推奨されているが、後者2剤はわが国では適応外使用はできない。ベタナミンに関する報告はほとんどない。また、ドネペジル(アリセプト)は、ある程度の改善効果はあるものの、嘔気などの副作用も多いことが報告されているので、適応についての十分な検討が必要であろう。

【もうひとこと】
　限られた臨床経験から述べると、ベタナミンはリタリンほどの著明な改善感はないが、リタリンの副作用、たとえば元気が出すぎてしまう、焦燥感が生じる、夜間不眠になる、薬剤効果が切れる夕方にスイッチが切れたような脱力感・不快感を感じるなどはほとんどないような印象がある。
　また、眠気だけでなく、倦怠感も自覚的に改善し、予後が厳しい中外泊ができた症例も経験している。
　さらに、データを蓄積して有効性を確認する必要がある一方で、精神刺激薬として慎重な取り扱いを意識すべきであろう。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,154

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にベタナミン
　従来、モルヒネの眠気(もうろう感)に対し、メチルフェンデートを愛用していたのですが、2007年10月の改訂で、メチルフェンデートは乱用事例が多発したため、臨床使用の制限がとても厳しくなりました。上記目的での使用はできなくなりました。そこで、現在は、ペモリン錠10mg (ベタナミン〈三和化学〉)を2錠分2(朝・昼)で処方しています。ペモリン錠もリタリン錠と同じくナルコレプシー治療薬です。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,105

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にベタナミン
　倦怠感を伴い、減量でも眠気が残るときはペモリン(ベタナミン)1回20 mg、朝の併用も考慮。
ドネペジル(アリセプト)が有効との報告がある．
管理困難ならスイッチングも考慮する。
NSAIDsの投与増量またはアセトアミノフェン(ピリナジン、カロナール)2～4g/日の併用．
神経ブロックや放射線などの他の治療法を検討．

メチルフェニデート(リタリン):2007年10月抗うつ薬としての適応がはすされ、一般医家の使用が不可能となった．ベタナミンはリタリンほどの切れ味はなく、肝障害要注意である．
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,31

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にベタナミン
　同類の精神刺激薬であるベタナミン(ペモリン)は依存性が少なく、進行がん患者においてメチルフェニデートと同等の抗うつ効果が期待されるとする総説がある。しかし、実際の研究報告は一報のみで、進行がん患者の大うつ病と適応障害を対象とし舌下投与で1週間以内に効果発現を認めた4症例を報告している。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック(2009),,,124

＃5
【5.4】眠気の具体的対策
オピオイドの眠気にモダフィニル
　オピオイドによる傾眠を改善するメチルフェニデートの効果を示した大きなランダム化比較試験はないが、認知障害(例えば、脳腫瘍による)を伴う癌患者に対しての効果と安全性は多数の試験の報告がある．先ず、2.5-5mgの即効性メチルフェニデートを1日1回投与から開始する；もし必要であれば、正午の投与を追加し、1mg/kg/日の分2投与を超えない程度に増量する(Rozans et a1. 2002).非アンフェタミン精神刺激薬であるモダフィニル(モディオダール)(100-400mg/日経口)は、ナルコレブシーの患者の治療薬として認可されている．この薬の使用により、脳腫瘍やオピオイドにより鎮静している患者の中には、頭がすっきりする感じを受けることもある．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,175

＃7
【5.4】眠気の具体的対策
トラブル事例：突出痛に徐放性オピオイドを処方し、眠気が増大した症例
【経過】
　女性、子宮頸がん
　会陰部の痛みに徐放性オピオイドを処方したが、眠気がひどく痛みが変わらないとの訴えがあった。
痛みの評価を行ったところ、持続痛はなく、硬い椅子に座った時だけ会陰部が痛むとのことだった。
オピオイドを中止し除圧クッションで眠気、痛みともには消失した

痛みを持続痛と思い込んで徐放性のオピオイドを処方し、オピオイド過量となった事例だった

【解説】
持続痛か突出痛か
　痛みが持続的ならば、オピオイドの徐放性製剤などを用いて、効果の切れ目がないよう鎮痛薬を使用する。ところが本事例では、持続痛はまだ出現しておらず、椅子に座ったときだけに痛みが出現していた。逆に、椅子に座っていないときには痛みがないので、不要なオピオイドが過量となり眠気が強くなったのである。「生活がきつくなる」と聞いて持続痛と早合点してしまったが、座ったときだけ痛くても、患者にとっては「生活がきつくなる｣のは当然である。また、患者は治療方針を決めるために医療従事者がどのような情報を必要としているのか知らないことが多い。そのため、持続痛なのか突出痛なのかということは、医療従事者側から問診する必要があった。
　本事例では、会陰部の圧痛が軽減されるような対処法として除圧クッションを用いることで鎮痛を得た。このように、どのようにして痛みが出現・増強するのか、いわば痛みが出現する成り行きをアセスメントできていれば、痛みの病態に応じた集学的な治療･ケアを検討できたはずである

【対策】
レスキュー薬の使用時刻が一定か不定かに分けて整理してみたい。
①レスキュー薬の使用時刻がほぼ一定である場合
　レスキュー薬を4～5時間ごとなどほぼ一定間隔で使用している場合、あるいは徐放性製剤の切れ目の時刻周辺に使用している場合には、薬効の切れ目に使用している可能性がある。このような場合には、一見突出痛に見えても、持続痛の可能性を念頭に置く。また、食事前入浴前、眼前など、一定時刻に予防的にレスキュー薬を使用している場合には、これらのレスキュー薬投与が持続痛のマネジメント不足を補っていることもある。
　以上のような持続痛のマネジメント不足の場合には、まずは定期的な鎮痛薬(オピオイド.非オピオイド鎮痛薬、鎮痛補助薬など)のタイトレーションを検討することになる。
②レスキュー薬を使用する時刻が日によって異なる場合
　突出痛の可能性を想定する。突出痛であれば、頻度、きっかけ、持続時間、その疼痛強度、生活への影響、対処法、レスキュー薬の効果と意味のある効果発現までの時間、レスキュー薬の副作用と副作用に対する苦痛の程度などについて問診する。これらの突出痛についての問診があって初めて、突出痛に対する適切な治療が可能となるからである。
　レスキュー薬を使用している理由を糸口に、持続痛か突出痛か、また突出痛のタイプを意識して問診したい。そのために、レスキュー薬の使用時刻は重要な情報源となる。

【教訓】
持続痛か突出痛か、また突出痛のタイプの評価を行い、それに応じた対応を行おう！
,苦い経験から学ぶ！緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,82

　　　　　　参照→【6.2.h】「突出痛」
＃6
【5.4】眠気が治まらない場合
モルヒネの眠気が治まらない場合の手順

悪心・嘔吐の原因一覧
注意！
オピオイドの増量で痛みが変わらず、眠気が増す時は、オピオイド無効の痛みの可能性が高い。
鎮痛補助薬を考慮すべき。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,78

＃7
【5.4】眠気が治まらない場合
どうしても眠気が取れない場合の対応
　鎮痛補助薬を併用し、オピオイドスイッチングを行っても眠気が解消されず、鎮痛も図れていない場合、メサドンの使用、神経ブロック、放射線療法などによる対応が考えられる。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,172

＃6
【5.4】眠気が治まらない場合
オピオイドスイッチング・投与経路の変更
　眠気が生じた患者において、オピオイドの変更は眠気を改善する。いずれも高いエビデンスレベルではないが、モルヒネからオキシコドンまたはフェンタニル、オキシコドンからフェンタニルに変更することで改善が認められると考えられ、専門家の合意により強い推奨となっている。
　また、質の高いエビデンスではないが、Entingらの報告により、投与経路の変更が眠気を改善する可能性がある。これは経口と持続注入では代謝物の生成比が前者が大きく、眠気がM6Gに関係することによると考えられるため、経口投与から持続静注・持続皮下注への投与経路の変更により改善する可能性がある。ただし投与ラインにより、患者が生活するうえで不便となる可能性があり、患者のニーズを考慮する。
,薬局(2010),61,10,32

＃7
【5.4】眠気が治まらない場合
眠気にオピオイド・スイッチングは意味が少ない
　眠気に関しては、モルヒネからオキシコドン製剤へのスイッチングすることの意味は少ないといわれている。ただ、オキシコドン徐放錠の最低量は10mg/日であり、モルヒネ換算で15mg/日となるため、オキシコドン製剤への変更も、投与量の減量としての意味がある。モルヒネを当鎮痛量でフェンタニル製剤にスイッチングすると眠気、悪心・嘔吐が減少することが報告されている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,101

＃7
【5.4】眠気が治まらない場合
経口から注射に変更すると眠気が少なくなることがある
　モルヒネは経口投与では注射投与に比べて、肝初回通過効果によってモルヒネの代謝産物であるモルヒネ-6-グルクロニド(M6G)とモルヒネ-3-グルクロニド(M3G)の生成量が多くなり眠気やせん妄ミオクローヌスの原因となることがある。そうしたときには経口から注射剤に変更することで眠気などの副作用を軽減してさらなる増量が可能になることが多い
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,96

＃7
【5.4】眠気が治まらない場合
経口から注射に変更すると眠気が少なくなることがある
　モルヒネでは、経口から皮下投与や静脈内投与に変更することで、初回通過効果を受けずに活性代謝産物が減ることで、眠気・せん妄が改善する可能性がある。
　また、皮下投与や静脈内投与以外には、硬膜外やくも膜下へのオピオイド投与による脊髄鎮痛法も検討される。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,345

＃6
【5.4】オピオイド以外の原因
眠気を生じる原因との鑑別
　眠気を生じる原因の鑑別も大切である。①薬剤性(抗精神病薬、中枢性制吐薬など)、②電解質異常(高カルシウム血症、低ナトリウム血症など)、③腎機能障害、④肝機能障害、⑤高アンモニア血症⑥低酸素血症、⑦中枢神経系の病変、⑧血糖値の異常、⑨感染症、⑩脱水、などの鑑別が必要である。オキシコドンやフェンタニルでは腎機能低下による影響が出にくいとされるが、モルヒネはモルヒネ-6-グルクロニド(M6G)が腎排泄性であり、腎機能低下による蓄積が眠気を生じる原因となることがある。
,がん患者と対症療法(2014),25,1,31

＃7
【5.4】オピオイド以外の原因
オピオイド以外の原因は？
　オピオイド使用中に眠気が生じたときの原則は、まずオピオイド以外に眠気が生じる他の原因を除外することである。すなわち、肝・腎機能障害、中枢神経系の病変、高カルシウム血症、感染症、相互作用を含む他の薬剤の影響などを鑑別する必要がある。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,154

＃10new!
【5.4】オピオイド以外の原因
その眠気は本当にオピオイドのせい？夜間不眠なら、当然日中は眠くなる!
　眠気を評価する際には、必ず“不眠”も評価する。夜間の不眠は日中の眠気に直結する。オピオイドを使用している患者が日中の眠気を訴えると、患者も医療者も「眠気はオピオイドのせい」と誤解し、「オピオイドは増やせない、睡眠薬なんてとんでもない」となりやすいので特に注意が必要である。
　“痛い→夜間不眠→日中の眠気、QOL低下→鎮痛薬を増量できない→痛い→夜間不眠→日中の眠気→…”といった悪循環に陥っていないか、常に念頭におく。日中の眠気があって鎮痛薬を増量できない場合には、きちんと睡眠薬を使って夜間の睡眠がとれるようにする必要がある!
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,71

＃7
【5.4】オピオイド以外の原因
併用による眠気
　代謝酵素阻害薬が投与されている場合には、CYP系代謝酵素を阻害する薬物が投与されている場合に、オキシコドン、フェンタニルなどのオピオイド製剤の副作用として眠気が増加することが多い。幹細胞移植時などのイトラコナゾール(CYP3A4の阻害）の予防投与時、オキシコドン、フェンタニルの投与を避け、グルクロン酸抱合により代謝されるモルヒネを使用することがあるのはその理由からである。
,ペインクリニック春号(2017),38,,102


【5.4】オピオイド以外の原因
↓重要《重要です》
眠気が出たら高カルシウム血症をチェック
　モルヒネ投与中の患者で、眠気などが出現してきたら、肝・腎機能と共に高カルシウム血症をチェックする必要がある。
,ターミナルケア(1995),7,1,6

＃6
【5.4】オピオイド以外の原因
1週間以上遷延する眠気
　オピオイドが投与されて1週間以上経過しても、眠気が遷延する場合、眠気の原因としてオピオイド投与量が適切か、薬物（向精神薬、中枢作用のある制吐薬など）が追加・変更されていないか、高カルシウム血症、低ナトリウム血症の有無、高アンモニア血症、脱水、感染症、低酸素血症などがないかを必ず確認する。その結果、現在のオピオイド量で眠気が生じていると考えられた場合、患者・家族と現在の眠気が問題であるかどうかについて検討する。
,ペインクリニック(2014),35,5,58

　
【5.4】オピオイド以外の原因
脳転移、肝不全の眠気
　モルヒネ使用時の眠気の原因には、モルヒネ以外にもいろいろあり、鑑別が必要である。脳転移、肝不全の症状としてのうつらうつらした状態をモルヒネによるものと間違えることもある。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,57

＃5
【5.4】眠気と自動車の運転
自動車の運転とオピオイド
　オピオイドは特段、他の薬剤と比較して運転能力を低下させるわけではないことが示されている。だが、わが国の法律上、「もし事故などを起こせば不利に判断される」のは間違いなく、患者にとってみると痛みをとるか、運転をとるかみたいな選択になってしまう。
　そこで、いくらか、その選択の時期を遅らせることができる「何か」を持っていると喜ばれることがある。

「運転したい」ひとへのもうひとねぱり鎮痛
・非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)にアセトアミノフェンを併用する
・オキノームは運転しない時間・日に使用する
・神経ブロック(下腹神経叢ブロック、腹腔神経叢ブロック、クモ膜下フェノール)をすすめてみる

　ロキソニンなどNSAIDs(非ステロイド性消炎鎮痛薬)が効果がある患者では、そこにアセトアミノフェン2～4gを追加する。もし痛みが持続していない患者では、定期投与にあえてせずに疼痛時アセトアミノフェン0.5 gを処方する。そして、1日4～6回使っても大丈夫、ということで患者のコントロールに合わせるとよいことも多い。
　また、「1日中運転している」という人は少ないので、(1)夜間や体日など「運転しなくていい時間」はオキノームを積極的に使用してもらう、(2)平日の朝運転していく前にはアセトアミノフェン0.5 gにしておいてもらう、といったON-OFFを考えた鎮痛薬の選択を患者と一緒に考えることもある。
　膀胱-直腸の痛みに対する下腹神経叢ブロック、上腹部の痛みに対する腹腔神経叢ブロック、胸部の痛みに対する熱凝固やクモ膜下フェノールなどは運動機能を落とさずにオピオイドに導入する時期を遅らせることができるので、このような患者には積極的に勧めている。
　オピオイドでは、「医療用麻薬の指定になっていない」鎮痛薬を検討する。医学的にはいずれも「慎重投与」であり、運転を注意することには違いはないが、ペルタゾン錠、リン酸コデイン散などを使用している。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,50

＃6
【5.4】眠気と自動車の運転
ガイドラインにおける”自動車の運転”の扱い
　がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版では、基本的に自動車の運転など危険を伴う機械の操作は差し控えるよう指導するとある。
,ペインクリニック(2014),35,5,34

＃6
【5.4】眠気と自動車の運転
鎮痛薬と自動車の運転適性
　適切量に増減調整された強オピオイド(訳注:WHO方式がん疼痛治療法では「中等度から高度の痛み用オピオイド」と呼ぶ薬)の一定量の反復投与は運転機能に影響を与えないようである:
・認知機能に影響があったとしても、投与開始後約1週間、また増量後約1週間で正常に戻る
・がんの痛みとがん以外の痛みに対する長期のオピオイドの投与は、下記の対照群に比べ、運転能力を示す代わりとなる臨床検査値への影響はわずかしかないか、まったくない：
　　・健康被験者
　　・オピオイドを投与されていないがん患者
　　・様々な原因による脳機能障害があるが、標準化された運転適性試験に合格している患者
・運転技術実地試験において、痛みを持つ非がん患者では、オピオイドを1週間以上同じ量を投与されている患者と、オピオイドを投与されていない患者や健康な対照被験者の成繍の間には差がない
・疫学研究によっても、オピオイド投与中の運転者において交通事故のリスクの増大は示されていない。
　投与開始時または増量時から運転ができる状態になるまでの最適期間は一定ではなく、患者個人や処方薬別によって差があるようである。例えば、フェンタニルの経皮吸収剤の使用では、一般に貼付から36～48時間後にフェンタニルの血漿中濃度が定常状態に達するが、製薬企業によると、ときには貼付後わずか6～12時間後に定常状態に達することがあるという
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,620

＃6
【5.4】眠気と自動車の運転
麻薬使用中の自動車運転
　日本ではモルヒネ投与中の患者が自動車の運転をしないよう注意している。欧米では、慎重に運転能力を鑑定したうえで、少しは運転してよいことになっている(Twycross & Lack-1991)。モルヒネによる運動反射の低下が懸念されるための措置である。夫婦生活には差支えがない。
,がんの痛みの鎮痛薬治療マニュアル(2005),,,76

＃10new!
【5.4】眠気と自動車の運転
医療用麻薬使用中の自動車の運転について：英国の場合
　英国のガイドライン「Opioids for persistent pain:Good pracdce」では、「Driving and working while on opioid therapy」(オピオイド投与中の自動車運転と勤務)という項目を設け、”UK laws allow patients who are taking prescribed opioids for pain relief to drive、、(英国では、鎮痛目的でオピオイドを使用している患者が自動車を運転するのは合法である)と記載しているが、これはあくまで英国の事情である。
　また、「トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬』(医学書院、2013年)では、オピオイドが自動車による交通事故のリスクに与える影響について、「オピオイドを継続反復使用時の定常投与量ではリスクを増大させない」と記載されている。しかし一方、コメントとして「投与を開始した1週間後または増量した1週間後ほどは、認知機能や運転能力を障害する恐れがある。突出痛に対する投与では追加直後に一時的に機能障害が起こる恐れがある」とも記載されている。これもあくまでも英国の規制に基づいて記載されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,452





【5.5】「オピオイドの副作用としての呼吸抑制(過量投与)」
　　　　　　　├→総説
　　　　　　　├→説明
　　　　　　　└→呼吸抑制が生じたら
イラスト
犬のイラスト《注：よく間違えられる症状に「呼吸困難」と「呼吸抑制」があります。
「呼吸困難」とは”呼吸したくても呼吸ができず、苦しい状態”で、
多くの場合、”早くて浅い呼吸”になります。
モルヒネなどによる「呼吸抑制」はこれとは逆に
”あまりに眠くて、呼吸するのを忘れる状態”で患者さんは苦しくありません。
このため、”呼吸困難で苦しい状態”のときにモルヒネを使うと、
”早くて浅い呼吸”から”深くゆっくりした呼吸”へ改善させることが可能です。
詳しくは→【8.31.1】「呼吸困難に対するオピオイドの使用」を参照して下さい。


　
【5.5】総説
↓重要《重要です》
オピオイドによる呼吸抑制について
　一般的には、鎮痛に用いる適切量では呼吸抑制はまれである。モルヒネの効果は少量から増量すると、まず鎮痛効果、便秘作用、ときには同時に催吐作用が現れる。もっと多い量になると催眠効果、ついで呼吸抑制が現れる。
　したがって、鎮痛効果が得られる経口投与量では呼吸抑制が起こることは皆無に近いため、ワンショットの注射のような危険はない。
　傾眠は、過量投与を示す最初の症状と考えてよい。少量で鎮痛効果が得られる患者では、比較的少量でも傾眠その他の作用が得られるので、投与初期には注意が必要である。
　万一、呼吸抑制が発生したらモルヒネを減量もしくは中止して、顔を横に向けたり肩枕を使用して気道を確保し、必要ならば酸素吸入を行い様子観察で自然に回復していく。ナロキソンを使用したり挿管を必要とすることはまずない。
,臨床と薬物治療(1990),,58,28
↑犬のイラスト《ここのあたりに関しては、こちらの図をご覧ください》参照→【2.4.3】「モルヒネの血中濃度と薬理作用の発現」


【5.5】総説
↓重要《重要です》
痛みが突然なくなると過量投与となる
　神経ブロックなどによって突然に痛みが消失した場合も、呼吸抑制が起こりうる。
,臨床と薬物治療(1990),,58,48


【5.5】総説
↓重要《重要です》
睡眠時に呼吸回数が8回/分以上
　臨床的にはモルヒネ開始後睡眠時に呼吸回数が8回/分以上あれば、問題はない。モルヒネ開始後睡眠時に呼吸回数が6回/分以下となった場合には、覚醒を促したり、場合によってはモルヒネの適量投与も含め、投与量を再検討する必要がある。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,51

＃6
【5.5】総説
呼吸数を数えるときは1分間かけてカウントする
　呼吸数を数えるときはICUや手術室内なら胸郭に貼り付けられたモニター心電図の電極が胸部インピーダンスプレチスモグラフイーという測定法で上手に呼吸数を拾ってくれる。実はこれとてアーティファク卜も多く、観察者が1分間見守ることには及ばない。オピオイドの過剰投与による変化で最も注目すべきことは、呼吸数の減少である。呼吸数は少なくなると15秒程度観察して4倍すればよいというわけにはいかない。オピオイドの量を変更したような場合にはぜひ1分間かけて呼吸数をカウントすることを習慣付けるべきである。
,ゼロからのがん性疼痛レクチャー(2013),,,89


【5.5】総説
モルヒネの呼吸抑制量は鎮痛量の10.4倍
　モルヒネの呼吸抑制量は鎮痛量の10.4倍であり、モルヒネを適正に用いていれば、稀にしか発現しない。ただし短時間にモルヒネを大量に投与した場合や維持量を2倍以上に増量した場合、また睡眠薬を併用する場合は舌根沈下や呼吸数減少が起こりうる。
,ペインクリニシャンが関わる緩和医療(2002),,,85

　
【5.5】総説
↓重要《重要です》
除痛→縮瞳・傾眠→呼吸数減少→呼吸抑制の順で発生
　オピオイドの過量投与による副作用発現には一定の方式がある。
　まず痛みがある間(除痛に必要な投与量以下)は呼吸抑制などの副作用は発生しない。
　痛みが消失した後(除痛に必要な投与量以上)で、縮瞳あるいは傾眠傾向となり、これと相前後して呼吸数が減少してきたら注意警報である。
　したがって、オピオイドが投与されている患者では縮瞳、傾眠傾向の有無及び呼吸数を必ずチェックする習慣をつけるべきである。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,86

