【4.4.2】「パビナール注」へ

【4.5】「フェンタニル」
　　　　　　├→特徴
　　　　　　├→腎障害時の注意点
　　　　　　├→肝障害時の注意点
　　　　　　├→副作用
　　　　　　└→相互作用

【4.5】特徴
↓重要《重要です》
フェンタニルとモルヒネの相違点
　フェンタニルによる癌性疼痛治療がモルヒネと最も異なる点は副作用が極めて少ないということにつきる。フェンタニルはμ1受容体に対して選択性の高い作動薬であり、そのためモルヒネのようなμ2受容体を介して生じる消化管運動の抑制作用(便秘など)を生じにくい。モルヒネによる便秘のコントロールには複数の下剤を組み合わせて継続的に使用する必要があり、内服薬の量が多くなってしまうことが問題であった。フェンタニルは便秘を生じにくいため、内服する下剤の量も抑制することができる。そのため、フェンタニルパッチは、便秘や吐き気などのモルヒネの副作用や、そのための薬剤の多さに問題を感じていた多くの医師に受け入れられ、きわめて急速に普及が進んでいる。
　また、フェンタニルの代謝物であるノルフェンタニルなどには活性がないと考えられており、活性代謝物の濃度が高いモルヒネにくらべて眠気などの副作用が生じにくい。モルヒネ製剤からフェンタニルパッチヘの変更を受けた患者の多くが、「眠気がなくなった」「頭の中がスッキリした」と評価している。この差は腎機能が低下した症例ではさらに顕著になり、モルヒネ投与中の終末期患者ではしばしば傾眠が間題になりやすいのにくらべて、フェンタニルでは腎機能障害のある症例でも問題なく投与を継続することができることが大きな違いである。
,緩和医療学(2004),6,1,6

＃10new!
【4.5】特徴
フェンタニルには活性代謝物がほとんどない
　フェンタニルには活性代謝物がほとんどないため、腎機能低下時においても蓄積による有害事象は問題となりにくい。ただし、タンパク結合率は80％以上であるため、血漿アルブミン濃度やa1-酸性タンパク濃度が低下した場合は、フェンタニルの遊離型濃度が上昇する可能性があるため注意が必要である。
,緩和ケア(2020),30,5,14

＃6
【4.5】特徴
フェンタニルは呼吸抑制になりやすい
　モルヒネでは、鎮痛と呼吸抑制の乖離が約1,000倍、オキシコドンでも約400倍あるが、フェンタニルでは鎮痛域と呼吸抑制発現域の差が約50倍しかないと考えられており、効果発現域が狭い。
　このため少量から至適投与量を決定する必要あり！
　(少量から開始して至適投与量を調整する＝タイトレーション)
,ペインクリニック(2014),35,3,98

＃5
【4.5】特徴
↓重要《重要です》
フェンタニルは鎮痛効果が減弱する
　臨床において、鎮痛を目的としてモルヒネを適切に使用しているがん患者では、モルヒネの鎮痛耐性は形成されにくいことが明らかにされている．一方、モルヒネとは異なり、フェンタニルは適切に使用しても、時として鎮痛作用の減弱が早期から認められることや、フェンタニルをいくら増量しても良好な鎮痛効果が得られないといった現象が起こることが臨床現場から聞こえてくるようになってきた
,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,304

＃5
【4.5】特徴
↓重要《重要です》
症状によってはフェンタニルには天井効果がある場合がある
　フェンタニルは、モルヒネ同様、天井効果がないため、疼痛の程度に応じて増量が可能である．
　しかし、最近の基礎研究で、他の医療用麻薬と異なり、ある程度の用量を超えると鎮痛効果が減弱するとの報告がある.マウスを用いた実験では、モルヒネでは連続投与によって鎮痛効果の減弱は認められなかったが、フェンタニルでは2日目から除痛効果の減弱を認め、2週間後では鎮痛効果がほとんど認められなかった．その理由として、μ受容体は、モルヒネでは結合後に細胞内に陥入(インターナリゼーション)しないが、フェンタニルではインターナリゼーションされ、さらに、疼痛時には再感作過程が障害されることによる
　臨床でも、フェンタニルにおける皮下持続投与で、25μg/時、35μg/時、50μg/時で24時間皮下注を行った症例の鎮痛効果は有意差を認めなかったとの報告があり、このような基礎でのフェンタニルによる除痛効果の減弱や天井効果を示唆するような実例もある。一方、筆者（林和美：日立総合病院内科）らは、フェンタニルパッチの添付文書上では30 mgを超える場合は他の方法を考慮することになっているが、フェンタニルパッチを増量するごとに、その後10日間はレスキューを要せず、安全に50 mg以上の高用量まで増量が可能だった症例を経験している．　これらの結果から、臨床では、症状によってはフェンタニルが耐性を示さず、良好な除痛効果が得られるケースもあるので、フェンタニルの使用によって耐性が形成されると結論すべきではないと思われる。しかしながら、これら基礎のエビデンスは、フェンタニルの使用時には、適正用量を考慮しながら処方していく必要性を示唆している．
,ペインクリニック(2008),29,7,890

＃6
【4.5】特徴
フェンタニルの鎮痛耐性
　筆者ら(今井哲司:星薬科大学薬品毒性学教室)はNMDA受容体拮抗薬であり、脳梗塞後遺症ならびに脳出血後遺症に伴うめまいの改善薬であるイフェンプロジルが、フェンタニルの鎮痛効果を増強し、さらにその鎮痛耐性形成を抑制する可能性を見出している。
,Mebio(2010),27,8,76

＃5
【4.5】特徴
フェンタニルについて
a．原則
　ⅰ．血中濃度は非常に安定している
　ⅱ．消化管での吸収が期待できないときに非常に有用である
　ⅲ．貼付剤に思いがけないほどの高い効能があることと、血中濃度の上昇が遅れることにより、オピオイド初回投与患者では意図せず過剰投与になる危険性がある

b．薬物力学と薬物動態
　ⅰ．最高血中濃度には、投与開始または投与量調整後24～72時間で達する
　ⅱ．平均排泄半減期は17時間
　ⅲ．CYP3A4で代謝されるため、以下の薬剤との併用で血中濃度は上昇する
　　1)抗真菌薬：ケトコナゾール(ニゾラール)、イトラコナゾール(イトリゾール)
　　2)マクロライド系：クラリスロマイシン(クラリシッド)、エリスロマイシン(エリスロシン)、troleandomycin
　　3)抗レトロウイルス薬：リトナビル(ノービア)、ネルフィナビル(ビラセプト)
　　4)抗うつ薬:nefazodone (Serzone)
　　5)イソニアジド、シプロフロキサシン(シプロキサン)、プロポフォール(ディプリバン)
　ⅳ．脂溶性であり、舌下と口腔粘膜から最も多く吸収される
　ⅴ．非オピオイド受容体刺激作用がない
　ⅵ．モルヒネの効果の80～100倍
　ⅶ．血管拡張を誘発するヒスタミンの放出がない
　　1)低血圧の危険性が低い
　　2)かゆみが少ない
　　3)真のモルヒネアレルギーの症例と交差反応がない
　ⅷ．活性代謝物がないため、腎不全、肝不全患者でも使用できる
　ⅸ．便秘が少ない　

【経皮製剤】
　1)少なくとも、病状が安定して痛みがコントロールされるまでの48～72時間、また突出痛には、短時間作用型のオピオイド投与が必要である
　2)投与量を漸増するときは、少なくとも3～6日は間をあける
　3)減量するときは、貼付剤をはがしてから12～24時間後に用量のより少ない新しい貼付剤に変更する
　4)慢性期で安定しているときは、以下のように換算する
　　a)貼付剤12.5μg/時＝経口モルヒネ5mgを4時間毎
　　b)貼付剤25μg/時＝経口モルヒネ10 mg を4時間毎
　　c)貼付剤50μg/時＝経口モルヒネ20 mg を4時間毎
　　d)貼付剤75μg/時＝経口モルヒネ30 mg を4時間毎
　　e)貼付剤100μg/時＝経口モルヒネ40 mg を4時間毎
　5)はがれそうになったり、はがれた貼付剤は、新しいものに交換する
　6)体幹部または、関節面から離れた軟らかく平らな部分に貼付する
　7)なるべく皮下脂肪の厚い部位は避ける　
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,44

＃6
【4.5】特徴
フェンタニル
　フェンタニル(フェンタニル注射液、デュロテップパッチ、フェントステープなど)は、モルヒネと同様、強いμオピオイド受容体作動薬である。比較的､低分子量で、(モルヒネと異なり)脂溶性であるため、経皮および経粘膜投与が可能である。
　フェンタニルは、硬膜外脂肪組織や中枢神経系の白質を含む身体内の脂肪組織に一時は滞留する。このように滞留してから、脊髄投与を含むどの投与経路からのフェンタニルも全身に再分布され、上位中枢、とくに視床に作用する。脊髄後角(灰白質)での作用は、おそらくごくわずかである。このことから、非常に大量のフェンタニル(例えば600μg/時の経皮投与など)を用いても不十分な除痛しか得られない患者でも、比較的少量のモルヒネ(10～20mgの皮下注射など)で良好な除痛が得られるという臨床観察が説明できる。
　フェンタニルの脂溶性という特性は、モルヒネと比較して副作用の点でも異なることを説明する、モルヒネの経口投与あるいは非経口投与からフェンタニルの経皮投与や非経口投与へと切り替えると、中枢神経系外に存在するオピオイド分子の数が大きく減少することになり、その結果、便秘が減少する。また、ときに末梢性の離脱症状がみられることも説明する。
　経皮吸収型フェンタニルは、高度の慢性痛、とくにがんの痛みの治療に用いられる。フェンタニルの血漿中濃度は、一般に36～48時間後に定常状態に達するが、製薬企業の資料によると、9～12日かかることがある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,396


【4.5】特徴
フェンタニルとモルヒネの相違点
　モルヒネはμ、κ、δそれぞれのオピオイド受容体に親和性をもっているが、フェンタニルはμ受容体選択性が高くκやδ受容体にはほとんど親和性を示さない。さらにμ受容体にはμ1とμ2のサブタイプがあり、モルヒネはこの両方に作用するのに対し、フェンタニルはμ1受容体にしか作用をもたないという研究がある。消化管運動を抑制するμ2受容体に作用が少ないことがフェンタニルで便秘になりにくい理由の一つではないかと推測されている。また、フェンタニルは脂溶性が高く脳血液関門を容易に通過するため中枢神経系に移行しやすい。
　フェンタニルの脳内濃度は血漿中の10倍であると報告されている。代謝は主に肝臓で行われ、代謝産物のノルフェンタニルには薬理活性がない。そのため腎不全の患者にも問題なく使用可能である。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,329

　
【4.5】特徴
フェンタニルとモルヒネの比較
　モルヒネで副作用がコントロール困難な場合にフェンタニルが有効である。ただし、モルヒネに比して若干鎮痛効果が弱く、またモルヒネ鎮痛以外の付加的な作用としての呼吸困難、腹満感などの治療効果はモルヒネに比して弱い印象がある。フェンタニルで一時的に副作用が回避できた場合、再びモルヒネに変更することもある。また、レペタンの副作用のコントロールが困難な場合に変更するとの報告もある。
,がんの症状マネジメント(1997),,,90


【4.5】特徴
特徴
　フェンタニルはペチジン同様フェニルピペリジン系の合成麻薬である。主としてμアゴニストであり、鎮痛作用はモルヒネの50～200倍の強さを持つとされる。薬理作用はモルヒネとほぼ同様だが、催眠効果は少なく、ヒスタミンの遊離作用もほとんどない。内分泌機能および代謝を亢進する作用もない。また心抑制がなく、血圧を低下させないため循環動態がきわめて安定しており、心臓外科手術における麻酔によく用いられる。麻酔量(50～100μg/kg)のフェンタニルは著明な筋硬縮を起こすが、これは線条体におけるドパミン神経伝達に及ぼすオピオイドの効果の結果として起こるらしく、ナロキソンによって拮抗される。
　フェンタニルの呼吸抑制作用は、モルヒネ同様呼吸数の減少が主でありCO2に対する感受性も低下するが、回復はペチジンより早い。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,69

＃5
【4.5】特徴
フェンタニルとモルヒネの特徴および臨床上のメリット
【フェンタニルとモルヒネの特徴および臨床上のメリット】
　 フェンタニル モルヒネ
結合受容体 μ受容体 μ受容体
投与経路 硬膜外，くも膜下，静脈内経皮，皮下 硬膜外，くも膜下，静脈内皮下
代　謝 CYP3A4 グルクロン酸抱合
代謝産物 ノルフェンタニル M-3-G, M-6-G
腎機能低下時 代謝産物に薬理活性がないため，使用可 M-6-Gに薬理活性があるため，副作用
の出現あり10≦Ccr≦50 : 75％に減量
Ccr＜10 : 50％に減量
肝機能低下時 血中濃度上昇による副作用の危険性あり 代謝が遅延し，副作用の危険性あり
臨床上のメリット 腎障害患者でも使用可能副作用が少ない
産科領域手術に適している硬膜外投与で
分節性に作用		 投与経路および薬剤型が豊富にある開
胸，開腹術に適している硬膜外投与で広
範囲に作用呼吸困難改善に使用される
フェンタニルは，腎障害時にも使用できる点が大きな特徴といえる．また，副作用もモルヒネと比較すると頻度が少ない.※モルヒネが呼吸困難改善できる理由として，ｉ）呼吸中枢の感受性を低下させる，ⅱ）呼吸数減少により換気運動による酸素消費を減らす，ⅲ）中枢性の鎮咳作用などが考えられている
,ペインクリニック(2008),29,7,890

＃5
【4.5】特徴
モルヒネ内服を基準としたフェンタニルの鎮痛効果
【モルヒネ内服を基準とした鎮痛効果】
　内　服 硬膜外 くも膜下 静脈/経皮
モルヒネ 1 20倍 200倍 2倍
フェンタニル なし 100倍 1000倍100倍
鎮痛効果は各投与経路においてもフェンタニルはモルヒネの数倍の鎮痛効果を示している．
フェンタニルとモルヒネの換算式ではないことに注意していただきたい．
,ペインクリニック(2008),29,7,890

　　　　　　参照→【4.2.1】(2種のオピオイド併用の意義)
 　　　　　　↑犬のイラスト《2種のオピオイド併用の意義について書かれています》


＃5
【4.5】特徴
各種オピオイドの薬物動態パラメータ
【各種オピオイドの薬物動態パラメータ】
薬物動態パラメータ モルヒネ オキシコドン フェンタニル
バイオアベイラビリティ 20～40％ 60～87％ 経皮吸収:92％
分布容積 1～6 L/kg 2.6 L/kg 3.2～4 L/kg
血漿遊離形分率 64～80％ 55％ 14～20％
クリアランス 1.2～1.8L/時/kg 48 L/時 46 L/時*
未変化体尿中排泄率 2～12％ 19％ 10％
*：フェンタニルは持続投与時, context-sensitive half-time (一定時間持続投与後の半減期)が
　延長し、蓄積しやすい
・バイオアベイラビリティ；投与された薬物のうち、循環血液中に到達する割合．
　投与経路変更の際に考慮が必要
・分布容積：生体内での薬物の分布の程度を示す仮想の容積．
　体内薬物量と血中濃度を関係づける係数
・血漿遊離形分率：循環血液中で血漿蛋白に結合していない薬物の割合．
　遊離形のみが薬理活性を示し，肝代謝・腎排泄にも関与する
・クリアランス：単位時間あたりに循環血液中から除去される薬物量．
　血中濃度と循環血液中の薬物消失速度を関係づける係数
・未変化体尿中排泄率：未変化体のまま尿中排泄される割合。
　薬物消失における腎臓の寄与を示す
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,18
　

【4.5】特徴
フェンタニルとモルヒネの比較
　フェンタニルの鎮痛力価はモルヒネの100倍程度といわれているが、同程度の鎮痛が得られることを基準にモルヒネからフェンタニルヘの変更を行ったところ、臨床経験では50～60倍(たとえば、モルヒネ120 mg/日の持続静注であれば、フェンタニル2.0～2.4 mg/日の持続静注)で同等の鎮痛効果が得られた。
　モルヒネ不耐症や副作用コントロール困難な場合にモルヒネから他のオピオイドヘの変更以外に手段がないことがある。とくに、腎機能が低下した症例ではモルヒネ代謝産物であるmorphine -6- glucuronide (M-6-G)が蓄積し、傾眠傾向などの副作用の頻度が著しく高くなる。フェンタニルは代謝物に活性がないと考えられており、その際にモルヒネの代替薬として有用なオピオイドである。
 ,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,84

　
【4.5】特徴
モルヒネの副作用対策にフェンタニル
　モルヒネやレペタンの副作用対策が困難な45例にフェンタニルの持続皮下注を行ったところ56%の症例で副作用の改善が得られ、鎮痛効果は有効率で65%であった。フェンタニルの副作用は少なく、特に、嘔気、嘔吐や混乱の出現はごくわずかであった。
,ターミナルケア(1995),7,1,46


【4.5】特徴
モルヒネのせん妄にフェンタニル
　モルヒネが原因のせん妄はフェンタニルに変更することにより改善が期待できるため、せん妄の原因としてモルヒネが疑わしい場合は変更を考慮すべきである。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,79

＃10new!
【4.5】特徴
死亡直前期の呼吸困難には、フェンタニル以外がよいかも？
　死亡直前期の呼吸困難については、エビデンスや経験上もモルヒネが有効であり、万が一腎機能障害を有する患者であってもオキシコドンをまずは考慮する。オキシコドンのがん呼吸困難に対する有効性を示した研究は少数であるが、筆者(松沼亮:甲南医療センター緩和ケア内科)の経験上オキシコドンが有効なことが多い。よって腎機能障害を有する患者に対してもオキシコドンで症状緩和が得られる可能性がある。
　またフェンタニルがモルヒネやオキシコドンを上回る効果を示したエビデンスはない。よって現段階では経験的にもエビデンス的にも積極的にフェンタニルを使用したほうがよいとはいえない。今後さらなる研究が必要であるが、もしフェンタニルの有効性を示す研究結果が出てきた場合にも、どのようなpopulationかにも注目して解釈する必要がある。
,緩和ケア(2022),32,1,24

＃5
【4.5】腎障害時の注意点
フェンタニルにおける腎障害時の体内薬物動態
　腎障害患者にフェンタニルを使用した場合、腎臓から排泄される約10％のフェンタニルが多少蓄積することとなるが、鎮痛効果および副作用にほとんど影響しないと考えられる。一方、フェンタニルの蛋白結合率は80～86％であり、主にα1酸性糖蛋白と結合している．腎不全患者では、血中a1酸性糖蛋白濃度が上昇することがあり、フェンタニルの場合、クリアランスが非常に大きいことから血中α1酸性糖蛋白濃度が上昇すると血中遊離型フェンタニル濃度が低下し鎮痛効果が低下することが予測される。このことから、フェンタニルは腎障害患者に使用可能であると考えられるが、腎不全患者で血中α1酸性糖蛋白濃度が上昇している場合は、鎮痛コントロールに難渋することも予想される。また、現在、繁用されているフェンタニルパッチは経皮吸収製剤であることから血中濃度の変動は大きく、蛋白結合率の変動においても血中遊離型フェンタニル濃度の変動が予測されることから、フェンタニルパッチを同一投与量使用したとしても患者ごとの効果および副作用は、ほかのオピオイド製剤よりも個体差が大きいと考えられ、とくに投与量の増量時や病態が変化した際は、呼吸抑制や鎮静などに注意する必要があると考えられる。
,薬局(2007),58,11,75

＃5
【4.5】腎障害時の注意点
腎障害時：モルヒネかフェンタニルかの選択は…
　腎障害があれば(クレアチニンの上昇があれば)フェンタニルを選択する。腎障害が無ければ、フェンタニルは耐性機序が異なるため(lmai.06)、できるだけモルヒネを選択する。長期疼痛緩和を必要とする場合、一度フェンタニルを選択した後も腎障害がなければ、モルヒネと適宜双方向でスイッチングをかけながら長期疼痛緩和に対応する。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,87

＃7
【4.5】腎障害時の注意点
血液透析中の患者に対する影響
　フェンタニルの鎮痛作用は、一般に血液透析による影響を受けないが、経皮吸収型フェンタニルを貼付中の患者で血液透析実施中ないし実施後に痛みが再発したとの報告が稀にある。これはおそらくある種の透析膜でのみみられる現象で、透析液へのフェンタニルの流失によるよりも、フェンタニルの透析膜への吸着による喪失を反映した現象であろう。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,457

＃9
【4.5】肝障害時の注意点
フェンタニル:肝機能障害のある患者
　一般的には開始時の用量調整を必要としないが、フェンタニルは個人差が大きいため、経験的な減量が必要になるかもしれない。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,44

＃5
【4.5】肝障害時の注意点
低アルブミン血症の場合、フェンタニルは遊離形薬物濃度が上昇する可能性がある
　低アルブミン血症の場合、フェンタニルは血漿蛋白結合率が高いため、作用の決定因子である遊離形薬物濃度が上昇する可能性がある。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,19

＃5
【4.5】副作用
副作用
1)硬膜外・くも膜下投与
　掻痒感、悪心、嘔吐、尿閉、呼吸抑制、徐脈などがある．掻痒感は投与後1時間以内に出現し　ナロキソンやプロポフォール、ヒスタミン受容体拮抗薬が有効である。また悪心、嘔吐は3時間以内に出現し　プロクロルペラジンにて対応する。
　尿閉はμ受容体に直接作用するため、約50％と高率におきる。モルヒネよりも尿閉がおきやすいという報告はいくつかあるが、機序は不明である。尿閉にはコリン作動薬や抗コリンエステラーゼ阻害薬、尿道カテーテルが有効である。モルヒネと比較すると、掻痒感の副作用の発生頻度は低いとされる。

2)皮下投与および貼付（パッチ）
　眠気、悪心、嘔吐、便秘などがある。フェンタニルの場合、モルヒネと比較すると便秘は少ない。副作用に対する対応は、基本的に硬膜外投与時と同様である。

3)静脈内投与
　徐脈は他のオピオイドにない、フェンタニル特有な副作用で、フェンタニルが疑核にある抑制性GABAニューロンを活性化し、迷走神経が刺激されることで起きるとされる
,ペインクリニック(2008),29,7,895


【4.5】副作用
　副作用
　モルヒネと同様に、フェンタニルの副作用として、吐き気・嘔吐や便秘、眠気、呼吸抑制および混乱などが現れる可能性がある。一方、モルヒネと異なる副作用として、迷走神経剌激による徐脈が現れること、筋硬直がみられること、ヒスタミンの遊離が認められないことが挙げられる。
　フェンタニルで下剤の使用量が明らかに少なかったこと、モルヒネ皮下注に比ベフェンタニル皮下注で便秘が明らかに少なかったことから、便秘の程度は弱いと考えられる。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,257


【4.5】副作用
　副作用
　フェンタニルはμ2受容体への親和性が低いため、モルヒネに比べて便秘を生じにくい。したがって、モルヒネからフェンタニルヘの変更時に、緩下剤の調節を行わないと下痢を生じることが多い(モルヒネからの変更時に、動悸、発汗異常、激しい下痢などを伴う退薬現象を生じたとする報告もある)。したがって、モルヒネによる便秘が重症化し、食欲低下や嘔気・嘔吐、あるいは麻痺性イレウスなどを生じるような場合には、フェンタニルは効果的な代替薬の候補になる。
　フェンタニルのおもな代謝物はノルフェンタニルであり、代謝物はほとんど薬理学的な活性を持たない。したがって、癌疼痛を伴う腎機能低下や透析患者において、フェンタニルの代謝物が蓄積しても、モルヒネの代謝物のような傾眠が問題になることはほとんどない。モルヒネからフェンタニルの持続皮下注への変更例では、57例中46例で眠気や傾眠の改善が認められた。モルヒネが原因と考えられたせん妄患者19例のうち、15例でもせん妄の改善を認めた。
,ターミナルケア(2003),13,1,11

＃8
【4.5】副作用
特徴：便秘、呼吸抑制
　フェンタニルとメサドンは、合成オピオイドとして、モルヒネやオキシコドン、ヒドロモルフォンと特徴が異なる。両者とも腎機能障害時に安全に使用できるオピオイドとして知られる。フェンタニルの薬理学的利点は、便秘の少なさである。スイッチング時の便秘の低減やメタアナリシスでもモルヒネと比べても便秘のリスクが6割少ないことが報告されている。これらの特性は、消化管閉塞で蠕動運動を低下させたくない場合に使用するオピオイドとしても有効である。一方、フェンタニルは、呼吸抑制の副作用が多いことが知られる。これは薬理学的特性に加え、貼付製剤の特徴にも起因する。つまり、1日張り替え製剤の登場とともに、短期間での増量が可能となり、呼吸抑制が問題となった。
,緩和ケア(2019),29,2,22

＃8
【4.5】副作用
フェンタニルは便秘をあまり気にしなくてよい？
　日本の臨床現場では、ときにフェンタニル使用時は便秘をあまり気にしなくてもよい、便秘が割と良くなることもある、というようにいわれることもあり、新鮮だった。米国では、フェンタニルは他のオピオイドに比べて統計学的に有意に便秘になりにくいという知見があっても「比較的」少ないというだけで、便秘が副作用であることには変わりないという認識だった。『トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版』(医学書院、2017年)でも「すべてのオピオイド鎮痛薬投与の場合と同様に、副作用、特に悪心・嘔吐および便秘を注意深く監視しなくてはならない。患者ごとの状況に応じて、制吐薬が頓用もしくは定期投与で処方されるべきである。緩下薬も常に処方する」としている。
,緩和ケア(2019),29,2,11


【4.5】副作用
フェンタニルとモルヒネの比較：副作用
　モルヒネによって痛みの取れない患者でもフェンタニルに変更することによって痛みが軽減することがある。呼吸抑制は癌疼痛患者においてはモルヒネと同様に問題となることは少ない。便秘は経口モルヒネより軽度。他の副作用はモルヒネと比べて差がない。ただし、傾眠傾向はモルヒネより軽度。腎機能低下患者ではモルヒネ代謝物による傾眠の傾向が心配となるが、本剤はその心配が少なく有利である。
,ターミナルケア(1998),8,2,125


【4.5】副作用
フェンタニルとモルヒネの比較：副作用
　モルヒネによる傾眠はフェンタニルへの変更によって著しい改善が見られることが多く、QOLの改善に貢献できる可能性が高い薬剤である。
　フェンタニルの使用による副作用は、過去100例以上の臨床応用によっても、重篤な呼吸抑制が見られた症例はなかった。フェンタニルは麻酔導入時などに大量投与によって筋硬直や換気困難が生じることが知られているが、癌疼痛治療のためにフェンタニルの持続静注や持続皮下注を行った結果からは、これらの副作用も認められていない。
,オピオイドの基礎と臨床(2000),,,21

＃10new!
【4.5】副作用
↓重要《重要です》
フェンタニル過量投与
　一般に、オピオイドは用量依存的に、便秘→悪心・嘔吐→鎮痛→行動抑制(傾眠)→呼吸抑制→死亡が経時的に起こりうるとされているが、フェンタニルでは眠気と呼吸抑制を生じる血中濃度がかなり近いため、いきなり呼吸抑制を生じる場合があることを念頭に置いておく必要がある。
,麻酔(2022),71,1,55


【4.5】副作用
フェンタニルの過量投与と治療
　フェンタニル過量投与時の治療に関しては、モルヒネ過量投与時の治療に準じる。
　　　　　　参照→【5.5】(モルヒネの過量投与)
 　　　　　　↑犬のイラスト《こちらをご覧ください》

＃5
【4.5】相互作用
相互作用
　フェンタニルは肝薬物代謝酵素CYP3A4に対する阻害作用を有するため、本酵素を阻害するリトナビル、アミオダロン、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、フルボキサミン、さらに、イトラコナソしル、フルコナゾール、ボリコナゾールなどのトリアゾール系抗真菌薬と併用することにより、薬物動態学的な相互作用を引き起こし、フェンタニルのAUCの増加、半減期が延長する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,53

＃6
【4.5】相互作用
フェンタニルの薬物相互作用
　フェンタニルは、CYP3A4により代謝される。フェンタニルの血漿中濃度を上昇させることがあるCYP3A4阻害薬には、アゾール系抗真菌薬〔例えば、フルコナゾール(ジフルカン)、ケトコナゾール(ニゾラール)、イトラコナゾール(イトリゾール)〕、マクロライド系抗菌薬〔例えば、エリスロマイシン(エリスロシン)、クラリスロマイシン(クラリス)〕、プロテアーゼ阻害薬〔例えば、リトナビル(ノービア)、ネルフイナビル(ビラセプト)〕・アプレピタント(イメンド)、シメチジン(タガメット)、ジルチアゼム(ヘルベッサー)、ベラパミル(ワソラン)などがある。
　反対に、併用でフェンタニルの血中濃度を低下させるのは、強力なCYP3A4の誘導薬〔例えば、カルバマゼピン(テグレトール)、フェニトイン(アレビアチン)、フェノバルビタール(フェノバール)、リファンビシン(リファジン､)〕などで、鎮痛作用を消失させることがある。
　過去2週以内にモノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬を使用した患者では、フェンタニルを回避するのが最良である。これらの併用は安全とされてきたが、セロトニン毒性(ときに致死的)が起こったとの報告がある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,400

＃6
【4.5】相互作用
フェンタニルの作用を増強させる薬物
　フェンタニルパッチを貼付中に気管支炎などの感染症を起こし、クラリスロマイシンを投与された場合、クラリスロマイシンがCYP3A4活性を阻害し、フェンタニルの血中濃度が高まる。特にがんの進行に伴う全身状態の低下がみられ、フェンタニルの投与量が多い場合は急激な血中フェンタニル濃度の上昇による眠気や呼吸抑制などの副作用の発現に留意することが大切である。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,61

＃7
【4.5】相互作用
フェンタニルは相互作用でミダゾラムの効果を延長
　フェンタニルはミダゾラム（ドルミカム)の代謝を抑制し、クリアランスを30％低下、半減期を50％延長させることが報告されている。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,457





【4.5.1】「フェンタニル・パッチについて」
　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　├→1日製剤と3日製剤の違い
　　　　　　　├→使用上の注意点
　　　　　　　│　├→他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　　　　　　　│　├→換算表
　　　　　　　│　├→切り替え時の退薬症状
　　　　　　　│　├→レスキュー
　　　　　　　│　├→増量時の注意
　　　　　　　│　├→減量・中止時の注意
　　　　　　　│　├→パッチから他オピオイドヘ戻し
　　　　　　　│　├→最初のオピオイドとしての開始法
　　　　　　　│　└→服薬指導
　　　　　　　└→副作用全般
　　　　　　　　　├→嘔吐
　　　　　　　　　├→便秘
　　　　　　　　　├→呼吸抑制
　　　　　　　　　├→鎮痛耐性
　　　　　　　　　├→効果不良(皮膚からの吸収不良)
　　　　　　　　　├→アロディニア
　　　　　　　　　└→皮膚障害
犬のイラスト 《注：フェンタニル・パッチは薬を飲めない患者さんにも使え、副作用も少なく、
とても素晴らしい薬剤です。ただ、貼り薬という性質上、細かな用量調節が効かず、
急な痛みには他のオピオイドを使わざるを得ません。また、モルヒネが効かない痛みには、
フェンタニルも効きません。その上、フェンタニル・パッチは鎮痛効果の耐性（効かなくなる）
が報告されています。私（作者：真野）は、在宅で経口不能になった場合や、副作用が
どうしても回避できない場合など、”他の選択肢がない場合”のみにお勧めしております。

【4.5.1】特徴
デュロテップMTパッチの特徴
長所
 　・便秘発現率が他のオピオイドより少ない
　・経口不能となっても投与可能
　・3日間継続投与

短所
　・効果発現までに時間がかかる
　・変動する痛みには不向き
　・電気毛布使用による適量投与など生活の制限が加わる
　・高用量になると経済的負担が大きくなる
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,84

＃7
【4.5.1】特徴
↓重要《重要です》
フェンタニルはこんな時に使おう！
●適切な副作用対策が行われても経口徐放性オピオイドの副作用が問題となりタイトレーションが困難な時
●消化器がんの患者などで病状自体による消化器症状が問題となり、オピオイドによる消化管への影響を最小限にしたい時
●透析患者や腎不全患者への選択肢として使用したい時
　・肝臓で非活性代謝物に代謝されるため他剤と比較して腎機能障害時にも安全に使用できるため
●病状から内服困難となったが、在宅移行などのため持続皮下注（静注）より貼付剤の選択が望ましい時
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,101


【4.5.1】特徴
フェンタニルパッチの特徴
　わが国では2002年3月から72時間有効の経皮吸収型製剤のフェンタニル貼付剤(デュロテップパッチ)が薬価収載され、がん性疼痛治療に使用可能となっている。
　モルヒネと比較した場合、嘔気・嘔吐、便秘の発現が少ないことや主代謝物であるノルフェンタニルが活性を持たないため腎機能低下患者にも安全に使用できること，貼付剤であることなどから、使用される機会が増している。デュロテップMTパッチはわが国ではモルヒネからの切り換えでしかがん性疼痛の保険適応が認められていない。有効血中濃度に達するまでに12～24時間程度を要するため、それまで使用していたモルヒネの効果が切れて痛みや退薬症状を生じさせないためにデュロテップMTパッチ使用開始時には、それまでのモルヒネの投与法に応じた特殊なモルヒネ投与を最初に行わなければならない。(参照→【モルヒネからデュロテップ切り換え時のモルヒネ併用方法】)
　また半減期が17時間と長いため、投与中止後も長く効果が持続する。
　安定した痛みには有効であるが速効性がないため、レスキューにはモルヒネ速放剤が必要となる。このため、切り換え初期におけるタイトレーションは必ずしも容易ではない。
,薬局(2005),56,2,13

＃7
【4.5.1】特徴
フェンタニルの作用機序・代謝
・作用機序・代謝・μオピオイド受容体に対する選択性が非常に高い強オピオイドである。肝臓で主にCYP3A4により代謝され、非活性のノルフェンタールになり尿中に排泄される。腎機能低下や透析による影響を受けにくい。
・長期投与にて耐性が生じやすい。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,97


【4.5.1】特徴
デュロテップMTパッチの特徴
　フェンタニルパッチの最大の特徴は、効果が72時間持続することである。作用発現は緩徐(1～2時間を要する)で、最大効果発現までには17～48時間を要し、24～72時間で定常状態になる。フェンタニルパッチの吸収率は皮膚温や末梢血流の影響は受けにくいが、皮膚温40°C以上では吸収率が30%程度増加する。このため、入浴などの際には貼付部を温めないように注意する。
 ,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,85

＃7
【4.5.1】特徴
オッディ括約筋への作用が少ない
　フェンタニルも、ブブレノルフイン同様オッディ括約筋への作用が少ない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,456

＃5
【4.5.1】特徴
フェンタニルパッチの特徴
　代謝物には薬理活性がほとんどなく、代謝や排泄を意識する必要はあまりない。脂溶性が非常に高く、組織移行性に優れるため、中枢性への影響が出やすい。特に貼付剤では皮膚の状況(垢や発汗)や体温で吸収が変化するため、不意の呼吸抑制発現も起こりえるので注意が必要である。副作用発現頻度は低く、便秘作用も弱いため消化器系に問題がある症例では有効である。貼付後24～48時間で最高血中濃度に到達し72時間は持続する。そのため3日毎の貼り換えとされているが、吸収には個人差も大きく、現状では2～3日毎と考えたほうが妥当である。
,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,147


【4.5.1】特徴
デュロテップMTパッチの適応外使用
　適応外の使用法ではあるが、オピオイドナイーブの患者、あるいは実施してはみたものの吐き気や嘔吐などの副作用が強くでて、ただちに拒薬されてしまって先行モルヒネ療法のない(つまり換算表を使用することのできない)患者で、全身状態の比較的良好な若年・中年の患者では、最初からフェンタニルパッチ4.2 mgを用いる考え方もある。このような患者で、フェンタニルパッチ4.2 mgで重篤な副作用(呼吸抑制など)が生ずるとは考えられない。また、同じく適応外使用であるが、幻肢痛や帯状疱疹後神経痛やカウザルギーなどの難治性の疼痛性疾患で、これらは神経障害性疼痛で一般的にはオピオイド抵抗性といわれているが、なかにはオピオイドが有効あるいはオピオイドしか効かない事例もあり、このような場合、鎮痛効果の安定・副作用の軽減・服薬コンプライアンスの改善を目的に、モルヒネ散薬をフェンタニルパッチに替えて使用することがあっても良いと考えられる。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,92


【4.5.1】特徴
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチの使用が望ましい場合
　・オピオイドの副作用が問題となっている
　　　(便秘、嘔気・嘔吐、眠気、せん妄)
　・排便のコントロールが難しい
　　　(下肢麻痺、癌性腹膜炎、麻痺性イレウス)
　・嘔気や嘔吐が起こりやすい
　　　(消化器癌、化学療法中)
　・認知機能が低下しやすい
　　　(高齢者、脳転移)
　・腎機能低下
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,79


【4.5.1】特徴
在宅で有用だが、レスキューや微量調節の問題が
　フェンタニルパッチは3日に1回の貼り替えですみ、使用方法も簡便でかつ副作用も少ないことから、とくに在宅患者にとって非常に有用な疼痛緩和手段であると考えられる。
　ただし欠点としてはレスキューを他のオピオイドでおこなわざるを得ないこと、微量の調節がむずかしいことがあげられる
,緩和医療学(2002),4,2,135


【4.5.1】特徴
デュロテップの利点、欠点
　経皮吸収型製剤の利点としては、(1)静脈内投与のように侵襲を伴わない、(2)一過性に高い血中濃度のピークを形成せず副作用の発現が少ない、(3)経口投与のような肝臓による初回通過効果の影響を受けない、(4)薬物の効果時間の持続性から投与回数を減らすことができる、等が挙げられる。
　フェンタニルパッチの貼付によって過度の鎮静や呼吸抑制が起こり、薬物の投与の中止を目的にすぐにパッチをはがしたとしても12～24時間(半減期17時間)は効果が持続することにも注意する必要がある。
,ペインクリニック(2002),23,12,1660
　　

【4.5.1】特徴
神経障害性疼痛に対するデュロテップの使用
　神経障害性疼痛に対しては、これまでオピオイドの有効性は低いとされている。しかし、フェンタニルパッチの投与によって、悪性でない神経障害性疼痛に対して58%の改善がみられたとする報告もある。この点に関しては今後も検討していく必要がある。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,151

＃5
【4.5.1】特徴
↓重要《重要です》
フェンタニルパッチについて
　経皮投与も簡便ですが、経皮投与できるのはフェンタニルのみであり、使用開始が米国では1991年から、日本では2002年からと使用経験が短い製剤です。経口投与から得られている知識が経皮投与にどこまで適用できるのか、いまだ情報不十分です。

　したがって. by mouth＝by skin (経口投与イコール経皮投与)とみなすべきではありません。

　また、モルヒネやオキシコドンなどが天然素材の薬であるのに対し、フェンタニルは合成麻薬ですが、その長期投与における生体の反応が同じであるか否かまだ解明しきれているとは言えません。

　嚥下できない場合あるいは消化管に通過や吸収の障害がある場合など、経口投与が不適切な場合にのみ、貼付剤(パッチ；経皮投与)、坐剤(直腸内投与)、注射剤(持続皮下注入など)に切り替えます。
,がんの痛みをとる！(2009),,,147

＃5
【4.5.1】特徴
各種オピオイドの薬物動態パラメータ
【各種オピオイドの薬物動態パラメータ】
薬物動態パラメータ モルヒネ オキシコドン フェンタニル
バイオアベイラビリティ 20～40％ 60～87％ 経皮吸収:92％
分布容積 1～6 L/kg 2.6 L/kg 3.2～4 L/kg
血漿遊離形分率 64～80％ 55％ 14～20％
クリアランス 1.2～1.8L/時/kg 48 L/時 46 L/時*
未変化体尿中排泄率 2～12％ 19％ 10％
*：フェンタニルは持続投与時, context-sensitive half-time (一定時間持続投与後の半減期)が延長し，蓄積しやすい
・バイオアベイラビリティ；投与された薬物のうち、循環血液中に到達する割合．
　投与経路変更の際に考慮が必要
・分布容積：生体内での薬物の分布の程度を示す仮想の容積．
　体内薬物量と血中濃度を関係づける係数
・血漿遊離形分率：循環血液中で血漿蛋白に結合していない薬物の割合．
　遊離形のみが薬理活性を示し，肝代謝・腎排泄にも関与する
・クリアランス：単位時間あたりに循環血液中から除去される薬物量．
　血中濃度と循環血液中の薬物消失速度を関係づける係数
・未変化体尿中排泄率：未変化体のまま尿中排泄される割合。
　薬物消失における腎臓の寄与を示す
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,18

＃9
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェンタニル貼付剤1日製剤と3日製剤の違い：1日製剤はゆっくり徐々に血中濃度上昇
　フェンタニル貼付剤には、1日製剤と3日製剤がある。3日製剤では24時間以内にいったん最高血中濃度に達するが、1日製剤では徐々に血中濃度が上昇して3～5日でようやく最高血中濃度に達する。こうした違いはフェンタニル含有量の遠いに起因すると考えられている。いずれの製剤も3日以上で定常状態に達するのは同様だが、3日製剤のほうがすばやく血中濃度が上昇するぶん、副作用も早期に出現する可能性がある。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,47

＃8
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
1日製剤も3日製剤も血中濃度の動きは同じ
　製剤としては、ジェネリックも含めて複数製剤が販売されているが、そもそもの毎日の経皮吸収や疼痛の変動幅を考えれば、個々の製剤間の細かい薬物上のパラメーターに大きな臨床的な意味はない。最も大きいのは、3日貼付用デュロテップパッチ等) と1日貼付用(フェントス等)の違いである。よく誤解されるが、この両製剤は血中濃度の動きはほぼ同様で、1日用だから「よりはやく」上昇するわけではない。フェントスの開発は国内メーカーが行ったため、(日本人が) 「毎日入浴してもいいように」1日交換できる製剤を作ったのがあたった。短期間にシェアをうばったことは記憶に新しい。外国では一度貼ると数日間貼っておくというタイプが人気らしいが、日本では「入浴前にはがしてお風呂から上がったら貼り替える」人気が高かった。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,330

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェントステープの特徴
　効果発現まで12時間、血中濃度が安定するまでに24～48時間かかるとされている。
　粘着剤として、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)を採用し皮膚から剥がす時に角質を剥がしにくいため、数回であれば貼り直せるという特徴がある。また、3日間製剤と異なり、毎日貼り替えるので、テープでの辺縁の補強などが不要である。
,ペインクリニック別冊秋号(別刷)(2010),31,,344

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェントステープの特徴
　1日型フェンタニル貼付剤は投与開始約120時間後に血清中フェンタニル濃度が定常状態に達することが報告され、定常状態まで達するのに時間がかかることより切り替え後にレスキュー薬の使用回数が増加すると考えられたが、レスキュー薬の使用回数は有意差はないものの減少傾向であった。
,新薬と臨床(別刷)(2011),60,1,5

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェントステープ/フェンタニル
　1日型フェンタニル貼付剤は、1日1回という貼り替え日時の守りやすさについては患者、医師のみでなく、病棟で実際に患者に貼付している看護師にも82.8%の高い評価(「1日型が良い」75.9%、「どちらでも良い」6.9%を得た。
　また、看護師の総合評価でも、86.2% (「1日型が良い」72.4%、「どちらでも良い」13.8％)という高い評価が得られた。薬剤の選択については、患者と医師の話し合いで決定されるものであり、臨機応変に薬剤を使い分けることが望まれる。
,新薬と臨床(別刷)(2010),59,11,201

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
ワンデュロパッチ
　貼付開始時には先行オピオイド鎮痛薬を投与する。ただし、筆者ら(奥野滋子　奥出有香子:順天堂大学医学部附属順天堂医院がん治療センター・緩和ケアセンター)は、なんらかの理由(内服困難など)で先行オピオイドが使用できず、最初から貼付剤での疼痛コントロールを要する場合、初回はワンデュロを1/2枚貼付し、レスキューを使用しながら必要に応じ2日ごとに増量している。
　本剤初回貼付後、少なくとも2日間は増量を行わない。
,緩和ケア(2011),21,6,17

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
なぜ、1日1回製剤の開発が好まれるのであろうか？
　以下に、1日1回製剤のメリットをまとめて示すが、中でも、日本人は毎日入浴する習慣があり、欧米人よりも1日ごとの貼付を好む傾向がある。加えて、わが国は他国に先駆けて超高齢化社会を迎えるが、高齢者の場合、長期型製剤ではいつ貼付したのかを覚えられず、次回の服薬に困るケースもあるため、日々の生活のリズムにあった1日1回型が望ましいという見解も示されている。
　また、一般に透湿性の低いTDDSを長期間皮膚に貼付すると、発汗に伴う水分の貯留により、皮膚がふやけて細菌の増殖を促し、その代謝物によって貼付部位に刺激が発生することや、皮膚の排泄、呼吸作用が妨げられ、結果として皮膚刺激を起こすことがある。その点、1日1回製剤は3日1回製剤に比べて、連続して同一箇所を閉塞する期間が短いうえに、入浴時に貼り替えることで皮膚を清潔に保つことができるため、皮膚への刺激は弱いであろう。貼付剤による皮膚刺激はQOLの低下に結びつくことがあり、とくに高齢者ではその傾向が強いことから、皮膚刺激の少ない製剤のメリットは大きいと思われる。

【1日1回製剤のメリット】
　　・入浴のタイミングに合わせ製剤の貼り替えが可能
　　・長期貼付型の製剤に比べ皮膚刺激が低い
　　・貼付期間中の製剤の脱落のリスクが小さい
　　・貼付部位を衛生的に保てる
　　・服薬コンプライアンスがよい(貼付した日時を覚えやすい)
　　・日々の病状に合わせ用量調整がしやすい
,薬局(別刷)(2010),61,10,167

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェントステープ：1日1回のメリット
　3日ごとの貼り替えを基本とするデュロテップパッチ、デュロテップMTパッチ(以下、DP)は、貼付期間中に経時的に血中濃度が減少することが指摘されている。約30％の患者でコントロール不良または無効例がみられ、2日ごとの貼り替えに変更することで疼痛コントロールが得られたとの報告もある。フェントステープは1日1回貼付のため、貼付期間中の血中濃度低下による鎮痛効果減弱の可能性が軽減できると期待され、毎日の貼り替え時に患者の状態に応じて投与量を調整(増量は2日ごと)できるというメリットを有する。
1)10日間反復貼付試験(第1相)
　日本人がん疼痛患者(12例)を対象とし、フェントステープ2mgまたは4mg製剤を1日1回10日間貼付した。血清中フェンタニル濃度は5回目剥離時(貼付開始後約120時間)にほぽ定常状態に達した。また、AUC216ｰ240の平均値はほぼ貼付用量に比例して増加した。製剤剥離後のt1/2は貼付用量間で著明な差はなかった。
,Pharma Medica(別刷)(2010),28,8,127

＃6
【4.5.1】1日製剤と3日製剤の違い
フェントステープの薬物動態
　HFT-290(フェントステープ)を1日1回反復貼付した際の血清中フェンタニル濃度は、貼付後3日(約72時間)～5日(約120時間)でほぼ一定となった。また、貼付後3日以降の定常状態における血清中フェンタニル濃度は1～10 mgの用量の範囲で比例して増加しており、この用量の範囲において線形の薬物動態が確認された。
　HFTｰ290を反復貼付したときの製剤剥離後のt1/2の平均は30時間前後(最小値17時間～最大値45時間)であり、単回貼付時の剥離後半減期と大きな違いは認められなかった。また、反復貼付時の剥離後の製剤中の残存率より算出した吸収率は単回貼付時の吸収率と同程度であった。さらに、単回貼付成績から予測される血清中フェンタニル濃度(重ね合わせ法によるシミュレーション値)と反復貼付時の実測値は近似しており、反復貼付時の血清中フェンタニル濃度は単回貼付時の薬物動態から予測可能な範囲であったと考えられた。すなわち、HFT290の1日1回の反復貼付において、血清中フェンタニル濃度に蓄積性は認められないことが確認された。
,臨床医薬(別刷)(2010),26,5,36

＃6
【4.5.1】使用上の注意点
フェンタニル貼付剤は使用方法が難しい
　フェンタニル貼付剤は、「貼り薬」という気安さからか、急速に普及している。しかし、デメリットに示したように「呼吸抑制」や「鎮痛効果の耐性化や天井効果の可能性」などの問題があり、実は使用方法が難しいオピオイドである。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,95

＃7
【4.5.1】使用上の注意点
おろそかにされがちな「原則1 ：経口的に(by mouth)」
　筆者(吉田健史：近畿大学医学部附属病院がんセンター)は以前「オキシコンチンの量が多くなってきているので、そろそろフェンタニル貼付剤に変更してもらえませんか？」と看護師から依頼を受けたことがある。確かにフェンタニル貼布剤には簡便さや消化管毒性の軽減などの大きなメリットがあるが、一方で調節性に関しては経口薬に劣っている。ただ単に経口薬の量が増えてきたという理由での貼布剤への変更は行うべきではなく、「原則1 ；経口的に(by mouth)」に従って調節性を維持すべきである。内服困難がある場合にも、調節性に関しては貼布剤よりも持続皮下注（静注）の方が良好であるため、貼布剤への変更は「安易に」ではなく「理由をもって」行う
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,30


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの張替えの間隔
　・用法・用量では3日ごとの張替えが原則
　・11～43%の患者で2日ごとの張替えが必要であると報告あり
　・貼付後3日後に痛みが増強する患者では2日ごとの張替えも考慮する。
　　「2日目の張り替えを考慮する条件」3日目に痛みが強くなる→まず増量を考慮する→増量後も3日目のみ痛みが強くなる→2日ごとの貼り替えを考慮する。
,がん疼痛緩和と医療用麻薬の適正使用推進のための講習(2005),,,46


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの適応に関するガイドライン
　Payneらは、フェンタニルパッチの適応に関するガイドラインを発表している。フェンタニルを選択する基準としては、オピオイドが有効である痛み、突然起こる痛みが少ない患者が適応であるとしている。
　癌の痛みには持続的な痛みと間欠的な痛み、そして予測がつかないときに突然、出現するbreakthrough painと言われる痛みがある。長時間作用性のオピオイドは安定した痛みには非常に有効であるが、概して効果発現時間は遅く、逆に短時間作用性の薬剤は効果時間が短い反面、服用後に速効性があり痛みの調整性としてはよい。長時間作用性の鎮痛薬は、鎮痛効果持続作用は強いが、痛みの調節性に関しては悪いと現状では考えてよい。
,緩和医療学(2002),4,2,108

＃5
【4.5.1】使用上の注意点
フェンタニルパッチ放出量と吸収量は異なる
　デュロテップパッチ最少量の2.5mg(MTパッチ4.2mg相当)は、1時間あたり25μgのフェンタニルが放出されている。吸収ではなく、放出である。皮膚の状態、体温、接着の具合で、この放出量をどれだけ吸収するかということは変わってくる。
　　パッチ25μg/時放出= 600μg/日= 0.6mg/日＝フェンタニル(0.1mg)6A/日分の放出
　つまり、100%吸収すれば、フェンタニル6A分の吸収量になる。40°Cの発熱や電気毛布などで体温上昇し吸収が100%に近くなった場合がこれだけの薬剤が吸収されていることになる。
　　デュロテップパッチ2.5mg≒経口モルヒネ換算60 mg～90 mg
パッチの吸収は皮下注に準じて考える。経口：皮下注は1:1/2であるから、皮下注モルヒネ換算では、30 mg～45mg
同一投与経路でモルヒネ：フェンタニルは、100:1 (Levy. 96)
皮下注フェンタニルに換算すると0.3mg～0.45 mgに相当する。つまり、フェンタニル注(0.1 mg)約3A～4A分である。
　パッチ2.5mg(MTパッチ4.2mg相当) /日吸収≒フェンタニル注(0.1mg)3A～4A/日分の吸収
　吸収率は決して100%ではなく、それゆえ、発熱時、電気毛布などを使用した時などは注意を要するのである。
　この用量は、貼付されていた条件、患者個々の感受性、加えて、オピオイドスイッチングの効果などで大きく異なる。やや少なめに開始し、除痛できるところまで速やかに増量を行っていくことがコツである。特に、緩和ケアチームでかかわる場合など、常時観察下にない患者さんの投与方法の指導は、”少量開始－漸増”が重要になる。
　また、パッチが高用量になると、さらに血中濃度のばらつきは大きくなる。
　パッチ10mg(MTパッチ16.8mg相当)は100μg/時の放出量で、24A/日分の放出量であるが、吸収率50％～70％と考えると12A～16A分程度となる。ところが、パッチが高用量になるとさらに血中濃度が上がらないことがある。よって、切り替えは少量からとし、レスキュードーズ(早送り)を積極的に使用し疼痛と眠気を見ながら、増量をかけていくことが重要である。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,84


【4.5.1】使用上の注意点
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチの適応
　モルヒネの切り替え薬として承認（2021年現在は「経口できない場合など、注意して、初回投与してもよい」に変わってきました）されているので、モルヒネの副作用が強い場合に適応となる。ただしここで大切なのは、あらかじめ投与されているモルヒネの副作用対策が十分に行われていることである。なぜならフェンタニルパッチの使用にあたってはレスキューとしてモルヒネを使いこなす必要があり、フェンタニル自体の副作用が発現する可能性もあるからである。さらに疼痛コントロールに迅速さが要求される状態では短時間作用型のモルヒネ製剤での用量調節が必要とされる。したがって、モルヒネの標準的な副作用対策を施行せずに安易にフェンタニルパッチを使用するべきではない。
　明らかにモルヒネによると思われる場合だけでなく、がん末期や高カルシウム血症など病状に起因する精神症状に対してもフェンタニルパッチに変更し改善が得られる場合がある。また、オピオイドの一部のみをフェンタニルパッチに変更するだけで副作用が軽減する場合も経験している。
 ,がん患者と対症療法(2003),14,2,49


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチが望ましくない場合
　デュロテップパッチは長時間作用性であることから調節性が劣り、病状が不安定で日々症状が変化するような場合は適していない。また、現在、モルヒネで痛みが落ち着いていない状態やモルヒネが高用量投与されている場合には、デュロテップパッチヘの変更は慎重に行うベきと考えている。変更によリ疼痛コントロールがさらに悪化したり、高用量のモルヒネからの切り替えは状況を複雑にする可能性があるからである。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,79


【4.5.1】使用上の注意点
↓重要《重要です》
フェンタニル・パッチの禁忌
　治療不十分な激痛を適切量へと緊急的に増量調整しながら治療する必要がある場合、フェンタニル・パッチは禁忌である。
モルヒネが無効な痛みには、フェンタニルも無効である。
迷いを感じたときには、フェンタニル・パッチを使用する前に専門医に意見を聞く。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,427

　
【4.5.1】使用上の注意点
偏見でモルヒネを使いたくないからデュロテップを使う？
　まずモルヒネできちんとコントロールして、それが安定した患者には在宅などでフェンタニルを使用するのが重要であるが、モルヒネを使いたくないため、フェンタニルならよいだろうということで使用しているケースがあると思われる。モルヒネに対する偏見が先にあって、副作用が少ないという理由でフェンタニルに走ることには、本当に注意しなければいけない。
,がん患者と対症療法(2003),14,1,76

＃7
【4.5.1】使用上の注意点
予期せぬ過量投与に注意
①フェントステープ1mgであっても経口モルヒネ換算20～30mg/日分に相当し、また個人や貼付部位による血中濃度の差が大きいため調節性では経口投与や持続皮下注（静注）に劣る
②このため、他の徐放性オピオイドからの切り替え時のみ使用可能であり、最初から用いれば容易に過量投与となる（2021年現在は「経口できない場合など、注意して、初回投与してもよい」に変わってきました）
③また「発熱時」や「半減期の長い他剤（アンペック坐剤） との併用時」にも容易に過量投与が起こりうる
④フェンタニル貼付剤の増量間隔は72時間を原則とするため、急速に増悪する疼痛へは注射剤でのラピッドタイトレーションが望ましい
⑤「適切な副作用対策がなされていなかったために生じた副作用」や、「経口徐放性オピオイドの量が増えてきたというだけの理由」でのフェンタニル貼付剤へのスイッチングをよくみるが、①～④からは貼付剤への変更は「安易に」ではなく「理由をもって」ここぞという時に行わなければ、医原性の疼痛コントロール不良を引き起こす
⑥また貼付剤は血中濃度の立ち上がりに長時間を要するため前オピオイドの最終投与時刻に注意する
　a. 「12時間徐放性経口剤→貼付剤へ」
　・最後の内服と同時に貼付開始
　b.「24時間徐放性経口剤→貼付剤へ」
　・最後の内服から12時間後に貼付開始
　c.「注射剤→貼付剤へ」
　・貼付6～12時間後に注射剤中止
　d.「貼付剤→徐放性経口剤or注射剤へ」
　・貼付剤中止6～12時間後に内服or注射剤開始
※ただし疼痛コントロールが悪い場合には必ずしも上記に従う必要はなく、新たなオピオイド開始のタイミングを早めてもよい
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,101


＃7
【4.5.1】使用上の注意点
鎮痛効果、眠気･呼吸抑制などに注意
　血中濃度には個人差があるため、貼付後2～3時間は鎮痛効果、眠気･呼吸抑制などに注意を払い、増量は行わない。迅速な投与量の変更が困難なため、原則として鎮痛効果が良好なときに使用する。突出痛に対してほかの経路のオピオイドを使用する。
　貼付部位の皮膚の状態が悪い場合や発汗の多い場合は経皮投与は適さない。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,103

＃7
【4.5.1】使用上の注意点
貼付剤使用上の注意
・72時間後に経皮吸収型フェンタニルを剥がす。新しい貼付剤は場所を替えて貼付し、既存の貼付部位の皮膚を3～6日間は休ませること。
・吸収されたフェンタニルは皮下脂肪組織などの貯蔵層に蓄積するので、一般に、経皮吸収型フェンタニルを中止してから少なくとも24時間は、有効血中濃度が維持される。
・投与量が300μg/時(フェントステープ8mgを3枚)よりも多くなったときには、他の除痛法の追加ないし他の治療法への切り替えを考慮すべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,465

＃7
【4.5.1】使用上の注意点
フェンタニル貼付剤をはがれにくくするコツ
　がん患者は、悪液質、電解質の異常、代謝の異常、内分泌、免疫、凝固異常などの影響を受け、その進行に伴い皮膚が脆弱化している。皮膚乾燥などのトラブルだけではなく、るい痩による骨突出なども影響し、貼付剤がはがれやすい。貼付が困難といった臨床での声も聞かれる。

■初期粘着を高める
　添付文書でも推奨している貼付後30秒の手を密着させるひと手間が初期粘着を高め、はがれにくくするポイントである。骨突出している部位に貼付しなければならない時は、凹凸面に手を沿わせ、皮膚への吸着と初期粘着強化への対応を図る。業務が煩雑なときの30秒、湿布と同じ認識での貼付、処置する人や場所が変われば粘着度にも個人差があるのも現状である。
　在宅に向けて本人や家族が管理する場合は、指導の工夫として貼付後、手のひらでの密着の30秒の長さ、手の感覚がじんわりと伝わっていること、この貼付後のひと手間を共有するようにしている。また、当院(新潟県立がんセンター新潟病院)でのフェンタニル貼付剤の使用はほとんどが1日製剤であるため、筆者(長谷川亜希)個人の比較差の実感はない。ただ、文献によれば、貼付期間が長くなれば製剤の剥離や脱落が生じる可能性は高くなり、粘着剤の違いや貼付剤の厚みの違いから粘着性・脱落性・剥離性の差が示されている。そのことから、患者特性に応じて製剤を変更することもひとつの対応策になりそうである。

■角質ケアで剥がれにくい皮膚をつくる
　保湿剤としてヒルドイドやワセリンなどでスキンケアを行うこともあるが、べたつきが気になり、貼付部位に使用できないということも多い。保湿剤のべたつきや発汗に対しては清拭後、乾いた布で拭いて対応するのが一般的である。当院ではセキューラMLを角質ケアに推奨している。セキューラMLは、保湿効果がありつつ、皮膚のべたつきがないため、化学療法後の手足症候群にも生活動作に支障が少ないとの評価がある。貼付予定の場所全体に塗っても、べたつきが強く貼れないという事態は予防できる。
　貼付後のひと手間を患者と共有し初期粘着を高めること、次に貼付するであろう部位も含めて日々の角質ケアを丁寧に行うこと、そしてそれがチーム内で日々のケアとして継続されていることが、フェンタニル貼付剤をはがれにくくするコツだと考えている。
,緩和ケア(2016),26,4,52

＃5
【4.5.1】使用上の注意点
「貼った後、バッチの上から手のひらで30秒間しっかり押さえます」
　数年前、ある医師から「病棟で看護師さんがデュロテップMTパッチを貼っているが、貼った後、30秒間押さえていないようだ」と相談された。デュロテップMT・パッチの使い方には「貼った後、バッチの上から手のひらで30秒間しっかり押さえます」と記載されている。多忙で時問がなかったのかもしれないが、貼付後しっかり押さえることで剥がれにくくなるし、薬効も期待できる。
　使用済みのデュロテップパッチ内の残存量を測定した研究でも、貼付者の違い(貼り方に違いがあったどうかは不明)で残存量にバラツキがあったことが報告されており、説明書にそった貼付方法は剥がれにくくするための重要な要因の一つと考えられる。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,97


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの貼付部位に注意
　フェンタニルは、脂溶性が高いので、脂肪の多い患者の腹部などは避ける。また、パッチはその貼付部に密着していないと薬剤放出が安定しないので、痩せた患者の肋骨部なども避け、通常は前胸部に貼るとよい。平均生体利用率は92%である。
　パッチを剥がしたあとは緩徐にフェンタニルの血中濃度が低下し、その半減期は13～25時間と比較的長い。
　副作用には、嘔気・嘔吐、眠気・傾眠、便秘を認めるが、モルヒネに比べて軽度である。貼付部に皮膚のかぶれ、かゆみなどがみられることがある。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,85


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの望ましい貼付部位
　デュロテップパッチを貼るのに適した場所は胸、腹、上腕、太ももなど平らな面が好ましいとされている。血流を考えて、腰よりも上に貼ることを推奨している報告もある。体毛がある場所に貼る場合は体毛を処理する必要がある。その際に注意する点は、皮膚ぎりぎりに体毛をはさみなどで切ることであり、決してかみそりなどで毛をそってはいけない。また、貼付部位には傷のある場所、過敏になった場所(炎症部位など)を選択しないことが重要である。
,緩和医療学(2002),4,2,107
　　

【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ貼付の注意
　・貼付は浮腫のない血行がよい皮膚に行う。腹腔内に病変があると腹水や下大静脈血流障害などの可能性があることから、下肢は避ける。
　・体毛がない部位に貼る。ある場合はカミソリではなく、ハサミで除毛するにとどめる。
　・急激な中止、はがれ落ちた場合などには、半日以上たってから耐薬症候が現れることがある。耐薬症候をみた場合、レスキュードーズを服用させ、減量したいときは20～30%減に当たる量を再度貼付し徐々に減量する。
,がん疼痛緩和　ポケットリファレンス(2004),1,,66


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ使用上の注意
　デュロテップMTパッチ貼付時は薬物の吸収を妨げず、剥離を予防する目的で貼付部位の汗や皮脂を取り去っておく必要がある。また、貼付後は薬物放出面を皮膚に密着させるためにしばらく(約30秒間)上から手のひらでおさえるように指導する。発汗などによるフェンタニルの吸収低下やデュロテップMTパッチが剥離する可能性があるため、長時間の熱い温度での入浴やシャワーは避けるよう指導するとともに、貼付部位を上腕部あるいは前胸部にするなどして、なるべくパッチを湯船に直接つけないように入浴させたり、貼付部位を避けてシャワーを浴びるような指導も必要である。デュロテップMTパッチが剥離しやすい患者の場合には通気性に優れたオプサイトやテガダームなどのテープ剤で上から固定することも可能である。本剤の使用方法には注意点が多いため、患者や家族への情報提供が重要である。
,薬局(2005),56,2,41


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの台紙を剥がさず使用
「デュロテップMTパッチを張り替えたのに痛みが取れません」との訴えが患者からあったが、実際には、台紙を剥がさずに、そのままテガダ－ムで覆っていた事例が報告されている。患者が自分で張り替えるときは、医療者立会いで事前に練習をすることが望ましい。高齢者では台紙とパッチをはがすのに苦労するため、難しそうなら方法を指導する。
,在宅ホスピスハンドブック(2005),,,15

【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ使用上の注意
　もし、貼っているデュロテップMTパッチがはがれた場合には一度はがれると粘着力が低下するため、すべて剥がし新しいものを貼付しなおす必要がある。
　周囲だけがめくれている場合には周囲を次回までテープで補強しておくのもよい。一度貼付するとその後に皮膚の炎症を残す場合があるため、貼付部位はそのたびごとに変更していく必要がある。
,緩和医療学(2002),4,2,107


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ使用上の注意
　使用したパッチをはがすと皮膚に残る粘着層をきれいに除去するには、ストマの粘着剤を除去する粘着剥離剤〔リムーバーパッド、ビー・ブラウン社、標準価格52円〕が悪臭もなく(オレンジの香りがついている)効果的である。
,緩和医療学(2004),6,1,32


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチの貼り替え忘れ防止策
　第一に使用開始前から患者本人と家族に3日ごとの貼り替えが必要であることを理解してもらう。
　第二に貼付時、製品についている小さな紙製シールに貼付日時を書き入れパッチの表面に貼り、回診時などに貼付後の経過時間を確認する。
　第三としてナースステーションにパッチ使用患者の一覧表を作成し、4回分の貼り替え予定期日と予定用量を記入できるようにして、とくに看護チームのリーダーはその確認を日常業務の一つとする。
　第四にカルテの検温表(いわゆる「温度板」)のうちの3列を用いて、貼付予定日には「用量」・「予定時刻」を、貼付後には「実施者の署名」を記入する。
　第五に、入院患者の場合、統一して午前10時(頃)に貼り替えることとする(貼り替え予定時刻が準夜帯や深夜帯の場合、貼り替えが忘れられることが多い)。
,緩和医療学(2004),6,1,31

＃10new!
【4.5.1】使用上の注意点
↓重要《重要です》
入浴による死亡例が確認
　特に貼付部位加温時は、非加温時と比較するとAUCが約2倍になることが報告されており、日本でもフェンタニル経皮吸収製剤使用中の入浴による死亡例が確認されているため、患者・家族への十分な指導が必要である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,125

＃5
【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップ使用上の注意
●手洗い
　貼付の際には手洗いを励行するように指導する。米国では皮膚の親油性が向上しフェンタニルの吸収が促進する恐れがあるとして、石けんの使用が推奨されていない。目に見える汚れがないかぎりは流水による手洗いで構わない。
●貼付部位および周囲への軟膏・クリームの使用
　また、同様の理由で貼付部位のかぶれなどに対しても軟膏やクリームの使用は避けるよう記されている。主治医(担当医)によって処方されたもの以外は使用しないようにさせる。
●入浴に対する注意
　原則として入浴に制限はない。ただし、温度や石けんの使用に関して一部注意をするべきである。パッチ貼付部位のドレッシングは不要であり、ドレッシングをすることによりかえって皮膚吸収が促進してしまう恐れがある。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,184

＃5
【4.5.1】使用上の注意点
↓重要《重要です》
カイロ、電気毛布、石鹸、ローションに注意！
　疼痛下で、モルヒネよりも耐性が起こりやすいこと、安易な増量で重大な副作用が生じることがあり、注意が必要である．また、フェンタニルは貼付部位の温度によっては血中濃度に影響が出る．発熱、カイロや電気毛布など暖房器具、入浴は注意が必要となる。貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付する．その場合、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しないことが重要である。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,123


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ使用上の注意
　フェンタニルパッチからのフェンタニル吸収量は、体中または体外からの熱によって増加することが知られている。40℃で1/3量増加すると報告されている。熱の上昇時には投与量の調節、副作用のモニターが重要である。したがって、長時間の入浴、暖かいウォーターベッドでの睡眠、パッチの上への過熱などは吸収されるフェンタニルの吸収量を増加させるので避ける必要がある。
　同様に、皮膚上の傷からの吸収も高まるため注意が必要である。
,緩和医療学(2002),4,2,109


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ使用上の注意
　発熱している患者でのデュロテップMTパッチ過量投与の報告はないが、過鎮静や呼吸抑制などの副作用が出現する可能性があることを念頭に置く必要がある。
,ターミナルケア(2003),13,1,20


＃5
【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTからのフェンタニル放出
　フェンタニル貼付剤マトリックスタイプ(MT) 4.2mg 1枚からのフェンタニルの放出量は25μg/時間で、これは0.6mg/日である。
　フェンタニル静注1アンプルあたり、0.1mgであるから、6アンプル分は4.2mg貼付剤から一日量として放出される。発熱があるとこれが100％近く吸収されるが、平熱、皮膚面に問題がなく了寧に貼付できていて60～80％程度の吸収と予測される。よって、4～5アンプル程度がMT 4.2mg一枚に相当することが多い印象がある。
　尚、貼付剤は立ち上がりに半日程度かかるため約12時間、静注の流速を半分におとして併用する。ただし、この間、眠気を訴えた時は、疼痛に対しやや適量となっているサインであるため、静注を予定より早く中止する。
,緩和ケア55(2010),,,138


【4.5.1】使用上の注意点
肝機能障害患者にデュロテップはまだ推奨できない
　肝機能障害患者に対する経皮吸収型フェンタニルに関してはエビデンスが整っておらず、使用を推奨できる段階ではない。
,緩和医療学(2005),7,1,6

＃5
【4.5.1】使用上の注意点
悪液質や全身状態の悪化による体重減少はフェンタニルの経皮吸収を阻害
　フェンタニル貼付剤に関する最近の研究から、正常体重のがん患者と比べて、悪液質や全身状態の悪化による体重減少を伴うがん患者では、フェンタニルの経皮吸収が阻害され、血漿中濃度が低下することが明らかにされている (Heiskanen T. et a1: Pain 144: 218-222, 2009),フェンタニルは他のオピオイドより発汗の発現頻度が高く、発汗が吸収に影響を及ぼす可能性も否定できない。
,がん患者と対症療法(2009),20,2,62

＃6
【4.5.1】使用上の注意点
フェンタニルパッチと悪液質
　フェンタニルパッチ使用中の悪液質を示すがん患者では、フェンタニルの血漿中濃度は1/3～1/2にまで低下する。この原因は不明だが、おそらく皮下脂肪組織の消失とは関連せず、おそらく皮膚の水和性の喪失が吸収の低下をもたらす一因の可能性がある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,399


【4.5.1】使用上の注意点
デュロテップMTパッチ、モルヒネの価格
　塩酸モルヒネと、他の徐放錠及びデュロテップMTパッチでは、保険点数上大きな差がある。在宅ホスピスは、亡くなる直前の約1週間は別にして、原則的に出来高払いのため、患者の経済状態とも相談して薬剤を決める必要もある。
　塩酸モルヒネ60 mg の値段133円、MSコンチン 60 mg1450円、デュロテップMTパッチ4.2 mg(モルヒネ60 mg相当) 3468円×1/3(1日あたり約1156円)。
,在宅ホスピスハンドブック(2005),,,16



【4.5.1】使用上の注意点
内服が困難になることが予想される場合は
　腸閉塞とか、内服が困難になる可能性がある場合は、モルヒネが少ない用量のときにフェンタニルパッチに切り替えておくといいと思われる。腸閉塞が起こってから切り替えると時間不足からコントロール不十分になりやすい。
,がん患者と対症療法(2003),14,1,78


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチの適応
　フェンタニルパッチ(デュロテップ)は、癌患者の痛みのマネジメントにおいて他の強オピオイドからの切り替えが必要な場合に選択する剤形として承認されており（2021年現在は「経口できない場合など、注意して、初回投与してもよい」に変わってきました）、フェンタニル含有量が異なる次の4種類がある。また、他の形式のパッチ剤の治験が進められている。
　　・4.2 mgMTパッチ：経口モルヒネ45～134 mg/日からの切り替え用
　　・8.4 mgMTパッチ：経口モルヒネ135～224 mg/日からの切り替え用
　　・12.6 mgMTパッチ：経口モルヒネ225～314 mg/日からの切り替え用
　　・16.8 mgMTパッチ：モルヒネ投与から10 mgパッチに切り替えたとの報告はほとんどない
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

　　　　　　参照→【4.2.2】(大量のオピオイドをスイッチングする場合)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《大量のオピオイドを換算する場合は、必ずこちらもご覧ください》


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
モルヒネで痛みのコントロールがつかない患者に使うべきではない
　フェンタニルパッチはモルヒネ使用患者にのみ適応があり、モルヒネの使用量から換算してその開始量を決める。また、モルヒネを投与して軽減する痛みに対して使用すべきであり、モルヒネに反応しない痛みには選択すべきではない。したがって、現在モルヒネにより痛みがコントロールされている症例が適応になるが、モルヒネで疼痛コントロールに難渋している症例には勧められない。
,緩和医療学(2004),6,1,18


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
モルヒネからデュロテップMTパッチヘの切替え方法
(1)朝に切替える(貼付後12時間は血中濃度が安定しないため呼吸抑制などの重篤な副作用が出現する可能性があるので念のため)。
(2)貼付後6時間までは今までと同じ方法でモルヒネ製剤を投与する。具体的には、
　モルヒネ水・末・速効錠：朝のモルヒネ水・末・速効錠内服と同時に貼付開始。その4時間後に今までと同量のモルヒネ水を投与。
　MSコンチン：朝のMSコンチンの内服と同時に貼付開始。
　アンペック坐剤：朝のアンペック坐剤の挿肛と同時に貼付開始。
　モルヒネ皮下注射or持続静脈注射：貼付開始後6時間までは持続投与を継続する。
※カディアン：カディアンだけは例外的で、通常のカディアン内服の12時間後に貼付開始する。
(3)必ず疼痛時臨時内服量(レスキュードーズ)を指示する。フェンタニルパッチのレスキューには今のところモルヒネを使用することになっているため、レスキュードーズには先行モルヒネ投与量の6分の1(注射の際は1時間量)のモルヒネを投与することとする。
(4)貼り替えは3日に1回。必ず貼付時に開始日時と交換日時をパッチに油性ペンで記載。
 ,緩和医療学(2002),4,2,139

＃5
【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
モルヒネからデュロテップへの換算
　換算比を1 : 100、1 :75とする意見もあるが、呼吸抑制に対する安全性を優先するならば、安易に換算比を下げるべきではない。また、先行して使用されているモルヒネの用量にも上限があり、経口モルヒネで1日当たり314mg、注射で1日104mgを超えた切り替えは推奨されていない。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,181


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
(1)硫酸モルヒネ徐放錠からパッチヘの変更の注意点として、モルヒネ徐放錠60 mg/日を朝9時30 mg、夜9時30 mgで、1日2回定期的に服用している場合には、デュロテップMTパッチ4.2 mgを翌朝9時に貼付開始、それと同時にモルヒネ徐放錠30 mgを併用しておく。もちろんモルヒネ水をレスキューとしておく。
(2)塩酸モルヒネ注射薬を60 mg/日で持続投与されている患者では、デュロテップMTパッチ8.4 mgを翌朝9時に貼付、持続点滴は貼付後6時間後まで持続投与しておく。
(3)硫酸モルヒネ徐放製剤60 mg/日投与中の患者では、前日の夜9時に徐放製剤を投与し、翌朝9時に4.2 mgMTパッチを貼付する。
(4)塩酸モルヒネ(水、錠、末)60 mg/日で投与されている患者は、翌朝6時にパッチを貼付し、6時とその後の10時に塩酸モルヒネ(水、錠、末)を投与する。
(5)塩酸モルヒネ坐剤を60 mg/日で1日3回投与している患者は、翌朝の6時にパッチを貼付、同時に塩酸モルヒネ坐剤を投与しておく。
,鎮痛・オピオイド研究最前線(2002),,,150

＃6
【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
フェンタニル貼付剤
　経皮吸収型フェンタニルの禁忌は、急性(あるいは短時間の)痛みを生じた患者や、非常に強い治療抵抗性の痛みに対して迅速な投与量調整が必要な患者への使用である。経皮吸収型フェンタニル製剤の最も適切な適応は、モルヒネまたは他の強オピオイド鎮痛薬の鎮痛至適量への調整によって1週間以上にわたり除痛されている場合である。

　経皮吸収型フェンタニルは一般的に12時間ほどで鎮痛有効血中濃度に達する。よって：
　　・4時間ごとの経口モルヒネから変更する際には、経皮吸収型フェンタニルを貼付してから
　　　12時間はモルヒネを定時的に4時間ごとに投与すること
　　・12時間ごとのモルヒネ徐放製剤から切り替える際には、経皮吸収型フェンタニルの貼付と
　　　最後の徐放製剤投与を同時に行うこと
　　・24時間ごとのモルヒネ徐放製剤から切り替える際には、
　 　最後の徐放剤投与から12時間後に経皮吸収型フェンタニルの貼付を開始すること
　　・皮下持続注入/静脈内持続注入から変更する際には、経皮吸収型フェンタニルを貼付してから
　　　12時間は注入を続けること

　モルヒネから経皮吸収型フェンタニルに変更した際には、約10％の患者がオピオイドの離脱症状を経験する。胃膨満のような症状が現れ、2～3日続く、これらの症状は、モルヒネの臨時追加投与で緩和する。
　投与量が300μg/時(フェントステープ(1日製剤)：24mg、デュロテップパッチ(3日製剤)：50.4mg）よりも多くなったときには、他の除痛法の追加ないし他の治療法への切り替えを考慮すべきである。
　死が差し迫っている患者では、経皮吸収型フェンタニルを続け、モルヒネの皮下注射による臨時追加投与も行う。1日に2回以上の臨時追加投与が必要であったら、先行24時間に投与した臨時追加投与の総計量のモルヒネの皮下持続注入も開始する。また必要なら、オピオイド合計量(すなわち、フェンタニル貼付剤＋モルヒネ皮下持続注入量)を考慮して臨時追加投与量も調整する。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,405


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
　フェンタニル・パッチの投与量は、経口モルヒネの1日量の総 mg数を3で除した数値に最も近い〔μg/時間〕の数値のパッチを選ぶ。

貼付部位
　上腕や体幹の乾燥した皮膚に貼付する。体毛の多い部位、放射線照射部位、炎症のある部位を避ける。体毛があれば、ハサミでのカットにとどめ、カミソリによる剃毛は避ける。パッチの付着補強にはマイクロポアテープを用いるとよい。
他の強オピオイド鎮痛薬からの切り替え

　フェンタニルの血中濃度は通常12時間以内に最高値に達する。
　したがって、他の強オピオイド鎮痛薬からの切り替えは次のように行う：
　・4時間ごとの経口モルヒネから：パッチ貼付後も4時間ごとの定時服用を12時間後まで継続して服用する
　・12時間作用の徐放性モルヒネ製剤(MSコンチン錠)から：パッチ貼付時に等力価の徐放性モルヒネ製剤1回分を服用する
　・24時間作用の徐放性モルヒネ製剤(カディアン)から：最後の徐放性モルヒネを服用してから約12時間後にパッチを貼付する
　・持続注入器使用：パッチ貼付後、持続注入器を12時間作動させる
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,427


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
　12.6 mgを超える量では等鎮痛用量はあてにならないので、患者の痛みや症状を観察しながら注意して切り替える必要がある。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,87


　
【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
　用法・用量にモルヒネからの換算表があり、これからパッチサイズを選ぶことが推奨されている。しかし、この換算でパッチを選択した場合は、約半数で鎮痛不十分となると報告されている。つまり、この換算表は安全性を重視し、経口モルヒネ45～134 mg の中央値90 mg/日が4.2 mgのMTパッチに相当という換算比を基本として作られているため、モルヒネ量に比較してパッチサイズが小さすぎる可能性がある。
　一方、ドイツの換算表では経口モルヒネ60 mg/日に対して4.2 mgのMTパッチという換算比が基本になっている。
　このように推奨されている換算と実際の鎮痛効果とはズレがあることを考慮してパッチサイズを選ぶ必要がある。この傾向はモルヒネ量が大きくなるほど強まるため、デュロテップヘの変更はモルヒネ量が少ないうちに行うほうがよい。
 ,モダンフィジシャン(2003),23,3,330


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチは呼吸抑制が意外に怖い
　添付文書よりも大きめのサイズを選ぶのがよいとする意見もあるが、呼吸抑制に対する安全性を優先するならば、安易にサイズを上げるべきではない。また、先行して使用されているモルヒネの用量にも上限があり、経口モルヒネで1日当たり314 mg、注射で1日104 mgを超えた切り替えは推奨されていない。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,181


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップパッチへの切替え方法
　それまでのモルヒネ投与量から換算表をもとにして初回貼付量を決めるのが原則である。現在一般的に用いられている換算表では、経口モルヒネ45～134 mg/日(中央値90 mg)をフェンタニルMTパッチ4.2 mgに換算することになっている。中央値90 mg/日から4.2 mgへの換算比はモルヒネ：フェンタニル＝150 : 1であり、鎮痛効果よりも切り替え時の安全性を重視した設定となっている。実際、半数以上で疼痛の増強がみられたという報告もあり、欧米では100 : 1 としている国もある。わが国においても一部の施設で100 : 1の切り替えで満足する結果を得ている。フェンタニルパッチの投与量が十分でない場合、モルヒネのレスキューの使用回数が多くなり、モルヒネの副作用が出現することも懸念される。十分な鎖痛効果の得られる換算比の適用が望まれる。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,50


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
　添付文書の用法・用量にはモルヒネからの換算表があり、これをもとに開始量を決めることが推奨されている。これによると1日経口モルヒネ量が45～134 mgの患者で4.2 mgのデュロテップMTパッチを選択することになる。つまり、この換算表は経口モルヒネ45～134 mgの中央の値の90 mgがデュロテップMTパッチ4.2 mg (25μg/hr＝600μg/day)に相当する。すなわちモルヒネとフェンタニルの1日量で計算すると150 :1(90 mg : 600μg)という換算比をもとに作られている。しかし、この換算にしたがって投与量を決めた場合は。約半数で鎮痛が不十分になることが報告されている。なぜなら、この換算は安全性を重視して設定された開始量であり、鎮痛効果の換算ではないからである。
　一方、経口モルヒネ60 mgとデュロテップMTパッチ4.2 mgが等鎮痛用量であり、鎮痛効果の換算比は100 : 1 (60 mg : 600μg)と考えられている 。つまり、推奨されている換算表と鎮痛効果の換算にはズレがある。そのためこの換算表にしたがった選択では投与量が不足しがちであり、タイトレーションに時間がかかる場合がある。
　緩和における疼痛管理は終末期の患者が対象であることが多いため、できるだけ短期間で症状マネジメントを行うべきである。そこで、100 : 1 の換算でも安全であると報告されていること、さらに100 :1の換算比による換算表が採用されている国もあることから、鎮痛効果を重視した換算比を用いている施設もある。
,緩和医療学(2004),6,1,19
　　

【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
　モルヒネからデュロテップMTパッチへの切替え方法
　経口モルヒネ製剤からのスイッチングでは必ず2.5 mgパッチが必ず1枚存在するようにする。以下の図のように、スイッチするときに7.5 mgパッチが適していると考えられた場合は、5 mgパッチと2.5 mgパッチを貼付する。予期せぬ過敏投与となった場合には2.5 mgパッチを1枚剥がすことで5 mgパッチに減量でき。過少投与で10 mgに増量しなくてはならないと考えたときは追加で2.5 mgパッチを加えるか、次回貼り換える時に7.5 mgパッチ＋2.5 mgパッチに変更すればよい。タイトレーションができて安定したら適量のパッチを貼付する。
図
,緩和医療学(2004),6,1,15


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
フェンタニルパッチとタイトレーション
　タイトレーションとは、その患者の痛みを取り除くのに必要な量までオピオイドを増量することである。デュロテップMTパッチは鎮痛効果が現れるまでに12時間以上がかかるので、タイトレーションには不向きである。 デュロテップMTパッチの使用量を決めたいときは、フェンタニル注射薬を使用して皮下または静脈内注射でタイトレーションし鎮痛効果安定後、静脈内投与量が決まったら、1:1の比でデュロテップMTパッチに変更する。
　例えば、50μg/hrで安定した場合は同量の時間放出量をもつデュロテップMTパッチ 8.4 mgを貼付する。 デュロテップMTパッチを貼付した後フェンタニルの静脈内投与を中止する時間は、貼付から12時間後または12時間以内に傾眠傾向が強くなった場合などで、患者の状態を観察して決める。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,86


【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
静注フェンタニルによる急速タイトレーション
　添付文書に記載されている1:150の換算で使用したのでは、効果が弱いことがすでに臨床使用ではっきりしてきており、実際的換算では1:100、1:70程度が適当と考えられている。最近では、フェンタニルの注射液(フェンタニル注射液)も、癌性疼痛治療に使用可能となっている。静注されたフェンタニルの効果発現は約5分とモルヒネより早く、このため、急速タイトレーションは静注フェンタニルで行う方がよいと言われている。
,薬局(2005),56,2,14