犬のイラスト↑《注：ここで言う”傾眠傾向”とは「ドロドロに眠くて、まともに会話ができない状態」で
　　モルヒネ投与初期の副作用である”眠気”とはレベルが違うものです。》



【5.5】総説
↓重要《重要です》
呼吸回数を数える
　初期投与、増量時は夜間の睡眠中の呼吸回数を数えておく。10回以上/分を目安とする。それ以下の場合は次のオピオイド投与を保留にし、朝、疼痛を評価し投与量を判断する。緊急を要する場合は酸素吸入を開始し、医師に連絡をとる。オピオイドは呼吸回数を低下させるため、まず血中酸素濃度低下をきたし、さらに進むと二酸化炭素の蓄積を認めるからである。
,がん疼痛緩和　ポケットリファレンス(2004),1,,70

＃5
【5.5】総説
NSAIDsの追加で眠気が出た場合
　オピオイドのみでコントロールしていた所に、NSAIDsを追加すると、オピオイド抵抗性の疼痛が緩和され、オピオイドが相対的に過量に傾くことがある。そうすると眠気が出現するため、それをサインとして、オピオイドの減量を行う。
,緩和ケア55(2010),,,113

＃7
【5.5】総説
増量していないのに過量となる場合
・がんの進行期には肝機能や腎機能が急速に低下する場合があり、オピオイドが増量されていなくても、あるいは少量のオピオイドであっても効果が急激に遷延する場合もあるため、がん患者の意識障害の鑑別には常にオピオイド過量も考えなければならない
・また救急入院時にオピオイドを開始する場合には肝腎機能の評価を怠らず、肝機能悪化があれば少量から遷延に注意してタイトレーションを行い、腎機能悪化があればモルヒネ製剤を避ける必要がある。
・なお、高度の意識障害や呼吸抑制をきたしている場合には、呼吸停止や誤嚥などによる死亡のリスクを早急に回避する方が、疼痛増悪も含めた退薬症状の回避よりも優先されるため、ナロキソン希釈液を少量ずつの投与ではなく添付文書どおり原液0.2mg1Aを静注し、必要があれば追加投与も行うべきである

①同量・少量のオピオイドであっても急速な肝腎機能の悪化により過量となり得る！
※フェンタニル貼付剤（フェントステープ）は発熱時に過吸収となるため感染や腫瘍熱の患者では同様の注意を要する
②高度の意識障害や呼吸抑制があり呼吸停止や誤嚥などによる死亡のリスクが切迫している時には、ナロキソンは希釈液ではなく原液で投与する！
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,304

＃5
【5.5】総説
65歳以上の患者において呼吸抑制の発現の危険性が増大
　がん患者ではないが、術後疼痛にオピオイドを使用した場合、65歳以上の患者において呼吸抑制の発現の危険性が増大することが報告されている。また、モルヒネ、ペチジンあるいはフェンタニルを短期間投与された16歳以上の約9,000名の患者(98％が急性痛の治療のためにオピオイドを使用)における呼吸抑制の発現を年齢ごとに比較したところ、60歳以下であれば45歳以下の患者に比べて呼吸抑制発現のリスクは0.9倍であるが、61～70歳になると2.8倍に、71～80歳では5.4倍に、81歳以上では8.7倍になり、加齢とともに呼吸抑制の生じる危険性が高まることが明らかになっている
,ペインクリニック(2008),29,8,1082

＃7
【5.5】総説
過量投与による呼吸抑制の危険因子
　急性中毒時の主症状は、高度の呼吸抑制（チェインストークス呼吸）である。したがって、肺気腫や脊椎後側弯症あるいは重度の肥満症のような呼吸予備能が減少している患者には注意が必要である。

●加齢
　モルヒネ、ペチジンあるいはフェンタニルを短期間投与された16歳以上の約9,000名の患者(98%が急性痛の治療のためにオピオイド鎮痛薬を使用）における呼吸抑制の発現を年齢ごとに比較したところ、60歳以下であれば45歳以下の患者に比べて呼吸抑制発現のリスクは0.9倍であるが、61～70歳になると2.8倍に、71～80歳では5.4倍に、81歳以上では8.7倍になり、加齢とともに呼吸抑制の起きる危険性が高まることが明らかになっている。

●肥満
　肥満は呼吸動作の負担増大や肺の容積が低下していることから、低酸素状態を生じる可能性が高い。また、肥満のある患者のpatient-controlled analgesia(PCA)に必要な薬用量は、肥満のない同体重の患者の約10倍であることから、薬物代謝が変動する可能性が指摘されており、肥満が呼吸抑制の危険因子になり得る。
,ペインクリニック春号(2017),38,,112

＃7
【5.5】総説
過量投与による呼吸抑制の危険因子
　呼吸抑制のリスク因子として、高齢者、基礎疾患、肝あるいは肺疾患、睡眠時無呼吸、多剤併用、オピオイドナイーブ/低耐性、高用量メサドン、急速なタイトレーションなどが挙げられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,130


【5.5】総説
モルヒネの再開
　過量投与後のモルヒネの再開は、投与した製剤の有効持続時間を過ぎた後、傾眠傾向など過量投与の症状がないことを確認してから再開する。
【5.5】総説
モルヒネによる呼吸抑制の時間
　モルヒネでは呼吸抑制が最大となるのは静注後5～10分、皮下注と筋注では注射後30分～90分、硬膜外投与では遅発性呼吸抑制として知られるように投与後4～12時間後に呼吸抑制が生じる。
,オピオイドの基礎と臨床(2000),,,11

　
【5.5】総説
モルヒネによる呼吸抑制の特徴
　モルヒネによる呼吸抑制は非常に少ないが、初期投与量を多くしたり、坐薬を使うと現れやすい。(初回モルヒネ坐薬30 mgは危険である)
　ただしモルヒネを使用している間は代謝も低下するため呼吸数が減少しても、気道が確保されて肺に病変がなければガス交換は十分に保たれていることが多い。
,モルヒネの副作用対策(1990),,10
,最新医学(1990),45,8,1617

　
【5.5】総説
呼吸抑制、嘔気、眠気は非常に耐性ができやすい
　臨床的にはモルヒネの薬理作用のうち、呼吸抑制、嘔気、眠気は非常に耐性ができやすく、鎮痛と止瀉は形成されにくい。
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,47

＃6
【5.5】説明
●看護師への説明（オピオイド共通）
「モルヒネというと呼吸抑制を心配すると思いますが、がん疼痛に対する通常の使用において呼吸抑制はまず現れません。」
「呼吸抑制は過量投与が原因で起きます。過量投与の前兆現象としてドロドロに眠くなります（傾眠傾向）ので、傾眠傾向が出現したら呼吸数、瞳孔径に注意して下さい。」
　　呼吸数10回/分以下あるいは瞳孔径が3ｍｍ以下→警戒
　　呼吸数 5回/分以下あるいは瞳孔径が2ｍｍ以下→中止・処置
「傾眠傾向は通常、血中濃度のピークの時間帯に起きます。」
「血中濃度のピークの時間帯は使用している薬剤によって違いますので、それぞれの時間帯に注意して観察して下さい。」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,84

＃6
【5.5】説明
↓重要《重要です》
「呼吸抑制を起こすかもしれません」は不要の苦しみを患者・家族に与える！
　オピオイドを少量から開始し、苦痛に応じて漸増するかぎり、呼吸抑制が起こることはきわめてまれである。そのため、事前に患者や家族に呼吸抑制について説明することはない。医療者によっては、呼吸抑制を過度に恐れるあまり、「オピオイドを使用すると、呼吸抑制が起こって、寿命が短くなる可能性があります」と説明することがあるようだが、これではオピオイドを使用しないで苦しむか、オピオイドを使用して寿命を短くするか、という苦渋の選択を迫ることになる。
　呼吸抑制を起こさずにオピオイドを使用することは決して難しいことではない。通常のケアとして、意識レベルと呼吸数を観察していれば、減量などで対応できる。呼吸抑制のためドクターコールをする1つの目安は、呼吸数6回/分未満(または無呼吸の存在)と酸素飽和度の低下の両方があるときである。
　このように、通常の観察をしていれば呼吸抑制を回避できるため、患者、家族に無意味な説明をして心理的負担をかけることは避けるべきである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,89


【5.5】呼吸抑制が生じたら
↓重要《重要です》
モルヒネによる呼吸抑制が生じたとき
1．呼吸抑制が軽度で可逆性と判断されるときは、次の手順でモルヒネ量を調整するなどの単純な対処法で対応できる。
　　(1)刺激を与え、意識的に呼吸するよう促し、必要なら酸素吸入を行う。
　　(2)次回分のモルヒネ投与を見送る。
　　(3)3回目以降のモルヒネ投与量を減量する(50%減をめどとする)。
2．呼吸抑制が高度の場合
　痛み治療に用いたモルヒネで高度な呼吸抑制が起こることはまれであるが、オピオイド拮抗薬であるナロキソンにより薬理学的に改善が必要となる。次の手順に従う。
　　(1)気道の確保
　　(2)酸素吸入
　　(3)ナロキソン
　上記の投与の順で、退薬症状に留意しながら、できればモニター機器を用いて回復するまで監視する。
3．ナロキソン投与法
　呼吸数が1分間8回以上あり、覚醒していて、チアノーゼがなければ、上記の1.に準じてモルヒネを減量または中止で呼吸抑制が時間単位の期間で改善するが、呼吸数が1分間8回未満となり、呼びかけても覚醒せず、チアノーゼが認められるときはナロキソンの適応である。ナロキソンを生食水で400 μg/10mLの割合で希釈し、2分間隔で0.5 mL(20μg)ずつボーラス静注する。これを呼吸数が回復するまでくり返す。ナロキソンの半減期は多くのオピオイドの半減期よりも短いため、呼吸回復後も観察を続ける必要がある。また、オピオイドヘの耐性が強いほどナロキソンヘの反応が強く現れ、不快な退薬症状が現れるとされているので、この場合にはナロキソンの開始量を少量とする。
　患者に処方したモルヒネを孫などの小児が誤って服用した場合には呼吸抑制が最大の問題となるので、在宅患者に対する薬の管理についての指導は、誤用による呼吸抑制の重要な予防法と認識しておくべきである。
,がん患者と対症療法(2003),14,1,87

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
過量投与時の対応
　疼痛がコントロールされ、傾眠となり呼吸回数が9回/分以下となった場合は、過量投与が疑われるため、投与量の減量（20～30％）を検討する。覚醒することによって呼吸回数が回復する場合は、減量せずに経過を観察する。呼吸回数が著しく低下（6回/分以下）した場合は、投与量の50％減量とともに、ナロキソンの投与を検討する。
　ナロキソンは1A(0.2mg/mL)を10倍希釈し1mLを静注する。
効果不十分の場合は2～3分ごとに1mLを追加投与、呼吸回数10回/分を目標に投与を継続する。ナロキソンの効果は5～15分がピークで30分以降は徐々に低下するので、少なくとも1時間は呼吸回数を観察すること。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,167

＃8
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン処方例
・ナロキソン注(0.2mg/1mL) 1A
　生食　　　　　　　　　20mL

　20mLのシリンジに充填し、1mLずつ呼吸状態をみながら安定するまで静注を繰り返す。
　0.4mg静注後、5分間で97%が消失する(添付文書より)ことからもわかるように、消失速度が早いため、少量ずつ繰り返すことがポイントである。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,97

＃8
【5.5】呼吸抑制が生じたら
オピオイドの過量投与時の治療
　オピオイド鎮痛薬の投与を中断する(持続皮下注入、静脈内注射、経皮吸収型パッチ)
・気道確保を行う
・動脈血酸素飽和度＞95%を保つことができるように酸素投与を行う
・意識レベルを判定し、監視を行う
・低血糖を除外する(フィンガースティック法による血糖測定)
・静脈投与経路を確保する
・ナロキソンを投与する
　痛みの緩和のためにオピオイド鎮痛薬を使用している患者には、ナロキソンは少量から使用しなければならない。ナロキソンを400μg投与するような大量の使用は完全にオピオイド受容体を遮断してしまうため急性離脱症候群により、激しい痛みを生じる。オピオイド鎮痛薬に身体依存している場合には、痛覚過敏や興奮状態を生じ原因になりうる。ゆえに、意識レベルではなく、呼吸機能の状況に応じてナロキソンの投与量を慎重に調整することが重要である。

　呼吸数が8回/分未満でかつ昏睡/意識がない、および/またはチアノーゼを起こしている場合、
・ナロキソン100～200μgの静脈内注射を行う〔例えば、400μg/1mLアンプルを1/4～1/2アンプル(訳注:本邦には200μg/1mLアンプルがある)]
・必要であれば、さらに2分おきにナロキソン100μgの静脈内注射を呼吸機能が安定するまで行う
　いくつかのガイドラインでは、初期投与量であるナロキソン100μgが有効であった場合でも2分おきに少量の静脈内注射(ナロキソン20～80μg)の継続を推奨している。そのためには、ナロキソン400μg/mLを含有した1mLアンプルを生理食塩液で溶解して、注射用10mLに調製(ナロキソン20μg=0.5mL)する。
　長時間作用型のオピオイド鎮痛薬の過量投与(例えば、徐放性製剤やメサドン)の場合には、オピオイド鎮痛薬の作用持続時間がナロキソンの作用持続時間(15～90分)を超える可能性がある。ゆえに、初回のナロキソン投与で反応がみられたとしても、さらなる静脈内注射が必要になるかどうか、24時間もしくはそれ以上厳重に監視し続けなければならない。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,265

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
オピオイド過量の診断
●がん患者の意識障害の鑑別においては「脳転移」「がん性髄膜炎」「高Ca血症や低Na血症などの電解質異常」「高CO2血症」「血糖異常」「肝腎不全」「感染」などに加えて「オピオイド過量」を考える
●オピオイド過量は呼吸抑制や誤嚥などで死亡につながるリスクがある一方で、拮抗薬ナロキソンでリバースできるため「疑うこと」が重要である
●オピオイド過量の症候として「意識障害」「両側縮瞳」「呼吸抑制（呼吸回数＜10回/分)」がある
●がんの病状悪化や抗がん剤の毒性により急速に肝機能や腎機能が低下する場合、オピオイドが増量されていなくても、あるいは少量のオピオイドであっても効果が急激に遷延する場合もあるため、がん患者の意識障害の鑑別には常にオピオイド過量も考えておく。
●オピオイド過量症状としての呼吸抑制は眠気を経て出現するが、他のオピオイドより眠気の少ないフェンタニルでは、急速に呼吸抑制に陥る可能性があることに注意する

オピオイド過量と疑ったらどうすべきか
・緩和医療教育が進んできた現在においては、不適切な処方によるオピオイド過量をナロキソンで拮抗することは以前に比べて少なくなってきた。要注意なのは前述したとおり「少量のオピオイド」や「オピオイド増量エピソードなし」であっても、原疾患の悪化や抗がん剤の毒性により急速な肝腎機能の低下をきたした場合、オピオイド過量を疑わなければならないことである
・ナロキソンは疼痛増悪も含めた退薬症状を考慮し、希釈して少量ずつ用いる方法（以下の処方例②）のみを勧めている成書もあるが、一律に希釈して用いるべきではない。高度の呼吸抑制や意識障害により死亡のリスクが切迫している場合には、呼吸停止を早急に回避する方が優先されるため、添付文書どおり0.2mg1Aを静注し必要があれば追加投与も行うべきと考える

ナロキソンの処方例
①高度の呼吸抑制や意識障害があり死亡のリスクが切迫している時
　　ナロキソン0.2mg1A(1mL)静注+オピオイドー時中止
②呼吸抑制や意識障害はあるが切迫したリスクが少ないと判断される時
〔ナロキソン0.2mg1A(1mL)+NS9mL] * (計10mL) +オピオイド減量or一時中止（遷延の程度により判断）
　　＊を1mL (0.02mg)ずつ静注
　・①②とも呼吸回数≧1O回/分と安定するまで繰り返し使用
　・ナロキソンの作用時間は30分程度であり、特に徐放製剤やフェンタニル貼付剤など半減期の長いオピオイドが過量となっている場合、呼吸・意識が回復した後も厳重な経過観察が必要
●オピオイドを一時中止した場合は疼痛出現や退薬症状に注意し、呼吸回数≧10回/分となったらまずはレスキューから再開
　・レスキューの使用頻度と効果により新たに安全な至適量を見極めたうえで徐放製剤を再開
　・ただし腎障害がオピオイド過量の原因だった場合、フェンタニルやタペンタドールへのスイッチングが安全
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,57

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時の対策
　呼吸数低下が生じても酸素飽和度低下を伴わない場合や、終末期で患者の苦痛に繋がっていない場合は、状況に合わせてオピオイドを軽度減量あるいは現行量のまま経過観察する。酸素飽和度の低下がある場合は、酸素投与を検討する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,111


【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸数と縮瞳を指標とする
　モルヒネ投与の限界として強い眠気あるいは傾眠が1つの指標とされているが、あまりにも主観的、曖昧な症状である。
　そこで、宮城県立がんセンターでは呼吸数と縮瞳を指標としている。睡眠時の呼吸数が10回/分以下あるいは瞳孔径が3mm以下になれば警戒、呼吸数5回/分以下あるいは瞳孔径が2mm以下は中止としている。
,疼痛コントロールのＡＢＣ(1998),,,318

　
【5.5】呼吸抑制が生じたら
オピオイドによる呼吸抑制への対処
　モルヒネの投与によって、呼吸数が10回/分以下になると呼吸数のチェックを頻繁に行うよう指示し、6回/分以下になると、念のため動脈血液ガスの検査を行うようにするが、検査の結果、PaCO2が50mmHg以上あることはきわめてまれである。さらにPaCO2が50mmHg以上ある場合でも、「深呼吸をしなさい！」と呼びかけると、モルヒネによる呼吸回数の減少の場合は必ず応じるので、まず深呼吸励行を先行すべきである。
　拮抗薬の使用は深呼吸励行の呼びかけにもかかわらず、PaCO2が55mmHg以上が持続する場合と考えられるが、拮抗薬の効果時間は短いので再び呼吸抑制がくるようならば人工呼吸に移行すべきである。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,95

　
【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のロルファン投与法
　ロルファンはモルヒネによる呼吸抑制に通常1回1 mgを投与する。モルヒネの多いときはその量の1/50量が通常量。呼吸数が10回/分以下になったら筋注、または静注。1回の注射で2～5時間作用するが、呼吸抑制が長時間の場合はIVHなどに混ぜる。
,癌の痛みハンドブック(1992),,106


【5.5】呼吸抑制が生じたら
↓重要《重要です》
呼吸抑制時のナロキソン投与法
　一般に、オピオイドによる呼吸抑制は炭酸ガスに対する換気応答がにぶくなり、呼吸数が減少している状態であり、患者自身は苦痛を感じていない。よって呼吸抑制が生じた場合でも、オピオイドを減量あるいは中止すると同時に、気道の確保や酸素吸入などを行うことにより、経過観察にて自然回復を待てる場合も多い。そのため、ナロキソンは軽度の呼吸抑制には使用すべきではなく、たとえば呼吸数が8回未満で、患者が覚醒せず、チアノーゼがあるなど重篤な場合のみ使用すべきである。
　一般的には、ナロキソンを0.1～0.2mg静注するとされているが、オピオイドを長期にわたって使用している場合は、退薬症状を防ぐためにさらに慎重に投与する必要がある。たとえば、1アンプルを10倍希釈し0.01mg をゆっくり静注し以後、呼吸数と意識状態をみながら、必要に応じて追加投与すべきである。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,74

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
緊急時のナロキソン使用のコツとご法度は？
　緊急のオピオイド拮抗時に使用されるのは、「ナロキソン塩酸塩静注(0.2mg/1A)」である。本剤の添付文書上は用法に「0.2mgを静脈内注射」と書いてあるが、実際には1Aの急速投与により、患者に退薬症状(せん妄、興奮、痛みの悪化）による著しい苦痛が生じる可能性があることを知っておきたい。ナロキソン使用直後、突然の離脱により「ぎゃーっ」と叫ぶ患者や、闘争的になった患者に胸ぐらを掴まれたなど、苦い記憶を語る緩和ケア医も少なくない。もちろん真の緊急時は用法通りの使用を躊躇すべきでない。しかし、不要不時に安易なワンショット使用はご法度である。
　ここで紹介するコツは、ナロキソン原液1A/1mLを生食や5％ブドウ糖で10倍（計10mL)に希釈し、0.2A(0.04mg)～0.4A(0.08mg)ずつ2～3分おきに反復静注(呼吸数1回/分以上を目安)する方法である。この場合もせん妄や興奮、疼痛の悪化は生じうるが、よりマイルドに拮抗できる。
　もうひとつのポイントは、ナロキソンの半減期(効果持続約30分）が多くのオピオイドよりも短いことである。そのため回復後の呼吸抑制の再燃があり得る。
　ここでの安全性を高めるコツは、初期対応後30～60分おきに0.04mg程度を反復投与するか、0.04mg/時でナロキソン持続静注を行う（呼吸回数＞8回/分以上を目安に）方法である。フェンタニル貼付薬やメサドンなど半減期の長い薬剤による呼吸抑制の際はとくに注意をおすすめしたい。
,緩和ケア(2017),27,2,49

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
過量投与時に起こる肺浮腫に注意
　オピオイド鎮痛薬過量投与の患者では肺浮腫を引き起こすことがよくある。正確な機序は明らかになっていない。肺浮腫は、高齢の患者に典型的な投与量(例えば、200～400μg)のナロキソンを使用した際や、健康な10代の若者に40～80μgのナロキソンを使用した際にも起こるため、ナロキソンの投与は肺浮腫に至る、肺血管系の血管収縮につながる中枢神経系反応の引き金となると考えられる。また、肺浮腫は致死的なオピオイド過量投与において一般的であるため、ナロキソン投与中には呼吸回数、1回換気量を増やすことによって、肺浮腫が2次的に重篤な低酸素血症や酸血症を引き起こす状態を可視化することができる。
　遅発性の肺浮腫(オピオイド過量投与をナロキソンで治療した48時間後)の急性心筋症症例も報告されている、これはおそらく低酸素血症による心筋のダメージによる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,507

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン：使用法
▼オピオイド鎮痛薬の過量投与に対して
　推奨投与量は変化するため、以下の記述はガイドである。各投与量の効果を1分後に評価し、反応がなければ次の投与量に変更する：
・400μgで開始→800μg→800μg→2～4mg
・2～4mgで反応がなければ、別の診断で検討する
・必要であれば、静脈内注入の用意をし、1時間分の投与量をセットする。投与量は頓用量の50～100％とする。あらかじめ十分な呼吸管理を15分以上行っておく
・推奨される静脈内注入量は200μg/mLで生理食塩液または5%ブドウ糖液で溶解する
・必要であれば静脈内注入量を調整する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,511

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン：使用法
▼オピオイド鎮痛薬の医療上の使用における呼吸抑制に対して
少量を使用しなくてはならない：激しい痛みや急性の退薬症候を伴うオピオイドヘの身体的依存、すなわち痛覚過敏、顕著な不穏状態に対し、ナロキソン400μg(標準のアンプル)が使用される。したがって、意識状態ではなく呼吸機能を基準として投与量を調整することが重要である。
　もし呼吸数が8回以上/分で、覚醒しており、チアノーゼを起こしていなければ、経過観察の考え方に従って、次回の投与量を減らすか止める。そして減量した投与量を継続する。
　もし呼吸数が8回未満/分で、昏睡状態および／またはチアノーゼを起こしていれば：
　・直ちに100～200μgを静脈内注射
　・さらに100μgを静脈内注射で2分ごとに呼吸機能が安定するまで投与する
　もし過量投与が長時間作用型のオピオイド鎮痛薬によるものであれば(例えば、徐放製剤やメサドン)、オピオイド鎮痛薬の作用の持続時間がナロキソンを上回る。ゆえに初回のナロキソンの反応があっても、さらなる静脈内注入が必要なので24時間もしくはそれ以上、ナロキソン静脈内注射を繰り返し、監視を綿密に行わなくてはならない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,511

＃6
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン
・医原性のオピオイド過量投与に対するナロキソン(アメリカ疼痛学会の推奨に基づく)
　呼吸数が8回/分以上あり、患者が簡単に目覚めることができ、チアノーゼがなければ、経過観察の方針をとり、次回のモルヒネ投与量を減量するか中止する。

　呼吸数が1分間8回未満で、昏睡あるいは意識に問題があるまたはチアノーゼがある場合：
　　・400μgのナロキソンを入れた1mLアンプルを0.9%生理的食塩液で希釈して10mLにする
　　・患者の呼吸状態が改善するまで、その0.5mL(20μg)の静脈内注射を2分ごとに繰り返す
　　・ナロキソンはモルヒネ(およびその他のオピオイド鎮痛薬)と比べ効果持続時間が短いので、追加が必要となることが少なからずある(訳注：ことにオピオイド鎮痛薬の徐放製剤や貼付剤の場合に、この注意を重要視する)
・意識の改善が持続するようになるまで、オピオイド鎮痛薬の減量・投与を再開しない
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,446
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,512

＃6
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン
　ナロキソンは静脈内注射で開始するのが最善であるが、静脈路確保が困難であれば筋肉内注射または皮下注射で開始する
・オピオイド鎮痛薬の過量投与に対して
　　・400μg～2mgの静脈内注射を2～3分ごと、最大10mgまでとする
　　・もしオピオイド鎮痛薬の過量投与が長時間作用型のオピオイド鎮痛薬(とくにメサドンやプロポキシフェン)や徐放製剤の場合、これらの薬の作用の持続時間がナロキソンの効果持続時間を上回る。ナロキソンに対する最初の反応があったとしても、さらに静脈内注射が繰り返しが必要となる。注意深い監視のもとにナロキソンの静脈内注射を少なくとも24時間あるいはそれ以上継続しなくてはならない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,446

＃6
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソンの使用はごく少量で
　患者が鎮痛目的で医療用オピオイドを使用している場合は、意識レベルではなく呼吸器系の機能状況に合わせた慎重なナロキソンの投与量の調整が必要である。患者がオピオイドヘの身体的依存を形成しているとき、オピオイド作用に完全に拮抗してしまうと、強い離脱症状が現われ、興奮状態、痛覚過敏を伴う強い痛みなどが起こり、激痛となることもある。
　この現象の回避が非常に重要である。そのため、緩和ケアを受けている患者にはナロキソンを積極的に使用すべきではなく、オピオイドで低下した意識の回復のみを目的に使用してはならない。ナロキソンの使用が妥当であると判断された稀な場合でも、必要量はごく少量とすべきである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,408

＃5
【5.5】呼吸抑制が生じたら
拮抗薬（ナロキソン）の投与法
ナロキソン　1回1mL(0.2mg/1mL/A)、効果不十分の場合、2～3分間隔で1mLを1～2回追加投与。過量投与により鎮痛作用まで拮抗し、疼痛がおこる．作用時間が短いので(3分以内に現れ、5～15分で最高となり30分後から低下)、呼吸抑制の再発に注意。長時間作用型麻薬中毒には追加投与が必要となる。
　または1A(0.2mg/1mL)を10倍に希釈し1回1mL (0.02mg)を静注→呼吸数が10回/min以上を維持、それ以下になる毎に同じ量を追加投与する。作用は1～2分で現れ、2～5時間続く．初回は1mgを超えない．効果が現れれば必要に応じ3分間隔で0.5mgを1～2回投与。オピオイドの過剰量がわかっている場合は対応量を静注し、必要があれば3分間隔で、その1/2量を1～2回静注し経過観察する。
,病気と薬パーフェクトBOOK2008(2008),,,1561

＃5
【5.5】呼吸抑制が生じたら
拮抗薬（ナロキソン）の投与法
　a)ナロキソン0.4mg(2アンプル)を生理食塩液で希釈して10mLとする。
　　　このうち、0.5mLずつを2分間隔で投与する。
　b)ナロキソン2mgを生理食塩液もしくは5%ブドウ糖液500mLに溶解し患者の状態に応じて、注入速度を調整しながら注入する。また、小児の場合には、0.1mg/kgを静注し必要であれば繰り返し投与する。
　昏睡状態の患者にはナロキソンの投与に先立って、誤飲性肺炎防止のために気管内チューブを挿入すべきである。また、拮抗薬を使用する場合、疼痛が再発する可能性がある。モルヒネであれば、その作用は3～4時間後に消失すると考えて対応する(徐放錠では長くなる)。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,164

＃5
【5.5】呼吸抑制が生じたら
ナロキソン・使用経験と使い方のポイント
　一般に、オピオイドによる呼吸抑制は炭酸ガスに対する換気応答がにぶくなり、呼吸数が減少している状態であり、患者自身は苦痛を感じていない。よって呼吸抑制が生じた場合でも、オピオイドを減量あるいは中止すると同時に、気道の確保や酸素吸入などを行うことにより、経過観察にて自然回復を待てる場合も多い。そのため、ナロキソンは軽度の呼吸抑制には使用すべきではなく、たとえば呼吸数が8回未満で、患者が覚醒せず、チアノーゼがあるなど重篤な場合のみ使用すべきである。
　一般的には、ナロキソンを0.1～0.2mg静注するとされているが、オピオイドを長期にわたって使用している場合は、退薬症状を防ぐためにさらに慎重に投与する必要がある。たとえば、1アンプルを10倍希釈し0.01mg をゆっくり静注し以後、呼吸数と意識状態をみながら、必要に応じて追加投与すべきである。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,74
　
　
【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のナロキソン投与法
　モルヒネの長期投与をしていないときはナロキソン0.1～0.2 mgを静注する。
　長期投与をしていたときは0.01 mgを10倍希釈液で1～2分かけてゆっくり静注。以後、呼吸回数が10～20回/分を維持できるように0.005～0.01 mgを必要に応じて追加する。
　数日以上麻薬の投与を受けている場合には、ナロキソンの急速投与で退薬症状が出る可能性がある。ナロキソン投与で痛みが出現してきたら投与を中止する。
　ナロキソン投与で呼吸がいったん回復しても、1時間以上は観察を続ける。1時間を過ぎて呼吸が安定してくれば、ほぼ安全と考えてよい。ただし、MSコンチンやアンペック坐剤などのように作用が持続する薬剤の場合には、作用時間が切れるまで注意が必要である。
,痛み治療マニュアル(1993),,,55


【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のナロキソン投与法
以下のようなナロキソン投与法が検討されている。
　a)ナロキソン0.4 mg(2アンプル)を生理食塩液で希釈して10 mLとする。
　　　このうち、0.5 mLずつを2分間隔で投与する。
　b)ナロキソン2 mgを生理食塩液もしくは5%ブドウ糖液500 mLに溶解し患者の状態に応じて、注入速度を調整しながら注入する。また、小児の場合には、0.1 mg/kgを静注し必要であれば繰り返し投与する。
　昏睡状態の患者にはナロキソンの投与に先立って、誤飲性肺炎防止のために気管内チューブを挿入すべきである。また、拮抗薬を使用する場合、疼痛が再発する可能性がある。モルヒネであれば、その作用は3～4時間後に消失失すると考えて対応する(徐放錠では長くなる)。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,164

　
【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のナロキソン投与法
　モルヒネによる呼吸抑制と判断された場合、製剤やモルヒネ投与量の違いによらず、ナロキソンの1回投与量は0.01～0.02 mg、通常0.01 mgの静注で呼吸回数は速やかに増加する。呼吸数が増加しても目標(呼吸数10回/分)に達しない場合は数分ごとに追加投与する。また、呼吸数が目標値に達しても再び減少するようであれば同量を繰り返し投与する。この治療法では、血液中の過剰なモルヒネが多いほどナロキソンの作用時間は短くなり、場合によっては数分で再び呼吸数の低下がみられるが、繰り返し投与することで徐々に効果が延長してくる。投与中に患者が痛みを訴えたなら、ナロキソンの投与量を半減する。
,緩和医療学(1997),,,58

　
【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のナロキソン投与法
　ナロキソンの投与は過剰投与にならないように効果発現まで少量(0.1 mg)ずつ、2～3分毎に静注を繰り返すようにした方が安全である。患者が興奮状態になることがあるので血管確保したのち行うことが望ましい。
,ターミナルケア(1995),7,1,33


【5.5】呼吸抑制が生じたら
呼吸抑制時のナロキソン投与法
　ナロキソンによる治療を目標は呼吸数10～16回/分で痛みが出現しない状態を維持すること。モルヒネの静注では投与直後が最高血中濃度となり、過量投与の症状も投与直後がピークと考えてよい。ナロキソンの作用時間を過ぎても呼吸数が安定していればほぼ安全と考えてよいが、数時間は十分な観察を行う。
　MSコンチンの場合、水分の経口投与はモルヒネの吸収を促進する可能性が高いので、観察期間中は飲水や経口摂取を避けるべきである。モルヒネの投与再開は観察期間の後、患者に傾眠などがみられなくなった時点を指標とする。
,ターミナルケア(1996),6,1,31

＃7
【5.5】呼吸抑制が生じたら
トラブル事例：疼痛の減少により麻薬が過量となった事例
【経過】
　分子標的薬の使用により、腫瘍が急速に退縮し、疼痛も減少した。
それにより使用していた麻薬が過量となり呼吸抑制をもたらした。

【解説】
･痛みの程度に応じて鎮痛薬の量は調節する
･分子標的治療薬では、腫瘍が一気に崩壊し、爆発的に腫瘍が縮小することがあることを理解し、その際には疼痛が劇的に緩和することがあることを念頭に置いておく必要がある。
　今回の事例は、腫瘍による痛みを持つ患者に対して化学療法を行った際、その腫瘍縮小効果が予想をはるかに上回り急速に発現したため、結果的にオピオイドの過量投与状態となってしまい、呼吸抑制などの副作用が突如出現したという注意喚起例である。
　手術などを契機に痛みが急激に緩和することなどは多いが、化学療法により急速に痛みが緩和することはさほど多くは経験しない。しかし最近、非常に劇的に効果が出る分子標的治療薬が出現し、突如として腫瘍に伴う疼痛が緩和することも起こりうることは、常に念頭に置いておく必要があった
【対策】
　具体的な対応策としては、何より投薬前の疼痛を含めた全身の状態を再度把握することである。その上で、①観察を念入りにすること、②化学療法の治療奏効による痛みの急激な緩和に伴う鎮痛薬過量の可能性を念頭に置くこと、③通常の臨時対応策に加えて、超緊急時の対策(今回のように突然呼吸抑制が生じた際の対策など)もあらかじめ立てておくこと、④主治医(場合によっては薬物療法チーム)、病棟看護師、緩和ケアチームを含めたカンファレンスを行い、起こりうる合併症･副作用を念入りに確認し対策を怠らないこと、が重要であろう。
　特に、呼吸抑制に関しては普段の鎮痛治療の際にはそこまで厳密に考えていく必要がないように思う。しかし、こういった腫瘍が崩壊し疼痛が突如緩和される恐れのある薬物を使用する場合には、常日頃から呼吸回数をまめにチェックしながら、呼吸抑制時の対応として、すぐにナロキソンを使用できる用意をしておく必要がある
【教訓】
･今後ますます多彩な抗がん薬が出現してくると、その効果などによっては、突然の予想以上の鎮痛などが図られることが十分にありうる。
･鎮痛薬が過量になった際の対処策を常に考えつつ、対処を怠らないことが肝要！
･呼吸抑制が万が一生じた場合には、慌てず、鎮痛がある程度保てる対策を立てながら、オピオイドを拮抗させよう！
,苦い経験から学ぶ！緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,97




　　
【5.6】「オピオイドの副作用としての混乱、幻覚、せん妄」
　　　　　　├→せん妄とは：総説
　　　　　　├→オピオイド以外の原因
　　　　　　├→副作用としてのせん妄の薬物治療
　　　　　　├→オピオイドスイッチング
　　　　　　└→トラブル事例
　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【8.8】「緩和医療における向精神薬の使用上の注意」
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《せん妄にはセレネース等の向精神薬を使います。一度上記をご参照ください。》
　　　　　　参照→【4.2.3】(せん妄に対するオピオイドスイッチング)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《スイッチング時の注意が書いてあります。》
　　　　　　参照→【8.26.4】（不穏、せん妄、混乱）
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《オピオイドを原因としない場合は、こちらをご覧ください》

　　　　　犬のイラスト「（参照）→新しい抗精神病薬などの使用法があります」



【5.6】せん妄とは：総説
せん妄とは
　末期患者における錯乱状態の報告では、特異性を欠いた”錯乱”が共通してみられる。錯乱したとされた患者は見当識障害や不適切な行為、幻覚を感じられ、痴呆やせん妄の医学的診断をされている。医療従事者間の記達を円滑にするため、患者が体験している認識や行為の変化をもとに、常に錯乱の意味を限定しなくてはならない。
　”錯乱”とされた行為の出現は、急性のせん妄症候群を示す。せん妄は末期患者を管理するうえで深刻な合併症である。せん妄は痴呆とは異なり、十分治癒可能なので、迅速な診断と処置が必要である。
 ,エンドオブライフ・ケア(2004),,,364

＃10new!
【5.6】せん妄とは：総説
オピオイドによるせん妄は稀、対応も可能
　せん妄は、眠気がさらに意識の低下へと進展し、混乱や幻覚が生じたときに診断される。モルヒネ単独でせん妄になる頻度は1～3％といわれるが、実際には、患者に合った投与量であればさらに稀であるという印象がある。通常、オピオイド単独でせん妄になったのであれば、投与量を減量するか、種類を変更することで対応できる。
　特に腎機能障害がみられる場合には、副作用の観点から、フェンタニル、タペンタドールが最も安全で、次にトラマドール、ヒドロモルフォン、オキシコドン、最も注意すべきなのはコデイン、モルヒネである。このようなことを念頭においてオピオイドを変更すれば、オピオイド単独のせん妄の多くは消失する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,87

＃10new!
【5.6】せん妄とは：総説
オピオイド内服中のせん妄：せん妄の診断と症状評価
●オピオイド投与7日以内であれば薬剤性の可能性
　鎮痛目的で投与された各種オピオイド内服剤、特に徐放性製剤が体内で定常状態になるのに要する時間は、薬物動態学的にその薬剤の半減期のおよそ4～5倍と想定され、モルヒネ(モルペス)、オキシコドン(オキシコンチン)やタペンタドール(タペンタ)で2～3日、トラマドール(ワントラム)、ヒドロモルフォン(ナルサス)、フェンタニル(フェントステープ)で4～5日というところである。
　この時間は、肝腎機能の悪化している超高齢者などではさらに短く、一方、アルコール耐性が非常に高い場合などにはさらに長くなり、このことを考慮すると、せん妄の発症前7日以内にオピオイドの増量あるいはオピオイドスイッチングがなされている場合は、その発症の一因がオピオイドにあると想定してもよいであろう。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,280

＃10new!
【5.6】せん妄とは：総説
せん妄の原因を考える癖をつけよう
　せん妄は本人のみならず、そばで直接対応する家族、看護師にとっても非常につらいものである。そのため、薬剤性せん妄など治療可能なせん妄を見逃さないことが大切である。せん妄が生じたら、「何が原因か」を考える癖をつける。血液検査は必須である。薬剤性せん妄の場合は、発症時期における薬剤変更の有無の観察が鍵になる。入院中であれば、患者の生活を24時間みている看護師の観察が決め手である。また在宅療養中であれば、家族からの情報収集が大切になる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,88

＃6
【5.6】せん妄とは：総説
オピオイドの副作用対策：せん妄
【評価のポイント】
・がん患者のせん妄は複数の要因が重複していることが多く、オピオイドだけのために精神症状をきたしていることは少ない。
・オピオイド以外の原因を探索・治療する。特に薬剤(ベンゾジアゼピン、ステロイド、抗うつ薬、H2ブロッカー、抗コリン薬)、高カルシウム血症、高血糖、腎障害・脱水、感染症、高アンモニア血症、低酸素血症、脳転移。

【治療のポイント】
・他の原因の治療
　　・せん妄の出現前1週間に投与を開始・増量された薬剤の減量・中止を検討する。
　　・ベンゾジアゼピン(抗不安薬、睡眠薬)は、せん妄を惹起することが多いので中止する。
　　　中止できない場合は、抗精神病薬と併用する。
　　・腎障害があるときは代謝物が蓄積するため、モルヒネは減量・変更する。
　　・原因が同定できない場合、画像検査で脳転移を除外する。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,51

　
【5.6】せん妄とは：総説
モルヒネによる混乱・錯乱は全体の約2%ぐらいに現れる
　モルヒネによる混乱・錯乱は全体の約2%ぐらいに現れる。高齢者と肝機能障害患者に時々起こることがある。この場合、セレネースを1日2 mg投与すると治まる。
,ターミナルケアとコミュニケーション(1992),,29

　
【5.6】せん妄とは：総説
まれではあるがモルヒネによる錯乱は高齢者に起こりやすい
　まれではあるがモルヒネによる錯乱は高齢者に起こりやすい。このため増量は時間をかけてゆっくり行う。あらかじめ患者によく説明し理解を求めることも重要である。
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,198

【5.6】せん妄とは：総説
数日で消失するので説明が重要
　モルヒネによる錯乱、めまい、不安感は高齢者で数日にわたってみられる事がある。あらかじめ、本人や家族に説明して眠気の場合と同じように対処すると数日で消える。
,がんの「いたみ」克服の知恵(1998),,70

　
【5.6】せん妄とは：総説
モルヒネによる錯乱、幻覚
　モルヒネによる錯乱、幻覚は比較的少なく、投与初期に見られ数日で改善することが多い。
　衰弱、腫瘍の脳転移、肝不全、尿毒症、電解質異常が原因であるので十分に鑑別する。鎮痛後2～3日しても改善がなければ、投与量を30～50%減量してみる。
　鎮痛が不十分であればNSAIDsを併用、改善がなければセレネースを併用するか、モルヒネを徐々に減量、中止した後にレペタンに切り替える。
,痛み治療マニュアル(1993),,,55

＃6
【5.6】せん妄とは：総説
薬剤性せん妄の原因の内訳
【薬剤性せん妄の原因の内訳】
原因薬剤 割合(％)
オピオイド 54
ベンゾジアゼピン系薬剤 24
副腎皮質ステロイド薬 21
H2受容体拮抗薬 19
抗痙攣薬 6
抗ヒスタミン薬 4
抗コリン薬 6
その他 9
,がん患者と対症療法(2011),22,1,21

＃7
【5.6】せん妄とは：総説
オピオイドの副作用：せん妄・幻覚
a.概要
　投与開始後、特に重度の痛みに対する急速増量の際に起こりやすい。数日～1週間で改善することもある。

b.対策
　ほかの原因への治療と並行しながら、オピオイドの減量・変更を考慮し、せん妄に対する抗精神病薬〔ハロペリドール(セレネース)、リスペリドン（リスパダール)、クエチアピン(セロクエル）など〕の投与や環境調整も検討する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,111

　　　　　　参照→【5.4】「モルヒネを経口から注射に変更するとせん妄が少なくなる」
【5.6】せん妄とは：総説
せん妄の特徴
　痛みの強い進行・末期癌患者がモルヒネの増量や三環系抗鬱薬の開始に伴って精神変調をきたした場合、まずはせん妄の可能性を疑う必要がある。
　幻覚や妄想が特に夜間に明らかで、意味不明な会話が目立ち疎通も不良な場合には、せん妄の診断は容易である。しかし軽度のせん妄の場合、幻覚や妄想が目立たず、疎通も良好で一見したところ意識清明のようにみえることがある。そのためせん妄が見逃され、「痛みのためではないか？」「死への不安や恐怖のためではないか？」と、あたかも心因・反応性の疾患ではないかと誤解されることがある。
　経験上、モルヒネを主因としたせん妄の特徴は、(1)神経障害性疼痛などの緩和困難な痛みがある患者で、(2)モルヒネの増量とともに精神変調が出現し、(3)精神変調に先行してモルヒネが原因と思われる昼間の眠気があった、などである。このような患者に対しては、「現在の季節や日付はいつか？」、「今いる場所がどこか」、「100引く7は？　その答えからもう一度7を引くと？」などといった単純な質問をしてみるとよい。疎通が良好で意識清明のようにみえても、これらの質問に間違った答えをするようであれば、せん妄の可能性が高い。
　モルヒネや三環系抗鬱薬が原因と考えられる場合、神経ブロックや放射線療法など他の鎮痛法を積極的に併用し、両薬剤の減量や中止を試みる必要がある。
　せん妄の薬物療法としては、心血管系への影響、呼吸抑制、抗コリン作用などが少ないことからハロペリドールが推奨されており、終末期においては多くの場合5 mg/day以下の低用量で効果が認められる。
,麻酔科診療プラクティス　4癌性疼痛管理(2001),,,154