＃6
【4.5.1】他オピオイドからパッチヘの切替え方法
フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付剤に切りかえる
　フェンタニル貼付剤に最終的にしたいけれども、貼付剤で開始すると増量に時間がかかる・・・、そういう時は、「フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付剤に切りかえる」方法が便利である。
　方法は比較的簡便である。開始は、300μg/日（疼痛時：早送り1～2時間分）で開始する。その後、8～12時間ごとに50%ずつ増量して、至適投与量を決定する。安定して12時間経過したら、フェンタニル貼付剤に切りかえる。具体的な手順はだいたい決まっているので、その通りに指示を出しておく。外傷の治療などでフェンタニルの使用に慣れている医師であれば、この方法も使用しやすいと思われる。

　　開始:300μg/日(疼痛時早送り1～2時間分)で開始
　　増量(タイトレーション)：8～12時間ごとに50%ずつ増量
　　切りかえ.安定して12時間経過したら、フェンタニル貼付剤を貼付
　　・6時間後に注射薬を50%減量し、12時間後に中止
　　・疼痛時をアンペック坐薬などに変更
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,53


【4.5.1】換算表
添付文書による換算表
【モルヒネ1日使用量に基づくフェンタニルテープの推奨貼付用量換算表(添付文書)】
フェンタニル
貼付用量		 2.1 mg
(12.5μg/時×72時間)		 4.2 mg
(25μg/時×72時間)		 8.4 mg
(50μg/時×72時間)		 12.6 mg
(75μg/時×72時間)
フェントス
テープ
貼付用量		 1 mg 2 mg 4 mg 6 mg
モルヒネ
経口剤
( mg/日)		 ＜45 45～134 135～224 225～314
モルヒネ
坐　剤
( mg/日)		 ＜30 30～69 70～112 113～157
モルヒネ
注射剤
( mg/日)		 ＜15 15～44 45～74 75～104
オキシコドン
経口剤
( mg/日)		 ＜30 30～89 90～149 150～209
フェンタニル
注射剤
( mg/日)		 ＜0.3 0.3～0.8 0.9～1.4 1.5～2.0
,デュロテップMTパッチ添付文書より

＃8
【4.5.1】換算表
国内で使用可能なフェンタニル貼付薬
　 1日毎（約24時間）に
貼りかえる		 3日毎（約72時間）に
貼りかえる		 　
商品名 フェントス
テープ		 ワンデュロ
パッチ		 デュロテップ
MTパッチ		 フェンタニ
ル3日
用テープ
「HMT」		 定常状態における
フェンタニル平均
吸収量
規格 1mg 0.84mg 2.1mg 2.1mg 0.3mg/日
(12.5μg/時間）
2mg 1.7mg 4,2mg 4.2mg 0.6mg/日
(25μg/時間）
4mg 3.4mg 8.4mg 8.4mg 1.2mg/日
(50μg/時間）
6mg 5mg 12.6mg 12.6mg 1.8mg/日
(75μg/時間）
8mg 6.7mg 16.8mg 16.8mg 2.4mg/日
(100μg/時間）
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,48


【4.5.1】換算表
↓重要《重要です》
モルヒネからフェンタニルパッチへの換算
【安全性を重視した換算】
経口モルヒネ量
( mg/日)		＜4545～135 135～225 225～315
デュロテップパッチ 2.1 mg4.2 mg 8.4 mg 12.6 mg
フェントステープ 1 mg2 mg 4 mg 6 mg

【鎮痛効果を重視した換算】
経口モルヒネ量
( mg/日)		＜30 30～90 90～150 150～210210～270 270～330
デュロテップパッチ 2.1 mg4.2 mg 8.4 mg 12.6 mg 16.8 mg 21 mg
フェントステープ 1 mg2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg
,今月の治療(2004),12,9,68


【4.5.1】換算表
概算レスキュー開始量
【硫酸モルヒネ徐放剤、オキシコンチン錠、フェンタニルパッチ貼付時の概算レスキュー開始量】
徐放製剤 レスキュー製剤 レスキュー製剤 レスキュー製剤

モルヒネ速放剤 モルヒネ注射薬 フェンタニル注射薬
MSコンチン
1日量		 1回：
１日量の1/6
q2hr		 ｛徐放剤1日量÷2｝÷24 －
オキシコンチン錠
1日量		 1回：
モルヒネ換算
1日量の1/6		 ｛モルヒネ換算1日量÷2｝÷24 －
フェンタニル
貼付薬の用量
【フェントスﾃｰﾌﾟ】		 4.2 mgMTパッチ
(600mcg/日)
【2 mg】		 10 mg/回
q2hr		 1.25 mg/回
q10min		25mcg/回
q10min
8.4 mgMTパッチ
(1200mcg/日)
【4 mg】		 20 mg/回
q2hr		 2.5 mg/回
q10min		50mcg/回
q10min
12.6 mgMTパッチ
(1800mcg/日)
【6 mg】		 30 mg/回
q2hr		 5.0 mg/回
q10min		75mcg/回
q10min
16.8 mgMTパッチ
(2400mcg/日)
【8 mg】		 40 mg/回
q2hr		 7.5 mg/回
q10min		100mcg/回
q10min
　(1)モルヒネ換算1日量＝オキシコンチン錠1日投与量×1.5倍
　(2)経口レスキューはフェンタニルパッチの経ロモルヒネ換算量の中央値を参考にその1/6を1回量とする.
　(3) ivモルヒネレスキュー量は、経ロモルヒネ換算量の中央値の1/2量をivモルヒネ1日量と考え、その1時間量をレスキュー1回量に設定する。
　(4) ivフェンタニルレスキュー量は、フェンタニルパッチの1時間投与量をレスキュー1回量とする。
　　　　q2hr：2時間間隔を空けて　　q10min：10分間間隔を空けて
,緩和医療学(2005),7,1,26


【4.5.1】換算表
フェンタニルパッチの変換表
【フェンタニルパッチの変換表】
オキシコドン
内服
( mg/day)		 モルヒネ
内服
( mg/day)		 モルヒネ
注
( mg/day)		 フェンタニル
注
( mg/day)		 デュロテップ
MTパッチ
【 フェントステープ 】		 突発痛時の薬剤
モルヒネ
内服		 モルヒネ
注
20


40


60		 30 10.0 0.20 4.2 mg
(0.6 mg/day)
【 2 mg 】		 5


10


15		 0.4


0.8


1.3
40 13.3 0.27
50 16.7 0.33
60 20.0 0.40
70 23.3 0.47
80 26.7 0.53
90 30.0 0.60
60


80


100		 90 30.0 0.60 8.4 mg
(1.2 mg/day)
【 4 mg 】		 15


20


25		 1.3


1.7


2.1
100 33.3 0.67
110 36.7 0.73
120 40.0 0.80
130 43.3 0.87
140 46.7 0.93
150 50.0 1.00
100


120


140		 150 50.0 1.00 12.6 mg
(1.8 mg/day)
【 6 mg 】		 25


30


35		 2.1


2.5


2.9
160 53.3 1.07
170 56.7 1.13
180 60.0 1.20
190 63.3 1.27
200 66.7 1.33
210 70.0 1.40
140


160


180		 210 70.0 1.40 16.8 mg
(2.4 mg/day)
【 8 mg 】		 35


40


45		 2.9


3.3


3.8
220 73.3 1.47
230 76.7 1.53
240 80.0 1,60
250 83.3 1.67
260 86.7 1.73
270 90.0 1.80
,薬局(2005),56,2,58


【4.5.1】換算表
モルヒネからデュロテップ切り換え時のモルヒネ併用方法
【モルヒネからデュロテップ切り換え時のモルヒネ併用方法】
硫酸モルヒネ徐放錠
(MSコンチン)		 貼付開始と同時に1回量を投与
塩酸モルヒネ坐剤
(アンペック坐剤)		 貼付開始と同時に1回量を投与
塩酸モルヒネ水・錠・末
(オプソ内服液)		 貼付開始と同時および4時間後に1回量を投与
塩酸モルヒネ注射 貼付開始6時間後まで継続して持続点滴
硫酸モルヒネ徐放顆粒
(カディアン)		 投与した12時間後に貼付を開始
,薬局(2005),56,2,14


【4.5.1】切り替え時の退薬症状
切り替え時の退薬症状
　わが国では、モルヒネから切り替えてフェンタニルパッチを使用することとなるが、モルヒネ投与を中止することによりモルヒネの退薬症候群(withdrawalsyndrome)が出現する可能性がある。
　モルヒネの退薬症候群としては、以下に示す多岐にわたる症状が認められる。
　(1)全身症状：悪寒戦慄、関節痛、流感様症状
　(2)消化器症状：腹痛、嘔気・嘔吐、下痢
　(3)自律神経症状：流涙、鼻漏、発汗
　(4)神経症状：頭痛、感覚異常(paraesthessia)
　(5)精神症状：不安、イライラ、不穏
　Donnerらは、フェンタニルパッチに切り替えた38症例中3症例(8%)に24時間以内に悪寒・戦慄、発汗、頭痛、感覚異常が出現し、3日以内に消失したと報告している。また、Ahmedzaiらは、フェンタニルパッチに切り替えた101症例のうち、下痢35%、嘔気32%、嘔吐18%、腹痛18%、傾眠17%、動揺・不安10%、発汗12%、流感様症状5%が見られたと報告しており、これらの症状のうち一部は退薬症候群との関連性が疑われる。
　これらの症状がフェンタニルパッチの副作用として誤診されたり、不適切に対応されるおそれがある。退薬症候群が疑われる場合は、疼痛が出現しなくとも、モルヒネをレスキューとして投与すると症状が速やかに消失することで治療的診斯となる。モルヒネの投与量が多い場合やモルヒネが長期投与されている場合、フェンタニルパッチに切り替えるのに注意を要する。また、予防的にごく少量のモルヒネを数日投与することも一法と考えられるが、今後の課題である。
,痛み臨床における鎮痛薬・オピオイドの選択(2003),,,90


【4.5.1】切り替え時の退薬症状
切り替え時の退薬症状
　モルヒネは急速な減量により、動悸、発汗異常、下痢などの退薬症状を生じる。モルヒネからフェンタニルパッチヘの変更により、2～10%で退薬症状がみられるという報告があり、症例報告も散見される。筆者(余宮：埼玉県立がんセンター)らは過去に、腸閉塞の患者において塩酸モルヒネ30 mg (持続静脈内注入)を一度にフェンタニル注射剤に変更したところ、腸蠕動の亢進による疝痛が出現した経験がある。この経験から、モルヒネからフェンタニルパッチヘの切り替えも段階的に行うようにしており、今までのところ退薬症状は経験していない。特にモルヒネ投与量が多い場合や腸閉塞の患者では、緩下薬の調整をしたり、段階的に切り替えるなど、退薬症状に配慮する。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,50


【4.5.1】切り替え時の退薬症状
切り替え時の退薬症状
　モルヒネからフェンタニル・パッチに切り替えると、約10%の患者にオピオイドの離脱症状が現れる。原因不明の下痢のような症状があり、数日間続く。症状が強いとき、レスキュー・ドーズとしてモルヒネを投与すると症状が軽減する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,429

＃6
【4.5.1】切り替え時の退薬症状
フェンタニルパッチとブプレノルフィンパッチ
　本書(の原著編集者)は、ブプレノルフィン経皮吸収剤も愛用している：経口モルヒネとの効力比は100:1で、フェンタニルパッチと同効と考えているが、フェンタニル経皮吸収剤(パッチ)25μgおよび50μgは、ブプレノルフィン35μgおよび70μgのパッチがそれぞれ同効であり、すなわち両者の効力比は1.4：1であると他の報告によって示唆されている。そうであっても、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏が理由でオピオイド・スイッチングを行うときには、新しく用いるオピオイド製剤の量を計算上の同効量の25～50％減とする慎重さが望ましい。
　フェンタニルは、モルヒネよりも止痢作用が弱いので、モルヒネからフェンタニルヘ変更する際には、緩下薬の投与量を半減した後に、必要に応じた増減調整をするべきである。モルヒネの経口投与からフェンタニルの経皮投与に切り替える際、フェンタニル経皮吸収剤で十分な除痛が得られたとしても、離脱症状(下痢、疝痛、嘔気、発汗、不穏など)を経験する患者がいる。これはおそらく、末梢および中枢のμオピオイド受容体に対する相対的な影響が、2つのオピオイド間で異なることと関連している。離脱症状は一般に数日後の解決まで臨時追加投与(レスキュー・ドーズ)としてモルヒネを投与することで対応できる。ブプレノルフィン同様、フェンタニルもオッディ筋：オッジ筋への作用が少ない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,398


【4.5.1】レスキュー
デュロテップにレスキューは不可欠
　フェンタニル貼付薬のような長時間作用型オピオイドは、鎮痛のベースをつくる薬剤であり、痛みの急性増悪(incident pain、あるいはbreakthrough pain)が生じたときは、別途処方して携帯させる速効性モルヒネ製剤(塩酸モルヒネ散、塩酸モルヒネ水)を躊躇せずに服用するようあらかじめ十分に患者指導を行う必要がある。これをレスキュー(rescue)といい、レスキューの実践は本剤のような長時間作用型オピオイドでは死活的に重要となる。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,60


【4.5.1】レスキュー
↓重要《重要です》
デュロテップにレスキューは不可欠
　フェンタニルパッチは長時間作用性であり、服薬コンプライアンスはこれまでの徐放性オピオイドにくらべて著しく高い。しかし、長時間作用性の薬物の使用上のコツを知ったうえで使用することが望ましい。一般的に、長時間作用するオピオイドを使用するにあたってのコツは、その薬物動態を考えて投与することである。長時間作用する薬物は、効果が出るまでに時間がかかることを知っていなければならない。
　フェンタニルパッチでは、効果が出るまでに約12～18時間かかるとされている。したがって、そのあいだは短時間作用性の効果がすぐに現れる薬剤を併用していく必要がある。
　短時間作用性オピオイドとしてはモルヒネ水のレスキューが代表である。モルヒネの徐放錠をフェンタニルパッチに変更するときにはモルヒネの血中濃度の低下とフェンタニルパッチから吸収され血中に移行したフェンタニル量の増加がオバーラップし、痛みが出現しないように貼付開始と同時にモルヒネ徐放錠の1回分を併用するなどし、フェンタニルの血中濃度上昇までの期間の鎮痛効果を補う必要がある。その後、短時間作用性モルヒネ(モルヒネ水のレスキュー)を適宜使用することが重要である。
,緩和医療学(2002),4,2,107


【4.5.1】レスキュー
レスキューの量
　一般的にレスキューの量は、オピオイド1日量の1/6量程度、注射剤では1 /10～1/24量程度とされている。基本的には換算表で該当するモルヒネ投与量の中央値から算出し、鎮痛効果と副作用の観察を行い適切な量に調節し、フェンタニルパッチの増量に伴いレスキューも増量する。当科ではデュロテップMTパッチ4.2 mgにつき、塩酸モルヒネ錠10 mg/回(注射剤では3～5 mg/回)程度のレスキューとしている。ほぼ適切なレスキュー量と思われるが、患者の状態により、これより少なめから設定する場合もある。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,51

＃3 【4.5.1】レスキュー
デュロテップ使用時のレスキュー量
【デュロテップ使用時のレスキュー量】
経口投与可能な症例 経口投与できない症例
(1)デュロテップをモルヒネ換算する
　(1:100)
(2)1日のモルヒネ換尊量を算出
(3)1日量の1/6量を、
　　レスキュー1回分とする		 (1)デュロテップの1時間投与量を算出
(2)フェンタニル1時間投与量を
　　レスキュー1回分へ
(3)投与間隔は最短10分　
例:デュロテップ 5.0 mgでは
モルヒネ1日量を120 mgと算出
⇒レスキュー1回量としては
　モルヒネ20 mg/回		フェンタニル1時間投与量を50μg/hrと算出
⇒レスキュー1回分としては
　フェンタニル注50μg/回
塩酸モルヒネ速効剤(経口)では、モルヒネ換算した1日量の1/6量を1回量にする。
フェンタニル注射薬では、デュロテップの1時間投与量を1回量にする。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,87


【4.5.1】レスキュー
フェンタニルパッチ使用時のレスキュー量
【フェンタニルパッチのレスキュードーズの目安】
デュロテップMTパッチ4.2 mg8.4 mg12.6 mg16.8 mg
フェントステープ2 mg4 mg6 mg8 mg
(換算モルヒネ1日量)(60 mg)(120 mg)(180 mg)(240 mg)
経口モルヒネレスキュー量10 mg20 mg30 mg40 mg
,緩和医療学(2004),6,1,21


【4.5.1】レスキュー
フェンタニルパッチ使用時のレスキュー量
【レスキュードーズの目安】
MTパッチサイズ フェントスﾃｰﾌﾟ 経口モルヒネ
1回量		 アンペック坐薬
1回量
4.2 mg 2 mg 10 mg 10 mg
8.4 mg 4 mg 20 mg 20 mg
12.6 mg 6 mg 30 mg 30 mg
16.8 mg 8 mg 40 mg 40 mg
　根拠は4.2 mg のMTパッチは鎮痛効果では経口モルヒネ量60 mg/日に相当し、その1/6の10 mg が4.2 mgのMTパッチのレスキュードーズであるというものである。これはあくまでも目安であり、投与後の効果や眠気などをみて、再びレスキュードーズを調節する必要がある。
,モダンフィジシャン(2003),23,3,331

＃7
【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
フェンタニル貼付剤はやみくもに増量してはいけない
　フェンタニル貼付剤は経口投与が困難な患者でも使用できるため、特に消化器系の悪性腫瘍患者で頻用されていることが多い。しかし、投与量を増やしていっても、期待したような効果が得られず、疼痛が緩和されていないケースも散見される。このようなケースの場合に、「オピオイドには天井効果がない」という言葉を信じて、さらにフェンタニル貼付剤を追加していってよいのだろうか？

　このような場合、やみくもにフェンタニル貼付剤を増量していくのではなく、別のオピオイドを併用していくとうまくいく場合が多い。がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版でも、あるオピオイドで適切な鎮痛効果が得られない患者において、他のオピオイドヘの変更や他のオピオイドの追加が推奨されている。(オピオイドの変更は1Bの推奨他のオピオイドの追加は2Cの推奨）
,緩和ケア(2016),26,4,51

　　　　　　参照→【4.5】「フェンタニルには鎮痛効果の耐性化・天井効果がある」
＃5
【4.5.1】増量時の注意
フェンタニルパッチの貼り替えの工夫
　貼り替えの間隔を48時間および24時間ごとに貼り替えた場合での定常状態の血中濃度の測定では、72時間から48時間に変更した場合で1.26倍、72時間から24時間に変更した場合で1.55倍に上昇する。すなわち、症例によって2日に1回の交換が有用であると考えられる．
　3日目に次回分を貼付する重複貼付法が貼付3日目における疼痛増強やVASの増加を認めなかったとの報告もある
　72時間より短い交換ではコストの面で不利とのことで、3日に1回交換を毎日1/3ずつ交換することで疼痛コントロールが図れた報告もある。
,ペインクリニック(2008),29,7,892
　
＃8
【4.5.1】増量時の注意
増量は3日後！
　フェンタニル貼付製剤では、血中濃度が安定するまでに、72時間以上の時間が必要である。これを待たずに増量を図ると、血中濃度が過剰に増大し、呼吸抑制を誘発する。したがって、フェンタニル貼付製剤の導入は、比較的疼痛が安定しており、過去のオピオイド使用により用量設定の目安があり、かつ副作用が認容された患者にスイッチングすることが望ましい。最近、これまでの最小用量の半量製剤(フェントステープ0.5mg)が発売となり、経口モルヒネ換算15mg(=オキシコドン10mg)という、日本でのオピオイド導入の最低用量程度の貼付製剤の使用が可能となっている。フェンタニルの弱点は、呼吸困難への効果の不確実性であろう。有効性に関しては、結果が分かれるが、現在呼吸困難の苦痛改善には勧められない。
,緩和ケア(2019),29,2,22

＃6
【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
フェンタニル貼付剤を毎日増量していいか？1日ごとならいいか？
　フェンタニル貼付剤は毎日貼りかえるタイプのものでも、3日に1回貼りかえるタイプのものでも、血中濃度の上がりは大きく変わらない。1日に1回だから速く血中濃度が上がるわけではないところが間違えられやすいである。毎日貼りかえるタイプのものでも、血中濃度が安定するのに36～48時間かかるから、毎日増量して貼りかえていると、数日後にも上がりつづけ、過量投与になる。「毎日の増量」はしてはいけない。
　48時間ごとの貼りかえも、特段急いでいない限りは避けたほうがいいと思うが、モニタリングがしっかりできるなら通常は大丈夫な場合が多い。保険適応上は、日本では、フェントスは「少なくとも2日間は増量を行わない」（はっきりとは書いていないが、48時間したら増量してよいと解釈している医師が多い)、デュロテップMTパッチは「3日毎に貼りかえて使用する」と言いてある。外国では「3日毎に貼りかえる」である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,44

＃5
【4.5.1】増量時の注意
フェントステープ・ワンデュロパッチの増量
フェントステープの増量手順
本剤初回貼付後及び増量後少なくとも2日間は増量を行わないこと。［連日の増量を行うことによって呼吸抑制が発現することがある。］
鎮痛効果が得られるまで患者毎に用量調整を行うこと。鎮痛効果が十分得られない場合は、追加投与（レスキュー）された鎮痛剤の1日投与量及び疼痛程度を考慮し、本剤を1mg（0.3mg/日）又は2mg（0.6mg/日）ずつ増量する。ただし、1mgから増量する場合は2mgに増量する。
なお、本剤の1回の貼付用量が24mg（7.2mg/日）を超える場合は、他の方法を考慮すること。

ワンデュロパッチの増量手順
本剤初回貼付後及び増量後少なくとも2日間は増量を行わないこと。［連日の増量を行うことによって呼吸抑制が発現することがある。］
鎮痛効果が得られるまで患者毎に用量調整を行うこと。鎮痛効果が十分得られない場合は、追加投与（レスキュー）された鎮痛剤の1日投与量及び疼痛程度を考慮し、本剤の25～50％を目安として貼り替え時に増量する。ただし、0.84mgから増量する場合は1.7mgに増量する。
なお、本剤の1回の貼付用量が20.1mgを超える場合は、他の方法を考慮すること。
,添付文書より

＃6
【4.5.1】増量時の注意
残存・増強した痛みの治療のFAQ【フェンタニル持続静注・皮下注を併用する】
　デュロテップMTパッチ16.8mg(フェントステープ8mg)はフェンタニル持続静注・皮下注2.4mg/日であるので、30%増量するとフェンタニル0.72mg/日に相当する。併用は少なめのフェンタニル持続静注・皮下注0.6mg/日から開始し、必要に応じて0.9mg/日→1.2mg/日と増量する。
皮膚からの吸収が不良なときに有効な場合がある。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,46


【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチの増量と貼り替え
　タイトレーション中の増量は3日ごとの貼付が原則となっているが、貼付から18時間後にはフェンタニルの血中濃度は十分上昇しているのでこの時点で強い痛みがあれば3日を待たなくても増量可能である。
　症状の落ち着いている安定期では、レスキュードーズの回数が1日3回以上を増量の日安としている。用法・用量では4.2 mgずつの増量としているが、増量は25～50%ずつ可能であるとされている。よって、国立がんセンター東病院緩和ケア病棟ではデュロテップMTパッチの量が小さい時は4.2 mgずつ増量し、25.2 mg以上では8.4 mgずつ増量している。
　血中濃度は72時間維持され、貼り替えは3日ごとが原則である。しかし、貼付後48時間は痛みがコントロールされているにもかかわらず、48時間から72時間で痛みが増強する患者も存在する。そのような患者では、まずは増量を考慮するが、それでも同様の現象が続く場合は2日ごとの貼り替えをおこなっている。　
,緩和医療学(2004),6,1,21

＃6
【4.5.1】増量時の注意
貼付剤の鎮痛効果の評価はいつ行うべきか？また増量時にはどこに注意すべきか？
　デュロテップMTパッチとフェントステープでは有効成分フェンタニルの体内動態が若干違う。吸収の立ち上がりは両者とも同じように時間がかかりるが、Tmax（最高血中濃度到達時間）は、デュロテップMTパッチが24時間後、フェントステープが72～120時間後になる。（下図参照）
　このため、鎮痛効果の評価はデュロテップMTパッチでは１日後に行えるが、フェントステープでは最低でも2～3日、時間があれば５日後に行ったほうがいいと思われる。増量の際もこれらのことを考慮し時間をかけて行うべきである。その間の痛みに関しては速放製剤によるレスキューで対応する。
　また、過量投与やオピオイドスイッチングなどのため貼付剤を剥がした場合、皮膚にフェンタニルが残留しているため、血中濃度が半減するまで17時間程度は掛ることを考慮に入れる必要がある。
悪心・嘔吐の原因一覧
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,37

＃6
【4.5.1】増量時の注意
痛みが治まらない場合の手順
オピオイド投与量換算表
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,105

＃8
【4.5.1】増量時の注意
フェンタニル貼付薬の効果が不十分な時のモルヒネの追加のプロトコール
・定期投与に追加するモルヒネの量
　　フェンタニル貼付薬のモルヒネ換算1日投与量の20～30％
　　　または
　　前日にレスキューで使用している分
・レスキュー量
　　フェンタニル貼付薬とモルヒネの定期投与量の合計量の1時間分～10％
　　　または
　　それまで使用していたレスキューと同じ量
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,66


【4.5.1】増量時の注意
　デュロテップMTパッチのレスキューと増量
　フェンタニルの血中濃度が安定するまでに36～48時間を必要とする。
　フェンタニル・パッチ貼付後3日間、とくに最初の24時間はレスキュー・ドーズを十分に行う必要がある。レスキュー・ドーズは、フェンタニル・パッチの1時間容量数の約半量に mgを付して速放性モルヒネで投与する［例えば、50μg/時間のデュロテップMTパッチ(8.4mg)の場合、モルヒネによるレスキュー・ドーズの1回分は20～30 mg］。
　フェンタニル・パッチ貼付後48時間以内にレスキュー・ドーズとして速放性モルヒネを1日2回以上必要とした場合、25μg/時間の容量のMTパッチ(4.2mg)を1枚増量する。製薬会社による推奨投与量での貼付開始では、約50%の患者が初回貼付後3日以内にパッチを増やしている。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,427

＃6
【4.5.1】増量時の注意
フェンタニル貼付剤
　現在、毎日貼り替える1日製剤と、3日ごとに貼り替える3日製剤があり、どちらの場合でも3～5日ごとの増量が安全である。経口剤のように毎日増量することはできない。つまり、苦痛が強く、早急に苦痛を和らげたい状況は不得手である。時々、激痛を感じている患者に対して、フェンタニル貼付剤を増量するだけで対応しているケースを見かけるが、効果判定に時間がかかり短時間では増量できないため、痛みがなかなか和らがず、かえって苦労することが多いと思われる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,144

＃6
【4.5.1】増量時の注意
フェンタニル貼付剤の増量は3～5日以上ごとに
　フェンタニル貼付剤には1日製剤と3日製剤がある。3日製剤では24時間以内に最高血中濃度にいったん達し、1日製剤では血中濃度が徐々に上昇して3～5日で最高血中濃度にようやく達する。こうした違いはフェンタニルの含有量に起因する。いずれの製剤も3～5日で定常状態に達するため、安全第一と考えるなら、増量は3～5日以上ごとに行う。万が一、1日ごと、2日ごとに増量すると、それぞれ定常状態の50％、80%にしか達していないため、血中濃度が後から予想以上に上昇し、副作用が現れる可能性を念頭におく。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,149

＃5
【4.5.1】増量時の注意
貼付3日目に痛みが出現する患者には、2日おきの貼付を試みる
　貼付製剤はフェンタニルパッチに限らず、3日間安定した血中薬物濃度を維持することは理論的に不可能である。貼付3日目になると痛みが出現すると訴える患者さんには、48時間おきの貼付を試みるとよいだろう。ただし、決して72時間おきから48時間おきに変更する際に1回投与量を同時に増量してはいけない。急激な血中フェンタニル濃度上昇は非常に危険である。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,102


【4.5.1】増量時の注意
デュロテップMTパッチの増量
　除痛不十分の場合のパッチ増量法に関して前回値の25～50%増を基本とする主張、あるいは用量25.2 mg以上の場合には8.4 mg単位での増量という主張もある。
,緩和医療学(2004),6,1,35


【4.5.1】増量時の注意
デュロテップMTパッチの増量
　増量については、レスキューモルヒネを1日当たり45 mg以上内服したとき、次回貼付時にデュロテップを4.2 mg増量することを一応の目安とするが、デュロテップMT16.8 mg以上を使用中の患者では、患者の全身状態を勘案しつつ前薬の30～50%の増量も考慮すべきである(デュロテップMT16.8 mgから同25.2 mgへ、あるいは、デュロテップMTパッチ33.6 mgから同46.2 mgあるいは同50.4 mgへ、など)。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,94

＃5
【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
デュロテップパッチ7.5mg（MTパッチ12.6mg）で効果不十分の場合は処方設計を見直す
　私（後明郁男：彩都友紘会病院）は、デュロテップパッチ10mgパッチ（MTパッチ16.8mg）を1枚以上、使った経験がありません。デュロテップ10mgパッチ1枚は、モルヒネ内服300mg/日に相当し、これは、侵害受容性疼痛に使うオピオイドとしては最大量だろうと私は考えています。デュロテップ10mgパッチ5枚というのは、モルヒネ内服換算で1,500mg/日ということになリ、ごくまれに存在する、先天的にオピオイド反応性の弱い人opioid non-responder以外には使うことのない量です。
　デュロテップパッチを漸増して7.5mgパッチ（MTパッチ12.6mg）でも効果が認められなくなった時には、侵害受容性疼痛以外の発痛メカニズム(そのほとんどは神経障害性疼痛です)が絡んできたと考えて、処方設計を根本的に見直すことが大切です。
,がん患者ケア(2008),2,2,51

　　　　　　参照→【2.6.2】(鎮痛耐性：フェンタニル)

＃5
【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
デュロテッブMTパッチ16.8mg、2枚(200μg/時＝モルヒネ経口換算480mg)以上は勧められない
　フェンタニルパッチ増量は耐性獲得の可能性が示唆されており、皮膚吸収の不安定さもあり、デュロテッブMTパッチ16.8 mg、2枚(200μg/時＝モルヒネ経口換算480 mg)以上は勧められない．
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,21

＃6
【4.5.1】増量時の注意
↓重要《重要です》
効かないと言われたら減量してみる
　フェンタニル貼付剤の鎮痛効果を実感しにくい場合があり、「増やしたけど痛みは同じだから元に戻したい」と言われることがある。フェンタニル貼付剤は増量してもゆっくり効いてくるためと考えられる。
　オピオイドのレスキューが即効性をもち、鎮痛効果を実感しやすいのと対照的である。オピオイドのレスキューが有効であれば、本来、フェンタニル貼付剤の増量も有効のはずだが、鎮痛効果を実感しにくい場合は患者の希望をひとまず尊重し、減量してみるのもよいだろう。減量しても痛みが変わらないのであれば、フェンタニル以外の鎮痛薬が必要なのかもしれないし、“減量したらやっぱり痛くなった”ということであれば患者も納得のうえフェンタニル貼付剤を増量することができる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,150


【4.5.1】増量時の注意
デュロテップMTパッチの増量
　デュロテップを使用した投与量調節では、レスキューの使用量または痛みの程度を観察しながら行う。増減量する場合、デュロテップを4.2 mg増量するということは、モルヒネ徐放剤でいえば60 mg/日を一度に増量するのと同じことだという認識をもって追加しなくてはならない。
　可能であれば、デュロテップを貼った状態でフェンタニル注射薬を使用し25μg/hrまで増えた時点で4.2 mgを追加する方法をとりたい。ただ患者が点滴ラインによってADLを障害されるようであればデュロテップだけで増量することも少なくない。その場合、追加投与してから12時間後以降に血中濃度のピークがくる場合があり、注意を要する。4.2、8.4、12.6、16.8、21、25.2、29.4、33.6 mg の順に増量し33.6 mg を超えるようであればモルヒネの皮下、静脈内、硬膜外腔、くも膜下腔投与へと変更することを考慮する。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,86


【4.5.1】増量時の注意
「2日目に1枚追加貼付したとき」
　痛みのコントロールがつかずに2日目に1枚上乗せで貼付した場合は、次回貼り替えるときは必ず全部いっせいに交換することが望ましい。リスクマネージメントの面からも1枚1枚貼り替える日が異なるような複雑な方法は避けるべきである。
,緩和医療学(2004),6,1,15


【4.5.1】増量時の注意
デュロテップMTパッチ失敗例　　(原文のまま引用)
　治療病院退院時、まだ少し痛みが残っており主治医は好意から、デュロテップMTパッチを倍量(4.2 mgから8.4 mg)にして退院させました。患者は80代の結腸がん・腎機能不全の男性です。退院後2日目、「朝から返事をしない。失禁している。息の回数が少ない」との家族の電話で医師が往診すると、瞳孔は縮瞳しておリ、呼吸回数も4～5回/分、酸素飽和度も下がっており、明らかに急性麻薬中毒状態でした。麻薬拮抗薬の塩酸ナロキソンで事なきを得ましたが、オピオイドの増量は主治医が観察できる状況下で行わなければ危険です。特に、デュロテップMTパッチの4.2 mgから8.4 mgへの増量には注意が必要です。
,在宅ホスピスハンドブック(2005),,,19


【4.5.1】減量・中止時の注意
デュロテップMTパッチ減量
　がんの治療が効果をあげればがん性疼痛も軽快・消失することは日常的に経験されることである。ある量のパッチを使用していて、体動時痛・突発痛がまったくない状況がつづき患者の了解を得られた場合、パッチを4.2 mg減量しているとの報告がある。もちろん、減量の結果、疼痛が再燃・増悪する場合には前の用量に戻す。この施設では、こうした試行錯誤の結果、用量4.2 mgのパッチを使用していて疼痛の消失が継続したので、パッチ使用を終了できた患者を6例経験した。4.2 mgのパッチの使用を終了する際に少量のモルヒネなどを補充していないので、オピオイドの退薬現象が生じるかと危惧したが6例とも退薬現象は観察されなかった(うち1例は疼痛が再燃し、ただちにパッチ4.2 mgを再開した)。
,緩和医療学(2004),6,1,35


【4.5.1】減量・中止時の注意
デュロテップMTパッチ中止
　神経ブロックによる急激な疼痛の改善によって、フェンタニルパッチの投与を中止する場合、退薬現象の出現を予防するため1/4～1/2ずつ減量する。
,ターミナルケア(2003),13,1,21


【4.5.1】減量・中止時の注意
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチ中止
　フェンタニルパッチの貼付によって過度の鎮静や呼吸抑制などが起こり、投与を中止する必要がある場合に注意する点は、パッチをはがしただけではすまないことである。皮下にフェンタニルが残存しているため、フェンタニルをはがした後も血中に移行しつづけていくため副作用が継続していくからである。実際にフェンタニルの血中濃度が50%低下するためには17時間もかかるといわれている。したがって、緊急でナロキソンによって拮抗する必要がある場合には、しばらくのあいだ、ナロキソンを持続投与によって継続していく必要がある。
,緩和医療学(2002),4,2,109


【4.5.1】減量・中止時の注意
デュロテップMTパッチ中止
　通常のオピオイド投与の場合にはオピオイドを突然に中止することは禁忌であるが、本薬剤に関しては皮下に残存するフェンタニルが投与後にも血中へ移行するため、フェンタニルパッチをはがしても突然に退薬症状が起こるまでには通常のオピオイド徐放薬にくらべてかなり時間がかかる。しかし、時間がかかっても一定以上のフェンタニル濃度の低下によって退薬症状は出現する可能性が十分にあるため、処方枚数および残薬の枚数などに関してつねにチェックをするなど、説明が必要である。
,緩和医療学(2002),4,2,108

＃5
【4.5.1】減量・中止時の注意
別のオピオイドによる減量時の退薬症状の予防
質問：「オピオイドを中止する際、他のオピオイドでも退薬症状の出現を予防できるでしょうか？（例えばデュロテップを中止してモルヒネ散で漸減）」

回答：質問で、「モルヒネ散で漸減」というのは、先行オピオイドを中止もしくは減量した際の退薬症状に速効性の塩酸モルヒネ製剤で対処できるかと解釈します。
　基本的にオピオイド受容体に作用する薬物、オピオイドアゴニストであれば退薬症状を予防することができるとされています．本邦では速効性オピオイド製剤として塩酸モルヒネ製剤とオキシコドン製剤があります．デュロテップパッチあるいはオキシコンチン錠を減量する時の退薬症状に対しては、注射薬を使用しないのであれば塩酸モルヒネ製剤またはオキシコドン速効製剤を使用します。
　さらに、先行する薬物の特性、薬物動態も理解した上で実施する必要があります．デュロテップ・パッチは脂溶性の高いフェンタニルを経皮吸収させているため、剥がした後も皮下の脂肪から17～24時間はフェンタニルの供給が継続するという特性を持っています．　また、3日貼付剤なので、急速に減量する場合は1日ごとに50％減の製剤に替えなくてはならず、薬物動態を推測するのが困難です．急速に減量する場合には、デユロテップ・パッチと同量のフェンタニル注射薬を持続静注しながら漸減していくことをお勤めします．先行するデュロテップ・パッチを剥がし、12時間後に持続静注を50％量で開始して、退薬症状が出現した場合に持続1時間量を1回の対処量とします.その後、漸減して中止へと持っていきます。例えば10mgパッチ(100 mcg/時)の患者では、剥がしてから12時間後にフェンタニル注を50 mcg/時で開始し、対処量を50 mcg/回として、その後12～24時間ごとに50％ずつ減量するといった漸減方法になります
,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,538


【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチからモルヒネヘ戻し
　フェンタニルパッチからモルヒネに変更(”戻し”)する時、フェンタニルパッチヘ変更後に増量していない場合は、変更前のモルヒネ量で開始する。
　フェンタニルパッチヘ変更後増量している場合、換算表に基づいてモルヒネヘ変換すると過量投与となる可能性があるため、1ランク下のモルヒネ量から開始し、レスキュードーズを併用して増量するのが安全である。
,ターミナルケア(2003),13,1,22

＃5
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
↓重要《重要です》
フェンタニルパッチ2.5mg(MTパッチ4.2mg相当)→静注モルヒネの例
フェンタニルパッチ2.5mg(MTパッチ4.2mg相当)から持続静注モルヒネへのスイッチング方法

パッチ2.5mg(MTパッチ4.2mg相当)≒モルヒネ注(10mg/mL) 2A=20mg
　　(1) 1％モルヒネ2A = 20mg = 2mL
　　　　　　　　生食　　　　　　　　　48mL
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計50mL

　　　開始～12時間まで　1mL/時※
　　　12時間以降　　　　2mL/時※※
　　　疼痛時　　　　　　　1時間量／回

　※レスキュー5回に達したら、12時間を待たないで2mL/時に増量のこと。
　　呼吸数10回以下の場合、一旦中止してDr.コール。
※※増量後もレスキュー5回に達したら、3mL/時に増量のこと。
　　呼吸数10回以下の場合、1mL/時のままでDr.コール。
　　(不完全交差耐性を考慮し20％減量を検討する場合もあるが、
　　アンプルの残を出さない量で投与すればよい)

　パッチ2.5mg(MTパッチ4.2mg相当)を剥がすと同時に(1)を1mL/時で開始(半量を同時開始)。12時間後疼痛、呼吸数に問題がなければ2mL/時にアップ(目標切り替え量)。レスキュードーズは、いずれも1時間量/回。最初の12時間も2mL/回でもよいが、投与速度とレスキュードーズが異なるとミスに繋がるため、このようにしている。
　本来、パッチの血中濃度はゆっくりと低下するため、静注もゆっくり漸増させるのが理想であるが、こまめに投与スピードを変えることは業務を煩雑にし、ミスを招くため、単純に最初の12時間は半量投与12時間後全量投与としている。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,82

＃5
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
↓重要《重要です》
デュロテップパッチからモルヒネ、オキシコドンヘの変更のしかた
●用量
　1 : 100換算表に従って変更する。1 : 150換算に従ってデュロテップパッチからオキシコドン、モルヒネに変更すると用量が過剰になる可能性がある。ただし、デュロテップパッチの開始時は、変更前のモルヒネ製剤にそのまま戻してよい．
　デュロテップパッチの増量を繰り返している場合には、少なめの用量に換算したモルヒネ、オキシコドン(たとえば換算表で1段階下)から始め、不足分はレスキューで対処する。特に投与量が多い場合は、モルヒネ水などの即効性製剤で量を調節してから徐放性製剤に変えるなどの方法をとることも考慮する。
●時間差
　モルヒネ、オキシコドンの再開のタイミングは明確ではないが、デュロテップパッチを剥がした後の血中濃度半減期が17時間以上とされているため、その時間帯から変更後の薬剤の吸収が始まるように投与するのがよいと考えられる．モルヒネ皮下注射や持続静脈注射は数分以内、アンペック坐薬は20分、モルヒネ水は30分以内、MSコンチンよ1時間、オキシコンチンは15分程度で吸収が開始される。
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,94

＃5
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
↓重要《重要です》
フェンタニルパッチから経口オピオイドヘ
　パッチをはがして6～12時間後から定時経口オピオイドを開始、
(1回、2回/日投与のオピオイド)経口オピオイド開始までの間、レスキュー対応。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,81

犬のイラスト↑《注：デュロテップMTパッチからモルヒネに変更(”戻し”)をすることは、
　　換算量の幅が広すぎて、通常は危険です。》




【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
↓重要《重要です》
　デュロテップMTパッチからモルヒネヘ戻し
　疼痛コントロールが困難な場合、あるいは病気の進行により呼吸困難が出現した場合はフェンタニルパッチを中止し、モルヒネに戻している。フェンタニルパッチからモルヒネヘの変換法に関しては推奨された方法はない。注意しなければいけないのは用法・用量の換算表はモルヒネからフェンタニルパッチの量を決める際に安全に作られたものであり、逆にフェンタニルパッチの量からモルヒネ量を決めるのに使用した場合はモルヒネが過量になる可能性があることである。換算の目安としては前述の100 : 1の換算比を基本に考えている。つまり4.2 mgのMTパッチでは60 mg、8.4 mgのMTパッチでは120 mgの経口モルヒネということになる。
　モルヒネ持続注射に切り替える場合は、デュロテップMTパッチの量を6倍した値が注射の1日注射量の目安となる。
　しかし等鎮痛用量でもモルヒネはフェンタニルにくらべ眠気が強くでる可能性があるため、移行は慎重におこなう必要がある。また、デュロテップMTパッチは剥がした後も皮下にフェンタニルが蓄積していて血中濃度が半減するのに半日以上を要する。モルヒネの持続皮下注射に切り替える場合は目安の半分の量から開始し、症状にあわせてタイトレーションをおこなうとよい。
　モルヒネ内服に戻す場合、とくに投与量が多い場合にはモルヒネ水溶液などの速効性製剤で4時間ごとの内服とし、量を調節してから徐放性製剤に換えるなどの方法を採っている。
,緩和医療学(2004),6,1,20

＃6
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
フェンタニル貼付剤の効果が不十分なときのモルヒネの追加
　フェンタニル貼付剤の効果が不十分な時など他のオピオイドで効果がない時に、モルヒネに切りかえることはかなり有効である。すべてを切りかえてもいいのであるが、いきなりすべてを切りかえると予期しない副作用が生じる可能性があるので、ゆっくり切りかえている間に、結局は併用になることが多いと思う。ここでは、フェンタニル貼付剤の効果が不十分な時のモルヒネの追加の方法を紹介する。
　まず、定期投与として追加する量は、フェンタニル貼付剤のモルヒネ換算1日投与量の20～30％か、または、モルヒネ製剤を疼痛時で使用しているはずであるからレスキューで使用している1日量にする。ここで、大事なのはレスキュー量の設定である。追加したモルヒネの分の1時間量にしてしまうと全体量からみて少なくなりすぎるから、フェンタニル貼付剤とモルヒネ持続投与量の合計1日量の1時間分～10%か、または、それまで使用していたレスキューと同じ量を皮下静脈投与にする。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,57


【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
デュロテップMTパッチからモルヒネヘ戻し
　デュロテップMTパッチで疼痛コントロールがうまくいかない場合がある。例えばモルヒネのレスキュードースには効果があるが、パッチサイズの増量を繰り返しても、増量の効果がはっきりせず、レスキュードースの回数も減らない場合などである。その場合は、デュロテップMTパッチからモルヒネなど他のオピオドヘの変更を考慮している。
　しかしモルヒネヘの切り替えに関しては推奨されている方法はない。注意しなければいけないのは、用法・用量の150:1の換算表はモルヒネからデュロテップパッチのサイズを決める際に安全に作られたものであり、逆にデュロテップパッチからモルヒネ量を決めるのに使用した場合はモルヒネが過量になる可能性があることである。したがって、100:1 の換算表を基本に考えるべきである。つまり4.2 mgのMTパッチでは30～90 mg、8.4 mgのMTパッチでは90～150 mgの経口モルヒネということになる。しかし鎮痛効果は同等であってもモルヒネは眠気などの副作用が強くなる可能性がある。また、デュロテップMTパッチは、剥がした後も皮下にフェンタニルが蓄積していて、血中濃度が半減するのに17時間以上を要する。したがって、デュロテップMTパッチからモルヒネヘの移行は慎重に行う必要がある。デュロテップMTパッチから、モルヒネの持続注射に切り替える場合、その時点で痛みがあることが多いので、施設によってはパッチを剥がすと同時にモルヒネの持続注射を開始しているが、投与量は換算目安の約半分から始めて、痛みや眠気などの症状をみながらタイトレーションを行う。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,79

＃6
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
経皮吸収型フェンタニル貼付剤⇒モルヒネ徐放剤
　フェンタニル貼付剤からモルヒネ製剤に変更する理由として多いのは、呼吸困難、疼痛管理不十分、発熱、皮膚疾患などである。
　変更の際には個人差が大きいので過量投与とならないように注意する。変更する時は、剥離後も皮内のフェンタニルが減衰するまでに時間がかかる(12～24時間)ので、すぐに内服させずに痛みが出現し始めてから、または12時間後に内服を開始するようにしている。フェンタニル貼付剤は貼付後の血中濃度の上昇がゆっくりであること。剥がした後の血中濃度の下降もゆっくりであることを考慮に入れて変更しなくてはならない。
,ペインクリニック別冊秋号(別刷)(2010),31,,346

＃6
【4.5.1】パッチから他オピオイドヘ戻し
経皮吸収型フェンタニル貼付剤⇒オキシコドン徐放剤
　フェンタニル貼付剤からオキシコドンに変更する理由で多いのは、疼痛管理不十分、発熱、皮膚疾患などである。　上記モルヒネヘの変更と同様に行う。上記のモルヒネ量の2/3の量のオキシコンチンヘと変更する。
,ペインクリニック別冊秋号(別刷)(2010),31,,347

＃9
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
がん疼痛(中等度から高度)のある患者に対して、初回投与薬として、フェンタニル貼付剤の投与を条件付きで推奨する。
2C(弱い推奨、弱い根拠に基づく)
「条件」投与後に、傾眠、呼吸抑制の重篤な有害作用の有無を継続して観察できるとき。

　委員会では、フェンタニル貼付剤の初回投与は、投与が簡便であること、他の強オピオイドより有害作用(便秘)が軽いこと、非経口投与であることの利点があることから、最小投与量(6.25μg/hr)、医療環境(投与後は頻回に観察できる)、患者の臨床的な状況(認知症、せん妄、在宅療養中で注射剤の使用が不向き、衰弱、消化管閉塞などで経口投与ができない)を加味して慎重に初回投与してよいと結論した。
　以上より、投与後に、傾眠、呼吸抑制の重篤な有害作用の有無を継続して観察できるとき、初回投与薬として、フェンタニル貼付剤の投与を条件付きで推奨する。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,129
　　　　　　　　　↑犬のイラスト《以前は癌疼痛も他のオピオイドからに切り替えが条件でしたね
　　　　　　　　　　　　　（慢性疼痛は現在も切り替えが条件）
　　　　　　　　　　　　　ただ、現実には以前から、注意して初回から使うことはあったので、
　　　　　　　　　　　　　現実に即した判断でしょうね》

＃5
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
↓重要《重要です》
FDAによる警告「最初のオピオイド製剤としてフェンタニル貼付剤を使うな」
　デュロテップのいずれの貼付剤(パッチ)もモルヒネの至適量を求めてから切り替える製剤です。米国で、フェンタニル貼付剤を最初のオピオイド製剤として使ったことによる重大事故があったことから、米国医薬食品局(FDA)が「最初のオピオイド製剤としてフェンタニル貼付剤を使うな」という警告を繰り返して出しています。
,がんの痛みをとる！(2009),,,162
　　　　　　　　　↑犬のイラスト《現在は「経口できない場合など、注意して、初回投与してもよい」に変わってきましたね》

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
オピオイドの初回投与で使っていいが、レスキューを忘れずに
　フェントスの初回投与が保険適応になったことで、初回治療からフェンタニルを用いることが正式に選択肢になった。消化管閉塞で内服できない場合はもちろんだが、サブイレウスを繰り返すようなはっきりとした腸閉塞ではないけれど、ときどき嘔吐があるといった場合のベース鎮痛に最適となる。その場合でもレスキュー薬は必要なので、まあまあ内服できていればオキノームなどを、内服できなそうならアンペック坐薬(痛みが軽度ならアセトアミノフェン坐薬、ボルタレン坐薬も可)を使うことになる。貼るだけ貼ってレスキュー薬がない、ということのないようにしてもらいたい。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,67

＃7
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付剤でオピオイドを開始すると思わぬ副作用がある
　貼付剤としては、フェンタニル製剤が用いられることが多いが、経口剤と異なり血中濃度の個人差が大きいため、効果と副作用の評価が重要となってくる。そのため、独居である場合は、例えば、貼付剤を開始する最初の1週間だけでも、家族や訪問看護師、訪問介護士などが毎日訪れて、副作用を評価できる場合を除き、オピオイド製剤の導入時に用いることは推奨されない（現在は条件付きで承認）。また、日本においてフェンタニル貼付剤の保険上の適応は｢他のオピオイド鎮痛剤が一定期間投与され、忍容性が確認された患者で、かつオピオイド鎮痛剤の継続的な投与を必要とするがん性疼痛の管理にのみ使用すること」となっていることも考慮する必要がある。
　嚥下障害や咽頭・食道などでの通過障害があることに加えて、オピオイドの効果と副作用を適切に評価することが難しい場合には、オキノームやオプソのような速放性製剤を定期的に内服することから開始することも多い。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,210

＃5
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニルパッチでオピオイドを開始する場合
　現時点(2010年)では、フェンタニルパッチはオピオイドの開始薬として保険上承認されていないため、他のオピオイドから切り替えて貼付し始めることになっている．もし、現状よりもさらに低用量のフェンタニルパッチが販売されたり、「切り替えの制約」がなくなったりすることがあれば、副作用の少なさからフェンタニルの使用頻度が上がることが予測される．（2021年現在は「経口できない場合など、注意して、初回投与してもよい」に変わってきました）
　フェンタニルをオピオイドの開始薬として使用する場合には、(1)注射剤で開始して状態をみながら貼付剤に切り替える方法と、(2)初めから貼付剤を貼る方法とがある．2010年の段階ではフェンタニルパッチの最小投与量はフェンタニルとして0.3 mg/日(デュロテップMTパッチ2.1 mg)であった．これは経口モルヒネ30 mg/日に相当する．オピオイドの開始量としては適当な量であるが、経口モルヒネ徐放剤の開始量である20 mg/日、経口オキシコドン徐放剤の開始量である10 mg/日(経口モルヒネ換算15 mg/日)に比べてやや多くなっている．
　身体の小さい人、衰弱の激しい人、高齢者などに投与する場合には、経口モルヒネ換算で30 mg/日からオピオイドを開始するのは心配な場合がある．そのため、初回オピオイドとしてフェンタニルを選択する時は、少量の薬剤を投与できるフェンタニル注射剤の持続投与(持続皮下注か持続静注)で開始していることが多い．フェンタニル注射剤(0.1 mg/2 mL)の原液を0.15mL／時で持続投与すれば、1日投与量は0.18 mg/日になる．計算上、この値は経口モルヒネ開始量(20mg/日)と近似しており、筆者（黒田俊也：横浜市立みなと赤十字病院）はこの量で始めることが多い．
　激しいせん妄症状がありライン抜去の可能性が高い時や、患者から持続投与の拒否がある時(例：ラインにつながれることに対する嫌悪感が強い場合)は、初回投与時から貼付剤を選択することがある．フェンタニル貼付剤でオピオイドを始める場合、開始量は0.3 mg/日になるので、その投与量に患者が耐えられるかどうか推測しなければならない．その際には初回貼付前のレスキュ―の1日合計投与量や、レスキュ―を投与しても副作用なく過ごしているかどうかなどが参考になる．　　
,緩和ケア(2010),20,1,81

＃6
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付剤の初回投与は安全か?
　経口速放製剤で投与することに比較すれば、経口徐放製剤で開始することはある程度の「効きすぎる」リスクがある。しかし、経口徐放製剤では万が一効きすぎて過量投与になっても意識が低下するなどして内服できなくなればそれ以上薬剤が投与されることはない。一方、フェンタニル貼付剤では、投与量は同じでも、効きすぎて意識が低下しても薬剤は吸収され続ける、という危険があることになる。
　であるから、フェンタニル貼付剤の初回投与が全く理にかなっていないということではなく、初回投与をしてもよい場合があるが、それは、一定の条件があるということになる。これをEAPCのガイドラインでは”for some patients”で可能、国内のガイドラインでは、「患者の状態（可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど）から、個々の患者に合わせたオピオイドを選択する」と表現している。簡単にいえば、他に手段がない（経口投与できないし、注射も使うのは現実的でない)、効きすぎた時ははがす対応をきちんととることができる患者では、現実的に使用することはあるということである（保険適応外であるから、万が一何かあった場合の法律上の責任はきびしくくる可能性があるが……)。
　”フェンタニル貼付剤で開始したいが、モルヒネ相当30mgは多すぎると思う････“という時は、これまた安全性が確認されているわけではないが、国内でよく用いられている方法として、「半面貼付」という方法がある。パーミエイドやテガダームなどのフィルムドレッシング剤を皮膚に貼付し、この上からフェンタニル貼付剤の1/2面だけが直接肌にふれるように貼付する。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,48

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付剤は初回投与に向かない
　注意:フェンタニル貼付剤は、貼付時から最大効果が得られるまでの時間が12時間と長く、フェンタニル貼付剤を剥離してからフェンタニルの血中濃度が半減するまでに17時間以上もかかることから、フェンタニル貼付剤を用いての増量調整(タイトレーション)は能率的にできないと理解すべきである。モルヒネやオキシコドンの経口投与で痛みが消える量を求めてから、その量と同効のフェンタニル貼付剤に切り替えるという原則を守るべきである。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,90

＃8
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付剤からの初回投与は本当に安全か？
　フェンタニル貼付薬の初回投与が（完全に）安全かどうかは専門家でも意見が多少分かれている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,49

＃6
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
↓重要《重要です》
フェンタニル貼付剤をいきなり使用する場合のケア
　オピオイドを使用していない患者にフェンタニル貼付剤をいきなり貼るのはご法度である。しかし、内服もできず注射剤も使用できない状況では､こういった指示がでることもあるだろう。“やってはいけない!”と叫ぶより、ここではどうしたらリスクを避けられるかということについて考える。
　フェンタニル貼付剤の最小用量(2013年当時)は経口オキシコドンの20mgに相当する。この用量でも過量による悪心や眠気がでることがあり、こうなると「二度とパッチを貼りたくない」と拒否されてしまう。
　特に眠気が問題となるのは、持続痛がなく突出痛が中心である場合である。持続的な痛みがない場合には、低用量で開始したいところで貼付剤を開始するわけなので、過量による眠気が出現する。痛みのパターンを確認し、持続痛がない場合には、特に副作用に注意して観察する。できれば過量投与を避けるために、半面貼付(貼付剤の半分が皮膚に接しないように､家庭用のラップなどで皮膚を覆ってから貼付剤を貼り、上からテープやフィルムドレッシングなどで固定する)を勧める。貼付剤を半分に切ることは製剤上可能だが、添付文書には「切ってはならない」と記載されているため、半面貼付を行うようにする。
　万が一、半面貼付をしない場合には予防的な制吐薬、内服が無理ならドンペリドン(ナウゼリン坐薬)などの一時的な使用を勧める。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,146

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェントステープ0.5mgが追加
　2020年6月の効能追加で、各種がんに対しての鎮痛で、本剤貼付前にオピオイド鎮痛薬を使用していない場合でも0.5mgより開始することを条件に使用可能となった。以前は在宅や外来においては、経口摂取困難や坐剤が使用できない患者のオピオイドの導入やタイトレーションは困難で入院を必要とする場面が多くあったが、この効能追加によってそのような場面も回避できるようになったと思われる。
　また2021年8月に小児(2歳以上)の中等度から高度の疼痛を伴う各種がんに対しても効能追加が承認された。小児での使用法は他のオピオイド鎮痛薬から切り替えて使用する場合に限られる。選択できる用量は6歳以上の場合は0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mgの5製剤だが、2歳以上6歳未満の場合は0.5mg、1mg、2mgの3製剤であることに注意が必要である。
,薬局(2021),72,13,81

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェントステープ0.5mg製剤
　欧米ではフェントステープ(久光製薬)の2mg相当の製剤が最小単位であるが、2020年6月から日本仕様の低用量製剤であるフェントステープ0.5mg製剤(6.25μg/hr)が発売され、この規格のみオピオイド鎮痛薬未使用のがん患者にも保険適用となった。ただし、貼付剤は調節性に優れていないため、原則的に強オピオイドの初回導入には向かず、急性の痛み、あるいは制御できない高度の痛みのある患者においても第一選択とはならない。
,麻酔(2022),71,1,51

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付薬の初回投与は注意が必要
　経口徐放剤では万が一効きすぎて過量投与になっても意識が低下するなどして内服できなくなればそれ以上薬剤が投与されることはない。一方、フェンタニル貼付薬では、投与量は同じでも、効きすぎて意識が低下しても薬剤は吸収され続ける、という危険があることになる。
　このため、フェンタニル貼付薬の初回投与が全く理にかなっていないということではなく、初回投与をしてもよい場合があるが、それは、一定の条件があるということになる。簡単にいえば、他に手段がない(経口投与できないし、注射も使うのは現実的でない)、効きすぎたときにはがす対応をきちんととることができる患者では、現実的に使用することはあるということである。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,66

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル貼付剤をいきなり使用する場合のケア
　内服もできず注射剤も使用できない状況では、オピオイドを使用していない患者にフェンタニル貼付剤をいきなり貼る、という指示を受けることがあるであろう。特に、これまで最低用量だった貼付剤(フェントス　1mg)のさらに半量の貼付剤(フェントスで0.5mg。経口モルヒネで約15mg、経口ヒドロモルフォン約3mg、経口オキシコドンで約10mgに相当)が使用できるようになり、こうした指示が多くなるかもしれない。
　この場合の注意点を以下に述べる。
　内服薬と貼付剤には、安全上の決定的な違いがある。内服薬は、過量投与による悪心や眠気、意識障害がでれば、次の内服が難しくなるので、ある意味で安全である。しかし、貼付剤は、過量投与による悪心や眠気、意識障害がでても、それを外さない限り薬効が続いてしまうというリスクがある。たとえば、独居で周囲の観察が行き届かない環境では、貼付剤の中止が遅れ、過量投与が続いてしまう可能性がある。そのため、そういった環境に注意が必要である。
　特に副作用が問題となるのは、持続痛がなく突出痛が中心の場合である。痛みがない時間もオピオイドの影響を受けるからである。いきなり貼付剤でオピオイドを導入する指示が出た場合には、痛みのパターンを確認し、特に持続痛がない場合には副作用に注意して観察する。そして、過量投与を避けるために、最低用量(フェントスで0.5mg相当)を使用するようにする。

【オピオイドの初回投与としてフェンタニル貼付剤を使用するときの注意】
　●オピオイドの初回投与として用いる場合
　　持続痛がない場合には、過量投与の危険が高いので避ける
　●最低用量の貼付剤を使う（フェントス　0.5mg相当）
　●貼付後、眠気や呼吸抑制について注意し観察する
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,164

＃5
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル注射液によるタイ卜レーション
　フェンタニル注射液は5μg/時(0.12 mg/日)で開始し、鎮痛効果を評価しながらその後5μg/時ずつ増量していく．痛みが消失した時点でフェンタニル貼付剤への切り替えを検討するが、切り替え量の目安としてはフェンタニル貼付剤2.5 mg（MT4.2mg)がフェンタニル注射液25μg/時(0.6 mg/ 日)に相当することを基準に考える。フェンタニル貼付剤は効果発現に時間がかかるため持続注入の中止は貼付後6時間以降に行うが、痛みの状況により貼付後12時間までを目安に除々に流量を下げていってもよい。また、持続注入継続中のレスキュードーズは、フェンタニル注射液により痛みが消失した時点での流量の1時間量早送りとする。
,薬局(2007),58,11,103

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付薬に切り替える
　①注射薬0.1～0.3mg/日で開始。
　②1日ごとに20～30％ずつ増量して至適投与量を決定。
　③安定した鎮痛が数日間得られたら、最も近い用量の貼付薬を貼付。
　④貼付してから6時間後に持続注射薬を50％減量。
　⑤さらに6時間後に持続注射薬を終了。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,47

＃10new!
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付薬に切り替える
　フェンタニル貼付薬に最終的にしたいけれども、貼付薬で開始すると増量に時間がかかる……。そういうときは、「フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付薬に切り替える」方法が便利である。
　方法は比較的簡便である(下図)。開始は、300μg/日(疼痛時:早送り1～2時間分)で開始する。その後、8～12時間ごとに50％ずつ増量して、至適投与量を決定する。安定して12時間経過したら、フェンタニル貼付薬に切り替える。具体的な手順はだいたい決まっているので、その通りに指示を出しておく。外傷の治療などでフェンタニルの使用に慣れている先生方であれば、この方法も使用しやすいと思われる。

【フェンタニル注射薬で導入してフェンタニル貼付薬に切り替えるプロトコール】
　開始　　：・300μg/日(疼痛時　早送り1～2時間分)で開始
　増量　　：・8～12時間ごとに50％ずつ増量
　切り替え：・安定して12時間経過したら、フェンタニル貼付薬を貼付
　　　　　　・6時間後に注射薬を50％減量
　　　　　　・12時間後に中止、疼痛時をアンペック坐薬などに変更
図
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,70

＃6
【4.5.1】最初のオピオイドとしての開始法
フェンタニルパッチの開始
　北アメリカでは、製薬企業が、フェンタニル経皮吸収剤は、少なくとも25μg/時間パッチと相当量の強オピオイド鎮痛薬を1週間ないしそれ以上投与されてきた患者のみで使い始めるようにと強調している。例えば、少なくとも次のようなオピオイド鎮痛薬の1週間以上の先行使用が必要である。
　・オキシコドン30mg/日(経口投与)
　・ヒドロモルフォン〔本邦未導人〕8 ｍg/日 〔経口投与〕
　しかし、イギリスではフェンタニル経皮吸収剤を第1選択の強オピオイド鎮痛薬として成人患者に使用することが承認されており、例えば、重篤な嚥下障害、腎障害がある患者で、しかも非医療目的の使用への流出や錠剤の誤用のリスクの大きい社会的状況の中で暮らしている患者においても、納得のいく状況で使用されている〔注:フェンタニル経皮吸収剤の誤用は起こりうることなので、注意(警告)を参照のこと〕．
　最初のオピオイド鎮痛薬製剤としてオピオイド鎮痛薬をまったく投与されたことがなく、WHO除痛ラダーの第2段階もスキップした患者にフェンタニル経皮吸収剤を使っている医療センターがイギリスにはある。第一選択の強オピオイド鎮痛薬製剤としても認可されているフェンタニル経皮吸収剤の投与開始量は、イギリスでも個々の製品により異なるが、モルヒネ30 mg/kｇおよび60mg/kg(経口)と同効量の12μg/時間および25μg/時間のパッチが使われている。オピオイド鎮痛薬をまったく使用したことがない患者、および、中等度の痛みに対して弱オピオイド鎮痛薬の少量を投与されているが、強オピオイド鎮痛薬は未使用の全身衰弱の強い患者には、12μg/時間が安全な開始量である。嘔気・嘔吐などの好ましくない作用は、強オピオイド鎮痛薬に不耐性の患者では、耐性のある患者より頻繁に起こる。別の研究では、経皮吸収剤12μg/時間では1/6、25μg/時間では1/3の患者が経皮吸収剤を継続できなかった(訳注:この段落は、本邦では承認されていない使用法を含んでいることに留意のこと)。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,402

＃6
【4.5.1】服薬指導
パッチの使用法に関する服薬指導
「貼るのは胸、腹（肥満者は禁）、上腕、太ももなどで、毛の生えていない場所に貼ってください」

「毛がある場所に貼る場合は剃刀を使うと、そこから薬が入り込みやすくなり副作用が出てしまいます。毛を切る場合はハサミを使ってください」

「重要なことですが、貼り薬ですので、しっかり肌に密着しないと薬の効果が出ません。貼るときは手のひらで30秒間しっかり押さえてください」

「3日（または1日）に1回貼り替える薬です。（3日間隔の場合はカレンダーなどの利用を勧めます）」

「貼った場所を電気毛布やカイロで温めると、薬が急に効きすぎて副作用が出る場合がありますので注意してください。また同様に入浴中も貼った場所が湯船につからないよう注意してください」

「使い終わった薬を、お子さんが口に入れると非常に危険です。捨てる場所には十分に注意してください」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,104

＃6
【4.5.1】服薬指導
副作用に関する服薬指導
「モルヒネとおなじ種類に分類される痛み止めですが、モルヒネより副作用が少ない薬です」

「胃を荒らす副作用はありません」

「副作用の便秘は前に使っていた薬（モルヒネ）より少ないので、下剤の量を半分にして調節してください」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,104

＃6
【4.5.1】服薬指導
看護師への説明
「フェンタニルはモルヒネより、鎮痛効果の耐性化（効かなくなる）が早いと言われています。鎮痛効果が落ちる可能性を含めて患者さんの状況を観察してください」

「フェンタニルについて特に注意すべき点としては、急な呼吸抑制の出現です。通常は、傾眠傾向に注意をしていればいいのですが、レアなケースとして軽い傾眠傾向からいきなり呼吸抑制に至った症例が報告されています。このため貼付開始または増量の2～3日後に来る血中濃度ピークの時間帯は患者さんの状況をよく観察するようにしてください。一度このピークを過ぎれば呼吸抑制の危険はあまりないと考えられます」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,104


【4.5.1】副作用全般
副作用全般
　嘔気・嘔吐の頻度はモルヒネより少なく、10%前後の患者で嘔気・嘔吐が出現したという報告がある。しかし、フェンタニルパッチを急激に増量する場合や、レスキュードーズのモルヒネを使用する場合には、嘔気・嘔吐が生じやすいと考えられるため、制吐剤を併用する。嘔気・嘔吐がなければ、2週間前後で制吐剤を漸減する。
　鎮痛量での便秘の発現はモルヒネより少なく、下剤が必要な患者は約50%になり、必要量も減少するという報告もある。癌患者は長期臥床、栄養障害、薬剤の影響など、便秘になりやすい要因を持っていることが多いため、薬物治療が必要な場合が多い。
　眠気の発生頻度は少なく、約4%という報告もある。モルヒネで強い眠気を訴えた患者でフェンタニルに変更したところ、眠気の改善が認められ、患者のQOLの改善に有用であると考えられる。
　フェンタニルパッチによる呼吸抑制は、頻度は少ないが、常に念頭に置き、その対応を熟知しておくべき副作用である。フェンタニルパッチでは、フェンタニルの血中濃度が上昇するまでに時間がかかるため、呼吸抑制は遅発性であることが多い。パッチを外した後も皮下に貯留したフェンタニルが徐々に吸収されるため、遷延しやすい。特にフェンタニルパッチ開始後や、急激な増量中は注意が必要である。フェンタニルの作用は「鎮痛→鎮静→呼吸抑制」の順でみられ、傾眠が強くなったり、呂律が回らない、表情がうつろになるなどの症状が経時的に増強する場合には、これらの症状に続いて呼吸抑制が出現する可能性があるため、フェンタニルパッチをはがして経過観察する。
　フェンタニルによる呼吸抑制はμ1受容体を介して起こると考えられているため、覚醒時の呼吸が8回/分未満の場合には、麻薬拮抗薬のナロキソンを使用する。通常量のナロキソン投与で激痛や退薬現象が生じる可能性があるため、1回10～20μg (1/20～1/10 A)ずつ、呼吸回数が10回/分以上になるまで投与する。ナロキソンの作用時間は30～60分と短く、呼吸回数が一度回復しても再度減少するようであれば、繰り返し投与する。フェンタニルの作用は、呼吸抑制→鎮静→鎮痛の順に拮抗されるため、呼吸回数が回復し、かつ鎮痛作用を拮抗しない状態を維持するように投与する。貼付剤除去後12時間は厳重に監視を行い、傾眠などがみられなくなった時点でフェンタニルパッチの投与を再開する。
,ターミナルケア(2003),13,1,19

　　　　　　参照→【4.5】「フェンタニルの副作用」

【4.5.1】副作用全般
デュロテップの副作用の特徴
　モルヒネ-フェンタニル貼付剤換算表で、まず目をひくのは、フェンタニル貼付薬各製剤に対応するモルヒネ製剤の1日使用量の幅が非常に大きいことである。この理由は、ひとえにフェンタニル微量持続与薬法の副作用の少なさにある。
　モルヒネ製剤では、増量とともに鎮痛効果は増大するが、同時に三大副作用(嘔気・嘔吐、便秘、眠気)もパラレルに増強する。
　一方、フェンタニル貼付薬では、増量とともに鎮痛効果は確実に増大するが、三大副作用の増強はほとんどみられないか軽微である。
　塩酸モルヒネ散を1日量で90 mg増量すると、三大副作用は相当に増強する。フェンタニル貼付薬は、「72時間貼付して4日目に前日のレスキュー使用量がモルヒネ経口剤換算で45 mg以上のとき、4.2 mg増量して貼り替えていく」という方法で使用する。モルヒネ製剤と異なり、72時間ごとに4.2 mg(換算表によればモルヒネ経口剤90 mg増量に相当)増加しても、鎮痛作用は確実に強まるが、通常副作用の増強はないか軽微である。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,60


【4.5.1】嘔吐
副作用：嘔吐
　フェンタニルはモルヒネと比べ嘔気・嘔吐が少ないことがわかっている。しかし一方で、フェンタニルパッチにおいてはモルヒネと比べ変わらないとする結果と少ないとする結果の双方が報告されている。報告によると、先行オピオイドなしでフェンタニルパッチを貼付した患者8例に、予防的に制吐薬としてプロクロルペラジンを投与していたが、このうち3例でフェンタニルによる嘔気が出現した。
　1例は過量投与によるものと考えられ、1例は制吐薬の追加、1例は投与初期のみで自然に消失した。この経験から、フェンタニルパッチにおいてもモルヒネと面様、制吐薬を予防的に使用することにしている。特に先行オピオイドなしでフェンタニルパッチを貼付する場合には嘔気・嘔吐の耐性が形成されていないため、注意が必要であると考えられる。
,がん患者と対症療法(2003),14,2,52


【4.5.1】嘔吐
副作用：嘔吐
　フェンタニルの催吐作用はモルヒネと比べて軽度であるが、必要に応じてハロペリドール(セレネース) 1.5 mgを直ちに、ついで就寝時ごとに服用させる。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,427


【4.5.1】便秘
副作用：便秘
　フェンタニルはモルヒネに比べて便秘を起こしにくい。フェンタニル・パッチ開始時に投与する緩下薬はモルヒネのときの半量で開始し、患者ごとに適量へと調整していく。ときに下痢を起こす患者がいる。下痢が強いときにはモルヒネを頓用させ、緩下薬を中止する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,427


【4.5.1】便秘
副作用：便秘
　フェンタニル・パッチ(デュロテップ)はモルヒネに比べ便秘を起こすことが少ない。したがって、モルヒネからフェンタニル・パッチ(デュロテップ)に切り替えた場合には緩下薬量を半量にし、必要に応じて徐々に適切量へと再調整すべきである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,52

＃10new!
【4.5.1】便秘
便秘の予防を忘れない
　便秘の予防としてのナルデメジンは必須ではないと考える人が多いと思うが、オピオイドはレスキューでも入る。便秘でナルデメジンを追加すると強い離脱がきたときの腹痛の心配があるので、筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)は内服が無理なくできる場合には予防として投与するようにしている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,67

＃7
【4.5.1】呼吸抑制
↓重要《重要です》
フェンタニルは突然呼吸数の減少を来す
　フェンタニルは合成オピオイドであり、μ受容体に対する選択性が高く、完全作動薬として作用する。臨床現場においては、傾眠の予兆なしに突然呼吸数の減少を来す症例を経験された方も少なくないと思われる。その理由として、動物実験ではあるが、モルヒネよりも鎮痛域と呼吸抑制域の幅が狭いことが実証されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,118

　犬のイラスト《注：モルヒネなどでは”呼吸抑制”が来る前に”傾眠傾向”が出現するため、過量投与の目安になりますが、　　
デュロテップの場合、この”傾眠傾向”が強く出ないでも”呼吸抑制”が起こることがあるようです。　　　　
増量時などに特に注意が必要です。》
　　
　　　　　　参照→【5.5】(モルヒネの過量投与)
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《フェンタニルの過量投与時の治療はモルヒネ過量投与時の治療に準じます》

＃6
【4.5.1】呼吸抑制
↓重要《重要です》
フェンタニルの呼吸抑制
　フェンタニルは、突然、呼吸抑制を生じる症例報告も散見され、実際に臨床現場において急激な呼吸数の減少を経験した読者も多いかと思う。これは、モルヒネに比較して、鎮痛域と呼吸抑制域が狭いためと推察されるが、確かなエビデンスには至らず、今後の臨床研究が必要である。
,薬局(2010),61,10,31


【4.5.1】呼吸抑制
フェンタニルパッチの過量投与と治療法
　フェンタニルパッチの貼付によって過度の鎮静や呼吸抑制などが起こり、投与を中止する必要がある場合に注意する点は、パッチをはがしただけではすまないことである。皮下にフェンタニルが残存しているため、フェンタニルをはがした後も血中に移行しつづけていくため副作用が継続していくからである。実際にフェンタニルの血中濃度が50%低下するためには17時間もかかるといわれている。したがって、緊急でナロキソンによって拮抗する必要がある場合には、しばらくのあいだ、ナロキソンを持続投与によって継続していく必要がある。
,緩和医療学(2002),4,2,13

＃6
【4.5.1】呼吸抑制
発熱や体温上昇時の効果増大
　発熱または激しい運動により体温及び皮膚温が上昇した場合、パッチ貼付部位の毛細血管が拡張しフェンタニルの吸収量が増加することが知られている。皮膚の加熱群と非加熱群におけるAUC(血中濃度曲線下面積)を比較した試験では、貼付後0～10時間の間で2～3倍となる報告がある。フェンタニルの吸収が亢進し、過量投与となり、呼吸抑制・意識障害などの副作用が生じることを避けるため、貼付後の過度な加温、集中的な日光浴、サウナなどの熱源に接することなどは避けるように教育する必要がある。実際に国外では、貼付部位または全身の加温によってこれらの有害事象を引き起こしたケースや日光浴により昏睡状態に陥ったことで重度熱傷を受傷したケースが報告されている。本剤を貼付中に入浴する場合は、熱い温度や長時間の入浴は避け、基本的にはシャワー入浴を推奨する必要がある。また、そのような吸収効率が上がる状況で副作用が生じてきた場合には、すぐにパッチを剥がすように指導することも、重大事故を防ぐには必要である。
,ペインクリニック(2014),35,3,32

＃6
【4.5.1】呼吸抑制
呼吸抑制に関する安全性の問題
　フェンタニルは優れた鎮痛作用を有する反面、呼吸抑制という重篤な副作用を引き起こす可能性があり、使用方法については十分な注意を払う必要がある。実際、海外では、適応外の用法・用量や貼付部位の加温により、呼吸抑制が発現するなど大きな事故につながっている。われわれの日常生活を考えてみても、入浴時など貼付部位が加温されるケースはいくつか想定される。フェンタニル含有貼付剤の添付文書では、「本剤の温度が上昇するとフェンタニルの吸収量が増加し、過量投与になり、死に至るおそれがある。本剤貼付中は、外部熱源への接触、熱い温度での入浴等をさけること」と強く警告されている。
,薬局(別刷)(2010),61,10,169

＃6
【4.5.1】呼吸抑制
フェントステープを入浴前に剥がす
　一般に、3日1回製剤に比べて、1日1回製剤は貼付時間を調整することで、入浴前の製剤の剥離を可能とするため、その活用は服薬セーフティマネジメントの観点からも意義深い。ただしTDDSに共通した特徴として、製剤を剥離してもいくらかの薬物が皮膚に貯留しているため、剥離後であっても加温する状況下では、フェンタニルの血中濃度が上昇する可能性には十分注意する必要があることはいうまでもない。
,薬局(別刷)(2010),61,10,170

＃7
【4.5.1】鎮痛耐性
↓重要《重要です》
フェンタニルは鎮痛耐性をきたす
　オピオイドを適正に使用する限り、鎮痛耐性を懸念することはないといわれてきたが、日常的に、明らかにモルヒネとフェンタニルの反応が違うことに遭遇する。基礎では、モルヒネはμ受容体の細胞内陥人を起こしにくいとされているが、フェンタニルは容易に細胞内陥入を起こし、細胞膜上の受容体の活性化が低下することが分かっている。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,238

＃7
【4.5.1】鎮痛耐性
↓重要《重要です》
デュロテップMTパッチ8.4mg2枚が上限
　フェンタニル貼付剤の上限がどのくらいなのかについて明確な指針はない。教科書には、「投与量が300μg/時よりも多くなったときには、他の除痛法の追加ないし他の治療法への切り替えを考慮すべき」とあるが、著者(山本亮：JA長野厚生連佐久総合病院　佐久医療センター緩和ケア内科)の場合は基本的には100μg/時(デュロテップMTパッチ8.4mg2枚)を上限として、それ以上のフェンタニル貼付剤が必要な場合には、一部を他のオピオイド(多くの場合はオキシコドン)を併用するようにしている。
　具体的には、例えばフェンタニル貼付剤150μg/時(デュロテップMTパッチ8.4mgが3枚)貼付されているにもかかわらず、痛みのコントロールがついていない場合に、25μg/時（デュロテップMTパッチ4.2mg)分を減量し、代わりにオキシコドン40mg/日を追加してみる。少し効果があるようであれば、さらに25μg/時(デュロテップMTパッチ4.2mg)減量してオキシコドンを80mg/dayに増量するといった具合にしていく。等力価換算量よりも少ない量のオピオイドへの変更でも鎮痛効果が得られる場合がしばしば見られる。そのため、眠気が強くなったりすることがないかどうか注意し、心配な場合には30～50%程度少なめの量から置き換えを行うようにしても良いだろう。
,緩和ケア(2016),26,4,52

＃10new!
【4.5.1】鎮痛耐性
↓重要《重要です》
痛みの程度が「そこそこまで」に限る
　注意が必要なのは痛みの程度が「そこそこまで」に限ることである。強い痛みの場合はそもそもフェンタニル貼付薬だと用量調節がしにくいので向かない。オピオイドの持続注射を(入院だけでなく外来でも)用いるべきである。オピオイドの投与量が多いときもフェンタニルはあまり効かなくなるので、いたずらに増量せずにほかのオピオイド(オキシコドン、モルヒネ、慣れているならヒドロモルフォン)への変更を優先して考える。フェントスなら4mg(モルヒネ120mg相当)か、がんばって6mgくらいまで、ごくごく稀に8mgまでだろうか。
　「フェントスの上のほうはあんまり効かないよねえ……」に対してはあまりエビデンスというものがなかったが、最近、ちょっとうなずけるデータが出てきた。実臨床(real world)でオピオイドをランダムに選択しながら鎮痛や副作用をみた2つの研究で、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル貼付薬、メサドン、ブプレノルフィン貼付薬が比較された。どのオピオイドでも有効率は75％前後で変わらなかったが、フェンタニル貼付薬ではあきらかに投与量がどんどん増加した。これは臨床的にもよくみる現象で、「同じくらい効かせようとするとどんどんベースアップする必要がある」、逆にいえば、「同量で継続投与しているとだんだん痛くなる」ことを意味する。同じことだが、オピオイドを変更する「前」の薬がフェンタニルだと、変更後に必要なオピオイド量が低下するという結果もある。モルヒネやオキシコドンから変更すると28～45％の増量が必要だったが、フェンタニルから変更すると計算上19％減量しても(!)鎮痛が得られた。
　フェンタニル貼付薬の販売前にフェンタニル注で鎮痛をよく行っていた経験からは、フェンタニルは2000μg/日程度から鎮痛が悪くなる人が多く、上のほうで追いかけるのはやめて、そこそこのところをカバーできるようにするとよい働きをする薬と思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,67

＃10new!
【4.5.1】鎮痛耐性
フェンタニル貼付剤は見切りが大事
　筆者(森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科)の実践としては、フェンタニル貼付剤は、経口摂取のできない患者の痛くなり始めの初期に登場するもので、がっちり痛い、神経障害性疼痛で痛い、ちゃんと鎮痛しないと眠れない、といった時にフェンタニルに頼って鎮痛することはあまりない。
　近年では、紹介したように、フェンタニルは鎮痛効果を得るには高用量が必要(臨床的にはだんだん効かなくなっていくと同義でもよいだろう)という知見も出てきたので、だいたいは合っているのだろうと考えている。
　すなわち、効果がいま一歩な場合には、フェンタニルを増量する、よりは、どこかで見切りをつけてほかのオピオイドに変更するか、追加(併用)することが基本でよいと考える。
,緩和ケア(2022),32,1,10

＃5
【4.5.1】鎮痛耐性
↓重要《重要です》
フェンタニルの耐性化
　高用量になったり、フェンタニル貼付剤を増やしても十分な効果が得られないのだが…という質問をもらうことがある。動物実験で、フェンタニルとモルヒネでは、耐性化に差が認められている(Imai. 06)。よって、フェンタニル貼付剤は、安易な開始や増量ではなくNSAIDsや補助薬を併用しながら適切な最小量のコントロールに心掛けること、経口がとれる間は適宜他のオピオイドとのスイッチングを行うことが重要である。これにより結果的に長期間によるフェンタニル貼付剤の安定した除痛効果が得られる。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,79


【4.5.1】鎮痛耐性
デュロテップMTパッチの限界量
　デュロテップMTパッチ33.6 mg (200μg/hr)の貼付量を超えても除痛が得られない場合は、他の方法を考慮する。除痛が得られないのにいたずらに増量すると非常に高用量となることもあり、患者や病院の経済的負担が大きくなり、total painの観点から逆効果となる可能性もある。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,85

＃5
【4.5.1】鎮痛耐性
↓重要《重要です》
デュロテップパッチが効かなくなってくる時
　腹膜播種による疼痛の方にデュロテップパッチを貼って、アンペック坐薬をレスキューで使っていて、しばらくは良かった。けれども、徐々にデュロテップの増量の実感がなくなってくることは、しばしば経験する。
　その時,(1)デュロテップをすべてモルヒネに置き換える、(2)デュロテップを徐々にモルヒネに置き換える(すべて置き換える前にいい具合になると、自然に2種類併用になる)、(3)デュロテップはそのままにしてしまってモルヒネを上乗せする、くらいの選択があるのだと思う。
　筆者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科）は、(1)をすると全身状態によっては副作用が強く出る場合があることを経験し、(2)をすると結局、2種類併用のままになることが多いことを実感し、現在は(3)を意識して使用している。
【2種類のオピオイドを使う場合】
　2種類のオピオイドを使用する場合は、ほかにも「モルヒネで眠気があるが、もう一息オピオイドを増量したい時は、デュロテップを少量上乗せ」というバターンもある。この方法の登場機会はより少ないが、「眠くなるからモルヒネはもう増やしたくないけど、何かもう一息ないですか？」と患者が希望している時は試してみる価値のある方法だと思う。
　難しくいうと、(1)オピオイドで耐性ができていて、異なるオピオイドで耐性のない分の鎮痛効果を利用しているところと、(2)異なるオピオイドで鎮痛効果にあまり差がないが、副作用プロフィールが違うことを利用している、ということになると思う。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,68

＃6
【4.5.1】効果不良(皮膚からの吸収不良)
不適切な貼付による効果不良
　フェンタニル経皮吸収剤においては体温および皮膚温がフェンタニル吸収速度に影響する。また、皮膚温は身体の部位ごとに異なる。このことから、毎回異なる部位に貼付することは、吸収速度がその都度変わることを意味しており、避けるべきである。
　貼付都位に関して、体幹部ならば衣服に包まれており温度が一定になりやすいため貼付部位として適切であるが、四肢末梢は外気に曝される場合もあり、体幹より皮膚温が低く、体幹部と比較して吸収速度が異なる可能性があるため貼付は避ける。
,ペインクリニック(2014),35,3,32