＃5
【5.6】せん妄とは：総説
オピオイドによるせん妄のガイドライン
　非定型抗精神病薬であるリスペリドンとオランザピンは、せん妄に対してハロペリド一ルと同等の効果があることが示唆される。また、クエチアピンやペロスピロンに関しては臨床研究がないが、薬理学的に他の非定型抗精神病薬と同種の薬剤として効果が期待できると考えられる。すなわち、オピオイドによるせん妄に限定した知見ではないが、非定型抗精神病薬はオピオイドによるせん妄を改善する可能性があると考えられる。

●ベンゾジアゼピン系薬剤
　Breitbartらによる無作為化比較試験では、せん妄が出現したAIDS患者30例を対象とし、ハロペリドール、クロルプロマジンと比較して、ロラゼパムの単独投与では、せん妄の症状が改善しなかった。Lonerganら(2004)によるせん妄に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用に関する系統的レビュ一では、せん妄に対するベンゾジアゼビン系薬剤の単独投与の効果を示した臨床研究は、アルコール離脱性せん妄以外のせん妄にはないと結論している。したがって、ベンゾジアゼピン系薬剤は、単独投与でせん妄は改善せず、悪化させる可能性もある。
　以上より、オピオイドが投与され、せん妄が発現し患者に対して、抗精神病薬は、せん妄を改善する可能性があると考えられる。
　したがって、本ガイドラインでは、オピオイドが投与され、せん妄が発現し患者に対して、抗精神病薬の投与を推奨する。
　投与薬物は、がん患者に対するエビデンスはないが、非がん患者に対するエビデンスから、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬を選択する。投与量に関しては、錐体外路症状や眠気など副作用を防ぐために、必要最少量にとどめる。抗精神病薬は少量から開始し、症状に合わせて増量する。投与時間については、眠気を来す作用もあることから、定期投与を行う場合には夕または就寝前の投与が望ましいが、症状に合わせて分割投与を検討する。1種類の抗精神病薬によってもせん妄が改善しない場合には、専門家の合意から、他の抗精神病薬へ変更するか、または、焦燥感・不眠などの症状が緩和されない場合は抗精神病薬とベンゾジアゼピン系薬剤を併用する。

　オピオイドが投与され、せん妄が発現した患者に対して、オピオイドの変更は、せん妄を改善する相応の根拠があると考えられる。いずれも質の高いエビデンスではないが、モルヒネからオキシコドンまたはフェンタニルに、あるいは、オキシコドンからフェンタニルに変更することでせん妄の改善を認めている。
　したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意により、オピオイドによるせん妄に対してオピオイドの変更を推奨する。
　以上より、質の高いエビデンスではないが、オピオイドが投与され、せん妄が発現した患者に対して、オピオイドの投与経路の変更はせん妄を改善する可能性があると考えられる。

　本ガイドラインでは、専門家の合意により、オピオイドによるせん妄に対してオピオイドの投与経路の変更を推奨する。
　ただし、せん妄が発現している患者では、投与ルートによる拘束感などにより、せん妄症状が悪化する場合や、転倒やルート抜去などの危険性が増加する場合があるため、投与経路の変更の際には十分に注意する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,173

　
【5.6】オピオイド以外の原因
高カルシウム血症をチェック
　モルヒネ投与中の患者で、混乱などが出現してきたら、肝・腎機能と共に高カルシウム血症をチェックする必要がある。
,ターミナルケア(1995),7,1,6

　
【5.6】オピオイド以外の原因
モルヒネ以外が原因の場合がある
　他の薬物(例えばH2ブロッカーでも混乱は出現する)、またはモルヒネも含めて薬物による混乱を疑い、最小必要限に薬物を減らし、場合によっては中止することが大切である。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,76

　
【5.6】オピオイド以外の原因
ターミナル後期においては薬剤性の混乱に十分注意する
　薬剤性混乱は原因薬剤の減量・中止で改善する。淀川キリスト教病院のホスピスの調査では、モルヒネと抗コリン薬(ハイスコ)によるものが多かった。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,10
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,26


【5.6】オピオイド以外の原因
パーキンソン症候群に注意
　パーキンソン症候群はフェノチアジン系薬物投与患者の約15%に生じる。進行癌患者での頻度は高い。高齢者に最も多く、その頻度は50%に近い。女性は男性の2倍の頻度。通常、原因薬物投与開始後5～30日後に生じる。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,236

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
日本緩和医療学会ガイドラインのせん妄対策
せん妄のガイドライン
ガイドラインの副作用対策
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,23

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄への対応法
　モルヒネによるせん妄の発現が1～3％と報告されているが、軽度のものまで含めると20％にも及ぶとの報告もある。せん妄の症状としては、落ち着きのなさ、不安、睡眠障害、イライラなどの前駆症状、短期間に変動する経過、注意の伝導性の低下などが挙げられる。
　がん患者のせん妄は、オピオイド鎮痛薬単独による場合は少なく、様々な要因による相乗作用の結果として引き起こされていることが多い。高齢者や全身状態の低下した患者の投与初期にみられる場合がある。また、トラブルもなく継続投与している場合でも、衰弱や腎機能低下に伴って錯乱やせん妄が生じる場合もある。

【対策】
　せん妄の原因を多角的に検討し、もし、高カルシウム血症などがあれば、その治療を行う．その上で、オピオイド鎮痛薬がせん妄の原因として強く疑われる場合は、可能であれば減量・中止、または、オピオイドスイッチングを行うが、除痛のためにオピオイドの減量・中止が不可能な場合は、継続しながら以下のせん妄の薬物治療を行う。
　(1)夜間に落ち着きがなく、不眠を訴える場合
　眠剤の増量を考えるのではなく、抗不安薬や睡眠薬などの精神神経用薬の減量または中止も考慮する．
　フマル酸クエチアピン2.5 mg または5 mg、リスペリドン1mgまたはハロペリドール0.75 mg または1mgを就眠前の投与から開始する。必要に応じて1日2～3回に増量する。
　(2)せん妄が夜間に激しく睡眠覚醒リズムの障害がある場合
　ハロペリドール2.5 mg または5mgと塩酸ヒドロキシジン25 mg を就眠前に30分で点滴し、さらに中途覚醒した場合には、もう1度同薬物を点滴静注する。
　(3)終日せん妄の場合
　ハロペリドールを10～20 mg/ 日持続静注を行うが、ハロペリドール単独で増量した場合は錐体外路症状(アカシジア)を呈することもあるため、ミダゾラムの持続静注を併用する．
,臨床緩和医療薬学(2008),,,162

＃7
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
錯乱・せん妄への対処法
●オピオイド以外の薬物性の原因が考えられる場合は、その薬物を中止することにより数日から1週間で症状は改善する。
●オピオイドが疑われる場合は、非オピオイド系鎮痛薬を併用し、オピオイドの減量を試みる。それでも改善が見られなければ、ローテーションを検討する。
●モルヒネからオキシコドンまたはフェンタニル、あるいはオキシコドンからフェンタニルに変更することで、せん妄の改善が期待できる。
●オピオイドが経口投与され、せん妄が出現した患者に対して、経口投与から持続皮下注や持続静注に変更することで、せん妄の改善が期待できる。
●本症状の薬物療法は、ドパミンD2受容体拮抗薬であるハロペリドール(1回0.5～1mg、3～4回/日）などのブチロフェノン系抗精神薬を投与する。
●セロトニン･ドパミン遮断薬であるリスペリドン（リスパダール) 1mg×2/日やオランザピン（ジプレキサ) 5mg/日も、ハロペリドールと同等の効果が期待できる。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,183

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄への対応
　まずは、せん妄の原因となる薬剤、脱水、代謝異常(高カルシウム血症、低ナトリウム血症など)、感染症などを評価する。評価のために血液検査は必須であり、薬歴、画像検査なども必要に応じて行う。せん妄の原因がオピオイド以外にあり、治療可能であれば原因疾患の治療を行う。オピオイドによるせん妄であれば、オピオイドの減量やオピオイドスイッチングを検討する。せん妄の原因と考えられる薬剤の減量や中止ができない場合や薬剤の減量や中止を行ってもせん妄が改善しない場合には、抗精神病薬を投与する。抗精神病薬でも錐体外路症状のより少ないクエチアピンフマル酸塩やリスペリドンなどの非定型抗精神病薬を用いることが多くなってきている。また、終末期ではせん妄が病状の悪化を反映して生じる場合が多い。その場合には原因治療が困難であったり、効果が得られないばかりか治療を行うことでかえっで苦痛が増すこともある。このような場合には、医師が1人で判断するのではなく原因治療によるメリットとデメリットについてチームで検討し､患者・家族と相談することが必要である。
,がん患者と対症療法(2014),25,1,31

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
幻覚が中心か？睡眠障害が中心か？
　筆者（浜野淳：筑波大学附属病院緩和ケアセンター）は、せん妄の内容が幻覚・妄想中心の場合には、ハロペリドール、リスペリドンを処方することが多い。そして、幻覚・妄想がはっきりしないが睡眠障害が中心の場合には、クエチアピンやオランザピンを処方することが多い。いずれも錐体外路症状に注意しながら少量から開始する。
,ペインクリニック(2014),35,5,59

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
幻覚・錯乱の対処法
　幻覚(hallucination)は対象のない知覚で、実際には存在しないものを存在するように知覚することをいう．
　一方、錯乱(confusion)は軽い意識混濁がある状態を意味し客観的に患者の話や行動に混乱があって、まとまりがない状態をいう。意識障害の程度は動揺しやすい．患者自身は、むしろ努めて外界との接触を保とうとする心構えを持っているが、外界との接触は不完全である。除痛に適切なモルヒネの投与を行う限り、問題となるような錯乱の発生は稀で、発生頻度は1～3%程度である。また、モルヒネ投与時に出現する錯乱の原因はモルヒネだけによるものでなく、脳転移、髄膜炎、電解質異常(高Ca血症、低Na血症)、肝不全、腎障害はもとより、痛み、便秘、呼吸苦、臥床、高熱などの身体的苦痛およびそれらに伴う精神的苦痛、不安や抑うつなどの心理的要因でも出現する。錯乱の原因が何であれ、患者およびその家族ぱ気が狂った、と驚き・不安・絶望に駆られることがあるので、適切な対応を行う必要がある．
　モルヒネによる幻覚・錯乱の発現機序は、他に起因する幻覚・錯乱の発現機序と同様に判明していない。

【対策】
　もし、錯乱が生じたら、次の処置をとる。
　(1)患者の人格を認め、相手に合わせるように時間をかけて聴くことが大切である。
　(2)恐怖と不安を和らげ誤認を減らすために処置の内容に注意し不用意な言葉を慎む。
　(3)家族または患者が心を許している知人の一人を側に置く。
　(4)気が狂ったのではないことを強調する．具体的には、患者の家族に以下のことを繰り返し説明する．
　・「今の状態は寝言を言っている状態であるから、変なことを言っても否定しないで、受け入れてあげること」
　・「異常行動には愛護して対応すること、例えば、起き上がろうとしたなら、起き上がるように援助し、決して押さえ込まない」
　・「2～3日の間に消失することと、さらに意識が清明になった時にも現在のことを覚えていないから、苦しんでいるのではない」
　・「しかし、聴力は鋭いから、うかつなことを言わない」
　錯乱の症状が激しい時や、2～3日しても錯乱状態が消失しない時には、ハロペリドール1.5～10 mg/日を投与する．　同時に、前述したように、長時間の患者との接触が大切になる．投薬だけでは症状が軽減しない．除痛が完全に得られている時は、モルヒネを減量する．
　除痛が得られていなければ、非ステロイド性消炎鎮痛薬や鎮痛補助薬を併用し、モルヒネを減量する．また、硬膜外からのモルヒネ投与あるいは局所麻酔薬の注入に変更する。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,161

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄を管理する
　薬剤性せん妄．オピオイドや精神刺激以外の薬物もせん妄を引き起こす、コルチコステロイドによるせん妄は、投与直後や数週から数ケ月後に起こることがある．ベンゾジアゼピン、特にロラゼパム(例えばワイパックス)は逆説的な異常興奮やせん妄の原因となることがある．
　抗コリン作動薬(H2ブロッカー〔例えばシメチジン〕と三環系抗うつ薬)、特に抗コリン作用の副作用のある薬物(ジフェンヒドラミン〔例えばレスタミン〕)やヒドロキシジン(例えばアタラックス))は「コリン作動性クライシス」と呼ばれる、高熱とせん妄を伴う生命を脅かす症候群の原因となり得る．

●実践ポイント：せん妄の管理(第1部)
・オピオイドの種類を代えたり、減量する
・原因となる医学的状況について評価する(例えば、脳病変、電解質異常、低酸素、感染、低栄養、腎機能障害又は肝機能障害)
・原因となる薬物を中止する(アシクロビル、アムホテリシンB、抗コリン作動薬、又は抗コリン作用の副作用がある薬物、制吐剤、精神刺激薬、短時間型ベンゾジアゼピン、ステロイドなど)
・最近投与された抗癌剤を確認する(アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、carmustine、シスプラチン、シトシン・アラビノシド、エトポシド、5-フルオロウラシル、hexamethylmelanine、イホスファミド、インターフエロン、インターロイキン-2、メトトレキサート(高用量)、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチンなど)

●実践ポイント:せん妄の管理(第2部)
・全てのせん妄の患者には精神科コンサルトを依頼する
・可能な限り、基礎にある原因の改善に向けた治療を開始する
・患者を馴染みのもの(人、物、音)で包み込む
・頻回に場所、年月日、時間について認識させる
・ハロペリドールを、興奮が治まるまで、0.5-1.0mg経静脈又は1-2mg経口投与し、6時間ごと繰り返し、頓用で1-2mgを2時間ごと使用し、1日量で20mgを超えないようにする。
・治療抵抗性の患者で内服可能な場合には、オランザピンを2.5-5mg経口1日2回と頓用で2.5mg4時間ごとに投与する。
・とても興奮している患者には、ロラゼパム(0.5-1 mg)を追加することを考慮する

　Eduardo Bruera 医師は有名なホスピス医、教育者、そして研究者だが、末期患者の場合、半分しかせん妄の原因を同定できないとしている．しかし、彼等は簡単でかつ効果的な方法を見い出した：看護師、友人、そして家族に、患者と一緒にいて彼の不安をとり、方向を認識する手助けをし、よく知っている居心地のいい部屋に移し明かりをつけたままにし、時計とカレンダー、そして好きな馴染みのものを、視界に置くようにした(Ingham and Caraceni 2002)。
　もしこれらの方法が無効の際には、薬物療法が有効なことがよくある．ハロペリドール(セレネース)(1-2mg経口6時間ごとと頓用2時間ごと；1日投与量20mgを超えない様に)は、患者の興奮を抑え、知覚を正常化し、すっきりと物事を考えることを助ける．もし、ハロペリドールが無効で、内服可能であれば、オランザビン(ジブレキサ・ザイディス)(2.5-5.0mg経口1日2回と頓用2.5mg経口4時間ごと)を投与する．もしせん妄がコルチコステロイドやオピオイド、又は代謝異常(例えば高カルシウム血症)によって誘発される場合には、原因となる疾患が改善されていなくとも有効であることがある．
　非経口投与が必要な患者の場合、クロルプロマジン(ウィンタミン、コントミン)(25-100mg経静脈又は経直腸、1日2-4回)が効果的だが、ブチロフェノンの一剤であるハロペリドール(セレネース)は鎮静が少なく、抗コリン作動性又は循環器系副作用の頻度が少ない．患者の大きさによって0.5-1mgの経静脈ハロペリドールから投与を開始する．非経口投与量はおおよそ経口投与時の2倍の力価を有する．神経遮断薬性悪性症候群(NMS)を起こさないために、私（Janet L.Abrahm）は24時間内に20mg以上投与しない様に気を付けている、高投与量を受けた患者で、NMSを起こした患者は硬直して高熱を発し、脳症と大きく変動する脈拍と血圧の後、たいていは死亡する．
　ハロペリドールは6時間ごとに繰り返し、追加投与を2時間ごと頓用で、興奮が収まったり、入眠したり、一日制限投与量に達するまで、投与する．効果を認めた投与量を一日4回数日間続け、そして、数週間の間に少しずつ減量していく．精神状態が正常に戻るのには数日かかることがあるが、興奮や恐れなどは通常1、2日で治る．
　興奮性せん妄を経験している患者に対しては、ロラゼパムをハロペリドールに加えることで、せん妄をもっと急速にコントロールすることができる．経口、経直腸、又は非経口ロラゼパム(ワイパックス)は0.6～1.0mg、1～2時間ごとに投与する、これは、腎障害や肝障害を合併する患者にも使うことができ、それほど高価でもないことに加え、経直腸で投与した場合の生物学的利用度(バイオアベイラビリティ)は非経口投与時の80%である．非経口製剤のジアゼパム(セルシン)もよく経直腸で吸収される．残念ながら、報告によると、ジアゼパムを経直腸投与された患者のうち半分以上が直腸のひりひりする感じを15分間にわたって経験するということである(Warren 1996).クロナゼパムは健康な成人の場合、直腸から迅速に吸収されることが判っているので、これも．興奮を抑える方法として選択肢に挙げることができる．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,176

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
セレネース・リスパダール
　モルヒネの副作用としての幻覚・錯乱の薬物療法としてはセレネースが第一選択となる。1日0.75から2.25mgから内服開始し、3～6mgまで増量し維持。緊急時は1回5mg1日1～2回　筋注・静注。
またはリスパダール1回1mg　1日2回より始め、徐々に増量する。維持量は通常1日12～6mg(最大12mg)を原則として1日2回に分けて分けて経口服用する。

●リスパダール(リスペリドン)
　セロトニン・ドパミン拮抗薬(SDA)とよばれ、抗セロトニン作用と抗ドパミン作用をあわせもつ非定型抗精神病薬である。統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方に効果がある。脳内のドパミン2受容体を遮断することで、ドパミン神経の過剰な活動により発現する陽性症状を抑え、セロトニン2受容体を遮断することで陰性症状を改善する。非定型抗精神病薬としては陽性症状にも高い効果を示す特徴がある。
　セレネースなど従来の定型抗精神病薬に比べ、錐体外路系の副作用(ふるえ、こわばり)が比較的少ないため、今後の普及が予測される。
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,24

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
リスペリドン(リスパダール)
　リスペリドン(リスパダール)：1回0.5～1mg、1日1～2回
リスペリドンは非定型型抗精神病薬であり、錐体外路症状の副作用が少ない。液剤の個別包装があり、不穏状態の屯用としても使いやすい。
内服困難な場合はハロペリドール(セレネース)注射剤：5～30mg/日、持続皮下注入または持続点滴
,緩和ケアマニュアル　第5版(2007),,,57

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄対策の薬をうまく使うためのマイルール
・リスパダール：標準だが、ハングオーバーを起こしたくないときはセロクエル
・リズム障害にはエビリファイに期待
・経口できずセレネースで不十分なときロヒプノール0.5A+コントミン0.2Aの点滴
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,24

＃7
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄の予防・改善に抑肝散
　抑肝散は術前に処方されると、術後せん妄の頻度と症状を軽減させることがわかってきた。元々は神経症、不眠症、小児夜泣きに適応のある漢方薬だが、近年ではアルツハイマー病、認知症の周辺症状（幻覚、妄想、抑鯵、せん妄、俳個など）を改善することがエビデンスをもって知られてきている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,273


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄への対処
　せん妄が起こった時には、オピオイド鎮痛薬に関連したものなのか、他の原因で誘発されたのかを鑑別する必要がある。オピオイドスイッチング(異なるオピオイド鎮痛薬の継時的かつ連続性を保持した投与)が有効なことがある。またハロペリドール0.5～2 mgを4～6時間毎に経口、あるいは静注は症状コントロールに有用である。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,33


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄の治療
　夜間に落ち着きがなく不眠を訴える場合には、せん妄のはじまりと考えて、眠剤の増量などは考えず、むしろ抗不安薬や睡眠薬など精神神経用薬の減量または中止を考えるような方向で、フマル酸クエチアピン(セロクエル)25 mg、リスペリドン(リスパダール)1 mgまたはハロペリドール(セレネース)0.75 mg (1 mgでもよい)就眠前の投与からはじめる。必要に応じ、1日2～3回に増量する。
　せん妄が、夜間に激しく睡眠覚醒リズムの障害がある場合には、ハロペリドールを2.5 mg(または5 mg)と塩酸ヒドロキシジン(アタラックス)25 mgを就眠前に30分で点滴し、さらに途中覚醒した場合には、もう一度同薬物を点滴する。昼は、明らかなせん妄がなければ経過観察とするが、せん妄出現時には、すみやかにハロペリドールを投与する。
　終日せん妄の場合には、ハロペリドールを10～20 mg/日持続静脈注射を行うが、ハロペリドール単独で増量した場合には錐体外路症状が出ることもあるため、活動性の高いせん妄には、ミダゾラム(ドルミカム)の持続静脈注射を併用する。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,110

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
せん妄の治療
・睡眠-覚醒リズムを調整する。患者の使い慣れたものを患者の周囲に置く、夜間の睡眠を妨げないようにするなど患者の不安を軽減するよう生活環境を整える。
・内服が可能な場合には、リスペリドン1mg(3mg程度まで)、トラゾドン25mg(100mgまで増量可能)を就寝前に服用する。
・内服が不可能な場合には、ハロペリドール静注施行1時間後にフルニトラゼパムを点滴し併用する。
,薬局(2010),61,10,60

＃6
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
抗精神病薬によるせん妄の治療
せん妄が終日認められる場合はハロペリドールの点滴静注を行うが、錐体外路症状の発現に十分注意する。終日せん妄ではなく、夜間に落ち着きがなくなり不眠を訴える場合は、非定型抗精神病薬であるリスペリドン、クエチアピン、オランザピンもしくは低用量のハロペリドールを用いる。非定型抗精神病薬はセロトニン(5-HT)受容体拮抗作用をあわせもつことから、錐体外路症状は発現しにくいものの、体重増加や糖尿病の誘発もしくは悪化に留意する必要がある。また、ベンゾジアゼピン系睡眠薬はそれ自体がせん妄の原因薬剤になり得ることから、せん妄の不眠においては、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用は控え、むしろ減量や中止を考慮すべきである。
,薬局(2010),61,10,46

＃5
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
意識障害
・何らかの身体的要因の存在下に、急激に発症する注意力障害、認知障害を認める(精神活動低下を病像とするせん妄もある)。
・原因は多彩で鑑別診断が重要である。
・オピオイドスイッチングを考慮しつつ、夜間の睡眠確保を行う。
・活動性が高いとき、経口摂取可能ならリスペリドン(リスパダール)内用液0.5 mgを、不可能ならハロペリドール(セレネース)2.5 mg(1/2A)を投与し30分ごとに評価、必要に応じて追加する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,33