＃5
【4.5.1】アロディニア
オピオイドによるアロディニア
　胸椎の転移により背部の痛みがあり、ロキソニンとデュロテップパッチで治療を行っていた。人院し1ヵ月を過ぎた頃から、痛みが強くなり、デュロテップパッチを増量、痛みは再び落ち着いた。この時は「骨転移部の病状が悪化し痛みが悪化した。通常の対応として、オピオイドを増量すればよい」と考えてそのとおりの結果となった。しかしそれから1ヵ月から1ヵ月半になると増量しても痛みが治まらないどころか、時々興奮してイライラしたり、夜に眠れないようになった。その状態でも背部の痛みは止まらなかった。ある日、下半身麻痺となりベッドでまったく動けない患者のそばにじーっと座って様子をみていた。「ひょっとしたら、つらさのあまり気持ちが不安定になったのか」「デュロテップパッチが増えてきたためにせん妄になったのか」と考えていたが、今まで診察してきた他の患者とは違う点に気がついた。
　ギャッジアップしたベッドが背中に当たるだけで「背中がベッドに触るだけでびりっとして痛い」とつらそうな顔、また背中をさすろうとすると「触るな、かえって痛くなる」と言った。これはアロディニア(通常では痛みを引き起こさない程度の刺激により生じる痛み)なのかもしれないと考えた。そこで,デュロテップパッチを半分の量にしモルヒネ徐放剤を追加したところ痛みは治まり、またアロディニアも治まってきた。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,71

　　　　　　参照→【4.5.1】(デュロテップMTパッチの減量・中止)

【4.5.1】皮膚障害
デュロテップパッチ失敗例　　(原文のまま引用)
　デュロテップパッチを貼って3日目、はがしてみると皮膚がイチゴ状にはれ上がっていました。よく聞くと、アルコール過敏症がある方でした。局所にステロイドクリームを塗って事なきを得ましたが、アルコールに弱い方には要注意です。
　ちなみに、パッチの違和感・ひりひり感がつらい方には、パッチを張る前に、ステロイドを含んだかゆみ止めのスプレーを塗っておくと不快感が少ないようです。
,在宅ホスピスハンドブック(2005),,,19
　




【4.5.2】「フェンタニル口腔粘膜吸収剤（アブストラル、イーフェン）」
　　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　　├→予防投与
　　　　　　　　├→開始法
　　　　　　　　├→増量方法
　　　　　　　　├→服薬指導
　　　　　　　　└→事故事例
　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【3.1.8】「レスキュー」
　　　　　　参照→【6.2.h】「突出痛」
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《この製剤は突出痛専用のレスキュー薬と考えてください。すなわち、
　　　　　　　　　　　”レスキュー”と”突出痛”の両方を理解していなければ使えません》

＃7
【4.5.2】特徴
突出痛に適応した剤型
　がん患者の突出痛は、比較的発生が早く（中央値5～10分)、効果持続時間は短い(45～60分)、あるいは1分以内から4～6時間と幅がある。これと比較すると、モルヒネのような経口オピオイド鎮痛薬は、除痛に至るまでに平均して30～40分かかり、効果持続時間も長い(3～6時間)。したがって、フェンタニルの経粘膜吸収性製剤は、典型的な突出痛の時間経過に則した速やかな鎮痛効果の発現を目的としている。
　頬粘膜吸収性製剤や舌下投与用製剤についてみると、粘膜経由で直接吸収されるフェンタニルの量と嚥下されてしまう量が、剤形および投与法により異なる。嚥下されてしまったフェンタニルの約2/3は、腸管と肝の初回通過代謝で消失するが、嚥下されたフェンタニルも吸収され、Actiqで約25%、Breakylで約20%、EHentraで約15%が腸管吸収から体循環中に到達する。腸管からのフェンタニルの吸収により血漿中濃度に「2つのピーク｣が現われ、その結果、高い血漿中濃度が長い時間維持され(2時間以上にわたる)、最高血漿中濃度到達時間も幅広くなる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,466

＃7
【4.5.2】特徴
バッカル、舌下錠について
　最近、フェンタニル口腔粘膜吸収剤も登場し、突出痛に対するレスキュー薬として用いられる。バッカル錠は発泡成分と唾液が混和し、炭酸ガスが発生する。クエン酸により唾液が弱酸性となり溶解する。その後、唾液内のpHが上昇し、口腔粘膜からの透過性が促進され吸収される。
　50％が口腔粘膜から吸収され、残りは嚥下されて30％が消化管から吸収されるので、バイオアベイラビリティーは65％となる。すべて内服するとバイオアベイラビリティーは30％になってしまう。
　また、舌下錠は舌下投与時のバイオアベイラビリティーは50％、内服した場合は30％になってしまう。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,93

＃7
【4.5.2】特徴
バッカル、舌下錠について
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤は、フェンタニルの脂溶性の高さを利用し、口腔粘膜から迅速に吸収されるように設計された突出痛治療専用薬で、Rapid Onset Opioid(ROO)とよばれている。本邦ではバッカル錠と舌下錠が使用可能となっている。
　バッカル錠はバッカル部位（上顎の奥から3本の大臼歯の歯茎と頬粘膜の間）で錠剤の発泡によりpHを変動させて、舌下錠は血流の豊富な舌下部位に密着して口腔粘膜から速やかに吸収される。定時オピオイドの1日投与量と有効なレスキュー1回量の間には相関がないので、少量から開始して効果をみながら増量し、有効な1回量を決定する、つまりタイトレーションが必要な製剤である。
　プラセボに比較して5～15分後から有意な鎮痛効果がみられ、60～120分後まで効果が持続する。また、従来の経口オピオイドレスキュー薬に比較しても効果発現が早く、平均的な突出痛の時間経過に合った薬物動態を示すと考えられる。徐放性製剤のタイトレーションに用いたレスキュー薬の効果が不十分である場合や、副作用が強い場合、内服が困難になった場合に変更を検討する。
　血中濃度シミュレーションにおいて、反復投与で血中濃度が上昇しないことを考盧して1日4回までの突出痛への使用にとどめること、とされている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,136

＃10new!
【4.5.2】特徴
適応を守らないと危険
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤は、ほかの“強オピオイド鎮痛薬の一定量以上の定時投与"(舌下錠でモルヒネ経口剤60mg/日以上、バッカル錠でモルヒネ経口剤30mg/日以上)により“持続痛が適切にコントロール"され、かつ“忍容性が確認"されている“がん患者"における“突出痛"に対してのみ使用することとされている。これを遵守することが、急速に血中濃度が上がる本薬物の安全性を担保する条件の一つとなる。誘因なく生じる突出痛、内服困難、腸閉塞便秘、腎機能障害での使用に適している。
　ただし、作用がとても速いので、呼吸抑制、乱用や依存形成に注意して、必ず最小用量から使用開始する。また使用法が少しややこしいため、使い方を完全に理解できる患者にのみ使用する。よって、少なくとも、がん突出痛を有する患者全員に本薬物が適用となるわけではないことに注意が必要である。海外のガイドラインでは、SAO（オプソなどの速効性剤）が適さない患者に限定して使用するよう勧告しているものもある。
,麻酔(2022),71,1,51

＃10new!
【4.5.2】特徴
適応と禁忌
粘膜吸収性即放性フェンタニル(TIRF)の適応
TIRFの処方を受けるためには患者がオピオイド耐性でなければならない
※オピオイド耐性の定義 >現在、以下の定時オピオイドのうち1つ以上を毎日服用しており、かつ1週間以上服用している患者
　・経口モルヒネ60mg/日以上
　・経皮フェンタニル25μg/hr以上
　・経口オキシコドン30mg/日以上
　・経口ヒドロモルフォン8mg/日以上
　・経口オキシモルフォン25mg/日以上
　・経口ヒドロコドン60mg/日以上(日本未承認)
　・鎮痛効果のある他のオピオイドとの併用
　TIRFの使用を継続するためには、患者がオピオイド耐性を維持(上記定時投与を継続)している必要がある
　TIRFは、がん性疼痛の治療におけるオピオイド使用について、知識と技術を有する専門家によってのみ処方されるべきである

TIRFの禁忌事項
　・オピオイドに耐性のない患者(どのような用量でも生命を脅かす呼吸抑制が起こる可能性があり、死亡例も発生している)
　・急性または術後の疼痛管理:頭痛/片頭痛、歯痛、救急外来での急性の痛み
　・急性または重度の気管支喘息の患者で、監視されていない環境下または蘇生装置がない場合
　・麻痺性イレウスを含む、既知または疑いのある胃腸閉塞の患者
　・フェンタニルまたはTIRFの成分に対して既知の過敏症のある患者
,緩和ケア(2022),32,1,28

＃10new!
【4.5.2】特徴
適応と禁忌
　エビデンスから安全性のリスクをまとめると、フェンタニルが在宅において重篤な有害事象が起こし救急搬送がされていることと、低用量のベース(経口モルヒネ換算60mg/日未満)へのTIRF(粘膜吸収性即放性フェンタニル)開始で予期せぬ意識障害が生じる症例がみられている。後者では、ベース用量に配慮すべきであることの警笛を鳴らすものであると思われる。
　レスキュー薬がTIRFではないほうがよい状況を整理しておく。ひとつは①オピオイドタイトレーションの時期である。TIRFの用量はベースのオピオイド投与量とは相関しないため、早く安静時痛をとりたい場合には適さない。さらに、本稿のエビデンスからは②「定時フェンタニル25μg/hr以上かつ1週間以上継続投与されていない患者」で、クリアランスが著しく低下していると予想される場合、③在宅での服用状況や管理ができない場合は不適と考えられる。
,緩和ケア(2022),32,1,29

＃10new!
【4.5.2】特徴
粘膜吸収性フェンタニルの適応の要点
1.持続痛がコントロールされている。すなわち、1日のうち大半は痛くなく、1日に2～3回以下の突出痛がある。1日4回を超える突出痛がある場合には、持続痛がコントロールされていないと考えられるので、粘膜吸収性フェンタニルを使用する前にベースの鎮痛薬を増量する。

2.オピオイドがそこそこいっている（モルヒネ60mg、オキシコドン40mg、フェントス2mg、デュロテップMT4.2mg以上)。オピオイドの定期投与を行っていない患者では使用しない。

3.既存のオピオイド速放製剤（オプソ、オキノーム、アンペック坐薬）で「効果が出るのが遅い・待てない」ときが一番の出番。単に経口の投与経路がない場合にレスキュー薬として使用する薬剤ではない。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,75

＃10new!
【4.5.2】特徴
適応となる患者
　速放性製剤の口腔粘膜吸収剤にはバッカル錠と舌下錠がある。これらは、①突出痛を早く軽減させたい患者、②悪心・嘔吐、嚥下困難がある患者、③消化管閉塞がある患者、④レスキュー薬投与後に眠気が長く残り困っている患者、⑤フェンタニル貼付剤を使用中で、レスキュー薬による便秘で苦労している患者、PS3～4の患者(体を起こさなくても仰臥位のままで投与が可能なため)、に有効と考えられている。また、従来のレスキュー薬の考え方(経口剤の1日量の1/6あるいは注射剤の1～2時間量)で使用するのではなく、必ずタイトレーションを行い、持続痛が適切に管理されている場合のみ使用が可能である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,115

＃10new!
【4.5.2】特徴
衰弱による嚥下障害の場合は注射の方がいい
　がん終末期で衰弱が進んでくると、内服が負担になってくる。この場合には、フェンタニル口腔粘膜吸収剤より、むしろ注射剤などに変更するほうが適切である。なぜなら、衰弱してくると、痛みの評価やタイトレーションの作業は負担になり、痛みが急速に強くなる場合などがあるため、注射剤で対応するほうが多くの利点があるからである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,173

＃10new!
【4.5.2】特徴
薬物依存があるので患者選択は慎重に
　即効性で短時間作用型の薬剤は、依存のリスクが高いとされている。そのため、オピオイド注射と同様にフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用する際は、薬物依存のリスクが生じる可能性を念頭におく。具体的には、アルコール多飲やその他の物質依存、気分障害、パーソナリティ障害などの精神疾患の既往について把握するようにアセスメント力を働かせる。もし、これらの問題があり、長期間の予後が期待される場合は、フェンタニル口腔粘膜吸収剤を積極的には使わないようにしている。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,176

＃10new!
【4.5.2】特徴
嚥下障害や腸閉塞では例外的に使用もあり
　頭頸部や消化管の腫瘍で、内服困難、嚥下障害や腸閉塞がある場合には、定期鎮痛薬の切れ目の痛みや持続痛にもフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用することがある。これは例外的な使用であることを認識していなければならないが、患者のQOL向上のために、これ以外に方法がないことは実臨床で少なからず経験する。
　その際には、持続痛に対する定期鎮痛薬の調整を常に行い、持続痛の適切なマネジメントを継続することが成功させるポイントである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,174

＃10new!
【4.5.2】特徴
眠気、便秘などが問題となっている場合
　モルヒネやオキシコドンの速放性製剤を服用すると、便秘や服用後の不快な眠気がでてしまい、できるだけ服用しないようにしている患者もいる。また、がん患者ではオピオイド以外による原因でも便秘や眠気を生じることが少なくない。その点、フェンタニル口腔粘膜吸収剤は、便秘が少なく、また、作用時間が短いので、眠気をもち越しにくいといった利点がある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,174

＃7
【4.5.2】特徴
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の特徴
●効果発現が早く（5～10分) 、突然生じる予測困難な突出痛へのレスキューに適している
●口腔内で溶解されるため経口摂取困難時のレスキューにも適している
●持続時間の短いフェンタニル製剤であるため、オプソ内服液やオキノーム散と比べて眠気や消化器毒性は問題となりにくいが、血中濃度の立ち上がりが早く呼吸抑制には注意が必要である
●他の徐放性オピオイドにより持続痛のコントロールが安定していることが使用の条件であるが、低用量の徐放性オピオイド（アブストラル舌下錠では経口モルヒネ換算60mg/日以下、イーフェンバッカル錠では経口モルヒネ換算30mg/日以下）使用時には慎重投与となっている
●1回量は個別の用量調節が必要で、不応期はアブストラル舌下錠では2時間、イーフェンバッカル錠では4時間、それぞれ1日4回まで使用可能である
●必ず決められた開始用量から投与を開始し用量調節を行う
●用量調節中の無効時には30分後に同量までを追加投与可であるが、至適用量決定後の維持期には追加投与は行わない
●至適用量決定後も疼痛増悪があれば再度追加投与や用量調節を行う
●原則として1日4回(追加投与を合わせると1日8回）まで
●不応期の疼痛増悪に備えてオプソ内服液やオキノーム散など他の速放製剤を準備する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,114

＃7
【4.5.2】特徴
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の特徴
●効果発現時間が早く持続時間が短いという特徴が突出痛の性質にマッチしている反面、高い価格や乱用・精神依存形成の可能性に懸念を示す意見もある。
●効果発現が約10分と早く、持続時間が1～2時間と短いことが特徴で、経口モルヒネ速放剤に比べて突出痛の緩和に優れている。舌下錠、頬粘膜吸収剤とも、突出痛の改善や長期投与時の安全性が示されている
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,106

＃6
【4.5.2】特徴
フェンタニル口腔粘膜吸収剤は体動時痛など突出痛の切り札になるか？
　フェンタニルのもう1つの期待されている製剤は、粘膜吸収される各種｢突出痛」用の製剤である。突出痛とは、広くは「普段の痛みを超えて生じる疼痛の一時的な悪化」と定義されるが、最近の傾向は、より狭く「ベースラインの痛みがコントロールされているのに、何らかの刺激で生じたり、刺激と関係なく生じる痛み」と定義する。臨床的なイメージでいくと、一番わかりやすいのは骨転移の体勤時痛である。体動時痛では、安静にしていれば、オピオイドの全身投与でそれほど痛みがないが、からだを動かすという刺激によって痛みが生じる。このような突出痛は、定期的にオピオイドを使用する患者でも相当数にあることがわかっていて、「定期的なオピオイドの増量をしてもなくならない」ことがポイントである。
　突出痛だけある患者にベースアップを行うと眠気が生じやすく、精神症状などオピオイドの副作用が前面に出てしまう。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,49

＃6
【4.5.2】特徴
使用するうえでの注意がいくつか・・・
　1つは、ベースラインの疼痛がコントロールされている人だけに使用するということである。1日の大半は痛くない、でも、何かのきっかけで痛みがくるなど突出痛だけの人に使用する。この点はEAPCのガイドラインではかなり強めの口調で、「ベースの痛みがコントロールされていない時の「突出痛」（痛みの悪化）は、速放性オピオイドを追加しつつも（根本的には）定期オピオイドの増量で治療するべきである（レスキューだけで対応してはならない)」と述べられている。ベースの足りない時の痛みを安易に突出痛としてレスキューだけで対応することのないようにすべきである。
　もう1つは、レスキューの投与量は、1日の投与量から決定されるのではなく、突出痛は突出痛だけで投与量をタイトレーションすることである。「痛みがなくなった」時のレスキュー量と定期的なオピオイドの投与量とは完全には比例しない。つまり、1日使用しているオピオイド量が少ない患者でも突出痛の緩和のために大量のオピオイドを必要とすることもあり、その逆に、1日使用しているオピオイド量が多い患者でも少ないオピオイドで突出痛に対応できる場合があるということである。ベース鎮痛と突出痛の両方にタイトレーションで対応するというのは複雑な方法になるが、突出痛が臨床上大きな問題の患者では有望な方法になると思われる。
　3つ目には、薬価である。これらの薬剤はかなり高額なものが多く、現実的には、他の方法で不十分な場合の方法になるのではないかと考えられる。薬としては効果があっても、結局、患者が「高いから我慢しておこう」ということのないようにも医師は考えなければいけない。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,51

＃7
【4.5.2】特徴
容量調節を速やかに行わなければ患者に「効かない薬｣と判断される
　特に高用量の徐放性オピオイドを用いている場合には、フェンタニルROO製剤の開始用量が相対的に少なくなるため、開始用量ではほとんど効果が実感できないこともある。速やかに用量調節を行わなければ、患者に効果がない薬と判断され継続を断念せざるを得なくなるため注意する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,116

＃8
【4.5.2】特徴
オピオイド大量使用者でも初回は最小量から…
　レスキューの投与量は、1日の投与量から決定されるのではなく、突出痛は突出痛だけで投与量をタイトレーションするのが原則である。突出痛のあるがん患者を対象として行われた無作為化比較試験の2次解析によると、「痛みがなくなった」時のレスキュー量と定期的なオピオイドの投与量とは完全には比例しない。つまり、1日使用しているオピオイド量が少ない患者でも突出痛の緩和のために大量のオピオイドを必要とすることもあり、その逆に、1日使用しているオピオイド量が多い患者でも少ないオピオイドで突出痛に対応できる場合があるということである。ベース鎮痛と突出痛の両方にタイトレーションで対応するというのは理想的だが、複雑な方法になる。これはなかなか現場的には問題になることがある。例えば、オキシコンチンを320mg内服している患者にアブストラル／イーフェンを最小量から投与していこうとすると、最初の何回かは「効果ないだろうけど使ってみる」ということをしなければならなくなる。この時点で患者さんがいやになってしまうこともあるので、最初からある程度決め打ちしては？という発想が生じる。
　そもそも「完全には比例しない」とはいえ、「だいたいは一緒」ともいえる。至適投与量が決まった時のもともとのレスキューとしていたオキノームの量と、イーフェンの量をプロットすると、だいたいは同じところにくる。例えば、オキノームを45mgで鎮痛できていた患者は、多数はイーフェン600μgで鎮痛できることになる(200μgですむ患者も少数、400以gですんだり800μg必要だったりする患者もいるが)。そこで、例えば、モルヒネ10mg=フェンタニル100μgと想定して、増量の時期をなしにしてもおおむね安全にかつ効果的に鎮痛できたという比較試験もある。このあたりは難しいところだが、1日のオピオイド量が多くない患者では添付文書通りのタイトレーションを行うのがいいだろう。一方、オピオイド量が大量(500mgなど）になるような患者では、最初の何段階かをスキップする方法もこの薬剤にある程度慣れている場合には選択肢に入れてもいいと思われる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,60

＃8
【4.5.2】特徴
米国では初回はある程度の量から
　フェンタニル口腔粘膜吸収薬は、内服の速放剤に比べて高価なので、米国でも処方には制限がかけられている。日本のように最低用量から必ずタイトレーションしなければならないという処方の規則は米国ではゆるく、定時のオピオイド使用量が多い患者(経口モルヒネ換算で数百mg/日レベル)であれば、緩和ケアチームの監督のもと、開始用量は最低用量よりも多い用量からの処方開始が容認され、突出痛の迅速な除痛が優先される。
,緩和ケア(2019),29,2,14

＃8
【4.5.2】特徴
イーフェン200μg≒オキノーム15mgが目安
　聖隷三方原病院が、目安となるイーフェンとオキノームの至適投与量の関連図を→ホームページ(http://www.seirei.or.jp/mikatahara/doc_kanwa/contents1/62.html)に掲載している。突出痛の治療に使用される場合、イーフェン200μg≒オキノーム15mgが目安とのことである。あくまで目安なので運用には注意が必要である。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,108

　　　　　　参照→【3.1.8】「レスキュー」
＃6
【4.5.2】特徴
突出痛に対するオピオイド投与
　研究で、経口腔粘膜・経鼻投与は、プラセボよりも有効に突出痛を緩和する可能性が示されている。また、経口腔粘膜フェンタニルは、速放性の経口モルヒネよりも効果的であった。非盲検比較では、経静脈モルヒネは経口腔粘膜フェンタニルよりも、初めの15分では有効であったが、投与後30分では同等であった。
経鼻フェンタニルは、経口モルヒネ製剤より早く鎮痛が得られた。
,緩和ケア(2013),23,1,62

＃6
【4.5.2】特徴
粘膜吸収性フェンタニルの適応
　気をつけるべきなのは、粘膜吸収性フェンタニルの適応となるのは、ベースライン鎮痛のできている患者の突出痛であって、ベースラインの鎮痛ができていない時のレスキューとは異なることである。ベースラインの鎮痛ができていない時は、従来通りのレスキュー薬を使用して、定時オピオイドを増量することが重要である。EAPC(ヨーロッパ緩和ケア学会)のガイドラインでは、突出痛の推奨の冒頭で、ベースライン鎮痛ができていない場合には、レスキュー薬に頼る(recourse)のではなく、定時投与薬を増量することを記載している。
,緩和ケア(2015),25,1,16

＃7
【4.5.2】特徴
フェンタニルROO製剤/こんな時に使おう
●持続痛がコントロールされた状態で「突然生じる予測困難な突出痛」に対して痛みを抑えたい時
　・トイレ歩行時などは疼痛出現時間の予測が難しいため、オプソ内服液やオキノーム散で予防的レスキューを行っても効果発現が問に合わないことも多い
　・このような場合はフェンタニルROO製剤のよい適応と考えられる
　・ただし投与後急速に血中濃度が上昇するため、予防的に用いる場合には事前に通常の投与で安全性を確認し、見守りや介助のもとでトイレ歩行などを行う
●頭頸部がんや消化器がんなどで嚥下や内服が困難な場合のレスキューとして処方したい時
　・これらのがんでは5-FU(5-フルオロウラシル）使用や局所への放射線照射に伴う口腔粘膜炎が生じうるが、舌下やバッカル部位の粘膜炎が強いとフェンタニルROO製剤の投与が困難な場合がある
　・特に頭頚部がんに対する放射線化学療法では照射部位の粘膜炎が必発するため、口腔ケアや粘膜炎への対応は治療開始時から予防的に行う
●オキノーム散やオプソ内服液では消化器がんの病状やオピオイドの副作用による嘔気や便秘が問題となる時
　・徐放製剤にタペンタ錠、レスキューにフェンタニルROO製剤を選択すると消化器毒性を最小限にすることが可能である
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,117

＃7
【4.5.2】特徴
口内炎の疼痛により食事摂取が困難な場合
　口内炎の疼痛により食事摂取が困難な場合、徐放製剤投与下ではフェンタニルROO製剤を用いた食前レスキューについても検討されるべきであるが「オキノームより速くシャープに効く」という患者もいれば「口腔内に薬剤を保持すること自体が苦痛」という患者もいるため適応を選ぶ
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,97

＃10new!
【4.5.2】特徴
嚥下困難、腸閉塞のレスキュー薬として
　嚥下困難や腸閉塞などでは、しばしばフェンタニル貼付剤が使用されるが、その際、レスキュー薬として使用できる剤形は、今まで坐剤や注射剤しかなかった。しかし、貼付剤とともにフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用することができれば、特に在宅療養中でのメリットは大きいであろう。このとき、注意しなければならないのは、持続痛が増強してきたときに速やかに持続痛をコントロールすることである。持続痛がコントロールできていないと、嚥下困難、腸閉塞では、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の不足を補う速放性製剤を服用できないからである。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、外来通院または在宅療養中の速やかな持続痛コントロールのために、患者に対して、「持続的な痛みが強くなってきたら、フェンタニル貼付剤を一段階増量してください」と指示することもある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,173

＃6
【4.5.2】特徴
フェンタニルの速放製剤一覧表
　
イーフェンバッカル
（大鵬製薬）		 アブストラル
(協和発酵キリン）
剤型 頬粘膜吸収錠
（歯茎と頬粘膜の間に
おく）		 舌下錠
含有量(μg) 50、100、200、400、
600、800		 100、200、400
効果発現時間 10分　 10分
最高血中濃度
到達時間		 53分 30～60分
半減期 12時間 5～6時間
効果持続時間 2時間 1時間
薬価 507.50円/50μg1錠 573.60円/100μg1錠
特徴 約2分で溶解
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,51

＃6
【4.5.2】特徴
↓重要《重要です》
体内動態によるイーフェンバッカル錠とアブストラル舌下錠の差
　添付文書によると、以下の違いがある、イーフェンバッカル錠のほうがどちらも高値を示すとされるため、成分が同じフェンタニルであってもイーフェンバッカル錠：アブストラル舌下錠=1:1での変更はするべきではなく、変更時はそれぞれタイトレーションが必要である。
　
　イーフェンバッカル錠100μg：最高血中濃度＝0.464±0.363ng/mL、AUC＝2.461±1.136ng･hr/mL
　アブストラル舌下錠　100μg：最高血中波度＝0.187±0.061ng/mL、AUC＝0.974±0.332ng･hr/mL
,月刊薬事(2015),57,4,36

＃9
【4.5.2】特徴
フェンタニル口腔粘膜吸収剤：バッカル錠と舌下錠は1対1では交換しない
　両薬剤は、生物学的利用率(バイオアベイラビリティ)が異なるため、1:1の変更をするべきではない。バッカル錠のほうが、生物学的利用率は高いそのため、同じ規格で比較すると、バッカル錠のほうが血中濃度が高くなる可能性がある。

●バッカル錠を投与できない場合
　上歯が入れ歯であっても、頬粘膜から吸収されるのでバッカル錠でも問題はない。バッカル部位に錠剤を保持できない場合には舌下錠を使用する。ただし、欧米ではバッカル錠は舌下投与も可能となっており、筆者もバッカル錠の舌下投与を行うことがある。また、バッカル錠の発砲性の刺激を不快と訴える患者では、舌下錠を使用する。

●唾液の多い場合
　舌下錠使用後に大量の唾液が出て飲み込んでしまい期待した即効性や効果が得られない場合、あるいは唾液を誤嚥してしまう場合には、バッカル錠に変更する。唾液が大量でない場合には、錠剤が崩壊するまで飲み込まないよう説明する。また、唾液が大量に出る患者が座位で痛みが出る場合には、仰臥位のまま使用できるバッカル錠がよい。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,84

＃6
【4.5.2】特徴
アブストラル舌下錠の特徴と使い方
●Point
　　1.突出痛に対して使用できる製剤で効果発現が速い。
　　2.100μgより用量調節(タイトレーション)が必要。
　　3.嚥下困難、消化器症状にて既存のレスキュー製剤が使用できない患者にも使用できる。

●効果発現が速い
　これまで臨床で使用していたレスキュー製剤(オキノーム〈オキシコドン>、オプソ〈モルヒネ塩酸塩水和物>)より効果発現が速いという特徴がある。国内で行われた臨床試験においては30分後から効果が認められ、海外では15分後から効果が認められている。

●持続痛のコントロールが重要である
　本剤は、あくまで突出痛に対して使用する薬剤であり、持続痛がコントロールされていない患者に使用すべきではない。1日4回までの突出痛に対して使用する薬剤であり、持続痛がコントロールできてない場合は、より多くの使用が必要となる場合がある。

●患者ごとに使用する用量を決定する
　アブストラル100μgより開始して必要に応じて800μgまで調節する。国内の臨床試験においても、ベースのオピオイドの使用量と突出痛に対するアブストラルの必要量との相関関係はないことが分かっている。
　他の病院から転院してきた際など、異なるフェンタニル製剤(イーフェンバッカル錠)を使用していた患者の場合も、アブストラル100μgより開始する必要があるので注意が必要である。
,緩和ケア(2014),24,3,38

＃6
【4.5.2】特徴
癌性疼痛における突出痛の治療：フェンタニル舌下錠（アブストラル）
　速い崩壊性、舌下粘膜上での滞留性の実現を目的に、キャリア粒子にフェンタニルクエン酸塩原末、崩壊剤、粘膜付着剤を混合した舌下錠である。舌下投与するとキャリア粒子が溶け、薬物は粘膜に付着し、投与部位にとどまるため、フェンタニルは飲み込まれず、口腔粘膜からすみやかに吸収される。2008年にスウェーデンで承認されて以降2012年2月現在米国および欧州諸国を含む37カ国でAbstralまたはLunaldinの商品名で承認され、販売されている。国内では2003年より開発が始まり、国内第Ⅲ相臨床試験では、二重盲検比較において、主要評価項目である本剤投与30分後における疼痛強度変化量において、プラセボ投与時と比較して、本剤投与時は有意に疼痛強度変化量の増加が認められ、承認された。また、国外の第Ⅳ相臨床試験では、本剤投与5分以内に患者の67.7％で効果を示し、本剤投与30分以内に患者の63.2％で最大効果を示したことが報告されている。
,ペインクリニック(2014),35,3,95

＃6
【4.5.2】特徴
従来型レスキュー薬とアブストラルの違い
　従来のレスキュー薬は短時間作用型オピオイド(short acting opioid:SAO)といわれ、モルヒネSAO(オプソ）の鎮痛オンセットは30分、Cmaxは1.1時間、T1/2は2時間である。また、オキシコドンSAO(オキノーム）の鎮痛オンセットは30分、鎮痛効果のピークは1～2時間、6時間まで効果が続く。アブストラルはプラセボと比較して使用後10分で痛みを軽減しており、より効果が速いのが特徴である
　しかし、従来の内服レスキュー薬のように1時間あけて何回でも使用可能ではなく、「2時間あけて1日4回まで」であり、従来のベースとレスキュー薬のような考え方ではなく「用量調節が必要」である。
,月刊薬事(2015),57,4,29

＃6
【4.5.2】特徴
適応となる症例を適切に選択することが大事
　口腔粘膜吸収性フェンタニル製剤(以下、粘膜吸収性フェンタニル)に関しては、ことさら、その使用法(最小用量からのタイトレーション、使用回数の制限)に目が向けられるが、実際は使用法よりも、突出痛を適切に診断することが求められるようになり、「粘膜吸収性フェンタニルの使用が適応になる症例を適切に選択する」ということが、これまでの診療との最大の変更点であるといっても過言ではない。
,緩和ケア(2015),25,1,8

＃6
【4.5.2】特徴
口腔粘膜吸収性フェンタニル製剤の適応
　15年現在、ヨーロッパや米国など複数の国で、「粘膜吸収性フェンタニルの使用は、従来の速放性オピオイドで効果が不十分な場合に限るべき」との警告が出されている。
,緩和ケア(2015),25,1,16

＃6
【4.5.2】特徴
注射剤のレスキューの方が速い
　注射剤レスキューを静脈内投与した場合と比べて粘膜吸収性フェンタニルの血中濃度の立ち上がりは、静脈内投与であれば注射剤の方が速い。
　Mercadanteらは、投与15分後の痛みは、注射剤の静脈内投与の方が、粘膜吸収性フェンタニル(アクティック)より有意に改善していたことを示した。体動時の痛みなどによる激しい突出痛の場合ほど、投与後少しでも速く薬が効いてくることが、何より重要である。
　このため、われわれ(亀田総合病院 疼痛・緩和ケア科)は薬理学的観点からも、注射剤が使用できる入院の環境においては、注射剤のレスキューを使用している。
,緩和ケア(2015),25,1,33

＃6
【4.5.2】特徴
突出痛へのレスキューの効果判定の習慣が根づくまでは、粘膜吸収性フェンタニル処方はリスクが高い
　日本の典型的な外来診探スタイルを考えると、粘膜吸収性フェンタニルの効果判定を外来で行える環境にない施設がほとんどではないかと推察される。では、入院ではどうだろうか？一般病棟であれば、少なくともPCTのサポートがなければ、粘膜吸収性フェンタニルの用量決定を安全かつ確実にサポートすることは困難である。
　一方、患者の痛みを多角的にサポートすることに慣れたスタッフが豊富な緩和ケア病棟(ホスピス）であれば、粘膜吸収性フェンタニルを有効かつ安全に使用することはそれほど困難ではないだろう。
,緩和ケア(2015),25,1,35

＃6
【4.5.2】特徴
ベースにフェンタニルなら、レスキューは必ず口腔粘膜吸収性フェンタニル？？
　定時(ベース)のオピオイドがフェンタニルの場合には、どんな症例であってもレスキューも自動的にフェンタニルに揃えないといけないと誤解している方も多いので、ここで上記について確認しておきたい。内服の速放性製剤で対応できている症例は、その内服レスキューの継続でなんら問題ない。
,緩和ケア(2015),25,1,36

＃6
【4.5.2】特徴
癌性疼痛における突出痛の治療：フェンタニルバッカル錠（イーフェン）
　OraVescentテクノロジーをフェンタニルクエン酸塩に応用した新しい口腔粘膜吸収剤である。上顎臼歯の歯茎と頬の間(バッカル部位)に投与することにより、炭酸ガス発泡およびpH調節を行うことで、口腔粘膜からのすみやかな吸収と高いバイオアベイラビリティが得られる薬剤である。米国でのプラセボ対照二重盲検比較試験および長期投与試験で、投与後10分または15分からプラセボに比較して有意な鎮痛効果が認められており、本剤の有効性および安全性が確認された。そして、2006年9月には米国で承認(商品名:FENTORA)、2008年4月には欧州で承認(商品名:EFFENTORA)された。2013年3月現在、海外では33カ国で承認されている。国内では、2005年よりがん患者を対象とした第1相試験を実施し、さらにプラセボ対照二重盲検比較試験および長期投与試験を実施した結果強オピオイド鎮痛薬を定時投与中のがん性癖痛患者における突出痛に対する有用性が確認され、承認2013年9月発売となった。
,ペインクリニック(2014),35,3,95

＃6
【4.5.2】特徴
アブストラル舌下錠
　本剤は、キャリア粒子にフェンタニルの原末と崩壊剤、粘膜付着剤を混合し製剤化している。
　崩壊剤を配合することにより、平均2分以内の崩壊が可能になっている。また。粘膜付着剤を配合することにより、いったん崩壊したあとは、キャリア粒子が粘膜に付着し、その後キャリア粒子が溶解してフェンタニルが吸収されるようになっている。粘膜に付着することにより、崩壊後は唾液を飲み込んだり、水分を摂取したりしても鎮痛効果に影響がないとされる。

イーフェンバッカル錠
　本剤は、発泡成分およびpH調節成分として、無水クエン酸・炭酸水素ナトリウム・乾燥炭酸ナトリウムを配合したOraVescentという製剤技術が用いられている。OraVescent製剤は、高いCmaxと速いTmaxが得られるとされている。
　本剤は、粘膜吸着剤が配合されていないため、錠剤が崩壊後も、投与後20～30分間は飲水などを避けることが望ましい。また。クエン酸などを配合しているため、酸味を感じる患者もいる。

イーフェンバッカル錠とアブストラルの比較
　アブストラル100μgのCmaxが、0.187±0.061(ng/mL);AUCが0.974±0.332(ng･h/mL)であるのに対して.イーフェンバッカル錠(以下、ｲｰﾌｪﾝ)100μgでは、Cmaxは0.45±0.17(ng/mL)で。AUCは1.86±0.47(n9･h/mL)で、イーフェンの方がどちらも高値を示すとされるため、成分が同一のフェンタニルであっても、1:1での変更はするべきではない。

　アブストラルの最低投与間隔が2時間であるのに対して、イーフェンは4時間と、投与間隔が異なる。投与間隔は、血中濃度などとの関係で差が生じているが、効果持続時間も異なる。
　効果持続時間については明碓なデータは存在しないが、筆者（岡本禎晃：市立芦屋病院薬剤科）の経験では、アブストラル舌下錠の方が短い印象がある。さらに、これらの薬剤が持続痛ではなく、突出痛に対する薬剤であることから、突出痛の性質上、効果持続時間を数値化することは困難であると考える。
　投与間隔については、フェンタニルはタンパク結合率が高いことと、脂溶性が高いことから、排泄時間と効果持続時間が相関しない。さらに、眠気の副作用の頻度も重症度も低いことから、誤った(過剰な）追加投与の危険性が指摘されている。よって、患者には投与間隔については順守するよう説明する必要がある。

1.入れ歯の患者
　上歯が総入れ歯の場合、バッカル部位に錠剤を保持できない場合がある。下の歯と歯茎の間に保持できる場合は下に入れる(適応外使用）か、アブストラルに変更する。
上下とも保持できない場合は、アブストラルに変更する。イーフェンは海外では舌下の適応もあり使用されているが、日本では適応外。

2.唾液の多い患者
　アブストラルを使用直後に大量の唾液が出て飲み込んでしまう場合は、イーフェンに変更。唾液が大量でない場合は、錠剤が崩壊するまで飲み込まないよう説明する。

3.認知機能に問題のある患者
　患者自身が舌下やバッカル部位に薬剤を挿入できない場合、投与する介助者にとってイーフェンの方が安全な場合がある（噛まれる恐れがないなど)。
,緩和ケア(2015),25,1,38

＃6
【4.5.2】特徴
経粘膜吸収型フェンタニル：使用上の注意
　経粘膜吸収型フェンタニルにはアブストラルやActiq*(訳注：日本ではアクレフの承認申請中)、Effentor*がある。これらの製剤については現時点で次のことがわかっている49):
　・強オピオイド鎮静薬の定時投与量とレスキュー・ドーズの適切な投与量との間には相関関係はほとんど認められない
　・レスキュー・ドーズは個々の患者に合わせて用量調整する必要がある
　・各製剤とも生物学的に同等ではなく、お互いに完全な代埋役を務めることはできない(投与法や投与経路が異なる)
　・経口オピオイド鎮痛薬に比べ、かなり高価である。
　・不適切に使用すれば重篤な有害事象や死亡が起こりうる：
　　・不適切な患者選定〔例えば、オピオイド不耐性、一過性の痛み(術後痛や片頭痛)〕
　　・製剤の使用方法の不適さ〔推奨投与回数を超える投与や別の製剤への切り替え、例えばEffentora*からActiq*に切り替えるとき同効量に切り替えず、同量(例えば、同じmg数)に切り替えてしまう。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,31

＃8
【4.5.2】特徴
口腔内に傷があると血中濃度が急激に上がる
　口腔内で吸収させる薬剤は、即効性の舌下錠やバッカル錠が投与可能である。口腔内に潰瘍など開いた創部があると急峻な血中濃度上昇や脳内移行促進の可能性があるため、投与後30分の疼痛の残存、意識状態呼吸回数などの観察を行う。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,77

＃6
【4.5.2】特徴
↓重要《重要です》
粘膜吸収性フェンタニル時代のレスキュー薬の原則(まとめ）
●ベースライン鎮痛ができていない場合には、ベースライン鎮痛をまず行う
●レスキュー薬としては、第1選択は、速放性オピオイド
●｢間に合わない」「持越ししすぎる」なら粘膜吸収性フェンタニル
●薬物間の比較は絶対的な差はない
,緩和ケア(2015),25,1,19

＃6
【4.5.2】特徴
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の適用条件
　フェンタニルの経粘膜吸収性製剤は、慢性的ながんの痛みに対して強オピオイド鎮痛薬(下記)を少なくとも1週間または1週間以上にわたり投与されている成人患者のみに使用すべきである。
例えば：
　　・経口モルヒネ60mg/24時間
　　・フェンタニルの25μg/時間放出の貼付剤（デュロテップMTパッチ4.2mg、フェントステープ2mg）(ある研究では、50μg/時間と指示している)
　　・経口ヒドロモルフォン8mg/24時間
　　・経口オキシコドン30mg/24時間
　　・または、上記と同効量の他のオピオイド鎮痛薬
　個々の患者での投与量調整が必要である。その理由は、進行中のオピオイド鎮痛薬の維持投与量から投与必要量が予知できないからである。注意深い観察が初回投与および引き続く投与量調整中には必要である。投与量調整法は複雑で、製剤ごとに異なる。そうであっても、フェンタニルの経粘膜吸収性製剤は、1/4から1/3の患者では満足な効果をあげていない。
　その理由は、実施可能な最大投与量としても満足すべき効果が得られないか、好ましくない作用(副作用)があったかのいずれかである。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,416

＃6
【4.5.2】特徴
相互作用：MAO阻害剤に注意
　過去2週以内にモノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬を使用した患者では、フェンタニルを回避するのが最良である。これらの併用は安全とされてきたが、セロトニン毒性(ときに致死的)が起こったとの報告がある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,415

＃6
【4.5.2】特徴
エビデンスをどう扱うか？
　臨床家として注意しなければいけないことを1つ指摘しておきたい。昨今、いわゆるevidence based medicineに根本的な疑問が示されている。多くの製薬会社が臨床試験を行うようになった(あるいは、臨床試験を行うためには多額の費用が必要であり、製薬会社しか臨床試験を計画できなくなった）結果、「どの新薬がどれより（多少）良いか」を示そうとする比較試験が非常に増えている。逆に、よく使用されている薬価の低い製剤は(効果に関わらず)研究されない。試験の多くは、臨床的に意味があると患者が感じられる差(clinically meaningful difference)ではなく、症例数を多くすることで微小な差を検出するように計画されている。
　この現象は、降圧剤・糖尿病治療薬・抗うつ薬など多くの領域で行われてきたが。緩和ケア領域では、粘膜吸収性フェンタニル製剤が最初になるだろう。
　抗うつ薬を例にとれば、次々と比較が行われ、完解率に数％の差があることが強調されるようになってきているが、実際のところ、おおまかにいって、何%の人が初回治療で完解に入り、残る何％の人が2回目の治療薬で完解に入るということには大きな差がない。疼痛治療についても、ある製剤とある製剤に、15分後の鎮痛で0.2の違いがあったとしても、現実の臨床では、その15分の間に患者が使用してみようという気になること、きちんと製剤が患者の手元に届くこと、患者が確実に使用できることが、より患者のアウトカムを(鎮痛を)より左右する。
　「エビデンス」にしたがって、「有意に鎮痛効果の良い」薬剤を導入したといっても、麻薬の自己管理を行っていないために結局患者の手元に鎮痛薬が届くのに15分以上かかったり、患者教育が不十分で使用することをためらったり、あるいは、1回あたりの薬剤費が高額なことを患者が気にして使用を控えるようなことがあっては、本末転倒である。
　この点は、EAPC(ヨーロッパ緩和ケア学会）のガイドラインでも非常に留意されている。突出痛の治療薬では製薬会社が中心となった「質の高い」研究が多く行われているが、「高いエビデンス」がそのまま「高い推奨」に結びつくものではない。系統的レビューでは、レスキューとしての経口モルヒネに関するエビデンスがなかったが、推奨では、「骨転移痛のような突出痛は、経口の速放性オピオイドか、または、粘膜吸収性フェンタニルを使用する」となっており、「より効果出現が速く、速く効果が切れることが重要な場合では(in some cases)、粘膜吸収性フェンタニルのほうが経口の速放性オピオイドより良いことがある」と記載している。エビデンスを臨床に用いるにあたって、エビデンスの解釈と、エビデンス以外の患者アウトカムに関係することのバランスをとることが強く求められている。
,緩和ケア(2015),25,1,17


【4.5.2】特徴
フェンタニル注の経口投与
　フェンタニル注射液を希釈して経口できる。
　開始量0.2 mg4時間毎分6または分5(眠前2回分)。理論上は6～8時間毎の投与でも良い。緩和ケア病棟以外では請求にあたっては症状(使用の理由)併記が必要。
,今月の治療(2000),8,3,76

＃9
【4.5.2】予防投与
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の予防投与
　体動や動作、処置により引き起こされる痛みは、予測されるため、誘因が避けられない場合にはレスキュー薬が予防的に投与される。速放性製剤や注射剤が予防的に使用されていることから考えると、フェンタニル口腔粘膜吸収剤も同様に予防的に使用できると考える。
　投与する時間は、投与経路により異なり、十分効果が出るまでに要する時間に合わせる(下図)。筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は、食事、移動、入浴、処置など痛みを誘発する様々な状況で、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の予防投与を行っている。特に、骨転移などのため朝起きて動き始めるときに痛い場合などでは、臥位のまま使用しやすいフェンタニル口腔粘膜吸収剤が活きる。朝覚醒後にすぐ使用し、15分から30分後を目安に起き上がるように指導するとよい。

図
　　投与経路ごとの予防投与の時間（目安）
　　患者個々に血中動態にはバラツキがあるので、適切な投与時間は患者によって異なる。
　　十分な予防効果が得られるように、投与時間も個々の患者ごとに調整する
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,72

＃10new!
【4.5.2】予防投与
予防投与について
　筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)の経験で、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の予防投与が特に有用なのは、骨転移などのため朝起きて動き始めるときに一番痛くなる場合である。この場合、予防的に速放性製剤を内服しようとしても、服用のために起き上がること自体が痛みを誘発する。しかし、フェンタニル口腔粘膜吸収剤であれば、朝覚醒したら臥位のまま使用できる。使用後15～30分後に起き上がれば、痛みを誘発せずに動き出せる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,184

＃6
【4.5.2】予防投与
粘膜吸収性フェンタニルの予防的投与
　粘膜吸収性フェンタニルの予防的投与については一定の見解はないものの、薬物血行動態からは10～30分前が目安であるとされている。

●安全性
　粘膜吸収性フェンタニルは、血中濃度が急激に上昇することが予測される製剤である。眠気および呼吸抑制が生じた際に対応が可能な状況において予防的投与を実施し、効果と安全性を確認する必要がある。

●反復投与による影響
　粘膜吸収性フェンタニルを長期間投与する有効性や安全性については、すでに確認されている。
　一方、イーフェンを規則正しく反復投与することにより、蓄積効果が生じることが指摘されている。オピオイド鎮痛薬が投与されていない健常人に対して、イーフェン400μgを6時間ごとに投与すると、5日後には血中濃度が定常状態に達し、最高血中濃度が単回投与に比べて約2倍を呈した。

●予防的投与を行う際の注意
●まずは、モルヒネやオキシコドンなどの速放性製剤による予防的な鎮痛効果を確認する。
●粘膜吸収性フェンタニルによる突出痛への鎮痛効果と安全性を必ず確認し、予防的投与からは開始しない。
●最小用量から開始し、タイトレーションを行う。
●過度の眠気や呼吸抑制などが出現した際に、対応できる状況にあるかどうかを確認する。
●なるべく入院期間中に鎮痛効果と安全性を確認する。
●なんらかのトラブルが生じた場合には、中止する。
●患者・家族には、各レスキュー薬の投与量や投与間隔について十分に説明を行う。
,緩和ケア(2015),25,1,24

＃7
【4.5.2】予防投与
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤は予防投与してはいけない
●「予防的に」使うかどうかは意見が分かれているが、予防的に使う薬ではなく、痛くなってから使う薬と考えるのが無難。確実に起きる痛みの予防(入浴の前、放射線照射の前)には、通常のレスキュー薬を使う。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,30

＃10new!
【4.5.2】予防投与
↓重要《重要です》
予防レスキューは厳密には"×"、でも有効な患者もいる
　ここで、1つの疑問が生じてくる。経粘膜性フェンタニルを予防レスキューに用いることはできるのかどうかである。厳密には"×"だ。繰り返すが、血中濃度の急上昇が起こりうるため相当のリスクを伴う。しかし、私(大坂巌：石川記念会HITO病院 緩和ケア内科部長)が診てきた患者の中には、イーフェンバッカル錠を食前に予防的に服用して、良かったという患者もいた。前立腺がんで頚部リンパ節転移のあった患者だった。食事のためにベッドの頭側を上げると、頚部の痛みが生じてしまった。定期的にMSコンチン錠60mgを服用しており、レスキューのオキノーム散10mgを飲むと眠くなって、食事が美味しく食べられないとのことだった。そこで、イーフェンバッカル錠を試してみたところ、眠気も痛みもなく食事ができたとたいそう喜ばれた。
　患者の中には、ベッドの頭部を挙上することすらできない患者がたくさんいる。当然、内服が難しいため、レスキュー薬の投与経路が注射に限定されることも多々ある。坐剤という選択肢はあるが、全員が納得できる処置ではないと思う。このような場合、医療従事者が意識状態や呼吸状態をしっかりとモニタリングできる環境下であるならば、経粘膜性フェンタニルを予防レスキューとして用いることも検討の余地があるのではないだろうか。そのためには、最小用量の製剤が望ましく、日本ではイーフェンバッカル錠が選択肢になると思う。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,51

＃6
【4.5.2】開始法
フェンタニルROO製剤の使用法
　使用法として、定時薬投与量には関係なく、バッカル錠は開始投与量50または100μg(モルヒネ換算30mg～60mg未満の場合50μg、それ以上の場合は100μg)、舌下錠は100μgからタイトレーションを行い、至適投与量を決定する。突出痛に対してバッカル錠・舌下錠投与し、30分以後も痛みが継続する場合には、30分後同一用量以下を1回のみ追加投与が可能である。最低投与間隔はバッカル錠が4時間、舌下錠が2時間であるが、追加投与した場合は初回投与時間から4時間、2時間後となる。両剤とも1日4回まで使用のみとの回数制限がある(追加投与はカウントしない)。両剤とも1回投与量は800μgを超えてはならない。さらに、同一用量薬剤を4錠までと使用上限を定めてあるなど、オプソなどの速効製剤：SAOとは大きく異なる使用法となっている。
　最も重大な副作用として呼吸抑制が挙げられる。モルヒネ、オキシコドンに比し、呼吸抑制に対する安全域が狭いとの報告があり、タイトレーションを行いながら安全に使用することが必要とされる。
【アブストラルとイーフェンの用法・用量の比較】
　 アブストラル舌下錠 イーフェンバッカル錠
開始用量 100μg 50または100μg
(モルヒネ経口剤換算30mg/日以上60mg/
日未満:50μg)
1回最大投与量 800μg 800μg
溶解に要する時間 2分以内 15～24分
効果発現時間 10分 10分
用量調節期 ・30分後以降に追加投与可能
・追加投与は同一用量以下を1回のみ		 ・30分後以降に追加投与可能
・追加投与は同一用量以下を1回のみ
投与間隔 2時間以上空ける 4時間以上空ける
維持期 1回の突出痛に対して至適用量を1回投与 1回の突出痛に対して至適用量を1回投与
最大投与回数 1日あたり4回以下の突出痛に対する投与 1日あたり4回以下の突出痛に対する投与
生物学的利用率 70％(推定値） 65％(口腔粘膜50%・消化管15%)
製剤の特徴 キャリア粒子にフェンタニルクエン酸塩原
末・崩壊剤・粘膜付着剤を混合		 OraVescentテクノロジーを応用し，炭酸
ガス発泡･pH調節により，すみやかに吸収
その他の注意点 ・必要最小限の錠数を処方する
・含量の異なる本剤を同時に処方しない
・なめたり，噛み砕いたりせずに使用する
・他のフェンタニル速放性製剤から本剤に
　変更する場合でも,100μgから用量調
　整する
・1回あたりの投与錠数は4錠まで		 ・必要最小限の錠数を処方する
・含量の異なる本剤を同時に処方しない
・噛んだり，舐めたりせずに使用する
・他のフェンタニル速放性製剤から本剤に
　変更する場合でも,50または100μgか
　ら用量訓整する
･1回あたりの投与錠数は4錠（左右の上
　顎臼歯の歯茎と頬との間に2錠ずつ）まで
,ペインクリニック(2014),35,3,95

＃7
【4.5.2】開始法
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の比較
商品名 イーフェンバッカル錠 アブストラル舌下錠
効能・効果 強オピオイド鎮痛薬を定時投与中のがん患者における突出痛の鎮痛
開始用量 50または100μg
モルヒネ経口剤換算30mg/日以上60mg/
日未満の他の強オピオイド鎮痛薬を定時投
与中の患者では、1回の突出痛に対して
50μgから投与を開始することが望ましい。		 100μg
投与方法 上顎臼歯の歯茎と頬の間で溶解 舌下投与
溶解に要する時間 15～24分 2分
効果発現時間（国内第Ⅲ相
臨床試験副次評価項目）		 15分 30分
用量調節期の増量方法 1回50→100→200→400→600→800
μgの順に一段階ずつ		 1回100→200→300→400→600→800
μgの順に一段階ずつ
用量調節期の追加投与 同一用量以下を1回のみ
維持期 1回の突出痛に対して至適用量を1回投与する
1回最大投与量 1回用量の上限はフェンタニルとして800μgとする
投与間隔 4時間以上
(用量調節期の追加投与を除く）		 2時間以上
(用量調節期の追加投与を除く）
最大投与回数 1日当たり4回以下の突出痛に対する投与
生物学的利用率 65％（口腔粘膜50％，消化管15％） 54.2％
,月刊薬事(2014),56,6,154

＃10new!
【4.5.2】開始法
忘れてはならない！ フェンタニル口腔粘膜吸収剤のレスキュー薬
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤は、事実上1日の使用回数が4回までに限られ、さらに投与間隔をバッカル錠は4時間、舌下錠は2時間空けなければならない。そのため、その間の痛みが緩和されない場合の対応策を用意する必要がある。今まで使用していた速放性製剤、あるいは注射剤のレスキュー薬などを用意しておく。そして、患者に「投与間隔が4時間(舌下錠では2時間)以内だったり、1日4回を超えた場合には、こちらのレスキュー薬を使います」と説明しておく。
【指示例】
・口腔粘膜吸収剤を1日4回使って鎮痛不十分なら、従来のレスキュー薬（具体的な処方を明記）を使用
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,179

＃6
【4.5.2】開始法
↓重要《重要です》
アブストラル舌下錠の特徴と使い方
　1日最大4回までの使用回数の制限がある(追加投与はカウントしない)。追加投与を含めると8回/日使用可能となるが、これはあくまで4回／日のみの突出痛に使用されるべきであり、8回／日の突出痛に使用できるわけではないことに注意する。
　また、4回／日以上の突出痛の出現を理由に、短絡的に持続投与のオピオイドを増量してはならない。その際も痛みのアセスメントを詳細に行い、オピオイド無効の痛みの有無、症状の変化などを考慮し慎重に対応するべきである。
　さらに、1回投与量は800μgを超えてはならず、同一用量薬剤を4錠までと使用上限を定めてあるなど、安全性を重視した制限が種々設けられている。
　副作用として重大なものは呼吸抑制である。モルヒネ・オキシコドンに比し呼吸抑制に対する安全域が狭いとの報告があり、タイトレーションが必要な1つの理由になっている。

●使いこなすためのアドバイス
患者観察・痛みの評価が最も重要である。これは医療者の力量により差が出てしまう

　【患者選択】
　　1)持続痛がコントロールされている。
　　2)SAO(オプソ、オキノーム)が有効である。
　　3)レスキューの評価ができる。
　　4)副作用でSAOが使用しにくい。経口投与が困難・速効性希望など。

　【使用上の注意】
　　1)治療効果を評価することを怠ってはいけない(追加投与なども)。
　　2)副作用チェック
　　3)タイトレーション
　　4)用法用量に留意(投与法・最大投与量など)。

　【その他】
　血中濃度の急激な上昇による耽溺性などの危倶はあるが、それを回避するために用法用量を守り、常に患者の状態を多職種で評価することが重要である。
,緩和ケア(2014),24,3,43

＃6
【4.5.2】開始法
アブストラル舌下錠の特徴と使い方
・突出痛は急激に疼痛増強するため、すぐに使用できる環境を提供することが重要(1回分だけ病室に置き、すぐに使えるようにしておく)。
・1日に4回以上使用する必要がある時は、再度持続痛のコントロールや至適用量の変更など再評価が必要である。
,緩和ケア(2014),24,3,42

＃6
【4.5.2】開始法
アブストラル舌下錠：院内での運用の流れ
【日本医科大学付属病院】
①医師より薬剤部、看護部へ使用予定患者の連絡→当番薬剤師調整
　※アプストラル舌下錠使用許可申請書の入力。導入時の処方および開始日は
　原則、祝日除く月曜日から木曜日の日勤帯（8：30～16：00）とする。
②初回処方入力時は電子カルテ上「アブストラル舌下錠使用許可申請書」（以下、申請書）に必要事項を入力後、
プリントアウトしてもらう。
③用量調節期は「アブストラル舌下錠用量調節期確認書」（以下、確認書）に沿って多職種で用量調節の進行状況を確認していく。至適用量が決定し維持期に移行したら確認書による運用は終了する。
④確認書、申請書（初回のみ)、麻薬処方せんが調剤室へ提出されたら調剤する。
　→調剤室薬剤師による処方鑑査と用量調節の進行状況の確認
⑤当番薬剤師は平日10時と16時に用量調節の流れを担当看護師とともに実施（用量調節期のみ)。

【注意点】
①緩和ケアチームへのコンサルトが望ましい。
②処方および指示簿はセット展開される。
③アブストラル舌下錠使用から2時間経たないうちに突出痛が出現したら、従来のレスキュー薬を使用する。
　アブストラル舌下錠→従来レスキュー薬は30分あける。
　従来レスキュー薬→アブストラル舌下錠は1時間あける。
④1日4回のアブストラル舌下錠で疼痛緩和が得られない場合は、ベースアップまたはアブストラル舌下錠の使用中止を検討する。
⑤アブストラル舌下錠導入後、3日間一度も使用しなかった場合、再検討を行う。
,月刊薬事(2015),57,4,40

＃6
【4.5.2】開始法
アブストラルの適応患者
　アブストラルの処方は、
1.以下の4点の使用基準をすべて満たしている患者であること。
①がん患者である。
②突然に強い痛みを感じるときがある。
③モルヒネ経口剤60mg以上またはこれらに相当する医療用麻薬を使用している（オキシコドン経口剤40mg/日以上、フェンタニル経皮吸収型製剤0.6mg/日以上)。
④レスキュー薬の回数が1日4回までに収まっている。
2．疼痛の強度やアブストラルの効果判定が自分でできる患者であること。
3．薬剤の自己管理ができ、管理手帳に必要事項を自分で記入することが可能な患者であること。

実際の対象は、以下の患者である。
　①突出痛で予測不能な痛みの患者
　②その痛みが4回/日までの患者
　③持続痛がコントロールされている患者
　④従来のレスキュー薬で対応不能な痛みの患者
　⑤疼痛の自己評価と薬剤の自己管理ができる患者
　また、口内炎の患者は血中濃度が上昇したり刺激になったりする。さらに、嚥下困難の患者では誤嚥の可能性がある。使用するには注意が必要と思われる。
,月刊薬事(2015),57,4,30

＃6
【4.5.2】開始法
アブストラル舌下錠導入の際の薬剤師の介入フローチャート
【日本医科大学付属病院】
病棟薬剤師による

病棟薬剤師による2
,月刊薬事(2015),57,4,44

＃6
【4.5.2】開始法
イーフェンバッカル錠の使い方と感触
●Point
　　1.バッカル錠として粘膜吸収される。
　　2.経口モルヒネ換算30mg以上の強オピオイドにより持続痛がコントロールされていても
　　　生じる突出痛に対して用いるレスキューである。
　　3.有効量までの夕イトレーションが必要である。
　　4.効果は30分後に判定する。

●バッカル錠として粘膜吸収される
　バッカル部位とは、上顎臼歯の歯茎と頬粘膜の間である。本剤に含まれる発泡成分と唾液が混和し、炭酸ガスが発生する。クエン酸により唾液が弱酸性となり溶解する。その後、唾液内のpHが上昇し、口腔粘膜からの透過性が促進され吸収される。50％が口腔粘膜から吸収され、残りは嚥下されて、30％が消化管から吸収されるので、バイオアベイラビリティは65 ％ となる。すべて内服すると、バイオアベイラビリティが30％になるので効果が低くなるため、バッカル投与が可能な患者にのみ使用する。バッカル錠という内服によらない投与方法として、画期的な手段である。

●レスキューである。タイトレーションが必要である
　使用対象は、持続痛がコントロールされている場合に限る。既存のレスキュー薬より有益と判断される時に使う。
　規格は、50、100、200、400、800μgである。
　持続痛に使用している強オピオイドの量とレスキュー量に相関はないので、有効性を得るためにタイトレーションが必要である。
,緩和ケア(2014),24,3,49

＃6
【4.5.2】開始法
イーフェンバッカル錠の使い方と感触：突出痛とレスキュー製剤
　がん患者の多くは、持続的な痛みがコントロールされていても突出痛を経験するが、日本緩和医療学会のガイドラインによれば、突出痛は、痛みの発生からピークに達するまでの時間は3分程度、平均15～30分持続し、1時間以内に90％が終息するとされる。
　このことを単純に考えると、レスキュー製剤は瞬発性の高いものが好ましいということになる。
　そして、イーフェンをはじめとするフェンタニルレスキュー製剤の市販がわが国でも見込まれるようになった頃より、従来レスキューとして使われてきたSAO(short　acting　opioids;モルヒネやオキシコドンの速放性製剤)よりもROOが好ましい、あるいはSAOはレスキュー使用に適していないとする報告すらみられるようになった。
　しかし一方で、がんの突出痛に対してROOとSAOは、それぞれの特徴に基づき選択使用されるべきとする意見もある。突出痛は、一般には短時間の発症・持続とはいえ、そのばらつきは大きく、突出痛の持続時間を2時間以上と答えた患者が回答患者の2割を占めた調査結果もある。
,緩和ケア(2014),24,3,54

＃10new!
【4.5.2】増量方法
効果不十分だった場合に、すぐタイトレーションするかどうか?
　2つのパターンがある。
　1つは、本当に効果不十分か、何回か試してから増量するパターン。
　このパターンでは、①持続痛が増強しているためにレスキュー薬の効果が薄れている可能性が考えられる、そのため、定期オピオイドを増量してからレスキュー薬の効果を再評価したい場合、また、②患者によるレスキュー薬の評価があいまいで、増量する決め手に欠ける場合がある。これらの場合は、何回か試したうえで増量するかどうかを決める。
　もう1つは、1回効果不十分だったら、すぐ次の用量に増量するパターンである。これは、効果が不十分なことが明らかで、かつ患者も増量を希望する場合である。
　2つのパターンのどちらか一方の方法に決めてしまうのではなく、ケースによって臨機応変に対応する。
　臨機応変に対応するためには、以下についてアセスメントすることが決め手になる。
　・レスキュー薬による鎮痛効果と眠気などの副作用(→このバランスでタイトレーションする)
　・持続痛の増強によってレスキュー薬が効きにくくなってはいないか? (→持続痛のマネジメントを行う)
　・患者はレスキュー薬の増量を希望しているか?
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,179

＃10new!
【4.5.2】増量方法
増量に迷ったら患者に聞く
　追加投与するかどうか、あるいは増量するかどうか、迷うことがある。その場合には、患者に「お薬を追加できますが、どうしますか?」「次回、お薬の量を上げられますが、上げてみますか?」と希望を聞くのが一番である。また、使用することで眠気がでないのであれば、安心して増量してもよいであろう。増量して許容できない眠気がでたら、元の用量に戻する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,178

＃10new!
【4.5.2】増量方法
CQ:粘膜吸収性フェンタニルはタイトレーションをしなくてもよい？
　まず、保険適応(能書)は「粘膜吸収性フェンタニルはタイトレーションで使用すること」とあるから、タイトレーションをまず優先して考えるのが「普通」でと思える。しかし、専門家が今回の議論や経緯をよく知ったうえで、詳細に観察することができるならば、proportionalな(タイトレーションをしない)投与方法が許される場合はあるであろう。
　特に、患者の定期オピオイドが多く、今使用している経口オピオイドのレスキュー量が多い場合は、「何段階か間を飛ばす」ことは考えてもよい場合はあると思う。たとえば、現在レスキュー薬として40mgの経口オキシコドンを使用している患者であれば、フェンタニル(イーフェンバッカル)で600μgくらいになる可能性が高いことを念頭に置いて、初回投与量を100μgではなくて200μgから投与する選択はありうると思われる。あるいは、患者の痛みが強くて詳細な観察下になるべく早く至適投与量を設定しないといけない場合には、よりproportionalな投与法をとることも「あり」だと思われる(能書と違う使用方法になるので、薬剤部から疑義照会が入り、かつ、何かあれば責任を負うことの相応の覚悟は必要かもしれないが)。
　一方、患者自身が今の方法でもそう困っていない突出痛でタイトレーションを行って何回かfailしても問題のない(待てる)状況では、proportional投与法は用いるべきではないであろうし、患者を観察できない状況でproportional投与法をいきなり使用するのも行うべきでないであろう。特に、定期鎮痛薬の使用量が少ない場合には、いずれにしろ、100μg、200μgというところで決まると思うので、proportionalな方法を行う理由はあまりないと考える。

【Proportionalな(タイトレーションをしない)フェンタニル投与量】
定期オピオイド量(経口換算mg/日) レスキュー投与量
粘膜吸収性フェンタニル 経口モルヒネ
60mg 100μg 10mg
120mg 200μg 20mg
180mg 300μg 30mg
,緩和ケアで鍵となる研究(2020),,,31

＃6
【4.5.2】増量方法
アブストラルの増量方法
悪心・嘔吐の原因一覧
【アブストラルの増量表】
開始量 鎮痛不十分時の追加投与量 鎮痛不十分時の次回開始量
100μg 100μg 200μg
200μg 100μg 300μg
300μg 100μg 400μg
400μg 200μg 600μg
600μg 200μg 800μg
800μg なし（最大投与量は800μg） 800μg
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,98

＃6
【4.5.2】増量方法
フェンタニル口腔粘膜吸収剤（バッカル錠舌下錠）の投与量決定プログラム
バッカル錠舌下錠
,月刊薬事(2015),57,4,25

＃6
【4.5.2】増量方法
粘膜吸収性フェンタニルのタイトレーション
・使用にあたって確認すること
①背景の痛みは、がんが原因の痛みで、概ねコントロールされている。
②突出痛が、1日4回以内であること。
③患者の脆弱性
④治療状態、予後予測
⑤イーフェンかアブストラルの選択をする(互換性はなく、同一量で使用交換することはできない)。

　体力が十分にあり、背景のがん性の痛みに対してオピオイドが十分に投与され、突出痛に対して速やかな治療が必要とされる患者が対象で、1回でも無効であれば段階的増量を行う。粘膜吸収性フェンタニルの間隔は4時間あけて、1日4回までとする。定期的に1日4回を等間隔で用いた場合に、5日後の血中濃度は初回の2倍になるという報告があるので、ある時期から血中濃度が予測以上に高くなることに注意を払い、傾眠や呼吸抑制などの副作用を観察する。

　イーフェンには50μgがあり、KKR札幌医療センター緩和ケア科における50μgの選択基準は、①経口モルヒネ換算30～60mgの定時オピオイドを使用、②高齢者、③腎機能低下、④脆弱な病態のいずれかとしている。タイトレーションは、初回の用量で十分な効果がない時は、同一用量を30分以降に1回のみ追加投与可能とし、増量後に無効が2回続けば、次の増量を行う。
　投与間隔は4時間以上あけ、4回/日以下の使用に留める。4時間以内に痛みが出現する場合や突出痛の頻度が5回以上の場合は、背景の疼痛治療が不十分であるので、再評価を検討する。この緩徐なタイトレーション方法は、慎重であるために、重篤な副作用(特に呼吸抑制）を回避できる点でメリットがある。しかし、定時オピオイドが比較的高用量の場合は、粘膜吸収性フェンタニルの至適投与量も高いという報告から考えると、多数回の無効な突出病を経験しないと適量を決定できないというデメリットがある(100μgで開始した場合、400μgまでには4回以上の800μgまでには10回以上の無効な治療を受けなければならないことになる)。
　また、有効が1回であっても用量決定するので、次回以降の効果が不確実である。用量決定後に連続した有効が観察されない場合は、増量にも備える工夫が必要である。

イーフェン：急速タイトレーション例
オピオイド投与量換算表
オピオイド投与量換算表

アブストラル：急速タイトレーション例
オピオイド投与量換算表
オピオイド投与量換算表
,緩和ケア(2015),25,1,28

＃8
【4.5.2】増量方法
フェンタニル口腔粘膜吸収剤のタイトレーション(1日)のイメージ
手順
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,57

＃9
【4.5.2】増量方法
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤：追加投与が可能な時間をどうするか
　追加投与は、添付文書には「30分以降」と記載されているだけでその後何時間まで追加投与していいのかの記載はない。臨床現場では、投与30分後は十分な効果が得られたが、1時間以降に再び突出痛が出現してしまうようなことがある。この場合、何時間後まで追加投与してよいか迷うため、必要な追加投与が行われないことがある。
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）の施設ではバッカル錠の場合、追加投与は2時間まで可能としている。以下がその理由である。フェンタニル口腔粘膜吸収剤の最高血中濃度は、錠剤が口腔内に残っていた際に飲み込んだ場合には投与後30～40分、飲み込まずに溶けきるまで錠剤をバッカル部位に置いた場合には投与後45～90分で、それ以降は血中濃度が徐々に下がると考えられる。このような薬物動態を考えると2時間あたりまでは鎮痛効果が得られることを期待し、用量不足と判断されるなら追加投与してもよいと考える。加えて、安全性の面からも2時間後までであれば、次の投与時間と接近しすぎることがなく許容されると考える。
　このようにきちんと何時間後まで追加投与が可能かを明示することで、追加投与が行われやすくなり、円滑なタイトレーションが可能となる。

指示例(バッカル錠)
　・疼痛時:バッカル錠100μg
　・バッカル錠使用後 30分で評価
　・鎮痛不十分なら、バッカル錠使用、30分～2時間後*まで1回のみ追加可
　・バッカル錠使用後(追加投与を含まない)、4時間後**はバッカル錠追加可*
　・バッカル錠は1日4回まで(追加投与は含まない)
　・鎮痛不十分なら、●●●(もうひとつのレスキュー薬)を使用のこと
*舌下錠の追加投与は、30分までとする(添付文書では30分以降となっているが、もし1時間後まで可能とすると、1時間ごとに8回投与される危険があるため、安全性を考え実際には30分後の追加投与にとどめる)。
**舌下錠は2時間後
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,79

＃9
【4.5.2】増量方法
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤：タイトレーションのスピード
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤の投与後、効果不十分な場合に追加投与を行う。追加投与を行ったら次回からすぐに1回投与量を増量するかどうかについては、状況によって異なる。
●比較的急速に増量する場合
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤投与後に眠気を生じない、持続痛に対してオピオイドが十分使用されマネジメントされている、体力がある、薬効をしっかり評価する判断力がある、このような患者では1回でも無効であれば増量を行う。
●慎重に増量する場合
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤投与後に嘔気を生じる、経口モルヒネ換算30～60mg程度しか定時オピオイドを使用していない、高齢者、腎機能低下、効果の判断があいまい、脆弱な病態、このような患者では、2回以上評価を行ってから、ややゆっくり増量する。そして、増量後の評価が可能な日中に増量を行うようにするとよい。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,81

＃10new!
【4.5.2】増量方法
使いこなすコツ：持続痛、突出痛は強くなっていないか？
　薬剤の導入時には、持続痛がコントロールできているか、確認する。持続痛がコントロールできていないと、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の効果も不十分になる。また、導入時に持続痛が和らいでいても、進行がんでは持続痛が再び増強するものである。そうすると、以前は効いていたのに効かなくなった、1日4回では足りないということになる。フェンタニル口腔粘膜吸収剤の有効性を保つためには、常に持続痛のマネジメントを行う。
　さらに、通常、持続痛とともに突出痛も増強することが多いものである。いったん、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の用量が決まっても、再びタイトレーションする必要がある。「フェンタニル口腔粘膜吸収剤が効く量」になるよう常にタイトレーションを心がける。
　このように、フェンタニル口腔粘膜吸収剤が「効かない」「1日4回では足りない」「効果が4時間もたない(舌下錠では2時間)」という問題が生じたら、①持続痛は強くなっていないか? と評価し、強くなっていたら持続痛を再びコントロールする、そして、②突出痛が強くなっていないか? と評価し、強くなっていたら、レスキュー薬を再びタイトレーションする、この2つのポイントについて検討することが有効に使いこなすコツである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,183

＃10new!
【4.5.2】増量方法
フェンタニル口腔粘膜吸収剤が毎日4回以上必要になる場合
　持続痛に対してフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用していないか、今一度評価する。評価してもわかりにくいことがある。その場合にも、眠気がなければオピオイド、神経障害性疼痛であれば鎮痛補助薬など、定期投与量を試しに増量してみる。そうすることで、持続痛が軽減し、フェンタニル口腔粘膜吸収剤の回数が減る場合がある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,183

＃9
【4.5.2】増量方法
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤：タイトレーションしてはいけない場合～フェンタニル抵抗性の突出痛
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用しても強い眠気の割に効果が不十分な場合には、フェンタニルによる鎮痛がこれ以上は難しい可能性を考える。フェンタニル口腔粘膜吸収剤のタイトレーションは行わずに、痛みの病態を再び評価し、病態に応じた集学的な治療を検討することが大切である。たとえば、神経障害痛性疼痛であれば鎮痛補助薬を検討するなどである。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,81

＃6
【4.5.2】増量方法
フェンタニル口腔粘膜吸収剤
　アブストラルは舌下錠で、舌の下のいちばん奥の方に置く。この錠剤を噛んでしまってはならず、すっかり溶けきるまで患者は嚥下してはならず、何かを食べたり飲んだりしてもいけない。口腔内乾燥のある患者では、直前に水で口腔内を湿らせておく。この錠剤は一般に溶けるのが速く(5分以内)、粒子が口腔粘膜に付着し、そこからフェンタニルが吸収される。
　15～30分後に投与の効果を評価し、満足な効果が得られれば、すなわち、1回投与で除痛十分で、副作用がないか軽度であるなら、この量が適切量となる。もし効果不十分なら、さらに1回量を投与し、投与量の調整を続け、次の突出痛のエピソードがあれば、初回より多い量を投与する。すなわち：
　
　　・100μgで直ちに投与を開始し、効果不十分なら、さらに100μgを投与する。
　　・次の突出痛のエピソードがあったら、200μgを投与し、これが効果不十分なら、さらに100μg錠を投与する
　　・次の突出痛のエピソードがあったら、300μgを投与し、効果不十分なら、さらに100μg錠を投与する
　　・さらに次の突出痛のエピソードがあれば、400μgを投与する。効果不十分なら、さらに200μg錠を投与する
　　・さらに次の突出痛のエピソードには600μgを投与する。効果不十分なら、200μg錠を追加投与する
　　・また次の突出痛のエピソードがあるなら.800μg錠つまり最大投与量を投与する

　製剤特性要覧は、600μgまたは800μg投与時に十分な除痛が得られたが、副作用もあるとき、それぞれの中間量の500μgや600μgのいずれかを投与するよう示唆している。しかし、実際には、このような投与量はあまり使われていない。もし使うとなると、100μg錠と400μg錠を使うか、600μg錠を使うが、1回の突出痛エピソードに対する薬価が2倍となってしまう(約10イギリスボンド。日本の場合は下表を参照)。

　注：効率性と安全性の研究では、投与量調整と維持量として、アブストラルの1回量が投与されており数回の連続した突出痛のエピソードに対しての使用から有効量が確認されている。
　2/3以上の患者で忍容性のある有効投与量が見出されている。しかし、30分後になっても効果不十分である患者の10%では、レスキュー・ドーズとして代わりの鎮痛薬が必要となった。
　24時間あたり最大4回までの突出痛エピソードが治療できる。複数の研究において、2時間またはそれ以上の間隔をおいて突出痛のエピソードがあった(各エピソードは、1回投与で治療するよう制限されての所見である):4時間またはそれ以上の間隔をあけるのが理想的である、レスキュードーズが毎日必要であるなら(従来の慣習では4時間あたり2回ないしそれ以上なら)、直ちに、定時的に投与している強オピオイド鎮痛薬の投与量を見直し、可能な増量を行うべきである。その後、アブストラルの1回投与で一貫した除痛が得られないとしたら、上記の方法に従って、投与量をさらに調整すべきである。
　アブストラルは、一般に忍容性がよく、長い間にわたり効果のある治療薬として使える。平均して1日に3回の突出痛のエピソードを5～6か月間治療した中央値600μgの使用量では：
　　・オピオイド鎮痛薬による好ましくない作用(例えば、嘔気)がよく起こったが投与中断の主理由にはならなかった
　　・投与の局所への刺激症状は稀にしか起こらなかった
　　・約75％の患者は、使用について満足、あるいは非常に満足していた。
【日本における薬価】
医薬品名 薬価
アブストラル舌下錠100μg 581.80
アブストラル舌下錠200μg 811.90
アブストラル舌下錠400μg 1,132.80
イーフェンバッカル錠50μg 514.80
イーフェンバッカル錠100μg 718.20
イーフェンバッカル錠200μg 1,002.10
イーフェンバッカル錠400μg 1,398.30
イーフェンバッカル錠600μg 1,699.20
イーフェンバッカル錠800μg 1,951.10
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,417

＃9
【4.5.2】増量方法
↓重要《重要です》
フェンタニル口腔粘膜吸収剤を継続して使いこなす
　継続的に使用していると、「フェンタニル口腔粘膜吸収剤が効かなくなった」ということが出てくる。患者の訴えとしては、「1日4回では不足する」「4時間(舌下錠では2時間)もたない」ということになる。原因として持続痛または突出痛の増強を念頭に置いて対応する。具体的には、①持続痛と突出痛の再マネジメント、②レスキュー薬の再タイトレーション、これらこそがフェンタニル口腔粘膜吸収剤を継続的に使いこなすポイントである。

●持続痛が強くなっていないか評価する
　持続痛が強くなっているようなら、定期的な鎮痛薬を増量または追加する。持続痛が再びコントロールされれば、レスキュー薬の頻度は減るはずである。
　また、持続痛が増強しているか評価が難しい場合には、まずは持続痛と捉えて定期鎮痛薬を増量・追加するとよい。その結果レスキュー薬の頻度が減るかもしれない。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,82

＃7
【4.5.2】服薬指導
アブストラルによるレスキューの服薬指導
「この薬は噛まずに舌の下で溶かすことで、早く吸収されて早く痛みを止める薬です」

「痛みが出たら、すぐに舌の下の一番奥に入れてください。噛んではいけません。溶け終わるまでは（2分程度）飲食をしないでください。」

「10分程度で効果が出始めます。30分待って十分に痛みが治まらなければ、指定された追加分を1回だけ使ってください。」

「1回の痛み発作に使える追加分は1回きりです。痛みが治まらない場合でも、これ以上の追加はしないで下さい。（薬が効きすぎて副作用が出る恐れがあります）」

「次回の痛み発作の時に飲む量は以下のようにしてください。
　　【追加分を使わなかった場合】⇒【元の開始分】
　　【追加分を使った場合　　　】⇒【元の開始分と追加分を合わせて】

「これでも痛みが治まらない場合は、電話などで相談してください。」

「間隔を4時間空ければ、1日4回の痛み発作に使用（開始分＋追加分のセットで4回まで）できます。」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,103

＃9
【4.5.2】服薬指導
フェンタニル口腔粘膜吸収剤の導入
「フェンタニル口腔粘膜吸収剤のよい適応かもしれない」と思ったら、患者に説明して希望を尋ねることになる。わかりやすい説明のコツは、薬剤についての一般的な説明ではなく“患者にとってのメリット"の説明から始めることである。

●導入時の説明のコツ
①即効性がメリットとなる場合
　→もうすこしはやく15分から30分で効いてくるレスキューがあります。はやく効いてくるからといって、副作用が強くなることはありません、一度試してみますか?

②内服しなくてよいことがメリットとなる場合
　→飲み込まなくても、お口のなかで溶けて口の粘膜から直接吸収されて鎮痛効果を発揮するお薬がありますが、試してみますか?

③便秘の軽減がメリットになる場合
→便秘になりにくいレスキューがありますが、試してみますか?

●導入の方法
　患者にとっての個別のメリットを説明したうえで、「試してみますか」と声をかけて口腔内を水で湿らせ、練習用見本品(有効成分は入っていない)を使用してみてもらう。使用感に問題がなく、使用の希望があれば使い方の詳しい説明に入る。

●練習用見本品を使うときの留意点
●口腔内が乾燥していることが多いので、あらかじめ水で口腔内を湿らせておく
●30分経って効果が出た時点で飲み込んでよいことを伝えておく。内服することで鎮痛効果が減弱するが、患者によっては、飲み込むと逆に効果が強くなると誤解していることもある。例: 「飲み込むと効果は減りますので、痛みが十分和らいだら、錠剤を飲み込んでもいいですよ(飲めない場合には、廃棄してよいことを説明)」。
●バッカル錠でバッカル部位(上奥歯と歯茎の間)に錠剤を保持できない場合などには、バッカル錠の舌下投与を行ってもよいことを説明する。バッカル錠は、海外では舌下の適応があり、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）も必要に応じてバッカル錠の舌下投与を行っている。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,75

＃10new!
【4.5.2】服薬指導
フェンタニル口腔粘膜吸収剤と速放性製剤の使い分けの説明方法
　外来通院中にフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用する場合には、フェンタニル口腔粘膜吸収剤と速放性製剤の2種類のレスキュー薬を使い分ける説明が必要になる。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、患者の理解度などにより、3つの説明パターンを使い分けている。いずれの場合にも、①使用したレスキュー薬、②レスキュー薬を使用した日時、③レスキュー薬の効果(可能なら30分後と60分後)を記録してもらい、次回診察時の治療方針の決定につなげる。

　パターン1：突出痛の種類により使い分けてもらう説明
「薬の切れ目の痛みには速放性製剤(具体的な薬剤名を伝える)、発作的な痛みや動いたときの痛みには、フェンタニル口腔粘膜吸収剤を使ってください。ただし、フェンタニル口腔粘膜吸収剤は次に使用するまで4時間(舌下錠では2時間)あけ、1日4回までの使用としてください」

　パターン2：各レスキュー製剤の特徴を説明し、患者に使い分けてもらう説明
「速放性製剤は、1時間ぐらいから効いて5時間程度効きます。フェンタニル口腔粘膜吸収剤は15～30分くらいとより早く効いてきて、バッカル錠では3～4時間効きます。フェンタニル口腔粘膜吸収剤は便秘や眠気が軽い傾向がある。使い分けてみてください。ただし、フェンタニル口腔粘膜吸収剤は次に使用するまで4時間(舌下錠では2時間)あけ、1日4回までの使用としてください」

　パターン3：まずフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用してもらう説明
「まずは、フェンタニル口腔粘膜吸収剤を使ってください。ただし、フェンタニル口腔粘膜吸収剤は4時間(舌下錠では2時間)あけ、1日4回までの使用としてください。もし4時間(舌下錠では2時間)以内に痛くなる場合や、1日4回使用した後に痛みがある場合には、速放性製剤を使ってください」
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,181

＃10new!
【4.5.2】服薬指導
舌下錠の使用では唾液の多い患者は要注意
　舌下錠の使用直後に大量の唾液が出て唾液を飲み込んでしまうと、鎮痛効果が低下する可能性がある。そのため、舌下錠を使用する場合は、基本的に錠剤が崩壊するまで唾液を飲み込まないように指導する必要がある。

溶けにくい可能性を念頭において説明しておく
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤は、唾液が少ない場合などでは溶けにくく、患者が負担に感じることがある。そのため、使用前に水で口腔内を湿らせておくことを伝えるとともに、「痛みが緩和したら、錠剤を飲み込んでいいですよ」とあらかじめ伝えておく。内服することでフェンタニルの血中への移行は低下するので安全性に問題はないと考えられる。また、内服すると逆に効果が強くなると誤解している場合もあるため、加えて「飲み込むと効果は少なくなります」と伝えてもよいであろう。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,182

＃10new!
【4.5.2】服薬指導
うまく使用できなかったときどうするか?物理的・心理的抵抗感がある場合
　フェンタニル口腔粘膜吸収剤をうまく口腔内に置けない、唾液が出て飲み込んでしまう、溶けにくい、開封しにくい、吐き出してしまう、速放性製剤のほうが慣れている、といった新しい薬剤への物理的、あるいは心理的な抵抗感を訴えたときには、きっぱりと導入や継続はやめる。病状が変化し、再びフェンタニル口腔粘膜吸収剤を使用したほうが有利になってきた際に、「以前にもお話しした、口で溶かすお薬ですが、便秘が大変なようなので今のあなたに合っていると思います。もう一度試してみますか?」などと提案してみる。この方法で患者がフェンタニル口腔粘膜吸収剤の利点を享受できたことを数多く経験する。
　また、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)がバッカル錠を使用する場合には、入歯などでバッカル部位(上奥歯の歯茎と頬の間)に錠剤を保持できなければ、下の歯と歯茎の間や舌下投与を行っても構わないことを伝えている。こういった提案は物理的・心理的抵抗感の低減に役立つ。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,180


【4.5.2】事故事例
フェンタニル舌下で呼吸抑制
　40歳男性で経口モルヒネ160 mg/日(激痛時モルヒネ10 mg筋注)投与中、フェンタニル50μg舌下直後に呼吸不全に陥った症例もある。フェンタニル舌下は投与量の設定が容易でないといわれ、また、脂溶性の高いオピオイドは呼吸抑制の発現が早いと考えられるので、症例ごとに十分な注意が必要である。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,41

＃7
【4.5.2】事故事例
【冷や汗症例】「フェンタニルROO製剤の予防投与で転倒＆効果の実感なし」
　オキシコドン錠60mg/日で持続痛がNRS=1。体動時の骨転移痛がNRS=8であったが、あらかじめ時間のわかっている食事や処置時には、その30分前に予防的レスキューとしてオキシコドン速放製剤（オキノーム散) 10mgを内服させることでNRS=2とコントロールされた。しかしトイレの時間は予想が難しく、尿意が出てからオキノーム散を内服してもトイレ中には効果が間に合わず、ベッドに戻り疼痛が軽減した頃に眠気が出てくる状態であった。

NG→トイレ歩行前にアブストラル舌下錠100μg1錠を投与したところ、立ち上がった時にふらついて転倒してしまった。またトイレ歩行中の痛みはNRS=6とやや軽減するも“思ったよりも効かない”との訴えで投与中止された

→どうすればよかったのか？
・フェンタニルROO製剤は投与後急速に血中濃度が上昇するため、予防的に用いる場合には事前に通常の投与で安全性を確認し、見守りや介助の下でトイレ歩行などを行う方がよい
・また、比較的高用量の徐放性オピオイドがベースとして投与されていた場合には、最小用量からのタイトレーションが必要なフェンタニルROO製剤の効果は初回投与時には実感されにくい場合も多い。適切な追加投与と速やかなタイトレーションを行わないと「効かない薬」と患者に判断され中止をせざるを得ない場合があるため注意する

①突然生じる予測困難な突出痛にはフェンタニルROO製剤を考慮する！
②フェンタニルROO製剤を予防的レスキューに用いる場合はまず安全性を確認する！
③フェンタニルROO製剤は追加投与や速やかなタイトレーションを行わないと「効かない薬」と判断されてしまう！
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,302




【4.5.3】「フェンタニル注」
　　　　　　　├→使用法
　　　　　　　├→使用上の注意
　　　　　　　├→皮下投与の利点・注意点
　　　　　　　└→投与経路による比較
＃9
【4.5.3】使用法
フェンタニル注射の導入(初期投与量）
フェンタニルの持続静注または持続皮下注の指示例

フェンタニル注0.12mg/日で開始する場合
(フェンタニル注0.1mg/2mL)
　フェンタニル注 10mL(0.5mg)
　0.1mL/時で投与
　レスキュー0.3mL/回、3回/時まで

レスキューの投与量は適宜調整
・フェンタニル注の場合:0.1～0.15mg/日あたりから開始
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,42

＃7
【4.5.3】使用法
フェンタニル注射液の開始時指示
●0.1mL/時(orスイッチング時には換算表を用いて現在のオピオイド投与量に相当する開始流量を決定〕から投与開始
●苦痛時はその時点での1時間量を早送り
●早送りは15分あけて回数制限なく繰り返し可
●0～24時で4回早送りしたらその時点で0.1mL/時ずつ流量UP
●24時までに再度4回早送りしたら2度目の流量UP可
●ただし「嘔気がある時」「呼びかけに開眼しない時」「呼吸回数＜10回/分の時」は早送りや流量UPは保留すること
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,111

＃7
【4.5.3】使用法
フェンタニル注射液の使用法
・注射剤フェンタニル注射液0.1～0.3mg/日など少量から開始し、症状に応じて適宜増減。レスキュー薬は1日量の1/24(1時間量)～1/5。静脈内投与をした場合、ほかのオピオイドと比べて即効性はあるが(Tmaxは約5分)、体内への再分布が迅速なため持続時間は非常に短い(30分～1時間）。そのためPCAポンプにてフェンタニル持続投与中の患者では突出痛の頻発とPCAボタンの頻用にて疼痛コントロールが安定しにくいことがある。

●フェンタニル持続皮下注・持続静注で開始の場合
・処方例
フェンタニル(注） 0.1～0.3mg/日。持続静注。疼痛時PCAにて1時間量フラッシュ＊…間隔30分以上あけて
＊レスキュー薬は1日量の1/24(1時間量)～1/5。効果・副作用を評価しながら20～30％を目安に増減
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,98

　
【4.5.3】使用法
フェンタニルの持続静注
　フェンタニルは0.0125～0.025 mgを急速注入したのち、0.06～0.12 mg/日から開始。
　モルヒネからの変更は、モルヒネ1A=フェンタニル1Aで換算する。増量法は0.12-0.18-0.24-0.36-0.48-0.72-0.96 mg/日である。疼痛時は0.0125 mgを注入している。有効限界はないと考える。
,がんの症状マネジメント(1997),,,92


【4.5.3】使用法
フェンタニルの持続静注・持続皮下注
　フェンタニル注射液の持続皮下注入、持続静注における検討で、安全係数も含めてフェンタニルをはじめて投与する患者においては、モルヒネ10 mgに対してフェンタニル150～200μgを投与することが適切としている。
,緩和医療学(2002),4,2,6

＃5
【4.5.3】使用法
フェンタニル注射剤の使用方法
　　　1.オピオイドを使用していない場合
　　　　0.25～0.5μg/kg/時の持続静注/持続皮下注入から開始
　　　　症状に応じて適宜増減
　　　　増量する場合は3～5割増、減量する場合は2～3割減
　　　　持続皮下注入の吸収量は24mL/日までが限界
　　　　(これ以上の場合、皮下注入部位を複数にするか持続静注に変更)

　　　2.モルヒネ/オキシコドンから本剤へ変更する場合
　　　　モルヒネ経口剤1日量の1/200量を目安に開始
　　　　モルヒネ注射剤1日量の1/100量を目安に開始
　　　　オキシコドン経口剤1日量の1/133量を目安に開始
　　　　症状に応じて適宜増減
　　　　増量する場合は3～5割増、減量する場合は2～3割減

　フェンタニル注射剤の鎮痛効果は静注時では30～45分と短いため、がん性疼痛治療では持続静注または持続皮下注入で使用する。開始時に血中濃度を上昇させるために15～25μgのフェンタニルを皮下に早送りしてから始める．
　すでにオピオイドにより除痛されている場合、フェンタニルの投与速度は上述を目安に調節する(モルヒネ経口剤60mg/日≒モルヒネ注射剤30mg/日≒オキシコドン経口剤40mg/日≒フェンタネスト注射剤0.3mg/日)。
,緩和ケアマニュアル　第5版(2007),,,65

＃6
【4.5.3】使用法
オピオイドの初回投与に、フェンタニル注から開始
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター緩和ケア科科長）は、オピオイドの初回投与の場合には、通常、フェンタニル注0.1～0.2mg(2～4mL)/日(持続静注または持続皮下注)程度から開始している(レスキュードーズは3時間量程度を1時間に3回まで)。他のオピオイドから変更する場合は、換算表を目安にする。
　持続静注の場合は上限なく使用できるが、持続皮下注の場合には投与量に限度があり、モルヒネやオキシコドン注に変更せざるを得ないこともある｡1%モルヒネ注1mL、4%モルヒネ注であれば0.25mL､オキシコドン注1mLと同じ鎮痛効果を得ようとしたら、フェンタニル注では4mLが必要となるからである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,143

＃6
【4.5.3】使用法
フェンタニルの皮下注射/筋肉内注射/静脈内注射
　　・直ちに、50～200μgで開始、次いで50μgを噸用
　　・高齢患者や衰弱の強い患者では減量する
　　・従来は少なくとも1時間あけての頓用を行ったが、高度の急性痛の場合には、密接な監視のもとでなら、
　　　もっと頻回に投与してよい。
　　・静脈内注射は緩徐に注入する。緩徐な注入は筋の強剛を軽減する

【静脈内持続注入】
　ある医療センター(多くはイギリス以外の医療センター)では、がんの痛みの治療の最初にフェンタニルの静脈内持続注入を行っている。その結果、至適鎮痛量が得られると、6時間をかけて投与経路を経皮投与に切り替えている：
　　・直ちに、便宜上であるが、静脈内持続注入量と同効量にもっとも近いフェンタニル経皮吸収剤を貼付する
　　・3時間後、静脈内持続注入量を半減する。
　　・さらに3時間後、静脈内持続注入を中止する
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,403

＃6
【4.5.3】使用上の注意
フェンタニル注の作用発現時間は早い
　静脈内投与したフェンタニル注が最大鎮痛効果に達する時間は約5分とモルヒネや他のオピオイドと比較して速効性がある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,68

＃7
【4.5.3】使用上の注意
フェンタニル注の早送りは効果が実感しにくい
　フェンタニル注射液の半減期（3.6時間）や効果持続時間（30～60分）はプレペノン注やオキファスト注より短く、早送りの効果が実感しづらい場合がある
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,109

＃7
【4.5.3】使用上の注意
フェンタニル注射液はレスキュー量を基準に増量すると過量となる場合がある
　増量の仕方は、薬物によっても異なる。モルヒネの場合には、7割から10割と比較的多めに増量しても問題ないが、フェンタニルの場合は脂溶性が高く周辺組織に取り込まれる量が多いことから、レスキュードーズの量を基準として上乗せすると過量となる場合がある。
　病状からは説明がつかないほど急激にオピオイドが増えていく場合には、耐性形成や痛覚過敏の可能性も検討する。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,225

＃6
【4.5.3】使用上の注意
フェンタニル注射剤の持続皮下注の限界量
　現在流通しているフェンタニル注射液0.1 mgでは、1アンプルが2mLでO.1 mg のフェンタニルを含有している。一方、持続皮下注を行う場合の投与量の上限は、およそ20～24 mL/日ほどといわれているので、フェンタニル注を持続皮下注で投与できる上限量は、1.0～1.2 mg/日(経口モルヒネ換算100～120 mg/日)となる。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,56

＃5
【4.5.3】使用上の注意
フェンタニルの用量
　フェンタネスト添付文章上の鎮痛としての用法は0.02～0.04mL/kg/hとなっているが、これは急性痛に対する使用方法である。慢性痛的がん性疼痛や衰弱患者にはこの用量は極めて多く、このような使用は行わない。1A/日からゆっくりと増量を行う必要がある。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,80

＃9
【4.5.3】皮下投与の利点・注意点
フェンタニル:皮下投与の利点・注意点
・皮下投与の場合、薬物動態には患者間でかなりの違いがあり、鎮痛効果とフェンタニルの血中濃度には相関がないため、臨床上の反応に基づいて慎重な用量調整が必要である。
・フェンタニルの貼付剤を使用している患者や他のオピオイド使用中で副作用のため継続できない患者で使用されることが多い。
・腎機能障害のある患者ではモルヒネからのオピオイドスイッチが推奨されているが、フェンタニルでも蓄積は報告されているため、慎重な用量調整が必要である。
・末梢より中枢のμオピオイド受容体に優位に作用するため、モルヒネからフェンタニルに切り替える際、鎮痛効果は十分でも中枢神経系外に存在するオピオイドが大きく減少することにより、末梢性の離脱症状を経験する場合がある。
・海外では、フェンタニル注の投与量がシリンジポンプの許容量を超えた場合に、フェンタニル注より強力なalfentanilやsufentanil (日本未承認)が使用される。
・局所の耐性は良好で、1%モルヒネ注よりも皮膚障害は出現しにくい。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,45

＃10new!
【4.5.3】皮下投与の利点・注意点
↓重要《重要です》
メーカーによって持続皮下注射は痛みが出る
　フェンタニル注射剤は国内では、ヤンセンファーマ、第一三共そしてテルモの3社から発売されている。前2社とテルモのフェンタニル注射剤では、pHと浸透圧比が異なっている(前2社はpH4.5～6.5、浸透圧比0.01:テルモはpH3.9～5.9、浸透圧比1.0)。当時、私(大坂巌：石川記念会HITO病院 緩和ケア内科部長)が使っていたのはヤンセンファーマの注射剤だったから浸透圧比は0.01だった。ということは、この患者の場合には、浸透圧が局所痛の原因であったのかも知れない。
　成書を調べてみたところ、フェンタニルは皮下刺激があるので持続皮下注射にはあまり適さないようである。禁忌というわけではないので、開始してから患者が局所痛を訴えるようであれば、持続静注への変更あるいは他のオピオイド鎮痛薬へ変更する方が良いと思う。あるいは、テルモのフェンタニルであれば問題はないのかも知れない。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,124

＃10new!
【4.5.3】皮下投与の利点・注意点
高用量では皮下注入から静脈内注入へ
　フェンタニル注射製剤は、50μg/mLの低濃度のものしかないため、高用量を必要とする場合には皮下注入から静脈内注入に変更する必要がある。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,270

＃5
【4.5.3】投与経路による比較
フェンタニルの投与経路による比較

●経硬膜外腔・くも膜下腔投与
　(1)硬膜外フェンタニル投与
　硬膜外腔に投与されたフェンタニルは、硬膜を通過し髄液中に拡散し、脊髄後角の一次求心性神経(C線維)の脊髄内終末にあるオピオイド受容体(μ受容体)に結合する。μ受容体に結合することで、大脳皮質に存在する疼痛感受性の閾値を上昇させ、さらに脊髄後角への下行性抑制系の活動を亢進することにより痛覚を抑制する．硬膜外による鎮痛では、鎮痛部位が狭い範囲では非常に有効である．
　また、硬膜外からの持続投与の場合、静脈内投与と比較すると投与量が少ないため、患者が意識清明を希望し、高用量のオピオイドが使用できない場合に有用である、
　(2)硬膜外モルヒネとの比較
　硬膜外腔に投与されたモルヒネと比較すると、モルヒネは水溶性であるため作用発現時間が遅く、作用時間が長いが、フェンタニルは脂溶性であるため作用発現時間が早く、作用時間が短い(下表参照)．　また、モルヒネはフェンタニルと比較すると脂溶性が低いため、中枢神経への移行が遅く薬剤が拡散しやすいため、広範囲な鎮痛が可能となる．一方で、フェンタニルは脂溶性が高いため、中枢神経への移行が早く、硬膜外投与後、数分以内に効果が発現するが、オピオイド受容体への結合が迅速であり、投与部位周囲に対する効果が強く、分節性に作用を示す。

●経静脈内投与
　静脈内投与の原則は、一定した血中濃度を保つことで、これにより鎮痛効果を得られる。適応は、経口によるオピオイド投与が困難な場合や、投与量の細かい調節が必要である場合である．静脈内投与されたフェンタニルは脂溶性が高く、血液脳関門を容易に通過し、すみやかな鎮痛作用を示す．フェンタニル100μg投与後、鎮痛効果発現時間は約5分で、持続時間は約30分である。一般的なフェンタニル静脈内投与量は、モルヒネ経口量の1 /100程度である。
　フェンタニルにおける臨床研究では、硬膜外、経皮、静脈内投与の鎮痛効果には同等であるとの報告がある。術後859名の患者の疼痛管理方法について、モルヒネ硬膜外投与、フェンタニル静脈内投与、静脈内モルヒネ投与群を比較検討した報告では、モルヒネ硬膜外投与群で嘔気・嘔吐が出現しやすく、掻痒症、尿閉および呼吸抑制ではほとんど差はなかった。
　静脈内投与の1回レスキュー量は1日量の1 /24　(1時間量を早送り)に相当するといわれているが、明確な根拠は見つからない．早送りする場合は、呼吸抑制に注意する．レスキュー使用、回数が頻回であれば、30～50％増量が望ましい．
【フェンタニルおよびモルヒネの薬物体内動態】
　 投与経路 効果発現時間 効果持続時間 処方間隔
フェンタニル 硬膜外 30分 4時間 持　続
静脈内/皮下 数分 1時間 持　続
経　皮 1～2時間 72時間 72時間
モルヒネ 硬膜外 1時間 8～20時間 持　続
くも膜下 45～60分 18～24時間 持　続
静脈内/皮下 数分 3時間 持　続
フェンタニルでは，どの投与経路においても，モルヒネと比べ効果発現時間は短いが，持続時間も短いことが伺える
,ペインクリニック(2008),29,7,890


【4.5.3】投与経路による比較
麻酔におけるフェンタニルの利点
　麻酔におけるフェンタニルの利点は強力な鎮痛作用と循環非抑制作用、短時間作用性である。他の麻薬との違いとして副作用に鉛管現象(躯幹の筋肉の緊張状態)をみることがある。迷走神経刺激による徐脈作用も特徴といえる。本剤は肝臓で代謝され、尿中に排泄される。代謝物に薬理学的活性はない。分子量は小さく、脂溶性が大きいという特徴から貼付剤として利用可能である。
,ターミナルケア(1998),8,2,125






【4.6】「ヒドロモルフォン」



【4.6.1】「ヒドロモルフォン総説、内服(ナルラピド、ナルサス)」
　　　　　　├→ヒドロモルフォンの特徴
　　　　　　├→ヒドロモルフォンの使い方
　　　　　　├→腎・肝障害時のヒドロモルフォン
　　　　　　└→ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比
＃7
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンについて
　ヒドロモルフォン(ナルラピド、ナルサス)はモルヒネ類似薬であり、薬物動態や薬理学的性質がモルヒネと類似している。鎮痛作用と鎮咳作用を持つ。ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドンはともに鎮痛作用を持つが、その効力が異なる。好ましくない作用(副作用)は、他のすべてのオピオイド鎮痛薬と類似するが、程度が異なる。ヒドロモルフォンは、モルヒネや他のオピオイド鎮痛薬への忍容性がない場合の代替薬として用いられる。
　ヒドロモルフォンには、経口製剤(速放製剤、徐放製剤)と注射剤(イギリスでは未承認）がある。モルヒネと比較して、ヒドロモルフォンは高価である。しかしヒドロモルフォンは、モルヒネよりも溶解性が高く、注射剤の濃度を高くすることができる(50mg/mL)。
　ヒドロモルフォンは、効力が高いので(下記参照)、少ない量で多量を投与することができる。したがってヘロイン(本邦未導入)が使用できない国では、ヒドロモルフォンは特に大量投与が必要な持続皮下注入にも使われている。
　イギリスとアイルランドではまだ認可されていないが、1日1回のosmotic-release oral delivery system(OROS、が確立している。この徐放製剤のヒドロモルフォンの投与は、投与量依存的な薬物動態を示し、食べ物やアルコールには影響を受けない。
　ヒドロモルフォン経口製剤、皮下/筋肉内注射製剤は、モルヒネの7.5倍の効力を持つので、適切な投与量のカプセルを選択して投与する（ヒドロモルフォンカプセル1.3mgと2.6mgはそれぞれ、モルヒネ経口製剤10mgと20mgに相当)。しかし、確立されたレビューやガイドラインでは、モルヒネからヒドロモルフォンに切り替えるときの換算比は5：1としている（ヒドロモルフォンをモルヒネの1/5量で使う)。

生物学的利用率 37～62％(経口投与時)
作用発現時間 5分未満(静脈内注射時)
15分未満(皮下注射時/筋肉内注射時)
30分（経口投与時)
最高血漿中濃度到達時間 45分(経口投与時)
血漿中半減期 投与早期では2.5時間　後期になると延長する
効果持続時間 4～5時間(速放製剤)
12～24時間(徐放製剤、商品による)

　製品概要では、ヒドロモルフォンの禁忌として肝障害患者があげられている。中等度の肝障害患者では、生物学的利用率が増加するため、半減期は変わらないまま最高血中濃度とヒドロモルフォンの血中濃度時間曲線下面積(AUC)が4倍になる。したがって、通常の開始投与量を減量し、投与間隔を長く設定するほうがよい。重度の肝障害患者では、半減期が延長することがあるため、投与間隔を長く設定する必要がある。ヒドロモルフォン投与では、腎障害を起こす肝腎症候群にも注意する必要がある。
　中等度の腎障害患者では、AUCは約2倍になる。重度の腎障害患者では、AUCは4倍となり、半減期は2倍以上となる。したがって、中等度および重度の腎障害患者には、投与開始量を減らし、その後、投与間隔を長くしていくほうがよい。
　ヒドロモルフォン-3-グルクロニド(H3G)や他のグルクロン酸抱合体の蓄積のリスクはあるが、ヒドロモルフォンは、重度の腎障害患者にも強オピオイド鎮痛薬として用いて有効であったと報告している施設もある。
　血液透析は、ヒドロモルフォンの血漿中濃度を約半分に減少させ、痛みやオピオイド退薬症候を悪化させる。もしも頻発するようであれば、それぞれの透析の開始時に予防的に速放製剤を投与する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,482

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
薬理学的および製剤上の特徴
薬理学的特徴
①腎障害による影響がモルヒネより少ない
②グルクロン酸抱合のため、薬物相互作用の心配をしなくてよい

製剤上の特徴
①徐放性製剤の使用方法は1日1回である
　メリットのある場合
　●内服負担がある
　●就労している
　●介護者による服薬管理をしている
　●夜間痛や明け方の痛みがある
②徐放性製剤は低用量から高用量まである
　メリットのある場合
　●低用量からオピオイドを導入したい
　●高用量のオピオイドが必要である
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,144

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
相互作用が少ない
　ヒドロモルフォンの代謝にかかわるUGT2B7の遺伝子多型は、薬物動態(pharmacokinetics :PK)には影響しないとされ、人種間の差がない点は利点といえる。また、CYPの阻害作用や誘導作用をもち合わせておらず、薬物相互作用の影響が少ない点も利点となる。
　そのため、ポリファーマシーの患者や、CYPの影響を受けやすい薬剤を使用している患者に使用しやすい。また、少量からの使用が可能であり、オピオイドヘの反応性確認や有害事象回避のための導入に向いている。
,緩和ケア(2022),32,1,14

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンは世界のスタンダード
　ヒドロモルフォンは、世界保健機関(WHO)3段階方式がん疼痛治療法に加え、欧州緩和ケア学会、欧州臨床腫瘍学会、全米総合がん情報ネットワークのガイドライン等でも、モルヒネやオキシコドンと同様にがん疼痛治療に用いる標準的薬剤とされている。
,緩和ケア(2019),29,2,32

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンはモルヒネに似ている
　ヒドロモルフォンは経口投与でモルヒネの約8倍、注射で約6倍の鎮痛効力がある。速放錠、徐放錠、注射剤が入手できる。
　ヒドロモルフォンの副作用は、モルヒネやオキシコドンに類似している。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,85

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォン代謝物の影響
　ヒドロモルフォンは、主に薬物代謝酵素UGT2B7およびUGT1A3で代謝され、H3Gへ変換される。
　H3Gに鎮痛活性はない。また、神経興奮作用は、モルヒネの代謝物であるM3Gの2.5倍強いとの動物実験の報告があるが、経口ヒドロモルフォンの投与量が経口モルヒネの1/5であることを考えると、ヒドロモルフォンの神経興奮作用がモルヒネよりも強いとは考えにくく、同等と考えてよいと思う。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,109

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンの特徴
　1920年代から世界では使用されていたオピオイドである。モルヒネとヒドロモルフォンは呼吸困難に効果を認めるが、モルヒネは腎障害下では投与できないため、投与可能なヒドロモルフォンの国内での発売が望まれていた。2017年3月、がん疼痛に対する国内製造発売承認となった。

　有効限界をもたないμ受容体作動性のオピオイドで、即効性のヒドロモルフォン(ナルラピド)と徐放性のヒドロモルフォン(ナルサス)の経口薬がある。

　経口投与されたヒドロモルフォンは、肝臓の初回通過時に代謝を受け、おもにグルクロン酸抱合によりヒドロモルフォン-3-グルクロニド体となる。この3-グルクロニド体はμ受容体アゴニスト活性作用をもつが、効力は数百～千分の一というもので、臨床的には問題にならないと考える(インタビューフォームより)
　
●呼吸困難に対する効果
　ヒドロモルフォンの呼吸困難への効果は、吸入、全身投与、生食による二重盲検クロスオーバー試験(n=20)、緩和ケア病棟におけるヒドロモルフォンとモルヒネの呼吸困難に対する前向き観察研究(n=14, n=11))など対象患者数が少ない研究が検索されるにとどまるが、臨床上は呼吸困難への効果を実感している医師も少なくなく、今後の知見が待たれるところである。なお、呼吸困難に効果があるモルヒネは、腎機能障害、透析患者では投与できないため、一定の効果があるヒドロモルフォンは腎障害があっても選択可能である。ただし保険適用は、モルヒネもヒドロモルフォンもがん疼痛に限定されている。

●腎障害患者にも安全に投与できる
　透析患者におけるヒドロモルフォンおよびその代謝物の3-グルクロニドは問題とならないことから、腎障害下でもヒドロモルフォンは投与可能である。
　
即放性ヒドロモルフォン（ナルラピド）の投与後効果発現の目安は15分
徐放性ヒドロモルフォン（ナルサス　）の投与後効果発現の目安は2時間
(Tmaxの1/2の時間と臨床経験を参考に目安としている)
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,73

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォン速放性製剤
　最高血中濃度時間は30～60分であり、持続時間はおおむね4～6時間と、モルヒネ速放性製剤と大きな違いはないと考えられる。特徴は、メマンチン塩酸塩OD錠(orally disintegrating tablet:口腔内崩壊錠)の速崩壊性頼粒を使用しており、速やかな崩壊性を有していることである。OD錠として承認されていないものの、OD錠なみの口腔内崩壊性を有するため、内服困難でも唾液が嚥下できる程度であれば使用でき、また簡易懸濁も容易である。
　徐放性製剤と同じ錠剤であるが、形状(五角形)と印字で区別をしている。人は、形よりも色による識別性のほうが優れていることから、筆者(余宮きのみ：埼玉県立がんセンター緩和ケア科)らは包装シートの色などで区別をするのもよいと考えている。
,麻酔(2022),71,1,68

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォン：薬物動態
　ヒドロモルフォン塩酸塩（商品名ナルサス、ナルラピド）は、μオピオイド受容体作動薬であり、モルヒネあるいはオキシコドンと同等の鎮痛効果および副作用を示すことが報告されている。
　EAPC（欧州緩和ケア学会）の癌疼痛ガイドラインにおいて、経口モルヒネ、経口オキシコドンと並び、経口ヒドロモルフォンは中等度～高度の痛みに対する第一選択薬とされている。

●薬物動態の特徴
　吸収は速やかであり、Tmax（最高血中濃度到達時間）は、徐放錠が4時間、即放錠が0.8時間である。バイアベイラビリティー24%、分布容積2.9L/kg、クリアランス117L/hrである。
　未変化体尿中排泄率は7%であり、ほとんどが肝臓で代謝される。しかし、腎機能正常者に比較して、CCr（クレアチニンクリアランス）30mL/min以下の患者では、血中ヒドロモルフォン濃度が4.4倍上昇したとの報告がある。日本の臨床試験でのPPK解析（母集団薬物動態解析）においても、CCr23.8mL/minの患者では、クリアランスが46％有意に低下している。
　以上のことから、ヒドロモルフォンは肝臓でほとんど代謝されるが、腎機能障害時でも血中ヒドロモルフォン濃度が大幅に上昇する（CCr30mL/min以下で4.4倍）ため注意しなければならない。
　また、中等度肝機能障害（Child-Pugh分類で7～9）では、肝機能正常者に比べ、血中ヒドロモルフォン濃度が3.7倍上昇したとの報告がある。このことも他のオピオイド鎮痛薬よりも肝機能障害時の血中濃度上昇が大きいと考えられ、注意が必要である。
　代謝は、主に薬物代謝酵素UGT2B7およびUGT1A3で代謝され、H3Gへ変換される。H3Gはモルヒネ代謝物のM3Gよりも神経興奮作用が2.5倍強いとの動物実験の報告があるが、経口ヒドロモルフォンの投与量が、経口モルヒネの1/5であることを考えると、ヒドロモルフォンの神経興奮作用は、モルヒネよりも強いとは考えにくく、同等と考えてよいと思う。
　また、ヒドロモルフォンは、薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）ではほとんど代謝されないため、薬物間相互作用は少ないと考えられる。
,ヒドロモルフォンの注意点(2017),,,1

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
腎障害、相互作用の影響が少ない、1日1回
・筆者（猪狩智生/田上恵太：東北大学大学院医学系研究科緩和医療学）は抗がん化学療法を施行している患者を診察することが多いため、高度の腎機能障害がなければ、薬剤相互作用の影響を受けにくいナルサスを少量から使用することが多い。
・医療用麻薬に抵抗がある患者には「かなり少ない量なので副作用もあまり起きにくいし、1日1回飲むだけなので始めてみませんか」とお話しすると、比較的抵抗感なく受け入れてもらえる。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,41

＃9
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォン：総説
　モルヒネとの換算比は、経口剤の場合はモルヒネ:ヒドロモルフォンは5 : 1である。ヒドロモルフォンの経口剤:注射剤は5 : 1である。モルヒネ注からヒドロモルフォン注に変更する場合は、1/8量を目安にすることとされている。換算には注意が必要である。
　ヒドロモルフォンが使用できるようになり、徐放製剤2mg(経口モルヒネ換算で10mg相当)。速放製剤1mgの規格があり、モルヒネと比較し少量から服用を開始することが可能になった。また、注射剤は0.2%、1%があり、高濃度のヒドロモルフォンを持続注射で投与することが可能になった。
　呼吸困難に関しては、本邦でエビデンスがあるのはモルヒネであり、ヒドロモルフォンはガイドラインにも記載されていない。一方、欧州臨床腫瘍学会のガイドラインでは、呼吸困難に対してモルヒネと並んでヒドロモルフォンは使用が推奨されている。しかし、本邦では現時点では呼吸困難に対しては保険適応外である。
　ヒドロモルフォンは、少量の規格品があるため、比較的スムースに導入することが可能であり、1日1回の服用なので、夕食後や眠前に服用することにより夜間に切れ目の痛みで覚醒することを予防できる。さらに速放製剤が錠剤であるため、散剤や内服液の苦手な患者でも使用できるようになった。また、グルクロン酸抱合による代謝であるため、薬物相互作用の心配がなく、主な代謝産物に鎮痛活性がほとんどないため、腎機能障害のある患者でも比較的安全に使用できる。
　ヒドロモルフォンが登場し、効果不十分な症例は副作用で増量ができない場合などにオピオイド・スイッチングする選択肢が増えた。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,101

＃7
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンはモルヒネ、オキシコドンと類似
　有効性や副作用の点では、モルヒネ、ヒドロモルフォンとオキシコドン(オキシコンチン)は基本的には類似している
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,429

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンと他のオピオイドとの比較
　モルヒネと比較した際の利点は、腎機能障害時の代謝産物の蓄積がモルヒネほどは問題にならないということである（ただし、全く問題にならないというわけでもない)。それゆえに、用量調節を行えば腎機能障害のある患者さんにも使用可能で、モルヒネや、代謝されてモルヒネになるコデインほどは使用に慎重にならなくて良い点が利点と言えるだろう。
　また中等度～高度の肝機能障害時でもAUCの上昇や半減期の延長が認められるとされ、注意が必要である。
　速放性製剤の導入が併せてなされなかったことも使い勝手及び普及に影響したのではないかというタペンタドールと異なり、ヒドロモルフォンは徐放性製剤のナルサスと、速放性製剤のナルラピドが併せて使用可能となった。ナルサスは1日1回製剤であることも、アドヒアランス上の利点はあるだろう。
　ナルサスの最高血中濃度到達時間は3.25～5時間、ナルラピドの最高血中濃度到達時間は0.5～1時間である。
　モルヒネとヒドロモルフォンの換算比は、5(～7.5):1とされている。少ないmg数でも効果が大きいので、その点では留意が必要である。
　国内の第三相臨床試験結果だと、ヒドロモルフォンはオキシコドンに対して非劣性だという結果が出ている。実臨床では、オキシコドンと同じように初期開始オピオイドとして使用可能な薬剤だろう。
　ほとんどオキシコドンと変わらずに使用できると思われるが、オキシコドンと比較した際の利点を強いて言うならば、オキシコドンは肝臓のCYP2D6及びCYP3A4で代謝されるので、両酵素に影響を与える薬剤との併用で相互作用が生じる可能性がある一方で、ヒドロモルフォンはモルヒネと同様のグルクロン酸抱合なのでその危倶がないことが挙げられるだろう。また日本人には全人口の1%程度しかいないが、CYP2D6の高代謝能者が存在し、そのような人にオキシコドンを使用すると活性代謝産物のオキシモルフォンが過剰となり、中枢神経系作用が増強して副作用が発現しやすくなるという場合があるが、そのようなオキシコドン不耐のケースでも使用できることも長所だろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,91

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの特徴
ヒドロモルフォンはより高度の疼痛に使われやすい
　ヒドロモルフォンは、1922年にドイツで合成され、1926年に発売された昔からあるオピオイドである。モルヒネと比較して高価であるが、モルヒネよりも溶解性が高く高濃度での使用が可能であるため、かなりのオピオイド増量が予想される高度の疼痛を有する患者では持続皮下注として使いやすい。
　筆者(森雅紀:聖隷三方原病院緩和ケアチーム)が米国で臨床研修を受けていた際、がん、非がんを問わず入院患者で重度の疼痛に対してオピオイドの持続投与が必要なときに、モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォンから選択していた。ヒドロモルフォンを要求する患者が多かった印象がある。
,緩和ケア(2019),29,2,9

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
ヒドロモルフォンの使い方
●ヒドロモルフォン塩酸塩錠(ナルラピド錠)
・オピオイド鎮痛薬を使用していない患者
　1回1mg、1日4mgから開始し、鎮痛効果および副作用の発現状況を観察しながら用量調節を行うこと。
　
・オピオイド鎮痛剤を使用している患者
　他のオピオイド鎮痛薬から本剤に変更する場合には、前治療薬の投与量等を考慮し、投与量を決めること。本剤の1日用量は、ヒドロモルフォンとして、モルヒネ経口剤1日用最の1/5量を目安とすること。

●ヒドロモルフォン塩酸塩徐放錠(ナルサス錠)
・オピオイド鎮痛薬を使用していない患者
　1日4mgから開始し、鎮痛効果および副作用の発現状況を観察しながら用量調節を行うこと。
・オピオイド鎮痛薬を使用している患者
　他のオピオイド鎮痛薬から本剤に変更する場合には、前治療薬の投与量等を考慮し、投与量を決めること。本剤の1日用量は、ヒドロモルフォンとして、モルヒネ経口剤1日用量の1/5量を目安とすること。
,緩和ケア(2019),29,2,34


＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
メリット・デメリットと位置づけ
　効果・副作用ともオキシコドンとおおむね同等なので、積極的に使うかどうかは施設に麻薬を採用する枠があるか、使い慣れるまで使おうと思うかによるところである(製薬会社の勢いもあるかもしれない)。

●メリットとデメリット－使いこなせるまで使うことの大事さ
　ヒドロモルフォンを積極的に使っていくとしたら、以下のメリットがあると思われる。
　腎機能障害でモルヒネほど気を使わなくてよい(オキシコドンとは同等)。濃度が上がったときに高濃度製剤があるので持続皮下注で投与できる。レスキュー薬が錠剤なので飲みやすい。

　一方、デメリットは次のようなことが考えられる。
　換算比が一定ではなく数字の桁がほかのオピオイドと異なるので慣れないと間違えそう。24時間用の徐放剤(ナルサス)とレスキュー薬(ナルラピド)がばっとみ同じ錠剤なので間違えて飲むと6倍の内服量になる。

　筆者は、オピオイドはなるべく異なる作用機序のものから使い慣れたほうがよいと思っている。一般の医師は、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、コデイン、トラマドールあたりをまずは使いこなすように、緩和ケア専門医は、加えて、メサドン、粘膜吸収性フェンタニル、タペンタドールを使いこなすことが優先かなと思う。もちろんヒドロモルフォンも使いこなせるだけの患者数をみるなら問題ないが、患者数がそれほどでもない場合はすべてに手を広げるべきかどうか疑問になる。

●聖隷三方原病院のヒドロモルフォンの位置づけ(2020年)
　メリットとデメリットを勘案して、当院では、オピオイドの主剤はオキシコドン、モルヒネ、フェンタニルのままとしている。ヒドロモルフォンの役割(ヒドロモルフォンでないとできない処方)としては、①咳・呼吸困難のある患者への少量の定期投与、②オキノームで有害事象を体験して使用したくないけどモルヒネにハードルの高い患者のレスキュー投与、に使っている。
　①はコデイン20mg4Tと同じ位置づけだが、1日1回投与で夜間、特に明け方の咳を抑えられる。②は医学的にはオプソでいいが、モルヒネに精神的な抵抗のある患者への引き出しになる。

【処方例】
　咳が主たる苦痛で軽い呼吸困難や痛みがある場合
　ナルサス2mglT眠前

　オキノームを悪心で使いたくないが、オプソもいやな場合
　ナルラピド1mg頓用
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,91

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
ヒドロモルフォン速放性製剤は簡易懸濁が容易
　口腔乾燥や頭頸部がんによる頸部の痛み、頸椎転移のある患者では、散剤を服用する際に苦痛を伴う。その理由は、散剤を服用するときは必ず頸部を伸展しなければならないからである。また、ヒドロモルフォンの速放性製剤は速崩壊錠の技術を使用しているため、容易に簡易懸濁が可能である。つらいときに使用するレスキュー薬は患者の嗜好や状況に合った剤形を選択することが大切である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,135

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
ナルサスの開始と増量
・ナルサス　2mg 1日2錠　24時間毎
　　効果不十分ならば
　ナルサス　6mg 1日1錠　24時間毎
　以下（内服モルヒネ換算30mg/日刻みで）増量
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,114

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
徐放性製剤：内服時刻は自由
　内服時刻に決まりはない。24時間製剤のため服用は1日1回で済み、12時間ごとなどと時間に縛られない点がメリットである。そのメリットが活きるように、内服時刻は患者のライフスタイルや症状が増悪する時間帯などに合わせて、最も都合の良い時間に設定する。
　例えば、症状が夜から明け方にかけて強くなる場合は就寝前に、症状が日中に強い場合は朝に、症状が夕方から強くなる場合は昼に内服するなどである。また、添付文書上の用法とは異なるが、朝食後と夕食後などと2回に分けても構わない。その場合でも、正確に12時間ごとに使用しなくてよいのが24時間製剤のメリットである。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,134

＃8
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
ヒドロモルフォンの使い方
●経口投与の開始方法
　モルヒネ徐放剤による最少開始量が20mgであることから、ヒドロモルフォンの開始量は4mg、つまり、中等度から高度な痛みに対する開始量として、
　ナルサス(2mg) 2錠 分1
　となるが、ナルサスは2mgの錠剤であることから、さらに半分程度の弱い痛みから開始できる。したがって、軽度から中等度な痛みに対する開始量として、
　ナルサス(2mg) 1錠 分1
　とすることができる

●低用量(2mg/日)での定時投与に対するレスキュー薬
　ナルサス(2mg) 1錠分1で投与する場合、レスキュー薬(定時薬の1日投与量の1/6を1回量とする)は、1回量は0.3～0.5mg/回程度となる。しかし、即放剤であるナルラピドの最少量は1mgであるため、多いことがわかる。したがって、低用量ではレスキュー薬はおかず、疼痛の悪化を認めた場合は速やかに4mg/日に増量することを推奨する。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,75

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの使い方
【症例】：胸壁浸潤により夜間だけ痛みが出現する患者
　経口オキシコドンを1回5mg1日2回で開始したところ、悪心が出現した。日中は痛みがまったくないことから、オキシコドン5mg(眠前のみ)に減量したところ、夜間痛はなくなったが、明け方4～5時に痛みで覚醒することが苦痛として残った。また、以前に悪心がでたことから、患者にはオキシコドンの増量に抵抗があった。そこで、経口オキシコドン5mg(眠前)から経口ヒドロモルフォン2mg(眠前)に変更したところ、朝まで痛みなく眠れるようになった。武器(薬)の種類は多いほど、細やかな調整が可能になる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,147

＃8
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
ヒドロモルフォンは腎障害に多少は使いやすい
　速放剤、徐放剤、注射薬とフルラインアップでの発売になる。ヒドロモルフォンは「新薬」というわけではなく、1920年代から使用されているモルヒネの誘導体で、ほとんどモルヒネと同様な薬剤プロフィールを持っている。他のオピオイドで効果がないと時の選択で、特にオキファストが（価格と流通の面で）利用しにくい国では昔からの選択肢の一つになる。日本ではどうか、オキファストが使用しやすい状況であれば現状はそれほど出番はないかもしれない。あえていえば、腎機能が悪い患者でモルヒネが使用できない時など、オキファスト以外にもう一つ欲しい、という意味合いで必要と考える人はいるだろう。ヒドロモルフォンでは、3-グルクロナイドはできるが、6-グルクロナイドができないため、腎不全での使用が（モルヒネよりは） しやすいだろうとされているためである。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,75

＃10new!
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
ヒドロモルフォンの腎機能ごとの血中濃度と投与量・投与期間の推奨
ヒドロモルフォン
血中濃度		 投与量 投与期間
透析患者 透析にて60％程
度除去
透析間にH3Gが
蓄積		 投与を推奨しない 投与を推奨しない
高度腎機能障害
患者
(eGFR<30)		 正常の4倍のAUC 投与を推奨しない 投与を推奨しない
中等度腎機能
障害患者
(eGFR30～45)		 － 通常の50％dose 投与間隔の延長
軽度腎機能障害
患者
(eGFR45～60)		 正常の2倍のAUC 通常の75％dose 通常通り
,緩和ケア(2022),32,1,15

＃10new!
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
腎障害時の影響
　腎機能障害時には、H3Gの蓄積を考慮する必要があり、減量や投与間隔の延長が必要である。加えて、透析時には透析除去率も考慮する必要があるため使用しにくい。

【透析患者】
　透析患者においては、H3Gの蓄積のほかに透析時のヒドロモルフォンの血中濃度変動が問題となる。事前の追加投与などを行うことで、疼痛コントロールは行えるかもしれないが、H3Gの代謝は遅延するため、神経毒性の出現は早いと予想される。よって、フェンタニルなどの薬剤を選択するほうがマネジメントは簡便になる。そのため投与は推奨しない。

【高度腎機能障害】
　正常腎機能時と比較しヒドロモルフォンのAUCは4倍となる。H3Gもそれに伴いAUCが上昇するため、神経毒性は比較的容易に起こると予想され、実際に症例も報告されている。ヒドロモルフォンは徐放性製剤の場合、5回の投与で定常状態になるが、腎機能障害時には定常状態にいたるまでが長く、疼痛効果を得られるまでに時間がかかる可能性が高いため、調整が難しいと考える。よって、フェンタニルやブプレノルフィンなどの使用を推奨する。

【中等度腎機能障害】
　ヒドロモルフォンのAUCは、正常腎機能の約3倍程度と予想される。そのため通常の半量程度で使用を開始し、投与間隔の延長で神経毒性発現の遅延が可能と考える。加えて、ヒドロモルフォンは初回通過効果の影響を大きく受ける薬剤であるため、注射剤の使用により初回通過効果を受けずにH3Gの蓄積を遅らせることが可能である。ただし、腸肝循環によりH3Gへの代謝は行われるため、長期の使用は控える必要がある。

【軽度腎機能障害】
　ヒドロモルフォンのAUCは、正常腎機能の2倍に増大する。軽度腎機能障害の場合についても通常の投与最より少ない量で開始することで、急激なH3Gの蓄積を避けられる。定常状態までが通常より長くなるため、増量については通常より時間をかけて行うことを推奨する。また、長期投与の際の神経毒性については、常にモニタリングを行う必要がある。
,緩和ケア(2022),32,1,14

＃10new!
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
腎障害は眠気に注意、透析後には追加が必要？
　ヒドロモルフォン速放性製剤4mgを単回投与した結果、腎機能正常者〔クレアチニンクリアランス(CLcr):>80mL/分よりも、中等度障害患者(CLcr:40～60mL/分では血中濃度曲線下面積(AUC)が2倍、高度障害患者(CLcr:<30mL/分、透析患者を含む)では約4倍高かった。また、高度腎機能障害患者では、投与約48時間後に4時間の血液透析を受け、血液透析後の血漿中ヒドロモルフォン濃度は血液透析前の約40％であった。
　以上のことから、腎機能障害のある患者にヒドロモルフォンを使用する際には、低用量から開始し、投与中に眠気などの中枢神経系の有害事象が生じた場合には、腎機能が悪化していないかを確認し、必要に応じて減量などで対応する。
　また、血液透析によりヒドロモルフォン(およびH3G)は一部除去されるため、一時的な血中濃度低下により、透析中あるいは透析後にヒドロモルフォンの追加投与が必要になる可能性はあるが、透析患者に対してヒドロモルフォンの投与は可能である。EAPCのGLでは、透析患者に安全で効果的に使用できるオピオイドとして、ヒドロモルフォンのほか、フェンタニル、メサドン、トラマドール、ブプレノルフィンが挙げられている。
,麻酔(2022),71,1,65

＃8
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
腎不全時に安全というわけではない
　ヒドロモルフォンの代謝物であるH3Gの腎不全時の濃度上昇が指摘されている。質の高い研究はないため、ヒドロモルフォンも「モルヒネ」も軽度から中等度の腎機能障害においては神経毒性を慎重に観察しながら使用することも考えられる由がシステマティックレビューにて示されている。中等度、高度の腎障害ではAUC(血中濃度時間曲線下面積）がそれぞれ2倍、4倍となり、高度の腎障害では半減期も2倍になるとされ用量調節が必要である。なおヒドロモルフォンの注射薬は高濃度であるため、高用量の皮下注射を行うことができるという利点がある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,78

＃9
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
ヒドロモルフォン:腎機能障害のある患者
　ヒドロモルフォンは、腎不全による影響を受けにくいが、代謝物であるH3Gは蓄積する(H3Gはヒドロモルフォンとの比が腎機能障害のない患者では27:1であるが、腎不全の患者では100:1となり、神経毒性のリスクが上昇し、悪心やせん妄の増加にも関与する)。
　①軽度から中等度(eGFR 30～89mL/分/1.73m2)
　　必要に応じて、減量あるいは投与間隔を延長して使用する。
　②重度(eGFR ＜30mL/分/1.73m2)
　　減量あるいは投与間隔を延長して、慎重に使用する(モルヒネより安全な代替薬として使用される)。
　③透析患者
　　代謝物は透析で除去されるが、ヒドロモルフォンは除去されないため、慎重に使用する。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,40

＃9
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
ヒドロモルフォン:肝機能障害のある患者
　重症度にかかわらず、減量あるいは投与間隔を延長して使用する。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,40

＃8
【4.6.1】腎・肝障害時のヒドロモルフォン
腎・肝障害時のオキシコドンとヒドロモルフォンの「差」
　ヒドロモルフォンの薬理効果は、モルヒネ換算5倍と強力である。製剤的にもヒドロモルフォン注射剤(ナルベイン注)には、高濃度製剤(ヒドロモルフォンとして20mg/2mL=モルヒネ換算50mg/mL)がある。ヒドロモルフォンは皮下注投与も可能である。投与液量が少ない点は、皮下注でも高用量の投与が可能であり、また在宅での補充サイクルの低減にも利便性が高いと思われる。また、ヒドロモルフォン徐放製剤(ナルサス錠)は、1日1回投与で安定的な血中濃度が得られる。徐放製剤の1日1回服薬でよいという特性は、1日のどの服薬時間にも設定できる点で、緩和領域で服薬数の多い患者には朗報であろう。
　ヒドロモルフォンの特徴は、代謝排泄がグルクロン酸抱合であるので、腎機能障害時の影響を受けにくい。この特性から、使用実績の多い海外では、重篤な腎機能障害時にフェンタニルにならぶ推奨薬となっている。さらに透析除去性がない特徴は、フェンタニル同様に透析患者にも使用可能である。
　最近、ヒドロモルフォンは、呼吸困難時の苦痛軽減に有効であるという報告もあり、欧州臨床腫瘍学会(ESMO)では、モルヒネにならぶ推奨薬となっている。しかし、ヒドロモルフォンが呼吸困難に有効であるとするエビデンスは、モルヒネ、オキシコドンと比べ少ない。これら2成分を差しおいて、ヒドロモルフォンを呼吸困難に積極的に使用する必要は低いと考える。
　これまで、腎機能障害のある患者の呼吸困難時には、モルヒネの代替としてオキシコドンが有用であるとされた。しかし、オキシコドンは中等度の腎機能障害において、血中濃度時間曲線下面積(AUC)が1.6倍、Cmaxが1.4倍、血中半減期が1時間延長と作用が強くなることが添付文書でも示されている。一部の総説では、GFRが60min/min以下では、オキシコドンの使用を推奨しない、あるいはGFRが10～50min/minの場合、オキシコドンを75%用量に、GFRが10min/min未満の場合、50%用量に減量すべきとする見解もあり、オキシコドンが腎機能障害時に決して安全に使用できるオピオイドではないことが示されている。こういった点で、ヒドロモルフォンは、オキシコドン同様の薬理学的プロフィールをもちながら、腎機能障害時には、安全なオピオイドの選択肢の1つになる。ヒドロモルフォンの副作用については、オキシコドンと同様であると考えられる。したがって、重篤な腎機能障害がなければ、モルヒネやオキシコドンに代えてヒドロモルフォンを選択する理由はないと考える。また、ヒドロモルフォンは、空腹時に比べ食後投与で血中濃度が1.3～1.6倍、さらに中等度肝障害のAUCが4倍に増えるなど注意が必要である。さらに、代謝産物のヒドロモルフォン3-グルクロニドが神経興奮作用を有するとされる。高用量(2mg/hr以上)使用および使用期間が長い(3日以上)場合、震え、ミオクローヌス、興奮、認知機能障害などが増えることが報告されている。
,緩和ケア(2019),29,2,21

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比
↓重要《重要です》
換算比は1：2.5～5で未確立
　経口と注射の換算比が1:2.5～5と幅がある。理由として、生体内利用率に加えて、報告ごとに使用されている薬剤の薬物動態が異なること、また痛みが安定している患者とそうでない患者が混在していることなどがあげられる。
　Reddyらによる米国の単施設における後方視的検討では、通常の臨床でヒドロモルフォン注射により鎮痛良好になった患者を経口剤に変更する際、注射剤1→経口剤2に変更しているが、実際には注射1:経口2.5が妥当であったと結論している。つまり、1:2では経口用量が不足し痛くなった患者が相当数いたということである。本研究については、経口剤に変更後退院までの期間が中央値2日と短いことに加えて退院後の追跡データが欠如していることや、経口→注射へ変更する際の換算比についての情報が欠如していることなどから、当換算比を臨床で適応するのは限られているとの意見もある。また、日本で使用されているヒドロモルフォン徐放製剤は、国内で開発をしているため、AUCや切り替え時に問題となる効果発現までのラグタイム、半減期などが他国のものとは異なる可能性がある。より正確に換算比を決定しようとするならば、剤形を特定し、複数の換算比での比較試験が必要であろう。
　しかし、実臨床においてはReddyらのように、換算比を仮にひとつに定め、症例を蓄積して適切な換算比の落としどころを探っていくことになる。オキシコドンにおいても換算比(経口一注射)は確立しておらず、国内においても施設により異なる換算比が用いられているが、各施設で落としどころを探り、使用されているものと思われる。
,緩和ケア(2020),30,5,52

＃10new!
↓重要《重要です》
【4.6.1】ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比
経口4:注射1
　複数の文献に則り、ヒドロモルフォンの換算比を経口5:注射1とすると埼玉県立がんセンター緩和ケア全体で長年共有してきた換算比の変更を余儀なくされる。しかし、経口4:注射1とすると、既存の換算比を変更することなく使用可能であったため、当施設での汎用性を考え経口4:注射1を基準とすることにした。加えてナルサス－ナルベインの生体内利用率を24％程度と考えれば(Phase1試験)、4:1の換算比はある程度妥当と考えた。
　当緩和ケア科(緩和ケアチームおよび緩和ケア病棟)ではこの換算比を用いてヒドロモルフォン経口⇔注射の投与、経路の変更を425回行い(2018年6月～2020年5月、経口→注:323回、注射→経口:102回)、また他診療科医師も同じ換算表で投与経路変更を行っているが、これまでのところ問題は生じていない。ただし注射から経口にする場合、4倍では痛みが強くなる症例がごく少数にみられ、その患者については、以後5倍で換算するといった経験をした。
　また、注射剤から経口剤にする場合、錠剤の分割はできないので、規格に合わせて多めにするか少なめにするか迷うことになる。その場合には、病態に加えて、錠数(内服の負担感への配慮)、鎮痛不十分なのか、副作用で困っているのか、などの患者側の要因を参考に増減量することとなり、結果的に換算比との開きがでてしまうのは他のオピオイドと同様である。
,緩和ケア(2020),30,5,52

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比
↓重要《重要です》
ナルサス錠-ナルベイン注は4:1
　ナルサス錠-ナルベイン注射の生体内利用率は24％であることから、筆者(余宮きのみ)の施設では経口4:注射1の換算比を用いている。一方、製薬会社の提示している換算比(参考)は5:1であり、海外では国内のものとは製剤が異なるものの、おおむね5:1～3:1の換算比が用いられている。いずれにしても、換算比はあくまでも目安であり、どのような換算比を用いても投与経路変更の際には、個々の患者ごとに調整することが重要である。
,麻酔(2022),71,1,68

＃10new!
【4.6.1】ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比
↓重要《重要です》
注射から内服に戻すときは×2.5
　ヒドロモルフォンで国内であまり触れられていないことに換算比の問題があるので、詳しく説明する。
　古い薬でありながらヒドロモルフォンの換算比は今ひとつ定まっていない。Oxford Textbook of Palliative Medicine (5版)でも「ヒドロモルフォンの換算比には議論(a matter of controversy)があり、両方向性(directional)ではないとするエビデンスがある」と記載されている。「両方向性ではない」というのは、経口→静脈が÷2でも、その逆は×2じゃないよという意味である。
　筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)のお勧めとしては、経口ヒドロモルフォン⇔経口モルヒネは×5、÷5のままとしておく、ヒドロモルフォンの経口⇔経静脈皮下切り替えは安全性を重視して注射から内服に戻すときは少なめの換算(×5ではなくて×2.5)にする、ヒドロモルフォンの注射からはダイレクトに他の注射には計算せずにモルヒネを経由して計算する方法である。これだと、気をつけるところがヒドロモルフォンの経口⇔経静脈皮下のところ1カ所になるのでまあまあ簡便ではないかと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,91



【4.6.2】ヒドロモルフォン注射(ナルベイン注)
　　　　　　├→ヒドロモルフォン注の特徴
　　　　　　└→ヒドロモルフォン注の使い方

＃9
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の特徴
ヒドロモルフォン:皮下投与の利点・注意点
・皮下投与では、生物学的利用率が静脈投与の場合の78%であるが、両者で鎮痛効果や副作用に有意な違いはない。
・モルヒネより水溶性が高く、強力であるため、モルヒネと同等の鎮痛効果が得られる量はモルヒネよりも少量である。脂溶性についてもモルヒネより10倍高く、皮下投与後の全身循環への移行はモルヒネよりも早い。
・高濃度で皮下投与されるため、皮膚障害を引き起こす可能性がある。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,41

＃10new!
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の特徴
ヒドロモルフォン注は高用量の持続皮下投与が可能
　ヒドロモルフォン注射の登場で、高用量の持続皮下投与が可能となった。皮下投与で安定した吸収が得られるのは、一般的に1mL/時までの投与速度である。そのため、皮下投与の場合、投与の上限が注射剤ごとに決まってしまう。

【強オピオイドの注射剤投与速度1mL/時で持続投与した場合の
1日モルヒネ注換算投与量(安定した皮下投与量)】
モルヒネ ヒドロモルフォン オキシコドン フェンタニル
↓モルヒネ注に換算した1日量
240mg 384mg 240mg 60mg
高濃度
注射剤		 960mg
(4％)		 1,920mg
(1％)
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,148

＃10new!
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
ナルベイン注による鎮痛法
◎ナルベイン注＜1A=2mg(1mL)＞使用　＜★20mg(2mL)と間違え注意＞
　i)原液希釈法(★ナルベインは高濃度なので要希釈)
　ナルベイン持続皮下注射もしくは持続静脈注射を最小1時間量0.05mLで投与できるポンプを用いて、ナルベイン5mL+
　生理食塩水5mL(ナルベイン:生食=1:1)のトータル10mL(ナルベイン10mg/10mL=1mg/1mL)の溶液を作成し、
　同液を0.05mL/時で開始。
　ナルベイン注射0.05mL/時=1.2mL/日=上記液中ナルベイン1.2mg/日=内服モルヒネ換算30mg
　　(※ナルベイン注は内服モルヒネの同量の25倍の換算、これは覚えておく)
　疼痛時は1時間量を早送り、15分以上あけて回数制限なし、
　鎮痛不十分な場合は24時間毎に0.05mL/時ずつ増量
　　＜0.05→0.10→0.15→0.20→0.25mL/時…＞
　(→ナルベインの総量は1.2→2.4→3.6→4.8→6.0mg/日…と増量することになり、1日あたりの内服モルヒネ換算の
　　増量分は30mgとなる)。
　ⅱ)希釈液法
　ナルベイン持続静脈注射を最小1時間量0.5mLのポンプを用いて、下記のように希釈して0.5mL/時で開始。
　ナルベイン注(4mg/2mL)2A+生食38mL
　トータル40mLの希釈液を作成し(上記希釈液中にナルベイン4mg/40mL=0.1mg/1mL)、時間0.5mLで開始(=12mL/日=
　液中ナルベイン1.2mg/日=内服モルヒネ換算30mg)。
　疼痛時は1時間量を早送り、15分以上あけて回数制限なし
　鎮痛不十分な場合は24時間毎に0.5mL/時ずつ増量
　　＜0.5→1.0→1.5→2.0→2.5mL/時…＞
　(→ナルベインの総量は1.2→2.4→3.6→4.8→6.0mg/日…と増量することになり、1日あたりの内服モルヒネ換算の
　　増量分は30mgとなる)。
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,119

＃8
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
ヒドロモルフォン注射液使用法（ナルベイン注）
ヒドロモルフォン注の最少アンプルは2mg/1mLで、開始量は0.8mg/日が目安となる。したがって、注射で開始するときは、0.5A/日以下とする必要がある。
①皮下注
　最少アンプル;ナルベイン(2mg/1mL)を用いて、原液で
　速度:0.05mL/時　24時間持続皮下注(1.2mg/日)
　疼痛時：早送り、1時間量/回、呼吸数10回/分以上確認できれば、
　15分あけて1日8回（30％増）または12回（50％増）また
　は無制限に投与可

②静注
　最少アンプル;ナルベイン(2mg/1mL) 1A＋生食19mL
　速度:0.5mL/時(1.2mg/日)
　レスキュー:①に同じ
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,131

＃9
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
ヒドロモルフォン注射の導入(初期投与量）
ヒドロモルフォンの持続静注または持続皮下注の指示例

ヒドロモルフォン注0.48mgから開始する場合
(0.2%ヒドロモルフォン注2mg/mL)

　0.2%ヒドロモルフォン注 2mL
　生理食塩水 8mL
　 計10mL
　－－－－－－－－－－－－－－
　0.05mL/時で投与
　レスキュー0.2mL/回、3回/時まで

レスキューの投与量は適宜調整
・ヒドロモルフォン注の場合;0.5～0.75mg/日あたりから開始
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,42

＃8
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
皮下注・静注薬
　2018年5月より投与が可能となった他のオピオイドと異なり、最少規格(2mg/1mL)は開始量の2倍量であること、(20mg/2mL)規格の容積は倍であるが濃度が5倍であることに注意する。
　また1日量として、経口モルヒネ30mg、経口ヒドロモルフォン(ナルサス)6mg、静注ヒドロモルフォン(ナルベイン) 1.2mgが等力価であるが、2mg/Aのナルベインを投与するときは希釈方法に工夫が必要である。
　
a.基本は1Aを20mLにする
①ナルベイン(2mg/1mL) 1A＋生食19mL /全20mL
　速度;1mL/時　24時間持続投与にて24mL/日=2.4mg/日
②開始時は半量
　速度;0.5mL/時(1.2mg/日)

b.10mLのシリンジポンプを使用したいとき
①aの濃度を上げて残薬を出さない。
　ナルベイン1A＋生食9mL /全10mL
　速度;0.5mL/時　24時間持続投与にて、12mL/日=2.4mg/日
②開始時は、半量
　速度:0.25mL/時(1.2mg/日)
　
c.流速をaの倍はほしいとき
①ナルベイン(2mg/1mL) 1A＋生食39mL /全40mL
　速度:2mL/時　24時間持続投与にて、48mL/日=2.4mg/日
②開始時は半量
　速度;1mL/時(1.2mg/日)
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,75

＃8
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
鎮痛薬使用状況別開始法
・オピオイド鎮痛薬を使用していない患者
　1日0.5～1.0mgから開始し、鎮痛効果および副作用の発現状況を観察しながら用量調節を行うこと。

・オピオイド鎮痛薬を使用している患者
　他のオピオイド鎮痛薬から本剤に変更する場合には、前治療薬の投与量等を考慮し、投与量を決めること。本剤の1日用量は、ヒドロモルフォンとして、モルヒネ注射剤1日用量の1/8量を目安とすること。

・ヒドロモルフォン経口剤を使用している患者
　ヒドロモルフォン経口剤から本剤に変更する場合には、ヒドロモルフォン経口剤1日用量の1/5量を本剤の1日用量の目安とすること。
,緩和ケア(2019),29,2,34

＃10new!
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
↓重要《重要です》
注射液のポイント
●ほかのオピオイドと異なり確立された換算比がない。経路変更する場合の比率も一方向性でないとされるため、注意が必要。
●内服薬から注射薬への切り替えは1/5量とし、その逆(注射薬から内服薬)の場合は2.5倍量などである。
●モルヒネとの換算比は5:1である。
●オピオイド未使用患者では0.5mg/日程度で開始する。
●高用量を必要とする場合に使用しやすい。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,47

＃10new!
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
↓重要《重要です》
注射→錠剤と錠剤→注射では換算比が違う！！
　ナルベインにはちょっとした注意が必要である。モルヒネやオキシコドンの場合には、内服から注射へ投与経路を変更する際、内服量の1/3～1/2を注射に変更することが多いと思う。ナルサス錠からナルベイン注へ変更する場合には、1/5量で変更する。ところが、ナルベイン注からナルサス錠へ変更する場合には、5倍量では過量となるためその半量すなわち2.5倍量程度が良いようである。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,85

　　　　　　参照→【4.6.1】「ヒドロモルフォンの経口剤と注射剤の換算比」
＃7
【4.6.2】ヒドロモルフォン注の使い方
ヒドロモルフォン注射液使用法（ナルベイン注）
・経口投与から皮下注射に切り替えるときは、経口投与量の1/2にする。
・持続皮下注入をするときは、高濃度のアンプル(イギリスでは未承認製剤)を用いる。
・持続皮下注入用に希釈するときは、0.9％生理食塩液か5％ブドウ糖液を用いる

イギリスでは、ヒドロモルフォンは鎮咳薬としては用いられていないが、理論的には鎮咳作用がある

●配合変化
　持続皮下注入と他の薬との配合変化ほとんどのデータがヒドロモルフォンを生理食塩液で希釈しているが、以下の薬物間の配合変化が報告されている：グリコピロニウム、ブチルスコポラミン臭化物、スコポラミン臭化水素酸塩、ケタミン、レボメブロマジン、メトクロブラミド、ミダゾラム
濃度依存的な配合禁忌：シクリジン、デキサメタゾン、ハロペリドール、ケトロラク(本邦未導入）
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,484



【4.7】「タペンタドール(タペンタ錠)」
　　　　　　├→特徴
　　　　　　├→開始法、増量法
　　　　　　├→副作用
　　　　　　├→肝障害時・腎障害時
　　　　　　└→薬物相互作用
 　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【4.2.2】「オピオイド投与量換算表」
＃6
【4.7】特徴
タペンタドール(タペンタ)：総説
　タペンタドールの鎮痛作用は、主としてオピオイドμ受容体作動作用および脊髄後角におけるノルアドレナリン再取り込み阻害作用に基づくと考えられている。徐放性経口製剤の生体内利用率は約32％である。血漿蛋白結合率は約20%であり、消失半減期は約4～5時間である。肝臓で主にグルクロン酸抱合により代謝され、活性のないタペンタドール-O-グルクロナイドとなる。タペンタドールは肝臓で代謝された後、ほとんどが尿中に排泄され、約3％が未変化体である。
　徐放性経口剤は改ざん防止製剤(tamper resistant formulation:TRF)で非常に硬く、機械的（噛む、すりつぶす）および化学的（水やその他の溶媒溶かす）に改ざんすることができないため、薬物乱用を防止することができる。
　等鎮痛用量比はタペンタドール経口：モルヒネ経口：オキシコドン経口=100:30:20(mg/日）である。
,ペインクリニック(2014),35,5,31

＃10new!
【4.7】特徴
3つの注意点
　μオピオイド受容体作動とノルアドレナリン再取り込み阻害作用の2つの作用機序を有する。この2つのメカニズムは、相加的ではなく相乗的であることも明らかにされている。μオピオイド受容体への結合親和性(Ki)は0.16μMであり、これはトラマドール17.0～28.8μMとモルヒネ0.021μMの中間である。すなわち、μオピオイド受容体を介する鎮痛効果の不足分を、下行性疼痛抑制系の賦活により補っているものと推測される。
　オキシコドン、モルヒネなどのほかのオピオイド鎮痛薬と比べて、鎮痛効果は同等であることが示されており、国内のガイドラインにおいても、モルヒネ以外の薬剤と同列で推奨されている。

【注意点】
　低用量から開始できること、消化器系有害作用が少ないことなどから、タペンタドールは強オピオイド導入に適したオピオイド鎮痛薬であると考えられる。一方、ほかのオピオイド鎮痛薬と異なり、注意すべきことが3点ある。
　①レスキュー薬にはほかのオピオイド鎮痛薬を使用せざるをえない。
　②剤形がやや大きいため、内服しづらい患者が少なからず存在する。
　③抗うつ薬など、ほかの薬剤との併用により、セロトニン症候群を惹起する可能性がある。
　これらの特性を理解したうえで、本剤を投与する必要がある。
,緩和ケア(2022),32,2,61

＃10new!
【4.7】特徴
副作用が少なく、腎障害時にも
　最大の魅力は、オピオイド導入時に発揮される。
　オピオイドの副作用は、“初めてオピオイドを開始するとき”に生じやすいので、導入薬としての理想は、何よりも副作用が少ないことである。タペンタドールは、モルヒネやヒドロモルフォン、オキシコドンに比べて、便秘、悪心・嘔吐などの消化器症状の副作用が少ない傾向がある。加えて、代謝物に活性がなく、尿中の未変化体もオキシコドンより少ない(約3％)ため、腎障害時の安全面にも優れている。このようなことから、オピオイドを経口剤で導入する場合には、タペンタドールが安全面で優れているといえるであろう。

【タペンタドールがオピオイド導入薬として有用な理由】
　・経口剤があり、投与経路が簡便である
　・低用量の徐放性製剤がある
　・腎障害による影響が、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドンより少ない
　・便秘、悪心・嘔吐の程度がモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドンより軽い
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,187

＃10new!
【4.7】特徴
μオピオイド受容体作動作用とノルアドレナリン再取り込み阻害作用の2つの作用機序
　日本では、2014年に発売された。μオピオイド受容体作動作用とノルアドレナリン再取り込み阻害作用の2つの作用機序を有するというユニークな製剤である。特に、後者の機序があるために、従来のμオピオイド受容体作動による副作用である悪心や便秘が少なくて済むと言われている。μオピオイド受容体への負荷は、オキシコドンの約40％であると算出している報告もある。消化器症状の低減が図れる内服薬というのは、画期的だった。また、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を活かすために、メサドンと同様に他のオピオイド鎮痛薬と併用するという選択肢も考えられる。デュロキセチンを追加すれば良いではないかという声をよく耳にする。しかし、脆弱な患者の場合には、デュロキセチンによる眠気が問題となったことが多々あった。そこで、タペンタを鎮痛補助的に用いたところ、痛みと眠気のバランスがちょうど良かったケースも経験した。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,84

＃10new!
【4.7】特徴
トラマドールより強く、腎障害、相互作用、副作用において有利
　トラマドールのμオピオイド受容体活性とノルアドレナリン再取り込み作用を強化しつつ、セロトニン再取り込み作用を減弱させた強オピオイドであり、投与経路は経口のみである。モルヒネ、オキシコドンに続く経口強オピオイドであり、オキシコドンと同程度の鎮痛効果と、神経障害性疼痛への高い有用性が期待されている。代謝活性がないため腎機能障害時にも使用可能であり、代謝は主にグルクロン酸抱合であるためCYPに関連した相互作用がなく、オキシコドンよりも消化器の副作用症状(便秘、悪心)が少ない薬剤である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,115

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールとは
　タペンタドールは、トラマドールを改良した薬物として開発され、μオピオイド受容体への作用とノルアドレナリン再取り込み阻害作用が強化され、セロトニン再取り込み阻害作用はやや減弱されている。また、トラマドールやM1と比べて中枢移行性が高く、天井効果もみられないことから、タペンタドールは、モルヒネと同様の強オピオイドに分類されている。トラマドールとは異なり、医療用麻薬として「麻薬及び向精神薬取締法」の対象となっている。
　海外においては非がん性痛に対する鎮痛薬として使用が開始されたが、本邦ではがん性痛を対象とした治験が行われ、経口オキシコドン製剤と概ね同等の鎮痛効果が証明されたため、がん性痛の治療薬として承認されている。タペンタドールと経口オキシコドン製剤の鎮痛力価換算比は5:1 (タペンタドール100mg/日と経口オキシコドン20mg/日が同等）である。タペンタドールの代謝は、トラマドールとは異なり、チトクロムP450(CYP)は介さず、グルクロン酸抱合により代謝される。代謝物は腎排泄されるが、代謝物に薬理活性はないため、腎機能障害による影響を受けにくい。
,ペインクリニック春号(2017),38,,38

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールとは
　タペンタドール(タペンタ)のノルアドレナリン再取り込み阻害作用は下行性疼痛抑制系の作用を増強し、そのため相乗的な鎮痛作用をもたらす。このことは、タペンタドールが、μオピオイド受容体に対してモルヒネより18倍程度低い親和性しか持たないにもかかわらず、モルヒネの鎮痛作用より約3倍しか弱くないことの説明になる。

　タペンタドールと同様、トラマドールもまた合成中枢神経作用型の鎮痛薬であり、オピオイドとしての性質と非オピオイド作用の両者を併せ持つ。しかし、タペンタドールの推奨最大投与量は、トラマドールの同効量(40mg/日)よりもむしろ経口モルヒネの大量投与(150～200mg/日）と同効量である。このように、実際には、トラマドールは(コデインと並んで)ステップ2の弱オピオイド鎮痛薬であり、タペンタドールは(モルヒネと並んで)ステップ3の強オピオイド鎮痛薬と考えるのが妥当である。
　タペンタドールの無作為化比較対照試験では、比較対照薬として主にオキシコドンが用いられ、急性痛(例えば、整形外科領域での術後痛や腰痛症)および慢性痛(例えば、変形性関節症、腰痛症、糖尿病性神経障害、がんによる痛み)に対して実施された。その結果、タペンタドールはプラセボに対して優位性があり、より低い投与量ではオキシコドンに対して非劣性であることが示された。すなわち、慢性痛に対して実施された試験において、タペンタドールの最大投与量はオキシコドン徐放錠の50mg以下1日2回投与と同等であった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,502

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールとは
　タペンタドールの主代謝物タペンタドールーO-グルクロン酸抱合体には鎮痛作用がない。
　モルヒネ、オキシコドンに続く経口強オピオイドであり、オキシコドンと同程度の鎮痛効果が期待され、神経障害性疼痛に有用性が高いと期待されている。

●薬剤学的要因
　代謝活性がないため、腎機能障害時に使用可能であり、主にグルクロン酸抱合であるのでCYPに関連した相互作用がないのが特徴である。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,96

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールはノルアドレナリン再取り込み阻害作用のみを持つ
　ノルアドレナリン再取り込み阻害作用のみを持つタペンタドールは、トラマドールより高用量で使えると期待されるが、がん疼痛における有効性の評価は十分ではない。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,299

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールの特徴
◆オキシコンチン錠と同等の鎮痛効果をもつ強オピオイドである一方で、便秘などの消化器毒性は軽減されている
◆オキシコドンやフェンタニルとは異なり、CYPを介さずグルクロン酸抱合により代謝されるため、抗がん剤など他剤による代謝への影響が少ない可能性がある
◆本来のオピオイドの作用に加えてノルアドレナリン再取り込み阻害作用をもち、神経障害性疼痛への効果向上の可能性がある
◆肝臓で非活性代謝物に代謝されるため、腎障害があっても他剤と比較して安全に使用できると考えられている
◆500mg/日を超える使用に関する成績は得られておらず、添付文書上では有益性投与となっている
◆注射剤がないためラピッドタイトレーションが必要な場合には不適当である
◆錠剤はやや大きいため病状や年齢によっては飲みづらさを訴える患者もいることに留意する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,105

＃8
【4.7】特徴
タペンタドールの特徴と注意点は？
　タペンタドールは中等度から高度の鎮痛を伴う各種がんに使用できるようになった。神経障害性疼痛の各種動物モデルで鎮痛作用が示されるなど、タペンタドールは幅広い鎮痛作用プロファイルをもつといわれている。また、効果についてはオキシコドン錠との比較試験で非劣性が認められ、さらに副作用についてはモルヒネと比較して少なく、副作用出現頻度は、タペンタドールで傾眠8.0%、便秘8.0%、悪心8.0%、嘔吐2.0%、モルヒネ徐放錠では傾眠18.0%、便秘20.0%、悪心14.0%、嘔吐24.0%と報告されている。
　タペンタドールは肝臓でグルクロン酸抱合により代謝され、未変化体とグルクロン酸抱合体は尿中に排泄される。重度の肝機能障害患者での使用経験はなく、中等度以上の肝機能障害患者では低用量(25mg/日)から開始し、上限を100mg/日とするよう注意喚起がなされている。
　神経障害性疼痛がありオピオイド導入を行う症例に対し、従来であればトラマドールやオキシコドンを選択するところ、便秘などの副作用の懸念がある場合にもう一つの選択肢としてタペンタドールが有用だと考えられる。また、他のオピオイドにおいて便秘や傾眠などの副作用のため継続困難な場合にタペンタドールへの切り替えが考慮される。
　他のオピオイドからタペンタドール(タペンタ)に切り替えの際は、オキシコドン徐放錠(オキシコンチン）1日投与量の5倍を目安とする。
　タペンタドールは400mg/日が原則最高用量とされ、上限を超えた投与量での安全性は確立されていないので、400mg/日を投与しても疼痛コントロールが不良な場合は他のオピオイドヘのスイッチングやオピオイド以外の鎮痛薬の調整が必要になる。
　また、いずれの規格においても錠剤が長径17mm、短径7mm、厚さ5mmと大きく、嚥下機能が低下している患者には適さないと考えられる。
,薬局(2018),69,2,167

＃10new!
【4.7】特徴
癌性疼痛専門で、慢性疼痛に対する適応はない
　タペンタドールは神経障害性疼痛に対する効果の高さから、欧米諸国では、中等度から高度の慢性痛および有痛性糖尿病性末梢神経障害に対して使用されている。本邦では、日本人・韓国人の慢性がん性疼痛を対象とした臨床試験を踏まえて「中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」で適応を取得したが、慢性疼痛に対する適応はない。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,131

＃8
【4.7】特徴
タペンタドールの特徴
　タペンタは、トラマドールを改良してノルアドレナリン取り込み阻害作用を強くしたもので、大ざっぱに言えばオピオイドにさらにSNRIがついているような薬剤プロファイルになる。2010年前後に開発され、結局徐放剤だけの発売になった。レスキューは他のオピオイドを使用することになる。
　タペンタの特徴としては、①消化器症状が少ないので便秘や悪心を生じそうな消化器系がんの初期鎮痛として使いやすい（かも)、②作用機序がオピオイド受容体だけでないので、神経障害性疼痛に効果がある（かも)、③オピオイドの必要量の増加ペースが少ない（かも） とされている。デメリットとしては、非がん患者での使用経験が主で500mg/日以下（オキシコドンで100mg/日）での使用となっているため、投与量が増えていった場合の効果や安全性がはっきりとはしないことがある。麻薬の在庫管理に寛大な施設であれば導入することができ、オキシコドンの中程度までの使用量の患者で消化器性副作用を少なくしたい場合や、鎮痛補助薬の作用もオピオイドでカバーしたいという場合に使用するという感じになるだろう。副作用対策はジプレキサやナルテメジンで対応すればいい、鎮痛補助薬はリリカやトリプタノールで対応すればいい、あまり使用頻度が多くないオピオイドがあると（医療者にとっても患者にとっても）飲み間違えなど安全の問題が生じる、と考える施設では積極的に使用しない考えもありそうである。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,74

＃8
【4.7】特徴
タペンタドールの特徴
・少ない相互作用
　タペンタドールは、投与した約97%が肝臓で代謝され、3%が未変化体として尿中に排泄される。
　主な代謝経路はグルクロン酸抱合であり、シトクロム(CYP)の寄与が小さいため、遺伝的多様性や他の薬物との相互作用を受けにくいという利点がある。

・腎機能障害時の安全性
　尿中未変化体が少なく腎排泄がほとんどないことに加えて、活性代謝物もないことから、腎障害患者においても比較的安全に使用できる。実際に、中等度腎機能障害患者では、血中機度一時間曲線下面積(AUC)、半減期ともに、多少の高値を示すにとどまる。重度腎機能障害患者でも、半減期が2.9倍に延長しているがAUCはさほど高値を示さない(数値は、タペンタ錠の添付文書)。
　以上のことから、腎機能障害を合併している患者においても、正常腎機能患者と同様の投与量で使用し、必要に応じてタイトレーションを行えばよいと考えられる。
,緩和ケア(2019),29,2,37

＃7
【4.7】特徴
タペンタドール/こんな時に使おう！
●徐放性オピオイドの導入時の毒性軽減を期待する時
●徐放性オピオイド導入前に、病状自体やオピオイド速放製剤によってすでに嘔気や便秘などが問題となっている時
●他の徐放性オピオイドを使用中に嘔気や便秘などの消化器毒性が問題となった時
●WHO鎮痛薬使用の5原則の「原則1:経口的に(by mouth)」による調節性を維持したままオピオイドスイッチングを行うために
●しびれなど神経障害性疼痛を合併している患者への徐放性オピオイド導入を行いたい時
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,107

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールを使いこなすコツ
●剤形が大きいため、嚥下能力に十分配盧する。
●bioavailabilityが低い薬剤であり徐放製剤のみ使用可能なため、シャープな効果を期待するのではなく、痛みの予防薬として定時投与することが大切。
●腸管の蠕動運動をあまり低下させたくない患者には積極的に適応を考慮する。
●神経障害性疼痛の要素が強い患者に投与する場合、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルといった純粋なμオピオイド作動薬からスイッチする際には等鎮痛用量よりもやや少なめの量で開始する。
●レスキュー薬に使用する薬剤は、患者ごとの突出痛のプロフィールに合わせて個別的に決定する。
●推奨されている最大量(400mg/日)を投与しても十分な鎮痛効果が得られない場合は、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどのμ作動薬を併用するか、非薬物療法の適応を考盧する。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,72

＃7
【4.7】特徴
神経障害性疼痛：米国では承認されているが・・
　タペンタドールを投与する時には、トラマドールと同様にその薬理作用から神経障害性疼痛に対する効果を期待して選択されることも多い。有痛性糖尿病性神経障害や神経障害性疼痛の要素を持った慢性腰痛症に対するタペンタドールの有効性が臨床研究で示されており、米国食品医薬品局は有痛性糖尿病性神経障害に対する適応を承認している。しかし、がん病変による直接的な神経障害性疼痛に対する効果を調べた質の高い研究はないため、今後の研究が待たれる。
,ペインクリニック春号(2017),38,,39

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールは神経由来の痛みに有望
　オキシコドンとの等鎮痛力価換算は、これまでの臨床研究における1:5 (オキシコドン10mg＝タペンタドール50mg)を採用した。
　幻肢痛の発症機序の一つとして脊髄後角におけるノルアドレナリン神経系を中心とした下行性疼痛抑制系の機能低下も示唆されており、末梢神経系、脊髄、上位中枢神経系のオピオイド受容体への作用と脊髄後角でのノルアドレナリン神経系賦活効果を併せ持つタペンタドールは痛み治療において有用である可能性が高いと考えられる。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,67

＃7
【4.7】特徴
今のところ、がんによる神経障害性疼痛にタペンタドールが有効であるというエビデンスはない
　残念ながら、がんによる神経障害性疼痛にタペンタドールが有効であるというエビデンスはない。一方、糖尿病などの要因から生じる慢性的な神経障害性疼痛においては、その有効性を示すような研究報告はある。しかし、最近の神経障害性疼痛における系統的レビューにおいては、タペンタドールの有効性は結論づけることができない(inconclusive)とされている。今後、がんから生じる神経障害性疼痛に対するタペンタドールの有効性が明らかになっていくことに期待したい。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,79

＃10new!
【4.7】特徴
タペンタドールの神経障害性疼痛に対する効果
　ノルアドレナリン再取り込み阻害作用(ノルアドレナリンの作用を強くする)を併せもつため、侵害受容性疼痛だけでなく神経障害性疼痛への効果も期待できる。動物実験では、神経障害性疼痛に対して、オピオイド作用単独よりタペンタドールを加えたほうが高い鎮痛効果を得られることが示されている。また、糖尿病神経障害性疼痛をもつ患者にもプラセボと比べて有効であるなど、神経障害性疼痛に対する臨床的な鎮痛効果も報告されている。
　一方、がんによる神経障害性疼痛に対する効果については、ほとんど報告がない。がんの場合、純粋な神経障害性疼痛は少なく、もともと侵害受容性疼痛が主体であったところから、浸潤が進行して神経障害性疼痛を合併することが多い。このように複雑ながんの神経障害性疼痛では、タペンタドールだけで鎮痛を得るのは難しいことも多いと考える。
　実際には、他のオピオイドで鎮痛不十分な痛みがあった場合には、タペンタドールへ変更あるいはタペンタドールを追加してみる、十分増量してみる、ダメなら鎮痛補助薬を追加してみる、などの試行錯誤を行うことになる。
　いずれにしても、新しい薬剤なので今後の知見が待たれるところである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,191

＃7
【4.7】特徴
腹部病変であってもタペンタドールなら経口できる
　腹部病変、特に消化管や腹膜に悪性病変が認められる場合、食事摂取が可能であっても経口オピオイド製剤の投与は回避されることが多い。言うまでもなく、オピオイドによる消化管蠕動運動低下は経口投与した際に最も強く生じるためである。従来であれば腹膜播種と癌性腹膜炎を伴っていることが判明した症例において、催吐作用のある化学療法剤の投与が予定された場合、オキシコドン内服薬をただちにオキシコドン注射薬やフェンタニル経皮吸収剤に変更していた可能性が高い。しかし、便秘や嘔気といった消化器副作用の軽微なタペンタドールの登場により、患者にとって最も簡便で経済的な経口オピオイド製剤による痛みのマネジメントが可能となり、在宅療養へのスムーズな移行も容易となった。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,70

＃7
【4.7】特徴
Bioavailabilityや薬物相互作用にかかわる考察
　タペンタドールは肝初回通過効果が大きいため、内服して小腸から吸収され門脈を通って肝臓に運ばれると約70％が代謝を受けて失活するので、血中濃度の立ち上がりが比較的緩やかである。したがって、オキシコドン徐放錠のようなシャープな効果は期待しがたく、投与を開始してから効果を評価できるまでには2～3日間を要する。効果と副作用の評価は、投与開始や増量から2～3日経過した時点で行うべきで、毎日増量すると過量投与の症状を生じやすいことに注意が必要である。
　タペンタドールは肝臓で代謝されるが、チトクローム系酵素(CYP)に依存せずグルクロン酸抱合を受けるので、オキシコドンやフェンタニルと異なり、薬物相互作用を生じにくい利点がある。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,73