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
老人に夜間せん妄が出た場合
　老人性痴呆が潜在的にある患者の場合には、モルヒネの服用で、夜間せん妄などが誘発されることがある。
　このような症状がみられたらモルヒネの使用の有無に関係なく、ハロペリドール(セレネース)【適応外】を使用する。この薬は1錠0.75 mgで、0.75、1.5、2.25と徐々に増量していく。セレネースの使用後、2～3日しても混乱状態がおさまらないような場合には、代替オピオイドを使う。
,ホスピスケアの実際(2000),,,14


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
↓重要《重要です》
オピオイドの副作用としての幻覚・幻視
　非常に軽度で頻度が低ければ、耐性が認められるため、オピオイド鎮痛薬の副作用として患者に理解を得て安心を与えて、初期に患者と医療者が状況を共有することが肝要である。症状が少しでも増強する場合には、すみやかに治療を開始する。
　1)可能であれば、オピオイド鎮痛薬の減量を行う。
　2)オピオイドスイッチングを行う。モルヒネ投与時にはM-3-Gの作用として現れることもあるため、フェンタニルパッチかオキシコドンに変更してみる。
　3)薬物治療
　錯乱やせん妄の治療に準じる。経口が可能であれば、フマル酸クエチアピン(セロクエル)25 mg、リスペリドン(リスパダール)1 mg、またはハロペリドール(セレネース)0.75 mg就眠前の投与からはじめて、改善の有無を観察し、必要なら増量を行う。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,103


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
セレネース
　モルヒネの副作用としての混乱に対し、内服困難な場合は、セレネースの5～30 mg/日の持続皮下注入または持続点滴静注を行う。セレネースの注射液は、内服薬と投与量が全く異なるので注意する。(注射薬を内服薬として使用してはならない)
,最新緩和医療学(1999),,,55


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
モルヒネによる悪夢、幻覚の対処法
　悪夢、幻覚があれば、ハロペリドール(セレネース) 0.75～1.5 mgを就寝前に服用するとよい。特に、夜間せん妄で点滴を抜いたり、大声をあげてしまう場合は、鎮静剤で睡眠を確保する必要がある。
　ミダゾラム(ドルミカム)の持続皮下注入法か持続静注法で、確実な睡眠時間を取り、1日の生活にメリハリをつける。ミダゾラムは、短時間作用性の鎮静剤で、21時～6時といった投与期間で10 mg～30 mg のように使用すると、朝食時には眠気は軽快している。状態が悪い患者では、呼吸抑制の副作用もあるため、9時間で5 mg～10 mg から開始して増量していく。
　患者に「最近、忘れっぽかったり、話が飛んでしまったり、またはつじつまの合わないことはありませんか」と聞いてみて、本人も混乱について悩んでおり、おかしくなったり、気が変になったのではないかと心配していたら、“気が変になったわけではないこと”を伝える必要がある。
　また、家族も対応に困っていたら、おかしな話の内容を責めたり、そのたびに訂正するのではなく、そのまま受け入れていくよう援助もする。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,336

＃7
【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
リスペリドンとオランザピンは、せん妄に対してハロペリドールと同等の効果
　非定型抗精神病薬のリスペリドンとオランザピンは、せん妄に対してハロペリドールと同等の効果があることが示唆されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,230


【5.6】副作用としてのせん妄の薬物治療
終末期におけるせん妄の薬剤による治療
　軽症の場合はチアプリドが血中半減期も短く、25～100 mg を夕食後や就寝前に使用する。中等度以上の場合はハロペリドールの有効性が多くの報告で支持されており、0.5～5 mgをその状態に応じて経口、皮下、筋肉、静脈内投与する。近年錐体外路症状の副作用が少ないリスペリドンが使用可能であり1～3 mgから開始する。他にはクロルプロマジン、チオリダジンなども用いられる。ロラゼパムとハロペリドールの併用の有効性が報告されているが、ベンゾジアゼピン使用は意識低下をきたし、逆にせん妄を悪化させることがあるため、使用には注意が必要である。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,402

【5.6】オピオイドスイッチング
オピオイドスイッチングはフェンタニルへ
　淀川キリスト教病院ホスピスの臨床経験では、モルヒネによって嘔気・嘔吐が出現した場合、ブプレノルフィンに変更しても同様の副作用が出現する可能性が高いが、フェンタニルでは出現しにくいと考えられた。
　せん妄の場合も同様の傾向が認められた。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,73


【5.6】オピオイドスイッチング
オピオイドスイッチングはフェンタニルへ
　モルヒネによるせん妄が出現した場合、現在はフェンタニルの貼付製剤であるデュロテップパッチが癌性疼痛の保険適応で使用可能であり、有用性が報告されているオピオイドスイッチングを積極的に試みるとよい。ただし上記製剤は投与量の微調節が困難であるため、疼痛緩和が不十分な場合は、躊躇せずフェンタニルの持続皮下注・静注に変更が必要である。
　電解質異常が原因の場合も、治療によりせん妄の改善が期待できる。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,402

＃6
【5.6】オピオイドスイッチング
せん妄に対するオピオイドスイッチングの効果
　モルヒネによるせん妄と診断されたがん患者を対象に、モルヒネをフェンタニルに変更した結果、オピオイドの変更によるせん妄改善の有効率は86％であり、せん妄の重症度は有意に改善した。
,エビデンスで解決！緩和医療ケースファイル(2011),,,47


【5.6】オピオイドスイッチング
オピオイドスイッチングはオキシコドンへ
　モルヒネに起因する有害事象、特に幻覚を伴うせん妄がある場合はモルヒネからオキシコドンに変更(オピオイド・スイッチング)したほうがよいと多くの研究者が述べている。臨床的には、腎機能障害を有する患者の場合、オキシコドンを選択した方がよいとされている。
,日本病院薬剤師会雑誌(2004),40,1,81

＃6
【5.6】オピオイドスイッチング
オピオイド・スイッチング
　オキファスト(オキシコドン注)は、現在国内で汎用されているモルヒネ注射剤よりせん妄が少ないと考えられ、患者・家族はもちろん看護師にとってのストレス軽減が大いに期待される。モルヒネ注射剤を使用している患者のせん妄がパビナール注への(部分的な)スイッチング・パターンにより改善した報告もある。ただし筆者(吉本鉄介:社会保険中京病院緩和支持治療科部長)のAuditでパビナール注からフェンタニル注射剤への切り替えを要した患者が少数(3%)だが存在したので留意されたい。すなわちせん妄の病因は複数(例：感染症や電解質異常)あり包括的な対応が必要だが、その1つの選択肢としてフェンタニル注射剤への切り替えを念頭におくべきである。ちなみに、鎮痛状態や全身状態が不安定なときにはフェンタニル貼付剤への切り替えはリスク上も避けたいところである。
,がん患者と対症療法(2012),23,1,15

＃6
【5.6】オピオイドスイッチング
オピオイド・スイッチング
　Quigleyらのシステマティック・レビューにより、オピオイドを変更することは疼痛緩和とオピオイドによるせん妄を軽減するために有効な手段であると結論づけている。
　日本人を対象としたMoritaらの報告でも、モルヒネからフェンタニルヘの変更でMDAS (Memorial Delirium Assessment Scale)にて、せん妄の改善が認められている。
,薬局(2010),61,10,32

＃6
【5.6】オピオイドスイッチング
腎機能障害患者におけるオピオイドの選択
　腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス(CCr):30mＬ/分以下の患者)にモルヒネを投与する場合には、代謝物の蓄積によりせん妄をはじめとしたさまざまな副作用を起こす可能性が考えられるため、十分な注意が必要である。また、フェンタニルは主に肝臓のCYP3A4により不活性代謝物であるノルフェンタニルに変換される。一部活性代謝物にも変換されるが、ごく微量であるためほとんど影響はないと考えられている。すなわち、腎機能障害時にフェンタニルの代謝物が蓄積してもそれに伴うせん妄をはじめとした副作用への影響はほとんどないと考えられる。一方、オキシコドンの代謝は主に肝臓のCYP3A4により不活性代謝物であるノルオキシコドンに変換され、ごく微量ではあるがCYP2D6により活性代謝物であるオキシモルフォンに変換される。筋注時のオキシモルフォンはオキシコドンの10倍以上の鎮痛作用を有することを示唆する報告が公表されているが、ごく微量しか産生されないため副作用発現に影響はないと考えられている)。またオキシモルフォンは、さらにグルクロン酸抱合を受け不活性代謝物であるオキシモルフォングルクロニドヘと変換されるため腎機能障害時にも蓄積することはなく、使用しやすい薬剤といえる。　しかしながら、オキシコドンは腎臓から19％排泄されるため腎機能に多少なりとも影響を受ける可能性があり、せん妄をはじめとした副作用出現に注意する必要があるが、モルヒネと比較するとその影響は低いと考えられる。
,がん患者と対症療法(2011),22,1,21

＃6
【5.6】オピオイドスイッチング
腎機能障害患者におけるオピオイドの選択
　モルヒネ使用中に出現したせん妄への対策としては、
①疼痛コントロールが良好であればモルヒネを減量する
②鎮痛補助薬を併用し、モルヒネを減量する
③経口投与中であれば、持続皮下注など(せん妄症状が出現している場合、点滴ラインは自己抜去などのリスクを伴うことから必要最低限にする必要もある。点滴挿入部位には注意が必要)
④オピオイド・スイッチング(例：経口投与が困難であればフェンタニル貼付剤への変更、経口投与可能であればオキシコドンヘ変更)を考慮する。また、せん妄の治療薬として中枢性ドパミン神経遮新薬の併用を考慮する必要がある。中枢性のドパミン神経遮新薬を併用する場合、長期併用に伴うアカシジアをはじめとした錐体外路障害にも十分注意する。オピオイドによるせん妄発症のタイミングとしては、投与初期や増量時に起こりやすいが、疼痛コントロール良好であっても全身状態の変化により出現することもある。
,がん患者と対症療法(2011),22,1,21

＃7
【5.6】トラブル事例
トラブル事例：オキシコンチン増量とBZ系薬剤の開始でせん妄を発症した事例
【経過】
　84歳男性　大腸がん術後再発　肝転移　第2胸椎・第1腰椎骨転移
　数日前より不眠傾向となり、夜間の疼痛増強を訴えたためオキシコンチンを60mgから80mg/日へ増量し、不眠がちであったためエスゾピクロン1mg/日を開始したところ、夜間に明らかにおかしなことを言うようになり、日中もぼんやりするようになった。
　 【解説】
　オピオイド増量直後であることから、せん妄の原因としてまずオピオイドが考えられる。しかしせん妄はオピオイド単独で起こることより、複合原因で起こることが多い。特に、がんでは感染、炎症、高カルシウム血症などの電解質異常、脱水、貧血、肝、腎機能低下、複数の薬剤など、多くの要因が潜在している。また、本症例ではもう一つの原因として、エスゾピクロンも考えられる。高齢者の睡眠薬に非ベンゾジアゼピン(BZ)系睡眠薬が勧められることもあるが、薬理学的には非BZ系もBZ系も同じBZ受容体作動薬であり、せん妄の原因になり得ることに変わりはない(転倒のリスクは減ると考えられる)。
　さらに、本症例で注意が必要なのは、オピオイドの増量のきっかけとなった｢不眠傾向」である。せん妄で幻覚などが生じるのは全体の30～50%の患者にすぎないが、睡眠リズムの異常は97％に生じる。このことを踏まえて患者をみると、夜間不眠と頻尿が出現していることに気づく。
　せん妄が出現・増悪した場合、感染、電解質異常、脱水など全身状態の変化の把握のために血液検査は必須である。また、尿路感染は血液検査の変化に乏しいことも少なくない。本症例では、血液データに大きな異常はなかったが、尿検査を追加で施行したところ細菌感染が疑われた。
　つまり、今回の症例では、尿路感染による軽度のせん妄が契機となって痛みの訴えが目立つようになり（痛み自体の増悪も考えられる)、オピオイドの増量とBZ受容体作動薬がせん妄のさらなる増悪を招くことになったと考えられる。
　せん妄の治療は、複合する原因を可能な限り取り除くことである。そこで、オピオイドの増量分はいったんもとの量に減量し、尿路感染の治療を開始し（レポフロキサシン内服)、BZ受容体作動薬(エスゾピクロン）を中止することとした。傾眠傾向であり、夜間の対策は高齢者のせん妄に比較的安全に使用できるトラゾドンの頓用指示のみとした。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,142

　


　
【5.7】「オピオイドの副作用としてのふらつき感」
ふらつきのイラスト
　
【5.7】
モルヒネ投与開始時のふらつき感について
　モルヒネ投与開始時にふらつき感が高齢者や全身衰弱の強い患者に起こることが希にある。この場合、患者には心配しないで様子を見るように説明する。ほとんどは数日で消失する。
,臨床と薬物治療(1990),,58,48


【5.7】
モルヒネ投与開始時のふらつき感について
　モルヒネの副作用としての、ふらつき、めまい、浮遊感などで表現される不安定感には容易に耐性が形成されるため、数日間安静を保つのみで軽減あるいは消失することが多い。
,オピオイドのすべて(1999),,,59

　
【5.7】↓重要《重要です》
モルヒネによるふらつきへの対処
　モルヒネによるふらつきの対処の仕方として、原則的には患者によく説明し消失するまで増量を控えて投与を続け消失してから増量する。
　ただし少量のモルヒネでもふらつきが出現する患者(モルヒネ不耐)もいるので次の処置をする。
(1)患者に数日で消失することをよく説明し理解が得られたらそのまま様子を見る。
(2)薬剤に対する恐怖と不安を和らげるため改めてモルヒネ使用の意義を説明する。
(3)歩行や起立時には介護をする
(4)除痛が完全に得られているときはモルヒネを50%減量する。
(5)除痛が得られていないときは非ス剤を併用しモルヒネを減量する。また、硬膜外モルヒネあるいは局所麻酔薬の注入に変更する。
(6)モルヒネに起因するめまいに有効な治療薬はないのでモルヒネ以外の麻薬に変更する(経口ならコデイン)。
,モルヒネの副作用対策(1990),,11
,最新医学(1990),45,9,1816




　
【5.8】「オピオイドの副作用としての血圧低下」

　
【5.8】
モルヒネは直接血圧を下降させることはない
　モルヒネは直接血圧を下降させることはない。しかし、鎮痛効果による緊張からの解放や、呼吸抑制の結果、排便後の虚脱などの間接的な原因により血圧が下降することがある。モルヒネによる血圧下降には通常の血圧治療に準ずる。原因が上記の場合には、塩酸エフェドリンやカルニゲンの筋注ないし静注で十分な場合が多い。
,癌の痛みハンドブック(1992),,107

　
【5.8】
　モルヒネによる呼吸抑制に引き続いて起こった血圧低下は遷延する傾向があるので呼吸抑制に対する治療と共に、点滴によるイノバン、カタボンなどを与薬する。
,癌の痛みハンドブック(1992),,107




　
【5.9】「オピオイドの副作用としての発汗」

　
【5.9】
モルヒネの副作用としての発汗について
　副作用としての発汗はモルヒネにより30%発生する症状だが、まず他の疾患による発熱に伴う二次的な発汗の可能性を除外する。
　原因不明のいわゆる腫瘍熱といわれるような場合には、ナイキサンを投与する。それでも治まらない場合には少量のステロイドを併用する。
　発熱のない発汗はモルヒネによると考えられるが、決め手となる対症療法もない。現在は吸湿性のよい下着を頻繁に替えるなどしか手はない。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,94

　
【5.9】
アトロピン
　モルヒネの副作用としての発汗にはアトロピン【適応外】の1日1～2 mg投与が有効である。
,癌の痛みハンドブック(1992),,104


【5.9】
プレドニン
　モルヒネ副作用として、発汗過多がみられたらプレドニン20 mg/日を試す。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,42




　
【5.10】「オピオイドの副作用としての掻痒感」
　　　　　　　├→副作用としての掻痒感：総説
　　　　　　　├→痒みの治療
　　　　　　　├→オピオイド以外の原因による痒み
　　　　　　　└→オピオイドスイッチング
　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【4.2.3】(痒みに対するオピオイドスイッチング)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《オキシコドンへのスイッチングで有意差が出たそうです》

　　　　　　犬のイラスト「(参照）→レミッチなどの新しい対応策が載っています」


【5.10】副作用としての掻痒感：総説
モルヒネの副作用としての掻痒感について
　掻痒症はオピオイド非経口投与の一般的な副作用であり、経口投与ではまれである。くも膜下や硬膜外オピオイドを受けた患者の大多数や、静脈内、筋肉内オピオイドにより治療された患者ではしばしば認められる。
　掻痒症には耐性が生じるため、通常、オピオイド療法期間中に軽減する。通常は顔面に限局するが、ときに会陰部や全身に広がる場合もある。
,MGHペインマネジメントの手引き(1997),,,372

＃7
【5.10】副作用としての掻痒感：総説
痛みは我慢するのでかゆみをとって欲しい
　かゆみは、皮膚表層の寄生虫や刺激物を除去するための生体防御感覚である。皮膚内の寄生虫などを除去するために、掻きたいとの衝動を引き起こし、掻き始めると容易には止められない。かゆみは耐えることが難しく、掻いても抑制できないかゆみは痛み以上にイライラ感と苦痛を引き起こす。したがって、痛みを抑制する目的で投与したオピオイド鎮痛薬により強いかゆみを生じた場合、患者は「痛みは我慢するのでかゆみをとって欲しい」と訴え、かゆみの抑制が重要な課題となる。
,ペインクリニック春号(2017),38,,104

＃7
【5.10】副作用としての掻痒感：総説
かゆみの発生機序
　健常な皮膚ではオピオイド鎮痛薬が末梢組織のオピオイド受容体を介してかゆみを生じる可能性は低い。モルヒネのかゆみは、オピオイド受容体を介さない末梢性機序とオピオイド受容体を介する中枢性機序により生じる。
,ペインクリニック春号(2017),38,,105


【5.10】副作用としての掻痒感：総説
モルヒネの副作用としての掻痒感について
　鎮痛量のモルヒネを静脈内注射すると、皮膚血管を拡張し、顔や首、胸上部の皮膚に紅潮を生じ、ときに痒みを伴う。また、モルヒネの注射部位には、蕁麻疹が生じる。モルヒネは、ヒトの皮膚のマスト細胞に作用すると脱顆粒を惹起しヒスタミンを遊離する。このヒスタミンがモルヒネによるこれらの反応にかかわると考えられている。これらの反応は、オピオイド受容体を介さず、オピオイド拮抗薬で抑制されない。
　一方、除痛の目的でモルヒネを硬膜外、あるいは脊髄くも膜下腔内投与した際の主な副作用として痒みがある。この反応は、モルヒネがオピオイド受容体を介して神経に作用した結果であると考えられている。
,疼痛治療の現状と展望(2000),,,152

＃6
【5.10】副作用としての掻痒感：総説
オピオイドによるかゆみ
　オピオイド鎮痛薬を全身投与した患者では約1%、一方、脊髄内にオピオイド鎮痛薬を投与した患者では90％まで、かゆみ(掻痒)が生じる。その発生率は、どのオピオイド鎮痛薬を用いたか、また、オピオイド未使用患者か否かにも左右される。脊髄内投与後、かゆみは注射した部位から吻側(頭側)に向かって胸部を越えて広がっていき、最大、顔面にまで広がるという特徴を持つ。一部の患者では、鼻にのみ、かゆみが生じることがある。
　臨床的な投与量のオピオイド鎮痛薬の脊髄内投与あるいは全身投与により生じるかゆみは、皮膚組織の肥満細胞から遊離したヒスタミンが原因ではない。オピオイド鎮痛薬によるかゆみは、ナロキソンで緩和するが、H1抗ヒスタミン薬では効果がない。実際、生体外での研究において、モルヒネやメサドンが肥満細胞からヒスタミンを遊離させるのに必要な濃度は、μオピオイド受容体を介したアゴニスト作用に必要な濃度より何万倍も高いことが示されている。したがって、オピオイド受容体を介した中枢性のメカニズムが、オピオイド鎮痛薬による全身性のかゆみの原因のようである。
　一方、最近、μオピオイド受容体はかゆみを生じさせるが、反対にκオピオイド受容体がかゆみを抑制することが示唆されている。この仮説は、κオピオイド受容体アゴニストのTRK-820(経口掻痒改善薬ナルフラフィン(レミッチ)]がマウスの引っ掻きモデルを抑制するという知見と一致する。さらに、かゆみを伴う血液透析療法中の患者では、リンパ球のすべてのオピオイド受容体の発現量が、健常人よりも低かったが、κオピオイド受容体と比較して、μオピオイド受容体のほうがその影響が少なかった。このμおよびκオピオイド受容体発現の不均衡が、尿毒症性のかゆみの病態形成に寄与しているのかもしれない。
　オピオイド鎮痛薬によるかゆみの発生には、他の神経伝達物質系、とくにセロトニン系が、オピオイド系と相互作用することが関与しているのかもしれない。この可能性は、なぜ、特異的5HT3受容体拮抗薬のオンダンセトロン(ゾフラン)がモルヒネ脊髄内投与によるかゆみを緩和できるのかという機序を説明できる。
　緩和ケアにおいては、オピオイドを脊髄内投与する患者や、オピオイド鎮痛薬未使用患者がほとんどいないので、オピオイド鎮痛薬によるかゆみの発生は珍しい現象である。さらに、そのような患者は、ブピバカイン(マーカイン)を同時に投与することがほとんどであり、これによりかゆみが顔面のみに限局する傾向がある。オピオイド鎮痛薬の全身投与によりかゆみが認められた場合、他のオピオイド鎮痛薬への変更が有効なことが多い。オピオイド鎮痛薬による全身のかゆみに対してH1抗ヒスタミン薬は無効である。しかし、オピオイド拮抗薬やオンダンセトロンのような他のいくつかの薬が有効である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,370


【5.10】副作用としての掻痒感：総説
モルヒネの副作用としての掻痒感について
　モルヒネはヒスタミンの遊離作用によりそう痒感が強く現れ、発現頻度は数%程度であるが、硬膜外投与では15～80%と高率に発現する。オキシコドンは、モルヒネと比較してヒスタミン遊離作用は弱いのでそう痒感は少ないという報告がある。
,薬局(2005),56,2,49


【5.10】副作用としての掻痒感：総説
　モルヒネによるかゆみに対する耐性は多くの場合数日で生じることを患者に説明する。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,88


【5.10】副作用としての掻痒感：総説
　モルヒネによる掻痒感の発生頻度は数%程度であるが、硬膜外投与に限ると15～80%と高率に認められる。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,75