＃7
【4.7】特徴
便秘や嘔気･嘔吐を回避したい患者に積極的に用いる
　純粋なμオピオイド受容体作動薬であるモルヒネやオキシコドンは、経口投与した場合に消化管蠕動運動低下、消化管括約筋の緊張による便秘と、嘔吐中枢の直接刺激作用や前庭神経系の刺激による嘔気･嘔吐を生じやすい欠点があるが、タペンタドールのμ受容体作動性はこれらの薬剤よりも弱いため、消化器系副作用を生じにくいという利点がある。タペンタドールが登場する以前は、便秘や嘔気で悩まされる場合にはこれらの経口投与を断念しフェンタニル貼付薬に切り替えざるを得ないケースが少なくなかったが、消化器系副作用を回避したい場合の有力な選択肢となりえる。経口投与は、薬物の吸収経路として最も生理的でWHOも推奨しているので、安易に貼付剤への変更を行うのではなく、一度はタペンタドールを試してもらいたいと思う。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,73

＃7
【4.7】特徴
痛みのメカニズムによるオピオイドの使い分け
　非常に強い痛みがあり、その機序として内臓痛や体性痛が最も考えられる場合には、やはり純粋なμオピオイド受容体作動薬であるモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルを用いた急速なタイトレーションが必要だと思う。一方、神経障害性疼痛の要素があり、純粋なμオピオイド受容体作動薬を増量しても傾眠などの有害事象が前面に出てしまう場合には、タペンタドールの使用をぜひ考慮すべきである。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,73

＃7
【4.7】特徴
他のμオピオイドからのスイッチに際して
　他のμ受容体作動薬からタペンタドールへのスイッチを考慮する場合には、低用量(経口モルヒネ換算で60mg/日程度まで)であればタペンタドールヘ一気に切り替えてもよい。その場合に留意してもらいたいのは、患者の痛みに神経障害性疼痛の要素が強い場合である。その場合は、等鎮痛用量で一気にスイッチすると、一気に鎮痛効果が改善して結果として傾眠状態になる場合がある。したがって、神経障害性疼痛の要素が強く疑われる場合には、等鎮痛用量よりも少なめの投与量で開始して、レスキューを十分に用意して2～3日間経過観察すると、比較的スムーズなスイッチを行うことができる。
　すでに高用量のオピオイドが投与されている場合には、その一部をタペンタドールに置き換えてしばらくの間は2剤を併用しながらタペンタドールの比率を高めていくほうが無難である。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,74

＃7
【4.7】特徴
レスキューには他剤を使う
　わが国ではタペンタドールの速放性製剤は使用できない。またタペンタドールはbioavailabilityが低くシャープな鎮痛効果が得られにくいため、基本的にレスキューとしては不向きな薬剤である。レスキューにはモルヒネやオキシコドンの速放性製剤やフェンタニルの口腔粘膜吸収剤を用いることになる。タペンタドールは有害事象が比較的軽微であり忍容性も高い薬剤なので、まずしっかりと定時投与量を増やしてベースの痛みを十分に緩和することが肝要である｡レスキューとしてどの薬剤を選択するかは、患者ごとに突出痛の原因、パターン、強さ、忍容性などを十分に考盧して個別に判断する必要がある。タペンタドールに特有なレスキューの選択はない。定時薬とレスキューに異なる薬剤を使用することになるので、それぞれの効果と有害事象を詳細に見極めることが必要となる。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,74

＃6
【4.7】特徴
オピオイド等鎮痛力価換算値（経口モルヒネ60mg)
オピオイド等鎮痛力価換算値
＊ 経ロモルヒネ：フェンタニルの換算値は100:1を使用。
デュロテップMTパッチ、フェンタニル3日用テープ、ワンデュロパッチの添付文書では150:1
フェントステープの添付文書では100:1が採用されている。
,月刊薬事(2015),57,4,65

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールの鎮痛効力比
　経口投与では、タペンタドールはオキシコドンより約5倍効力が弱い(すなわち、タペンタドール50mgはおよそオキシコドン10mgと同効である)。モルヒネに外挿すると、約3倍効力が弱いことになり(すなわち、タペンタドール50mgはおよそモルヒネ15～20mgと同効である)、最近の研究がこのことを支持している。したがって、タペンタドール徐放錠の最大推奨投与量は、オキシコドン50mg1日2回投与あるいはモルヒネ75～100mg1日2回投与とほぼ同効の250mg1日2回投与である。

生物学的利用率 経口投与時32％
効果発現時間 速放錠1時間未満
最高血漿中濃度到達時間 速放錠75分
徐放錠3～6時間
血漿中半減期 速放錠4時間
徐放錠5～6時間
効果持続時間 速放錠4～6時間
徐放錠12時間
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,503

＃10new!
【4.7】特徴
オピオイドとタペンタドールの換算の目安
●経口の強オピオイドとの換算比
　　10:3:2
　　＝経口タペンタドール:経口モルヒネ:経口オキシコドン
●タペンタドール100mg≒フェンタニル貼付剤0.3mg
　　　　　　　　　　　（フェントス1mg、デュロテップMTパッチ2.1mg)
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,191

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールとオキシコドンの鎮痛効果は同等
　タペンタドールと他のオピオイドを比べた無作為化比較試験は2件ある。1件は、日本人と韓国人を対象とした試験。オピオイドが投与されていないがん患者がタペンタドール群(171例） とオキシコドン群(172例）に無作為に振り分けられ、いずれかのオピオイドを4週間内服した。主要評価項目は、試験終了までの3日間における痛みとオピオイドを開始する前の痛みの変化。その結果、タペンタドールとオキシコドンの鎮痛効果は同等であった。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,42

＃7
【4.7】特徴
タペンタドールとモルヒネの鎮痛効果には差はない
　タペンタドールとモルヒネを比較した試験で、欧州を中心に実施された。主要評価項目は、維持期におけるレスポンダー(responder)の割合。レスポンダーの定義は、28日間の治療を完遂し、平均の痛みが11段階のNRSで5未満であり、1日のレスキュー量が経口モルヒネ20mg以下であること。その結果、タペンタドールはプラセボに比較してレスポンダーが高く、鎮痛効果が明らかとなった。また、モルヒネとの比較だが、用量調整期におけるレスポンダーの割合はほぼ同じであり、タペンタドールとモルヒネの鎮痛効果には差はないことがわかった。
　いずれの試験においても、嘔気・嘔吐、便秘など消化器系の有害事象がタペンタドール群において比較的少なかったのだが、両試験ともにレスキューとしてモルヒネ速放性製剤を用いているので、結果の解釈には注意が必要である。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,43

＃6
【4.7】特徴
トラマドールとの比較
　がん性疼痛に対する徐放性経口強オピオイド鎮痛薬としてタペンタドール塩酸塩（タペンタ錠）が、新規オピオイドとしては実に四半世紀ぶりに販売された。タペンタドールは、トラマドールのμオピオイド受容体活性とノルアドレナリン再取り込み阻害作用を強化しつつ、セロトニン再取り込み阻害作用を減弱させた二重標的型薬物であり、両者の相乗効果により他の強オピオイドと同等の鎮痛効果を示す。トラマドールと異なり代謝物に活性はなく、薬物相互作用や遺伝的多様性、代謝による影響を受けにくい。また、鎮痛効果と副作用のバランスに優れ、特に神経障害性疼痛を含むがん性疼痛に対して有効性が高いのではないかと推察される。
,月刊薬事(2015),57,4,57

＃7
【4.7】特徴
トラマドールとタペンタドールの比較
　タペンタドールはμオピオイド受容体作動作用とノルアドレナリン再取り込み阻害作用の2つの作用を有する。
　タペンタドールはモノアミン再取り込み阻害作用を呈するが、セロトニンよりもノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が大きい薬剤。一方、トラマドールはセロトニンとノルアドレナリンの両者に対して再取り込み阻害作用を示す。

【トラマドールとタペンタドールの比較】
　 トラマドール タペンタドール
光学異性体 あり なし
代謝と活性代謝物 CYP2D6　活性代謝物M1 グルクロン酸抱合
μオピオイド受容体への作用 M1 タペンタドール
5-HT再取り込み阻害 あり なし
NA再取り込み阻害 あり あり
鎮痛作用 モルヒネの1/20～1/4 モルヒネの1/4～同程度
鎮痛作用機序 μオピオイド受容体の活性
NA/5-HT再取り込み阻害		 μオピオイド受容体の活性
NA再取り込み阻害
神経障害性疼痛に対する作用 有効 有効
精神依存 あり あり
身体依存 あり あり
日本での規制 処方医薬品（非麻薬） 麻薬
国際条約上の規制 未規制 未規制
M1:O-デスメチルトラマドール、5-HT:セロトニン、NA:ノルアドレナリン
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,27

＃8
【4.7】特徴
トラマドールとタペンタドールの比較
　オキシコドンとの換算比は1:5。同じdual-acting opioidのトラマドールとの違いとして、セロトニン(SE)再取り込み阻害作用がないことがあげられる。
　これにより、トラマドールに比較して①鎮痛補助薬的な効果(どちらかというとSEは情動に、NAは鎮痛に関与する傾向があるため)を維持しつつ、②眠気が軽くすむ可能性(SEは眠気を招くが再取り込みが阻害されないため)がある。末梢神経障害性疼痛への効果の報告があるが、ほかのオピオイドを超える優位性はないとされている。2005～2015年までのがん疼痛患者を対象とした無作為試験のシステマティックレビューでは、50～500mg/日の投与が行われており、効果・副作用ともにモルヒネ、オキシコドンにほぼ同じと考えてよいと述べられている。
　代謝はグルクロン酸抱合で薬剤相互作用が少ない。タンパク結合率は20%、肝初回通過効果は30%程度である。麻薬指定を受けている。
　タペンタドール塩酸塩徐放剤（タペンタ）の投与後効果発現の目安は2.5時間余（Tmaxの1/2の時間と臨床経験を参考に目安としている）。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,66

＃8
【4.7】特徴
トラマドールとタペンタドールの｢差」
　薬理学的には、トラマドールは、プロドラックであり、薬効の主体はシトクロムP450(CYP)2D6活性代謝物である。タペンタドールではこの点が異なる。日本人においては、CYP2D6活性のホモ変異を有する割合が16～22%おり、これらの患者では、活性代謝物の生成が少ないためにトラマドールの効果が弱い可能性がある。したがって、トラマドールでみられる効果の個人差は、タペンタドールでは少ないと期待される。また、排泄プロフィールも2剤は異なる。トラマドールはクレアチニンクリアランス値が50mL/min以下より減量が推奨されている。一方、タペンタドールは、グルクロン酸抱合にて排泄されるため、腎機能障害による減最の必要はない。
　どのような患者にタペンタドールが適するのであろうか。純粋な侵害受容性疼痛の鎮痛効果については、タペンタドールとオキシコドンは、同等性が証明されている。トラマドールを含めてタペンタドールが、既存のオピオイドと異なる点は、ノルアドレナリン(NA)再取り込み阻害効果にある。トラマドール(M1 :活性代謝産物)のKi値(絶対阻害定数;小さい程少ない濃度で有効=強力)は1.8μM。タペンタドールのKi値は0.48μMに対して、モルヒネのKi値は100μMより＞である。つまり、トラマドールやタペンタドールは、SNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)様作用があることが分かる。さらにタペンタドールは、トラマドールと異なり、5-HT3取り込み阻害作用が少なく、セロトニン症候群の不安が少ない。現在、SNRIの1つであるデュロキセチンのKi値は0.0058μMと強く、神経障害性疼痛に対する有効性が示されている。このようなことから、タペンタドールにも、末梢神経障害の軽減が示されている。
　がん患者の痛みは、複数の痛みが混在していることが多い。したがって、薬理学的プロフィールの異なる薬剤を併用することは、単剤の投与量を過剰に増やすことなく、単剤でカバーできない痛みを軽減できる可能性がある。タペンタドールやトラマドールは、侵害受容性疼痛以外に神経障害性疼痛を有する患者の除痛に有効であると期待される。タペンタドールは、便秘が少ないオピオイドとして利点がある。日本人におけるタペンタドールとオキシコドンのランダム化比較試験では、オキシコドンに比べて便秘の頻度が有意に少なかった。(39%vs26%,p=0.028)。さらにタペンタドールは、オキシコドンに比べて、悪心および嘔吐の頻度も低い傾向が示されている(68%vs35～48%,42%vsl8～31%)。
　また、薬物動態的利点もある。タペンタドールの主要な代謝経路は、グルクロン酸抱合であり、未変化体の尿中排泄率はわずか3%である。したがって、腎機能障害においても効果や副作用に修飾を受けにくい数少ないオピオイド種である。25mgのタペンタドールは、5mgのオキシコドンと等力価であることから、比較的オピオイドナイーブが予想される患者にも導入しやすい。
　さらに、比較的新しいオピオイド種ながら、タペンタドールは経済性も良好である。100mgのタペンタの薬価は、391円は、同力価であるオキシコンチンTR錠20mgの468円やフェントス1mgの567円に比べても経済的なオピオイドといえる。
　タペンタドールの弱点は、特徴でもある改変防止技術(tamper-resistant formulation:TRF)を導入した製剤であることである。粉砕できず、水に溶かすと粘度をもつゲル状になるため、快楽的な吸入や注射ができない製剤になっている。つまり、比較的大きな錠剤径のタペンタドールの嚥下が難しい患者や経管投与(簡易懸濁)の患者には向かない製剤といえる。また、注射剤がないことやレスキュー薬にあたる剤型がないことも弱点である一方、トラマドールの場合、注射剤があること、また経口剤でも血中濃度の立ち上がりが1.5時間程度と比較的早い点で、レスキュー専用剤型がなくともベースの追加がレスキューになり得る。タペンタドールは、血中濃度の立ち上がりが遅く(投与後5時間に最高濃度)、ベースの追加はレスキューにならない。したがって、モルヒネ速放製剤内用液やオキシコドン速放性製剤散をレスキューとして使用することが多い。便秘や腎機能障害などで利点のあるタペンタドールであるが、レスキューの使用量によっては、その副作用も出現し、タペンタドールの薬理的利点が相殺されることは弱点であろう。
,緩和ケア(2019),29,2,19

＃6
【4.7】特徴
タペンタドール徐放錠(ER)の日本人における二重盲検試験
　タペンタドール徐放錠(ER)の中等度から高度のがん疼痛を対象とした日韓共同ランダム化二重盲検試験における日本人部分集団での有効性と安全性をオキシコドン徐放錠(CR)を対照に検討した。対象は平均疼痛強度スコアが4以上のオピオイド鎮痛薬が投与されていない被験者とした。タペンタドールERおよびオキシコドンCRは50mg/日および10mg/日で開始し、被験者ごとに用量調節したタペンタドールER、オキシコドンCRの最大投与量はそれぞれ400mg/日、80mg/日とした。主要評価項目の平均疼痛強度スコアのベースラインから治験薬投与最終3日間の平均変化量において、タペンタドールERのオキシコドンCRに対する非劣性が示された。主な副作用は悪心・嘔吐、便秘、傾眠であり、いずれもオキシコドン徐放錠と比較してタペンタドールERで発現率が低く、便秘は有意に低かった。オキシコドンCRと同程度の鎮痛効果を有し、かつ、副作用の少ないタペンタドールERががん疼痛治療の新たな選択肢に加わることは臨床的に意義がある。
,ペインクリニック(2014),35,5,85

＃10new!
【4.7】特徴
日本で初めての「改変防止製剤」
　タペンタドールの徐放性製剤は、日本で初めての「改変防止製剤」である。故意の乱用、あるいは誤って噛んでしまい徐放性をなくすなどの誤用を防止するための対策だが、このために、製剤が大きくなっている。また、最大用量の規格が100mg錠であるため(オキシコドン20mgに相当)、1日の投与量が400mg程度を超えると、錠数が増え内服の負担につながることがある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,190

＃6
【4.7】開始法、増量法
開始量は50mg/日
　タペンタドールの開始量は50mg/日である。これはトラマドール錠で75mg/日、オキシコドン徐放性製剤10mg/日の等鎮痛用量となり、低用量からの開始が可能である。また、他のオピオイド製剤からスイッチングする場合のタペンタドール初回投与量が400mg/日以上、あるいは増量時500mg/日を超える使用は、使用成績のデータが得られていない。
,月刊薬事(2015),57,4,66

＃10new!
【4.7】開始法、増量法
タペンタドールの開始例
【処方例】
　　　　　　　　タペンタ　　　　1回25mg　1日2回(12時間おき)
（レスキュー薬）ヒドロモルフォン速放性製剤
　　　　　　　　1回1mg 1時間おきに使用可能*1
　　　　　　　　スインプロイク　1回0.2mg　朝1回
　　　　　　　　便秘時リンゼス　1回0.25mgから開始、
　　　　　　　　　　　　　　　　1回0.5mgまで増量可　朝食前1回
便秘時頓用　　　ピコスルファートナトリウム…適宜調整
悪心時　　　　　トラべルミン　　1回1錠(悪心が続くようなら1日3回定期的に使用)
*1 レスキュー薬は、適宜オキノーム　1回2.5mgなどを使用。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,188

＃7
【4.7】開始法、増量法
がん性痛治療における使い方
　タペンタドールは、がん性痛の薬物療法における三段階除痛ラダーにおいて第三段階（強オピオイド）に位置づけられ、中等度から高度のがん性痛に対して用いられる。タペンタドールを最初のオピオイド鎮痛薬として開始する場合は、25mg錠を2錠/日から開始し、12時間置きに定期内服する。この開始量(50mg/日）は経口オキシコドン製剤10mg/日に相当するので、中等度のがん性痛に対する第二段階のオピオイドとして開始しているといえるかもしれない。タペンタドールには速放製剤がないため、レスキューの処方はオキシコドン（オキノーム散)またはモルヒネ速放製剤を用いる必要がある。副作用がなく痛みが持続している場合は徐々に漸増する。タペンタ錠の添付文書では、400mg/日まで増量し症状により適宜増減すると記載されているが、より高用量になると他の経口オピオイドと比較して服薬錠数が多くなるため、服薬アドヒアランスの観点からはやや増量しにくいと感じるかもしれない。他のオピオイドからタペンタドールに変更する場合は、鎮痛力価換算表を参考にして投与量を決定する
,ペインクリニック春号(2017),38,,39

＃10new!
【4.7】開始法、増量法
↓重要《重要です》
タペンタドールの使いどころ
　タペンタドールは、トラマドールを改良してノルアドレナリン取り込み阻害作用を強く(セロトニン再取り込み作用は弱く)したもので、大ざっぱにいえばトラマドールにさらにSNRIがついているような薬剤プロファイルになる(麻薬扱いだがμ受容体への作用は弱い)。国際的には非がんの神経障害性疼痛をターゲットとしているが、国内での保険適応はがん疼痛だけで、しかも速放剤の治験も行われたが販売には至らなかったので、結局徐放剤だけの発売になった。レスキュー薬は他のオピオイドを使用することになる。
　徐放剤として25mg、50mg、100mg錠があり、1日2回投与。換算は÷5でオキシコドンの量になる。初回投与から使用したい施設では25mg錠から、初回としては使用しないけれど他のオピオイドで不十分なときに鎮痛補助薬のように使用する施設では50mg錠があれば対応できる。上のほうの投与量は非がん患者での使用経験が主で500mg/日以下(オキシコドンで100mg/日)までの使用となっている。施設で採用されている剤型の数にもよるが、ある程度増えたら他のオピオイドに変更になる。
　消化器症状(悪心・嘔吐、便秘)が少ないことを示す試験もあるが、はっきりと確立しているところまではいかない。効果については他のオピオイドとおおざっぱにみれば同等とみなされている。

●神経を巻き込む痛みでメサドンはハードルが高い場合に使いやすい
　タペンタドールの使い方として筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)が魅力を感じるのは、ベース鎮痛薬はオキシコドンでいいとしても、神経障害性疼痛で増量しても反応が悪いわりに眠気が増えるときである。本来はメサドンに変更すればよいのかもしれないが、不整脈などを気にしなくてよいのでハードルが低く使用できる。現状、オキシコドン+ガバペンチンノイド(プレガバリンなど)で増量していくパターンが多いと思うが、どこかで「効きがいまいちなわりに眠い」がくると思う。そこで(その少し手前で)、オキシコドンとプレガバリンを眠くなる前の量まで減らしてタペンタドールを追加することで眠気がなくてよい鎮痛になることがわりとある。
　タペンタ100mg＝オキシコドン20mg(÷5)なので、金庫の厳しい施設でもタペンタ50mg錠1種類入っていればレパートリーが増えるのでお勧めである。この場合、タペンタの上限は実際上飲める錠剤の数で200mg(4T)、がんばって300mg(6T)までにしている。

●オピオイドの導入に-特に非がん疼痛
　オピオイドの導入は特になんでもいいではないかと考える医師は、あえてタペンタドールを選択することはないが、消化器症状を避けたい、神経障害性疼痛にオキシコドン+プレガバリンではなく1剤で始めてみたいと考えれば初回投与でもありだと思う。
　筆者は、初回投与でわざわざ使用することはあまりないが、非がん疼痛(開胸後疼痛など)や神経障害性疼痛の初回治療で使用している。

【処方例】
神経障害性疼痛にオキシコドン+プレガバリンで効かないわりに眠くなるとき
オキシコドン徐放剤20mg2T(=40mg/日)
プレガバリン75mg1T　眠気はあまりなく痛みがあった
↓
オキシコドン徐放剤40mg2T(=80mg/日)
プレガバリン75mg2T　痛みが減らないわりに眠い
↓
オキシコドン徐放剤20mg2T(=40mg/日)
　　←眠くなる前の量に戻す
プレガバリン75mg1T
タペンタドール50mg2T(=オキシコドン20mg相当)
　　←追加
↓
効果がありそうならタペンタドールのほうを増量していく
(200mg/日まで)

初回投与の場合
タペンタドール25mg2T
疼痛時オキノーム2.5mg1包
ナルデメジン、制吐薬、下剤
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,88

＃10new!
【4.7】開始法、増量法
↓重要《重要です》
タペンタドールやトラマドールの併用
　残念ながら、他のオピオイド鎮痛薬にタペンタドールやトラマドールの併用する研究報告は見つけられなかった。2剤ともオピオイド受容体への結合力は他のオピオイド鎮痛薬に比べると弱いが、ノルアドレナリンやセロトニンの再取り込み阻害作用により下行性疼痛抑制系を賦活させる。したがって、鎮痛補助薬的な効果が期待される。すでに投与しているオピオイド鎮痛薬を増量しても痛みが取りきれないときに、タペンタドールやトラマドールを上乗せしてみるのも一手である。
　読者からは、鎮痛補助薬としてデュロキセチン(サインバルタ)を追加すれば良いのでは?という声が聞こえてきそうである。もちろん、その方が一般的だ。しかし、私(大坂巌：石川記念会HITO病院 緩和ケア内科部長)の経験では脆弱な患者の場合にはデュロキセチンによる眠気やふらつきが強く出てしまうことがあった。そのような際には、鎮痛補助薬的な効果を期待してタペンタドールを追加することにより、疼痛と眠気のバランスが良好になった患者もいた。デュロキセチンを追加した後で、副作用に困るケースに遭遇した際には、思い出してもらいたい。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,43

＃8
【4.7】開始法、増量法
タペンタドール：増減・変更
・剤形を考慮すると、50mg/日(1回25mg1日2回)→75mg/日(1回25mg1日3回) 100mg/日(1回50mg1日2回)→150mg/日(1回50mg1日3回)→200mg/日(1回10Omg1日2回) と増量するのが一般的である。
・なお、初回投与量は400mg/日以上は推奨されていない。
・また、500mg/日を超える使用を検討する際には、治療上の有益性が危険性を上回るかどうか考慮する必要がある

副作用
・便秘の出現率はオキシコドンと比較して少ないとされている。そのほかの副作用は、ほかのオピオイド鎮痛薬と同様に考えてよい
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,156

＃7
【4.7】開始法、増量法
最大量を投与しても十分な鎮痛が得られないとき
　タペンタドールの最大常用量は400mg/日とされている。わが国には高用量の製剤がないので、大きい錠剤を1回に多数服用させることには問題があるし、常用量を超えて投与しても、ノルアドレナリン再取り込み抑制作用には限界があり、μオピオイド受容体作動薬としての作用はそれほど伸びないので、400mg/日投与しても十分な鎮痛が得られない場合には他のμ作動薬や鎮痛補助薬の併用あるいは神経ブロックなどの専門的治療を考慮したほうが理に適っていると言える。
　筆者自身(佐藤哲観：静岡県立静岡がんセンター緩和医療科医長)はタペンタドールと他のμ作動薬の併用処方を行った経験を多数持っているが、奇異な有害事象の発生や薬物相互作用による問題に直面したことはない。タペンタドールの利点を十分に生かしながら、足りない作用は純粋なμ作動薬の助けを借りる、という考え方でよいと思う。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,75

＃8
【4.7】開始法、増量法
タペンタドールの上限は500mg/日？
●500mg/日以上の安全性
　タペンタドールを使用する際に気になるのが、強オピオイドでありながら「上限は500mg/日なのかな?」と解釈される添付文書の記述である。
　この記述の理由は、「新しく合成されたオピオイドであるため高用量の臨床的知見がなく、安全性が確認されていないから」である。それではなぜ、臨床試験では500mg/日と上限を設けたのか。前臨床の動物実験や少数の症例報告で高用量投与にて中枢神経症状などが生じたことに由来していることから、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア)はトラマドールで報告されているセロトニン症候群への懸念が一因ではないかと考えている。タペンタドールは、トラマドールをもとにセロトニン再取り込阻害作用を軽減してつくられた薬であるものの、若干のセロトニン再取り込阻害作用を有している。実際には、タペンタドールのセロトニン再取り込阻害作用は、ノルアドレナリン再取り込阻害作用の1/5程度である。
　一方、市販後8年間の安全性調査においては、500mg/日を超えて内服した患者140名(最高2,050mg/日、単回投与5,000mg)の副作用の発現状況について報告している。それによると1,000mg/日以上と1,000mg/日以下とで副作用発現率に差はなく、副作用のほとんどは基礎疾患や他の併用薬によるものであり、タペンタドール単独によるものは少なかったとしている。また診断基準を満たしたセロトニン症候群はみられなかった。

●500mg/日以上の鎮痛効果
　セロトニン症候群への懸念がそれほど大きい問題でないと仮定すると、500mg/日を超えても鎮痛効果は得られるのだろうか。動物実験においては、タペンタドールの用量依存的な鎮痛効果が検証されている。
　筆者は、埼玉県立がんセンター緩和ケアチームにおいてがん疼痛に対してタペンタドールを216人(2014年8月～2018年6月)に使用してきた。この間、がん疼痛に対してオピオイドを使用した全患者数は1,350人なので、16%の割合でタペンタドールを使用していたことになる。タペンタドールの最終使用量の中央値は200mg/日であったが、500mg/日を超えたのは13人であった。最大使用量は1,400mg/日であったが、用量依存的な鎮痛効果を経験している。

●実臨床で500mg/日以上使用するか？
　それでは、タペンタドールが500mg/日を超えたとき、このままタペンタドールを増量するのか、それとも他のオピオイドを使用するのか?それは、患者ごとに益(相互作用と腎障害の影響、副作用の少なさ、および鎮痛効果)と害(内服の負担)のバランスを検討して最善の選択をする、というのが実際の臨床場面である。
,緩和ケア(2019),29,2,38

＃10new!
【4.7】開始法、増量法
タペンタドールの最高用量は500mg/日？
　使用上の注意に「1日投与量が500mgを超える使用に関する成績は得られていないため、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること」と記載されている。500mg/日を超える用量での有効性や安全性については、今後の知見を待つべきであろうが、一方で欧米での市販後調査では500mg/日を超えて使用されている実態が報告されている。それによると、高用量だからといって副作用は増加していなかった。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、①患者がタペンタドールの有用性を感じており、内服の負担感もない、かつ②抗うつ薬を併用していない場合に限って、タペンタドールを500mg/日を超えて緩徐に増量して使用することがある。タペンタドールには、わずかではあるもののセロトニン再取り込み阻害作用があるため、急速なタペンタドールの増量、および抗うつ薬との併用は、理論上ではあるがセロトニン症候群のリスクがあると考えるからである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,188

＃6
【4.7】開始法、増量法
タペンタドールの鎮痛作用に天井効果はみられない
　タペンタドールの鎮痛作用に天井効果はみられない。タペンタドールの鎮痛作用は、オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンおよびα2アドレナリン受容体拮抗薬yohimbineで拮抗される。
,月刊薬事(2015),57,4,59

＃10new!
【4.7】開始法、増量法
【症例】タペンタドールで効く場合もある
　緩和ケアに従事している医師であれば、誰もが知っているイタリアの大御所Mercadante先生による症例報告である。69歳の女性で多発性骨髄腫の患者だった。骨病変による胸部や腰部の痛みがあり、これまでにもモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ヒドロモルフォンなどいろいろと試してきたが、痛みが取れなかった。メサドンを60mgまで投与したが、NRSは8で眩暈も出てきてしまった。そこで、タペンタドール100mgを始めたところ効果があったので、最終的にはタペンタドール300mgでNRS2まで痛みが落ちついたという症例である。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,106

＃7
【4.7】開始法、増量法
【症例】タペンタドールを噛んで飲んでいた！
　タペンタについて尋ねると、「大きいので噛んで細かくしようと思うが、何回噛んでも硬くて割れない｣と話され、薬剤は噛んで飲む習慣があり、タペンタも噛んで内服しようとしていたことが判明した。
,苦い経験から学ぶ！緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,108

＃6
【4.7】副作用
副作用は弱い
　タペンタドールは、μオピオイド受容体活性が他の強オピオイドと比較し弱いため、μオピオイド受容体を介した便秘、悪心、嘔吐などの消化器系副作用や眠気などの副作用が弱い。また、5-HT再取り込み阻害作用が抑制されているとはいえ、モノアミン酸化酵素阻害薬や抗うつ薬などのセロトニン作動薬との併用によりセロトニン症候群が発現する可能性がある。タペンタドールは、トラマドールと異なり麻薬指定されているが、タペンタドールとオキシコドンの耽溺や依存を調査したコホート研究では、タペンタドールのほうがそのリスクが低いことが報告されている。
,月刊薬事(2015),57,4,60

＃7
【4.7】副作用
特に便秘は少ない
　オピオイド受容体への作用による便秘、悪心・嘔吐、眠気がみられるため、強オピオイドと同様に緩下薬や制吐薬などの併用を行う必要があるが、これらの副作用、特に便秘の頻度は他の経口オピオイドよりも少ないため、便秘や嘔気のリスクが高い患者に経口オピオイド製剤を処方する時は、タペンタドールを選択するとよい。トラマドールよりセロトニン再取り込み阻害作用が少ないとはいえ、セロトニン症候群を発症するリスクがあるため、トラマドールと同様に併用薬には注意が必要である。
,ペインクリニック春号(2017),38,,40

＃10new!
【4.7】副作用
消化器系副作用を避けたいなら本剤
　「消化器症状を避けるにはタペンタドールがよい」は本当である。しかし、制吐薬、下剤や便秘治療薬がまったく不要であるとは言えず、ほかのオピオイド鎮痛薬と同様の対応が求められる。また、ほかのオピオイドからタペンタドールへスイッチングする際には、悪心の出現に注意が必要である。
　非がん性の急性痛あるいは慢性疼痛に関する豊富な臨床データからは、タペンタドールの消化器症状の少なさは実証されていると考えられる。さらに、消化管通過時間の相違からは、タペンタドールのオキシコドンに対する消化器症状における優位性は確実である。
　筆者(大坂巖:石川記念会HITO病院緩和ケア内)は、外来でオピオイド鎮痛薬を導入する際に制吐剤を頓用で処方している。オキシコドンに比べるとタペンタドールのほうが悪心の出現は少なく、制吐剤を服用する患者も少ない印象がある。しかし、フェンタニル貼付剤から開始しても悪心は少ないため、タペンタドールが最も優れているとは言いがたい。
　また、タペンタドール服用中でも便秘は生じるため、定期的な下剤や便秘治療薬は必要である。また、オキシコドン20mg/日からタペンタドール100mg/日へ変更した症例では、一時的に悪心が出現したことがある。逆に、タペンタドールからオキシコドンヘ変更した際に、悪心が生じた症例も経験したことがある。
　オピオイドスイッチングの際、不完全交叉耐性に注意する必要があることは従来から指摘されているが、その後に生じた悪心、嘔吐が必ずしもオピオイド鎮痛薬の副作用における優劣の手がかりとはならないかも知れない。
,緩和ケア(2022),32,1,20

＃7
【4.7】副作用
タペンタドールの副作用
　タペンタドールの副作用は、典型的なオピイド受容体作動薬による副作用と同じである。しかし、消化管に対する副作用(悪心、嘔吐、便秘)はオキシコドンと比較して有意に少ない。非がんの慢性痛に対する試験では、薬の副作用による投与中止は、タペンタドールで約20%、それに対し、オキシコドンでは約40％であった。がんによる痛みの試験では、オキシコドンと比較して、便秘や悪心の発生率は約7％とタペンタドールで少なかったが、薬の副作用による投与中止は両薬物で同程度だった(8％以下)。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,503

＃7
【4.7】副作用
タペンタドールは有害事象が少ないが注射がない。相互作用は少ない
　タペンタドールはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどと比較して有害事象が少ない点が特徴的だが、残念ながら投与経路が経口のみとなっている｡すなわち、内服が難しくなった場合には他のオピオイドヘ変更する必要が生じる。モルヒネとタペンタドールはグルクロン酸抱合により代謝されるため、他のチトクローム系で代謝を受けるオピオイドと比較すると薬物相互作用は少ないと考えられる。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,46

＃7
【4.7】副作用
タペンタドールには少ないながら消化器系副作用がある
　タペンタドールはモルヒネやオキシコドンと比較すると、消化器系の有害事象が少ないことはわかっているが、便秘や嘔気･嘔吐への対策はやはり必要である。特に、便秘に関しては、がん疼痛には突出痛対策としてレスキュードースも必要であり、モルヒネやオキシコドンの速放性製剤も用いることになるので、他のオピオイドと同じように予防的に緩下剤を処方するほうが良い。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,77

＃7
【4.7】副作用
タペンタドールは有害事象が少ない
　眠気、便秘などの有害事象が原因で、オピオイドが増量することが躊躇されるのであれば、積極的にタペンタドールへ変更してみる価値は十分にあると考えられる。
,タペンタドールが変えるがん疼痛治療(2016),,,56

＃10new!
【4.7】肝障害時・腎障害時
肝障害・腎障害
　肝障害をもつ患者にタペンタドールを投与すると、肝障害のない患者に比べCmaxとAUC∞は上昇し、半減期は延長する(Child-Pugh Bの患者では肝機能障害のない患者に比べCmaxが2.5倍、AUC∞が4.2倍に上昇し、半減期が1.4倍に延長)。一方、腎機能障害はCmaxとAUC∞にほとんど影響しないため、タペンタドールは腎機能障害があっても比較的使いやすいオピオイド鎮痛薬といえる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,131

＃10new!
【4.7】肝障害時・腎障害時
腎障害による影響は少ないと考えられる
　タペンタドールは代謝物に鎮痛活性はなく、ほとんど腎より排泄される。腎機能障害患者においてタペンタドールおよび代謝物が蓄積するかは不明だが影響は少ないと考えられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,110

＃10new!
【4.7】肝障害時・腎障害時
腎機能障害でも血中濃度の上昇は少ないが
　タペンタドールは、ほとんど肝臓で代謝されるため、腎機能障害でも血中濃度の上昇は少ないが、ノルアドレナリン再取り込み抑制作用があるため、投与量の増量には注意が必要である。
,月刊薬事(2021),63,1,40

＃7
【4.7】肝障害時・腎障害時
タペンタドールの注意（警告）
　中程度の肝障害のある患者の場合、タペンタドールを全身性投与すると、血中濃度が4倍以上増加するので、最大推奨開始投与量は50mgを8時間ごと(速放製剤)あるいは1日1回(徐放製剤)である。
　臨床試験データがないため、製品概要では、重度の肝障害、腎障害のある患者やてんかん患者あるいはその危険性がある患者へのタペンタドールの使用を推奨していない。
　他のμオピオイド受容体作動薬(モルヒネ、オキシコドンなど)からタペンタドールへ切り替えると、低グレードのオピオイド退薬症候を生じる可能性があるので、これまで使用していたオピオイド鎮痛薬を頓用投与する（これまで用いてきた投与量の1/4～1/2を速放製剤で投与する)。
　タペンタドールの使用を急に中止すると、オピオイド退薬症候が生じる可能性があるので、製品概要では徐々に減量するよう勧めている。一方、製品概要では、12か月近くタペンタドールを使用しても、退薬症候は生じないか、弱いものでしかないと記載している。
　ただし、タペンタドールは乱用や耽溺を起こす可能性がある。

速放製剤：中等度～高度の急性病
（訳注：本邦未承認）
・中等度の痛みで強オピオイド鎮痛薬未使用の患者であれば、50mg経口4～6時間ごとで開始する
・開始量が不適切であれば、1時間後に追加投与することができる(1回のみ）
・必要であれば、100mg4時間ごとあるいは150mg6時間ごとまで、徐々に増量する
・最大投与量は600mg/日である(最初の24時間は700mgまで）
徐放製剤：高度の慢性痛
（訳注：本邦の承認では中等度から高度のがんによる痛みのみ）
・強オピオイド鎮痛薬未使用の患者であれば、50mg経口12時間ごとで開始する
・他の強オピオイド鎮痛薬からの切り替えであれば、さらに大量の開始量が必要になるかもしれない。非がんの慢性痛に対する臨床試験では、これまでに使用してきた経口モルヒネ同効量に基づき、開始量を定めている。
　　経口モルヒネ同効量が100mg/日以下であれば、タペンタドール50mg1日2回
　　経口モルヒネ同効量が101～160mg/日であれば、100mg1日2回
　　経口モルヒネ同効量が160mg/日以上であれば、150mg1日2回
　　注意：オピオイド投与量の減少をすべて表示すること(薬理学参照）
・必要であれば、3日ごとに50mg1日2回ずつ増量する
・最大投与量は250mg1日2回である
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,504

＃7
【4.7】薬物相互作用
タペンタドール:薬物相互作用
　タペンタドールはCYPにより代謝されないため、薬物相互作用を受けにくい薬物である。グルクロン酸抱合を阻害する尿酸排泄薬のプロペネシドとの併用により、タペンタドールの血中濃度が上昇する。セロトニン再取り込み阻害作用のある他の薬剤、特にパロキセチンとの併用は、トラマドールと同様避けた方がよい。
,ペインクリニック春号(2017),38,,40





【4.8】「トラマドール(トラマールカプセル、注100)」
　　　　　　├→特徴
　　　　　　├→神経障害性疼痛への有効性
　　　　　　├→代謝酵素の関係で効かない人がいる
　　　　　　├→使用法
　　　　　　├→服薬指導
　　　　　　├→肝機能・腎障害
　　　　　　├→副作用
　　　　　　├→トラマール注100
　　　　　　└→薬物相互作用
 　　　　　　　↓犬のイラスト《注：詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
　　　　　　参照→【4.2.2】「オピオイド投与量換算表」
＃5
【4.8】特徴
塩酸卜ラマドール(トラマール)
　WHO方式がん疼痛治療法の第二段階、弱オピオイドとして、トラマドールが世界的に処方されている．西ドイツでは、1977年、イギリスでは1997年、アメリカでは1995年から使用可能である．日本では、1978年から注射剤が使用可能となった．日本では、トラマドール注射液と、経口薬25 mg, 50 mgカプセルが使用可能である．
　薬理学的には、オピオイド受容体に作用し、μ受容体に低い親和性、δ/κ受容体には親和性がない．また、モルヒネ、オキシコドンのような同じμ受容体アゴニストと比較して、ユニークな特徴として、セロトニン再取り込み阻害作用を持ち、臨床的には下行性抑制系に関与する可能性がある．一方、代謝物のM1についてはμ受容体に対する親和性が高いことが示されている．そして、経口投与でも生体利用率(bioavailability)は、モルヒネと比較しても高く70％（単回投与）、100％（反復投与）である．
　モルヒネと比較してコストが安いことも特徴の一つである。日本でも、トラマドール注射液（トラマール）は100mg,104円（2010年4月現在）と、モルヒネ注射液10mg,306円と比較しても、1アンプルあたり1/3、等鎮痛力価（薬物の用量mgを、臨床的な鎮痛効果で同等と比較した時の値）で換算すると1/6の低コストである．また、トラマドールカブセル（トラマールカプセル）は、25mg=37.7円, 50 mg=65.9円で、鎮痛効果が同等の強オピオイドと比較すると1日薬価が1/3となる（経口トラマドール100mg＝経口モルヒネ20 mgで換算）

　また、有害作用に関しては、海外の市販後調査（n＝21,000）で1～6％、オープン試験（n＝7,198)で16.8%と報告されている．内訳は中枢神経症状、めまい、嘔気、眠気であった．強オピオイドに比較して便秘が少ないことが最大の特徴である．また、モルヒネと比較しても呼吸抑制が少ない、身体依存が起こりにくい、薬物依存が起こりにくい。ただし、痙攣の合併には注意が必要である．臨床研究で認められた有害作用をまとめると、モルヒネよりもトラマドールの方が便秘、中枢神経症状が少なく、呼吸抑制のような重篤な副作用が認められなかった。
　実際の投与方法は、いくつかの専門家の意見によると、トラマドールとして開始量は、25～50mg(単回投与）より開始する．高齢者、肝・腎機能低下なら半量とする．徐放剤を投与する場合は、100mgを1日2回で、1日200mgより開始し、最大400～800mgまでと報告されている．日本では、1日100～300 mgを4回に分割投与すること、さらに1回100 mg,1日400 mg を超えないようにと承認時に定められている．しかし、投与量の上限は天井効果が証明されているわけではなく、過去の臨床研究と、専門家の意見の範囲内と解釈される．投与初期の制吐の予防をした方がよいという意見もあり、メトクロプラミドなどを併用することを推奨している。
　そして、鎮痛効果と有害作用を監視しながら用量を増量するが、効果不十分な場合は、WHO方式がん疼痛治療法に従い、第三段階の強オピオイドに変更する．トラマドールは、現在までの研究で、強オピオイド、特にモルヒネとの換算比が比較的確立している．その等鎮痛力価を基に計算された換算比は、経口投与なら、モルヒネ：トラマドール＝1:5～1:4(例：モルヒネ20mg =トラマドール100mg)、注射投与なら、モルヒネ：トラマドール＝1:10(例：モルヒネ10mg＝トラマドール100mg)と報告されている。また、臨床研究は不十分だが、トラマドールを経口から、非経口投与、すなわち注射投与に変更する場合は、経口：注射＝1～1.5:1、つまりトラマドール経口100～150mg＝トラマドール注射100 mg を目安とすると良いとされている。モルヒネでは経口：注射＝2～3：1の換算比が一般的である．この差は、トラマドール（高い）とモルヒネ（低い）生体利用率(bioavailability)の違いが反映している。

　現在のがん疼痛に関する、ガイドラインでの位置づけは、WHO、ESMO（欧州臨床腫瘍学会議）では、トラマドールは弱オピオイドで、軽度から中等度の痛みに、50～100mg、4～6時間ごとで開始するとされている. NCCN(National Comprehensive Cancer Network)では、1日50～100mgで、中枢神経症状を予防するために400mgまでとされている。
　モルヒネの代替薬として使用されるププレノルフィン、ペンタゾジンといったμオピオイド受容体に対する部分アゴニストや、アゴニスト/アンタゴニストがある．これらは、効果不十分で、強オピオイドであるモルヒネなどに変更する際に等鎮痛力価に基づく換算比が確立しておらず、時には退薬兆候を誘発する可能性があることから、がん疼痛に対しての投与は、どのガイドラインでも推奨されていない。加えて、ペンタゾジンの精神依存が形成されやすいため長期間の投与は、推奨されない．日本では国内での大規模な横断研究がないため、詳細な使用頻度は不明だが、経験上、ペンタゾシンががん疼痛に処方される機会は多いと思われる．強オピオイド以外のがん疼痛治療薬の不足がこのような状況の背景にあるとも推測される．
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,317

＃6
【4.8】特徴
トラマドールのメリット
・いわゆる「麻薬」ではない
・弱オピオイドとしての効果以外に、下行性抑制系に関与する可能性があり、抗うつ薬のように神経障害性疼痛に対する有効性も期待されている。このためWHO方式がん疼痛治療法における第二段階の鎮痛薬としての役割と同時に、鎮痛補助薬としての効果も期待される。
・モルヒネなどのオピオイドに比べ、副作用の頻度は低く、特に便秘の頻度が低いことが特徴。
・耐性や身体依存、乱用等も生じにくい。
・高血圧、うっ血性心不全、腎不全患者においても使用可能。
・モルヒネと比較してコストが安い。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,61

＃6
【4.8】特徴
トラマドールの出番
・非オピオイド鎮痛薬で痛みが十分和らがない
・｢麻薬｣という言葉に抵抗の強い患者・家族
・入院中、レスキューを手元に置いておきたい患者
　　(不安や遠慮のある患者)
・神経障害性疼痛の混在が考えられる
・便秘を少しでも避けたい場合
・少しでも安価なオピオイドを希望している場合
・治療によって痛みが軽減する可能性が高い患者
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,114

＃7
【4.8】特徴
トラマドール使用上の注意点
◆弱オピオイドであるトラマドールは天井効果があるため投与量上限(400mg/日）に達しても鎮痛効果が不足するようなら強オピオイドヘ変更する
◆トラマドールには神経障害性疼痛への効果も期待される
◆高齢者や肝・腎障害時には遷延のリスクがあるため減量や投与間隔延長を検討する
◆弱オピオイドでも嘔気・便秘は頻度の高い副作用であるため、これらに対する予防投与を考慮する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,83

＃7
【4.8】特徴
トラマドール使用上の注意点
●トラマドールにはデュロキセチン（サインバルタカプセル）同様SNRI作用もあるため神経障害性疼痛への効果も期待される
●麻薬指定されておらず処方の際に麻薬処方箋が不要で薬価も安い
●トラマールOD錠でのレスキューは定期のトラマールOD錠あるいはワントラム錠1日量の1/8～1/4を1時間あけて繰り返し使用できるが、総投与量（定期+レスキュー)400mg/日を超えないようにする
●鎮痛不十分でレスキューを頻用するようであれば定期の1日量を100mg/日ずつ増量する
●75歳以上の高齢者では総投与量を300mg/日までとするようトラマールOD錠およびワントラム錠の添付文書に記載されている。また肝・腎障害時には遷延のリスクがあるため減量や投与間隔延長を検討する
●米国添付文書ではCCR(creatinine clearance:クレアチニン・クリアランス) 30mL/分未満では総投与量を200mg/日まで、投与間隔は12時間へ延長するとされている
●アセトアミノフェンとトラマドールとの合剤であるトラムセット配合錠にはがん性疼痛への適応はない
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,84

＃6
【4.8】特徴
↓重要《重要です》
トラマドール(トラマール)
【ポイント】
・本剤はオピオイドμ受容体の活性化作用とノルアドレナリンとセロトニンの再取り込み阻害による下行性疼痛制御系の賦活化作用がある。
・軽度～中等度のがん疼痛に有効である。
・鎮痛効力比はモルヒネの1/5である(経口トラマドール300mg/日＝経口モルヒネ60 mg/日)。
・代謝には主にCYP2D6とCYP3A4が関与しているため、遺伝子多型や相互作用に注意する。
・副作用である便秘の程度はモルヒネより軽い。
・本剤の中止・減量時において退薬症候(激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴など)が発現する危険性がある。
・鎮痛補助剤としての位置づけは、今後の検証が必要である。
・本剤は医療用麻薬には指定されていない。

【用法・用量】
・1回25 mg、1日4回から開始
・鎮痛効果と副作用を評価しなから適宜増減(100 mg/日⇔200 mg/日⇔300 mg/日)
・最大投与量は400 mg/日(75歳以上の高齢者では300 mg/日以下か望ましい)
・レスキュー投与として本剤の1日量の1/8～1/4を1回量とする

【主な副作用】
　便秘、悪心・嘔吐、眠気、せん妄、浮動性めまい

【薬物動態】
・生体内利用率　70% (65～75%)
・効果発現時間　30分～1時間
・作用時間　　　4～9時間
・Tmax　　　　2時間
・半減期　　　　5～7時間
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,185

＃7
【4.8】特徴
トラマドールのメリットとデメリット
　プラセボを対照とした研究では、トラマドールが神経障害性の痛み(有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、多発神経障害)を改善している〔治療必要数(NNT)=3.8]。
　いくつかの抗てんかん薬と同じような結果であったが、三環系抗うつ薬(TCAs)ほどよくはなかった(NNT=2.3)。しかし帯状疱疹後神経痛に対してオキシコドンのNNTは2.5で、がん、非がんの神経障害性の痛みの患者と痛みのない患者との無作為化比較対照試験においては、トラマドールはモルヒネとの区別ができなかった。
　トラマドールは鎮咳薬としてコデインと同程度の効力を持つ。トラマドールは同効量のモルヒネと比べ、手術後に呼吸抑制となることが少ない。トラマドールはコデイン、ジヒドロコデイン、モルヒネと比べ、便秘作用が弱い。しかしコデイン、ジヒドロコデインと比べ、嘔吐や浮動性めまい、食欲不振は起こりやすい。トラマドールはモルヒネと逆にオッディ括約筋に作用し、その胆道内圧を低下させるが（トラマドールの筋肉内注射20分後以内)、総胆管内圧は上昇しない。　
　依存性や誤用のリスクはモルヒネや他のオピオイド鎮痛薬と比べ著しく少ないが、トラマドールは2014年に規制薬物に分類されている(訳注：本邦では規制されていない)。
　他のオピオイド鎮痛薬と同様に長期反復投与により身体的依存が形成される(使用法、投与量を参照)。そして過量投与では、中枢抑制、呼吸抑制、死に至る。オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏の症例報告もある。
　トラマドールを注射投与するとモルヒネの1/10ほどの効果が得られるとされている(例えば、トラマドールの100mgはモルヒネの10mgと同効)。実際、手術前後の様々な研究における(注射投与時の)効力比は1：11～1：19の範囲であり、1：10という効力比は科学的根拠によるよりも「覚えやすい｣ために使用されていると示唆される。
　経口投与でのモルヒネとの無作為化比較対照試験から、経口投与での効力比は1：5ないし1：4(すなわち経口トラマドール100mgは経口モルヒネ20～25mgと同効)であるとされている。しかしかなり多くの臨床経験から、かなりの医師が経口のトラマドールと経口モルヒネの効力比は1：10、すなわち注射の場合と同じ比率であるとみている。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,406

＃10new!
【4.8】特徴
ツートラム錠
　2021年1月にツートラム錠が日本臓器製薬から発売された。これはトラマドール徐放性製剤であり、μオピオイド受容体作動作用およびセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害作用を有する鎮痛薬である。規格は50mg、100mg、150mgがある。慢性疼痛に対しては前述のガイドラインでは「腰痛・変形性関節症・神経障害性疼痛に対して痛みや身体機能を有意に改善させる」とされている。わが国では麻薬指定をされていないが、オピオイドであることを考慮すると漫然とした長期投与は避けるべきと記述されている。
　ツートラムは、今までの承認製剤とは異なり、1日2回投与の用法で開発された。効能・効果は非オピオイド鎮痛薬で治療困難な慢性疼痛における鎮痛であり、他の製剤と異なりがん疼痛への適応はない。またツートラムは1日2回の服薬で24時間にわたって安定した鎮痛効果が得られるように設計されている速放部付き徐放錠である。速放部と徐放部を有するユニークな二層錠であり、まず速放部からトラマドールを速やかに放出し、鎮痛効果を早期に発揮する。絶食下の単回投与後では1～2.6時間で最高血中濃度に達するが、徐放部から薬剤が放出され続けるため半減期は7～12時間であり、1日2回投与に適した薬物動態になっている。そのため夜間痛などに困っている患者には就寝前に服用をしてもらうと朝まで十分な鎮痛が得られることが期待される。
,薬局(2021),72,13,81

＃7
【4.8】特徴
トラマドール使用上の注意点
　極量は400mg/日であるが、75歳以上は300mg/日とされている。200mg/日まで増量しても効果が全く見られない場合、モルヒネなどへの強オピオイドヘの変更を考慮すべきである。なお、先にも述べたが、CYP2D6の個体差を考慮して、トラマドールからモルヒネへの変更に際しては、換算比（モルヒネ5mg=トラマドール50mg)を参考に、トラマドールの1回投与量をモルヒネの速放製剤に換算、投与して、換算比が正しいかどうか確かめてから全てを置き換えるべきである。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,71

＃6
【4.8】特徴
トラマドールの特徴
　トラマドールは、WHO方式がん疼痛治療法の第二段階薬群に分類されている。作用発現時間および持続時間はモルヒネと同程度である。トラマドールはその作用機序から神経障害性疼痛に効果的であることが報告されている。便秘、悪心・嘔吐の発生頻度は低い。けいれん発作を引き起こすことがある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,67

＃6
【4.8】特徴
トラマドールの特徴について
●「麻薬ではない」安心感
　トラマドールの「売り」は、何といっても、「麻薬ではない」ことである。最近では特に、「肩とか膝が痛いときも、ロキソニンのような薬を長期間飲むとかえって胃潰瘍になったり、からだに悪いので、麻薬性の鎮痛薬のほうがからだにやさしいことがわかってきました。この薬は、麻薬にもならないその手前の薬で、肩やひざの痛みにも使っている薬です、なので、まず、これでいきましよう」という感じの入り方は、「痛みどめ、モルヒネになりますが……」時代よりもだいぶ患者の受け入れやすさはよくなった感じがする。

●効果としては他のオピオイドとそう変わりはない
　トラマドールは開発当初は便秘や吐き気が少ないという知見もあったが、系統的レビューでは、有効性と安全性を他のオピオイドと比較してどうこうと結論できるだけの質の高い臨床試験はないことがわかっている。実際上は、他のオピオイドとそう変わりがないと考えて対応していいと思う。

●制吐剤、下剤は必要か
　他のオピオイドと同じ考え方であるが、トラマドールは内服量が多くなるので、制吐剤も予防投与になると一気に内服が増えてしまうこともあり、筆者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長）は必要時の頻用として出している。あらかじめすべての薬剤を定期投与する必要はなく、吐き気、便秘があればすぐに対応できる薬剤を使用できるようにしておく、というスタンスでいいと思う。

●薬物相互作用
　トラマドールはCYP2D6で代謝されるので薬物相互作用を知っておくべき薬剤である。緩和ケア領域では、オンダンセトロンを併用していると効果が減弱する(5HT3受容体に対するセロトニン作用の阻害)。また、SSRIや三環系抗うつ薬と併用するとセロトニン症候群のリスクが上がるため併用注意になっている。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,63

＃8
【4.8】特徴
米国では、トラマドールは非がん慢性疼痛に用いるべき薬剤
　トラマドールは、米国では、がん疼痛に用いる薬剤ではなく、非がん慢性疼痛に用いるべき薬剤と位置づけられている。がん疼痛の場合は、ためらうことなく、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンなどの強オピオイドを少最から開始してタイトレーションする診療が一般的である。
,緩和ケア(2019),29,2,15

＃5
【4.8】特徴
日本で使用可能なオピオイドの等鎮痛力価の目安
【日本で使用可能なオピオイドの等鎮痛力価の目安】
オピオイド 卜ラマドール
(経口)		 卜ラマド―ル
(注射)		 モルヒネ
(経口)		 モルヒネ
(注射)		 オキシコドン
(経口)		 フェンタニル
(注射)		 フェンタニル
(経皮)
mg/日 300 200～30060 30 40 0.6 デュロテップ
MTパッチ
4.2 mg/3日間		 フェントス
テープ
2mg/日
（注：等鎮痛力価は個々の症例で個人差があるため，オピオイド変更前後の疼痛，副作用の観察を十分に行うこと.）
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,321

＃7
【4.8】特徴
トラマドールの鎮痛効力比
　トラマドールの適切な増量にて鎮痛効果が得られない場合は強オピオイドに変更する。経口、静脈内、皮下、筋肉内へ投与可能である。経口：非経口の力価比に関しては確立されたものはなく、1:4～1:10ともいわれるが、臨床的には1:1での変更で効果・副作用に著変なく使用できることが多い
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,101

＃10new!
【4.8】特徴
トラマドールからモルヒネへの変更
　トラマドールの投与上限は400mg/日だが、実際にはトラマール6Tで効果不十分なら強オピオイドヘの変更を考える。添付文書上は経口モルヒネとの力価比は1:5で、トラマドール150mg=モルヒネ30mgに相当するが、筆者(森田達也：聖隷三方原病院)は安全をとって1:10(経口モルヒネ15mg)としている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,87

＃8
【4.8】特徴
実際にはモルヒネの1/10程度？
　トラマドールの投与総量の1/5量が、内服モルヒネ換算量である。けれどもそれだけの効果がないことがしばしばある(1/10量という指摘もあり、私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)もそれくらいに感じる。実際、換算時は1/10で計算している)。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,75

＃6
【4.8】特徴
トラマール(トラマドール)
弱オピオイドのトラマールカプセルを、ある程度増量しても持続痛が残る場合には、強オピオイドに変更する。その際には、トラマール：モルヒネ＝5：1の換算比で変更後の投与量を決定する。
筆者(新城拓也:社会保険神戸中央病院緩和ケア病棟)の経験からは、この換算比は、比較的個体差が少なく、信頼性が高い。したがって臨床では、トラマールカプセルから、強オピオイドに変更する時に予測と外れて疼痛が悪化したり、反対に副作用である眠気が出現したりすることが少ない。
,緩和ケア(2011),21,6,12

＃5
【4.8】特徴
塩酸卜ラマドール(トラマール)
　塩酸卜ラマドール(トラマール)はμアゴニス卜とセロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害の2つの鎮痛機序をもつユニークなオピオイド系鎮痛薬であり、WHOがん性疼痛治療ラダーの第2段階の薬剤としても記載されている。100カ国以上で発売され、5000万人以上の患者に使用されており、ヨーロッパの緩和ケアセンターでは最もよく使われているオピオイド系鎮痛薬の1つである．日本では1978年に注射剤が発売されているが、近年はほとんど使用されていない．卜ラマドールは、呼吸抑制や便秘などの副作用が少なく、嗜癖を起こすこともほとんどない一方、神経障害性疼痛に対しても有効であり、緩和ケアを含むさまざまな痛みの治療において、きわめて有用な薬剤である．
,緩和医療学(2008),10,2,45

＃6
【4.8】特徴
トラマドール ・トラマドールの分子薬理学的特徴
　トラマドールは、μオピオイド受容体作動作用およびノルアドレナリンならびにセロトニン再取り込み阻害作用をあわせもつ中枢性鎮痛薬として位煮付けられており、WHOが提唱するがん疼痛治療法3段階除痛ラダーにおいては、第2段階のコデインの代替薬としてその使用が推奨されている。また、トラマドールは経口摂取後、主に肝臓においてCYP2D6の触媒作用によってO-desmethyl-tramadol (M1)に代謝されることが知られている。トラマドールはオピオイド受容体への弱い親和性とノルアドレナリンおよびセロトニンのトランスポーターヘの高い親和性をあわせもつ薬剤である。トラマドールの活性代謝産物であるM1は、μオピオイド受容体に対して高親和性を示し、トラマドールを上回る鎮痛効果を示すことが報告されている。一方、トラマドールはμオピオイド受容体よりもモノアミントランスポーターヘの阻害作用の方が強い。このように、トラマドールはさまざまな作用機序を介して鎮痛効果を発現させるものと考えられる。
,薬局(2010),61,10,174

＃6
【4.8】特徴
トラマール(トラマドール)
臨床的には、WHO方式がん疼痛治療法の第2段階の軽度から中等度の痛みに使用される弱オピオイドである。鎮痛作用は複数の臨床研究で1日20～270mgのモルヒネとの比較なら同等である。
副作用としてはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルと同じく嘔気、便秘などがあるが、便秘はモルヒネと比較して軽度である。
　薬理学的にはモルヒネやオキシコドンと同じオピオイド受容体に作用する薬物である。トラマールに独特な作用として、ノルァドレナリンとセロトニン再取り込み阻害作用をもつ。この作用が、抗うつ作用や下行抑制系に関与する可能性があるといわれている。服用後は、2時間までに最高血中濃度に達するが、血中半減期は5～6時間と、モルヒネやオキシコドンの徐放製剤と比較すれば短い。
　トラマールは、ほかの強オピオイドより安価である。臨床的に同等の鎮痛効果で比較すると、トラマールはモルヒネ徐放製剤のl/3の薬価に収まる。
　日本では、麻薬・向精神薬の指定を受けておらず、通常の処方箋で投与可能で、金庫で保管する必要もない。
,緩和ケア(2011),21,6,10

＃6
【4.8】特徴
トラマドール(トラマール)
　トラマドールはμ受容体に対して、中等度の親和性をもつオピオイドであるが、医療用麻薬に指定されていない。加えて、下行性抑制系に対してはセロトニン・ノルアドレナリンの再取り込み阻害することで、賦活化して、神経障害性疼痛に鎮痛効果を発揮する。強オピオイドの副作用と比べてトラマドールは、消化管運動抑制作用が弱く、Oddi括約筋の収縮作用もなく、消化管症状(便秘やイレウスなど)の強いがん患者への使用に適している薬剤である。経口剤と注射剤がある。
,臨床緩和ケア第3版(2013),,,30

＃6
【4.8】特徴
トラマドール
　トラマドールはCYP2D6によってO－デスメチルトラマドール(M1代謝物)へ変換される。これは活性代謝物であり、動物においてはトラマドールの6倍の活性がある。さらなる代謝によって多くの不活性代謝物になり腎から排泄される。
代謝酵素が少ないのは、ヨーロッパでの白人種の7～10％で、CYP2D6が欠落している。このような場合はトラマドールに対する反応が低下している。トラマドールとパロキセチン(パキシル)などのCYP2D6の阻害薬が同時に処方されると効果が減弱することが報告されている。
　トラマドールは問題になるような痛覚過敏を起こさない。しかし健常被験者における短期間のアセトアミノフェン(抗痛覚過敏作用があると知られている非オピオイド鎮痛薬)との併用効果の研究では鎮痛効果と抗痛覚過敏効果に明らかな増強がみられ、それぞれの薬を半量にしても同じ結果であった。
　プラセボを対照とした研究では、トラマドールが神経障害性の痛み(有痛性糖尿病性神経障害疼痛、帯状疱疹後神経痛、多発神経障害)を改善している(NNT＝3.8：プラセボに比較して50％改善を確認するのに必要な患者数)。いくつかの抗てんかん薬と同じような結果であったが、三環系抗うつ薬ほど良くはなかった(NNT=2.3)。しかし帯状疱疹後神経痛に対してオキシコドンのNNTは2.5で、がん、非がん性の神経障害性の痛みの患者と痛みのない患者との無作為化比較対照試験においては、トラマドールはモルヒネとの区別ができなかった。
　トラマドールは鎮咳薬としてコデインと同程度の効力を持つ。トラマドールは同効量のモルヒネと比べ便秘や呼吸抑制となることが少ない。トラマドールはモルヒネと逆にオッディ括約筋(オッジ筋)に作用し、その基本緊張度を低下させるが、(トラマドールの筋肉内注射20分後以内)、総胆管内圧は上昇しない。依存性は著しく少なく、麻薬には指定されていないが、麻薬指定についてはなお検討中である。他のオピオイド鎮痛薬と同様に長期反復投与により身体的依存が形成される。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,361

＃7
【4.8】特徴
トラマドールの薬理
　オピオイドμ受容体に対する弱い親和性と、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用の両者により鎮痛効果を発現する。トラマドール自体の鎮痛効果は弱いが、CYP2D6により代謝されるモノ-0-脱メチル体(M1)はμオピオイド受容体に対し高い親和性を有し、鎮痛効果に寄与する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,100

＃6
【4.8】特徴
トラマドール(トラマール)
　オピオイド受容体にはμ受容体に対する親和性がある一方でセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用も持つので抗うつ剤併用時にはセロトニン症候群の発症に注意する。
　活性代謝物のM1 (o-desmethyl-tramadol)の方がトラマドール本体よりμ受容体への親和性が高い。
　トラマドール製剤には注射薬とカプセル製剤がある。注射薬は日本でも1970年代頃から販売されていたが、用法として4～5時間ごとに筋肉内注射することになっており、患者への負担が大きく、ほとんど使用されてこなかった。トラマドール内服薬は2010年9月に販売された。 WHOの三段階ラダーでは第二段階での位置づけと考えられる。
　1日の定時投与量が300 mgで鎮痛効果が不十分となった場合、強オピオイドヘの変更を考慮する。その場合、経口モルヒネ換算でトラマドール定時投与量の1/5程度とする。
　トラマドール37.5mgとアセトアミノフェン325 mgの配合錠が販売されているが、現在のところ効能は非がん性慢性痛でがん性痛には適応が通っていない。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,65

＃5
【4.8】特徴
トラマドール
　麻薬指定とはならないが、弱いオピオイドμ受容体作動薬と抗うつ薬様のセロトニン、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬としての作用を持っている特殊な鎮痛薬である.後者の作用機序から、神経障害性疼痛に対する有効性も期待されている．副作用は、だるさ、眠気、吐き気、便秘であるが、それらはナロキソンで完全には拮抗できないといわれており、弱オピオイドと抗うつ薬様作用両者の複合的な鎮痛効果と考えられている．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,89

＃6
【4.8】特徴
トラマドール(トラマール)
　トラマドール(tramadol)はコデイン類似の合成化合物であり、μオピオイド受容体作動薬である。また、ノルアドレナリンとセロトニンの再取り込み阻害による下行性抑制系の賦活化作用がある。WHO方式がん疼痛治療法の3段階除痛ラダーにおいて、トラマドールは第2段階に位置づけられており、コデインの代替薬として推奨されている。軽度から中等度のがん疼痛の患者に使用する。選択的セロトニン再取り込み阻害薬や三環系抗うつ薬を使用している患者にトラマドールを併用すると、中枢神経のセロトニンの蓄積によるセロトニン症候群(①神経･筋症状[腱反射亢進、ミオクローヌス、筋強剛]、②自律神経症状[発熱、頻脈、発汗、振戦、下痢、皮膚の紅潮]、③精神症状の変化[不安、焦燥、錯乱、軽躁]など)が発現する危険性がある。このためトラマドールの併用を避けるのが望ましい。トラマドールは神経障害性疼痛に対する有効性が示唆されている(Grond & Sablotzki 2004, Hollingshead et a1 2006, Leppert et al 2009 a, Prommer 2005, T assinari et a1 2011 a)。
　鎮痛効力比は1/10である(経口モルヒネ10mg/日≒経口トラマドール100mg/日)。トラマドールの生体内利用率は70% (65～75%)、効果発現時間は0.5～1時問、作用時間は4～9時間、最高血中濃度到達時間は2時間、半減期は5～7時間である。用法･用量は1回25 mgを1日2～4回から開始し、鎮痛効果と副作用を評価しながら適宜増減する。最大投与量は400mg/日である(75歳以上の高齢者では300mg/日以下が望ましい)。レスキュー投与としてトラマドール1日量の1/8～1/4を投与する。
　主要な副作用として、便秘、悪心･嘔吐、眠気、せん妄、浮動性めまいがある。便秘はモルヒネに比較して発現頻度も低く、程度も軽い。代謝には主にCYP2D6とCYP3A4が関与しているため、遺伝子多型や相互作用に注意する。
CYP2D6には遺伝子多型があり、①酵素活性が正常な人(extensive metabolizer:EM)、②ほとんどない人(poor metabolizer:PM)、③その中間の人(intermediate metabolizer:IM)、がいる。･白色人種の5～10％にPMがいると報告されている(Yue et a1 1997)。日本人ではPMは1％未満、IMは50％と報告されている。トラマドールと代謝物は主に腎臓から90％排泄され、残りは消化管から排泄される。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,30

＃6
【4.8】特徴
トラマドール
　トラマドールを注射投与するとモルヒネの1/10ほどの効果が得られるとされている(例えば、トラマドールの100mgはモルヒネの10mgと同効)。実際、手術前後の様々な研究における(注射投与時の)効力比は1:11～1:19の範囲であり、1:10という効力比は科学的根拠によるよりも「覚えやすい」ために使用されていると示唆されている。手術後の研究によると、トラマドールで十分な鎮痛作用を得るには、術後の最初の数時間においてモルヒネによる場合よりも頻回に患者が自己調節注入鎮痛(PCA)ボタンを押さなければならなかった(PCAによる静脈内注射の場合)。その時間以降はPCAボタンを押す必要性はなかった。このPCAボタンを押す必要性が多いということはモルヒネとの作用の差を反映しているのであろう。経口のトラマドールと経口モルヒネの無作為化比較対照試験の結果からは、トラマドールの最大効果が遅れて発現すると報告されている。
　経口投与でのモルヒネとの無作為化比較対照試験から、経口投与での効力比は1：5ないし1：4(すなわち経口トラマドール100mg=経口モルヒネ20～25mg)であるとされている。しかしかなり多くの臨床経験から、かなりの医師が経口のトラマドールと経口モルヒネの効力比は1：10、すなわち注射の場合と同じ比率であるとみている。

【注意(警告)】
　てんかん、頭部の外傷頭蓋内圧上昇軽度～中等度の腎障害、肝障害、自殺願望のある患者
トラマドールはてんかん発作に関与し、とくに1日の投与量が400mg以上の場合や、てんかんの閾値を低下させる薬、例えば、三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取り込阻害薬(SSRIs)や抗精神病薬、他のオピオイド鎮痛薬を併用している場合に関与が多くなる。トラマドールの急速な静脈内注射後のてんかん発作が報告されている。てんかん発作は、標準的な治療としてのベンゾジアゼピンの静脈内注射で対応する。改善効果は1日以内にみられる。トラマドール誘発のてんかんによる死亡は稀である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,362

＃7
【4.8】特徴
トラマドールは第2段階薬？
　タペンタドールと同様に、トラマドール（トラマール、ワントラム)は合成の中枢性鎮痛薬で、非オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬の特性を持つ。効果はコデインや他の弱オピオイド鎮痛薬と同等である。中等度のがんの痛みや非がんの痛みに使用されるため、ステップ2の鎮痛薬と考えるべきである(にもかかわらず、しばしば強オピオイド鎮痛薬として分類される
　μオピオイド受容体への親和性とモノアミン再取り込み阻害作用との比較から、トラマドール(とタペンタドール)の鎮痛作用は2つの作用機序の相乗効果の結果によるものである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,405

＃5
【4.8】特徴
緩和医療における卜ラマドールの臨床的有用性
　トラマドールはWHOの3段階ラダーでは、第2段階で使用される鎮痛薬として、コデインやブプレノルフィンと併記されている。しかし、潜在的な臨床的有用性はそれらの薬剤よりもすぐれていると考えられる．たとえば、コデインは体内でモルヒネなどに代謝されてから鎮痛効果を示すが、酵素の異常により代謝が起こらず(コーカソイドで5～10％、アジア系で2％程度)、したがって鎮痛効果を示さない場合がある．一方、ブプレノルフィンは初回通過効果が高いため経口投与ができず、また作用時間が長いため調節性に乏しい。トラマドールがWHOの第2段階で使用される薬剤のなかでは最も問題が少なかったとする研究もある。
,緩和医療学(2008),10,2,47

＃9
【4.8】特徴
トラマドール：強オピオイドが投与できない場合に条件付きで推奨
　これまでの研究では、トラマドールは他の弱オピオイド、強オピオイド(低用量)と比較して鎮痛効果と有害作用は同程度であった。
　委員会では、がん疼痛(中等度)のある患者に対して、患者の選好、医療者の判断、医療現場の状況で、強オピオイドが投与できないとき、トラマドールの投与を条件付きで推奨すると結論した。2B(弱い推奨、中等度の根拠に基づく）
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,137

＃5
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
トラマドールの神経障害性疼痛への有効性
　トラマドールの神経障害性疼痛への有効性はいくつかの研究で証明されているが、神経障害性疼痛治療に関する最新のrecommendationでは第二選択薬の扱いである。　しかし、鎮痛作用の機序がTCAと類似している(セロトニン・ノルアドレナリンの再吸収阻害およびナトリウムチャネルのブロック)。一方、重篤な副作用が少ないことは、その有用性をさらに検証する必要があると思われる．　とくに筆者（北原雅樹：東京慈恵会医科大学付属病院）の経験からは、有効な治療法が存在しない中枢性神経障害性疼痛にも一定の効果があることが想定される．
　また、緩和ケアと関連して、経口の抗うつ薬や抗てんかん薬などでコントロールされていた神経障害性疼痛が、患者が経口摂取できなくなったためにコントロール不良になった場合にも有用である．そのような時に、代替として静注投与ができる薬剤は、フェニトイン、アミトリプチリン、クロミプラミンなど、きわめてかぎられている．重篤な副作用が少なく、ほかの強オピオイド系鎮痛薬と併用ができるトラマドールは有力な選択肢となる．
,緩和医療学(2008),10,2,48

＃7
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
トラマドールは神経障害性疼痛に有効
　トラマドールは、SNRI様作用があり、NNTもプレガバリンやSNRIと遜色ない。オピオイドとしての鎮痛効果があるため、神経障害性疼痛を早期から併発する場合に使用しやすい。SNRIとしての副作用もあり、セロトニン症候群の懸念から増量限界(おおむね300mg程度)が存在する。注射剤が存在するため、内服困難となっても継続できる。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,299

＃7
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
トラマドールの神経障害性疼痛における使い方
　トラマドールは、本邦の「神経障害性疼痛薬物療法ガイドラインに」おいて第二選択薬となっている薬物である。がん性疼痛（がん病変によって引き起こされる痛み）においても、神経障害性疼痛の要素があると診断された場合はトラマドールの投与を積極的に考慮するとよいが、がんによる直接的な神経障害性疼痛に対するトラマドールの効果を証明した質の高い研究があるわけではないので、痛みが高度の場合は強オピオイドの開始を躊躇すべきではない。
　それに対して、がん患者が帯状疱疹後神経痛などの非がん性の神経障害性疼痛に罹患している場合は、トラマドールは強オピオイドと比べて安全性に優れた薬物であり、痛みの強さが高度であっても、強オピオイドよりトラマドールによる治療を優先して行うべきである。その際は、｢非がん性慢性痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン｣に沿ってトラマドールを投与することを推奨する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,38


【4.8】神経障害性疼痛への有効性
オピオイド作用とセロトニンとノルアドレナリン再取り込み阻害作用
　トラマドールには2つの作用機序がある。1つはオピオイド受容体を介した作用機序、もう1つは(三環系抗鬱薬のように)シナプス前神経細胞におけるセロトニンとノルアドレナリン(ノルエピネフリン)の再取り込みを阻害する作用機序である。
　しかし、トラマドールは三環系抗鬱薬のような抗ムスカリン作用と抗うつ作用を持っていない。トラマドールの2つの作用機序は相乗的である。オピオイド様副作用はコデインやモルヒネに比べて有意に少ない。便秘の発生も少ない。
　トラマドールは他のオピオイドに比べ、神経因性の痛みに対して有効性が高いかどうかはまだ明らかではない。アロジニアに対して有意に効果があったとする研究報告がある。痙攣閾値を下げたとの状況的な報告があるので、てんかんの既往がある患者や三環系抗鬱薬あるいは選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)などを服用中の患者での投与には注意が必要である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,41

＃8
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
鎮痛補助薬にもなるかも？？
　トラマドールには薬学的に、ノルアドレナリン、セロトニンの再取り込み抑制作用があるので下降抑制系の賦活作用がある。そのため、臨床家の中には、鎮痛補助薬としての使用を考える時期があった。例えば、オキシコンチンとリリカが投与されている時に、鎮痛補助薬を追加したい……、下降抑制系に作用する薬剤から選択したいが、サインバルタを選ぼうとしても少し吐き気がある、トリプタノールを選ぼうとしても眠気も割とある、尿閉にもなりそう、そんな時に、トラマドールであればオピオイドとして使い慣れているという点から、トラマール4～8Tを併用して、数日効果をみるという方法が一時期用いられた。実証研究としてはエビデンスはないが、経験的にいまいちだなということと、同じ内容をうりにしたタペンタが販売されたために、「鎮痛補助薬としてトラマドールを使う」という考えは現状ではまずないと考えている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,71

＃6
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
“しびれ”、”電撃痛”などには、ある程度の時間をかける
　注意すべき点として、弱オピオイドとしての効果出現は早いが、神経障害性疼痛に対する効果は他の鎮痛補助薬と同様、数日から数週間の連用の後に出る可能性がある。このため”しびれ”、”電撃痛”などの治療を目的とする場合は、早期に本剤を諦めず、ある程度の時間をかけることを意識すべきである。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,62

＃6
【4.8】神経障害性疼痛への有効性
トラマドールのユニークな鎮痛作用
　トラマドールは、さまざまなタイプの神経障害性疼痛に有効であることが既に報告されている。その理由として、オピオイド受容体を介する鎮痛作用だけでなく、SNRI(serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor)という作用が含まれていることが挙げられる。痛みが中枢神経系に伝えられると、脊髄を下行して痛みの伝達を抑える下行性疼痛抑制系という自然の鎮痛機構が働く。SNRI作用がある薬には、この下行性疼痛抑制系を活発にする働きがある。”S”'はセロトニン、”N”'はノルアドレナリンのことで、”RI”はセロトニンとノルアドレナリンの濃度を上げる仕組みを現している。セロトニンとノルアドレナリンの濃度を上げて、下行性疼痛抑制系を活発にして鎮痛効果を発揮するというわけである。
　SNRIは非がんの神経障害性疼痛の第一選択薬として使用されているし、がん患者の神経障害性疼痛にも有効な場合を多く経験する。トラマドールはこうしたオピオイド鎮痛に加えて、SNRI作用ももち合わせていることも魅力の1つである。そのほか、鎮痛補助薬として使用されている抗不整脈薬の鎮痛作用である「ナトリウムチャンネル阻害」という作用ももち合わせていることが実験レベルで確かめられている。
　トラマドールはコデインの類似薬として合成されたが、コデインや他のオピオイドにはないさまざまな鎮痛メカニズムをもっていると考えられており、興味は尽きない。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,115

＃6
【4.8】代謝酵素の関係で効かない人がいる
↓重要《重要です》
生まれつきコデインやトラマドールが効きにくい人がいる
　コデインの一部はモルヒネに変身して効果を現す。トラマドールは、部分的に代謝され、M1という代謝物になり、このM1が鎮痛効果に大きく貢献している。ところがこれらの代謝に必要な酵素(CYP2D6)の働きが生まれつき弱い人がいる。日本人では約40%、白人では約10％といわれている。そのような人が、コデインを飲んでもモルヒネに変換されず、トラマドールの場合にはM1に代謝されないため、効果が得られにくいことになる。増量しても一向に効果が得られない場合には､強オピオイドに変更する必要がある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,108

＃9
【4.8】代謝酵素の関係で効かない人がいる
トラマドールの代謝：日本人の約3割は効果が出にくい
　トラマドールは、主に肝臓チトクロムP450のCYP2D6によりM1に代謝され、またCYP3A4によりN-デスメチルトラマドール(M2)に代謝される。日本人の約20～40%は、CYP2D6活性が低く(poor metabolizerもしくはintermediate metabolizer)M1が生成されにくいため、トラマドールの鎮痛効果は発揮されにくい。
　トラマドールおよび代謝物は、主に腎臓から排泄される。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,72

＃8
【4.8】代謝酵素の関係で効かない人がいる
トラマールが効きにくい場合
　弱オピオイドのコデインは肝臓の薬物代謝酵素CYP2D6によってモルヒネへ代謝されモルヒネと同様の作用を示す。またトラマドールもCYP2D6またはCYP3A4によって、よりオピオイド受容体親和性が高いM1(活性代謝物モノ-0-脱メチル体)に代謝される。白人の約3.2～10%、日本人の約0.7%はCYP2D6活性がもともと低下しており(代謝不良者)、コデインやトラマドールを増量しても薬効が得られないことがある。このような場合は、強オピオイドに変更したほうがよい
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,56

＃9
【4.8】代謝酵素の関係で効かない人がいる
↓重要《重要です》
代謝酵素の関係で効かない人がいる
　コデインとトラマドールは、一定以上に増量しても副作用が増すばかりで鎮痛効果が増強しなくなる「有効限界」がある。有効限界の目安は、一般的に300～400mg/日である。また、コデインとトラマドールはいずれも肝臓でCYP2D6により代謝されて鎮痛効果が発揮されるが、CYP2D6には下記のような遺伝子多型がある。

・UM(ultrarapid metabolizer) 　　酵素活性が異常に亢進、日本人の約1%
・EM(extensive metabolizer)　　　通常の代謝活性
・IM(intermediate metabolizer) 　EMの約50%の活性しかない。日本人の20～40%.
・PM(poor metabolizer) 　　　　　代謝活性がほとんどない。日本人の1%未満（欧米では7～10%)

　IMまたはPMのような酵素活性が低い患者では、コデイン、トラマドールの効果が減弱する。そのような患者で、コデインやトラマドールを300mg/日などの高用量の強オピオイドに変更すると過量投与になる可能性がある。
　このようなリスクを避けるため、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は「がんそのものによる痛み」のある患者では、弱オピオイドは使用せず、強オピオイドでオピオイド導入をしている。特に、進行がん患者の多くは、いずれ強オピオイドが必要になるためCYP2D6の遺伝子多型の影響を受けない強オピオイドを使用するほうが安全である。
　また、小児の場合は酵素系も十分発達していないことが多いので、むしろ代謝の影響を受けずに鎮痛効果をあらわす強オピオイドを使用している。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,33

＃6
【4.8】使用法
トラマドール
　100mg/日(1回25mg 1カプセルを1日4回服用)、1回のレスキュー量を25mgに設定して服用を開始し、レスキュー使用量や除痛状態から検討し、必要であれば副作用の発現に十分留意しながら定期処方量を漸増していく。定期最大量は300mg/日、1回最大レスキュー量は100mgであり、1日の最大服用量は400mg/日である。
300mg-400mg/日の使用で十分な除痛効果が得られない場合には、ほかの強オピオイドヘの変更を検討する。
ただし、初期用量の設定から漸増法に関して、高齢者や肝または腎機能障害がある場合には、1回25mgで1日2ー3回の服用から開始するなど、個別対応が必要である。
,日本病院薬剤師会雑誌(2011),47,6,770

＃10new!
【4.8】使用法
【処方例】
トラマドールで開始
　トラマール25mg　4T分4
　トラムセット4T分4(トラマドール37.5mg×4=150mg、
　またはアセトアミノフェン325mg×4=1,300mg)
　またはワントラム100mg　1～2T眠前
　　疼痛時トラマール1T(オキノーム2.5mg1包でもよい)
　ナルデメジン1T　朝(かなりの便秘がすでにある場合)
　悪心・嘔吐時　トラベルミン1T
　下剤

トラマドールから強オピオイドに変更
　1:10とすると、トラマドール150mg=モルヒネ15mg=オキシコドン10mgなので
　オキシコドン徐放剤5mg2T
　またはMSツワイスロン10mg2C
　ナルデメジン1T朝
　制吐薬、下剤
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,88

＃7
【4.8】使用法
トラマドールの使用法
　ここでは、がん性痛に保険適応のあるトラマールOD錠、ワントラム錠の使い方について記述する。トラマドールは、がん性痛の薬物療法における三段階除痛ラダーにおいて、第二段階（弱オピオイド）の薬物として位置づけられ、軽度から中等度の痛みに用いられる。添付文書の用法・用量では、1日100～300mgを4回に分割経口投与し、1回100mg、1日400mgを超えないこと、と記載されている。ただし、1日100mgで開始すると、高齢者や全身状態の悪いがん患者では眠気や悪心などの副作用が強く出ることがあるため、より少量から開始することが望ましい。そのため、まずはトラマールOD錠(25mg)を25mg/日(1日1回就寝前）または50mg/日(1日2回朝と就寝前、初回投与は就寝前）から開始して、徐々に100mg/日まで増量する。100mg/日以上を投与する場合、トラマールOD錠では1日4回の定期投与（4～6時間空けて)、ワントラム錠の場合は1日1回24時間ごとの定期投与とする。トラマールOD錠とワントラム錠を同じ1日量で投与した場合、最高血中濃度(Cmax)や血中濃度曲線下面積(AUC 0~∞)などの薬物動態パラメータに大きな差はないが、服薬アドヒアランスの観点からはワントラム錠の定期内服の方が患者の負担は少ない。ただし、ワントラム錠では、次の内服時間前に血中濃度のトラフ値が低下することにより定時鎮痛薬の切れ目の痛み(end-of-dose failure)が出現することがある。トラマドールの定期内服中に痛みが増強した場合には、レスキュードースとして即放製剤であるトラマールOD錠の追加投与を行う。その際、定期投与の1日量の1/8～1/4を投与するが、トラマドールの1日総投与量が400mgを超えないように留意する必要がある。1日300～400mgを投与しても痛みのコントロールが不十分な場合は、モルヒネなどの強オピオイドに変更する。トラマドールと経口モルヒネ製剤の鎮痛力価換算比は、日本人を対象とした研究ではトラマドール100mg/日と経口モルヒネ20mg/日が等換算であった(5:1)。
,ペインクリニック春号(2017),38,,37