　
【5.10】副作用としての掻痒感：総説
　副作用としての掻痒感は、モルヒネの硬膜外腔投与例で多くみられる。ほとんどが抗ヒスタミン薬の投与で対処できるが、重症例にはステロイドを投与する。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,95

＃5
【5.10】痒みの治療
オピオイドによる掻痒・ガイドライン
[対　策]
・第一世代の抗ヒスタミン薬の投与が一般的に行われているが、無効であることが多い。
・オンダンセトロンなど5-HT3受容体拮抗薬が有効な場合がある。
・外用剤としては亜鉛華軟膏、サリチル酸軟膏や0.25～2％のメントールの混合製剤が有用とされている。
・擦過による皮膚障害が強い場合は、弱～中等度のコルチコステロイド外用剤の使用も考慮する。強コルチコステロイド外用剤の長期投与は、皮膚の萎縮や二次感染を生じることがあるため、短期の使用にとどめるべきである。
・二次的な感染を最小限にするために、爪を短く切った手で軽くこする、手袋を着用するなど、日常行動の教育も重要である。
・症状の改善がみられない場合はオピオイドスイッチングを検討する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,51

＃6
【5.10】痒みの治療
掻痒感対策
　掻痒感の発生頻度は数％程度であるが、硬膜外投与に限ると15～80％と高率に認められる。モルヒネ硬膜外投与の10分後にヒドロキシジン50mgを筋注する。就眠量以下のプロポフォール[適応外]を投与し良好な結果が得られたとの報告がある。 Borgeatらは、プロポフォール10mg(1mL)をone shot静注し、その後掻痒感の強い患者に対して、さらにプロポフォール1Omgを追加投与する。症状が改善されない場合にはナロキソン0.08mgを投与する。
,薬局(2010),61,10,58

＃6
【5.10】痒みの治療
掻痒感への対策
・オンダンセトロン(ゾフラン)など5-HT3受容体拮抗薬が有効な場合がある。
・外用剤としては亜鉛華軟膏、サリチル酸軟膏や0.25～2%のメントールの混合製剤が有用とされている。
・擦過による皮膚障害が強い場合は、弱～中等度のコルチコステロイド外用剤の使用も考慮する。強コルチコステロイド外用剤の長期投与は、皮膚の萎縮や二次感染を生じることがあるため、短期の使用にとどめるべきである。
・二次的な感染を最小限にするために、爪を短く切った手で軽くこする、手袋を着用するなど、日常行動の教育も重要である。
・症状の改善がみられない場合はオピオイドスイッチングを検討する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,75

＃6
【5.10】痒みの治療
レミッチカプセル/モルヒネの痒み
　血液透析患者の掻痒症の改善を目的としたナルフラフィン(レミッチカプセル、2010年発売)は、掻痒改善薬として世界初のオピオイドκ(カッパ)受容体作動薬である。モルヒネによる痒みに効果が期待できそうなのだが、透析患者にしか保険適応がないのは残念である。
,ゼロからのがん性疼痛レクチャー(2013),,,95

＃7
【5.10】痒みの治療
ミルタザピン(リフレックス)による痒みの抑制
　抗うつ薬ミルタザピン（経口）がモルヒネ(髄腔内）によるかゆみの発生率を低下させ、NNTが2.9である。ミルタザピンによるかゆみ抑制作用の機序は不明であるが、上記論文では、ミルタザピンによる5-HT3受容体の遮断が関与すると推測している。しかし、ミルタザピンは5-HT3受容体拮抗薬よりもNNTが小さいので他の薬理作用も寄与すると推測される。ミルタザピンは5-HT2受容体遮断作用とα2受容体遮断作用も有しており、脳における5-HT2受容体の遮断はノルアドレナリン作動神経系を活性化させ、ノルアドレナリン作動神経終末のα2受容体の遮断はノルアドレナリン遊離量の増大をきたすので、脊髄におけるノルアドレナリン遊離増加がかゆみの抑制に関与する可能性がある。
,ペインクリニック春号(2017),38,,108

＃5
【5.10】痒みの治療
オピオイドによる掻痒感の対策
　オピオイドによる掻痒感の発生頻度は、2～10％であり、経口投与の発生頻度は数％であるが、くも膜下投与や硬膜外投与になると50％と高率に認められる.　オピオイドによるヒスタミン遊離作用により末梢性の掻痒感を生じるとされており、顔、首、上部胸郭の皮膚が紅潮するのが特徴である．また、最近は、オピオイドが中枢神経系に作用して、かゆみを起こす作用が注目を集めている。

　【対策】
　(1)抗ヒスタミン薬としてd-マレイン酸クロルフェニラミンをはじめとする第一、二世代抗ヒスタミン薬の投与が一般的に行われている。
　(2)中枢機序が関与している掻痒感の場合は効果を発揮し得ないため、その際は5-HT3受容体拮抗薬であるオンダンセトロン(2～8mg静脈投与)を投与する。
　(3)ナロキソンの少量投与(0.25～1μg/kg/hr以下)は、モルヒネの鎮痛作用に拮抗することなく、μ受容体を介する中枢性のかゆみに有効である。
　(4)麻酔薬であるプロポフォール(10～20 mg の静脈内投与)またはドパミン拮抗薬のドロペリドールの有効性を示唆する報告もある。
　(5)かゆみが重篤な場合にはオピオイド・スイッチングを検討すべきである。
　(6)薬物療法以外の対策としては、皮膚の乾燥予防や湿潤に対するケアに加え、ヨモギローション、竹炭液、重曹などを使用した皮膚ケアを行う．
　(7)皮膚の乾燥によりかゆみは増悪するため、ベビーオイルやローション、尿素入りクリームで肌の乾燥を予防することも効果的である。
　(8)ヨモギローションを塗布またはヨモギローション風呂にしたところ、改善を認めた報告もあるが、エビデンスレベルは明確ではない。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,164


【5.10】痒みの治療
アタラックスP
　モルヒネ硬膜外投与の10分後にヒドロキシジン50 mgまたは生理食塩液を筋注したところ、ヒドロキシジン投与群で重度の掻痒感の発現率が低いことを報告している。ただし、軽度～中等度の発現率には有意差はない。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,123


【5.10】痒みの治療
アタラックスP
　モルヒネの掻痒感対策としてアタラックスP50 mgの筋注により掻痒感を軽減させる試みが報告されている。しかし、プラセボ投与群に比べ、高度な掻痒感の発生率は低かったものの、中等度ないし軽度の掻痒感については有意な改善は認められなかった。
,PharmD,2,4,66


【5.10】痒みの治療
強カネオミノファーゲンC
　モルヒネによる掻痒感に対し強カネオミノファーゲンC【適応外】(5～20 mL/日)を投与する方法も報告されている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,124

　
【5.10】痒みの治療
ナロキソン
　モルヒネによる掻痒感にナロキソン【適応外】を試みた報告もあり、有効であった症例もあるが、ナロキソンの至適投与量について不明な点が多く、ナロキソン投与はモルヒネの良好な除痛効果を損なう可能性が高いため、患者の状態を十分モニターしながら投与しなければならない。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,117
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,123


【5.10】痒みの治療
ナロキソン
　脊椎内オピオイド投与では、掻痒が最も多く生じることが示されている。鎮痛作用を低下させることなく少量(5μg/kg/時)のナロキソンに反応する。
,疼痛管理シークレット(2001),,,285


【5.10】痒みの治療
ナロキソン
　モルヒネの硬膜外あるいは脊髄くも膜下腔内投与による痒みがオピオイド拮抗薬で抑制されるのに対して、モルヒネの末梢作用による痒みはオピオイド拮抗薬で抑制されないことを考慮すると、末梢作用の可能性は低いと考えられる。前述のように、モルヒネの全身性投与により末梢性に生じる痒みは、一般にオピオイド受容体を介さない。
,疼痛治療の現状と展望(2000),,,154

　

【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　適応外使用であるが、モルヒネの硬膜外投与による掻痒感に対して、安全かつ有効な治療法として、就眠量以下のプロポフォール【適応外】を投与し良好な結果が得られたとの報告がある。　
　長沼らは10～20 mgのプロポフォール静脈内投与により、くも膜下腔モルヒネ投与後の掻痒感が軽減したと報告している。
　しかしながら、Warwickらはイントラリピッドをコントロールに用いた二重盲検試験により、プロポフォールの鎮痒作用を否定しており、確立した投与法とはいいがたい。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,124


【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　Boreeatらは、掻痒感を5段階にスコア化し、モルヒネを硬膜外投与あるいはくも膜下投与された術後患者で、掻痒感の強い(スコア4～5) 50名を対象として、モルヒネにより惹起された掻痒感に対するプロポフォールの効果を検討した。
　プロポフォール10 mg(1 mL)あるいはイントラリピッド1 mLをone shot静注、その5分後に効果を判定した。掻痒感の強い(スコア3以上)患者に対して、さらにプロポフォール10 mgあるいはイントラリピッド1 mLを追加投与し、その5分後に効果を判定した。その後もなお、掻痒感の強い(スコア3以上)患者に対しては、試験をオープンにしてプロポフォール10 mgを投与し、症状が改善されない場合にはナロキソン0.08 mgを投与した。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,277


【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　最近では、くも膜下腔投与や硬膜外投与でしばしばみられる掻痒感にプロポフォール(ディプリバン注)やオンダンセトロン(ゾフラン注)の投与が安全かつ有効な治療法であるという報告も散見される。

　(1)プロポフォール(ディプリバン注)10 mg(200 mg/20mL)を静注し、掻痒感が強い場合にはさらにプロポフォール10 mgを静注。
　(2)プロポフォール(ディプリバン注)10 mg(200 mg/20mL)を静注し、その後30 mg(3 mL) /24hrで持続静注。
　(3)オンダンセトロン(ゾフラン)8 mg(2A)を生理食塩液100 mLに溶解して静注投与。
　(4)オンダンセトロン(ゾフラン) 4 mgを経口もしくは静注投与。

　ただし、これらの薬剤についても投与方法は確立されていないこと、オンダンセトロン、プロポフォールともに高価な薬剤であること、適応外使用であることを考慮し投与に際しては慎重であるべきである。
,オピオイドのすべて(1999),,,98


【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　モルヒネの掻痒感対策として、オンダンセトロンが無効の患者群にプロポフォールを静注したところ効果を認めている。
,PharmD,2,4,67


【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　オピオイドの副作用としての掻痒症の対策としてオピオイドの変更が有効である。ナロキソンの静脈内投与も有効。抗ヒスタミン薬はくも膜下オピオイドによる掻痒症を除いて有効である。
　最近、少量のディプリバン(10 mg静注)がくも膜下オピオイドによる掻痒症を有効にコントロールすることが明らかになった。本剤は鎮痛に影響を与えず、この程度の低投与量では副作用もわずかである。
,MGHペインマネジメントの手引き(1997),,,372


【5.10】痒みの治療
ディプリバン
　Saiahらは、モルヒネの硬膜外投与後に掻痒感を訴えた患者40名を対象として、ナロキソンとプロポフォールについて比較検討を行った。その結果掻痒感の軽減効果は同等であったが、プロポフォール群では疼痛の軽減にも効果が認められたのに対し、ナロキソン投与群では疼痛程度が増強する傾向にあった。
,PharmD,2,4,66


【5.10】痒みの治療
ゾフラン
　適応外使用であるが、オンダンセトロンの投与により重篤な副作用を認めることなく掻痒感の軽減が図れたとの報告があるので以下に示す。
　Crightonらは、モルヒネの脊椎投与後に出現した掻痒感に対し、オンダンセトロン4 mgを経口投与した1例と、オンダンセトロン4 mgを静脈内投与した1例を報告している。どちらもオンダンセトロンの投与により1時間以内に掻痒感の軽減が図れている。
　Lariianiらは、モルヒネの硬膜外投与による掻痒感に対し、オンダンセトロン4 mgもしくは8 mgを静脈内投与した4例を報告している。この4例では、数分以内に掻痒感の軽減が図れている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,278


【5.10】痒みの治療
ゾフラン
　モルヒネのくも膜下あるいは硬膜外投与後に掻痒感を訴えた患者を対象に、オンダンセトロン【適応外】8 mgを点滴静注し効果を判定した結果、オンダンセトロン投与群で掻痒感が有意に軽減した(p＜0.05)との報告もある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,124


【5.10】痒みの治療
ゾフラン
　オンダンセトロン(ゾフラン)は5-HT3受容体拮抗薬である。回腸の求心性迷走神経末端および最後野のCTZの5-HT3受容体を遮断することにより、嘔吐を抑制すると考えられている。鎮痒においても5-HT3受容体拮抗作用であると考えられているが、作用部位はよくわかっていない。
　Borgeatらは硬膜外モルヒネの掻痒感にオンダンセトロンが有効であると報告しており、Charuluxanananらは悪心、嘔吐だけでなく掻痒感にも効果が高いと報告している。現在のところ抗悪性腫瘍薬投与に伴う悪心、嘔吐にしか保険適応がない。モルヒネの便秘傾向を増悪させるという問題点がある。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,78


【5.10】痒みの治療
ゾフラン
　かゆみ(モルヒネ全身投与では全身に、脊髄投与では上肢、顔面・鼻に限局)にはオンダンセトロン(ゾフラン) 5 mgを直ちに静脈内注射、または8 mgを1日1～2回3～5日間経口投与する。これは中枢性の効果であり、ヒスタミンタイプ1拮抗薬は無効。中枢性オピオイド拮抗薬は有効であるが、鎮痛にも拮抗する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,46


【5.10】痒みの治療
ゾフラン
　Crightonらは、モルヒネの脊椎投与後に掻痒感を認めた患者にオンダンセトロンを経口または静注し、著明な改善を認めている。また、他の報告でもオンダンセトロンは静注で有効とする報告があり、そのなかには倍量のオンダンセトロンで効果がない症例に対しナロキソンの静注で効果があったことも報告されている。このことから両者の作用機序は異なり、一方が無効の場合は、他の一方により効果が得られる可能性が考えられる。
,PharmD,2,4,67

＃5
【5.10】痒みの治療
オンダンセトロン・パロキセチン
　掻痒感は、オピオイドを処方されたことの無い患者が硬膜外や髄腔内オピオイド投与を受けた時に最もよく観察されるが、オピオイドにより肥満細胞から遊離したヒスタミンによって活性化される脊髄オピオイド受容体の活性化や、そう痒感特異的ニューロンの抑制阻害が起こることによって生じる(McNicol et al. 2003).そう痒感はオピオイドの種類を変更することによって解決することもあるが、オンダンセトロン(4mg経口又は経静脈);パロキセチン(パキシル)(10-20mg経口)追加か(Zylicz et al. 1998); nalmefene(10-25μg経静脈)又はnalbuphien(l-5mg経静脈)を追加の必要もある(Hough et a1 2003)。
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,181


【5.10】痒みの治療
リファンピシン
　リファンピシン【適応外】は黄疸に伴う掻痒感に有効であるとする報告が多い。黄疸に伴う掻痒感も内因性のオピオイドが関与するといわれており、実際ナロキソンでかゆみが抑制されるので、モルヒネによるかゆみとの類似性が高い。
　Mercadanteらはリファンピシン300 mgを1日2回投与することでモルヒネによる掻痒感が軽減することを報告した。リファンピシンがかゆみを抑えるメカニズムとして、ミクロゾーム酵素の誘導によりかゆみ物質の代謝を促進することが推測されている。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,78


【5.10】痒みの治療
竹炭酸、ヨモギローション、フェンタニル
　硬膜外投与したモルヒネによって生じる掻痒感に対して竹炭酸の塗布が有効であるという報告や、頑固な全身掻痒に対してヨモギローションが有効であるという報告がある。
　フェンタニルはモルヒネよりヒスタミン遊離が少ないため、症状が改善せず患者にとって苦痛である場合にはフェンタニルに変更するという方法もある。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,68


【5.10】痒みの治療
ドロペリドール
　モルヒネの掻痒感対策としてモルヒネ4 mgの硬膜外投与後に、副作用軽減を目的としてドロペリドール2.5 mg硬膜外投与したところ鎮痛効果に影響を及ぼすことなく掻痒感などの副作用を軽減できたと報告している。
,PharmD,2,4,67


【5.10】痒みの治療
国立がんセンター中央病院の痒みの症例　　(原文のまま引用)
　モルヒネによるかゆみの緩和で依頼を受けた症例は2年間で8例のみである。モルヒネによるかゆみは全身的であるが、そのなかでもかゆみは体幹に集中していた。また、もう一つの特徴として、かゆみはオピオイドの投与開始直後から数日の経過のなかで発症することが多く、経過観察のみで3～4日で消失したものもあった。そのうち、VAS50/100以上の重症例は2例のみであった。これらに対してはすでに抗ヒスタミン薬が投与されていたが、当科においてプロメサジンに変更しかゆみは軽減した。しかし、完全に消失させることはできなかった。その他のVAS50/100未満の症例に対しては、抗ヒスタミン薬が投与されていない症例に対してハイドロキシジン50 mgを就眠前に投与し対応した。モルヒネによるかゆみは、重症例はあまり少ないと考えられるが、かゆみ自体が適切に評価されず当科にコンサルトされなかった可能性、当科がかゆみの治療まで行っていることを知らなかった可能性も考えられ、今後、かゆみの治療に開してもアピールしていく必要があると考えている。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,84


【5.10】痒みの治療
　中枢性の痒みには、オピオイド受容体拮抗薬以外に有効な治療薬はなく、抗ヒスタミン薬が無効の場合は、モルヒネの減量や他のオピオイド鎮痛薬(フェンタニル)による治療を考慮する。
,オピオイドのすべて(1999),,,63


【5.10】オピオイド以外の原因による痒み
モルヒネ以外の原因による痒み
　オピオイドによるかゆみと診断するためには、かゆみを起こす可能性のある他の全身疾患を除外していかねばならない。以下に各疾患の特徴と対応策を示す。
　緩和医療において遭遇するかゆみは、老人性掻痒症、胆汁欝滞、カビなどによる皮膚症状、リンパの欝滞、薬物(全身または脊椎・硬膜外オピオイド)、その他の薬物(フロセミド)、尿毒症、精神的なものなどが挙げられる。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,84

＃7
【5.10】オピオイドスイッチング
オキシコドンやフェンタニルへのスイッチを
　抗ヒスタミン薬の投与などでも改善しないモルヒネによるかゆみが出現した場合、ヒスタミン遊離作用の少ないオキシコドンやヒスタミン遊離作用をもたないフェンタニルに変更することで、改善が期待できる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,147

＃6
【5.10】オピオイドスイッチング
オピオイドによる痒み
　ヒスタミンを遊離する作用があるため、まれに痒みを起こすことがある。ヒスタミン遊離作用の強さは、モルヒネ＞ヒドロモルフォン、オキシコドン＞フェンタニルという順番となる。この違いを利用してオピオイドの変更を行います。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,89

　　　　　　参照【4.4.1】「オキシコドン(オキシコンチン、オキノーム散)」
 　　　　　　↑犬のイラスト《オキシコドンへのスイッチングで有意差が出たそうです》

＃5
【5.10】オピオイドスイッチング
抗ヒスタミン薬は効果がないことが多い。フェンタニルへ
　抗ヒスタミン薬の使用とモルヒネの減量が対策となりますが、抗ヒスタミン薬は効果が見られないことが多いようです。モルヒネを構造の異なる他のオピオイド(フェンタニル)に変更して、かゆみが軽快・消失したこともあります。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,111



【5.10】オピオイドスイッチング
掻痒感への対処
　モルヒネによる痒みは投与初期に時々みられる副作用である。抗ヒスタミン薬の投与がまず行われるが、眠気が強くなる程度に使う必要があるともいわれている。鎮痛効果を拮抗しない程度の低用量のナロキソンの投与が有効であるという報告がある。
　抗ヒスタミン薬が効かない痒みを有効にとる方法はないため、痒みであっても重篤な場合にはオピオイドスイッチングを検討すべきである。高ビリルビン血症、腎不全を除外すべきである。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,115

　
【5.10】オピオイドスイッチング
レペタン、スタドールに変更
　モルヒネによる掻痒感が抗ヒスタミン薬で解決せず、患者が不快である場合はレペタン、スタドールに変更する。これらはモルヒネに比べ鎮痛効果が劣るものの掻痒感の発生頻度が少ないので十分な鎮痛効果が得られるならば変更することは可能である。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,118
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,123
　　　　　　
　


　
【5.11】「オピオイドの副作用としての排尿困難、尿閉」

　　　　　　参照→【4.2.3】(排尿障害に対するオピオイドスイッチング)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《詳細をご覧ください》


【5.11】
モルヒネの副作用としての排尿困難、尿閉について
　モルヒネの副作用としての排尿困難、尿閉は、ほとんどが男性で、前立腺肥大や尿道狭窄がある人に起こりやすい。また、内服や坐薬や、持続皮下注入などの全身的投与ではほとんど起きない。もっぱら、硬膜外腔あるいはくも膜下腔にモルヒネを投与したときに起こる副作用で、硬膜外腔にモルヒネを投与した場合、4～5人に1人位起こる。尿閉が起こるときは、投与したその日のうちに急性尿閉の形で突然起こるため、24時間たって兆候がなければ安心できる。
　尿閉に対しては、発症の可能性と起こっても数日で自然に消失することをあらかじめ患者に説明しておく。
 ,がん終末期の症状コントロール(1995),,,60

　
【5.11】
排尿障害はモルヒネの長期投与により耐性が生じる
　排尿障害はモルヒネの長期投与により耐性が生じる。発現頻度としては、1～3%という報告が多い。排尿障害に対する対応としては、経過観察で改善することが多いが、薬剤としてはベタネコールなどの排尿筋の収縮力を増強させる薬剤とミニプレスなどの膀胱出口部の圧を減少させる薬剤を併用する。
,緩和医療学(1997),,,70

＃10new!
【5.11】
麻薬性鎮痛薬による排尿障害では耐性ができないこともある
　麻薬性鎮痛薬による排尿障害では耐性ができることもあるが、できない場合にはそのための薬が必要になる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,77

＃10new!
【5.11】
排尿困難を患者は訴えない
　患者は排尿困難について訴えないことも多く、尿閉になってから慌てて報告してくることがある。看護師から、「尿をだしにくくなっていませんか?」と確認し、排尿困難があれば医師に報告し、薬剤などを準備しておけば慌てずに済む。また教科書的には、排尿困難は、高齢者や前立腺肥大がある患者において発症頻度が高いとされているが、若年でも女性でも経験する。だれにでも起こりうると考え観察することが大切である。
　排尿困難がオピオイドの開始、増量時以外の時期に発現した場合は、オピオイドの副作用ではなく、前立腺肥大などの泌尿器疾患や、腫瘍による泌尿器系への浸潤、脊椎転移による膀胱直腸障害、抗うつ薬や抗ヒスタミン薬などオピオイド以外の原因を優先して考える。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,85