＃5
【4.8】使用法
塩酸卜ラマドール(トラマール)実際の使用法
　臨床的効果は通常製剤の場合、経口投与後約6時間継続する。そこで、健康成人に対する標準的投与法は、1回経口投与量50～100mg、6時間ごとである．
　WHOの第2段階薬として、あるいはオピオイドスイッチングの候補として使用する時には、まず非経口投与(titration :滴定)で有効性と副作用の「あたり」をつけておく。筆者（北原雅樹：東京慈恵会医科大学付属病院）の知人(トラマドールを多用しているドイツの医師)からの個人的な情報により、とくに禁忌がないかぎり、初回投与時にはトラマドール100mgとメトクロプラミド10mgを生理食塩液100m1に混注し、それをおおむね5分で1/4量(トラマドール　25mg)ずつ投与し有効性と副作用を確認する．
　トラマドール反復投与時の経口：静注換算比はほは1：1なので、有効であった場合には1回必要量を静注または経口で6時間ごとに投与する。
　神経障害性疼痛に対する治療薬として使用する際にも、同様に滴定をおこなうが、筆者の経験では、とくに中枢性神経障害性疼痛の場合、滴定で効果が出なくても必ずしも無効であるとはいいきれない。数週間連用しているうちに、明らかに痛みが楽になったと感じる場合もある。
,緩和医療学(2008),10,2,48

＃6
【4.8】使用法
トラマドール投与量
・がん患者で、痛みに対してすでに非オピオイド鎮痛薬を服用している患者では一般的に200mgの徐放錠を処方する(虚弱な患者や腎障害や肝障害のある患者では100～150mgとする)
・必要があれば、1日の必要量の最大である400mgに向けて増量する(全身衰弱のある患者や腎障害や肝障害のある患者では減量する)
・600mg/24時間のような多い量が投与されていた場合は、ときにはもっと多い量が必要となるかもしれない。
・徐放性のトラマドールを用いている場合の突出痛には、アセトアミノフェンと速放性トラマドール製剤の併用投与もしくは速放性モルヒネ製剤を考慮する。

　もしトラマドールの鎮痛効果が不十分となってしまったら、強オピオイド鎮痛薬に変更すべきである。その場合トラマドールを急に中止するのではなく、数日をかけて漸減すべきである。しかしモルヒネ(もしくは他の強オピオイド鎮痛薬)への切り替え時には漸減が必須ではない。この場合は、抗うつ薬の場合のような離脱症状を起こしにくいからである。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,363

＃6
【4.8】使用法
トラマドールで痛みが治まらない場合の手順
悪心・嘔吐の原因一覧
（注意）
・神経障害性疼痛（参照→【6.2.c】「神経障害性疼痛」）に対しては鎮痛効果の発現が数週間後に現れることがあるので、鎮痛効果の判定には時間をかける必要がある。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,64

＃10new!
【4.8】使用法
トラマドールやコデインは効果は弱だが副作用は強
　トラマドールやコデインのような弱オピオイド(stepⅡオピオイド)は中程度以上の痛み(NRSで4以上の痛み)では、強オピオイドより効果がないわりに副作用も変わらないという知見が固まってきたので、「トラマドールで完全にいいです!」といっている人以外は、痛みの緩和が不十分かなと感じる早めのタイミングで変更する。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,87

＃10new!
【4.8】使用法
トラマールを各食前に少量処方する場合
　痛みの詳細を尋ねると、「普段は気にならないが、食事がつらい」と言う。初期の咽頭癌や頭頸部癌の患者の場合、食べ物を咀嚼し飲み込む際に、口内や咽頭に体性痛(機械刺激などによる痛み)が生じ、食事中だけ痛むことも多い。体性痛にはまずアセトアミノフェンや非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)が考慮されるが、患者の年齢や腎機能への影響を考えてNSAIDsは選択せず、私(松坂俊:福岡青洲会病院　救急総合診療部)は弱オピオイドであるトラマールを追加することにした。アセトアミノフェンも、より小型の300mg錠に減量し、常時痛むわけではないため、食前の定期薬に変更。食事の30分～1時間前に服用するよう指導した。
,日経ドラッグインフォメーション(2022),,2,31

＃6
【4.8】服薬指導
行うべき服薬指導
「これはモルヒネとおなじ種類に分類される痛み止めですが、麻薬に指定されておらず世界では最も使われている鎮痛薬の一つです」
「副作用としては、飲み始めに吐き気が出る人もいます。予防のために吐き気止めをあらかじめ飲んでもらいます」
「通常の痛みは、使ってすぐに効果が実感できますが、”しびれ”や”ビリッという痛み”には効果が出るまで時間がかかる場合があります。いずれにせよ、効果が少ない場合は増量できますので、痛みの具合を詳しく教えてください」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,63

＃7
【4.8】肝機能・腎障害
トラマドール:肝機能・腎機能障害患者への投与
　トラマドールおよびM1の血中濃度が上昇するため、投与量の減量と慎重な調節が必要である。
,ペインクリニック春号(2017),38,,38

＃5
【4.8】副作用
塩酸卜ラマドール(トラマール)の副作用
　トラマドールでよくみられる副作用は、おもにそのオピオイド作用によって起こるもので、20％弱にみられる。
　トラマドールの特徴として、胃内容排出時間にはほとんど影響を及ぽさず、また大腸通過時間もわずかしか遅延させないため、ほかのオピオイド系鎮痛薬とくらべて便秘を起こしにくいことがある。また、0ddi括約筋や胆管内圧にも影響せず、尿閉も起こしにくい．さらに、呼吸系に対する影響もほとんどなく、通常の投与量では臨床的に有意な呼吸抑制を及ぼす可能性はほとんどない。
　ただ、慢性疼痛患者に長期投与した場合の筆者（北原雅樹：東京慈恵会医科大学付属病院）の経験からは副作用の頻度はもう少し高く、全体で40％にみられた。最も頻度が高いのが嘔気(約30％)であり、便秘は約10％にみられた。
　トラマドールの投与を中止しても離脱症状はほとんど起こらない一方、モルヒネ投与患者にトラマドールを投与しても離脱症状は起こさなかった.多幸感や不快感はほとんど起こすことがない(とされるが、筆者は投与のたびに多幸感を訴えた患者を1例経験している)。米国での大規模市販後調査では、嗜癖が起こる可能性は使用者10万人当たり0.5～1人であるとされる。世界保健機関(WHO)では、トラマドールの臨床的有用性とともに、嗜癖性がきわめて低いことを認めている。
　より重篤な副作用としては、(とくに抗うつ薬との併用による)セロトニン症候群やけいれん発作があり、筆者もけいれん発作を1例経験している。しかし、トラマドール単独でこれらの副作用を起こすことはきわめてまれである．また、P450 2D6遺伝子の突然変異が要因と思われる、ワーファリンとの相互作用による国際標準化(International Normalized Ratio : INR)の異常な延長が報告されている。
,緩和医療学(2008),10,2,46

＃10new!
【4.8】副作用
副作用の発現頻度は低い
　副作用の発現頻度はモルヒネと比して低く、中等度がん性疼痛に対するトラマドールとオキシコドンの効果や副作用を比較した研究においても、トラマドールは用量換算比で同等の効力に設定されたオキシコドン投与群に比して副作用の発現が有意に低かった。
,麻酔(2022),71,1,27

＃7
【4.8】副作用
トラマドール:副作用
　オピオイド受容体への作用による便秘、悪心・嘔吐・眠気がみられるため、強オピオイドと同様に緩下薬や制吐薬などの併用を行う必要がある。少量から開始することである程度予防することができる。浮動性めまいや口渇も比較的頻度が高く、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み作用の影響が考えられる。1日400mg以上、または即放製剤を1回100mg以上内服すると痙攣を誘発する可能性がある。糖尿病患者においては、トラマドールの投与により低血糖が引き起こされる可能性が報告されており、注意を要する。また、頻度は高くないが重篤な副作用として、セロトニン症候群が発生する危険性がある。セロトニン再取り込み阻害作用により脳内のセロトニンが過剰となり、頻脈、血圧異常、発汗、興奮、振戦、下痢などの症状が引き起こされる。抗うつ薬などセロトニン活性を高める他の薬物との併用に注意しなければならない。
,ペインクリニック春号(2017),38,,38

　　　　　　参照→【8.34.36】セロトニン症候群
＃7
【4.8】副作用
トラマドールの副作用と代謝活性欠損患者における効力減弱
・トラマドールはコデインやジヒドロコデインより便秘作用は弱いが、嘔吐やめまい、食欲不振となることが多い。セロトニンの代謝や生物学的利用率に影響を及ぼす薬と併用すると、特に高齢者において、セロトニン毒性の症状を起こしたり、けいれん閾値を下げたりする。さらにCYP2D6によってトラマドールがO-デスメチルトラマドールに代謝されない限り、鎮痛効果が減弱する。よって代謝活性欠損患者では実質的な効果が減弱する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,399

＃7
【4.8】副作用
トラマドールは急激な中止により退薬症状を起こす
　トラマドールの突然の使用中止は、わずか2、3日の使用の後であっても、オピオイド退薬症候の典型的な症状を示すことがある(例えば、不安、焦燥感、腹部けいれん、下痢、鳥肌、発汗)ので、数日をかけて漸減することが推奨される。
　トラマドールを他のμオピオイド作動薬(例えば、モルヒネ)に変えた場合はオピオイド退薬症候は起きにくい。それにもかかわらず、突然のトラマドールの投与中断は典型的なオピオイド退薬症候ほどではないが、様々な症状を引き起こす(例えば、重度の不安、パニック発作、せん妄、妄想、幻覚、知覚異常)。特に400mg/日を超える投与量の時である。つまり、トラマドールの中止による反応は、抗うつ薬でみられる症状に似ている。これが数日をかけて漸減することが推奨される理由の1つである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,408

＃7
【4.8】副作用
ナロキソンによる拮抗
　ナロキソンはトラマドールの作用に対しては部分的な抑制作用しかないと報告されている。しかしトラマドールの過量投与患者11人のうち、7人はナロキソンによい反応を示し、1人だけが無反応であった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,507

＃6
【4.8】副作用
トラマドールの副作用対策
　【便秘は少ないとされているが……】
　トラマドールは、モルヒネより便秘の発症頻度は少なく、程度も軽い傾向がある。ただし、がん患者は、食事量や運動量の減少、苦痛によるストレスや心理的要因から便秘になりやすいものである。そのため、トラマドールを開始する際にも、排便コントロールの重要性を患者に説明する必要がある。ちなみに国内の臨床試験では、6割程度の患者でトラマドール投与中に緩下薬が必要であった。

　【予防的な制吐薬を用いる】
　トラマドールによる悪心は、オピオイド作用に加えてSNRI作用も原因になると考えられる。このため導入時の数日間、予防的に制吐剤を使用するようにしている。それでも悪心がでてしまった場合には、患者の苦痛を考え、他のオピオイドヘ変更することが多い。

　【腎障害時の使用について】
　腎障害があっても、投与間隔をあけて開始し、効果と副作用をみながら増量すれば問題ない。もし眠気や悪心が強くなるようなら減量する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,118

＃6
【4.8】副作用
トラマドール
　トラマドールは便秘の副作用が少ないと報告されているが嘔気・嘔吐の副作用は少なくないという報告もあり、便秘も含めたオピオイドに共通の副作用には留意する必要がある。また、トラマドールはモノアミン再取り込み阻害作用ももっているので、頭痛、めまい、発汗などの副作用にも注意が必要とされている。がん疼痛患者177例を対象に、コデイン、トラマドール、Hydrocodone(国内未発売)の副作用発現状況を観察した臨床試験の成績では、便秘の発現率はコデイン投与群で最も高く、嘔気、嘔吐、食欲不振、口渇、傾眠、めまいなどはトラマドール投与群で発現率が最も高くなっていた。
,がん患者と対症療法(2010),21,2,64

＃7
【4.8】副作用
トラマドールの乱用リスク
　μオピオイド受容体に選択性を持ち、κとδオピオイド受容体に弱い親和性を持つ。μオピオイド受容体への親和性はコデインの約1/10で、モルヒネの約1/6,000である。トラマドールのO-デスメチル代謝物(M1)は、トラマドールより200倍強力なμオピオイド受容体に対する親和性を持つ。また、トラマドールはセロトニン再取り込み阻害薬（＋アイソマー）とノルアドレナリン再取り込み阻害薬（－アイソマー）である。トラマドールは鎮痛作用を示すが、他のオピオイド鎮痛薬よりも呼吸抑制は弱いし、心臓に対する明らかな作用もない。
　トラマドールは、コデインやペンタゾシンよりわずかな耐性、弱い退薬症候、そして低い乱用能を示す。トラマドールは、世界的に医療上の使用が急激に増加したにもかかわらず、依存と乱用は特にオピオイド依存者で報告されている。また、トラマドールの乱用能は、ブプレノルフィンやペンタゾシンよりも弱い。米国におけるトラマドール導入時の乱用率は10万人あたり2～3人であったが、その後は10万人あたり1人と減少している。
　本委員会は、トラマドールを国際的に規制するに足る十分な情報がないとし、今後も調査を継続することにした。さらに、2006年の本委員会では、トラマドールの治療上の有用性から使用が拡大しているにもかかわらず、トラマドールの乱用は低レベルで維持されていることを確認し、規制審査を行うための十分な資料がないと結論した。また、2014年の本委員会では、依存、乱用、公衆衛生上のリスクに関する資料を基に、トラマドールに関する規制審査は現時点では適当でないと勧告した。
　米国では規制薬物をスケジュールIからVに分類しているが、近年、トラマドールをスケジュールⅣとして規制した。さらに、2016年11月、Wall Street Journalでトラマドールの特集を組んで、規制されないまま発展途上国で深刻なオピオイド危機が起きており、トラマドール乱用が蔓延して歯止めがかからないことを報じている。また、トラマドールの活性代謝物であるM1がヨーロッパで危険ドラッグとして乱用されて死亡例も出ていることから、わが国でも2016年に指定薬物として規制した。
,ペインクリニック(2017),38,2,23

＃8
【4.8】副作用
トラマドール乱用に関する国際的な問題
　エジプト等のいくつかの国では、患者でない者が医学以外の用途でトラマドールを不法使用することが公衆衛生的な問題になっており、Expert Committee on Drug Dependence(ECDD)にトラマドールを国際規制の対象とするよう求めてきた。米国でもトラマドール導入当初は規制対象外だったが、乱用・誤用・不法使用の報告が相次いだため、2014年に規制対象となった(ほかの大部分のオピオイドも規制対象)。しかし、トラマドールが国際的に規制の対象になれば、多くの中・低所得国のがん患者はNSAIDsとアセトアミノフェンだけでがん性痛に対処しなければならない。International Association for Hospice and Palliative Care(IAHPC)やアジア太平洋ホスピス緩和ケアネットワーク(APHN)から人道的側面から強い懸念が表出されている。
,緩和ケア(2019),29,2,8


【4.8】トラマール注100
トラマール注100について
　合成された中枢性鎮痛薬で、中等度のμ受容体と弱いδおよびκ受容体への親和性をもつオピオイドの特性と、ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害する抗鬱薬様の作用も併せもっている。生体内利用率は単回投与で70%、反復投与にて90%と高く、鎮痛作用は経口投与でモルヒネの1/4～5、非経口投与では1/10である。
　現在、注射薬(100 mg)が市販され、100～150 mg を4～5時間ごとに投与するが、有効限界がある。副作用の程度はモルヒネより軽度で、とくに便秘の頻度が少なく、規制対象外の薬剤であることが使用の利点となる。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,68

＃8
【4.8】トラマール注100
トラマール注
　トラマドールは注射薬のトラマール注があるが、内服：注射の換算比は1:1である。添付文書の記載と異なり、持続静注や持続皮下注射で使用される。注射薬は経口薬よりも同力価の薬価は安い。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,76

＃10new!
【4.8】トラマール注100
トラマドール注射製剤は、筋注のみの適応
　トラマドール注射製剤は、筋注のみの適応であり、静注ならびに皮下注での投与は確立していない。
,緩和ケア(2020),30,5,16


【4.8】トラマール注100
トラマール注100について
(1)薬理
　生体利用率は70%と高く、最高血中濃度に達するまでの時間は2時間、排泄半減期は6時間、鎮痛効果の作用時間は4～6時間、コデインとの力価比は2である。またモルヒネとの力価比は、注射では1/10、経口では1/5である。

(2)特徴
　トラマドールは同じ鎮痛効果を発揮するモルヒネ量と比較した場合、便秘や呼吸抑制の発現が少ない特徴がある。高血圧、うっ血性心不全、腎不全患者においても使用可能である。本邦では注射薬のみ利用可能である。通常1回量100～150 mgを用いる。以後必要に応して4～5時間毎に投与する。経口薬は約100カ国で発売されており、本邦でも現在、癌疼痛と術後疼痛について経口薬の治験が進行中である。
,ペインクリニック(2002),23,12,1630


【4.8】トラマール注100
トラマール注100について
　トラマドール(トラマール注100)は中枢作用の合成鎮痛薬であり、オピオイドの特性と非オピオイドの特性の双方を特っている。消化管で迅速に吸収され、全身循環系に達する割合は約70%である。経口投与したコデインやモルヒネとの効力比については議論があるが、トラマドールはコデインの約2倍、モルヒネの約5分の1の効力を持ち、非経口投与したときにはモルヒネの約10分の1の効力を特つと考えられている。
　トラマドール(トラマール注100)の代謝産物には薬理作用があり、この代謝産物はトラマドールの2～4倍の効力を持ち、その血中半減期は約6時間である。よく使われる50～100 mg/回を4～6時間ごとに経口投与したとき、トラマドールによる便秘と呼吸抑制の発生頻度は、同効量の他のオピオイド鎮痛薬によるよりも低い。依存性が弱いことから、トラマドールは麻薬には指定されていない。
,がんの痛みからの解放-WHO方式がん疼痛治療法-第2版,,,26


【4.8】トラマール注100
トラマール注100はWHOステップ2
　トラマドールは癌性疼痛に対して、WHOが提唱するガイドラインのステップ2において推奨される鎮痛薬の一つである。静脈内および筋肉内投与において、トラマドールの50～150 mgは、モルヒネの5～15 mgと同等の鎮痛効果をもち、硬膜外投与では、モルヒネの1/13といわれている。開胸術後の鎮痛効果は、硬膜外モルヒネ群(0.2 mgボーラス投与 0.2 mg/時間)と、静注トラマドール(150 mgボーラス投与450 mg/日)が同等であり、胸部硬膜外腔にカテーテルを留置する必要性がなく有用であると報告されている。
　副作用は、めまい、悪心、鎮静、口渇、発汗等2.5～6.5%においてみられるが、臨床的に使用される量(0.5～2 mg/kg)において、呼吸抑制や循環動態の変化は問題とならないといわれている。モルヒネなどのオピオイドに比べ、副作用も頻度は低く、耐性や身体依存、乱用等も生じにくいといわれている。
,ペインクリニック(2002),23,12,1663

＃5
【4.8】薬物相互作用
トラマドールの薬物相互作用
　トラマドールは、μ受容体に対する作用、セロトニンならびにノルアドレナリン再取り込みを阻害することによる下行性抑制系の賦活作用により鎮痛効果を発揮し、CYP2D6およびCYP3A4により代謝される．臨床使用量においてトラマドール, Ml(トラマドールの活性代謝産物）はCYPで主に代謝される併用薬に対し、薬物相互作用を起こす可能性は低いと考えられている．しかしながら、MAO阻害薬との併用は相加的に作用が増強され、中枢神経にセロトニンが蓄積し、セロトニン中毒が起こりうる．
　その他、三環系抗うつ薬, SSRIなどもセロトニン症候群を起こす可能性があることから併用注意となっている。
　①トラマドールと作用を増強し合う薬物
　オピオイド鎮痛薬、中枢神経抑制薬アルコール、キニジンなどは相互に作用を増強し合う.
　②トラマドールにより作用が増強する薬物機序は不明であるが、ジゴキシン、ワルファリンの作用が増強する.
　③トラマドールの作用が減弱する薬物
　カルバマゼピンは、トラマドールの代謝酵素を誘導すること、オンダンセトロンは中枢におけるセロトニン作用を抑制すること、拮抗性鎮痛薬はμ受容体の部分作動薬であることなどのため、トラマドールの作用が減弱する．
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,457

＃7
【4.8】薬物相互作用
トラマドールとパロキセチンの併用は避ける
　SSRIの代表的な薬であるパロキセチンは、CYP2D6への強い阻害作用を有している。
　そのため、パロキセチンの併用はトラマドールのM1への代謝が抑制され、オピオイド受容体を介した鎮痛効果が減弱するのみならず、トラマドールによるセロトニン再取り込み抑制が増強され、セロトニン症候群を引き起こす可能性がほかの抗うつ薬と比べて高いことが予想される。併用禁忌薬に指定はされていないが、トラマドールとパロキセチンの併用は避けるべきである。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,73

＃7
【4.8】薬物相互作用
トラマドールとデュロキセチンの併用
　がん関連の神経障害性疼痛に対するトラマドールの鎮痛効果が報告されており、日本ペインクリニック学会が発刊する『神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン」において、第二選択薬として推奨度1Aに位置づけられている。一方、抗がん薬治療に関連した神経障害性疼痛に対するデュロキセチンの有効性が報告されたことから、通常診療内で用いられることが予想される。両者の添付文書には注意の記載はないものの、トラマドールがセロトニン・ノルアドレナリン再収り込み阻害薬(SNRI)様作用を有することから、セロトニン症候群の発現には注意を要する。また、トラマドールの鎮痛活性は、主にCYP2D6で代謝されたモノ-0-脱メチル体(M1)が担っており、CYP2D6阻害作用を有するデュロキセチンと併用することで、期待される鎮痛効果が得られず増量されることで有害事象のみが強く発現する可能性に注意する必要がある。
,薬局(2017),68,8,67

＃7
【4.8】薬物相互作用
トラマドールの相互作用
　CYP2D6阻害薬(パロキセチンなど)との併用にて、トラマドールの鎮痛効果が減弱する。モノアミン酸化酵素阻害薬や三環系抗うつ薬、セロトニン作用薬との併用で、セロトニン症候群（ミオクローヌス、興奮、発汗、振戦、頻脈、血圧上昇、腱反射亢進など)をきたすおそれがある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,100

＃7
【4.8】薬物相互作用
トラマドール:薬物相互作用
　CYP2D6を阻害する薬物（パロキセチン、デュロキセチン、キニジン、シナカルセトなど）と併用すると鎮痛効果が減弱する可能性が考えられる。現時点では併用により鎮痛効果が減弱したとする症例報告はみあたらないが、日本人にはCY2D6のIMが比較的多いため、併用には注意すべきである。特に、パロキセチンはCYP2D6の阻害作用が強力であり、セロトニン症候群を引き起こすリスクもあるため、添付文書上は併用禁忌薬ではないが避けた方がよい。
,ペインクリニック春号(2017),38,,38

＃6
【4.8】薬物相互作用
トラマドールの相互作用
　トラマドールの鎮痛効果はオンダンセトロンによって減弱する(おそらく脊髄の1次求心性神経におけるシナプス前5HT3受容体に対するセロトニン作用の阻害による)。手術後痛において、オンダンセトロンを1mg/時間で静脈内持続注入されている患者では、患者自己調節鎮痛法(PCA)によるトラマドールの静脈内注射が2～3倍必要となり、オンダンセトロン投与中にもかかわらず嘔吐の増悪があった。おそらく5HT3拮抗薬に共通する現象である。
　カルバマゼピンもトラマドールの作用を減弱させる。CYP2D6阻害薬例えば、キニジン、パロキセチンは、トラマドールが活性代謝物に代謝される過程を阻害して鎮痛作用を減弱させる。トラマドールはときにワルファリン(ワーファリン)を服用中の患者のINR(プロトロンビン時間国際比)の予測不能な上昇を起こさせる。INRを頻回に測定し、必要ならばワルファリン量を調節する。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,362




　
【4.9】「リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン」
　　　　　　├→リン酸コデインの特徴、使用法など
　　　　　　├→コデインは小児に禁忌
　　　　　　├→コデインは遺伝子変異で効果が変化
　　　　　　└→ジヒドロコデイン

　　　　　　参照→「代謝活性欠損患者や小児の場合、コデインは有害となる場合がある」
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《代謝活性欠損などの理由でコデインが効かない患者さんがいます。
　　　　　　　　　　　　　特別な理由がない限りコデインは使わない方がいいと考えられています》


【4.9】特徴、使用法など
リン酸コデインについて
リン酸コデイン(末、錠：麻薬指定薬)：
　・弱オピオイドの代表薬でアゴニスト。麻薬に指定されている。
　・経口投与開始量は20～30 mg/回を4～6時間ごと。
　・120 mg/回がほぼ有効限界。
　・副作用の便秘は緩下薬(センノシドなど)の併用で防止できる。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

　
【4.9】特徴、使用法など
↓重要《重要です》
リン酸コデインについて
　現在、癌における疼痛治療にモルヒネは不可欠となってきたが、麻薬投与に対する抵抗感、麻薬中毒に対する不必要なおそれと不安が、患者側はもとより医療者側にも根強く残存していることも事実である。
　このような観点からWHOの3段階癌疼痛治療指針を見直すと、その第2段階である弱い作用のオピオイドであるコデインによる治療の適応となる症例は実際より多いと推察される。

処方の実際
　WHOでは、リン酸コデイン1回30～130 mgを1日4～6回服用(必ず非オピオイド系鎮痛薬を加える)としている。
　(例1)　(第1回目の処方)
　　　リン酸コデイン　　30 mg(高齢者では20 mg)
　　　ピリナジン　　　500 mg
　　　以上1回分。1日4回(食後と就寝前)
　投与開始後12～24時間以内に患者の反応を問診する。維持量が決まるまでは1～3日分の処方とし、その患者の痛みが十分除かれるまで増量する。
　リン酸コデインの増量の方法は、1回30(20)→40→50→60→80→100 mgとする。併用するアスピリンなどは一定としておいたほうが、リン酸コデインの鎮痛効果が判定しやすい。
　1日量80～300 mgでコントロールされる例がほとんどである。鎮痛効果の有効限界は1日量で500～600 mgであるが、経験上300 mgを超える頃よりモルヒネ製剤への転換を考慮するとよいようである。本段階に固執するあまり、鎮痛が不十分のままの状態におかぬよう注意も必要である。
　なお、経口投与においては、リン酸コデイン30 mgはアスピリン650 mgとほぼ同等の鎮痛効果を有する。

副作用
　リン酸コデインはモルヒネと同じオピオイド系鎮痛薬であるので、出現する副作用の種類もモルヒネ使用時と同様である。しかし、その発生頻度はモルヒネ使用時より少ないと思われる。その処置はモルヒネ使用時と同様である。

治療効果
　報告では、この段階で治療された例の約30%は本法のみで完全に除痛され、約14%は不完全ながら十分満足のゆく鎮痛が得られていた。残りの約6割の症例では、一度良好な鎮痛を得たものの再び増強したり、リン酸コデインを増量しても満足のゆく鎮痛が得られず、WHO方式の第3段階に移行した。

モルヒネへの移行
　リン酸コデインの鎮痛効果はモルヒネの約1/6～1/12程度であるので、本剤からモルヒネ製剤への移行時にはこの値を考慮するが、リン酸コデイン300 mg/日以下の状態でモルヒネ製剤に移行する場合には、モルヒネ製剤60 mg/日からはじめて良好な鎮痛を維持している。
,臨床と薬物治療(1990),,58,89


【4.9】特徴、使用法など
リン酸コデイン開始法
　比較的全身状態がよい患者では、120 mg/日(4回に分服)で開始する。ただし臨床的にはそれ以下の量でも鎮痛効果は十分認められるため、高齢者や全身状態のあまリ良くない患者では80 mg/日程度から開始するとよい。夜間から朝にかけての投薬間隔が長くなるため、朝方に疼痛を訴える患者では、就寝前は倍量にする。鎮痛不十分であれば、2～3日ごとに1回服用量を10 mg程度ずつ増量する。維持量が決まるまで疼痛時処方としてコデイン20 mg を使用できるようにし、これを含めたコデインの使用総量を参考に増量を計ると比較的早期に鎮痛維持量に到達できる。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,56

＃6
【4.9】特徴、使用法など
コデインはかゆみを緩和
　オピオイド鎮痛薬はかゆみを誘発するが、経口コデインが、とくに一部の原発性胆肝硬変患者のかゆみを緩和するのを知っておくと便利である。便秘を嫌ってコデインをやめたらかゆみが誘発され、緩下剤と併用してコデインを再開したら、かゆみが緩和された。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,354


【4.9】特徴、使用法など
モルヒネを強く拒否する患者に対しては、リン酸コデイン
　わが国において、WHOによる3段階疼痛治療法は医療従事者に対してかなり普及したが、一般市民への普及は十分ではない。麻薬に対する不安や恐怖心は依然として強く、「モルヒネは安全な優れた鎮痛薬です」との説明を受け入れない患者も多い。激しい痛みに苦しみながらもモルヒネを強く拒否する患者に対しては、リン酸コデインの服用を勧めている。

　「薬局でも市販されている咳止め薬です。何年も服用している結核の方もいますが、中毒になることはありません。」

　　また、痛みが若干でも緩和されれば次のように説明している。
　「薬局の咳止め薬に含まれているものですが、病院では麻薬として取り扱います。」
　「リン酸コデインは痛みも取りますが、咳を止める作用が強い薬です。一方、モルヒネは咳も止めますが、痛みを止める作用が強い薬です」
　「リン酸コデインは体の中で一部がモルヒネになることも研究からわかってきました。○○さんの痛みにあった痛み止めを試してみませんか？　痛みはずっと楽になると思います。」

　具体的な説明方法の1例を記述したが、コデインはあくまでも麻薬に対する不安を払拭し、スムーズにモルヒネヘ移行するためのステップと考えている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,250

＃6
【4.9】特徴、使用法など
行うべき服薬指導
●初回指導時
「モルヒネとおなじ種類に分類される痛み止めですが、市販の咳止めなどにも使われる安全な薬です」
「人によって、痛みが止まる量が違います。このため、ちょうどいい量まで増やします」
「胃を荒らす副作用はありません」
「副作用としては、便秘が出やすいので、早めに下剤を飲んでください」

●効果不十分でモルヒネへ変更する場合
「リン酸コデインもじつは体内でモルヒネに変わって効果を発揮します。このためモルヒネは“リン酸コデインを強くした薬”と言えます」
「モルヒネもリン酸コデイン同様、使い続けても麻薬中毒になることはありません」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,59

＃6
【4.9】特徴、使用法など
コデインで痛みが治まらない場合の手順
モルヒネの痛みが治まらない場合の手順
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,60

＃6
【4.9】特徴、使用法など
コデインは体内でモルヒネに変わる
　あまり知られていないが、コデインは内服すると肝臓で代謝を受けて、その一部がモルヒネそのものになる。咳の強い患者にコデインを処方することはたいていの医師が行っていることであるが、コデイン20mgを投与する（コデイン散2gを投与する）ことは、モルヒネ3mgを投与しているのとほぼ同じ行為になる。これまでに、「患者」になった時に、長引く咳でリンコデ散を内服しても吐き気も何も起きなかった人は、いざという時、痛みに対してモルヒネを内服しても概ね大丈夫である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,116

＃6
【4.9】特徴、使用法など
コデインの薬理作用
　延髄の孤束核などの咳嗽中枢に直接作用して、求心性インパルスに対する閾値を上昇させ、咳嗽反射を抑制する。喉頭部の機械的な刺激による咳嗽に有効とされる。Ａδ線維を介する刺激に対して抑制作用を示す。なお、鎮咳作用はモルヒネより弱い。
　コデインは気管支腺分泌を抑制し、痰の粘稠度を増すので閉塞性肺疾患には適用しない。また、ヒスタミン遊離や気管支収縮作用を有するため、気管支喘息には禁忌である。副作用ならびにその対策については、モルヒネに準ずる。なお、コデインは肝臓でCYP2D6による代謝を受け、約10％が脱メチル化されてモルヒネとなる。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,37


【4.9】特徴、使用法など
　リン酸コデインは、原末、10および100倍数、20 mg錠に加え、桜皮エキスを含有する液剤(10 mg/mL)も人手可能で、鎮痛目的に使用する場合は1回量として30 mg以上の投与を必要とし、ceiling effect(有効限界)は130 mg/回ほどである。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,222

　
【4.9】特徴、使用法など
リン酸コデインからモルヒネへの移行
　リン酸コデインで十分な除痛が得られている場合でも、4時間ごとの投与を繁雑と感じる場合がある。この場合はMSコンチンへの移行を考えた方がよい。この場合でも、いったんモルヒネの水溶液の4時間ごとの投与を経てからMSコンチンへ移行した方が安全である。なぜなら除痛力価を等しくした量のリン酸コデインとモルヒネにも除痛効果や副作用に相違がみられるためである。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,57

＃6
【4.9】特徴、使用法など
コデインリン酸塩
　単独でコデインリン酸塩を投与するときには、一般に30～60mg/回を4時間ごととする。もっと多い量を用いることができるが、同程度の鎮痛効果を示すモルヒネ(コデインの1/10量ですむ)のほうがおそらく便秘が軽いであろう。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,355


【4.9】特徴、使用法など
コデインの特徴と役割
　本剤は結局、肝臓で代謝されてモルヒネとなり鎮痛効果を発揮する。臨床の場においては、モルヒネ導入の前段階として、患者や家族が"麻薬"や"モルヒネ"に過剰な反応をする場合に利用されてきた。しかし、近年、モルヒネの普及により、使用される頻度が減ってきている。さらにオキシコドンが発売されて第2段階でのコデインの役割はなくなっている。
　コデインの副作用としては、モルヒネと同様の対策が必要である。モルヒネヘの切り替え時には、リン酸コデインの投与量の1/6がモルヒネの投与量とされている。
,臨床緩和ケア(2004),,,25

＃7
【4.9】特徴、使用法など
WHO三段階除痛ラダーのステップ2に必要性はない
　WHO三段階除痛ラダーのステップ2(弱オピオイド鎮痛薬)は、薬理学的にはその必要性はない。代わりに少量のモルヒネや強オピオイド鎮痛薬が一般的に代用できるからである。今ではステップ1からステップ3へと直接的に移行するほうが小児においては好ましく、医療施設によっては成人においても適応されている。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,398


【4.9】特徴、使用法など
リン酸コデインの代謝
　主となる鎮痛作用はチトクロームP-450(アイソザイム2D6 : CYP2D6)の触媒下に、0-脱メチル化を受け産生されるモルヒネが、さらにグルクロン酸抱合を受けたmorphine-6-glucuronide (M-6-G)による。この代謝経路はコデイン代謝全体の10%以下と非常に少ない
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,65

＃7
【4.9】特徴、使用法など
経口コデインは、一部の原発性肝硬変患者のかゆみを緩和する
　オピオイド鎮痛薬はかゆみを誘発するが、経口コデインが、特に一部の原発性肝硬変患者のかゆみを緩和するのを知っておくと便利である。便秘のためにコデインの使用を中止したところ、かゆみが誘発された。緩下薬と併用してコデインを再開したら、かゆみが緩和された。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,400

＃5
【4.9】特徴、使用法など
コデインを癌性疼痛に使用する意義
　コデインはWHO方式がん疼痛治療法における第二段階使用薬として知られているが、第二段階としても使用されるオキシコドンが市販されるようになったり、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)単独群と弱オピオイド＋NSAIDs併用群の鎮痛効果について無作為化比較試験のメタ分析を行った結果、両群に有意差はなかったとの報告もあり、‘わざわざ使用しなくともよい’とされがちな弱オピオイドと考えられるようになった．
　しかし、実際の臨床の場においては、モルヒネ導入の前段階としての使用法や、市販の「せき止め薬」にも用いられていることから、「モルヒネ」や「麻薬」といった言葉自体に抵抗を示す患者や家族に対し、比較的スムーズに開始できる使いやすい弱オピオイドとして役立っている。
　また、低用量オキシコドンとの弱オピオイド間のオピオイド・スイッチングとしても用いられてもよいと考えられる。
　本薬は、いわゆる天井効果(有効限界)があり、WHOでは最高約800 mgまで使用可としているが、本論文にも述べられているように、実際には1日約300mgくらいで鎮痛効果が頭打ちと考えられる。鎮痛効果が不良になったら、本薬に固執することなく、強オピオイドヘの変更が必要である。
,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,411

＃9
【4.9】小児に禁忌
コデインは小児に禁忌
　2017年4月20日に、FDAは12歳未満の小児には、咳および痛みの治療にコデインを使用すべきではないとの勧告を出した。これは、CYP2D6の著しく高い代謝能を示す人(:UM)でコデインの血中濃度の上昇があり、死亡例があったからである。そのため、本邦でも添付文書が改訂され、12歳未満の小児は禁忌となった。ただし、UMの頻度は白人が約1%に対し、日本人においてはさらに低頻度であり、死亡例が生じることは稀である。さらに。扁桃摘除術後またはアデノイド切除術後の鎮痛目的で使用する18歳未満の患者で、重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるとして、こちらも禁忌となった。コデインを使用する際には年齢にも注意が必要である。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,88

＃7
【4.9】小児に禁忌
↓重要《重要です》
代謝活性欠損患者や小児の場合、コデインは有害となる場合がある
　一般的な患者(代謝活性が正常な患者、または代謝活性が野生型の患者)と比べ、代謝活性欠損患者では、コデインからモルヒネにほとんど、あるいはまったく変換できないために、痛みを緩和することができない。
　一方で副作用は双方ともに同等に起こる。逆にCYP2D6の代謝活性が過剰な患者はモルヒネへの変換量が多くなり、オピオイド急性中毒になることがある。小児においては、稀に致死的である。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,400

＃8
【4.9】小児に禁忌
小児に対してコデインは推奨できない
　一般的に、小児の痛みのマネジメントは成人と同等である。しかし、コデインは小児に対してもはや推奨することができなくなっているため、小児のWHO除痛ラダーにおいては、ステップ2を省いた2段階ラダーとなっている。
　成人においては、弱オピオイド鎮痛薬と比較して、少量のモルヒネ(30mg/日)投与によって得られる恩恵はより大きく、より早い。したがって、モルヒネがすでに使用可能な国では、ステップ2を通り越し、小児と同様に成人でも2段階ラダーが標準治療となっていると思われる。がんの痛みには、典型的な炎症性の部分があるため、一般的には鎮痛補助薬を使用する前にNSAIDsとオピオイド鎮痛薬で痛みの治療を最適化することが適切である。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,112

＃8
【4.9】遺伝子変異で効果が変化
リン酸コデイン代謝の遺伝子変異で効かなかったり、効きすぎたり
　CYP2D6の遺伝的欠損者(コデインリン酸塩からモルヒネへの緩徐な代謝の遺伝子変異)は、東洋人では約1%といわれている。この場合、コデインリン酸塩はモルヒネに変換されないため、東洋人の1%にはコデインリン酸塩が効かない人がいることになる。また、遺伝子が欠損していなくても十分に機能しない(活性が低い)poor metabolizerが日本人の20～40%に存在するともいわれている。
　これとは逆に、コデインリン酸塩が効きすぎる場合もある。N EnglJ Medに、CYP2D6の遺伝子コピー数多型(遺伝子コピー数が多いタイプ、コデインリン酸塩からモルヒネへの急速な代謝の遺伝子変異)では、コデインリン酸塩からモルヒネへの変換が速くなり、モルヒネ濃度が急速に上昇し副作用が出やすくなる可能性について言及されている。
　なお、CYP2D6の変換には限界があるため、コデインリン酸塩の有効限界は300mg/日といわれているが経験値にすぎず、前述のように遺伝子多型が多く個人差が大きいことから、300mgを待たずモルヒネなどに切り替えていく。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,61

＃10new!
【4.9】遺伝子変異で効果が変化
CYP2D6阻害薬で効果減弱
　CYP2D6阻害作用を持つ薬物（参照→【3.1.14】CYP2D6阻害作用を持つ薬物）は、コデインの鎮痛作用を減弱させる可能性がある。臨床上でこれらの薬物とコデインとの併用により、鎮痛が減弱したりする場合には、投与量を調整する。
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,59

　　　　　　参照→【4.8】「代謝酵素の関係で効かない人がいる」
＃5
【4.9】遺伝子変異で効果が変化
リン酸コデインが効かない人、効き過ぎる人、有効限界
「リン酸コデインが効かない人がいる」
　CYP2D6の変異型ホモはアジアに約1％いる。この場合リン酸コデインはモルヒネに変換されず痛みがとれない。つまり、アジア人の1％にはリン酸コデインが効かない人がいることになる。
「リン酸コデインが効きすぎる人がいる」
　2004年New Engl. J. Med. (351 : 2827-2831 )にCYP2D6の遺伝子コピー数多型(遺伝子コピー数が多いタイプ)では、コデインからモルヒネヘの変換が早くなり、モルヒネ濃度が急速に上昇して中毒様症状につながる可能性があると報告されている。
「リン酸コデインには有効限界がある」
　CYP2D6に限界があるため、300mg /日に達したら第3ステップヘ進み、モルヒネ30mg/日に切り替える。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,57

＃6
【4.9】遺伝子変異で効果が変化
コデインリン酸塩の遺伝子型による効果の変化
　フルオキセチン、パキシル、キニジンなどのCYP2D6の抑制作用によってコデインがモルヒネに変換されるのが遮断されると、コデインの鎮痛効果は消失する。さらにCYP2D6の遺伝子多型はモルヒネへの変換に重要な個人差をもたらし、これがコデインの効果の個人差に関連しているようである。ある研究では、50％近くの小児、40％近くの成人がその酵素活性の減少に関連した遺伝子型を持っている。逆にCYP2D6の超急速な代謝はモルヒネへの変換量を大きく増加させ、生命を脅かすほどのモルヒネの毒性の表現になることがある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,354

＃5
【4.9】遺伝子変異で効果が変化
コデインの吸収・代謝・排泄
　経口製剤は肝初回通過効果が少なく、約0.8時間で最高血中濃度に到達する。コデインのオピオイド受容体への親和性は低いが、コデインが肝臓で代謝されると、約10％がチトクロムP450のCYP2D6によりモルヒネとなり、鎮痛効果をもたらす。白人の約3.2～10％、日本人の約0.7%はCYP2D6活性が低く(poor metabolizers)、モルヒネがほとんど生成されないため、コデインの鎮痛効果は発揮されにくい。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,44


【4.9】遺伝子変異で効果が変化
リン酸コデインは酵素欠落の場合、効かない
　リン酸コデインは、体内において脱メチルされモルヒネとなり鎮痛に寄与する。この脱メチルするのにはCYP2D6の関与が知られておりアジア人の1%にはこの酵素が欠損するケースがあり、このような癌患者にはリン酸コデインが効かないといわれる。
　また、リン酸コデインの除痛効果はモルヒネの約1/6であり、1日200～300 mgを超える場合CYP2D6の関与する限界で、モルヒネに変換できなくなるため有効限界と考えられている。
,薬局(2005),56,2,47


【4.9】遺伝子変異で効果が変化
リン酸コデインは酵素欠落の場合、効かない
　人口の約10%にあたる人々はコデインを体内でモルヒネに変換できない。コデインによって鎮痛効果がほとんど得られない患者でも、副作用は同じ頻度で発生する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,39

＃5
【4.9】ジヒドロコデイン
リン酸ジヒドロコデイン
　リン酸コデインと類似した化学構造と薬理作用を有する。鎮痛作用、鎮咳作用はリン酸コデインの2倍とされている。一方、精神機能抑制作用、催眠作用および呼吸抑制作用などはリン酸コデインと同等である。
　悪心、便秘などの副作用の発現率はモルヒネよりも低く、依存性はモルヒネよりも弱く、耐性の発現もモルヒネよりも遅い。
　ジヒドロコデインの生体内利用率は約21%と、コデインのそれ(40%)よりも低い。排泄半減期は約4時間である。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,29


【4.9】ジヒドロコデイン
ジヒドロコデイン
　合成されたコデインの誘導体で、コデインに比べて力価は4/3と強いが、生体内利用率は20%と低いことから、経口投与での力価はコデインとほぼ同等と考えられている。肝臓で代謝されるが、腎不全でクリアランスが低下する。薬物動態では最高血中濃度到達時間が1.6～1.8時間、半減期は3.5～4.5時間、作用時間は3～4時間とされ、4時間ごとの服用が必要である。投与は1回30 mgを1日3回。コデインを越える利点はない。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,67

＃8
【4.9】ジヒドロコデイン
ジヒドロコデイン
・ジヒドロコデインの作用の強さはモルヒネとコデインの中間である。すなわち、ジヒドロコデインの鎮痛効果はモルヒネの約1/3、コデインの2倍、鎮咳作用はコデインの約2倍とされている
・一方、精神機能抑制作用、催眠作用および呼吸抑制作用などはモルヒネの約1/4で、コデインと同等である
・また腸管蠕動運動を抑制して、止痢作用をあらわす。
【処方例）
・鎮痛効果がコデインの2倍であることを考慮のうえ、使用量を決める。ジヒドロコデインの添付文書には1回10mg、1日3回内服すると記載されているが、就寝前にも1回分を内服した方が良好な睡眠が得られると考える
・最大投与用量については決められていないが、ジヒドロコデインの投与量を200mg/日程度まで増量しても十分な鎮痛効果が得られなければ、モルヒネ、オキシコドンなどの強オピオイド鎮痛薬に変更するべきである
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,90

＃7
【4.9】ジヒドロコデイン
ジヒドロコデイン
　ジヒドロコデインはコデインの合成アナログで、コデインを還元することで構成される。ジヒドロコデインはコデインより強い鎮咳作用（2倍)、強い鎮痛作用（1.3倍）を有するため、本邦では、呼吸器がんなどによる難治性の咳発作に使用されることが多い。
　
・実際の処方
　コデインと同様に考えてよい。
・極量
　コデインと同様に考えてよい。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,68

＃7
【4.9】ジヒドロコデイン
ジヒドロコデイン
　ジヒドロコデインはコデインの半合成類似物である。痛みや咳を鎮め、便秘の原因となる。コデインのようにジヒドロコデインはCYP2D6の基質であり、代謝活性欠損者ではジヒドロモルヒネへの代謝の一部が制約され、またCYP2D6阻害薬によって遮断される。しかし、コデインと異なり、CYP2D6の阻害がジヒドロコデインの鎮痛作用を抑制するエビデンスはない。言い換えるとジヒドロコデインは活性物質であり、コデインのようなプロドラッグでない。
　注射60mgでは30mgと比べ高い鎮痛効果を示し、モルヒネ10mgと同等である。
ジヒドロコデインはコデインと比べ注射で2倍の活性を示すが、経口投与での生物学的利用率が低いため、経口投与では同程度の活性を示す。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,403




　
【4.10】「ブプレノルフィン(レペタン)」
　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　├→投与法
　　　　　　　├→坐薬
　　　　　　　├→経皮吸収製剤
　　　　　　　├→経口投与
　　　　　　　├→喘息・腎障害時
　　　　　　　├→副作用
　　　　　　　└→相互作用

【4.10】特徴
レペタンについて
　WHO方式では強オピオイドに分類され、μ受容体の部分的作動薬で、モルヒネの25～50倍の力価とされているが、規制対象外の薬剤で、有効限界がある。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,69

＃10new!
【4.10】特徴
ブプレノルフィン注は持続投与が難しい場合でも、単回投与で使用可能
　ブプレノルフィン注は持続投与が難しい場合でも、単回投与で使用できることもメリットである。ブプレノルフィンは腎機能障害時にも蓄積しないため、腎機能障害を有している患者に用いることが可能である。また、高いタンパク結合率を有しており、透析患者に用いることもできる。代謝産物のノルブプレノルフィンは蓄積しうるが、中枢神経毒性はほとんど認めず、臨床的に問題となることは少ない。
　他のオピオイドとの換算比は明確には定まっていないが、当院(東北大学)では先行研究を参考に安全性を鑑みて、ブプレノルフィン注0.6mg≒経口モルヒネ30mgとして換算しており、疼痛時にブプレノルフィン注0.05mg≒経口モルヒネ2.5mgの低用量から導入している。消失半減期は2～3時間と短いが、脂溶性が高く、オピオイド受容体からの解離に時間を要するため、1回の投与で6～8時間有効である。
　ブプレノルフィン注は、オピオイド依存の治療薬としても用いられており、安全性は高く推奨されるが、単回投与で頻用されるペンタゾシン注は、オピオイド依存の問題や他のオピオイドとの換算比が不明であるため推奨されない。
,緩和ケア(2020),30,5,27

＃6
【4.10】特徴
癌性疼痛にペンタゾシンとブプレノルフィンを使用する意味はもうない
　ペンタゾシンとブプレノルフィンから強オピオイドに移行する際に離脱症状が生じる可能性があり、特にブプレノルフインはオピオイド受容体への親和性が非常に強いため、身体依存が強く形成される。このため、ブプレノルフィンから強オピオイドに移行する際に、等鎮痛の強オピオイドでは対処できない退薬症状が出現することがあり、十分な注意が必要である。
　経口オキシコドンやフェンタニル貼付剤が発売されていなかった十数年前、「モルヒネ不耐性」といって副作用のためモルヒネを使用しづらい患者にブプレノルフィンを使用していた経験があるが、現在は、安全に使用できる数種類のオピオイドが発売されているので、あえてこれらの鎮痛薬を使用するメリットはほとんどないといえる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,84

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンは痛覚過敏や耐性が少なく、免疫系や内分泌系にも影響が少ない
　ブプレノルフィンは慢性のがんの痛みおよび非がんの痛みの治療、およびオピオイド依存症の治療(大量の舌下製剤±ナロキソン：本邦未承認)において再び注目されている薬である。予備的なデータによると、モルヒネや他のオピオイド鎮痛薬と比較して、ブプレノルフィンは痛覚過敏や耐性を引き起こすことは少なく、また、免疫系や内分泌系に対する作用も少ないことが示唆されている。しかし、そのような違いがブプレノルフィンの実際の臨床での有益性を反映しているか否かを解明するには臨床試験が必要である。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,440

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンの特徴
　部分的μオピオイド受容体作動薬であり、κオピオイド受容体拮抗薬でもある。そして、鎮痛薬として広く使用されている。また、最近はオピオイド依存の治療に使用されている。μオピオイド受容体への高い親和性と遅い解離を示し、内活性が低いので、モルヒネ依存動物やヒトでは退薬症候を誘発する。また、ブプレノルフィンの前処置はモルヒネや他の完全μオピオイド受容体作動薬の効果を減弱させる。ブプレノルフィンは、動物実験で強化効果を示し、多幸感や陽性の気分変化をオピオイド乱用者で起こす。そして、軽度の身体依存も引き起こす。
　2002年の本委員会は、ブプレノルフィンの規制変更は将来の会議で検討すべきであると結論を出した。WHOは国連と協議中であるが、本委員会は、ブプレノルフィンのように向精神薬と麻薬の双方に類似性がある場合、これらの規制を選択するための指針を作成すること、また、ある条約から他の条約へ物質の規制を変えることも検討することが提案された。
　さらに、2005年の委員会では、ブプレノルフィンのユニークな薬理作用とオピオイド依存の治療における役割の拡大を考慮した。このオピオイド依存の薬理学的治療は、注射によるオピオイド依存者におけるHIV/AIDSの効率的な防止と治療に寄与している。したがって、本委員会はブプレノルフィンの現在の1971年向精神薬に関する条約スケジュールⅢによる規制を変えないことを勧告した
,ペインクリニック(2017),38,2,23

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンはがん性疼痛治療の第三段階に位置づけられる
　合成オピオイド鎮痛薬であるブプレノルフィンはモルヒネの40倍の鎮痛力価を有し、作用時間は約8時間と長い。初回通過効果が高いために経口では投与されず、本邦では注射剤と坐剤ががん性痛の緩和に用いられる。身体依存の危険性が少なく、報酬効果の天井効果もあることから、乱用や依存の危険性が少ないという利点がある。ブプレノルフィンは喘息患者、腎疾患患者、オピオイド依存のある患者に使用しやすいが、強オピオイドであるため、がん性疼痛治療の第三段階に位置づけられる。副作用として、便秘、悪心・嘔吐、呼吸抑制などに注意する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,50

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンは第三段階？
　｢WHO方式がん性疼痛治療法(1996年改訂)」では、モルヒネと同段階の第三段階に位置づけられている。しかし、μ受容体を介する作用がモルヒネに比して低いなどの薬理学的特徴から、モルヒネの代替薬として扱われてきた。また、Schmidt-Hansenらは、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどによる標準的ながん性痛治療薬と比較した場合には、第四選択に位置づけられるとであると考えられ、その場合でも一部の患者にしか適さないと報告している。このように、ブプレノルフィンのがん性痛に対する評価は高いものではないが、依存や報酬効果の危険性が少ないことから、その使用を再考すべきであろう。
,ペインクリニック春号(2017),38,,53

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンの効力比
・舌下ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射の約半分の効力である。よって、舌下ブプレノルフィン200μgは、およそブプレノルフィン注射100μgと等量である
・舌下ブプレノルフィンは、経口モルヒネより約80倍強い効力がある。よって、舌下ブプレノルフィン200μgは、およそ経口モルヒネ15mgと等量である
・経皮吸収型ブプレノルフィンは、経口モルヒネより70～115倍強い効力がある。
　最後の効力比の下限(70倍)は、ある小規模な前向き研究に基づき、その上限(115倍）は大規模な後ろ向きカルテ調査に基づいた結果である。よって本書では、その落とし所として、経皮吸収型ブプレノルフィンは経口モルヒネより100倍強いとする。経口モルヒネ対経皮吸収型ブプレノルフィンの換算比は100：1であり、経皮吸収型ブプレノルフィン貼付剤5μg/時間は、およそ経口モルヒネ12mg/日と等量である(注意：推奨される投与量と臨床で実際に用いられる投与量に大きな差があることを説明できる明確なデータはない)。
　経口モルヒネ対経皮吸収型ブプレノルフィンの換算比100：1は、また、経皮吸収型ブプレノルフィンと経皮吸収型フェンタニルが本質的には等力価であると考えられることを意味している。しかし、他では、経皮吸収型フェンタニルの換算比は経皮吸収型ブプレノルフィンより1.4倍強いと示唆されており、経皮吸収型フェンタニルパッチ25および50μg/時は、それぞれブプレノルフィン35および70μg/時と等量ということになる。たとえそうであっても、オピオイド鎮痛薬の切り替えを行う際は、オピオイド鎮痛薬による痛覚過敏の可能性もあるため、新しいオピオイド鎮痛薬を計算で求められた相当量の25～50％減とするのが賢明である。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,443

＃5
【4.10】特徴
↓重要《重要です》
ブプレノルフィン（レペタン）は切り替え時の増量を急ぐと危険
　μオピオイド受容体への親和性は、モルヒネなどの強オピオイドより強力であるので、切り替えを行った直後には鎮痛効果が不十分となる可能性がある．この時期にむやみに増量を行うと、過量となる危険性があるので、しばらくはレスキューを使用しながら、効果と副作用を評価する必要がある．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,152

　
【4.10】特徴
レペタンからモルヒネへの切り替え
　レペタンが効果不十分でモルヒネに切り替えるときはレペタンの1日投与量( mg数)を100倍した値を6等分して、モルヒネ投与開始1回量( mg数)とする。
,モルヒネの副作用対策(1990),,2
,最新医学(1990),45,4,823

　
【4.10】特徴
↓重要《重要です》
モルヒネからレペタンへの切り替えは禁忌
　モルヒネの投与を受けている患者にレペタンを投与すると競合的に拮抗してモルヒネの作用を減弱する。長期にわたってモルヒネの大量投与を受けている患者では退薬症状を生じる可能性もあり禁忌である。
　逆にレペタンからモルヒネへの切り替えにはこのようなリスクはない。
,痛み治療マニュアル(1993),,,63


【4.10】特徴
モルヒネからレペタンへの切り替えは禁忌
　一般的にブプレノルフィンはモルヒネの代わりに、持続皮下注で用いられる。第3段階の第1選択薬はモルヒネであるが、副作用などによりモルヒネが使用困難な場合にはブプレノルフィンを用いることがある。しかし、数日に渡りモルヒネを投与している場合や、大量のモルヒネを処置した後にブプレノルフィンを投与すると、モルヒネに拮抗して激しい疼痛を訴えたり、退薬症候(離脱症状)を誘発することがあるので、このような場合には使用してはならない。
 ,ターミナルケア(2003),13,1,35


【4.10】特徴
レペタンの特徴
　ブプレノルフィンはモルヒネの代替え薬として中等度～高度の強さの痛みの治療に用いられる。
　モルヒネは気管支収縮作用があるため、気管支喘息発作中の患者には禁忌となっているものの、ブプレノルフインは気管支喘息を有する患者への投与が可能である。
,麻酔科診療プラクティス　4癌性疼痛管理(2001),,,28

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンは効果持続時間が長い
　ブプレノルフィンはモルヒネと比べて効果持続時間が長い。術後の単回投与試験によると、モルヒネの鎮痛作用の効果持続時間が4～5時間であったのに対し、ブプレノルフィンの効果持続時間は6～7時間であった。この結果は、推奨されている投与頻度(ブプレノルフィンは6～8時間ごとであるのに対しモルヒネは4時間ごと）に反映されている。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,443

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィン注射剤は短回投与で効果は6～8時間
　ブプレノルフィン注射薬（レペタン注）の推奨される投与量は0.3～0.6mgの筋肉内または静脈内投与であり、必要に応じて6～8時間ごとに反復投与される。通常、ブプレノルフィンの単回注射時間で効果は5分以内に発現し、筋肉内および静脈内投与されたブプレノルフィン患者の血中濃度の変化はほぼ同等で、効果持続時間は6～8時間とされている。ブプレノルフィンの多くの研究は術後痛患者の単回用量試験であり、0.2～0.6mgの筋肉内投与または静脈内投与は投与後1～2時間の間は、モルヒネ、ペンタゾシン、ペチジンの通常の鎮痛用量と少なくとも同等に有効で、その後の評価期間において比較薬物よりも鎮痛効果の持続時間も長いことを示している。また、0.004μg/kgの筋肉内投与後の4μg/kg/日のブプレノルフィン持続注入は、重篤な合併症を伴わずに満足できる疼痛緩和を与えたことが報告されている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,53

＃5
【4.10】特徴
ブプレノルフィン(ザルバン、レペタン)
　慢性のがん性疼痛では通常使用されない。部分的オピオイド作動薬であり、明らかな呼吸抑制は起こさず、高揚感や依存性は弱い。他のオピオイドと併用してはならない。天井効果のため、一定量を超えると鎮痛効果は減弱する。モルヒネの約30倍の鎮痛効果がある
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,50

＃7
【4.10】特徴
ブプレノルフィンの代謝・薬理
　ブプレノルフィンはテバイン誘導体の合成オピオイド鎮痛薬であり、Bentleyらが、強力な鎮痛作用を有しつつも精神的な作用の少ない化合物として1966年に開発した。ブプレノルフィンはμ受容体部分的作動性かつκ受容体拮抗性を示し、鎮痛効果はモルヒネの40倍の力価を有する。また、半減期は20～73時間（平均35時間） と他のオピオイド鎮痛薬と比較して長<、作用時間は約8時間とされている。ブプレノルフィンは、肝臓でCYP3A4によって窒素原子が脱アルキル化されたノルブプレノルフィンに代謝される。活性代謝産物であるノルブプレノルフィンは、グルクロン酸と結合して主に胆汁を介して糞中に排泄され、未変化体の尿中排泄率（腎排泄率）は約1%とされている。なお、ノルブプレノルフィンも鎮痛効果を有するが、その活性はブプレノルフィンの10分の1以下であるため、臨床上は問題とならない。
　ブプレノルフィンは、μ受容体を介する作用がモルヒネに比して低いため、身体依存の危険性が少なく、また、オピオイド受容体からの離脱が比較的緩徐であるために禁断症状はほぼみられない。さらに、報酬効果はモルヒネに比べて軽度で、報酬効果の天井効果が認められることから、欧米で乱用や依存の危険性の少ないオピオイド鎮痛薬として認識されている。ブプレノルフィンは初回通過効果が高いために経口では投与されず、注射剤（筋肉内投与、静脈内投与）以外に貼付剤、舌下錠、坐剤などの製剤が開発されている。鎮痛作用に関しては、ペンタゾシンと比較して有意に良好な鎮痛作用を示し、なおかつ、モルヒネや他のオピオイド鎮痛薬にはみられない薬理作用を有することも知られている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,50


【4.10】投与法
レペタン投与法
・部分的アゴニスト。経口投与には適さないため、坐剤(0.2 mg坐剤、0.4 mg坐剤)と注射用製剤(0.2 mg/1mL/アンプル、0.3 mg/1.5mL/アンプル)を使う。

・いずれも投与開始量は0.2 mg/回の8時間ごと。0.2～0.4 mg/回が使われることが多いが、坐剤では1日量4 mg付近、注射では1日量2 mg付近が有効限界。

・副作用は、モルヒネとほぼ同じ。同じ予防策が必要。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

＃7
【4.10】投与法
ブプレノルフィン(レペタン)の使用法
レペタン0.2mg筋注がモルヒネ10mg筋注とほぼ同等の鎮痛を有する。鎮痛効果に天井効果がある。
・処方例
　①レペタン(坐剤） 1回0.2～0.4mg直腸内投与必要に応じて約8～12時間ごとに反復投与
　②レペタン(注） 1回0.2mg筋注から開始、必要に応じて約6～8時間ごとに反復注射
　　心筋梗塞の場合は1回0.2mg　徐々に静脈内に注射し適宜増減
　③ノルスパン(テープ） 初回投与量5mgを、前胸部、上背部、上腕外部、側胸部のいずれかに貼付。7日ごとに貼り替える。症状に応じて適宜増減。最大量は20mg 【ノルスパンの適応】変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,102

　
【4.10】投与法
レペタン開始法
　癌性疼痛にはじめてレペタンを持続皮下注する場合1日0.2～0.4 mgから始める。すでに経口や坐薬で投与されていた患者はその量の半分の量から始める。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,148
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,173
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,39

　
【4.10】投与法
レペタン持続皮下注入法
　開始時に0.04 mg～0.06 mgを早送りし、1日0.2～0.4 mg程度の注入速度より開始する。鎮痛効果を見ながら1日3～5割ごとに増量する。最大投与量は1日2 mgまでとされる。
,がんの症状マネジメント(1997),,,40

　
【4.10】投与法
レペタン持続皮下注入法
　開始時に血中濃度を上昇させるために、0.04～0.06 mgを皮下に早送りしてから開始する。0.2 mg/日程度の速度より開始し、必要に応じて1日投与量の3～5割の増減を目安として調節する。レペタン坐剤は経口投与量とほぼ同量でよいと考えている。
,ターミナルケア(1995),7,1,46

　
【4.10】投与法
レペタンの持続静注投与量
　レペタンは0.05～0.1 mgを急速注入して血中濃度を上昇させた後、0.48 mg/日を標準量としているが、肝腎機能障害、高Ca血症の存在、高齢者など副作用が予想させる場合はこの半量から開始する。さらに副作用への予防的な対応が必要な場合には生食やプリンペランで2倍に希釈し0.12 mg/日から開始。一般的な増量法は0.48-0.72-0.96-1.44-1.92 mg/日である。疼痛時は0.05 mgを急速注入する。
,がんの症状マネジメント(1997),,,88

　
【4.10】投与法
レペタン持続皮下注入法開始のマニュアル
　レペタンによる持続皮下注入法を行う際には、本法の施行に先行して行われていた鎮痛法を検討することから始める。
　以下は、それぞれの場合における開始法のマニュアルである。

(1)WHO方式癌疼痛治療法の第1段階が行われていた場合は、レペタン0.1 mg皮下あるいは筋肉内に注射して、引き続いて0.2 mg/日の持続皮下注入を開始する。
(2)WHO方式癌疼痛治療法の第2段階が行われていた場合は、コデインの1日内服量( mg)の1/750量( mg)のレペタンを1日量として持続皮下注入を開始する。この際も注入開始に先立って、レペタン0.1 mgを皮下あるいは筋肉内に注射する。
　コデインの代替剤としてレペタンの坐剤が用いられていたときは、1日坐剤与薬量( mg)の1/2量( mg)のレペタンを1日量として、持続注入法を開始する。
　レペタンの内服が用いられていたときは、1日内服与薬量( mg)の1/5倍量( mg)のレペタンを1日量として、持続皮下注入を開始する。いずれの場合も注入開始に先立って、レペタン0.1 mgを皮下あるいは筋肉内に注射する。
(3)ソセゴン、スタドール、レペタンといった拮抗性鎮痛薬の頓用注射を受けていた患者は、鎮痛効果を安定したものにするためにレペタンの持続皮下注入法にした方がよい。この場合の初期投与量はどの程度の量の鎮痛薬を用いていたかによって異なるが、一応の目安としては、レペタン0.1 mgの皮下注射に引き続いて、レペタンを1日量として0.2～0.4 mg持続皮下注入する。
,癌の痛みハンドブック(1992),,185

　
【4.10】投与法
癌性疼痛に対するモルヒネ、レペタンの持続静注
　レペタン、モルヒネとも、24時間後の除痛効果と副作用によって判定し増量するが、疼痛時の急速注入が3回/日以上必要な場合には1日量を増やしている。
,がんの症状マネジメント(1997),,,89


【4.10】投与法
持続硬膜外投与
　生理食塩水等で希釈して使用する。持続硬膜外投与を行うこともあり、0.2 mgで24時間以上の鎮痛効果を得るとされている。
　しかしながら、ブプレノルフィンは分子量が大きく脂溶性が高いため、硬膜外腔へ投与すると血管や脂肪組織へ移行しやすく、その効果は静脈内投与とあまり変わらないと考えられる。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,61


【4.10】投与法
レペタン筋注
　臨床的には筋肉内投与の場合、投与後30分で作用が現れ始め、最大効果は3時間後にみられ、鎮痛効果持続時間は6～9時間に及ぶ。したがって、この場合は8時間ごとに投与することが望ましい。
　坐剤を直腸内に投与した場合は、筋肉内投与に比べ血漿中濃度の上昇は緩やかで、用量反応性がみられる。効果発現時間は投与後約30分からみられ、その作用は約8～12時間持続する。したがって8～12時間ごとに反復投与することが望ましい。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,106

＃10new!
【4.10】投与法
他のオピオイドとの併用も
　ブプレノルフィンはμ受容体に対する親和性が非常に強いが、モルヒネなどのような完全作動薬ではなく部分作動薬であるため、モルヒネの鎮痛効果を減弱する効果が見られると報告されていた。しかし、最近の報告、特にブプレノルフィンをがん性疼痛管理に使用した場合、呼吸抑制に関しては部分作動性を示し、フェンタニルと異なり天井効果が見られるが、鎮痛効果に関しては天井効果が見られず、ほかの強オピオイドとの併用も条件によっては可能であるとする報告が見られる。
,麻酔(2022),71,1,30

＃6
【4.10】投与法
ブプレノルフィンで痛みが治まらない場合の手順
悪心・嘔吐の原因一覧
（注意）
・ブプレノルフィンはモルヒネと拮抗するため、思わぬ過量投与となる場合がある。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,110


【4.10】坐薬
　レペタン坐薬
　軽度から中等度の癌疼痛を有する患者を対象として、ブプレノルフィンの坐剤0.2 mgと注射薬0.2 mgとを投与し、鎮痛効果について二重盲検法に基づいて比較検討を行った結果によると、両群間において疼痛程度の推移に差が認められていない。つまりブプレノルフィンは同量であれば坐剤も注射剤も鎮痛効果は同等と考えられ、切り替えは同量でよいといえる。　一方、経口投与の場合はbioavailabilityが13%と低く、肝臓で速やかに代謝されるため効果が不十分とされている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,106

＃7
【4.10】坐薬
ブプレノルフィン坐剤
　ブプレノルフィン坐剤（レペタン坐剤）0.2mgは、1個中にブプレノルフィン0.2mg、0.4mg坐剤は1個中にブプレノルフィン0.4mgを含有する。レペタン坐剤はがん性痛のみならず、術後痛にも適応が認められている。通常、成人の各種がんにはブプレノルフィンとして1回0.2mgまたは0.4mgを直腸内に投与し、その後は必要に応じて8～12時間ごとに反復投与する。
　直腸内投与の吸収率は筋注時の約50％とされているが、吸収率には個人差がある。しかし、術後およびがん性痛に対しては、1日2～3回の投与で痛みの軽減が認められることが報告されており、その他にがん性痛の患者では痛みの改善とともに食欲、気分、睡眠も改善することも報告されている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,53

＃7
【4.10】経皮吸収製剤
経皮吸収型ブプレノルフィンの適応、禁忌、換算比
1.モルヒネの代わりに経皮吸収型ブプレノルフィンを用いる適応には下記のものが含まれる：
　・モルヒネによる悪心・嘔吐、便秘、幻覚、嚥下障害などの副作用が耐え難いとき
　・腎障害(ブプレノルフィンは中枢作用性の活性代謝物を持たない）
　・錠剤恐怖症あるいは経口薬の服用時刻を守れない(コンプライアンスの低下している)患者の場合
　・錠剤の乱用や流用の危険性が高いとき(貼付剤も乱用されることがあるが）

2.経皮吸収型ブプレノルフィンの禁忌は、急性(あるいは短時間)の痛みを生じた患者や、非常に強い治療抵抗性の痛みに対して迅速な投与量調整が必要な患者への使用である。

【投与量換算比100:1に従った場合の投与量の比較表】
経口モルヒネ モルヒネ皮下注射
/静脈内注射		 経皮吸収型
ブプレノルフィン
mg/日 頓用 mg mg/日 頓用 mg μg/時 μg/日
12 2 6 1 5 120
24 5 12 2.5 10 240
48 10 24 5 20 480
84 15 42 7.5 35 840
126 20 63 10 52.5 1,260
168 30 84 15 70 1,680
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,451

＃7
【4.10】経皮吸収製剤
↓重要《重要です》
ブプレノルフィン貼付薬はがん性疼痛に使えない
　本邦ではブプレノルフィン貼付薬（ノルスパンテープ）が運動器慢性痛の治療に使用可能となっているが、がん性痛の緩和には適応を取得していない。ブプレノルフィン貼付薬投与は用量依存性に痛みを軽減し、痛みによる睡眠障害の改善も確認されている。Sittlらは、3,690名のがん患者を含む13,179名の痛み患者の81%にブプレノルフィン貼付薬は有効であったことを報告し、他の研究では、35.0μg/hr群と52.5μg/hr群でプラセボより有意に高い治療効果を示したことも報告している。その一方で、ブブレノルフイン貼付薬群の患者の78.8％に有害事象がみられ、最も一般的な有害事象は中枢神経系と胃腸症状であり、強オピオイド鎮痛薬による治療開始時に生じるものとして典型的であった。
　本邦で認可されているブプレノルフィン貼付薬の規格は5mg、10mg、20mgの3規格であり、それぞれの放出速度は5μg/hr、10μg/hr、20μg/hrであるため、残念ながらこの製剤では海外と同様のがん性痛の緩和は得られない。
,ペインクリニック春号(2017),38,,54


【4.10】経口投与
レペタンは経口投与が有効
　レペタンは経口投与が有効であるが、経口では初回通過により代謝を受けるので舌下投与に比べて投与量を多くしなければならないと考えられている。0.2 mgの舌下投与は同量の筋注あるいは0.05 mgを硬膜外投与した場合と同等の鎮痛効果があると報告している。
,ターミナルケア(1998),8,2,128

　
【4.10】経口投与
レペタン内服液
　レペタン内服液は注射剤を精製水で薄めて1回量5～10 mLとなるように調製する。その特徴は長時間作用性で精神神経系副作用が少ない(レペタンによる混乱は非常に稀である)。
1回0.1 mg/5mL、1日4回より開始。
鎮痛効果をみながら1～3日毎に3～5割増減。
(1日量0.4 mg→0.6 mg→0.8 mg→1.2 mg→1.6 mg→...)
経口の最大投与量は4.0 mg/日
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,26
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,27

　
【4.10】経口投与
レペタンの経口投与
　レペタンの経口投与では、起床時、12時、17時に各0.1 mg、就寝時に0.2 mgの計0.5 mgを初回1日量とする。増量は0.5→1.0→1.5→2.0→3.0→4.0(有効限界) mg/日とする。
　経口不能な場合、注射薬を舌下投与することにより同様に鎮痛効果を得ることが出来る。
,今月の治療(1996),4,4,22

　
【4.10】経口投与
レペタンカクテル(内服)
　レペタンカクテル(内服)は1回投与量を10 mL、1日投与量は40 mL/分4を基準とする。患者の嗜好によってバニラ味、レモン味等を選んで味付けする。

　　レペタン注　　　2 mL(2A)
　　レモンシロップ　4 mL
　　パラベン　　　　適量
　　常水　　　　　　適量
－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　1日分　　　　　40 mL
　レペタンの投与量が多いときは上記のレペタンの量のみを変更する。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,187


【4.10】経口投与
レペタンの経口投与
　経験的に、レペタン内服の鎮痛力価はモルヒネ内服の10～20倍であり、鎮痛効果持続時間は数時間程度と考えているが、レペタンカクテルは、ときに強い嘔気・嘔吐のため継続困難になることがある。1回量あるいは1日量の天井効果は不明であるが、1回量が1.0 mg以上では吐き気のために使用できないことが多い。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,68

＃7
【4.10】経口投与
ブプレノルフィン舌下錠（本邦未発売）
　ブプレノルフィン舌下錠は本邦では承認されていないので、本稿では海外の使用状況について解説する。
　ブプレノルフィンの舌下投与によって、含有されるブプレノルフィンの15～95%(平均55％）が吸収されて、2時間以内に最高血中濃度に達する。ブプレノルフィン舌下錠は優れた鎮痛効果に加えて、依存や耐性の徴候はなく、副作用としての便秘がみられなかったという利点を有する。Zenzらによると、ブプレノルフィン舌下錠の平均1日量は1.2～1.7mg、鎮痛の平均持続時間は6～8時間であった。Adriansenらは、ブプレノルフィン舌下錠が70%以上の患者に有効な鎮痛効果を示すと報告しており、さらに、ブプレノルフィン舌下錠は中等度のがん性痛を有する141名の患者に対して、0.15～0.8mgの用量で頸部や頭部の痛みの軽減に有用であったという報告や、ブプレノルフィン舌下錠で治療された群は他のオピオイド薬で治療された群と比較して、スイッチングに要するモルヒネの用量が多いことから、強い鎮痛効果を示すとの報告もある。一方で、Bremaらは、6～8時間ごとに0.2mgを舌下したブプレノルフィン舌下錠群と8～12時間ごとに100mg徐放錠を内服したトラマドール内服錠群の比較検討で、両群で50％の痛みの軽減を確認したが、トラマドール内服錠群では有意に痛みを軽減し、副作用の発現も少なかったことを報告している。ブプレノルフィン舌下錠の吸収率は個人差が大きいため、より安定した薬物利用率の改善が望まれており、本邦でのブプレノルフィン舌下錠の導入は慎重に行うべきであろう。
,ペインクリニック春号(2017),38,,54

＃7
【4.10】喘息・腎障害時
ブプレノルフィン:喘息患者への使用
　ブプレノルフィンは、モルヒネのようなヒスタミン遊離作用、フェンタニルのような副交感神経系を優位にする作用を有さないため、モルヒネやフェンタニルを使用できない喘息患者で使用可能であり、実際添付文書にも気管支喘息に対する記載はない。
,ペインクリニック春号(2017),38,,51

＃7
【4.10】喘息・腎障害時
ブプレノルフィン:腎疾患患者への使用
　Niscolaらは、腎機能障害患者に対するコデインとモルヒネの投与は可能ならば避けるべきであり、トラマドールとオキシコドンに関しては大幅に減量すべきであると述べている。また、メサドンは、長期服用症例で半減期が不安定になることに注意するが必要であり、フェンタニル貼付剤も症例に応じて用量調節、慎重投与をするように推奨している。その点、ブプレノルフィンの排泄は腸管が主であり、腎機能障害の影響を受けにくいために、腎不全患者や透析が導入されている患者に対しても安全に使用できる。「慢性腎臓病診療ガイド2012」などにも、ブプレノルフィンは、透析が導入されている患者であっても腎機能正常者と同量の投与が可能であることが記されている。

　　　　　　参照→【2.5.1】「腎機能低下時の各種鎮痛薬の投与量」
,ペインクリニック春号(2017),38,,51


【4.10】副作用
↓重要《重要です》
レペタンの副作用
　オピオイド共通の副作用である悪心、嘔吐、眠気、呼吸抑制の頻度はモルヒネ注よりやや少ないとされるが、吐き気や嘔吐の出現がモルヒネよりも多い印象がある。
　耽溺性、依存性はペンタシン注より生じにくい。
　血圧上昇、血管抵抗上昇など循環への影響もペンタジンより少ないので心筋梗塞の強い痛みにも用いられる。
　単回使用では鎮痛効果、副作用ともモルヒネ注より長く持続する。
　μ受容体の部分作働薬であるが、モルヒネよりはるかに受容体への親和性が高いので、モルヒネと併用すると部分的に競合し、ペンタシンよりも強い抵抗性を示す。したがってモルヒネとレペタンは原則として併用しない。
　過量投与による呼吸抑制はナロキソンで拮抗されにくいのでドプラム(ドキサプラム)を使用する。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,92

＃7
【4.10】副作用
ブプレノルフィンの副作用
●悪心・嘔吐、便秘
　注意すべき副作用は悪心・嘔吐、便秘であり、筆者(濱口眞輔：濁協医科大学医学部麻酔科学講座)は、制吐薬としてドンペリドン（ナウゼリン) 30mg/日の内服を処方し、効果がみられない場合にはクロルプロマジン（コントミン）12.5～25mg/日（食前内服）を処方している。ドンペリドンとクロルプロマジンは、同種同効薬の中でも錐体外路症状を生じる危険性が少ない。めまいや浮動感を伴う場合はトラベルミンを選択する。便秘に対しては酸化マグネシウム1～2g/日を処方する。

●呼吸抑制
　呼吸抑制や呼吸困難は0.1～5％でみられ、呼吸停止例も報告されている。一般的には、ナロキソンなどの麻薬拮抗薬の効果は不確実であり、ドキサプラムの投与や人工呼吸が必要とされているが、Dahanらはブプレノルフィン0.2mg静注をナロキソンで拮抗可能としている。ナロキソンを70kg体重あたり2～3mgのボーラス投与後、4mg/hrで持続投与することにより拮抗できるとしている。

●食欲不振
　食欲不振は比較的多くみられ、対策としてスルピリド（ドグマチール) (50mg)を1～3錠/日を処方する。ただし、錐体外路症状を生じる危険がある場合は減量して処方する必要がある。同時に抑うつがみられることもあるが、抑うつに対してもスルピリドは症状軽減に有用である。

●眠気
　日中に眠気が強い場合には減量または中止を原則とするが、継続が治療上有用である場合には中枢神経刺激作用を持つペモリン（ベタナミン) (10mg) 1回1～2錠、朝・昼の併用を行う。ただし、ペモリンでも依存や禁断症状が出現する場合があることに十分注意する必要がある。
,ペインクリニック春号(2017),38,,55

＃6
【4.10】副作用
ブプレノルフィン(レペタン)の呼吸抑制にドキサプラム(ドプラム)
　ブプレノルフィン(レペタン)重大な副作用として呼吸抑制が報告されているが、臨床的に問題となる呼吸抑制の場合、ナロキソン、レバロルファンによる拮抗は確実でないため、ドキサプラム(ドプラム)を用いて呼吸促進させるなどの処置が必要である
,薬局(2010),61,10,23

＃7
【4.10】副作用
ブプレノルフィンによる呼吸抑制
　臨床的に推奨されている投与量では、著しい呼吸抑制はほとんどみられない。呼吸抑制の危険性が低いことも、ブプレノルフィン(主に舌下ブプレノルフィン±ナロキソン)がメサドンより安全性プロファイルがよいとされることの説明になるだろう。しかし、ブプレノルフィンを乱用している薬物常用者で、大量のブプレノルフィンを静脈内注射したり、ベンゾジアゼピン系またはアルコールなど他の中枢抑制薬と併用している場合、重大なまたは致命的な呼吸抑制が発生している。ブプレノルフィンは非常に強い受容体親和性(モルヒネとの換算比が高い)を持っているため、標準量のナロキソンでは、ブプレノルフィンの効果を抑制できず、より多量を投与する必要がある。非特異的呼吸刺激薬ドキサブラム（ドプラム)を用いることもできる。その場合、1～1.5mg/kgを30秒以上かけて静脈内注射し、もし必要ならば、1時間ごとに1回繰り返す、あるいは1.5～4mg/分の持続静脈内注入を行う。

ブプレノルフィンによる呼吸抑制の寛解
　1.ブプレノルフィンを中止する(持続皮下注入/持続静脈内注入を止める、貼付剤を剥がす)。
　2.酸素マスクで酸素を供給する。
　3.ナロキソン2mgを90秒以上かけて即時に静脈内注射する。
　4.ナロキソン4mg/時の持続静脈内注入を開始する。
　5.患者の状態が良好になるまで持続静脈内注入を持続する(おそらく90分以内)。
　6.24時間は患者の様子を頻繁に観察し、もし呼吸抑制が再発すれば、ナロキソンの持続静脈内注入を再開する。
　7.患者の状態が良好なままであれば、ブプレノルフィンを例えば以前に使用していた投与量の半分など、投与量を下げて再開する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,443

　
【4.10】副作用
レペタンの副作用
　レペタンの副作用として、船酔いのような嘔気・めまいがあり、高頻度で出現するので、予防的にノバミンを投与する。30 mg分3で使用しているが、経口不能の場合は点滴内に追加する。
,今月の治療(1996),4,4,23

＃7
【4.10】副作用
経皮吸収型ブプレノルフィンの副作用
・ブプレノルフィンは悪心・嘔吐を起こす。必要ならば、制吐薬例えばハロペリドール(セレネース)1.5mgを直ちに、次いで就寝時に処方する(訳注：ハロペリドールの制吐目的の投与は、本邦では承認適応外使用)。
・吸収されたブプレノルフィンは全身、特に脂肪組織などの貯蔵層に蓄積するので、経皮吸収型ブプレノルフィンを中止してから少なくとも24時間は、有効血中濃度が維持される。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,452

＃5
【4.10】副作用
ブプレノルフィン（レペタン）副作用
　他のオピオイドと共通する副作用には、鎮静、呼吸抑制、催吐作用、循環器、泌尿器への作用がある．ただし、モルヒネと異なり、0ddi筋への影響はほとんどみられない。ププレノルフィンがモルヒネと異なることは、天井効果(例：投与量を増しても呼吸抑制がそれほど強まらない)と、作用時間が長いことである．例えば、縮瞳と対光反射低下はブプレノルフィン舌下錠8mgによって72時間以上続く。またヒスタミン放出はほとんどみられない。尿閉は稀にみられるが、治療の対象となることは少ない。
,ペインクリニック、Vol.28.別冊春号、慢性疼痛管理(2007),28,,154

　
【4.10】副作用
レペタンの副作用
　レペタンはモルヒネに比べ嘔気、嘔吐、混乱、便秘の出現率が低く、一方、めまいはレペタンに特徴的な副作用と考えられる。
,ターミナルケア(1995),7,1,45

　
【4.10】副作用
レペタンの副作用
　レペタンは注射より経口の方が、目眩や吐き気などの副作用が弱い印象がある。
,治療(1995),77,3,168


【4.10】副作用
レペタンの副作用
　ブプレノルフィンの心臓血管系の作用は、心拍数の減少、血圧低下などであるが、モルヒネと同様に健常人にはほとんどみられない。
　通常量のブプレノルフィンは非経口投与のモルヒネ10 mgと同程度の呼吸抑制があるが、発現はより遅く効果時間はより長くなる。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,73


【4.10】副作用
レペタンの副作用
　レペタンは他のオピオイド鎮痛薬に比べて吐き気、嘔吐、めまい、幻覚、もうろう状態などの副作用発現の個体差が大きな鎮痛薬という印象がある。例えば、モルヒネでは吐き気はみられても実際に吐くことは少ないのに、レペタンでは吐き気が生ずるとその程度は強くしばしば吐いてしまう。また、レペタンの効果持続時間(8時間以上ときに10数時間)が塩酸モルヒネ(数時間)よりもずっと長い分、一度吐き始めると、半日以上にわたって断続的に嘔吐するような状況に陥ることもある。
　漸増しても疼痛緩和傾向がみられなかったり、副作用が強くて患者の不満が大きいときは、レペタンに拘泥せずに速やかに中等度から高度の痛みに用いるオピオイド鎮痛薬であるモルヒネに切り替える。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,69


【4.10】副作用
レペタンの依存性、退薬症候
　ブプレノルフィンも、モルヒネと同様、長期使用によって精神依存、身体依存が出現するといわれているが、その程度は比較的軽度であり治療の必要がなく、投与量を減量あるいは他の鎮痛薬への変更で解決することがほとんどである。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,62

＃7
【4.10】副作用
ブプレノルフィン:オピオイド依存患者への使用
　ブプレノルフィンは、オピオイド依存の経験がある患者に長期大量投与しても臨床的に問題となる身体依存はほとんどみられず、米国で問題となったモルヒネやペンタゾシンなどの同種の鎮痛薬に比較しても、乱用の程度が最も低いことが1978年に報告されている。そのため、オピオイド依存の既往を有するがん患者や、｢がんサバイバー」と呼ばれるがん罹患後の長期生存者の鎮痛にはブプレノルフィンを選択すべきである。ただし、ブプレノルフィン依存の報告もみられるため、密接な患者モニタリングは必要となる。
,ペインクリニック春号(2017),38,,51

　
【4.10】副作用
レペタン過量投与時の呼吸抑制
　レペタンの過量投与時の呼吸抑制にはナロキソンは無効である。このためドプラムを使用する。
(中枢神経抑制剤による中毒時のドプラムの使用法：0.5～2 mg/kgをゆっくり静注する。必要に応じて通常量を5～10分間間隔で投与し、ついで1～2時間間隔で投与を繰り返す。点滴静注の場合は1.0～3.0 mg/kg/時の速度で投与する。,ドプラム添付文書より)
,痛み治療マニュアル(1993),,,59


【4.10】副作用
レペタン過量投与時の呼吸抑制
　ブプレノルフィンのオピオイド受容体に対する結合性が非常に強いため、その薬理作用は麻薬拮抗薬であるナロキソンでも容易に拮抗することはできない。たとえば、ブプレノルフィンの投与により呼吸抑制から呼吸不全、呼吸停止に至ったという報告があるが、このような場合にナロキソンの効果は確実でない。対応としては人工呼吸、ドキサプラムが有効(ただし、心筋梗塞症にはドキサプラムは投与不可)である。(参照→【3.1.14】(レペタンとモルヒネの相互作用))
,ターミナルケア(2003),13,1,35


【4.10】副作用
レペタン過量投与時の呼吸抑制
　ブプレノルフィンにより生じる呼吸抑制は、ナロキソンをあらかじめ投与することで予防することはできるが、呼吸抑制が生じた後のナロキソン投与では拮抗させることができない特徴がある。
,ペインクリニックで用いる薬100+α(2002),,,13

＃5
【4.10】相互作用
ブプレノルフィン（レペタン）の相互作用
　●ナロキソン
　ナロキソンは前投与した場合を除いて、ブプレノルフィンヘの拮抗作用は弱い．　ブプレノルフィンによる副作用の拮抗には比較的大量のナロキソンを必要とする．　ブプレノルフィン投与6時間以内にナロキソン1.2 mgを投与することによって5分後より禁断症状が出現し、60分後で最大となる．最もよくみられる禁断症状は、縮瞳、血圧上昇、頻脈、筋肉痛、あくび、不安、不穏状態、そしてブプレノルフィン投与の要求である

　●ベンゾジアゼピン系薬物
　ブプレノルフィンによる呼吸抑制作用に対して、ベンゾジアゼピンは相加または相乗効果をもたらすことは十分考えられる．フランスでのププレノルフィン長期投与患者の死亡6例がすべてベンゾジアゼピン系薬物の併用患者であった点からも、できるだけ併用を避けたほうが安全であろう。
,ペインクリニック、Vol.28.別冊春号、慢性疼痛管理(2007),28,,155

＃7
【4.10】相互作用
ブプレノルフィン:薬物相互作用
　活性代謝物のノルブプレノルフィンへの代謝にCYP3A4が関与するので、CYP3A4で代謝を受ける薬物との相互作用に注意する。また、P糖蛋白阻害薬を内服中の患者では、代謝産物であるノルブプレノルフィンが血液脳関門を通過しやすくなるために鎮痛効果が増強する可能性がある。そのため、P糖蛋白質阻害作用を有するベラパミル、アミオダロン、キニジン、免疫抑制剤、HIV治療薬などを内服している患者では、鎮痛効果が増強する可能性がある。
,ペインクリニック春号(2017),38,,55

＃6
【4.10】相互作用
ブプレノルフィンの薬物相互作用
　以下の薬剤では、薬剤相互に作用を増強する。
a.中枢性鎮痛薬：ペンタゾシン、ブ卜ルファノール、エプタゾシン
　機序としては、同様のオピオイド受容体に作用するためと考えられる。相互に鎮痛、鎮静、呼吸抑制作用を増強するため、併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす必要がある。
b.ベンゾジアゼピン誘導体、その他の鎮静薬：ジアゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム等
　機序は、中枢神経抑制作用を同様に持つため、相互に鎮静、呼吸抑制作用の増強が生じる。併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす。
　ブプレノルフィンとフルニトラゼパム併用時、ブプレノルフィンとジアゼパム併用時に重篤な呼吸抑制が起こったとの報告はあるが、プブレノルフィンによる呼吸抑制はジアゼパムで増強されないとの報告もある。
c.中枢抑制薬(催眠薬)：バルピツール酸誘導体(フェノバルビタール等)
　機序・臨床症状としては、同様の中枢神経抑制作用を持つため、相互に鎮静、呼吸抑制作用が増強することが考えられる。併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす。
d.アルコール
　中枢神経抑制作用を持つため、ブプレノルフィンの鎮静作用が増強することが考えられ、ブプレノルフィンの投与量を減らす必要がある。
e.モルヒネ
　機序としては､モルヒネと類似のオピオイド受容体に作用し、鎮痛、中枢神経作用を発現する。鎮痛、鎮静、呼吸抑制作用が増強するために、併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす。一方では、ププレノルフィンは麻薬拮抗作用を有し、高用量においてモルヒネの作用に拮抗するとされる。また、数週間にわたってモルヒネ様物質の投与を受けてきた患者では、ププレノルフィンは用量依存的に禁断症状を惹起する4)。通常、モルヒネとの併用は避ける方がよい。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,71

　　　　　　参照→「慢性疼痛患者へのブプレノルフィンの投与」



　


　
【4.11】「ペチジン(オピスタン)」
　　　　　　　├→ペチジンについて
　　　　　　　├→緩和における扱い
　　　　　　　└→副作用

【4.11】ペチジンについて
ペチジンについて
　塩酸ペチジン：合成オピオイドで、末、錠、注射液がある。モルヒネとほぼ同じ薬理作用をもつが、抗コリン作動性作用もあり、強い痛みに使われる。鎮痛効力はモルヒネの8分の1であるが、投与量が多くなるとリン酸コデインよりも大きい鎮痛効果が得られる。痛みに対しては3時間ごとの投与が必要であり、大量(100 mg/回)の反復投与では中間代謝産物ノルペチジンの蓄積による振戦、トゥイッチング、けいれんなどの中枢神経系副作用が多くなる。このため癌疼痛治療の場合のような長期反復投与は推奨されていない。
,オピオイドのすべて(1999),,,85

　
【4.11】ペチジンについて
ペチジンについて
　塩酸ペチジン(オピスタン)は鎮痛効果はモルヒネの1/8で、効果の持続は2～4時間である。筋注、皮下注、経口、直腸内投与のいずれの経路でも有効。経口投与では筋注や皮下注の1/3の効果。鎮咳作用なし。胆管やOddi括約筋に対する痙攣作用はモルヒネより弱い。便秘もより軽少である。トランキライザーとの併用では合併症を生じやすい。注射70～100 mg以上を数時間以内に繰り返し投与すると振戦、興奮、痙攣を生ずる可能性あり、腎機能障害の患者では危険性が更に高くなる。大量が必要な場合はモルヒネに切り替える。
,痛み治療マニュアル(1993),,,62


【4.11】ペチジンについて
　鎮痛目的としてのペチジン注射は、1回35～50 mg皮下注、筋注(適宜増減)で、必要に応じて3～4時間ごとに追加する。
,疼痛コントロールのＡＢＣ(1998),,,78

＃5
【4.11】ペチジンについて
ペチジン(オピスタン)
　超短時間型作用薬(2～3時間)。毒性の代謝物としてnormeperidineが生じ、興奮性・ミオクローヌス性のひきつりや痙攣などの重大な神経筋系の副作用を引き起こすことがある。とくに腎不全患者では、高用量投与時や長期使用時に起こりやすい。慢性的な痛みには使用すべきではなく、反復投与にも適していない。
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,50

＃7
【4.11】緩和における扱い
ペチジンは緩和で通常は使わない
　ペチジンは、3時間ごとの投与が必要で、多量となると中枢性の副作用が多くなるため推奨しがたい薬だが、モルヒネが入手できない国でもペチジンは入手可能との事情から基本薬リストに残された。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,78

＃7
【4.11】緩和における扱い
ペチジンは緩和で通常は使わない
　緩和ケアでは、ペチジンの使用を積極的に避けている。
　ペチジンは合成μオピオイド受容体作動薬である。通常の経口投与量でも、弱オピオイド鎮痛薬程度の鎮痛効果しか発揮せず、また、比較的短時間(2～3時間)しか作用しないので、24時間を通じて鎮痛を得るのに適していない。
　ペチジンは毒性のあるノルペチジンに代謝され、通常量を投与された場合でもノルペチジンが蓄積する。特に腎障害時には、ノルペチジンは、振せん、多焦点性ミオクローヌス、興奮、稀にけいれんを引き起こす。
ペチジンは：
　・鎮咳作用を持っていない
　・モルヒネより便秘は少ないが、嘔吐が多い
　・平滑筋(オッディ括約筋など)の攣縮は少ない
　・抗ムスカリン作用(抗コリン作用)を持つ
　・縮瞳を起こさない

薬物相互作用として、以下との併用は、ノルペチジンの産生を増加させる：
　・フェノバルビタール
　・クロルプロマジン
　・MAO阻害薬(セレギリン)(訳注：代謝物が覚せい剤となるため、セレギリンは覚せい剤原料に指定されている）

セロトニン毒性(セロトニン症候群）
　ペチジンは、セロトニン毒性を誘発する危険性があるため、MAO阻害薬と併用してはならない。

過量投与およびナロキソンの効果
　過量投与により、昏迷とけいれんのように中枢神経系の抑制(ペチジン)と興奮(ノルペチジン)が、混在した形で現れる。
ナロキソンは、ペチジンによる昏迷は抑制できるが、ノルペチジンの刺激作用は改善できない。けいれんには、ベンゾジアゼピン系薬を用いるべきである
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,414

＃6
【4.11】緩和における扱い
ペチジン/オピスタン
　緩和ケアではペチジンの使用を積極的に避けている。
　ペチジンは、典型的な経口投与量でも、弱オピオイド程度の鎮痛効果しか発揮せず、また、比較的短時間(2～3時間)しか作用しないので、24時間を通じて鎮痛を得るのに適していない。
　ペチジンは毒性のあるノルペチジンに代謝され、通常量を投与された場合でもノルペチジンが蓄積する。
とくに腎機能障害時には、ノルペチジンは、振せん、多焦点性ミオクローヌス・興奮、稀にけいれんを引き起こす。

ベチジンは：
　　・鎮咳作用を持っていない
　　・モルヒネより便秘は少ないが、嘔吐が多い
　　・平滑筋(オッジ筋：オッディ括約筋など)の攣縮は少ない
　　・抗ムスカリン作用(抗コリン作用)を持つ
　　・縮瞳は起こさない
薬物相互作用として、以下との併用は、ノルペチジンの産生を増加させる：
　　・フェノバルビタール
　　・クロルプロマジン
　　・MAO阻害薬(セレギリン)(訳注：代謝物が覚せい剤となるため、セレギリンは覚せい剤原料に指定されている)
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,367


【4.11】緩和における扱い
ペチジンは胆道の疝痛に
　塩酸ペチジンはモルヒネより作用時間が短く、鎮咳作用はないが、胆道やオディ括約筋などの平滑筋に対する痙縮作用が少ないので、胆道の疝痛にはモルヒネより好都合で、汎用される。
　縮瞳せず、アトロピン様作用があり、便秘を起こさせない。代謝産物のノルペチゾンが蓄積されると、特に腎障害時、振戦や痙攣などの中枢神経系の興奮が起こる。
,疼痛コントロールのＡＢＣ(1998),,,76

　
【4.11】副作用
ペチジンの副作用
　ペチジンの大量投与はコデインよりも鎮痛効果は大きいが、モルヒネと同効量のペチジンを用いた場合、嘔吐や呼吸抑制などの副作用も同程度出現する。特にペチジン200 mg以上を3時間毎に投与した場合、中枢神経系に対する副作用(振戦、筋痙縮など)の頻度が著しくなるという。また、腎障害時には中枢神経系に対する副作用が多くなるため、ペチジンの投与は控えるべきである。このようにペチジンがモルヒネのすべてを代替できるわけではない。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,101
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,105


【4.11】副作用
ペチジンの副作用
　人気がある薬剤で世界的に知られているメペリジン、ペチジンは問題がある。世界的に慢性疼痛に関しては、ペチジンを使用しないようにする方がよいと言われている。何日間か、あるいは数週間か継続的にペチジンを持続投与すると、中枢神経系の興奮が引き起こされ、それによって、振戦、筋の攣縮、痙攣、興奮を起こす。したがって、ペチジンは、2～3日の投与であれば大丈夫かもしれないが、長期投与には向かない。
　また日本では、ペチジンは注射薬だけで用いられており、経口投与としては用いられていないが、慢性疼痛の場合には、できるかぎり経口投与により用いるようにする。
,ホスピスケアのデザインPART2　疼痛と告知(1993),,,48




　
【4.12】「エプタゾシン(セダペイン)」
　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　└→投与法
　
【4.12】特徴
セダペインについて
　セダペインはソセゴンとほぼ同等の鎮痛効果を持ち、嘔気、便秘、呼吸抑制、幻覚、不快感などがほとんど見られない。患者が肝機能障害、腎機能障害、電解質異常、高齢、高カルシウム血症などの状態でモルヒネや拮抗性鎮痛薬投与で副作用が予想されたり、実際に副作用が出現した場合はセダペインが好ましい。
,今月の治療(1996),4,4,23


【4.12】特徴
セダペイン注(エプタゾシン)
　オピオイド受容体のうちκにのみ作用すると考えられているオピオイド鎮痛薬。耐性、依存性の形成はほとんどみられず、呼吸抑制、悪心、嘔吐、眠気など、オピオイドに特有の副作用も非常に少ない。モルヒネの吐き気を嫌がる患者などで代替薬として使用できる。静注、筋注、皮下注、硬膜外注入のいずれも可能で応用範囲が広い。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,92


【4.12】特徴
セダペイン皮下注入
　投与経路を皮下注入に変更する際、モルヒネやレペタンの内服が少量であったり、副作用が強くて増量できないでいたような症例では、セダペインの皮下注入も考える。セダペインは吐き気や過度の鎮静、便秘などの副作用をほとんど起こさない。モルヒネ皮下注に対する換算量は2～4倍であるから、モルヒネ1日60 mgの内服症例では、40～120 mg/日のセダペイン持続皮下注ということになる。セダペインによる鎮痛には天丼効果があると思われるが、有効限界量については定説がない。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,53

　
【4.12】特徴
セダペインの利点
　レペタンで嘔気、嘔吐が強い場合、またはモルヒネ、フェンタニルで副作用がコントロール困難な場合にセダペインが有効である。本剤は副作用は非常に軽微である。ただし、鎮痛効果はソセゴンと同等。このため、一時的な副作用回避の手段としては確実だが最終的にはレペタン、モルヒネ、フェンタニルへの変更が必要になる場合が多い。
,がんの症状マネジメント(1997),,,90


【4.12】特徴
セダペインの利点
　オピオイド導入時に副作用のコントロールができない場合、セダペインを選択する方法もある。本剤は嘔気、呼吸抑制、幻覚、不快感などはほとんど見られない。注射剤の経口投与は苦みが強く困難だった。
,今月の治療(2000),8,3,44

　
【4.12】特徴
セダペインの特徴
　セダペインはソセゴンと同等の鎮痛効果で、ソセゴンの副作用を除去した薬剤である。モルヒネに比べ、眠気、嘔気、混乱、便秘などの副作用が著しく少ないが、鎮痛効果は弱い。モルヒネで副作用が出現した患者さんや、副作用が予想される患者さんへの対応としては有用である。ただし、セダペインで副作用回避は期待できるものの、除痛が困難な場合は、フェンタニルの持続静注法を使用する。フェンタニルはモルヒネに比べて嘔気や眠気、便秘が少ない。
,ターミナルケア(1995),7,1,42

　
【4.12】特徴
セダペインの限界
　セダペインに有効限界は288 mg/日の範囲では存在しないと思われる。ただし、セダペインはモルヒネ、レペタンと比較して、鎮痛効果が劣るため、急速に増量しても除痛が不十分な場合は、モルヒネ、レペタンに再度切り替えるか、フェンタニル、ケタミンなども考慮しなければならない。
,ターミナルケア(1995),7,1,50

　
【4.12】特徴
セダペインの副作用
　セダペインは副作用はほとんどない。一部の患者が眠気を訴えるが、ほとんど問題になることはない。
,ターミナルケア(1995),7,1,50

　
【4.12】投与法
セダペインの投与法
　持続皮下注入法や持続静注法で投与し、開始量は18～36 mg/日。増量は36→54→72→108→144 mg/日とし、これ以上はレペタンまたはモルヒネへ移行している。疼痛時早送りは0.25 mL(3.75 mg)/回。
,今月の治療(1996),4,4,23

　
【4.12】投与法
癌性疼痛に対するセダペインの投与法
セダペインは3.25～7.5 mgを急速注入した後、18 mg/日または36 mg/日より開始する。レペタン、モルヒネから変更した場合は、36 mg/日または54 mg/日より開始している。増量は18-36-54-72-108-144 mg/日としている。疼痛時は3.25 mgを注入。有効限界についての報告はないが、150 mg/日で効果が不十分な場合レペタン、フェンタニル、モルヒネなどに変更している。
,がんの症状マネジメント(1997),,,91

　
【4.12】投与法
癌性疼痛に対するセダペインの投与法
　セダペインは通常原液にて18 mg/日、小児や高齢者の場合には2倍希釈液にて9 mg/日を開始量とするのが原則である。ただし、その前に使用していたモルヒネの量によっては増減してかまわない。増量法は18-36-54-72-90-108-126-144-162-180-198-216-234-252-270-288 mg/日とする。
,ターミナルケア(1995),7,1,49




　
【4.13】「ペンタゾシン(ソセゴン)」
　　　　　　　├→緩和における扱い
　　　　　　　├→内服(錠)
　　　　　　　├→注射
　　　　　　　├→オピオイドスイッチング
　　　　　　　├→副作用
　　　　　　　└→併用・相互作用

【4.13】緩和における扱い
ソセゴンの依存性、退薬症候
　ペンタゾシンは多幸感を示すため、精神依存が出現しやすい。また、繰り返し使用により耐性が形成されるため、長期投与によって身体依存も形成される。また、ペンタゾシンを中止したり、ナロキソン投与により、悪心・嘔吐、腹痛、下痢、不安、不眠、幻覚、倦怠感、不快感、発汗、せん妄、痙攣、振戦、体温上昇、流涙などの退薬症候が出現する可能性があリ、心得ていないと診断が遅れることがある。また、本邦では麻薬の取り扱いを受けていないため、特に注射剤は医療従事者に乱用されやすいので注意が必要である。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,61

　
【4.13】緩和における扱い
↓重要《重要です》
ソセゴン注は癌性疼痛に使ってはいけない
図
　ソセゴン注を癌疼痛に使用することは、現在否定的意見が多く、WHOでも、その作用持続時間の短さから除外している。
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,23


【4.13】緩和における扱い
↓重要《重要です》
ソセゴン注は癌性疼痛に使ってはいけない
　ペンタゾシンは軽度ないし中等度の痛みに用いるが、長期反復投与を行うと精神症状が現れることが多いので、American Pain Society (1987)は癌患者の痛みへの長期反復投与を避けるように勧告している。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,222

＃5
【4.13】緩和における扱い
ソセゴン、ペンタジンはがん性疼痛には用いない
　ペンタゾシン(ソセゴン:錠と注射剤)、塩酸ペチジン(オピスタン:末と注射剤)副作用の点から反復継続投与すべきでないと米国疼痛学会が勧告しており、がんの痛み治療には不向きな薬です。
,がんの痛みをとる！(2009),,,183

＃10new!
【4.13】緩和における扱い
ペンタゾシン錠が癌疼痛に使われない理由
　ペンタゾシン錠の出荷量最は非常に少ないのが現状である。その理由について考えられることを以下に挙げてみた。
　①WHO三段階除痛ラダー(1986年)において、弱オピオイドの欄にペンタゾシンは記載されていないため、がん性疼痛の治療に使用することを考慮しない。
　②ペンタゾシンはモルヒネの鎮痛効果を拮抗するので、弱オピオイドから強オピオイドヘの変更やレスキューとしての使用は麻薬に比較して効果が不安定な危険性があると考えられている。
　③ペンタゾシンはほかのオピオイドよりがん性疼痛への効果の点で劣るためである。
　実際Connoらは、がん患者の疼痛管理にコデイン、オキシコドン、デクストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシンを使用し、それぞれの薬の鎮痛効果を比較報告した。それによれば、ペンタゾシン以外の薬は42～50％の鎮痛が得られたが、それに対しペンタゾシンは9％の低下が見られたと報告されている。また、同じ論文で副作用に関してもペンタゾシン以外は同程度の副作用が観察されたが、副作用がペンタゾシンからほかの薬に変更したもう一つの重要な理由であると述べられている。これらの理由から、ペンタゾシンはがん性疼痛の管理にほとんど用いられていないと考えられる。
,麻酔(2022),71,1,30

＃5
【4.13】緩和における扱い
ソセゴン、ペンタジンはがん性疼痛には用いない
　モルヒネの部分的拮抗薬で有効限界がある。
　陶酔感などの精神症状を呈しやすい。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,47

＃5
【4.13】緩和における扱い
ソセゴン、ペンタジンはがん性疼痛には用いない
　短時間型作用薬。部分的作動薬で他のオピオイドと競合するため併用には適さない。
　　他のオピオイドよりも不快感や幻覚を起こしやすい
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,51


【4.13】緩和における扱い
ペンタゾシンは持続性の疼痛の治療には不適当である
　ペンタゾシンは持続性の疼痛の治療には不適当である。経口的に投与すると50 mgでもコデインとアスピリン(2錠)併用よりも効果が弱い。これよりも多い量を数週間規則的に与薬すると、悪心、嘔吐、下痢、めまい、悪夢、幻覚および不快などの耐え難い副作用が生じる。ペンタゾシンは習慣性にならないような、あまり激しくないような短期間の痛み、特に手術後の痛みに有効である。
,終末期ケアハンドブック(1993),,,105


【4.13】緩和における扱い
↓重要《重要です》
ソセゴン注は癌性疼痛に使ってはいけない
　急性痛に対しソセゴンを使用した場合の精神症状の出現頻度は、7～10%であったと報告があるが、末期癌患者においては、これより多く出現すると考えられている。また、鎮痛持続時間が短い点、数回使用しただけでも爽快感や多幸感などが現れる可能性がある点などを考慮して、癌治療には適さないとの報告もある。一般病棟では現在でも癌性疼痛に対して筋注頓用薬として頻用されているが、上記の理由からできるだけ避けるべきである。
,ターミナルケア(1998),8,2,130


【4.13】内服(錠)
ペンタゾシン錠について
　ペンタゾシン錠は、各種癌疼痛に対する鎮痛を目的に使用される。1回25～50 mgを投与し、必要に応じ追加投与する場合には3～5時間の間隔をおく。当初、ペンタゾシン錠はWHO方式癌疼痛治療法の3段階除痛ラダーにおける第2段階のコデインの代わりに使用することを目的に開発された。しかし、日本では第2段階を経ずに第3段階に進むことが多く、第2段階が定着していないこと、またペンタゾシンは麻薬拮抗作用、精神症状、さらに鎮痛効果が弱く、天井効果を示すことから使いにくい薬物であるとされ、現在あまり使用されることはない。また、第3段階において、ペチジン、ペンタゾシン、ブトルファノールはモルヒネの代わりとしての利点は少ないといわれている。
　ペンタゾシンに過敏症の患者、頭部傷害または頭蓋内圧が上昇している患者、さらに重篤な呼吸抑制状態または全身状態が著しく悪化している患者には禁忌である。
ペンタゾシンの問題点
　重大な副作用として、ショック(顔面蒼白、呼吸困難、チアノーゼ、血圧下降、頻脈、全身発赤など)、呼吸抑制(0.42%)、神経原性筋障害(脱力、歩行困難〈大量連用による四肢の筋萎縮〉)、中毒性表皮壊死症などを示すことがある。呼吸抑制が発現した場合には人工呼吸を行い、必要に応じ酸素吸入も行う。さらに、ドキサプラムの投与も有効であるが、麻薬拮抗薬(レバロルファン)は無効とされている。
　さらに、重大な副作用として依存性がある。基礎研究において、ペンタゾシンは頻回投与することにより明らかな身体依存を形成し、モルヒネよりは弱いがモルヒネ様の退薬症候を示すことが報告されている。さらに、薬物自己投与法や条件づけ場所嗜好性試験において、明らかな精神依存を誘発することも報告されている。このように、ペンタゾシンは明らかな精神および身体依存を形成するため、法的には麻薬および向精神薬取締法の向精神薬第2種として取り締まられている。
　臨床においても、使用中の快感が誘因となって強迫的薬物探索行動を生じさせ、精神依存を形成することがある。また、大量連用後の急な中止により、手指振戦、不安、興奮、悪心、動悸、冷感、不眠、まれにせん妄などの自律神経症状を主とする退薬症候(離脱症状)を起こすことがあるので、中止する場合は徐々に減量する。したがって、安易な使用や漫然とした使用を避け、さらにドクターショッピングなどにも十分注意する必要がある。また、残念なことにペンタゾシンもブプレノルフインと同様、医療者の乱用が多いことから、使用後のバイアルの残りの処分や盗難などにも厳重な注意を払い、厳重な保管管理を行わなければならない。
　ペンタゾシン錠には、乱用防止のため麻薬拮抗薬ナロキソンが配合されている。本錠剤を経口投与すると、配合されているナロキソンは初回通過効果を受けて不活性化され、ペンタゾシンのみ薬理効果(鎮痛作用など)を示す。しかし、本錠剤を粉砕し、生理食塩液に溶解し、その上澄みを静注で乱用すると、ナロキソンがペンタゾシンに拮抗してまったく効果を示さない。また、麻薬依存患者が投与した場合には退薬症候(離脱症状)を誘発し、さらに肺塞栓、血管閉塞、潰瘍、膿瘍を引き起こすなど、重度で致命的な事態を生じることがある。このような機序でペンタゾシン錠は乱用防止をはかっている。
,ターミナルケア(2003),13,1,37


【4.13】内服(錠)
ペンタゾシン(ソセゴン錠)
(1)薬理
　薬物動態学的には、生体内利用率20%と低く、最高血中濃度に到達するまでの時間は1時間、半減期は3時間、作用時間は2～3時間、コデインに対する力価比は1と報告されている。

(2)特徴
　経口投与量は50 mg分2または75 mg分3から開始し、最大投与量は300 mgとされている。副作用は、眠気、発汗、めまい、頭痛、血圧上昇、頻脈、嘔気などがある。しかし、嘔吐はモルヒネと比較して少ない。高用量では呼吸抑制が生じるが、ナロキソンによリ拮抗させることができる。慢性疼痛などでは依存性が認められ、かつ反復する筋注(ソセゴン注)は筋肉や皮下組織の広範な線維化を引き起こす。
,ペインクリニック(2002),23,12,1630


【4.13】内服(錠)
ソセゴンの特徴
　拮抗性鎮痛薬であり、κ受容体に作動性、μ受容体に弱い拮抗性作用があり、生体内利用率は20%と低く、コデインとほぼ同力価とされている。経口薬の最高血中濃度到達時間は2時間、半減期は1.5から3時間で、鎮痛作用時間は7～8時間である。投与開始は1回25 mg1日3回から増量。有効限界は300 mg。嘔吐はモルヒネより少ないと言われている。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,68

＃5
【4.13】内服(錠)
ペンタゾシン25mg錠
　ペンタゾシン25mg錠の鎮痛力価はリン酸コデイン30mgと同程度です。鎮痛作用の発現は、内服約60分後で持続時間は数時間です。注射薬の場合と異なり、3ヵ月以上の長期与薬によっても精神症状が出ることはないようです。主な副作用としては、使用開始初期に内服30分～1時間後ぐらいに吐き気や胸焼けなどの消化器症状が出現することです。また、内服1時間くらいするとめまいや頭がぼーっとする感じが出現することがありますが、安静にしていると1時間ほどで軽減・消失します。ペンタゾシン25mg錠のこれら副作用は、通常服用開始1週間以内で消失します。
　以上のことから、筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）はリン酸コデインの代替薬として使用できると考えています。
　・ペンタゾシン25mg錠　6錠　分3　(6時、14時、22時)
効果不十分で、吐き気や胸焼けなどの消化器系の副作用が小さいときは、次のように増量します。
　・ペンタゾシン25mg錠　8錠　分4　(6時、14時、18時、22時)
あるいは
　・ペンタゾシン25mg錠　9錠　分3　(6時、14時、22時)
　ペンタゾシン内服は、1回量100～150mg (4～6錠)で鎮痛効果の上限に達するようです。　十分な使用経験がない現在、ペンタゾシン錠25mg1日9錠でも十分な鎮痛が得られない時はモルヒネに切り替えることにしています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,76

＃6
【4.13】内服(錠)
ソセゴン錠/ペンタゾシン錠
・がん性疼痛の適応があるペンタゾシン錠には乱用防止のために麻薬拮抗薬ナロキソンが含まれている麻薬処方箋なしで処方できるという利点はあるものの痛みの治療上は、結局モルヒネに移行させたほうがよい場合の方がはるかに多い。それならば初めからモルヒネ製剤で調節を開始した方がよいと考えている
・ちなみにAmerican Pain Societyはがん患者の痛みにペンタゾシン錠の長期反復投与を避けるように勧告している
,ゼロからのがん性疼痛レクチャー(2013),,,56


【4.13】内服(錠)
ソセゴン内服錠について
　ソセゴン内服錠の鎮痛効果は、モルヒネの1/3～1/6程度、本剤50 mgの経口投与はソセゴン筋注15 mgとほぼ同程度であると報告されている。
　副作用は悪心、嘔吐など約10%にみられるがモルヒネに比べて少ない。
　本剤50 mgを投与した場合の鎮痛効果発現時間は約1時間、持続時間は約7時間と報告されているので、6時間毎の定期的な投与が望ましい。
,臨床と薬物治療(1998),17,1,65


【4.13】内服(錠)
ソセゴン内服錠について
　ペンダゾシン内服は1回量100～150 mg程度(4～6錠)で鎮痛効果の上限に達するようであるが、十分な使用経験がない現在、ペンタゾシン1日9錠でも十分な鎮痛が得られないときは、モルヒネに切り替えることにしている。
　余談だが、ペンタゾシン注射薬依存症の患者に対して、ペンタゾシン錠が同一成分であることを十分に説明したうえで内服に切り替え、ペンタゾシン注射薬依存症から離脱できた症例を1例経験している。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,67


【4.13】内服(錠)
ソセゴン内服錠について
　ペンタゾシン錠は鎮痛作用が発現するまで60分かかる。鎮痛効果の持続時間は数時間である。3か月以上の長期の定期的連用によっても精神症状がでることはないようである。主な副作用は、使用開始初期に、吐き気や胸焼けなどの消化器症状やめまい・頭がボーッとする感じが、内服1時間くらいで発現することが多い。これらは、安静にしているとさらに1時間くらいで軽減消失する。このような副作用自体、服用開始1週間以内で通常消失する。以上のことから、本剤はリン酸コデインの代替薬として使用できると考えられる。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,66


【4.13】内服(錠)
ソセゴン内服錠について
　ペンタゾシン25 mg錠の鎮痛力価は、ペンタゾシン筋注5 mg、モルヒネ筋注2 mg、モルヒネ内服5 mg、リン酸コデイン内服30 mg程度に相当すると考えている。
　WHOは、連用により精神症状が出やすいこと、鎮痛効果に上限があること(天丼効果)、鎮痛効果持続時間が短いこと、連用により筋に非常に硬い硬結(ときに注射も困難となるほどである)をつくることなどから、ペンタゾシン注射薬を癌疼痛治療薬として用いることには否定的である(WHO方式癌疼痛治療法の鎮痛薬リストにペンタゾシンは記載されていない)。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,65


【4.13】内服(錠)
ソセゴン内服錠からモルヒネへの変更について
　ペンタゾシン内服で満足のいく疼痛管理が行えない場合には、リン酸コデインもしくはモルヒネの内服に変更するべきである。日本大学医学部麻酔科学教室ではペンタゾシンを1日量200 mg程度まで増量して効果が認められない場合には上記薬物に変更している。ペンタゾシンのpotencyがモルヒネの1/6であることからペンタゾシン1日量250 mgを内服している場合には、モルヒネの1日量は約40 mgに換算される。
,麻酔科診療プラクティス　4癌性疼痛管理(2001),,,31


【4.13】注射
　ペンタジン注(ペンタゾシン)
　オピオイド共通の副作用はモルヒネより少ない。麻薬指定外であるため煩雑な使用手続きがいらず、多用される傾向にあるが、他のオピオイドに比べ耽溺、依存性(とくに精神依存)を起こしやすく、過度の鎮静、幻覚、錯乱など好ましくない精神作用や、血管抵抗の上昇、血圧上昇など循環刺激作用を起こしやすい。
　大量連用の後、急に中止すると振戦、興奮、動悸、冷汗などの禁断症状を生じる。
　また高齢者など、生理機能の低下しているものでは呼吸抑制が強く現れ、死に至ることもある。ペンタジンによる呼吸抑制は、ナロキソンで拮抗できる。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,91
＃5
【4.13】オピオイドスイッチング
ペンタゾシン（ソセゴン）からモルヒネへ変更するとき
　ペンタゾシンは、有効限界があり、かつ、がん性疼痛に使用するオピオイドの部分的拮抗薬(同時投与すると打ち消し合う可能性がある)であるため、がん性疼痛には基本的には用いるべきではない。ただし、麻薬ではないため、麻薬施用者免許のない医師しかいない場合などでは、夜間臨時的に用いざるをえないこともある。このような場合、突発的に起こった疼痛ヘペンタゾシンで対処したことをねぎらいながら、今後、疼痛対応は早め早めに患者に説明し、準備していく必要があることを促していく。実際に、ペンタゾシンからオピオイドにどの程度用いれば切り替わるかは拮抗の程度によることになる。一時的に、鎮痛薬の血中濃度が拮抗しあうことで谷間を形成した場合、レスキューを十分投与しながら、定時薬の速度を上げ、その後、拮抗作用が消失したら減量するなど細かい対応を必要とする。患者の疼痛の変化の観察が重要である。日中に緩和ケアチームが適宜観察支援ができる体制をとり切り替えることが望ましい。文献的に同一投与経路でモルヒネ：ペンタゾシンを1:3～10としているものもあるが、再現性の高さは不明である。
,緩和ケア55(2010),,,60


【4.13】オピオイドスイッチング
ソセゴンは他剤に変更する際は非常に危険である
　ソセゴンは超短時間型作用薬で、部分的拮抗薬であるため、他剤に変更する際は非常に危険である。また、不快感や幻覚も起こしやすい。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,38


【4.13】副作用
ソセゴンの中枢神経抑制作用にはナロキソンを
　ペンタゾシンの中枢神経抑制作用にはナロキソンの投与が有効である。
　また、ペンタゾシンはセロトニン神経系賦活作用を有する抗鬱薬(アミトリプチリンや塩酸サフラジン)の作用を増強することがあるので、併用には注意が必要である
,ターミナルケア(2003),13,1,38


【4.13】副作用
ソセゴン錠の嘔気、眠気にはノバミンの予防投与を
　ソセゴン錠の副作用として嘔気、眠気などが報告されノバミンの予防投与が有効と考えられる。有効限界は12錠/日(300 mg)で、6錠/日のステップでモルヒネへの移行をした方がよいと考える。
,今月の治療(2000),8,3,45

＃5
【4.13】併用・相互作用
オピオイドとソセゴンの併用
　これはもう完全に「教科書違反」「ガイドライン違反」で、胸張ってはいえないし専門家の意見としてはふさわしくないと思う。でも、こういう患者も確かに多い気がする。つまり、「ペンタジンが効いている人」にデュロテップパッチやモルヒネを開始する時、レスキューもモルヒネにすると調子が悪くなるが、1週間ほどペンタジンのまま併用すると上手に導入できる。
　教科書にも、たいていのガイドラインにも「ペンタジンをがん性疼痛に用いてはならない、特にモルヒネとの併用は持ってのほか」と書いてある。確かに、「ペンタジンだけ」で「長期間」鎮痛するのはうまくいかないと思う。でも、「短期間」「意図をもって」するなら、許されるのではないか…と個人的には思う症例を。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,57


【4.13】併用・相互作用
ソセゴンとサリチルアミドの相互作用
　機序としては、ともにグルクロン酸抱合を受けるため、相互の併用でグルクロン酸トランスフェレーゼの抱合を競合するとされている。これにより、ペンタゾシンのCmaxが2倍上昇し、サリチルアミドのCmaxが2.5倍上昇する
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,75


【4.13】併用・相互作用
ソセゴンとノイロトロピンの相互作用
　鎮痛薬の作用を増強することがあるため、鎮痛薬の減量等慎重投与が必要となる。マウスにおいて、ペンタゾシンとノイロトロピン併用により、鎮痛効果の協力作用が認められ、鎮痛作用の持続時間が延長したと報告されている
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,75

＃6
【4.13】併用・相互作用
ペンタゾシンの薬物相互作用
　以下の薬剤では、相互に作用を増強する。
●中枢性鎮痛薬：ブブレノルフィン、ブトルファノール、エプタゾシン
　機序としては、同様のオピオイド受容体に作用するためと考えられる。相互に鎮痛、鎮静、呼吸抑制作用が増強するため、併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす必要がある。
●ベンゾジアゼピン誘導体、その他の鎮静薬：ジアゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム等
　機序は、中枢神経抑制作用を同様に持つため、相互に鎮静、呼吸抑制作用が増強することか考えられる。併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす。
●モルヒネ
　機序としては、モルヒネと類似のオピオイド受容体に作用し、鎮痛、中枢神経作用を発現する。鎮痛、鎮静、呼吸抑制作用か増強するため、併用が必要な場合は一方または両方の投与量を減らす。
　一方では、ペンタゾシンは麻薬拮抗作用を有し、高用量においてモルヒネの作用に拮抗する。通常、モルヒネとの併用は避ける方が良い.
●ノイロトロピン
　鎮痛薬の作用を増強することがあるため、鎮痛薬の減量等慎重投与が必要となる。マウスにおいて、ペンタゾシンとノイロ卜ロピン併用により、鎮痛効果の協力作用が認められ、鎮痛作用の持続時間が延長したと報告されている･1)。
●サリチルアミド(PL、ペレックスなど)
　機序としては、ともにグルクロン酸抱合を受けるため、相互の併用でグルクロン酸トランスフェレーゼの抱合を競合するとされている。
これにより、ペンタゾシンのCmaxが2倍上昇し、サリチルアミドのCmaxが2.5倍上昇する
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,73





【4.14】「メサドン(メサペイン錠)」
　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　├→使用法
　　　　　　　├→副作用
　　　　　　　│　└→QT間隔の延長
　　　　　　　├→相互作用
　　　　　　　└→ヒヤッとした事例
＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)について
　メサドン(methadone, p284)は1937年にドイツで合成された長時間作用型μオピオイド受容体作動薬である。また、NMDA受容体拮抗作用があり、シナプス前のセロトニン再取り込みも阻害する。メサドンはラセミ混合物(racemic mixture；1組のエナンチオマー[enantiomer:光学異性体]の等量混合物)であり、L型異性体は大部分の鎮痛作用を担うが、D型異性体はL型異性体の1/8～1/50と鎮痛作用が弱く、鎮咳作用がある。メサドンは脂溶性が高く、分布容量が大きい(メサドンは血中に約1％のみ存在)。蛋白結合率は60～90％(モルヒネは30～40％)と高く、透析では除去されない(透析率1％以下)。このため半減期は長く、蓄積の危険性が伴う。メサドンの特徴として、①薬物動態に個人差が大きい、②他のオピオイドと比較して、投与量の調節がより困難である、③心室頻拍などの重篤な不整脈の危険性がある、④薬物相互作用は複雑かつ多岐にわたる、がある。
　わが国の効能･効果は、他の強オピオイドで治療困難な中等度から高度のがん疼痛(オピオイドの継続投与を必要とする)である。 Twycrossらはメサドンの適応を、①侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛が混在して、モルヒネと鎮痛補助薬で痛みの緩和が困難な場合、②投与量にかかわらずミオクローヌス、アロディニア、痛覚過敏などのモルヒネの神経毒性がみられ、利便性と調節性に優れるオキシコドンやフェンタニルの使用が困難な場合、③モルヒネ以外の強オピオイドが必要な場合、④終末期腎不全、としている(Twycross & Wilcock 2011 a)。メサドンはモルヒネなどの強オピオイドに反応しない痛みに対して、オピオイド切り替えとして使用される(Leppert 2009 b)。神経障害性疼痛に有効と考えられているが(Morley et a1 2003)、コクラン系統的レビューなどでは、モルヒネと同等の鎮痛効果と副作用がみられるものの、神経障害性疼痛に対しては他のオピオイドと比較して優位性を示すエビデンスは認められてない(Bruera et a1 2004, Nicholson 2007)。
　わが国では、メサドンの開始量は、他の強オピオイド投与量から換算表に基づいて1回5～15 mgの1日3回投与(15～45 mg/日)のいずれかを選択する。モルヒネからメサドンヘの切り替え用の鎮痛効力比は一定でなく、モルヒネ投与量が多くなればなるほどメサドン投与量は相対的に少なくなる傾向がみられる(Benitez-Rosario et a1 2009, Weschules & Bain 2008)。

　モルヒネ以外のオピオイドとの鎮痛効力比も一定でなく、個人差も大きく、他のオピオイドからメサドンヘの安全かつ有効な切り替え方法は明らかになっていない(Mercadante et a1 2001 a、Moryl et a1 2002)。わが国の換算表では、経口モルヒネ60～160 mg/ 日ではメサドン15 mg/日(対モルヒネ量％は9～25%)、経口モルヒネ161～390 mg/日ではメサドン30 mg/日(対モルヒネ量％は8～19%)、経口モルヒネ391～600mg/日ではメサドン45 mg/日(対モルヒネ量％は8～12%)に切り替えることになっている。ただし患者の年齢、全身状態や併用薬などを考慮して過量投与にならないように注意する。
経口モルヒネ60 mg/日未満のオピオイドからメサドンヘの切り替えは推奨されていない。
　主要な副作用は、眠気、悪心･嘔吐、QT延長、せん妄、便秘である。過鎮静になった場合、投与量を33～50％減量する。血中濃度か定常状態に達するまで時間を要するため、初回投与後は少なくとも7日間は増量しない。痛みの増強時や突出痛の発現時には他のオピオイド速放性製剤のレスキュー投与を行う。また、増量は1日投与量の50％、1回あたり5mgを上限に増量する。
　一方、メサドンからモルヒネへの換算量は通常、5～10倍であるが、1～75倍と非常に幅広く、メサドンから他のオピオイドヘの切り替えは非常に困難であると報告されている(Walker et a1 2008,Weschules & Bain 2008)。このように他のオピオイドからメサドンヘの変更、あるいはメサドンから他のオピオイドヘの変更の際、メサドンを熟知している専門家に相談することが推奨されている(National Comprehensive Cancer Network 2013)。

　メサドンの生体内利用率は80％(40～100%)、効果発現時間は30分以内、単回投与時の作用時間は4～5時間、反復投与時の作用時間は8～12時間、最高血中濃度到達時間は4時間、半減期は20～35時間(5～130時間と非常に幅があると報告)であり、慎重に投与する(Lougo et al 2005, Twycross & Wilcock 2011 a)。メサドンは主としてCYP3A4とCYP2B6で代謝される。一部はCYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6でも代謝される。また、CYP3A4およびCYP2B6の誘導作用を有し、P糖蛋白の基質である。代謝物に活性が認められず、それによる神経毒性は起きない。消化管と腎臓から排泄される。肝機能障害や腎機能障害はメサドンのクリアランスに影響を与えないと報告されているが、この場合は開始量を減量する。薬物動態も体内動態も個人差が非常に大きく、他のオピオイドとの交叉耐性が不完全であるため過量投与の危険性がある。開始量は予想されるものよりもより少なく、より時間をかけて投与量を調節する必要がある。メサドン投与2～5日後に過鎮静や呼吸抑制などの重篤な副作用が発現することがある(Hanks et a1 2001 、Watanabe et a1 2002)。

　メサドンは過量投与、多くの薬物相互作用、QT延長、トルサード･ド･ポアンツ(torsades de pointes:倒錯型心室頻拍)を含む心室頻拍、呼吸抑制などによる死亡例が報告されており、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)が、適正使用の注意喚起を出している(US Food and Drug Administration 2006)。米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC)の資料によると、メサドンは2009年のオピオイド処方箋の1.7%、2010年のモルヒネ換算量による消費量の9.0%しか占めていないにもかかわらず、オピオイド関連死の1/3に上る。このように重篤な副作用により致命的な経過をたどることがあるので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに使用する。投与開始時および増量時、特に患者の状態を十分に観察し副作用の発現に注意する。
　QT間隔(心電図のQ波の開始点からＴ波の終了点までの時間)は心拍数によって変動するため、補正QT時間(QTc)は実測QT時間をRR間隔(秒)の平方根で割ったものを使用する。
QTcの正常値は男性では0.43秒未満、女性では0.45秒未満である。薬剤投与後に25％以上の延長、あるいは0.50秒以上の延長がみられる場合、QT延長と診断される。全米総合がん情報ネットワークは、①メサドンの開始時、②メサドンが100mg/日を超えるとき、③心疾患があるとき、④QT延長を起こす可能性のある薬剤の併用時、心電図を計測することを推奨している(National Comprehensive Cancer Network 2013)。
　血圧がある程度維持されている場合、心室頻拍の自覚症状として、動悸、胸部不快感、冷汗、倦怠感がみられる。脳血流が十分に維持できない場合、めまい、「頭から血が引く｣、「目の前が暗くなる｣、意識消失、失神がみられる。他覚症状として、血圧低下に伴う顔面蒼白、発汗、動脈拍動の消失、意識消失、眼球上転、呼吸停止、尿失禁、便失禁、痙攣などがみられる。また、意識消失時に転倒して、外傷、打撲、出血を引き起こす。心電図では、心室頻拍にはQRSが単一の単形性とQRSが変化する多形性のトルサード･ド･ポアンツがある。心室頻拍が認められなくてもQRS幅の増大(25%以上)やQT間隔の過度な延長(0.50秒以上)は、心室頻拍の発現の予知になる。電解質異常(低カリウム血症、低マグネシウム血症)はQT間隔を延長し、心室頻拍の発現を助長する。抗不整脈薬の血中濃度のモニタリングも重要である。
　
　トルサード･ド･ポアンツの治療はそれを消失させるだけでなく、QT間隔を正常化させることである。具体的には、①急性期の処置として原因と考えられる薬剤の中止、②硫酸マグネシウム2gを数分間かけて静注(2～5分間)、状態によってはさらに2～20 mg/分の持続静注、③血清カリウム値が3.5 mEq/L以下の場合、4.5～5.0mEq/Lに保つように塩化カリウムを緩徐に点滴静注、④心臓ペーシング(刺激頻度100/分で心房または心室ペーシング.房室伝導が不良であれば、心室刺激を行う)、⑤徐脈がある場合、イソプロテレノールを点滴静注し心拍数が100/分を目標に投与量の調節(心臓ペーシングまでの応急処置)、⑥心室細動に移行している場合(まれ)、自動体外式除細動器(automated external defibrillator:AED)で緊急に除細動の実施、である(日本医薬品機構2009)。高用量のメサドンの場合、QT延長とトルサード･ド･ポアンツが起きて適切に対処しないと心臓突然死となる危険性がある(Kornick et a1 2003,Krantz et a1 2002, Krantz et a1 2003)。メサドンの前向き調査では、メサドン開始時に患者100例中28例(28％)にすでにQTc延長がみられており、メサドン投与2週後に臨床的に有意なQTc延長は64例中1例(1.6%)、トルサード･ド･ポアンツ、心室細動や突然死はみられていないと報告されている(Reddｙ et a1 2010)。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,26

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)：総説
　鎮痛効果はμオピオイド受容体に対する親和性とNMDA受容体拮抗作用により発揮すると考えられている。生体内利用率は約85％であり、中枢移行性も良好であり、効果発現時間は約30分と比較的早い。作用持続時間は、単回投与で4～5時間、反復投与8～12時間程度である。主に、肝臓チトクロムP450のCYP3A4およびCYP2B6で活性のないEDDP(2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine)に変換されるので、肝障害時は代謝が遅延する。代謝産物に活性がないため、腎障害時も比較的安全に使用できるが、腎排泄が約20％あるので、減量して使用する。ちなみに、メサドンは蛋白結合率が高く、透析ではほとんど除去されないので、透析患者にも比較的安全に使用できる。消失半減期が約30～40時間と長いため、定常状態に達するまでに約1週間を要する。副作用として、QT間隔延長および呼吸抑制の報告がある。多薬併用患者では薬物相互作用に注意する。メサドンとニューキノロン系抗生物質のシプロフロキサシンやトリアゾール系抗真菌薬を併用することにより、メサドンの血中濃度が上昇する可能性がある。サキナビルやエファビレンツなどの抗HIV薬との併用では、メサドンの血中濃度が低下するとの報告がある。また、副作用としてQT延長やtorsade de pointesのある薬物とメサドンとの併用は、心毒性の副作用発現のリスクを高める。
,ペインクリニック(2014),35,5,31

＃10new!
【4.14】特徴
メサドンの薬理学的特徴
　①μオピオイド受容体作動薬。弱いδオピオイド受容体作動性もあり
　②NMDA受容体拮抗作用をもつ(耐性形成が少ない)
　③血中濃度の消失半減期が長い(8～120時間)
　④活性代謝産物がない
　⑤バイオアベイラビリティは約85％
　⑥排泄は糞便からで、腎機能の影響を受けない
　⑦他剤との相互作用が多い(主にCYP3A4、CYP2B6によって代謝される。CYP3A4、CYP2B6の誘導作用も有し、P糖蛋白の基質でもある)
　⑧他のオピオイドとの換算比で一定のものがない(薬物動態による個人差が大きく、過量投与に十分な注意が必要)
　⑨QT延長の可能性がある
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,154

＃10new!
【4.14】特徴
メサドンの薬理学的特徴
・鎮痛作用
　メサドンはμおよびδ受容体への親和性が高く、鎮痛効果の主体はオピオイド受容体への作用によるものと考えられている。
　メサドンのがん患者における神経障害性疼痛への効果についての大規模研究はない。海外の緩和ケア病棟において、メサドンを開始薬として使用した後ろ向き研究では、対象患者56名のうち約半数の痛みの原因が神経障害性疼痛であり、中等度と高度の痛みの割合はそれぞれ54％と46％であったが、メサドン開始後には中等度の痛みの割合は1/3、高度の痛みは1/4に減少した。
　国内報告では、神経障害性疼痛または混在する19症例において、メサペインへの変更後のnumerical rating scale (NRS)は7.6から2.5に低下した。
　しかし、がん疼痛患者34名を対象にした後ろ向き研究では、モルヒネまたはヒドロモルフォンからメサドンに変更した神経障害性疼痛患者18名において有意な改善は得られなかったとの報告もある。

・吸収
　メサドンは経口投与後速やかに吸収され、鎮痛作用発現までの時間は30～60分、投与後約4時間で最高血中濃度に到達する。経口投与でのバイオアベイラビリティは85％と高く、消化管での吸収はpHの影響を受けやすく、特にpHが高い状態では吸収率が高くなる可能性がある。
　ラットを用いた基礎実験では、メサドンとオメプラゾールを同時に経口投与することで胃液のpHが上昇し、最高血中濃度が2.3倍上昇したと報告されている。この結果は、基礎実験データではあるものの、臨床でのH2ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬の使用頻度は高く、これらの薬物の併用開始や中止の際には、メサドンの吸収に影響が生じることで痛みや副作用に変化が生じる可能性に注意が必要である。また、胃切除後の症例においても消化管内のpHが高まることで吸収も高まる可能性があると考えられる。

・代謝
　メサドンは投与開始後5日程度まで血中濃度が上昇し、その後シトクロムP450(cytochrome P450:CYP)3A4の自己誘導などにより、徐々に血中濃度が低下し定常状態となると考えられる。
　メサドンは約80％が肝代謝酵素であるCYP3A4、CYP2B6、CYP2D6などにより、不活性な代謝産物となる。肝機能障害時のメサドンの投与量に関する明確な基準は示されていない。しかし、肝の予備能は大きいため、軽度の肝機能障害によるメサドンの代謝への影響は少ないと考えられる。一方、高度な肝機能障害では半減期が延長すると考えられ、中等度以上の肝機能障害では、開始量を標準より少量から開始し、観察期間や増量間隔を長く設定し、呼吸数や意識状態などの観察が必要である。
　メサドンの未変化体の尿中排泄は21％であることから、腎障害では血中濃度の上昇に注意が必要とされているが、禁忌とはされていない。メサドンの反復投与中に、急速な腎機能が低下(例:腫瘍による両側水腎症、薬物性など)すると、血中濃度が上昇し、傾眠や呼吸抑制などが生じる可能性もある。
　腎不全患者での投与量調節についての明確な基準はない。過去の報告では、クレアチニンクリアランス10mL/分以上の場合には投与量の調節の必要はなく、10mL/分未満では投与量を50～75％程度の減量を推奨するとされている。
　メサドンは脂溶性が高く、タンパク結合率は約70～90％、分布容積は3.6L/kgと大きく、血液中のメサドンは微量であり、透析による影響は受けにくいと考えられる。
,麻酔(2022),71,1,73

＃7
【4.14】特徴
メサドンとは
・作用機序・代謝：メサドンはμオピオイド受容体とδオピオイド受容体作動薬であり、同時にN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拾抗作用やセロトニン再取り込み阻害作用ももつ。
　経口投与後速やかに消化管にて吸収され、生体内利用率は約80%とほかのオピオイドより高い。塩基性・脂溶性であり。速やかに組織への再分布が起こる。肝臓で主にCYP3A4、CYP2B6にて非活性体に代謝され、ほとんどが便中に排泄される。そのため、腎機能障害時でも血中に蓄積することなく安全に使用できる。
　注意点として、①半減期は長く非常に幅広い個人差があること(4.2～130時間)、②ほかのオピオイドとの換算比が未確立なこと(先行オピオイドの用量が多いほどメサドンの力価は高くなる)、③ほかのオピオイドとの交差耐性が不完全であること、④多くの薬物相互作用があること、⑤QT延長や致命的な心室頻拍(Torsade de pointsを含む)、呼吸抑制などの重篤な副作用があることなどが挙げられ、慎重な使用が求められる。
　
　先行オピオイドから一度に変更する方法と、3日間かけて緩徐に変更する方法がある。先行オピオイドが非常に高用量の場合、後者が推奨される。鎮痛効果から遅れて過量投与の症状(傾眠、呼吸抑制など)が生じたり、不整脈をきたしたりする可能性もある。
　メサドン開始前には心電図を収り、QTc延長がないか確認する。QTc延長を直接的、間接的に起こしうる薬物(抗不整脈薬、キノロン系の抗菌薬、利尿薬、コルチコステロイドなど)との併用や、QTc延長をきたしうる病態があるときは、細心の注意を払う。

　メサドンの初回投与量は以下を目安に行うが、初回は45mg/日を超えないようにする。血中メサドン濃度は徐々に上昇し、定常状態に途するまで約1週間を要するため、初回投与後1週間は増量を行わず、突出痛に対してはほかのオピオイドのレスキュー薬で対応する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,98

＃10new!
【4.14】特徴
メサドンの特徴
　他のオピオイドと異なるのは、①処方医師は講習を受講し、薬剤師はその確認が必要、②μ受容体、δ受容体作動薬で、NMDA受容体拮抗作用やセロトニン、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を併せもっているため、神経障害性疼痛に対する有効性やオピオイド耐性の抑制、痛覚過敏の抑制が期待されている…という点が挙げられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,116

＃8
【4.14】特徴
代謝
　半減期は長い(30.4±16.3時間)にもかかわらず、1日3回投与を必要とするのは、二相性半減期をもつためである。半減期が長いのは、脂溶性で蛋白結合率が89.4%と高く、生体内組織に広く分布することが理由と考えられている。
　さらに、個人差が大きいのも特徴である。代謝に関わるCYPが多岐にわたり、そのうち、CYP3A4、CYP2B6は宿主の肝臓によって自己誘導されることが知られており、それによってさらに個人差を生じる。また、同一個体でもその時々で血中濃度が変化する。尿のpHがアルカリになると再吸収され、薬物相互作用が多く、メサドンが上昇する可能性があるものはセルトラリン、フルボキサミン、尿アルカリ化(炭酸水素Na)、CYP3A4阻害薬(ケトコナゾール、ポリコナゾール、マクロライド系抗菌薬である。
　一方、メサドンが低下する可能性があるものは肝酵素誘導薬(リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン)、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、ネフィナビル、リルビピリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジダノシンである。初回肝通過効果は85%である。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,80

＃7
【4.14】特徴
メサドンは神経障害性疼痛にも有効性が高いが・・・
　メサドンは神経障害性疼痛にも有効性が高いが、経口剤のみで調整性が低いこと、安全性の観点から認定された医師・薬局でしか処方・調剤できないことが欠点である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,299

＃7
【4.14】特徴
メサドンは「4段階目」
　日本においては、メサドンはモルヒネ・オキシコドン・フェンタニルで効果のないときに使用する「4段階目」の薬剤と位置づけられている。海外においてはメサドンは3段階目である。とはいっても、オピオイドの初回投与よりは、通常のオピオイドをかなり増量しても効果がないとき、痛みがあるにもかかわらず副作用によりそれ以上オピオイドが増量できないとき、オピオイドの投与量が増えて高額になったときに切り替えて使用することが多いので、「4段階目」といえばそうかもしれない(がん疼痛に対する初回投与としても問題ないとの臨床試験もあるが)。
,緩和ケア(2016),26,6,8

＃7
【4.14】特徴
半減期が長い
　メサドンは開始してから定常状態に達するまでに7日間を要する。メサドン5mgを1日3回1週間投与した結果、投与開始から数日は血中濃度が上昇し続け、7日後にようやく定常状態に達する。日本の保険適応では、「7日間は増量を行わないこと」となっており、呼吸抑制、過鎮静といった副作用は通常のオピオイドよりもかなり遅れて生じることが重要である。臨床的には、投与開始してすぐよりも、数日後、数日後、というタイミングで過鎮静、呼吸抑制にならないかを見ていく必要がある。
,緩和ケア(2016),26,6,9

＃10new!
【4.14】特徴
メサドンの注意点
　メサドンは優れた才能がありながら、気分屋で少し気難しい面もある。具体的には、①半減期が長い(約30～40時間)、②定常状態に達するまで長時間を要する(約1週間)、③代謝が複雑(CYP2B6、CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C8で代謝を受ける)、④薬物相互作用が多い。⑤不完全交差耐性が顕著である。⑥重篤な副作用としてQTc延長やtorsades de pointesを生じうることなどが指摘されている。したがって、至適投与量は患者ごとに大きく異なり、オピオイドスイッチングを慎重に行う必要がある。
メサドンヘのスイッチング
　スイッチングの方法として、現在のオピオイドをすべて中止してメサドンに切り替えるstop and go法がある。一般的には換算比に基づいて算出されたメサドン量を開始するrapid conversion法が知られているが、少量のメサドンを固定用量として投与しながら必要量を定めるad libitum(アドリブ)法も報告されている。さらに、現在のオピオイドを1/3ずつ減量してメサドンに置き換え、3日間ですべて変更する3days法なども試みられている。
,緩和ケア(2020),30,5,54

＃7
【4.14】特徴
変換率が1：1ではない
　先行オピオイドからの変換率が、先行オピオイドの投与量によって異なることも大きな特徴である。例えば、オキシコドンからモルヒネに変更するとしたら、オキシコドン40mg=モルヒネ60mg(1.5倍)、オキシコドン200mg=モルヒネ300mg(同じ1.5倍）のように、投与量が違っていても同じ比率でまずは計算する。そのうえで、投与量が多い場合は、部分的に変更したり、少なめから投与して増量することを考える臨床家が多いだろう。
　メサドンでは、先行オピオイドが高用量になるほど少量のメサドンでよくなる。メサペイン適正使用ガイドの換算票を簡便にすると下表のようになる(正確な換算表ではないので注意)。先行オピオイドが多くなれば換算率が低くなるため、実際に投与するメサドンは一定のオピオイド量を上回ると「ほぼ同じ」になる。逆にいうと、高用量のところでこそ価値が高いともいえる。
　
【先行オピオイドからメサドンヘの変換イメージ】
モルヒネ 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg 900mg 1000mg
換算比率 20％ 13％ 12％ 9.5％ 10％ 8.2％ 6.9％ 6.0％ 5.3％ 4.7％
メサドン
投与量		 20mg 26mg 36mg 38mg 50mg 49mg 48mg 48mg 48mg 47mg
,緩和ケア(2016),26,6,9

＃9
【4.14】特徴
メサドンの適応患者
①難治性疼痛が予想される場合1
　・オピオイドをどんどん増量していく必要に迫られる。
　・増量すればそれなりの鎮痛は得られるものの、1～2週間以内で痛みが再燃したり、レスキュー薬が頻繁に必要になるなどして、短期間でオピオイドの増量が繰り返され高用量化する。

②難治性疼痛が予想される場合2
　・オピオイドスイッチングを行っても鎮痛が得られない
　・強オピオイドだけでも複数の選択肢があるので、3種類以上のオピオイドを試してみても眠気ばかり増強して鎮痛が得られない

③難治性疼痛が予想される場合3
　・痛みの原因から難治性疼痛が予想される。
　・神経障害性疼痛が混在した痛みや骨転移の体動時痛など、オピオイドの増量だけでは対応が難しいと考えられる。

　上記、3つのパターンのいずれかの場合で、メサドンの特殊性に対する対策(下表1)が可能であれば、オピオイド投与量の多少にかかわらず(ただし、モルヒネ経口換算60mg/日以上の強オピオイド)メサドンの開始を検討して構わない。

表1 メサドンの特殊性と対策
①QT延長作用がある
　患者選択のチェックリスト
　□オピオイドの使用状況:モルヒネ経口換算60mg/日以上の強オピオイド
　　　　　　 内服可能または経鼻胃管や胃瘻などから投与可能※
　□家族歴:突然死
　□既往歴:不整脈、虚血性心疾患、薬剤性QT延長の既往
　□心電図:QTc間隔の延長
　□薬物相互作用※※
　　(メサドンの絶対的禁忌の薬剤はないが、薬物相互作用で注意する薬剤)
　　*QT延長の増強・不整脈の誘発の可能性がある薬剤(抗不整脈、薬抗精神病薬、三環系抗うつ薬)
　　*低カリウム血症を起こす薬剤(利尿薬、コルチコステロイド)
　　*中枢神経抑制作用のある薬剤(ベンゾジアゼピン系薬、三環系抗うつ薬、オピオイド)
　　*メサドンの血中濃度が上昇する可能性のある薬剤
　　　CYP3A4阻害薬、CYP2D6阻害薬
　　*メサドンの血中濃度が低下する可能性のある薬剤
　　　CYP3A4誘導薬
　□血液検査:QT延長を引き起こしやすい電解質異常
　　低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症
　メサドン投与中のチェック
　開始前後、増量前後、1カ月ごと(100mg/日以上では2週間ごと)などの定期的な心電図、電解質検査※※
②一律の換算比では対応できない
③半減期が長く、個人差が大きい(7～65時間)
　増量は7日以上空ける(予後が月単位以上見込めることが望ましい)
　投与中は、鎮痛効果と過量投与について評価を継続する
　内服できなくなった場合の対応を決めておく(退薬症候、痛み、眠気を観察し、他のオピオイドによる対応を準備)

　※:メサドンは簡易懸濁にて投与が可能である
　※※:詳細はメサペイン適正使用ガイド参照のこと
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,86

＃7
【4.14】特徴
処方可能医師としての登録が必要である
　このようなユニークな特徴をもっている薬剤であるために、メサドンの処方には登録が必要である。いまひとつ割り切れない質問にe-learningで正答すると処方が可能になる。筆者(森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科)はメサドンの使用例は2例に過ぎないが、「効果のある患者にはある薬」であって、緩和治療専門医は使いこなせるようになる必要がある薬剤だと考えている。しかし、患者個人によってあまりに異なる効き方をするので、使い慣れるまでには少なくとも20人の処方を経験する必要があると感じてもいる。難治性疼痛を処方対象としているかぎりは該当する患者もそう多くないので、臨床経験を蓄積するには少し時間がかかる。
,緩和ケア(2016),26,6,10

＃7
【4.14】特徴
メサドンは、厄介だが捨てがたい
　メサドンは、用量調整が難しく、初回使用量や増量方法に制限が設けられ、心室頻拍/QT延長を副作用にもつ厄介なオピオイドである。それでも、一度メサドンをうまく使うことができれば、その有用性は捨てがたいものになる。
,緩和ケア(2016),26,6,36

＃7
【4.14】特徴
メサドンは、μ受容体に「モルヒネ並み」に働き、NMDA受容体に「ケタミン並み」に働く
　メサドンはユニークな特徴をもっている。薬理学的には、麻薬性鎮痛薬の代表的な作用部位であるμ受容体に「モルヒネ並み」に働き、かつ、オピオイドの耐性獲得に関与していると考えられるNMDA受容体に「ケタミン並み」に働く。モルヒネを大量投与している患者に、ケタミンを少量加えることで鎮痛がよくなることがあるが、モルヒネ+ケタミンの効果を1剤で発揮することができる。
　NMDA受容体は神経障害性疼痛にも関与していると考えられているため、オピオイドの耐性を生じた患者(オピオイドを高用量使用している患者)や、神経障害性疼痛の患者で効果が見込める。
　臨床的には、モルヒネにケタミンを単純に加えたという感じではなく、効き方がまったく違うオピオイドという感覚に近い。
,緩和ケア(2016),26,6,7

＃7
【4.14】特徴
「メサドンは、コツをつかめばすごくよい薬だ」
　以前、緩和ケアに関する見学のためにカナダのトロント近郊を訪れた際、とある医師から「メサドンは、とてもtrickyな薬だよ。コツをつかめばすごくよい薬だ」と聞かされた。数カ月後、日本でもメサドンが解禁となった。
　初めてメサドンを使用した患者は、原発不明がんの傍大動脈リンパ節および後腹膜浸潤に伴う尿管狭窄および水腎、両側総腸骨動脈周囲リンパ節転移、両下肢リンパ浮腫の方であった。下腹部の痛みと両側鼠径部から大腿に広がる痛みがあった。リンパ節転移およびリンパ浮腫に伴う内臓痛、体性痛、神経障害性疼痛が疑われた。
　激痛だったことからオキシコドン注、ケタミン注、プレガバリンなどが用いられていた。これらの薬剤を駆使してもなかなか痛みが改善しなかった。メサドンを用いた。結果、オキシコドンもケタミン、プレガバリンもなくすことができ、点滴ルートもなくなった。在宅医療に移行し、ご自慢の庭を眺めながら、ご自宅でのひと時を3週間ほどお過ごしになられた後、お亡くなりになった。印象的な経験であった。

　大切なことは、患者への思いに加えて、がん疼痛緩和治療に対する正しい知識と、薬効およびリスクについての十分な理解である。ある程度慣れてくるまでは、製造販売元の帝國製薬株式会社およびTERUMOにより作成された「適正使用ガイド」を紐解きながら、使用することが必要である。
,緩和ケア(2016),26,6,17

＃8
【4.14】特徴
米国におけるメサドンの立ち位置
　メサドンの処方開始時は、心電図上のQT時間をチェックするが、日本のように厳密なQT時間のフォローを行うのは、1日量100mgを超える用量の患者に限定されていたように思う。メサドンは、鎮痛薬として以外に、オピオイド依存の治療プログラムの維持薬として米国内で広く使用されており、オピオイド依存に対して使用する用量はときに数百mg/日にも及ぶ。このような高用量を長期間使用する患者ではQT延長のリスクが高いため、定期的な心電図のモニタリングが必須とされている。
,緩和ケア(2019),29,2,15

＃7
【4.14】特徴
「1/3の患者にはよく効き、1/3は少し改善、残りの1/3は残念ながら効かないというのが印象」
　当院(兵庫県立がんセンター)では緩和ケアチームに依頼された疼痛コントロール困難な患者にメサドンを用いてきた。これまでに導入した60余名の経験では、1/3の患者にはよく効き、1/3は少し改善、残りの1/3は残念ながら効かないというのが印象である。悪性腸腰筋症候群では期待以上の効果が得られる。一方、症例を重ねて「メサドンは安全な薬」と油断した頃に、想定外のことも起きた。
,緩和ケア(2016),26,6,30

＃7
【4.14】特徴
メサドンの特徴
　メサドンには、他のオピオイドと同じような”オピオイド受容体を介する鎮痛作用だけでなく、N-methyl-D-asparate(NMDA)受容体拮抗作用があるといわれている。NMDA受容体への親和性としては、メサドンとケタミンはおおむね似たようなKi値をとることが知られており、この結果からもNMDA受容体拮抗作用が強く反映されることが示唆されるため、難治性疼痛に対し効果が期待される。したがって、骨転移などによる難治性疼痛や神経障害性疼痛も併発している混合痛に対してよく用いられる。
　メサドンは、あるオピオイドに対する耐性を有していても、交叉耐性が不完全な場合がある。このため、オピオイドの使用総量を減らすことができることは大きな特徴である。これはメサドンと他のオピオイドを併用してもある程度効果が得られる理由にもなりうるのかもしれない。そのうえ、換算比が確立されておらず、一般に前に使用しているオピオイドの量が多くなればなるほどメサドンの換算比幅は大きくなるといわれている。
　ほとんどが肝臓で代謝されるが、約21%が未変化体として尿中から排泄され、血中濃度の変動は腎障害時よりも、肝障害時の方が大きいと考えられるために、腎障害時でもある程度までは比較的安全に使用できる特徴をもつ。
　現時点では、メサドンと他のオピオイドの併用に関しては、決して安易に考えてはいけない。まずはメサドン単剤で(鎮痛補助薬などを使わないという意味ではない。念のため）しっかりすみやかに除痛ができるよう努める必要がある。そのうえで、どうしても疼痛緩和が困難なとき、客観的な説明がつく場合にかぎり、併用を考慮してもよいのだろうと考えている。
,緩和ケア(2016),26,6,17

＃7
【4.14】特徴
メサドンの薬理学的特徴
　メサドンはフェニルヘプチルアミンに分類され、強力なμ受容体作用薬であり、WHO方式除痛ラダー第三段階（強オピオイド鎮痛薬）に位置づけられる。ほとんどの国では、臨床的にはL-メサドンとD-メサドンのラセミ体混合物が使用される（ドイツを含むいくつかの国ではL-メサドンを使用)。L-メサドンが鎮痛効果の大部分を発揮するのに対し、D-メサドンは鎮痛作用が非常に弱く、呼吸抑制作用、中毒症状の危険性がほんどない。D-メサドンには比較的強力なN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体の非競合的阻害作用があり、これが耐性形成が少ないことと関連する。メサドンは、脂溶性の高い塩基性薬物であり、分布容積が大きく、肺、肝臓、脾臓、腎臓等の組織・臓器に移行しやすい。半減期(30.4±16.3時間、範囲6.9～64.5時間）は長く、個人差が大きい。また、鎮痛作用の持続時間（4～12時間）より長い。投与開始後、血中濃度が定常状態に達し、安定した鎮痛効果を発揮するまでには少なくとも約7日を要する。活性代謝産物がなく、それによる神経毒性も起こさない。経口生体利用効率は約85％とモルヒネ（約30%) より高い。排泄は主に糞便からで、腎によって影響を受けないので、腎障害時にも使用できる。メサドン内服と心電図におけるQT延長関連のリスクについて注意が必要である。
,ペインクリニック春号(2017),38,,41

＃7
【4.14】特徴
メサドンの薬理学的特徴
メサドンには以下のような薬理学的特徴がある。
①吸収率：生体学的利用能は約85％と高いが、消化管血流、蠕動運動、pHなどの条件により36～100%と吸収率に差が出る。
②血中半減期：メサドンは脂溶性であり、血漿蛋白結合率も高いので、長期間では安定するが導入期は個人差が大きい。
③交差耐性が不十分：メサドンは交差耐性が不十分であり、切り替え前の使用オピオイドの耐性の程度で、同等の鎮痛効果を得るメサドン量が大きく異なる。
④代謝：約80％が肝臓代謝、20％未変化体は尿中排泄であり、無尿患者ではほとんどが糞中排泄になる。

　以上より、メサドン使用には個人差が大きいことに注意が必要である。
換算比を下表にまとめた。先行オピオイドが多くなるに伴い、メサドン換算比は小さくなることが分かる。また、投与量には多くの幅が存在し、特に本邦添付文書では、3段階にしか分かれていない。モルヒネ量160mg/dayではメサドン量15mg(9.4％)であるが、モルヒネ量161mg/dayではメサドン量30mg/day(18.4%)となり、境界付近のスイッチが悩ましい。

【経口モルヒネ、メサドン換算比】
同鎮痛に要する
経口モルヒネ1日量(mg)		 ＜30 30～100 100～300300～500 500～10001000＜
NCCNガイドライン* － 25％
(30～90mg)
12.5％
(91mg～）		 12.5％ 8.3％
PDQガイドライン* 50％ 25％ 12.5％ 8.3％ 6.7％ 5％
同鎮痛に要する
経口モルヒネ1日量(mg)		 　　＜60　　 60～160 161～390　　391＜　　
本邦添付文書 － 25％～9.4％
15mg		 18.6％～7.7％
30mg		 11.5％～
45mg
*以下、未満を一部改変
NCCN：National Comprehensive Cancer Network
PDQ：Physician Date Query
％は経口モルヒネに対するメサドンの％（25％＝モルヒネ100mgならメサドン25mg）
,緩和ケア(2016),26,6,11

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)の特徴
　メサドンは、海外では麻薬依存症の治療薬として用いられている薬剤で、がん性疼痛に対してはオピオイドとしての作用とNMDA受容体拮抗薬の作用があるので、モルヒネとケタミンを足したような薬剤と位置づけられている。いろいろなオピオイドが効果がないときの「切り札」として使用されることが多く、安価でもあるため、緩和治療の専門医の使用頻度の高い薬剤である。
　使用方法はやや複雑で個人差が大きいため、決められた換算表に従って投与すること、血中濃度の上昇に時間がかかり増量・減量が難しいこと、QT延長症候群のリスクが高いために心電図をフォローアップすること、薬物相互作用が多いことなどから、少なくともしばらくのあいだは国内では、緩和ケアの専門医が使用する薬剤となる。血中濃度の上昇に時間がかかることについては、国内では、増量間隔を1週間、使用するレスキューはモルヒネなどの速放製剤を使用するとしている。
　国内の問題点として、海外で利用できる注射薬が同時に導入されなかったため、いったんメサドンで鎮痛が得られたとしても、内服できなくなれば再びモルヒネなどに戻すことになる。注射薬が販売されるまでは、ベースとなるモルヒネやオキシコドンはそのまま継続し、そのうえに追加する鎮痛補助薬のような役回りになるのではないかと予想される。
　モルヒネやオキシコドンを大量に使用しても鎮痛できない時にメサドンに切りかえる時、急速に置きかえるか、ゆっくり置きかえるか、は国際的な関心事だった。最近、ゆっくり置きかえるほうが安全であるという臨床試験が発表された。この研究では、モルヒネ・オキシコドン(1,000mg/日！）をメサドンに変更する患者42名を対象として、急速変更（初日からすべてをメサドンに置きかえる)vs徐々に変更(3日間かけて徐々に置きかえる）を比較した。急速変更は、鎮痛が悪く、脱落が多かったことから、高用量からの変更では徐々に置きかえるべきであると結論している。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,64

＃6
【4.14】特徴
メサドンについて
　メサドンは、オピオイドの徐放製剤が使用できるようになる以前から、がんの痛みのマネジメントにおいて使用されていたが、現在のWHOガイドラインのなかでもセカンドラインのオピオイドとして位置づけられている。モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどの徐放製剤が数多く発売された結果、メサドンはファーストラインのオピオイドの徐放製剤としてではなく、経済的に困窮する患者さんへの代替薬としてなどに用途が限られてきている反面、難治性がん性神経障害性疼痛への対策としてオピオイドスイッチングの一環としての使用頻度が高まってきている。しかし、メサドンの臨床的特異性によって、がん疼痛治療における臨床使用にあたってはそれに習熟する必要があり、海外ではメサドン使用の認定制度すらある国(カナダなど)もある。日本でもすでに臨床治験が開始されており、近い将来の臨床使用に期待が高まっている。

・歴史
　メサドンは、第二次大戦前にドイツの薬理学者がモルヒネ不足解消のため開発し、1940年代に医療分野に広く紹介された合成オピオイド受容体作動薬である。 1947年にアメリカFDA認可を受けている。 1960年にDr. Doleがメサドンのヘロイン中毒抑制効果の研究グラントを受ける。その後、世界各国で麻薬中毒患者の治療プログラムとして使用されている。 1976年、米国で鎮痛薬として処方可能となり、1990年ころより世界各地で鎮痛薬としての有用性が再評価されるに至っている。

・薬理学的特徴
　メサドンは、フェニルヘプチルアミンに分類され、強力な合成の選択性μオピオイド受容体作動薬である。多くの国では、臨床的にL-メサドンとd-メサドンのラセミ混合体として使用されている。L-メサドンが鎮痛効果の大部分を発揮する。d-メサドンは、鎮痛作用が非常に弱く、呼吸抑制、中毒症状の危険性がほとんどない。また、d-メサドンは、比較的強力なNMDA受容体の非競合的阻害作用を持っており、これがオピオイドの耐性形成を阻害することに関連していると考えられている。長い半減期(平均24時間、個人差が強く13～50時間と広く分布している)をもっている。そして、活性代謝産物がなく、それによる神経毒性も起こさないとされている。経口生体利用効率は約85％でモルヒネの約30％と比べ高い.排泄は主として糞便からで、腎からの排泄に影響を受けないため、腎障害時にも使用可能である。血漿中のメサドン自由分画は血漿α1グリコプロテイン濃度によって直接的に変化することが報告されている。心電図上のQT延長が起こる可能性があることが報告されているが、その臨床的リスクは議論中である

・薬物動態
　鎮痛効果発現は、モルヒネと同様であり、血漿中の濃度のピークは経口投与で2時間後とされている。肝臓で代謝され、生物学的活性は85％とモルヒネに比べて高く、吸収率は安定している。血中半減期は長く、鎮痛効果に関しての作用時間は個人差が大きいとされているが4～8時間程度と考えられている。消失時間は、個人差はあるもののおおむねほかのオピオイドに比べると少ないと考えられている。

・利点・欠点
　調節性に関しては、オピオイドの作用時間が短い方が有利であるが、メサドンのように血中半減期が長い薬剤は、安定した血中濃度を保てるようになるまでには時間がかかり、その点では不利となる。鎮痛効果を最大限に得るためには、血中濃度が安定している必要があり、モルヒネ、オキシコドンに速放製剤がある現在、メサドンの使用目的は特殊化されていくことになると思われる。欧米では安価な薬剤であるが、日本に導入される場合には、ほかのオピオイドとの薬価の差はほとんどなくなる可能性もあると考えられる。

・投与方法と薬物動態
　WHO方式がん疼痛治療指針の基本薬の1つとして、経口投与により吸収は腸管から30分以内に迅速に行われる。静脈内投与、経直腸でも行われるが、皮下投与は皮膚反応が強く勧められない。脂溶性はモルヒネよりも強くフェンタニルよりも弱い。鎮痛作用においては、半減期が4～6時間であり、これは迅速な初期吸収分布相に由来している。肝臓で脱メチル化され不活性代謝物に変換される。肝でfirst pass effects を受けるのは10％以下であり、アルブミン非結合のメサドンのみ肝の影響を受けるとされている。

臨床応用
①中等度以上のがん性疼痛：がん性疼痛の中で中等度以上の疼痛に対して使用される強オピオイド鎮痛薬である。
②疼痛の種類：侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛が適応となる。とくにほかの強オピオイドに反応しない神経障害性疼痛に対して有効である可能性が期待されている。
③モルヒネに対するアレルギー：頻度としては低いが、代替薬として有用.
④オピオイドスイッチング：モルヒネ、オキシコンチン、フェンタニルと並び強オピオイドとして、患者の個人差に応じてテーラーメイドのオピオイド使用のための選択肢を増やすことができる。
⑤急性耐性に対して：モルヒネ必要量の急速な増加で耐性ができている場合、おそらくNMDA受容体拮抗薬としての作用による可能性が考えられる。
⑥医療経済上のニーズ：安く、安全で、有効な鎮痛薬が医療経済上必要な地域、患者にとって重要である。
⑦非がん疼痛:phantom pain syndromeやHIVニューロパチーなどの難治性疼痛に対しての有効性が期待されている。
⑧日本で使用される場合に麻薬中毒患者への対応は行われない。

・米国での位置づけ
　良質なエビデンス(RCT)はないが、経験的にオピオイドの切り札的な役割として、疼痛緩和ケア専門家が使用している。しかし、処方量の調整、ほかのオピオイドからのメサドンヘのオピオイドスイッチング時には特別な注意が必要であり、専門家以外は使用しない方がよいとされている。一般医が使用する必要がある場合には、専門医と相談し、患者は専門医の診察を受けるべきであるとされている。そしてその際、メサドンの麻薬中毒者に関する悪いイメージはくり返し説明し対応すべきとされている。心電図変化としてQT延長が報告されているが、その関連は現在においても論争中である。経口投与であればリスクは標準的な使用法にて臨床的に問題となることはほんどない。

・オピオイドスイッチングの実際
　初回投与からの鎮痛効果の持続時間はモルヒネとほぼ同様であり、体内分布が主な効果時間の決定因子となるため、モルヒネからメサドンにスイッチするときのメサドンの開始量として、以下の目安が報告されている。
注)本邦で発売されたメサペイン添付文書の用法とは違います。
モルヒネ1日経口投与量→メサドン1日量(モルヒネ投与量×変換比、分2から分4で投与)
・90mg以下では、
　　　　　モルヒネ1日経口投与量×1/4
・90～300mgでは、
　　　　　モルヒネ1日経口投与量x 1/8
・300mg以上では、
　　　　　モルヒネ1日経口投与量×1/12

　また、メサドンの経口投与量と経静脈内投与量の比は、1～2：1とし、オピオイドナイーブ患者に開始する場合には、2.5～5mgを1日2回より開始し鎮静レベル、その他の副作用をモニター(高齢者には投与量を減らし、投与間隔をあけ、鎮静に注意する。鎮静があれば次回ドーズは鎮静がとれるまで、投与しないことを指導)する。

・オピオイドスイッチング時の注意点
①もともとオピオイドが効かない場合にメサドンを開始する場合がほとんどなので、メサドンからオピオイドヘのスイッチングでは疼痛が悪化する場合が多い.
②ほかのオピオイドが効果なく、メサドンにスイッチした場合、メサドンがあまり効かないケースでは臨床的に対応が難しい。これに対してはオピオイドと局所麻酔剤を使用した持続硬膜外投与法、くも膜下腔持続投与(皮下埋め込みポート)なども並行して検討する必要がある。
③メサドンは鎮痛効果に関して、個人差があるので、疼痛治療の専門家のもとに、個々に対応を検討する必要がある。また、現状で一般医のオピオイド使用技術が十分でないにも関わらず新たなオピオイドが導入されることに関しては問題がある。
,薬局(2010),61,10,178

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)について
　①メサドンは、フェニルヘプチルアミンに分類され、強力なμ受容体作用薬である。ほとんどの国では、臨床的にL-メサドンとd－メサドンのラセミ混合体として使用される。(ドイツを含むいくつかの国では、L-メサドンを使用)
　②L-メサドンが、鎮痛効果の大部分を発揮する。D-メサドンは、鎮痛作用が非常に弱く(1/50)、呼吸抑制作用、中毒症状の危険性がほんどない。
　③D-メサドンは、比較的強力なN-methyl-D- aspartate (NMDA)受容体の、非競合的阻害作用をもつ。この作用が耐性形成することが少ないことと、関連する。
　④脂溶性の高い塩基性薬物であり、分布容積が大きく、肺、肝臓、脾臓、腎臓などの組織・臓器に移行しやすい。
　⑤薬剤血中濃度が定常状態に達するまでの期間が長く(2～9日)、血中濃度の消失半減期も長い。この消失半減期は、8～120時間以上と個人差が非常に大きい。
　⑥鎮痛作用の半減期T1/2は、4～6時間であり、これは迅速な初期吸収分布相(rapid initial absorption - distribution phase)に由来する。
　⑦活性代謝産物がなく、それによる神経毒性も起こさない。
　⑧経口生体利用効率は約85％と、モルヒネ(約30％)より高い。
　⑨排泄はおもに糞便からで、腎によって影響を受けないので腎機能障害時にも使用できる。
　⑩メサドン内服と心電図におけるQT延長の関連が指摘されており、処方の際にはその臨床的リスクについて注意か必要である。
,緩和ケア(2013),23,1,40