【5.11】
　脊椎内オピオイド投与による尿閉の頻度は10～50%であり、オピオイドの全身投与と同様である。少量のナロキソンに反応する。
,疼痛管理シークレット(2001),,,286

　
【5.11】
トイレでなら排尿できた
　モルヒネによる排尿困難では、病室内で排尿困難な場合でもトイレに連れていくことで可能となることもある。
,癌の痛みハンドブック(1992),,107

　
【5.11】
排尿障害に対する薬物療法
　モルヒネによる排尿障害の治療薬としてベサコリン1日30～50 mg、3～4回や、ハルナール1日1回、1回0.2 mgがある。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,48
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,145

　
【5.11】
排尿障害に対する薬物療法
べサコリン　1回20 mg　1日3回(8時間ごと)
ウブレチド　1回5 mg　1日3回
ミニプレス　1回0.5～1 mg　1日　3回(体位性低血圧に注意)
ハルナール　1回0.1～0.2 mg　1日1回
フリバス　　1回25 mg　1日1回
エブランチル1回15 mg　1日2回
または他の薬剤(レペタン等)に変更
ナロキソンはこの副作用にも有効であるが、投与は慎重でなければならない。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,116
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,121

　
【5.11】
排尿障害に対する薬物療法
ミニプレス0.5～1 mg、2～3回/日
ウブレチド5 mg、1～2回/日
ベタネコール10～30 mg、2～3回/日
などで様子をみる。
,ターミナルケア(1995),7,1,34

＃10new!
【5.11】
排尿障害の治療薬を中止するときのポイント
　教科書的には、排尿困難の治療薬には耐性ができることがあるため、治療薬を開始した後、中止を検討するとされている。しかし筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)の経験では、耐性ができているかもしれないと考え、治療薬または尿道カテーテルを中止したところ排尿困難が再発する例が多くあった。このような経験を踏まえ、治療薬の中止やカテーテルの抜去を検討する際は、いつでも導尿できる環境で行うようにしている。治療薬の中止やカテーテルの抜去は入院中に試すほうが安全である。在宅の患者であれば、緊急時に導尿できる体制が必要である。
　臥位では排尿しにくくても座位や立位では排尿できる場合も多いので、排尿しやすいように看護支援を行う。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,87


【5.11】
導尿
　モルヒネの排尿障害により、しばしば導尿が必要となるが、耐性の形成とともに、数日以内に不要となることが多い。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,89

＃10new!
【5.11】
尿道カテーテル挿入が、最も現実的な手段
　尿閉についてはオピオイドによる抗コリン作用によって生じ、特に高齢の前立腺肥大を有する患者がリスクと考えられるが、その頻度は明らかになっていない。男性患者は、過去に施行された尿道カテーテルの挿入時の強い疼痛を覚えており、せん妄状態にあっても拒否される人もいるうえ、自立性への影響やせん妄に伴うルートトラブルという問題がある。しかし、その尿閉が、オピオイドによるものであった場合、コリン作動薬のエビデンスが明らかになっていない以上、尿道カテーテル挿入は、最も現実的な手段である。
　患者、家族に「オピオイドで尿道が機能的に狭窄を起こしているため、力を入れても尿が出ない」という機序を十分に説明し、挿入後に大量の尿の流出が得られた場合、「これだけ尿が膀胱に溜まっていました。とてもつらかったでしょう」と伝えるなど配慮を行う。
,緩和ケア(2021),31,6,69

＃5
【5.11】
カテーテルの痛みや不快感にはボルタレン坐剤が有効
　症状が出たら、尿道カテーテルを留置します。カテーテルの痛みや不快感には、NSAIDの坐剤(ボルタレン坐剤)が有効です。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,109
　



　
【5.12】「オピオイドの副作用としての口内乾燥」

　
【5.12】
　口内乾燥は、多い報告では約半数にみられるとされる。この場合には、水分摂取を促したり、氷片やアメをなめたり、うがいの励行や、リップクリームの塗布など局所的対処療法を行う。
 ,臨床と薬物治療(1990),,58,48

　
【5.12】
口内乾燥への対処法
　生のパイナップルは蛋白分解酵素を含んでいるので小さく切って飴のようになめると口腔内正常化に役立つ。
　グリセリン溶液は乾燥するとかえって口渇を増すため不適当。
　唾液の分泌を促す薬としてピロカルピンが知られている。これは放射線照射などで唾液腺そのものが障害を受けた例でも効果があり、口渇を訴える約半数の患者がこれによって改善するといわれている。5～10 mg、3回/日より開始し、必要に応じて1回10 mgまで増量できるとされている。気管支喘息、COPDの患者には禁忌である。
 ,ターミナルケア(1995),7,1,35
犬のイラスト↑《注：現在、ピロカルピンの類似薬として、サリグレンが
　　シェーグレン症候群に対する口渇に適応をとっています。》



＃5
【5.12】
オピオイドによる口渇の対策
　口渇の改善を検討した試験において、ピロカルピンを用いた結果では服用後30分で唾液の分泌を例外なく増加させたとされている．(ピロカルピンはブラセボに比べて唾液分泌の上昇が観察された(0.66±0.19 vs 0.15±0.02 mL/min)).　しかしピロカルピンはオピオイドによる口渇に対し有用であるが、服用による副作用が示されていない．実際、使用する上で服用に伴う明確な副作用が示されることが必要であろう。また、ピロカルピンは、人工唾液に比べ副作用がより引き起こされ、現病状、病歴により心血管疾患、不安定な高血圧、胃潰瘍、喘息、急性虹彩炎、狭隅角緑内障の患者には推奨されない．
・【対策】
(1)唾液腺の分泌促進(唾液分泌能が残っている患者の場合)・食事を何回かに分けて摂取。
・繊維性食品の摂取
・キシリトールガムを噛む
・果実などで酸味のあるものを摂取
・唾液分泌マッサージ、唾液分泌促進薬の投与
(2)唾液腺の分泌能が残っていない患者の場合
・水分と湿度の補給
・頻回に水分摂取、刺激物を避け、部屋を加湿し、人口唾液(サリベート)　を使用
・口腔乾燥の治療
,臨床緩和医療薬学(2008),,,165

＃7
【5.12】
口腔乾燥に対する白虎加人参湯の使用
　のどの渇きとほてりを改善するという適応のある白虎加人参湯が、オピオイドによる口渇、口腔乾燥に用いられる。また、口内炎に対しては半夏潟心湯のうがいが有効であることがわかってきつつある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,273


【5.12】
口内乾燥への対処法
　モルヒネの口内乾燥に対する対処法としては、チューインガムを噛ませたり、酸味のキャンディをなめさせたり、サリベートを使うなどの方法がある。
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,43


【5.12】
口内乾燥への対処法
　モルヒネの副作用としての口渇に漢方薬の白虎加人参湯が有効であるという報告や、キシリトールには唾液分泌促進効果があり、タブレットや含漱液が有効であるという報告がある。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,67




　
【5.13】「オピオイドの副作用としてのミオクローヌス」
　　　　　　　├→定義
　　　　　　　└→対策

【5.13】定義
ミオクローヌスについて
　中枢神経症状(眠気・混乱・ミオクローヌス・呼吸抑制)は投与量が急激に増えた場合や絶対量が多い場合(数100 mg以上)にみられることが多い。モルヒネの開始や増量後、しばらくしてこれらの症状がみられた場合は、モルヒネ以外の原因がある場合も多い。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,68

＃5
【5.13】定義
ミオクローヌスの筋収縮(多源性ミオクローヌス)
　ミオクローヌスの筋収縮(多源性ミオクローヌス)はオピオイドによる神経毒性の徴候を示す．どのオピオイドでも高投与量の場合起こり得るが、特によく起こすのが頻回且つ反復してmeperidineを投与されている患者である．最初の頃は、患者の入眠時にミオクローヌスが起こる程度だが、オピオイドの量が増えてくると家族や患者自身が筋痙攣や不随意運動に気付く．時には筋痙攣がひどく、既に痛い手足の痛みを増悪させる事さえある．中等度から高度のその他のオピオイド投与量を受けている患者では、腎機能障害や、脱水に陥った時に、恐らくオピオイドやその代謝物の血中濃度が上昇するために、ミオクローヌスが出てくる．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,180

＃7
【5.13】対策
モルヒネ以外へオピオイドスイッチング
　ミオクローヌスは、モルヒネの代謝産物であるモルヒネ-3-グロクロナイド(M-3-G)の関与が考えられているため、モルヒネ以外へオピオイドスイッチングすることで改善が期待できる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,147

　　　　　　参照→【4.2.3】(ミオクローヌスに対するオピオイドスイッチング)

【5.13】対策
ミオクローヌスについて
　ミオクローヌスはモルヒネの血中濃度が高く、抗鬱薬、向精神薬、制吐剤、NSAIDsなどの薬剤を併用している患者にみられる。症状が増強する場合、可能であればこれらの薬剤を変更する。
　薬剤の変更が困難な場合、薬物療法を検討する。ベンゾジアゼピン系薬剤(ジアゼパム、ニトラゼパム、ミダゾラム)や抗痙攣薬(クロナゼパム、バルプロ酸)のほか、末梢作用型の筋弛緩薬(ダントロレン)も有効であると報告されている。
 ,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,68

＃5
【5.13】対策
ミオクローヌスへの対応
　ミオクローヌスは、どのオピオイドにおいても時折見られる副作用だが、メカニズムはよくわかっていない。通常は軽度であるが、時に持続して患者や家族のストレスの原因になる．症状は、軽度の単収縮から全汎性の痙攣まであり、痛みのある四肢の不随意運動によって増悪する。ミオクローヌスは、患者が嗜眠傾向の時や浅い眠りに入った時に起こりやすい。オピオイドの減量や変更に伴って、しばしば自然に消滅する、これらの処置によって改善せず、また、オピオイド以外に要因がない場合には、クロナゼパムやミダゾラムといったベンゾジアゼピン系抗不安薬、ダントロレンやバクロフェンといった骨格筋の弛緩薬が推奨される
　高用量のモルヒネ内服中には、補助薬、例えば制吐目的に抗精神病薬を内服している患者、NSAIDsを併用している患者にミオクローヌスが発症しやすいことが報告されており、対策として併用薬の変更が推奨されている。モルヒネのミオクローヌスには、代謝産物のうち、M-3-Gの関与が示唆されている。その他、オピオイド2薬を併用している場合は、肝酵素誘導によって代謝が亢進し、代謝産物が増加することなどからミオクローヌスが起こり得ることなども報告されている。
,ペインクリニック(2008),29,7,905

＃10new!
【5.13】対策
クロナゼパム(ランドセン、リボ卜リール)錠/細粒
　・0.5～1mg/回1日1回(眠前)から開始
　・最大量6mg/日。
　・ベンゾジアゼピン系。
　・適応外使用だが舌下で溶けやすい。
　・投与初期の眠気、ふらつきに注意して少量から開始する。
　・半減期が約27時間であり、増量の間隔は4～6日あける。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,68

＃6
【5.13】対策
ミオクローヌス(けいれん性不随意運動)
　ミオクローヌス(けいれん性不随意運動)は手足のピクッとする運動のことで、長期にわたる高濃度モルヒネ投与時の副作用として知られている。主に就寝中に発生し、それによって時に患者が目覚めてしまう。抗うつ薬、向精神薬、制吐薬、NSAIDsなどの薬剤を併用している患者では、症状が増強する場合がある。可能であればこれらの薬剤を中止する。薬剤の中止が困難な場合には薬物療法を検討する。ベンゾジアゼピン系薬剤(ジアゼパム、ニトラゼパム、ミダゾラム)や抗けいれん薬(クロナゼパム、バルブロ酸)のほか、末梢作用型の筋弛緩薬(ダントロレン)も有効であると報告されている。

　　ランドセン0.25～2mg就寝前経口。
　　ジアゼパム坐剤[適応外]10～20mg就寝前、ミダゾラム[適応外]5mg皮下注ののち10mg/日持続皮下注などもある程度有効。筋弛緩剤や、抗けいれん薬はあまり有効でない。
,薬局(2010),61,10,60

＃5
【5.13】対策
ミオクローヌスへの対応
　大量のオピオイド投与となった症例で、不随意運動を認めることがある．関節の可動を認めるような運動で、「ピクッとする」という訴えを患者がすることが多い．上肢のみといった一部だけに認めることもあるが、全身が大きく動くような場合もある．眠っていて、ミオクローヌスで椅子から転げ落ちたと訴えた患者もいた．持っていた湯呑を頻回に落とすなど、生活に支障を伴うこともある．対処としては、オピオイド・スイッチングを行う．薬物は、クロナゼパムやガバペンチンを用いるが、著効を期待できない場合が多い。
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,81

＃7
【5.13】対策
ミオクローヌスへの対処法
●オピオイドの減量やオピオイドスイッチングを行う。
●薬物療法としては、クロナゼパム（ランドセン）0.25～1.5mg/日やガバペンチン
(ガバペン)200mg　1×h.s.、ミダゾラム（ドルミカム)1mg/hrからの開始を検討する。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,183

＃5
【5.13】対策
ミオクローヌスへの対応
・腎機能障害時にはモルヒネからスイッチングを第一選択とする。
・変換困難時にはクロナゼパム(リボトリール)を眠前から開始する。
・経口摂取が困難ならジアゼパム(セルシン)を呼吸抑制に注意しながら反復投与する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,33


【5.13】対策
ミオクローヌスにはジアゼパムまたはミダゾラムを
　ミオクローヌスにはジアゼパムまたはミダゾラム5 mgを直ちに、次いで頓用。またはモルヒネの減量、痛みが出たら元の量に戻す。よく使われる通常量では起こることが少ない。高用量の静脈内注射や髄腔内投与で起こることが多い。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,46


【5.13】対策
　ミオクローヌスが認められた場合、心配するものではないことを保証することが重要であるが、苦痛を生じるようであれば、早期に対策を講じる必要がある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,279

　
【5.13】対策
ミオクローヌスへの対処
　ミオクローヌス(痙攣性不随意運動)は長期にわたる高濃度モルヒネ投与時の副作用として知られている。主に就寝中に発生し、それによって時に患者が目覚めてしまう。
　フェンタニルなどに変更することで収まる場合が多い。
　ランドセンの使用はまだ限られた報告しかない。就寝前0.25～2 mg経口あるいは出来るだけ緩徐な静注はほぼ安全と思われる。
　ジアゼパム坐剤【適応外】10～20 mg就寝前、ミダゾラム【適応外】、5 mg皮下注ののち10 mg/日持続皮下注などもある程度有効。
　筋弛緩剤や、抗痙攣薬はあまり有効でない。
,ターミナルケア(1995),7,1,33


【5.13】対策
ランドセン、ダントリウム
　モルヒネの副作用としてのミオクローヌスには一般的には、ランドセンの投与で対処するが、眠気を生じることがある。ダントリウムを用いて眠気を生じることなく、ミオクローヌスに対処し得た例も報告されている。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,75


【5.13】対策
ランドセン
　昭和大学横浜市北部病院メンタルケアセンター緩和ケア科では、抗痙攣薬のクロナゼパム(リボトリール)1 mg 眠前を使用しており、ほとんどの患者のミオクローヌス発作は軽快している。痛みが問題になっていなければ、モルヒネを減量することによっても対応できる。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,336

＃5
【5.13】対策
ミオクローヌスの筋収縮(多源性ミオクローヌス)
　他のオピオイドの種類に代えることによって問題が解決することはよくある．しかしミオクローヌスが遷延する場合、オピオイドの種類を変えることを患者が希望しない場合には、バクロフェンやダントロレンによって筋痙攣を抑えることができる．重症なミオクローヌスの患者や余命があまり残されていない患者で他のオピオイドに代えようとする余裕がない患者には、通常ベンゾジアゼピンのクロナゼパム、ロラゼパム又はミダゾラムが必要になる．稀だが、ベンゾジアゼピンに抵抗性であったり、以前投与後に興奮した既往のある患者もいる．このような場合には、barbiturateの点滴、通常ではペントバルビタールと併用して投与する．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,180




　
【5.14】「オピオイドのその他の副作用」
　　　　　　　├→依存性
　　　　　　　├→喘息様症状
　　　　　　　├→胃内容の停滞
　　　　　　　├→オピオイド誘発性痛覚過敏
　　　　　　　└→内分泌機能異常
　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【4.2.3】その他の副作用に対するオピオイドスイッチング
 　　　　　　参照→【3.1.11】退薬症状
　　　　　　参照→【8.34.36】セロトニン症候群
＃7
【5.14】依存性
依存の機序・疼痛下での依存性
　オピオイド鎮痛薬の処方が躊躇われる大きな要因として、依存形成や鎮痛耐性によるオピオイド鎮痛薬の過量投与などが挙げられる。しかしながら、臨床の現場において、オピオイド鎮痛薬を適正使用した場合、精神依存はほとんど形成されず、鎮痛耐性についても、既存のオピオイド作動薬、拮抗薬の適切な併用により改善が認められることが、近年の基礎的研究により明らかとされてきている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,129

＃10new!
【5.14】依存性
がん患者におけるオピオイドの精神依存は日本でも
　がん患者におけるオピオイドの精神依存は近年、海外だけでなく本邦でも報告されている。この原因としては、治療の進歩により多くのがん患者が長期生存できるようになり(全がん患者5年生存率が62.1％)、がん患者の痛み治療でオピオイドの使用期間が長期化していることや、その治療過程でがん患者に非がん性慢性疼痛が生じていることが考えられている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,73
　　　　　　
　　　　　　参照→【2.6.4】「モルヒネにより薬物依存症になるのではないか」
　　　　　　参照→【8.51】「オピオイドの乱用・依存の危険因子」
　　　　　　参照→【8.51】「オピオイドの乱用・依存の早期発見のための危険兆候」

　　　　　　参照→【3.1.16】「オピオイドの不適切使用(ケミカルコーピング)」
 　　　　　　↑犬のイラスト《依存の一歩手前がケミカルコーピングです。こちらをご参照下さい》

＃10new!
【5.14】依存性
日本緩和医療学会で用いられている定義
　薬物依存に関する主な用語を米国疼痛学会(APS)、米国中毒医学会(ASAM)、日本緩和医療学会で用いられている定義を中心に下表にまとめた。これによると「精神依存(psychological dependence)」は、薬物に対して抑えがたい欲求があり、有害であると認識している場合でもその薬物を強迫的に使用するか、その薬物を求めて、時に違法な行動まで起こしてしまう状態を意味している。
　この定義に従えば、一般的にがん患者がオピオイドの治療のために定期的に服用することで精神依存となることもまれだと考えられる。臨床現場で「レスキューがないと不安」、「飲んでおかないと落ち着かない」などと訴える患者では注意深く観察する必要はあるが、精神依存と判断するような状態とは異なる。

【薬物依存に関する主な用語】
用語 定義
精神依存/依存、嗜癖
(psychological dependence/
addiction)		 ・一時性の慢性神経生物学的疾患。その発症と進行は、遺
　伝的要因、心理社会学的要因、環境的要因によって影響さ
　れる。
・以下のいずれか、または複数の特徴を有する
　①自己制御できずに薬物を使用する
　②症状（痛み）がないにもかかわらず強迫的に薬物を使用
　　する
　③有害な影響があるにもかかわらず持続して使用する
　④薬物に対する強度の欲求がある
身体依存
(physical dependence)		 オピオイドの投与が突然中止されるか大幅に減量された場
合、あるいはオピオイドの拮抗薬が投与された場合に、離脱
症候群によって特徴づけられる生理学的な反応
耐性
(tolerance)		 薬物の長期的な使用によって効果が弱まり、同じ効果を得
るためにその薬物の増量が必要となる生理学的な状態
乱用(abuse) 薬物を治療以外の目的で使用したり、処方された目的以
外の目的でその薬物を使用すること
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,74

＃10new!
【5.14】依存性
オピオイドの乱用・依存の危険因子
　耐性(tolerance)とは、薬物の反復投与で薬効が次第に減弱され、同じような効果を得るために用量の著明な増量が必要となる現象をいう。これまでは、オピオイドを原則に従って投与する限り、耐性を考える必要はないといわれてきた。しかしながら耐性については議論も多く、オピオイド使用中の患者の痛みが増強した場合には、①オピオイド抵抗性の神経障害性疼痛の発現、②耐性、③オピオイド誘発性痛覚過敏---を鑑別診断することは難しいとされている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,77

＃7
【5.14】依存性
精神依存
　がんによる痛みの治療でオピオイドを適切に使用すれば、精神依存はほとんど問題にならない。ただし精神依存の危険因子・危険徴候は常に念頭に置いておく。精神依存が疑われたときは、オピオイド継続の妥当性やオピオイド以外の鎮痛方法を考慮するとともに、オピオイドの要求に対して限界設定を行うなど、多職種で統一したアプローチが求められる
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,113

＃7
【5.14】依存性
身体依存
・身体依存はオピオイドの長期投与患者ではよくみられるもので、精神依存とは異なること、生理的な順応状態であり身体への害はないことを患者、家族に説明し、服薬コンプライアンスの向上をはかる。

・オピオイドの離脱症状に対しては、投与されていたオピオイドを少量投与することで改善する。フェンタニル貼付剤による離脱症状に関しては、貼付剤の増量が奏効してくるまで、フェンタニル持続静注・皮下注の使用や他のオピオイドの速放剤の噸用を検討する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,114

　
【5.14】依存性
気分高揚、鬱状態
　モルヒネによる副作用としての気分高揚は癌患者にはほとんど見られないが、鬱状態はしばしば見られる。抗鬱薬を投与するが、反応しない場合は中止しステロイドも試みると良い。
,モルヒネの副作用対策(1991),,,19
,最新医学(1991),46,1,180

＃10new!
【5.14】依存性
フェンタニルによる依存をブプレノルフィンで離脱させる方法
●がん患者であっても、不適切な使用をするとオピオイド依存になりうることを念頭に入れる。
●持続投与しているフェンタニルをブブレノルフィンに置換し、フェンタニルのレスキューを許可する。ブブレノルフィンの拮抗作用によってフェンタニルのレスキューが効かないことを実感させることで、フェンタニル自体から離脱させる。
●オピオイド依存にいたった身体的、心理社会的要因にも対応する。
(注)依存には精神依存(薬物に対する極度の欲求があり、それを抑えられない状態)と身体依存(薬物を急に中止して離脱症状を生じる状態)があるが、本稿では精神依存を「依存」と表記した。

【症例】
　抗がん剤副作用の口内炎による口腔内の痛みと、白血球減少時に生じた感染性脊髄炎による腰下肢痛にフェンタニル持続点滴とその1時間量のボーラス投与でのレスキューが開始された。やがて口内炎も脊髄炎も軽快したにもかかわらず、レスキューを頻回に要求し、追加のレスキューまで30分間以上空けることも耐えられず、投与間隔を守ろうとする医療スタッフに怒りをぶつける状態となった。レスキュー使用の理由は「スーっとして楽になるから」というものであった。
　フェンタニル750μg/日持続点滴を中止して、ブプレノルフィン600μg/日持続点滴へスイッチし、フェンタニルのレスキュー(約31μg/回)は継続した。スイッチ当日のみレスキューを2回使用したが、それ以降は使用しなくなった。ブプレノルフィンを2日ごとに600→400→200μg/日へと減量し、スイッチから7日後にブプレノルフィン持続点滴も終了できた。

(コツ①）ブプレノルフィン
　ブプレノルフィンは、オピオイドμ受容体の部分作動薬であり、μ受容体への親和性が他のオピオイドより高く、受容体からの解離が緩やかで長時間の作用を示す。μ受容体に結合しているオピオイドをブプレノルフィンにいったん置換できれば、そこに他のオピオイドが少量入ってきても競合阻害される。すなわち持続投与のオピオイドを、フェンタニルからブプレノルフィンにスイッチした状態で、少量のフェンタニルのレスキューを使用しても、その作用が拮抗されるため、それまで患者が感じていたレスキューの効果の実感がなくなるのである。
　この症例の「スーっとして楽になる」感覚のように、オピオイドの血中濃度が急速に上昇し、その後すみやかに消失すると、多幸感といった気分の変調も強く生じるため、依存を起こしやすい。ブプレノルフィンへのスイッチで、このレスキューの「うまみ」をなくし、「この薬は効かない」と患者に実感させることが、フェンタニル依存から離脱させるための攻めどころである。
　アメリカではブプレノルフィンの舌下剤を用いた外来での薬物依存治療も行われているが、わが国で使用できるブプレノルフィン製剤は、注射剤、坐剤、貼付剤のみであり、このうち用量調節のしやすい注射剤を用いて入院管理で行うべきだろう。

(コツ②）心理戦
　「あなたはこの薬に依存している」ということを、患者にはっきりと伝え、依存の自覚を促し、薬に依存していなかったころの通常の自分を取り戻すのだという意思がもてるように導く。強制的ではなく、患者の自発的な意思を支える態度で接する。
　フェンタニルに依存している患者から、いきなりすべてのフェンタニルをとりあげることは不安や反発を惹起するだろう。フェンタニルのレスキューを許可することは、安心感を与え、反発を抑える効果もある。
　ブプレノルフィンを「フェンタニルよりも強力な薬だ」と患者に紹介し、より楽になるのだと暗示をかける。

(ご法度)
　ブプレノルフィンはμ受容体の部分作動薬であり、天井効果があることから、もともと強いがん性疼痛があって高用量の強オピオイド(μ受容体の完全作動薬)を使用している場合に一気にすべてブプレノルフィンに置換すると鎮痛効果が弱まって患者の痛みが悪化したり、オピオイドの離脱症状が生じることがある。今回の症例のように、一気にスイッチできるのは、依存の原因となった非がん性の疼痛が軽減、軽快していることが前提である。
,緩和ケア(2020),30,6,64

＃5
【5.14】喘息様症状
喘息様症状
　ごくまれに、モルヒネ療法中に、呼気性の喘鳴、呼気の延長、すなわち喘息様の症状を呈することがあります。これは、モルヒネのヒスタミン遊離作用によるとされています。
　筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）はこれまで2症例経験しましたが、どちらも問診上は喘息の素因のない人で、聴診で明瞭な呼気性雑音を聴取しました。幸いなことに、自覚的な呼吸困難感がほとんどなく、気管支拡張薬の少量を使用したところ、モルヒネを減量することもなく、2週間くらいでこの症状は消失し、以後モルヒネを増量することもできました。
　しかし、これは幸運と言うべきで、もし呼吸困難を訴えたらばモルヒネを中止し、他のオピオイドヘの変更をすることになるでしょう。フェンタニルが適切な代替薬であると考えています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,111


【5.14】喘息様症状
気管支収縮→呼吸困難
　ヒスタミン遊離(気管支収縮→呼吸困難)には抗ヒスタミン薬のポララミンを5～10 mgの筋肉内注射または静脈内注射、および気管支拡張薬の投与または、メサドンなどの化学構造が異なるオピオイドに直ちに変更する。頻度としては稀である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,46


【5.14】胃内容の停滞
胃内容の停滞
　胃内容の停滞(上腹部膨満感、腸内ガスの増加、食欲不振、しゃっくり、持続性の嘔気)などにはメトクロプラミド(プリンペラン　10～20 mgを4時間ごと)を使う。問題が解決しなければ、モルヒネを他のオピオイドに変更する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,46

＃10new!
【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
オピオイド誘発性痛覚過敏(opioid-induced hyperalgesia:OIH)
　オピオイド誘発性痛覚過敏とはオピオイドの投与により、逆に侵害刺激に対する痛みが亢進した状態を来してしまう現象である。その臨床像としては、
①オピオイドに対する耐性が急速に発現すること
②オピオイドを増量しても短期間の効果しか得られないこと
③痛みの刺激に対する感受性の亢進がみられること
④オピオイドの増量にもかかわらず、痛みが増強すること
⑤痛みが拡散して、これまでの痛みの分布領域を超えて広がること
⑥痛みを誘発しない刺激で痛みが誘発されること(アロディニア)
⑦ミオクローヌス、痙攣発作、せん妄などの神経興奮性亢進の徴候がみられること
が挙げられる。
　一方、耐性は以下のような臨床像をもつ。
・薬物誘導による変化に対する神経適応の自然な状態である
・鎮痛に対するニーズを増大させる結果となる可能性がある
・鎮痛、鎮静、悪心などの各種作用に関して異なる割合で発生する
・個人によって変動する。
・痛みのタイプによって変動する
・高齢者よりも若年者において早期に発生する
・依存症ではない
　耐性は薬物の作用ごとに異なっており、モルヒネの場合、薬理学的な中枢抑制性作用である鎮痛および呼吸抑制や眠気などの抑制性の作用には耐性が形成されるといわれている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,77

＃8
【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏(OIH)
　ある患者では、オピオイド鎮痛薬が逆説的に痛みを増強することがある。オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏(OIH)はモルヒネ投与によって急性痛と慢性痛の双方に生じ、神経系が長く感作を受けた結果によって生じるようである。その神経系では、興奮性神経伝達物質やNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体、チャネル複合体が重要な役割を果たしている。
　がん患者において、OIHはさまざまなかたちで症状を表す。
・オピオイド鎮痛薬の急性耐性が発生する
・増量しても効果が一時的である
・痛みのパターンの変化、例えば、痛みが悪化し、もともとの範囲を超えてびまん性に広がる
　アロディニア(綿花で触れるなど、本来は痛みを感じない程度の接触で痛みを生じる状態)や、その他の神経過興奮性のミオクローヌス、けいれん、せん妄なども起こりうる。
　OIHへの感受性は大きな差があるようにみえる。その発生には遺伝的な体質が大きな役割を果たしているようである。
　専門医の助言を求めるべきであり、主要な治療法には以下がある。
・原因となっているオピオイド鎮痛薬の投与量を急速に減量する
・鎮痛治療を他の治療法に変更する。つまり、非オピオイド鎮痛薬(例えば、非ステロイド性抗炎症薬、あるいはアセトアミノフェン)や鎮痛補助薬〔ガバペンチン(ガバペン)〕
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,353

＃8
【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
オピオイド誘発性痛覚過敏に気づきマネジメントするコツ
●オピオイド誘発性痛覚過敏(opioid-induced hyperalgesia:OIH)は、オピオイド投与により引き起こされる痛覚過敏の状態で、オピオイドを増量しても痛みが増悪する現象である。
●オピオイドのレスキューを投与しても疼痛の改善がなく、オピオイドの投与量が急速に増えてきている状況では、OIHを疑う必要がある。
●OIHでは、オピオイドの減量、オピオイドスイッチやN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬の投与により鎮痛をコントロールする。

　OIHは、臨床現場で認知されてきているものの、実際に判断するのは困難であることが多く、オピオイド耐性・依存や原疾患の増悪と誤認されていることがしばしばある。
　0IHは、疼痛に対して短期間にオピオイドが増量され、病状が進行していないにもかかわらず、オピオイド増量に伴い鎮痛が増悪していくことが特徴である。
　私たち(川畑恵：勤医協中央病院緩和ケア科)が経験した症例では、前医で1日4,000mgのモルヒネが投与されていたがNRS10/10の疼痛があり、入院後翌日までにレスキューを含めると1日6,000mgの投与量に達していた。病状が一晩で急速に進行しているとは思えない状態であったが、翌日には疼痛の範囲が拡大し、アロディニアと考えられる全身のぴりぴり感のためにじっとしていられない状況になっていた。
　
【OIHを疑ったときの対応】
　オピオイドの投与量の変更：投与しているオピオイドを増量することで効果があるのかどうかを観察することで、オピオイド耐性や依存を除外できる。
　投与量を増やしても症状の緩和がなければ、投与量の減量を試みる。減量によって疼痛が軽減するようであればOIHであると判断される。

　オピオイド拮抗薬の投与：治療としてブプレノルフィンやブプレノルフィンとナロキソンの合剤(suboxone:日本では未発売)を投与するという文献の記載がある。ブプレノルフィンはμ受容体に部分作動し、κおよびδ受容体に拮抗作用を有する。そのため、OIHの状況では、ブブレノルフィンを投与することにより疼痛が軽減すると考えられている。また、μ受容体拮抗薬であるナロキソンもOIHの症状を軽減する可能性がある。
　先程の症例では、ナロキソンを投与した。投与して数分で、痛みに耐えているうなり声が止まり、NRSは6/10に改善して、アロディニアのために触れることのできなかった身体を診察できたことが印象に残っている。

　オピオイドスイッチ:OIHはすべての種類の強オピオイドで起こり得る病態である。ほかのオピオイドにスイッチしてOIHの状態から脱し、疼痛の状況を観察しながら変更したオピオイドの投与量をタイトレーションしていく必要がある。先程の症例では、モルヒネをフェンタニルとメサドンにスイッチした。

　NMDAレセプター拮抗薬の投与:OIHにケタミンを投与して鎮痛が軽減したことにより、OIHの病態にNMDAレセプターの過剰発現が関与していると考えられるようになった。変更したオピオイドとケタミンを併用すること、あるいは双方の作用を有するメサドンを投与することも治療に有効である。
,緩和ケア(2018),28,4,61

＃7
【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
オピオイド誘発性痛覚過敏
　オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏(opioid-induced hyperalgesia:OIH)は、急性痛および慢性痛のどちらにも関連するようである。あまりよくわかっていないが、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏は、興奮性アミノ酸(グルタミン酸)神経系とN-メチル-p-アスパラギン酸(NMDA)受容体が重要な役割を果たす神経系の持続的な感作の結果生じると考えられている。他に考えられる原因としては：
・炎症、痛覚シグナル伝達痛覚の過敏性、オピオイド鎮痛薬への耐性に関連するグリア細胞のオピオイド鎮痛薬による活性化
・オピオイド受容体のG蛋白質共役の変化、すなわち、オピオイド受容体が抑制作用を持つGi/o蛋白質ではなく、興奮作用を持つGs蛋白質と共役(カップリング)する
・モルヒネの場合、M3G(モルヒネ-3-グルクロニド)の蓄積
　遺伝的素因も、おそらくオピオイド鎮痛薬による痛覚過敏形成の重要な部分を担っている。
　
▼臨床的特徴
　術後痛において、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏は、手術後間もない頃の痛みの増悪や慢性痛の形成に寄与する。がん患者において、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏は様々な形で出現していることがある：
・オピオイド鎮痛薬に対する急性耐性の形成
・増量してもその効果が長続きしない
・痛みのパターンの変化
　特に大量のモルヒネや他の強オピオイド鎮痛薬を投与した際に、もっともひどい場合には重篤な神経過興奮性の症状(ミオクローヌス、アロディニア、痛覚過敏)が出現する。また、鎮静やせん妄(しばしばオピオイド神経毒性と記述される)を伴うこともある。しかし、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏は：
・非常に大量の投与時に限られるわけでも、どれか1つのオピオイド鎮痛薬に限られるわけでもない
・おそらく、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏とは診断されないでいる
・一般的に考えられているよりも、多く生じている
オピオイド鎮痛薬の増量によっても反応せず、あるいは重篤な副作用が併発している激しい痛みの場合には、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏の可能性を考慮すべきである。

▼診断(アセスメント）
オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏はいずれもオピオイド鎮痛薬の増量により対応するが、原疾患の増悪による痛みの増強、あるいはオピオイド耐性形成による痛みの増強は、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏と区別しなければならない。

▼治療(マネジメント）
オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏は、主に理論的裏付けおよび臨床的観察に基づいて対応する。

▼予防
様々なアプローチを用いて除痛する。例えば：
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、疼痛促進系および抗オピオイド系を活性化する興奮性アミノ酸神経伝達物質の産生を減少させるかもしれない
・ガバペンチン(ガバペン)〔訳注：本邦ではプレガバリン（リリカ)が用いられる〕は、神経痛における痛覚過敏に関連するカルシウムチャネルを阻害する

治療の実際
・原因となるオピオイド鎮痛薬を最大量の25％ほどまでに連続的かつ速やかに減量する
・オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏の危険性の少ないオピオイド鎮痛薬〔フェンタニル(危険性がもっとも大きい)→モルヒネ→メサドン→ブプレノルフィン(危険性がもっとも小さい)〕に切り替える）。（稀なことであるが)非常に少量(10mg/日未満)でも痛覚過敏が生じるなら、オピオイド鎮痛薬を完全に中止する。様々なアプローチ、例えば、アセトアミノフェンや非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)のような非オピオイド鎮痛薬、ガバペンチンのような鎮痛補助薬を用いて除痛を試みる
・ケタミン(NMDA受容体拮抗薬ケタラール)の経口投与あるいは非経口投与を開始する
　重篤な神経過興奮性のため、モルヒネからの切り替えを行う際、モルヒネが十分に減量されていなければ、代わりのオピオイド鎮痛薬の量を予定よりも少な目に設定する必要があることに留意する。もし、これらの方法によってもオピオイド鎮痛薬による痛覚過敏が改善できなければ：
・脊髄鎮痛法、局所鎮痛法ないし局所麻酔(局所麻酔薬を用いて)を考慮し、全身投与しているオピオイド鎮痛薬を徐々に減量し、完全に中止する
・低マグネシウム血症がオピオイド鎮痛薬による痛覚過敏を増悪させるので、その有無を確認する。ごく少量のオピオイド拮抗薬の投与を考慮する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,418

＃7
【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
【トラブル事例】フェンタニル増量で、オピオイド誘発性痛覚過敏(OIH)が発生した事例
【経過】
　フェンタニルのPCAを行ったが、注入により痛みが増強した。
　緩和ケア科コンサルタントは、オピオイド増量後に痛みが増強し、痛みの性状と範囲が変化していること、アロディニアの範囲が責任病変から説明できない範囲まで広がっていることから、フェンタニル注を急速に増量し、無効となった痛みに対してさらに増量を続けた結果生じたオピオイド誘発性痛覚過敏(OIH)と診断。
　フェンタニル80μg/時からメサドン内服15mg/日･分3への一括切り替えを行い、PCAドーズのみを55μg/回で継続とした。翌日には痛みはNRS2まで著明に改善し、その後も疼痛は平均でNRS2～3で推移した。

【解説】
　フェンタニルの効果判定を行わずに増量し続け、オピオイド誘発性痛覚過敏(OIH)が発生した事例だった。
・オピオイドが効きにくい痛みに対してオピオイドを増量し続けた場合、レスキュー薬使用後に痛みが増強したり、それまでの痛みと異なる痛みの性状へ変化し、痛みの範囲も広がるような現象が生じることがある。この病態はオピオイド誘発性痛覚過敏(opioid-induced hyperalgesia:OIH)と呼ばれ、類似するもう1つの病態であるオピオイド耐性(opioid tolerance)と鑑別・比較される。

【オピオイド誘発性痛覚過敏(OIH)とオピオイド耐性(opioidtolerance)の鑑別】
　 オピオイド誘発性痛覚過敏(OIH) オピオイド耐性
(opioid tolerance)
オピオイドの用量
(高用量ほど発生しやすい）		 ○ ○
オピオイドの治療期間
(治療期間が長いほど発生しやすい）		 ○ ○
用量増量に対する反応 疼痛改善に乏しい 用量増量に伴って疼痛は改善する
用量減量に対する反応 オピオイド投与時の疼痛効果が
改善する		 オピオイド投与時の疼痛効果が
減弱する
痛みの性状 自発的で焼けるような、広範囲の
神経障害性疼痛に類似した痛み		 変化なし
痛みの部位 それまでの痛みの皮節分布を越え
ることがある		 変化なし
痛みの強度 それまでの痛みと同程度かそれ
よりも強い		 それまでの痛みと同程度

【対策】
・OIHが発生した場合のマネジメントとして、まず原因のオピオイドを減量し、可能なら中止を検討する。この際に別のオピオイドヘのスイッチングやNMDA受容体阻害薬の投与が有効な手段となりうる。また、非オピオイド鎮痛薬(NSAIDs、特にCOX2阻害薬など)も効果を認める場合があるので検討する。

　オピオイドが効きにくい痛みにオピオイドを増量した場合にはこの事例のようにOIHのリスクもある。ではOIHを未然に防ぐためにはどうすればよいだろうか？
　1つには、オピオイド増量の時点で、毎回増量後の効果判定、特にレスキュー薬使用後の痛みの評価をていねいに行うことだろう。表1のように、OIHとオピオイド耐性とでは様々な点で異なる臨床像を呈する。オピオイド投与量が高用量になった場合でも、増量により鎮痛効果が得られるのであれば、オピオイド耐性が生じていると判断されるが、OIHは否定できる。一方、オピオイド増量による鎮痛効果がまったく得られず、かえって痛みが増強してその範囲が広がったり、あるいは痛みの性状に変化が生じるような本事例のような場合はOIHを疑い、対策を講じるべきである。

【教訓】
除痛効果がないオピオイドを増量したときはオピオイド誘発性痛覚過敏(OIH)に注意
,苦い経験から学ぶ！緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,93


【5.14】オピオイド誘発性痛覚過敏
Paradoxical pain
　Paradoxical painは日本ではあまり認識されていないが、モルヒネ投与量が大量になってくると逆に痛みを起こすものである。くも膜下投与で多いが全身投与でも起こるとされている。欧米ではこれによるオピオイドスイッチングも行われている。代謝産物のM3Gが原因と考えられている。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,38

＃7
【5.14】内分泌機能異常
オピオイド鎮痛薬長期使用による内分泌機能異常
　オピオイド長期使用症例で内分泌機能異常症の発症が報告されている。内分泌機能異常症としては性腺機能低下症が最多だが、副腎機能低下症や成長ホルモン分泌不全症もある。内分泌機能異常としての症状は倦怠感や体重減少、気分障害などのQOL低下をきたす。他にも様々な代謝異常、臓器障害を呈し、時に生命の危機に関わる病態へと進展することがあるため、オピオイド投与中にけっして見逃してはならない副作用の一つである。したがって、オピオイド長期投与症例では投与前後に定期的な内分泌評価を行い、異常を認めた場合は内分泌専門医にコンサルトすることが望ましい。

オピオイド投与中に検討すべき各種ホルモン検査

性腺機能低下
LH、FSH、遊離テストステロン、エストラジオール
副腎機能低下
ACTH、DHEA-S、血中・尿中コルチゾール
成長ホルモン分泌不全
GH、IGF-1
高PRL血症
PRL
,ペインクリニック春号(2017),38,,119

＃7
【5.14】内分泌機能異常
性腺機能低下症ならびに副腎機能低下症に対するホルモン補充療法
　性腺機能低下症ならびに副腎機能低下症に対するホルモン補充療法を簡単に示す。男性の中枢性性腺機能低下症患者に対しては、テストステロンのデポー剤（エナルモンデボー125～250mgを2～4週ごとに筋注）を投与し、血中の遊離テストステロン濃度や自覚症状の改善度合いにより投与量を調整する。一方、思春期以降で更年期年齢までの女性に対しては、エストロゲン製剤とプロゲステロン製剤によるKaufmann療法を行う。中枢性副腎機能低下症患者に対しては、ヒドロコルチゾン(コートリル10～20mg/日）の内服投与を行い、体表面積や自覚症状の改善度合いにより投与量を調整する。これらのホルモン補充療法は、内分泌専門医による定期的なホルモン検査や副作用のモニターの下に行い、オピオイドの減量・中止により内分泌機能の改善が得られればホルモン補充療法の中止も検討する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,123

＃7
【5.14】内分泌機能異常
オピオイドによる性腺機能低下
　オピオイドによる性腺機能低下(opioid associated androgen deiiciency;以下,OPIAD)を聞いたことがあるだろうか？具体的な症状としては、男性では｢勃起・射精障害｣、女性では「月経不順」「稀発月経｣｢無月経｣｢乳漏症｣、また男女共通の症状として、｢火照り・発汗｣｢筋力低下」｢性欲低下｣「不妊｣｢気分障害(抑うつ・不安・気力低下)」｢易疲労感」などを認める。また,身体所見としては、「毛髪量の減少」｢貧血」「筋量減少」「体重増加（脂肪量の増加)」｢精巣の縮小｣｢骨粗鬆症」などを認める。
　QOLを大きく低下させるにもかかわらず、患者が言い出しにくい症状であることからも、見過ごされやすい。
　高用量、長期投与でリスクは上がり、モルヒネ内服換算100～200mg/日を1カ月以上投与中の患者のうち、50～100%に生じるといわれている。女性より男性の方が頻度は高く、ブプレノルフィンよりもメサドンの方が頻度は高い。ほかのオピオイド別の頻度は明らかでない。

■症状のモニタリング
　最近のガイドラインでは、モルヒネ内服100mg/日相当以上で、性腺機能低下のモニタリングが奨められている。患者・パートナーにも、必要に応じて情報提供し、プライバシーに配慮しながら、共にモニタリングしていく。
,緩和ケア(2015),25,6,60





　

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