＃6
【4.14】特徴
メサドンの薬理学的特徴
①メサドンはフェニルヘプチルアミンに分類され、強力なμオピオイド受容体作用薬である。ほとんど国では臨床的にL-メサドンとD-メサドンのラセミ混合体として使用される（ドイツを含むいくつかの国ではL-メサドンを使用)。
②L-メサドンが鎮痛効果の大部分を発揮する。D-メサドンは鎮痛作用が非常に弱く、呼吸抑制作用、中毒症状の危険性がほんどない。
③D-メサドンの比較的強力なN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体の非競合的阻害作用が、耐性形成が少ないことと関連する。
④脂溶性の高い塩基性薬物であり、分布容積が大きく、肺、肝臓、脾臓、腎臓などの組織･臓器に移行しやすい。
⑤半減期(30.4±16.3時間、範囲6.9～64.5時間）は長く個人差が大きい。また、鎮痛作用の持続時間（4～12時間）より長い。
⑥投与開始後、血中濃度が定常状態に達し安定した鎮痛効果を発揮するまでには少なくとも約7日を要する。
⑦活性代謝産物がなく、それによる神経毒性も起こさない。
⑧経口生物学的利用能は約85％と、モルヒネ（約30％）より高い。
⑨排泄は主に糞便からで、腎によって影響を受けないので腎障害時にも使用できる。
⑩メサドン内服と心電図におけるQTc延長関連のリスクについて注意が必要である。
,月刊薬事(2015),57,4,51

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)のがん疼痛治療におけるエビデンス
　Nicholsonによるコクランレビューでは、以下のようにまとめられている。
　①9つのランダム化比較研究(RCT)が、考察の対象である。
　②モルヒネと同等の鎮痛効果と副作用を有する。
　③単回の投与比較や、短期間の使用の研究がほとんどである。
　④神経障害性疼痛や、その他の疼痛に対して、メサドンの鎮痛作用がほかのオピオイドより優位であることを示す明らかな証拠はない。
　⑤メサドンは半減期が長く、その個人差が非常に大きいため、固定の投与間隔スケジュールで数日間試行した研究では、深刻な合併症、死亡のリスクとの関連が示された。よって、メサドンは専門家が処方し、細心の注意をもって用量調節を行うべきである。
,緩和ケア(2013),23,1,41

＃6
【4.14】特徴
米国におけるメサドン(メサペイン)の位置
【メサドンのがん疼痛における適応症－米国での臨床経験より－】
　①中等度以上の難治性の疼痛
　②ほかのオピオイドに反応しない痛み(侵害受容性と神経障害性の両方に対して)
　③ほかのオピオイドが副作用のために使用継続できない場合
　④腎機能障害時の選択肢として
　⑤オピオイドの急速な増量に見合う鎮痛効果が得られない(耐性獲得の疑いがある)場合
　(米国では、メサドンは疼痛緩和の専門家によって難治性の非がん疼痛にもよく処方されるが、現時点でのわが国におけるメサドンの適応症はがん疼痛に限る)

【米国ではメサドンはどのように扱われているか】
　①良質のエビデンスはないが、経験的にはほかのオピオイドで鎮痛困難な症例にも有効な場合が多いため、オピオイドの切り札的薬剤として使用される。
　②処方量の調整、ほかのオピオイドからメサドンヘの切り替え時には、特別な注意が必要なので、疼痛・緩和ケアの専門家が処方する場合がほとんどである。
　③メサドンに根強く付随した悪いイメージには、鎮痛薬としての有効性と、専門家が注意して使用する場合の安全性について、繰り返し説明することで対応している。
　④メサドン内服とQT延長のリスクについては、現在も議論されている。内服投与の場合には、QT延長のリスクは、臨床的に問題となることは、ほとんどないと、米国の疼痛・緩和ケアの専門家の間では考えられている(ただし、わが国での安全な本剤の処方と運用あたっては、細心の注意を払って、一定の取り決めの中でQT延長に関するリスク評価とモニタリングを行うことが推奨される)。
,緩和ケア(2013),23,1,41

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン) ：薬理学的側面
　メサドンは、μオピオイド受容体とδオピオド受容体作動薬であり、同時にN-methyl-D- aspartate (NMDA)受容体拮抗薬である。

・投与経路
　経口、経直腸、静脈内。皮下投与は、局所の発赤・疼痛をきたすため使用しづらい。
　
・吸収、再分布、代謝、排泄
　メサドンは、経口投与後速やかに消化管にて吸収される。生体内利用率は約80% (41～99 %)と、ほかのオピオイドより高い。塩基性・脂溶性であり、速やかに組織への再分布が起こる。肝臓でチトクロームCYP3A3/4にて非活性体に代謝され、ほとんどが便中に排泄される。そのため、腎機能障害時でも血中に蓄積することなく、安全に使用できる。半減期は長く、非常に幅広い個人差がある(4.2～130時間)ため、薬物の蓄積や副作用の出現などに注意が必要である。
,緩和ケア(2013),23,1,45

＃6
【4.14】特徴
総説メサドン(メサペイン)
・オピオイドスイッチング
　副作用が強く、オピオイド投与の継続や増量が困難な場合、あるいは鎮痛効果が不十分な場合は、別のオピオイドに変更することがある(オピオイドローデーション)。変更前に高用量のオピオイドを使用していた患者ほど、メサドンの副作用は起こりやすい。経口モルヒネの1日量(Morphine - equivalent daily dose ； MEDD)により、経口モルヒネ：経口メサドンの変更の比率が異なる(下表)。

・投与間隔
　ほとんどの場合、8時間ごとの投与にて良好な鎮痛効果が得られる。 12時間ごと、または24時間ごとの投与にて鎮痛が得られる場合もある。

・副作用
　副作用は、嘔気・眠気・呼吸抑制などがある。便秘の出現は、ほかのオピオイドより緩除であるとの報告もある。眠気は、モルヒネより強く現れる。用量依存性の心電図上のQT時間延長や、Torsade de pointes (TdP)と呼ばれる致死性の多形性心室頻拍(VT)の出現の報告もある。しかしメサドンがQT時間を500ms以上に延長させることは、非常にまれである。メサドン開始前後に、定期的に心電図を取るよう推奨されることもあるが、標準的な見解には至っていない。
QT時間延長をきたす薬剤や、メサドンの代謝を低下させる薬剤とは、慎重に併用する。

【経口モルヒネの1日量と経口メサドン初回投与量の換算比】
経口モルヒネ1日量 経口モルヒネ：経口メサドン
＜30mg 2：1
30～99mg 4：1
100～299mg 8：1
300～499mg 12：1
500～999mg 15：1
＞1000mg 20：1以上
,緩和ケア(2013),23,1,46

＃7
【4.14】特徴
これらの換算表はメサドンから他のオピオイドへの切り替えには使えない
　（通常公開されているこれらの）換算比は先行オピオイドからメサドンヘの切り替え時に使用するためのものであり、メサドンから他のオピオイドに切り替える際には用いることができないことにも注意する
,ペインクリニック春号(2017),38,,44

＃6
【4.14】特徴
総説メサドンの特徴
　　・血中半減期に患者ごとの大きな差がある。
　　・使用法が他の強オピオイド鎮痛薬の使用法より複雑である。
　　・緩和ケアを受けている患者に処方される薬によって、メサドンの代謝が臨床的に重視されるような修飾を受けることが多い。
　　・致命的な不整脈を引き起こす恐れがある。

【適応】
激しい痛み、鎮咳、他の強オピオイド鎮痛薬に忍容性がない場合の代替薬
　モルヒネ抵抗性の痛み、重篤な腎不全に伴う痛み、オピオイド依存症(訳注：本邦での承認適応は、他のオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける鎮痛のみ、また、処方する医師、取り扱う薬剤師が厳守すべき制約条件があり、全症例の使用成績調査も要求されており、製薬企業による添付文書熟読の上での処方・調剤が不可欠である)
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,426

＃6
【4.14】特徴
メサドンについて
　メサドンは他のオピオイド鎮痛剤とは化学構造式(phenylheptylamine系)が異なり、独特の薬理学的特徴を有する｡その特徴としては、経口投与においても生物学的利用能が高い､活性代謝物が存在しない､半減期が長く薬物動態の個人差が大きい、モルヒネと比べて力価が高くオピオイド鎮痛剤高用量投与例にも使用できる、NMDA受容体阻害を介した作用が期待できる、などが挙げられる。

【メサドンの特徴】
　　・経口投与においても生物学的利用能が高い
　　・活性代謝産物が存在しない
　　・半減期が長く、個人差が大きい
　　・モルヒネと比べて力価が高い､オピオイドが高用量になった際に有用)
　　・NMDA受容体拮抗薬としての効果を有する
　　・米国では薬価が安い

【メサドンのよい適応】
　　・他のオピオイドの鎮痛耐性
　　　　難治性疼痛
　　　　神経障害性疼痛
　　・他のオピオイドによる副作用
　　・モルヒネに対するアレルギー
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,4

＃6
【4.14】特徴
メサドン：ちょっとややこしいけど重宝する薬
　メサドンが“ちょっとややこしい薬”と認識される理由として、詳細は総論に譲るが、①薬物動態が独特なこと〔a)他薬剤との相互作用：メサドンがおもにCYP450 3A4によって代謝されることによる、b)半減期が長いこと、c)腸管排泄であること〕、②オピオイド換算比に特徴があること、③QT延長の可能性の3つが挙げられるだろう。
　MDアンダーソンがんセンターで緩和ケアの専門研修を受けるようになると、メサドンを処方する回数が飛躍的に上昇し、“ちょっとややこしいから敬遠する薬”が“ちょっとややこしいけど重宝する薬”へとイメージが一転した。その理由として、活性作用のある代謝産物がないこと、bioavailability (生物学的利用能)が良く、経口投与しやすいこと、N-methyl-D-aspartate (NMDA)受容体拮抗作用があるため、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用も期持できること、腸管排泄のため腎機能障害でも使いやすい。
,緩和ケア(2013),23,1,48

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)
メサドン使用の利点
　がんによる痛みにメサドンを使用することの利点は、高用量のオピイド使用においても鎮痛効果が不十分で、ときに疼痛過敏症、オピオイドヘの耐性が考慮される時に、メサドンヘの変更により、オピオイド使用量を劇的に下げることか可能になることである。
メサドンは、対数値的にモルヒネに対する等価換算比が高くなり、高用量のモルヒネほどメサドンに変更するメリットが高くなると考えられている。また、メサドンをオピオイド治療の第1選択薬として、オピオイド未経験の患者へも使用可能である。しかし、モルヒネを同様の症例に使用した場合と比較して副作用が強く、使用中止に至る症例数が多いことが報告されている1' 2)。　　　　
　腎機能障害のある患者においては、通常のオピオイドでは腎排泄性であるため、クリアランスが低下し、特にオピオイドの活性代謝物の蓄積をきたしやすい。一方、メサドンは胆道系排泄性であるため、クリアランスは腎機能に左右されない。
また、メサドンはほかのオピオイドに比較し安価で経済的である。

メサドンヘのオピオイド変更中または長期使用中に、重篤な有害作用を避けるには
　メサドンには、ほかのオピオイドにない有利な点があるが、変更中または変更後に突然死の例が過去に多く報告されており、メサドンを扱う医療チームには、深い知識と経験が必要とされる。メサドンの使用を考慮する時には、本症例のように疼痛発現機序に複雑に関与する因子か多く考えられることに、注意が必要である。
　カナダでは、メサドンを処方するにあたり、特別免許証を必要とする。メサドンに変更中または変更後の患者をケアする際に、医療チームに必要な知識には以下の点が挙げられる。

鎮痛等価換算比に関する知識
　メサドンの鎮痛等価換算比には大きな個人差があり、モルヒネとの換算比は、16:1から2.5:1と大きな開きがある。この差は、変更前のオピオイドの量と対数的に比例しているとされ、変更前のモルヒネ量が91～300 mg の時、換算比4:1、301～600 mg の時、7.5：1,601～1,000 mg の時は、14.2 : 1 と報告されている。
　鎮痛等価換算比の個人差の要因には、疼痛のメカニズム、薬物代謝などいくつか考えられるが、メサドンに変更する理由が、鎮痛効果の向上目的の場合と、副作用の軽減目的の場合では、鎮痛等価換算比換算比か異なったという報告もある。
,緩和ケア(2013),23,1,51


＃6
【4.14】特徴
総説　薬物動態に関する知識
　メサドン使用の最大の難点は、心呼吸器系の重篤な有害事象発症の可能性が、使用当初のみではなく、慢性使用時にもあることである。メサドン使用の際には、薬物動態の理解は必須である。
　消失半減期は一般に24時間であるが、その個人差は8～120時間におよび、経口、非経口、反復投与などによっても異なる。安定した薬物レベル到達まで2～4日必要である。そのため、遅発性の呼吸抑制や、意識障害をきたすことがある。経口投与による鎮痛効果発現時間は10～20分で、鎮痛持続時間は4～8時間である。さらに、QT間隔の延長によるTorsades de pointesと呼ばれる多形性心室性頻拍につながる可能性があるため、心電図のスクリーニングによるQT間定期的測定、心拍数低下、めまいの観察が大切である。

　薬物間の相互作用、特にチトクローム酵素系3A4、2D6、2C19による肝代謝(Ｎ-脱メチル化)が関与するため、これらの酵素の阻害剤を併用する際には、メサドンの代謝が抑制され、鎮痛効果が増強し、有害作用に至る可能性がある。経口摂取が不可能な時には、メサドンの静脈投与、または皮下投与が可能である。ただし、局所の皮下硬結などが発生しやすいため、局所へのデキサメサゾン1～2mg投与や、持続注射するなど工夫が必要である。
,緩和ケア(2013),23,1,51

＃6
【4.14】特徴
メサドン(メサペイン)について
　2013年3月から日本でも販売が開始されている。使用にあたっては製造販売業者の提供する講習を受講することが義務づけられている。
　μ受容体を介して鎮痛作用を示す。他の強オピオイド鎮痛剤の投与では十分な鎮痛効果が得られない患者に使用する。QT延長や心室頻拍(torsades de pointesを含む)、呼吸抑制などが現れ、死亡に至る例が報告されている。半減期が長く(8～120時間以上)、定常状態に達するまでに6～9日を要し、個人差が大きい。投与後、過量投与となり呼吸抑制のおそれがあることから、少なくとも7日間は増量を行わないこととされている。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,66

＃6
【4.14】特徴
総説メサドン(メサペイン)：国内治験結果からの注意点
　国内治験の結果から、以下のような注意喚起を行うこととなった。
　①本剤5mgを1日3回、7日間反復経口投与した時に、メサドンの血漿未変化体濃度が定常状態に達するまで、6～9日を要した。これは既知のデータと共通する結果であり、投与開始後、あるいは増量後は、7日間は増量を行わないという使用規則の必要性を裏づけた。
　②本剤の臨床試験における検討は、きわめて限定的であることから、肝および腎機能障害、ならびに高齢者における安全性については、製造販売後調査においてさらに検討する必要がある。
　③本剤は、モルヒネ製剤のみならず、オキシコドン製剤やフェンタニル貼付剤からも切り替えて使用することが可能と考えるものの、国内での治験症例数は限られていることから、添付文書における切り替え換算表としては、海外添付文書および海外診療ガイドラインにおいて推奨されているモルヒネ経口剤のみを記載した。
　④最適な切り替え換算比は確立しておらず、前治療オピオイド鎮痛剤の投与量、耐性の程度、併用薬などにより大幅に異なるため、患者の症状や状態に応じて過量投与にならないよう、適切な用量を選択するよう注意喚起が必要である。
,緩和ケア(2013),23,1,43

＃6
【4.14】特徴
薬物動態と鎮痛効力
　メサドンは、脂溶性が高いため、血中濃度1％であっても体内に分布する容積が大きい。反復投与したメサドンは、身体組織中に広く蓄積され、それが大きな貯蔵庫となる。蛋白結合率(主に糖蛋白質と結合)は60～90%で、モルヒネの2倍である。メサドンの長い血漿中半減期は、メサドンの分布容積と蛋白結合率の高さに依存しており、体組織への蓄積は諸問題の潜在因子である。メサドンは、主に肝臓でいくつかの不活性代謝物に代謝される。メサドンとその代謝物は、1/2が腸管、さらにl/2が腎から排出される。腎から排出されるメサドンの大部分が未変化体である。腎機能障害および肝機能障害はメサドンのクリアランスに影響を与えない。しかし腎不全、肝不全においては、投与開始量を少なくとも50％減量し効果をみながら投与量を調整する。
　メサドンの経口製剤の単回投与は、筋肉内注射の1/2の効力を持つ。メサドンの筋肉内単回注射は、モルヒネよりもわずかに効力が大きいだけであるが、反復投与では数倍の効果となり、しかも効果が長く続く(効果持続時間は8～12時間ないしときにはそれ以上である)。このようにメサドンとモルヒネの効力比は一定ではない。モルヒネで除去できなかった痛みや好ましくない作用(副作用)が出現した患者においてメサドンに切り替えるときは、モルヒネの1日量の1/5～1/10と少ない量のメサドンを試みるとよい(ときには1/20～1/30もしくはそれより少ない量を用いることもある。モルヒネの投与量が多くなると、メサドンとの効力比は大きくなる傾向がある(メサドン量が少なくなると、相応するモルヒネ量は増加する)。メサドンの使用を考慮するときには、メサドンから他のオピオイド鎮痛薬への変更は容易ではないことを念頭に置いておくべきである。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,427

＃6
【4.14】特徴
臨床試験の結果
　メサドンは、いくつもの異った状況下で使用されている。がん患者の痛みに対してメサドンを用いた文献のレビューを行ったところ、9つの無作為化比較対照試験が同定できたが、それぞれが異なった方法を用いているため、メタ解析が行えなかった。最初のオピオイド鎮痛薬としてメサドンを投与された患者では、メサドンはモルヒネと類似した鎮痛効果を発揮するが、好ましくない作用(副作用)がモルヒネより多かった。ある試験では、モルヒネ15 mg を1日2回投与した患者は、その5％が投与を継続できなかったのに対し、メサドン7.5 mgを1日2回投与した患者では、その20％が投与を継続できず、継続できなかった理由は、半数の患者では最初の1週間に起こった鎮静や嘔気であった。メサドンやモルヒネの服薬を続行できた患者では、鎮痛効果と副作用の点で差異がなかった。これらから示唆されるのは、メサドンの初回投与量を少なめの量(2.5～5 mg、1日2回、もしくは1～2 mg、1日2回でもよい)とするのが適切ということである。
　モルヒネで適切な鎮痛が得られなかった患者群では、嘔気・嘔吐、幻覚、鎮静などの副作用の有無にかかわらず、モルヒネの代わりの第2のオピオイド鎮痛薬として比較的少量のメサドンに切り替えたところ、良い鎮痛効果が得られ、好ましくない作用(副作用)はわずかであったとの報告がある。モルヒネで神経毒性症状、例えば、痛覚過敏、アロディニア、ミオクローヌス、鎮静±せん妄などが認められた患者ではメサドンヘの切り替えが一般に有利である。フェンタニルやオキシコドンなどの他のオピオイド鎮痛薬に切り替えるのもよい方法である。モルヒネからの切り替えには、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドンヘの切り替えのほうがメサドンよりも簡単で安全であり、賢い方法であるようにみえる。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,428

＃6
【4.14】特徴
メサドンについて
　モルヒネの活性代謝物であるモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体の蓄積により過剰な眠気やせん妄のリスクが増強する慢性腎不全患者では、メサドンがモルヒネのよい代替薬として使える。メサドンは血液透析ではほとんど除去されない。死が近い全身状態不良な患者では、アルフェンタニル(本邦未導入)やフェンタニルが良い選択肢かもしれない。メサドンはオピオイド鎮痛薬の不正使用に基因した依存症の対応策においても用いられている。
　　生物学的利用率　80％(40～100％)(経口投与時)
　　効果発現時間　30分未満(経口投与時);15分(筋肉内注射時)
　　最高血漿中濃度到達時間　4時間(経口投与時)；1時間(筋肉内注射時)
　　血漿中半減期　非常に長い、20～35時間(5～35時間)：高齢者ではもっと長い；
　　　尿が酸性化していると短く(20時間)、炭酸ナトリウムでpHを上げると長くなる(40時間を超える)
　　効果持続時間　4～5時間(経口投与時);3～5時間(単回筋肉内注射時);8～12時間(反　復投与時)
【注意：警告】
　故意でない過量投与(呼吸抑制、不整脈など)、薬物相互作用、QT延長に関連した死亡や致死的な副作用の検討から、2006年にアメリカ食品医薬品局(FDA)はメサドンの使用についての安全性に関する警告を公表した。その主な内容は：
　　・メサドンを使用する医師はその薬理学を熟知すること
　　・メサドンを開始した患者(ことに他のオピオイド鎮痛薬から切り替えた場合)については緊密なモニタリングを行うこと
　　・メサドンの投与量を変更するときには、慎重な増減調整と緊密なモニタリングを行うこと
　　・処方量以上を摂取しないよう患者に対して警告すること
　メサドンは長い血漿中半減期の薬であることから、高齢者でとくに蓄積すると予測される。眠気や呼吸抑制は量の変更のない場合の一定量の定時的投与でも数日ないし数週間後になって出現することがある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,429

＃6
【4.14】特徴
過量投与に至るリスクが高い
　メサドンの薬物動態の特性から、過量投与に至るリスクが高く､米国疾病予防管理センター(CDC)ではがん疼痛や緩和ケアのみに対する使用に限定すべきであると提言している｡また、米国ではメサドンに関連する救急搬送は2004年から2009年の問に約70％増加し、原因としてメサドンの特性への理解不足もあり、それに基づく過量投与例や死亡例が多く報告されている。
　推奨できない患者として､本剤の用法および用量に関連する使用上の注意にあるように、経口モルヒネ量60mg/日未満の低用量の強オピオイド鎮痛剤投与患者が該当する｡その埋由は､第三段階のオピオイドを十分駆使しているかという面で第三段階とは異なるステップにある本則の位置づけにそぐわないためである。
　また、本剤投与によリQT延長が起こる可能性があることから、本剤投与開始前および投与中に心電図検査および電解質検査といった定期的なモニタリングが必要であり、これらのモニタリングが行えない患者への使用は推奨できない。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,2

【4.14】特徴
メサドンの適応
メサドンを次のようなさまざまな場合に使用する。
　・ある医療センターでは、モルヒネの代わりにメサドンを強オピオイド鎮痛薬の第一選択薬として使っている
　・ある医療センターでは、腎不全のある患者の痛みにメサドンを強オピオイド鎮痛薬として好んで使用している
　・非ステロイド性消炎鎮痛薬、モルヒネ、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬からなる定型的な処方に反応しない神経因性の痛みのとき
　・モルヒネの副作用、例えば、鎮静、幻覚、不快感、せん妄、ミオクローヌス、アロジニア、痛覚過敏などが投与量に関係なく耐えがたいとき
　・モルヒネを増量しても痛みが除去されず、むしろ耐えがたい副作用が多くなったとき
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,431

＃5
【4.14】特徴
メサドン
　神経障害性疼痛に対するmethadoneの有用性を証明しうる臨床研究は存在しない現状にある。NMDA受容体への作用に加えてmethadoneがほかのオピオイドと異なる点として、安価であること、また、活性代謝物が存在しないので腎機能低下症例においても安全に使用できること、さらには、半減期が長く安定すれば無痛状態が4～8時間持続することが挙げられる．　しかしながら、用量設定の点においてはモルヒネとの互換性に乏しく個人差が非常に大きいため、適切な使用が困難である。さらに、methadoneの鎮痛効果は投与から約4～8時間持続するが、体内には投与後8～59時間留まる．その結果、患者はmethadoneが体外に排泄される前に鎮痛薬の追加の必要性を感じることもある．その長い半減期のため、鎮痛のための安全で効果的な投与量の確立には手間を要する．
　このようにmethadoneは半減期が長く、効力が高く、薬物動態の個人差が大きいため、低めの用量から開始し、突出痛への対応を十分におこないながら、効果に応じて慎重に増減する必要がある。2006年11月に米国食品医薬品局(FDA)からmethadoneを頻繁に使用した場合あるいは摂取量が多すぎる場合、または特定の薬剤や栄養補助食品と併用した場合、methadoneが体内に蓄積して毒性レベルに達する可能性があると通知された．血中濃度が上昇しつづけて定常状態に達すると重篤な毒性が生じるおそれがあるため、投薬量および投薬頻度を増した後は数日またはそれ以上．にわたり綿密なモニタリングが必要である。また、methadoneはおもにCYP3A4およびCYP2D6により代謝されるため、多くの薬物と相互作用を示すことが明らかになっている．これに関連して、オーストラリアにおける調査により、methadoneに関連した死亡例の74％がベンゾジアゼピン系薬物を同時に処方されていたという驚くべき結果が得られている。
　したがって将来的に、わが国においてmethadoneを安全に使用するためには、製剤の特徴・性質を十分に理解した専門医が使用経験を積み、その適切な使用法を共有することが重要である。
,緩和医療学(2008),10,2,56

＃5
【4.14】特徴
薬物動態と代謝
　ヒトヘの1回経口投与では、生体内利用率が85 (79±21)％と高く、脂溶性で組織への移行性が高い。蛋白質への結合率は60～90％と報告され、これはモルヒネの約2倍である。腎機能が正常な状態では、20～50％のメサドンまたはその不活性代謝物が尿へ、10～45％が糞便中へ排泄され、乏尿状態では15％が糞便中から、無尿状態ではほとんどすべてが糞便中から排泄される。この点から、オピオイドの代謝物の蓄積を生じやすい腎機能低下症例へのメサドンの使用には利点がある。
　メサドンの薬物動態には大きな個人差があり、半減期はおよそ24時間(12～100時間)とされる．急速な分布相(半減期2～3時間)とこれに続くゆっくりとした消失相(β半減期15～60時間)が特徴的である。この特徴は薬物の蓄積と遅発性の有害作用の可能性がある点で重要である。メサドンによる鎮痛効果が安定し、効果を維持するためには、8～12時間ごとの投与が適切である。この点で、患者のコンプライアンスを向上する可能性があるが、メサドンを安全に取り扱うにあたり、専門知識と経験、臨床トレーニングが必要であり、カナダではメサドン処方免許証の取得が義務づけられている．　さらに、他のオピオイドを既に高用量使用している症例では、集中的なモニターが可能な緩和医療病棟でのメサドンヘの変換が基本的なブラクティスとなっている。
　メサドンは、肝と小腸のチトクロームP-450、CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、3A4に代謝を依存しており、使用する際には併用する他の薬物との相互作用を受ける可能性が高い．代謝は促進される場合と遅延される場合があり．後者の場合、呼吸抑制など致死的な状態に陥ることがある。条件によっては、メサドンによる慢性治療期にあっても呼吸抑制をきたす可能性があることに配慮し、新たに薬を導入する場合には特にメサドンとの相互作用に注意すべきである．
,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,519

＃6
【4.14】特徴
NMDA受容体阻害薬としてのメサドンについて
　オピオイドであるメサドンのd異性体もNMDA受容体を阻害する。ほとんどの国でメサドンは処方可能であり、d異性体を50パーセント含むラセミ体が使用される。この非オピオイド分子が、メサドンの鎮痛作用にどれほど貢献しているかは不明である。しかし、他のμ作動薬からメサドンに切り替える際に予測を上回る鎮痛効果が得られることは、d異性体が果たす重要な役割を示唆する。しかし神経障害性疼痛の治療において、メサドンが他のオピオイドよりも優れていることを結論付けるデータはない。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,106

＃5
【4.14】特徴
メサドン
　メサドンは他のオピオイドより低価格である．カナダのアルバータ州においては、同等鎮痛効果を得るために使用するモルヒネの価格の10分の1以下である．このことは、特に高用量を必要とする症例には利点である。　また、経済的な原因でオピオイドを入手できない患者を多く抱える国においては、低価格の鎮痛薬の意義は非常に大きい．
　メサドンには、NMDA(Nーmethyl-D-aspartate)受容体拮抗薬としての効果があることが動物実験で確認されており、興奮性アミノ酸によって促進された耐性を回復する機能があると考えられている.神経障害性疼痛へのメサドンの適用が疼痛を軽減し、アロディニアの消失をみたという臨床報告もある。
　臨床的に、メサドンが最も興味深い薬物である特徴は、その鎮痛効果の発現にある．メサドン10 mgの1回投与量はモルヒネ10 mgと同等の鎮痛効果を得られるとされているが、1日モルヒネ経口投与量が30～90 mgの場合、メサドンとモルヒネの換算比は3.7であり、90～300mgの場合7.75、300mg以上では12.25となり、メサドンヘ変更以前のオピオイドが高用量であればあるほど、メサドンの鎮痛効果は対数級数的に高くなる(換算比で、より少量のメサドンで効果が得られる)ことが報告されている。同様の現象は日常臨床で経験される．特に、疼痛症状が複雑で、高用量のオピオイドを必要とする症例におけるメサドンの役割は、多くの緩和医療専門家に支持されている。これとは対照的に、がん疼痛治療初期に第一選択薬としてメサドン5mg 1日2回投与した群とモルヒネ7.5 mg1日2回投与した群でのニ重盲検比較試験においては、メサドン使用群はモルヒネ使用群よりも眠気、嘔気などの有害作用の頻度が高く、途中棄権する患者が多く、鎮痛効果には両群で差異はみられなかった。この結果からも、メサドンは第一選択薬として使用するよりも、長期または神経障害性疼痛のように、他のオピオイドによる鎮痛効果と有害作用のバランス維持が困難な症例、比較的大量にオピオイドを必要とする症例を対象とし、緩和医療の専門家へのコンサルテーションと十分なモニター制度のある病棟で、他のオピオイドからメサドンに数日かけて徐々に変更し、安定したら退院するというシステムの採用が推奨される。

●メサドンを使用するにあたり専門家としての知識とトレーニングが必要な理由
　・薬物動態、鎮痛効力に多様な個人差がある
　・薬物相互作用を受けやすい
　・遅発性の有害作用の可能性

,ペインクリニック2008別冊秋号(2008),29,,520

＃5
【4.14】特徴
メサドン
●原則
　ⅰ.オピオイドに耐性を有する場合に鎮痛効果を発揮することが多い
　ⅱ.ほかのオピオイドよりも投与量の調整がいくぶんむずかしい
●薬剤の歴史
　ⅰ.1938年に合成され、もともとは抗痙攣薬として使用された
　ⅱ.1946年に一般向けに発売された
　ⅲ.最初Polamidon、次にDolophineが発売された
　ⅳ.米国では1950年に禁酒薬として使用されはじめた
　ⅴ.1965年には依存症の治療薬として使用された
　ⅵ.1970年代の終わりに薬剤蓄積による問題が報告され、ホスピスでの使用は新しく発売された徐放製剤にとってかわられた
　ⅶ. 1990年代の終わりに、再び注目されるようになった
●薬物カ学と薬物動態
　ⅰ.ラセミ体で入手可能
　　1)R型はμ、κ、δ親和性をもつ
　　2)L型はNMDA受容体拮抗作用をもつ
　　　a)鎮咳薬：呼吸抑制や依存性が弱い
　　　b)セロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害作用もある
　ⅱ.活性代謝物がなく、非オピオイド受容体刺激作用がない
　ⅲ.高い生体内利用率(80％)
　ⅳ.脂溶性が高く、末梢組織への浸透が速い
　ⅴ.代謝
　　1)主にCYP450系(3A4)を介して消化管で代謝される
　　2)長い半減期：α半減期8～12時間；β半減期30～60時間　
　　3)高い蛋白結合性；α-1-acid glycoprotein
　　　a)がん患者、オピオイド中毒、ストレス状態に使用できる、また三環系抗うつ薬と併用できる
　　4)他のオピオイドと同様に、腎臓よりも主に消化管から排泄される
●標準的な製剤
　ⅰ.錠剤:5、10、40 mg
　ⅱ.液剤：1mg/mL、2 mg/mL
　ⅲ.静脈注射剤：使用には制限がある
●利点(上記の特有な薬物力学と薬物動態に関連して)
　ｉ.本来が長時間作用薬
　ⅱ.他のオピオイドでとれない痛みに対して
　ⅲ.副作用が軽い
　　1)ミオクローヌス、便秘、口内乾燥
　ⅳ.投与量に制限がない
　ⅴ.非常に安価
　ⅵ.肝・腎不全例でも調整の必要が少ない
●欠点(上記の特有な薬物動態に関連して)
　ｉ.個体間での差が大きい
　ⅱ.とくに高齢者では、投与量・投与間隔の調整がむずかしい
　ⅲ.社会的に不評［訳注:methadoneは薬物中毒者が乱用するものだと米国の一般の人々は思っているため］
　ⅳ.臨床的に問題となる薬物相互作用
　ⅴ.潜在的に他のオピオイドと同じ副作用
　ⅵ.高用量(200 mg/ 日以上)ではTorsade de Pointesの危険性がある。 QTc間隔を確認するために心電図を考慮する
●methadoneの血中濃度に影響する製剤
　ｉ.血中濃度を上げるもの(3A4阻害薬)
　　1)抗うつ薬
　　　a)パロキセチン(パキシル)、アミノトリプチン(トリプタノール)、Effexor
　　2)抗菌薬
　　　a)マクロライド系
　　3)抗真菌薬
　　　a)ケトコナゾール(ニゾラール)
　　　b)フルコナゾール(ジフルカン)
　　4)グレープフルーツジュース
　　5)HIVプロテアーゼ阻害薬
　ⅱ.血中濃度を下げるもの(3A4誘導薬)
　　1)抗てんかん薬
　　　a)カルバマゼピン(テグレトール)、フェニトイン(アレビアチン)
　　　b)バルビツール酸系
　　2)抗菌薬
　　　a)リファンピシン(リマクタン、リファジン)
　　3)抗レトロウイルス薬
　　　a)リトナビル(ノービア)、ネビラピン(ビラミューン)
　　4)神経遮断薬
　　　a)リスペリドン(リスパダール)
●用量調節はゆっくりする。
　そして一度治療域に達したら、すぐに投与量を減らすか投与間隔をあけるのが賢明である。鎮痛効果の前に眠気が強くなることがしばしばある
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,42

＃5
【4.14】特徴
メサドン
　メサドンは構造的にモルヒネやフェンタニルと関係がなく、これらの薬剤に由来するアレルギーの症例(稀にしかみられない)にも用いることができる．しばしば重症の神経障害性疼痛を制御するために使われる、高用量のその他のオピオイドによる神経毒性の副作用に苦しむ患者にも使われる。methadorieはd-ならびに1-isomerを含んでいて、オピオイド受容体の作動薬、NMDA(N-methyl-d-aspartate)受容体の拮拮薬として働く(Foley 2003).神経障害性疼痛の患者とオピオイドを長期間使っている患者は、両方共脊髄後角にあるNMDA受容体の数が増加している.NMDAはモルヒネ受容体の働きに拮拮し、NMDA受容体をブロックすることによって体外から投与されたオピオイドの鎮痛効果を高める。
　methadoneを使うことの難しさは、その二相性除去、CYP3A4アイソザイム(cytochromeP-450系の同位体の一つ)で代謝されること、そして同程度の鎮痛を得る投与量の幅があり議論されていることに起因している．最初の分布相においては、methadoneの初回投与は通常、4～6時間ごとに行なう必要がある．しかし、methadoneは第二の、36～60時間に渡る遅延相を持ち、これが薬剤の濃度の蓄積となる．治療開始から5～6日目には、methadoneは通常、鎮痛を継続させるために一日2、3回だけ、離脱症状を予防するためには一日一回の投与のみにすることが必要である. methadone治療の最初の数日間の後、従って、鎮静と呼吸抑制の機会を最小限にするために、投与間隔を延ばし一日2～3回に増やす。
　CYP3A4アイソザイムを抑制したり、導人したりする薬剤は、methadoneの血中濃度を上げたり下げたりするので、methadoneとこれらの薬剤が併用される際には、患者をモニターする必要がある.CYP3A4系を抑制し、結果methadoneの血中濃度を高めてしまう、癌患者に一般的に使われる薬の中には、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、そして全てのSSRI(venlafaxineを除いて)、シメチジン、nefazodone、アプレピタント、抗生剤のシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、クラリスロマイシン、及びエリスロマイシンがある. CYP3A4の導入薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、及びフェノバルビタールとrisperidoneで、併用することによって、突然オピオイドの離脱症状を引き起こすことがある(Tarumi et al. 2002)。
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,153

＃5
【4.14】特徴
モルヒネからメサドンへの変換
例.「600mgの徐放性経口モルヒネを12時間ごと(1200mg/日)に使用する患者」
　モルヒネ:methadone比は20:1
　ゆえに等力価のmetahdone投与量:1200mg/20=60mg/日のmethadone
●変換手法1：
　計算されたmethadone投与量をmethadoneによるNMDA活性のため50％減量する。
　→30mg/日のmethadone
　→新しい投与量:10mg経口8時間ごと、第1日目に開始
●変換手技2：
　第1日目:400mgの徐放性モルヒネと10mgのmethadoneを12時間ごとに投与
　第2日目:200mgの徐放性モルヒネと20mgのmethadoneを12時間ごとに投与し、
　　　　　120mgのMSIR（レスキューモルヒネ）を4時間ごとに痛みに応じて頓用する
　第3日目:20mgのmethadone経口12時間ごとと5mgのmethadone 4時間ごと頓用．
　　　　　中等度から重度の痛みに対して、methadoneの12時間ごとの投与量を増量
　　　　　するか15mgのmethadoneを8時間ごとに投与する
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,212

＃6
【4.14】特徴
　【経口モルヒネから経口メサドンヘの切り替え】
メサドンを開始するとき、モルヒネを中断する(‘stop and go'の方針)。
　・速放性モルヒネ製剤の場合は、最後のモルヒネ投与の2時間以降のとき(痛みがある場合)もしくは4時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する
　・徐放性モルヒネの場合は、モルヒネ徐放錠の最後の投与(12時間ごと製剤)の6時間後(痛みがある場合)もしくは12時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する、24時間製剤であれば12時間後(痛みがある場合)もしくは24時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する
　メサドン経口製剤の1回投与量は、それまでに使用していたモルヒネの1日量の1/10に設定する。ただし最大30 mg までとする。
　メサドンの1回投与量の1/3量(すなわち、先行し投与していたモルヒネの24時間量の1/30量)を少なくとも3時間の間隔をあけて頓用する場合は、適切な用量の錠剤に変更する。ただし最大30 mg までとする。
　(例1)モルヒネ300mg/24時間の経口投与は、メサドン30mgの投与＋少なくとも3時間の間隔をあけた10mgの屯用に等しい。
　(例2)モルヒネ1200mg/24時間の経口投与は、メサドン120mgの投与及び少なくとも3時間の間隔をあけた40mgの屯用に等しい。
　しかし2つの例ともに最大30 mg までとする。
　激しい痛みが残存し、3時間以内に鎮痛治療が必要な患者の場合は上記の項目6.を参照のこと。
　6日目になったら、メサドンの服用量が4日目と5日目の2日間の総量を4で割って求めた量を定時的投与の1回量として12時間ごとに経口投与し、1日量の1/10を少なくとも3時間の間隔をあけた頓用とする。すなわち、2日間の経口メサドンが80mgであれば、その後はメサドン20 mgを12時間ごとに投与し、加えて屯用は少なくとも3時間の間隔をあけた5mgとする。
　1日に2回ないしそれ以上の頓用が必要であったら、定時的投与のメサドン量と頓用量を合計した量とするような増量調整を1週間ごとに行う。

【経口メサドンからメサドン皮下注射ないし静脈内注射、もしくはメサドンの皮下持続注入ないし静脈内持続注入への変更法】
　経口メサドンからメサドンの皮下注射ないし静脈内注射に切り替える場合は、経口メサドン量の半分量を用いる。例えば、メサドン10 mg/24 時間の経口投与は、メサドン5 mg/24 時間の皮下注射ないし静脈内注射と等しい。
　これが安全な変換比であるが、経口投与量と皮下注射量ないし静脈内注射量が同じという患者がいる。
　メサドンは半減期が長いため、メサドン注射剤(10mg/mL)を8～12時間ごとに皮下注射する。皮下注射による痛みが強かったり、局所の炎症を生したりした場合は、代わりに皮下持続注入ないし静脈内持続注入とする。
　メサドンの皮下持続注入局所に炎症性変化が起こったとき：
　　・濃度を希釈して注射する
　　・注射部位を毎日変更する
　　・1％のヒドロコルチゾンクリームを穿刺部の周りに塗布する(密閉包帯法を適用する)
　　・1 mgのデキサメタゾン(デカドロン)を注入液に添加する(配合変化に影響しない範囲で)
　メサドンの皮下注射ないし静脈内注射で頓用(臨時追加投与)を行う場合は、1日分の皮下注射量ないし静脈内注射量の1/10量を少なくとも3時間の間隔をあけて行う。例えば、メサドン20mg/24時間の皮下持続注入ないし静脈内持続注入の場合、少なくとも3時間の間隔をあけた2mgの頓用皮下注射ないし頓用静脈内注射(臨時追加投与)を行う。
　1日に2回以上の頓用が続くようであれば、1週間ごとにメサドンの定時的投与量と頓用量の合計量へと増量する。
　開始3時間以内にさらなる鎮痛が必要な痛みがある患者には、上記の項目6.を参照のこと

【他のオピオイド鎮痛薬の皮下持続注入ないし静脈内持続注入からメサドンの皮下持続注入ないし静脈内持続注入への変更法】
　もっとも安全な方法は、経口投与での切り替え方と同じ方法であり、メサドン経口投与をまずメサドンの皮下注射ないし静脈内注射に変更することである。
　1日分の皮下持続注入ないし静脈内持続注入中のオピオイド鎮痛薬量をまずそのオピオイド鎮痛薬の経口投与量に換算しそれを経口メサドン量に換算する(投与量の増減調整、上記の項目2.を参照)。
　メサドンの皮下注射量ないし静脈内注射量は、経口メサドン量の半量である。したがって、メサドンの皮下注射ないし静脈内注射の最大用量は15 mg である。これが安全な変換比である。しかし経口投与量と皮下注射量ないし静脈内注射量とが同じという患者がいる。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,433

＃6
【4.14】使用法
メサドン開始および増量手順
悪心・嘔吐の原因一覧
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,114

＃6
【4.14】使用法
メサドン血漿中濃度のイメージ
悪心・嘔吐の原因一覧
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,115

＃10new!
↓重要《重要です》
【4.14】使用法
メサドンのよい適応
　筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)がメサドンのよい適応と考えるのは、がん疼痛のうち以下のような場合である。
　①オピオイドを導入したが、急速にオピオイドを増量しなければならない
　②これまでの経験から難治性疼痛が予想される
　③ある程度長期的に内服が可能
　強オピオイドからの切り替えとしてメサドンを使用するが、オピオイドが相当な高用量に達してからメサドンを開始するのは、むしろ熟練を要する。そのため、急速にオピオイドを増量してもなかなか十分な鎮痛が得られず、難治性疼痛が予測される場合には、比較的早期にメサドンの導入を行う方法が有用だと感じている。
　一方、以下のような場合にはメサドンの有用性は活かされない。
　①消化管閉塞のリスクが高い(経口剤しかないため)
　②予後が週単位程度で、病状が急速に悪化することが予想される(安定した内服継続が難しい、投与量調整が間に合わないなどのため)
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,194

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
難治性疼痛ではメサドン導入を想定しておく
【表1　メサドンの患者選択のチェックリスト】
　●オピオイド:モルヒネ経口換算60mg/日以上の強オピオイドを使用している
　●家族歴:突然死の家族歴がない
　●既往歴:不整脈、虚血性心疾患、薬剤性QT延長の既往がない
　●心電図:QT延長がない→メサドン増量7日目にもチェック
　●血液検査:QT延長を引き起こしやすい電解質異常がない(低カリウム血症、低マグネシウム
　　血症、低カルシウム血症)
　●薬物相互作用の可能性:メサドンの絶対的禁忌の薬剤はないが、薬物相互作用で注意する薬
　　剤を確認しておく

●難治性疼痛に対する心得
　がん疼痛治療の難易度は、以下の3段階に分けられるかと思う
①オピオイドを痛みに合わせて増量していけばうまくいくもの
②オピオイドに鎮痛補助薬を1～2剤追加する程度でうまくいくもの
③いわゆる難治性疼痛:かなり高用量のオピオイドが必要になり、鎮痛補助薬を3剤以上
　使用しても不十分で、メサドンや神経ブロックが考慮されるもの

　③の難治性疼痛は、ある程度前もって予想がつく。それは下表2に示した神経浸潤による痛みである。これらの痛みをみる際には、オピオイドが高用量になること、鎮痛補助薬が必要になることを念頭におく。問題はメサドンの導入時期である。

　メサドンが内服可能か、使用可能かどうか(上表1)に加えて、十分な説明のうえでの患者の選択、療養の背景(外来、入院など)、医療資源などをチームで話し合って決めることになる。
　メサドンを適切な時期に導入するためのポイントは、難治性疼痛になる可能性が高い病態(下表2)では、”メサドン導入を予想して疼痛治療にあたる”ことである。また、どんな疼痛治療を行う場合でも、痛みに対して疼痛治療が追いつかなくなる前に、先回りして対応方法を検討しておけるとよい。

【表2　がん疼痛において難治性疼痛になる可能性が高いもの】
浸潤部位 原　因 痛みの特徴
三叉神経 ・頭蓋底浸潤
・頭頸部がん		 顔面の痛み
舌咽神経* ・頭蓋底浸潤
・頭頚部がん

 ・嚥下時の咽頭痛が特徴的
・咽頭から舌根部の痛みでしばしば耳に放散する
・嚥下や会話などで誘発される
頸神経叢 ・頭頚部がん
・頚部リンパ節転移
・肺尖部肺がん(パン
　コースト型肺がん)		 ・C2-C4のデルマトーム領域の痛み
　(後頭部、耳介後部、側頸～前頚部、鎖骨周囲～肩)
・ホルネル症候群**を伴うことがある
腕神経叢 ・肺尖部肺がん(パン
　コースト型肺がん)
・鎖骨上、腋窩リンパ
　節転移		 ・C5-Th1のデルマトーム領域の痛み
　(前胸部、上肢)
・上肢の運動障害を伴うことがある
腰仙骨神経叢 ・骨盤内腫瘍
・骨盤内リンパ節転移
・腰仙椎転移		 ・Th12-L4(腰神経叢)、L5-S3(仙骨神経叢)のデル
　マトーム領域の痛み
　(鼠径部、大腿、下腿、臀部、会陰部)
悪性膓腰筋症候群


 ・下肢の運動障害を伴うことがある
・腰神経叢障害の痛みが出現し、痛みは股関節を
　伸展させると増強する
脊髄、神経根 ・脊椎転移による硬膜
　外伸展
・脊椎転移による神経
　根障害		 脊髄浸潤:神経障害性疼痛レベル以下の感覚障害、
　運動障害、膀胱直腸障害を伴うことがある
神経根障害:障害レベルの帯状の痛み
髄膜



 がん性髄膜炎 ・髄節のデルマトームに一致した痛みが出現するが、
　しばしば痛みは全身に及ぶ
・頭蓋内圧亢進症状を伴うことがある
　(頭痛、悪心・嘔吐、後部硬直、意識障害)
*舌咽神経痛の診断基準(国際頭痛分類第3版)の概要:舌咽神経の支配領域(舌の後部、扁桃窩、咽頭、下顎角、耳)に、数秒～2分程度の激痛(電気ショックのような、ズキンとするような、刺すような、または鋭い)が、嚥下、咳嗽、会話またはあくびで誘発される。
**患側の縮瞳と眼瞼下垂を生じる症候群、目の徴候以外では、顔面の発汗低下と紅潮
　・瞳孔と瞼板筋運動を司る眼球交感神経が障害を受けることにより生じる。眼球交感神経は視床下部から出発し、直接眼球には行かず、C8-Th2レベルまで下行し脊髄前根を通って交感神経幹に入り上頸神経節までいたり、そこから瞳孔散大筋、瞼板筋へ達する。この眼球交感神経の経路のどこかが遮断された場合に、縮瞳、眼瞼下垂というホルネル症候群が発生する。ホルネル症候群の縮瞳は、散瞳障害のため、煌々と明るい診察室では診断できない。薄暗いところで散瞳していないこと(つまり両目の左右差)をみないとわからない。
　・発汗低下が生じるのは、発汗運動系の交感神経は上頸神経節まで眼球交感神経と同一の伝達路を走行しているためである。
　・がん患者では頸部、肺尖部の腫瘍や脊髄、頭蓋内の病変などで生じる。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,149

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
難治性疼痛かつ経管での薬剤投与にはメサドンを
　難治性疼痛が予想される場合(参照→【6.1】難治性疼痛)には、オピオイドが低用量であっても、予後が比較的長く、投与(経口または経管)可能な場合には、メサドンを早めに導入するのが得策である。なぜなら、予後が長ければそのぶん、局所浸潤による痛みがさらに難治化するからである。

【難治性疼痛　早期のメサドン導入がよい適応になる場合】
●難治性疼痛である(参照→【6.1】難治性疼痛)
●予後が長く、局所浸潤による痛みがさらに難治化すると予想される
●メサドンが投与可能(内服または経管投与が可能)
●経口摂取不能のため経管栄養を行っており、徐放製剤の経口投与がモルペス以外使用できない
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,158

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンの適応がある場合
　メサドンの適応がありそうな症例では、どのタイミングで導入するかを常に考慮しておく。積極的ながん治療が終了となっている場合は、より早期の導入が望ましいが、遠隔地在住で転医の可能性が高い場合には、紹介先でメサドンの処方が可能か否かを確認しておく必要がある。化学療法を行っている段階においては、さまざまな薬物相互作用を生じる可能性もあるため、メサドンの適否をより慎重に判断する。
　メサドンは、主軸のオピオイドとして用いる場合と、先行オピオイドに低用量で上乗せして併用する場合とがある。主軸のオピオイドとして投与する場合にも、他のμオピオイドやタペンタドールとの併用を常に考慮しながら、用量の最適化を図る。先行オピオイドによる鎮痛があとひといきという状況や、オピオイドによる痛覚過敏やオピオイドに対する耐性形成が懸念される場合では、先行オピオイドに低用量のメサドンを上乗せして状況を改善できる場合があり、先行オピオイドが高用量となっている場合にはあえてチャレンジングな全量置換ではなく、併用で導入したほうがスムーズなスイッチングが行える場合が多い印象である。
,緩和ケア(2020),30,5,22

＃6
【4.14】使用法
他の強オピオイドからメサドンヘの換算表
モルヒネ
経口投与
1日投与量
(mg)		 オキシコドン
経口投与
1日投与量
(mg)		 フェンタニル
（1日推定
吸収量）		 メサドン
経口投与
1日投与
量(mg)
60≦～≦160 40≦～≦106 0.6mg/日
1.2mg/日		 15
160＜～≦390 106＜～≦260 1.8mg/日
2.4mg/日		 30
390＜ 260＜ 2.4mg/日＜ 45
,緩和ケア(2013),23,6,42

＃10new!
【4.14】使用法
他のオピオイドからメサドンヘの切り替え方法
方法1 1)現在のオピオイドを1/3減らし、モルヒネ換算で1日量の10％をメサドン1日
　量とし8時間ごとに投与
2)2～3日で最初のオピオイド量の1/3 量へ減量
3)中等度～高度の痛みがあれば、メサドンを増量
4)突出痛に対して、レスキュー薬を使用
方法2 モルヒネを中止。モルヒネ1日量の1/5量をメサドン1日量とし8時間ごとに投与
※モルヒネ1日量30～180mgまでとする
方法3 1)1日目にモルヒネを1/3減らし、以下の割合でメサドンを8時問ごとに投与
　モルヒネ1日量90mg未満の場合、4：1
　モルヒネ1日量90～300mg未満の場合、6：1
　モルヒネ1日量300mg以上の場合、8：1
2)2日目に鎮痛コントロールされていれば、モルヒネを減量。中等度～高度の痛
　みがあれば、メサドンを増量。レスキュー薬を使用
3)3日目にモルヒネ中止。中等度～高度の痛みに対してメサドン増量。レスキュー
　はメサドン1日量の10％を使用
方法4 1)モルヒネ中止。以下の割合でメサドンを使用
　モルヒネ1日量90mg未満の場合、4：1
　モルヒネ1日量90～300mg未満の場合、8：1
　モルヒネ1日量300mg以上の場合、12：1
2)レスキューに対して、メサドン1日量の1/6量を使用
方法5 1)モルヒネ中止。1回量として、30mgを上限に1日モルヒネ投与量の10％のメ
　サドンを投与
2)中等度～高度の痛みに対して、必要に応じ、3時間ごとにメサドン投与
3)6日目に4日目と5日目の48時間投与量を4分割し、12時間ごとにメサドン
　投与
添付文書 経口モルヒネ換算において、
　1日60mg以上、160mg未満の場合、経口メサドン5mgx3/日
　1日160mgを超え、390mg以下の場合、経口メサドン10mg×3/日
　1日390mgを超える場合、経口メサドン15mgx3/日
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,140

＃6
【4.14】使用法
メサドン(メサペイン)への切換
　メサドンに変更する方法には、それまでのオピオイドを中止し、一度にメサドンに変更する方法(a = 16)と、3日間にわたり1/3ずつスライドして変更させる方法(n = 19)かあるが、前者の方法では死亡が2例あったが、後者の方法では重篤な有害事象がなかったことが報告されている。
　エドモントンでは、3日間で変更し、4日目にレスキューをメサドンに変更することで、メサドンヘの変更を完了する方式をとっている。患者のメサドンヘの反応性、特に呼吸抑制の発現をモニターするには、安全な方法と考えられている。
,緩和ケア(2013),23,1,51

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンの使用上の注意点
・経口モルヒネ換算60mg/日未満のオピオイドからの切り替えは推奨されていない
・初回投与量は、切り替え前のオピオイド量に応じ、1回5～15mgを1日3回経口投与する
・鎮痛効果発現時間は30分、効果持続時間は4～12時間
・半減期は個人差が大きく、20～35時間と長いため、血中濃度が定常状態に達するには6～9日程度を要する
・投与開始時や増量時は、少なくとも7日は増量しない
・レスキュー薬は、他のオピオイドを使用する
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,196

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンの使用上の注意点
　実際に鎮痛効果が得られるまでの期間は、個人差があるが平均3日ほどである。そのため、他の強オピオイドを中止してメサドンを開始した場合には、痛みが一時的に強くなることがある。痛みが強くなっても7日間は増量ができないため、メサドン開始時にはあらかじめ「効果が得られるまでには個人差があるが、多くは3～4日程度かかります。痛みが強くなったら、レスキュー薬で対応していきましょう」という説明をしておく。レスキュー薬は、メサドンではなく他のオピオイドを使用する。また、重度の不整脈のリスクを説明することにより不安が強くなる患者には、「何か普段と異なる症状があれば教えてほしい」などと伝え安心できるサポートを行う。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,196

＃10new!
【4.14】使用法
レスキュー薬の重要性
　メサドンは消失半減期が非常に長いが、α分布相で一過性に血中濃度が上がり急速に血中濃度が低下するため、効果発現は早いものの、初期では効果持続時間が短くなる。一方、反復投与ではメサドンの長い消失半減期により血中メサドン濃度が蓄積し十分な鎮痛効果を及ぼすため、効果持続時間が長くなると考えられている。
　経口モルヒネからメサドンヘの切り替えで、同等の鎮痛効果を示すまで平均3日(1～7日間)を要したとの報告があるため、投与初期では、効果持続時間も短いためレスキュー薬が必要になると考えられる。また、わが国の添付文書上では、投与開始あるいは増量後1週間は投与量を変更してはいけないことになっているので、レスキュー薬をうまく使用することが重要になってくる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,140

＃6
【4.14】使用法
他の強オピオイドからメサドンヘの切り替え期間
一般名 持続時間 本剤投与開始
までの期間
モルヒネ、
オキシコドン
経口剤		 速放性 最後の薬剤投与から
2～4時間
12時間 最後の薬剤投与から
6～12時間
モルヒネ経口剤 24時間 最後の薬剤投与から
12～24時間
フェンタニル
貼付剤		 24、72時間 貼付剤剥離から
8～12時間
,緩和ケア(2013),23,6,42

＃7
【4.14】使用法
メサドンは初回で使わないが、早めにメサドンに切り替えた方がいいと思う
　メサドンは国内ではモルヒネやオキシコドン、フェンタニルを使用しても十分に改善しない疼痛に対して使用する「4段階目」の薬剤ということになっているので、この結果だけで、神経障害性疼痛の患者にメサドンを初回から使用しようというのは現実的ではない。しかし、どうも先行オピオイドで効果が悪いときには、早めにメサドンに置き換えるほうがいいのではないか？という決断をすこし後押しすると思う。特に、経皮フェンタニルで始めた場合には、（あいだにオキシコドンかモルヒネをはさむ臨床家が多いと思うが)、早めにメサドンの使用を考える決断を後押しすると思う。
　一方、NMDA受容体という点では、ケタミンそのものの難治性疼痛全体への効果は比較試験で否定はされたが、神経障害性疼痛の初回治療ではまだ検証されていないため、ケタミンの投与の有効性が(少しは)サポートされたと考える臨床家もいるかもしれない。使用できる施設では、経口ケタミンを併用したり、頸静脈・皮下オピオイドを使用している患者ではケタミﾝの併用を考えるのも「あり」か、と筆者(森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科)は考える。
,緩和ケア(2017),27,2,58

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンへ早めのスイッチ
●オピオイドの使用量が多くなるとメサドンに早めに変えたほうがよい」は本当か？
・単純に「多い」との理由でスイッチする根拠は乏しい。また予後が限られてくると、全量のスイッチに困難がある。
・少量を併用/スイッチしてみる価値はある。
・一部の国で、少量を上乗せする”Add-on”が広く使われている
・難治性疼痛・神経障害性疼痛合併例には、可能な限り早期からスイッチする。

●早期からメサドン
　筆者(山川宣:神鋼記念病院緩和治療科)が有用性を実感しているのは、早期からの難治性・神経障害性疼痛合併例に対して、モルヒネ換算40mg以下のスイッチである。この場合は、メサドンを15mg/日ではなく10mgでスイッチしている。緩和ケア病棟でオピオイド開始の際に、メサドンがほかのオピオイドより有効だった後方視研究もある。
　単純増量では厳しそうな“気配”を感じるのは、たとえば定期オピオイドを増量やレスキューを重ねても不十分、あるいは姿勢・体動時痛などの増悪が著しい、鎮痛補助薬も劇的には効かないかもしれないなどである。早期に10mg/日にスイッチを行えば、Stop-and-Goにするか、部分的にスイッチかの迷いは生じない。メサドンは脂肪蓄積性があり、数日内服が途絶えても血中濃度は維持されるため、分2か分3での問題は生じにくい。
　一方、短期間で血中濃度がある程度は上昇するため、予想に反して即効性が得られることもある(海外ではレスキューとしても使用されている)。自験例ではヒドロモルフォン2→8mgや、オキシコドン10→30mgの増量でまったく太刀打ちできない難治性が予期された疼痛に対して、翌日から体動可能になるといった著効例を複数経験している。
　翌日から奏功する場合5～7日目の過量症状が懸念されるが、10mg開始では過度の眠気が生じにくいように思う(15mgではときおり経験する)。このあたりも、早期のスイッチが、有害事象を防止するうえで有用な可能性がある。
,緩和ケア(2022),32,1,33

＃7
【4.14】使用法
換算比は未確立
　メサドンへのスイッチは添付文書に換算表が示されているが、あくまで目安であり換算比は未確立である（過量投与に注意）
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,32

＃7
【4.14】使用法
切り替え方法（ゆっくり切り替えるか、一度で切り替えるか）
　国外ではこれまで先行オピオイドからメサドンへの切り替え法として様々な方式が試されてきた（下表)。一方、本邦では、一括切り替え法(stop and go:SAG方式）を適正使用ガイドで指定し、それ以外の方法を推奨していない。これは、メサドンを連日追加し、用量調整するような複雑な切り替え法を避け、シンプルな一括切り替えにすることによって過量投与のリスクを回避するためである。処方開始は定常状態に達するとされる7日間は用量を増量しないという薬理学に裏打ちされた安全面のルールの遵守が何より欠かせない。そして切り替え時は一括切り替えとして、連日用量を調整することによる過量投与のリスクを防ぐことが大切と考える。また、メサドンをレスキューとして使用することを本邦では一切認めていない
　
【他のオピオイドからメサドンの切り替え法】
本邦添付文書 経口モルヒネ換算において、
1日60mg以上、160mg未満の場合、経口メサドン5mg×3/日
1日160mgを超え、390mg以下の場合、経口メサドン10mg×3/日
1日390mgを超える場合、経口メサドン15mg×3/日
方法1 1)現在のオピオイドを1/3減らし、モルヒネ換算で1日量の10%をメサドン1日量と
　し8時間ごとに投与．
2)2～3日で、最初のオピオイド量の1/3量へ減量．
3)中等度～高度の痛みがあれば、メサドンを増量
4)突出痛に対して、レスキュー薬を使用
方法2 1)モルヒネを中止、モルヒネ1日量の1/5量をメサドン1日量とし8時間ごとに投与．
※モルヒネ1日量30～180mgまでとする．
方法3 1)1日目にモルヒネを1/3減らし、以下の割合でメサドンを8時間ごとに投与．
　　モルヒネ1日量90mg未満の場合, 4：1
　　モルヒネ1日量90～300mg未満の場合, 6：1
　　モルヒネ1日量300mg以上の場合, 8：1
2)2日目に鎮痛コントロールされていれば、モルヒネを減量． 中等度～高度の痛みがあ
　れば、メサドンを増量．レスキュー薬を使用．
3)3日目にモルヒネ中止．中等度～高度の痛みに対してメサドン増量。レスキューはメ
　サドン1日量の10%を使用．
方法4 1)モルヒネ中止．以下の割合でメサドンを使用．
　　モルヒネ1日量90mg未満の場合, 4：1
　　モルヒネ1日量90～300mg未満の場合, 8：1
　　モルヒネ1日量300mg以上の場合, 12：1
2)レスキューに対して、メサドン1日量の1/6量を使用．
方法5 1)モルヒネ中止． 1回量として, 30mgを上限に1日モルヒネ投与量の10%のメサド
　ンを投与．
2)中等度～高度の痛みに対して、必要に応じ、3時間ごとにメサドン投与．
3)6日目に4日目と5日目の48時間投与量を4分割し、12時間ごとにメサドン投与．
※この一覧表は、本総説で推奨するものではなく、個々の症例の処方に関する判断は各処方医の裁量と責任に委ねられる。本邦でメサドンを処方する際は、添付文書に従うことを原則としている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,46

＃10new!
【4.14】使用法
導入パス
　わが国では、先行オピオイドをすべて中止し、スイッチする方法stop＆go(以下、SAG)が推奨されているので、兵庫県立がんセンターではメサドン導入パスを作成し運用している。パスの利点は以下のとおりである。
①心電図や血液検査のオーダー忘れを防ぐ。
②増量可能日を共有できる。SAG導入後はしばらく鎮痛不十分であることがよくあるが、5日目までは増量ができないようしている。
③看護師のメサドンに対する理解をえることができ、痛みやその他有害事象の観察が適切に行える。
④主治医、患者に対し、1週間程度の入院計画が明瞭で理解が得られやすい。
,緩和ケア(2020),30,5,43

＃7
【4.14】使用法
メサドン導入方法には2つの方法がある
　メサドン導入方法には、stop and go(以下、SAG)と3-days switch(3DS)がある。

海外では、さまざまな導入方法が報告されているが、大きくはSAGと3DSに分類される。

1.SAG(Stop and go)
先行オピオイドの中止後、すぐにメサドンに切り替える方法であり、国内臨床試験でも使用された方法である。
　A)本邦の添付文書(以下、国内推奨方法）
　　・換算比にもとづきメサドン量を決定、1日3xで投与。
　　・7日目までは増量せず、他のオピオイドレスキュー薬で対応。
　　・7日目に増量を検討、調整する。

　B)RC(rapid conversion)stop and go（以下RC)
　　・先行オピオイドを止める。
　　・1日のメサドン投与量は換算比で計算し、1日3xで内服。
　　・有効な鎮痛が得られるまでタイトレーションしていく。

　C)AL(ad libitum)stop and go(以下AL)
　　・先行オピオイドを止める。
　　・上限を30mgとして、メサドン換算量の1/10を計算し1回量とする。
　　・3時間以上あけて、1回量をレスキュー投与する、
　　・6日目に前2日間の投与量を計算し、12時間ごとの投与に変更する。
　D)German model
　　・先行オピオイドを止める。
　　・メサドンの1回投与量を5～10mgとして4時間ごとに定期投与。
　　・1時間以上あけて必要に応じて1回量をレスキュー投与。
　　・2～3日目には、鎮痛が得られるまで30％を上限としてメサドン1回量を増やす。
　　・72時間後に2～3日目に決めた1回量を8時間ごとの定期投与と、3時間以上あけてのレスキュー投与。以後、タイトレーションしていく。

2.3DS(3-days switch)
　メサドンは反復経口投与で長い消失半減期であることとメサドンの交差耐性が不十分であることによるoverdoseを避けるための方法である。
　1日目は先行オピオイドの30％を減量し、代わりに減量分をメサドンに換算して1日3xで投与。2～3日目も、それぞれ同量を先行オピオイドからメサドンに置き換えていく。

【SAGと3DSの比較】
　 SAG(stop and go) 3DS(3-days switch)
成功率 低い 高い
副作用出現率 高い 低い
重症副作用出現率 高い 低い
安定した鎮痛までに要する時間 短い？ 未定
先行オピオイドによる副作用消失時間 短い 長い
衰弱している患者、高齢者、代謝異常患者 使用しにくい 使用しやすい
高用量の時 要注意 比較的安全
青字は利点
,緩和ケア(2016),26,6,11

＃10new!
【4.14】使用法
メサドン:SAG法か3DS法か
　過去の報告では、オキシコドンやモルヒネからメサドンヘの変更については、SAG群では脱落(38％)や症例で呼吸抑制が認められ、3DS群では脱落は少なく(5％)、重篤な副作用は認められなかったとされている。この報告での先行オピオイドのモルヒネ換算量は、SAG群では平均620mg、3DS群では平均800mgときわめて大量であり、先行オピオイドがより低用量(例:≦経口モルヒネ1日量120mg)である場合に、SAG法による切り替えが必ずしも呼吸抑制のリスクとなる可能性は低いと思われる。
,麻酔(2022),71,1,75

＃7
【4.14】使用法
メサドン導入法：SAGと3DSか？
　オピオイド使用量と患者の脆弱性で選択されていたが、消化管閉塞がなく比較的体力があり、生存期間が見込めるのであれば、どちらの方法でも継続が可能である。
　慎重投与を必要とする患者には、3DS、もしくは低換算比を用いたSAGがより安全である。過量投与となる危険が少なく、メサドンの鎮痛効果を早く期待する場合には、SAGを用いた導入が好ましいと考えられる。
,緩和ケア(2016),26,6,15

＃9
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
メサドン導入:add on方式
 【従来法の欠点】
　メサドンの導入方法として、stop and goや3days switchの報告がある。
　stop and goは、先行オピオイドを中止し、同時にメサドンを開始する方法である。メサドンを開始しても十分な鎮痛効果がすぐに得られない患者では、「痛みをとるために新しい薬を使いましょう」と説明してメサドンを開始したのに、メサドンが効いてくるまでの数日間かえって痛みが強くなってしまう可能性がある。
　3days switchは、1日目は先行オピオイドの30%を減量し、代わりに減量分をメサドンに換算して投与し、2日目、3日目も、それぞれ同量を先行オピオイドからメサドンに置き換えていく方法である。毎日メサドンを増量していくことで過量投与になるリスクが高く、安全な方法とは考えられない。
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は当初から、どちらの方法も患者のことを考えると選択できなかった。

【add on方式】
　先行オピオイドは投与量を変えずにそのまま継続し、メサドンを追加する。いま使用しているオピオイドでは鎮痛不十分なため、メサドンを追加するというごく自然な流れである。ただし、先行オピオイドによる副作用が疑われる場合には、先行オピオイドは減量または中止する。
　その後の先行オピオイドとメサドンの投与量調整には、主に以下の4パターンがある。メサドンを開始または増量後、7日間かけて徐々にメサドンの血中濃度が上昇するイメージを描くと理解しやすい。

【パターン1】:先行オピオイドをすぐ減量する
　メサドンを開始した1～2日目で「かなり痛みはよくなった」または「強い眠気が出る」のであれば、たとえ痛みが残存していても1～2日目には先行オピオイドを減量する。メサドンの血中濃度は、3日目以降に確実に上昇すると考えられるので過量投与になるのを避けるためである。

【パターン2】:先行オピオイドを痛みに合わせて漸減する
　多くの症例では、メサドン開始3～4日後ごろから「徐々に痛みが楽になって」くる。この場合には、十分な鎮痛が得られた時点で、先行オピオイドの漸減を開始する。痛みが楽であれば、先行オピオイドを毎日減量してよい。

【パターン3】:7日ごとにメサドンを漸増する
　メサドン開始7日後、鎮痛が得られない、または鎮痛は得られたがまだ不十分な場合、眠気が許容できるならメサドンを増量する。痛みが問題となっている状況なので、先行オピオイドは基本的には減量しない。メサドン増量後は、毎日評価しパターン別に対応する。

【パターン4】:先行オピオイドを増量する
　メサドンを開始したものの痛みが強く、7日後のメサドン増量可能時期まで待てないなら、先行オピオイドを増量する。メサドン開始(増量)7日後にメサドンを増量し、毎日評価しパターン別に対応する。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,85

＃9
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
低用量メサドンをほかのオピオイドへ上乗せする意義
●難治性疼痛において、メサドンをほかのオピオイドからの切り替えではなく、少量上乗せすることですぐれた鎮痛が得られる。
●メサドンのもつNMDA拮抗作用が、大きくかかわっていると思われる。

　メサドンはμ受容体作動薬でNMDA拮抗作用や弱いノルアドレナリン・セロトニンの取込み抑制作用をもつため、難治性の痛みに対する期待は大きいものの、メサドンへの切り替えによる導入は煩雑であり、敬遠されがちである。
　近年、ほかのオピオイドヘ鎮痛補助薬として低用量のメサドンを上乗せする報告が散見され、いずれも良好な鎮痛効果が示されている。

【上乗せの実際】
　われわれの施設(兵庫県立がんセンター)でも、ほかのオピオイドで対応困難な場合に、メサドンの上乗せをしばしば行ってきたので、まずはその実際を紹介する。
　上乗せの対象は、難治性疼痛で経口モルヒネ換算60mg以上の患者としている。メサドン上乗せの初回量は先行オピオイドの量に関係なく5mgとし、痛みは改善するが1日続かないという場合には、4日目に10mg分2へと増量している。
　この方法で難治性疼痛症例47名に行ったところ、27例で受容可能な痛みとなり、12例でやや改善という好ましい結果(有効率79%)であった。鎮痛が得られる場合、上乗せ初日から効果がみられる症例がほとんどである。また、上乗せを始めるときの説明としては、「これまでの薬は効かないので強い薬に変更しましょう」ではなく、「違うタイプの薬を1錠増やしましょう」としているので、患者の受け入れはよく、医療者にとってもストレスが軽い。

【なぜ効くのか】
　メサドンは上乗せ、切り替えにかかわらず、NMDA拮抗作用により痛みの中枢感作をリセットする。痛みの感作とは、繰り返しの痛みがある場合、その後の弱い刺激でも脊髄レベルで増幅されて大きな刺激として脳に伝わる現象である。さらに、メサドン上乗せで想定される鎮痛メカニズムは、もう少し複雑である。いわゆるオピオイドの耐性形成など臨床的にオピオイドの効きが悪くなってきたという現象には、NMDA受容体がかかわっているとされる。
　したがって上乗せしたメサドン自体と、NMDA拮抗作用により効果の回復した先行オピオイドの両者が、μ受容体へ働き鎮痛作用が増強されると思われる。

【今後の展望】
　Furstらは低用量メサドンの上乗せは、スウェーデンの緩和ケア施設では確立された方法であり、少数例において有害事象を認めるものの、すぐれた鎮痛の得られる安全な方法であるとしている。わが国においても、標準的な方法となるかもしれない。
　さらに難治性の痛み症例にかぎらず、オピオイド使用時に早期から耐性、痛みの感作の予防薬として投与すれば、安定した疼痛コントロールができる可能性もある。今後の課題である。
,緩和ケア(2019),29,6,73

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
メサドン開始：stop and goとaddon
●メサドン開始：stop and go
　メサドンを開始しても、鎮痛効果が得られるまでの期間は個人差がある。翌日に劇的に鎮痛が得られる場合もあれば、3～4日後に急速に鎮痛が得られる場合、7日でようやく少し鎮痛効果が得られる場合(これは投与量不足なので増量が必要)などである。そのため、先行の強オピオイドを中止してメサドンを開始した場合(stop and go)には、痛みが一時的に強くなる患者が出てくる。ところが、痛みが強くなっても7日はメサドンを増量できない。そのため筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、多くの場合、先行オピオイドにメサドンをadd on(後述)する方法をとっている。もちろん、先行オピオイドが比較的低用量(痛みの強さにもよるが目安はモルヒネ経口換算60～100mg/日くらい)の場合には、stop and goで行う

●メサドンをaddonする方法もあり
　日本の用法用量では、メサドン開始と同時に、先行オピオイドを中止する(stop and go)こととなっている。しかし筆者は、メサドンを導入する際、stop and goではなく、先行オピオイドを継続したままメサドンを追加併用し(add on)、毎日効果と副作用をみながら、可能なら先行オピオイドを漸減・中止している。また、先行オピオイドを継続したままメサドンを導入し良好な鎮痛が得られる場合には、そのまま先行オピオイドをメサドンと併用し継続する場合もある 。
　特に、痛みが強い場合には(入院中など注射剤を使用できるなら)先行オピオイドを持続注射にしておくと、メサドンが効いてくるまでの間、過度な痛みで患者を苦しませなくてすむ。メサドン導入直後に、局所病変の増大により痛みが急速に強くなることもあるから…。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,158

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
モルヒネと併用でメサドンを上乗せ
　最近では、呼吸困難感のある患者に、はじめから一部モルヒネを残してメサドンにスイッチングしたり、これまでのモルヒネは同量で継続しつつ、メサドンを5～10mg/日から上乗せしたりすることも多い。患者の状態を正確に把握しそれに応じて開始の方法を選択している。
,緩和ケア(2020),30,5,33

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
メサドンの導入：ADON
　メサドンの導入方法は、SAG以外にも3daysメソッドなど、いくつかの方法が提唱されているが、スイッチング完了までには時間がかかる。ADONはオピオイド増量分のPartial opioid switchともいえる。終末期患者でタイトレーションする時間がないときに、ADONが有用であるとされるが、治療期でも十分に価値がある。
　われわれ(兵庫県立がんセンター緩和ケア内科)の行っているADONは、5mgを1日1回から開始し、3日間経過をみて鎮痛効果が24時間持続しない、あるいは鎮痛が不十分で、かつレスキューが効かない場合に、10mg分2へ増量するようにしている。
　この方法で長期にわたり、良好な鎮痛が続く場合も少なくないが、がんの進行とともに痛みが再び増強してくることもしばしばある。痛み増悪時の方針としては、レスキューに対する反応がよければμ作動薬を増量する。レスキューの効果が不応であれば、メサドンの増量を行うようにしている。一方、眠気などの有害事象が出た場合は、それまでのμ作動薬を減らし、メサドンを増量してゆき、最終的にメサドン単独となる場合もある。
　メサドンADONはSAGとどう違うか。メサドンのもつN-metllyl-d-aspartate(以下、NMDA)拮抗作用は、痛みの中枢感作を抑え、オピオイドの耐性形成やオピオイド誘導性痛覚過敏によるオピオイドの効果減弱の改善に寄与する。したがって、いずれの方法でも神経障害性疼痛など中枢感作の関わる症例には効果があると考えられる。
　ADONでは、上乗せしたメサドン自体のμ作用と先行オピオイドとのさまざまなレベルでの相互作用と、NMDA拮抗作用により回復した先行オピオイドの作用の増強が起こると推察される。SAGのメサドン開始量は服用から数日後の血中濃度の上昇を見据え、少なめであるので変更直後は、オピオイド量として減量となることもあるが、ADONではオピオイド増量となる。上乗せする量に関して明確なものはないが、メサドン5mgが経口モルヒネ換算で25mgに相当する(換算比1:5)と考えると、先行オピオイドの経口モルヒネ換算量が60mg以上ならば50％未満の増量であるので、比較的安全であると思われる。
　当施設ではADONは効果が早く得られ、お手軽なので“ちょいメサ”と呼んでいる。しかし、すでに眠気などの有害事象のある患者には使えない。また、先行オピオイドが高用量である場合、上述のようにメサドンでリクルートされるμ作用の増大のため、少量のメサドンでも有害事象の起爆剤となりうるので注意が必要である。
,緩和ケア(2020),30,5,43

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
Add-onで併用してみる
●Add-on:現在のオピオイドで効いている痛み・効いていない痛みを見分ける
　適切な増量の結果で大量となった場合は、そのオピオイドが有効な痛みも併存しているはずである。その他の部分に神経障害性などの難治性癌痛があるか、オピオイド痛覚過敏のような病態などをしっかりと診断すべきである。そのうえで、コントロール不良の別種の痛みがあれば、それに対してメサドンを使用するとの考えは十分に成立しうる。
　難治性疼痛に少量のメサドンを追加する「Add-on」は、スウェーデンで広く行われ、その他でも試みられている。しかし、質の高い対照研究がないため、真に改善させているか、どのような患者群に有効かは不明である。一方で、少量のみの追加・スイッチであれば、大きな有害事象は生じにくいため、試してみる価値があろう。

●併用投与により耐性予防効果はあるか?
　早期からの少量併用で、オピオイド耐性発現が防げるとの仮説もある。ただし、対照研究はなく、現時点では積極的には推奨しがたい。
,緩和ケア(2022),32,1,33

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンの併用
　メサドンの併用について、参考になる後ろ向き研究がある。緩和ケア病棟に入院中でオピオイド鎮痛薬を投与されているがん患者80例に、メサドン1Omg/日を追加した。強い痛みを訴えていた患者が63％いたが、メサドン併用から7日後には13％に減少した。眠気やせん妄のリスクはあったが、80％の患者で痛みの改善が認められた。あまり状態が芳しくない患者に対しては、すべてを変更するのではなく少量のメサドンを上乗せするという方法も検討する余地があるかも知れない。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,43

＃10new!
【4.14】使用法
ちょこっとメサドンを付け加える
　最近では「すべてをメサドンに置き換える」のではなく、「ちよこっとメサドンを付け加える」臨床もそこそこ人気を集めており、難治性疼痛では早めに検討する手段といえる。メサドンを使用する先生は周辺の緩和治療専門医、疼痛専門医に声をかけてほしい。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,96

＃8
【4.14】使用法
メサドン開始時の切り替え方法(全量一括VS部分置換か?)
　メサドンの国内治験では、先行オピオイドの定時投与量の全量を一括して切り替える方法を採用し、日本の添付文書上は一括切り替えを前提に用法用量が定められている。しかしながら、世界各国ではより安全で有効なメサドンの使用法を模索する過程でさまざまな切り替え方法が実践されており、個々の切り替え方法の優劣はエビデンスによって明らかにされていない。このため、個々の症例でどのように対応するか最良の判断を、処方担当医と疼痛治療に詳しい多職種チームメンバー間で協議した後に決定する。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,363

＃6
【4.14】使用法
使用法：メサドン
　他のオピオイドと異なる薬剤特性(個人差がある長い半減期、QT延長作用など)があり、安全性への注意が必要である。海外では、過量投与による呼吸抑制から死にいたるケースや、QT延長に続発する心室頻拍(トルサード・ド・ポアンツ：倒錯型心室頻拍を含む)の発生や死亡例があり、各国で使用に関する注意喚起がなされている。メサドンを使用する際には、リスクとベネフィットのバランスを考慮し、適応となる患者を慎重に選択し、患者に十分な説明を行う。

【使用のポイント】
　　・メサドンは医療用麻薬である
　　・メサドンの薬物動態は個人差が大きい
　　・他のオピオイドとの等鎮痛比は確立していない
　　・他の強オピオイドから切り替えて使用する(メサドンから他のオピオイドヘの変更は原則行わない)
　　・初回投与量は、切り替え前のオピオイドの量に応じ、1回5～15mgを1日3回経口投与する
　　・鎮痛効果発現時間は30～60分、鎮痛効果持続時間は4～12時間
　　・半減期は、20～35時間(個人差が大きい)と長いため、血中濃度が定常状態に達するには時間がかかる
　　・投与開始時や増量時は、少なくとも7日間は増量(変更)できない
　　・レスキュードーズは他のオピオイドを使用する
　　・副作用として、眠気、悪心・嘔吐、便秘、せん妄のほか、QT延長がある
　　・メサドン開始前や開始後は、定期的に心電図検査を行う
　　・相互作用薬(併用注意)が多くあるので、その影響を理解して使用する
　　・流通管理医薬品であるため、医師は、所定の手続きを経たうえで処方することができる
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,151

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンに変更する際のピットフォール
1.薬物相互作用
　他のオピオイドよりも薬物相互作用が多いため、開始前に併用薬の確認が必要である。特に、がん治療を継続する患者の場合には、免疫チェックポイント阻害剤に代表されるような新規のがん治療薬が利用できる可能性があり、長期的な視点でオピオイドを選択する必要がある。がん疼痛治療はがん治療と切り離して考えるべきではなく、がん治療と疼痛治療の専門家による協働が重要である。

2.スイッチング前のオピオイド
　代謝の面から考えると、チトクローム系の代謝を受けるオキシコドン、フェンタニル、トラマドールなどのオピオイドからメサドンヘの変更には注意が必要かもしれない。stop and go法であれば、両者がoverlapする時間は少ないと想定されるが、3days法の場合には両オピオイドが併存する期間があるため、メサドンの血中濃度の変動が生じることが懸念される。
　成書や文献では指摘されていないが、そのような可能性を念頭においてスイッチングを行うほうがより安全であろう。

3.QTc延長をきたす可能性のある薬剤
　メサドンヘのスイッチングを開始する前に、QTc延長をきたす可能性のある薬剤を服用していないかどうかを確認する必要がある。もし、併用が必須であるような場合には、該当する薬剤の減量あるいはメサドンの投与量を調節する必要がある。
,緩和ケア(2020),30,5,55

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンヘのスイッチングは、原則、週の後半に
　筆者(山川宣:神鋼記念病院緩和治療科)はメサドンヘのスイッチングは、原則、週の後半に行っている。5～7日目に眠気が増強することがあり、月曜開始ではその期間が週末にかかるからである。
,緩和ケア(2020),30,5,39

＃8
【4.14】使用法
メサドン使用上の注意
　副作用としての注意は、呼吸抑制と不整脈である。特にベンゾジアゼピンとの併用は呼吸抑制による関連死を増やすことが報告されている。またQT延長を起こす薬剤(スニチニブ、ダサチニブ、マプロチリン、ジソピラミド、プロカインアミド、アミオダロン、ソタロール)との併用は注意が必要である。
,緩和ケア(2019),29,2,23

＃7
【4.14】使用法
メサドンの使い方
　メサドンの使用を考慮するときには、メサドンから他のオピオイド鎮痛薬への変更は容易ではないことを念頭においておくべきである。このような切り替えにおいて、モルヒネ経口製剤の同等量はメサドン経口製剤の約5～10倍(実際は1～75倍)とかなり幅の広い範囲)高いと報告されている。したがって、控えめな投与量に換算し、慎重に患者を監視すべきである。

　ある研究では、モルヒネ15mgを1日2回投与した患者は、その5％が投与を継続できなかったのに対し、メサドン7.5mgを1日2回投与した患者では、その20%が投与を継続できず、継続できなかった理由は、半数の患者では最初の1週間に起こった鎮静や悪心であった。メサドンやモルヒネの服薬を続行できた患者では、鎮痛効果と副作用の点で差異がなかった。これらから示唆されるのは、メサドンの初回投与量を少なめの量(2.5～5mg、1日2回、もしくは1～2mg、1日2回でもよい)とするのが適切ということである。
　実際に、がんの痛みと非がんの痛みに対してメサドンをオピオイド鎮痛薬の第1選択薬として用いたある大きな症例集積研究では、メサドンの経口投与の有効投与量は2.5mg1日2回であり、1日に10mg以上で必要としたのは、20%だけであった。
　モルヒネで適切な鎮痛が得られなかった患者群では、悪心・嘔吐、幻覚、鎮静などの副作用の有無にかかわらず、モルヒネの代わりの第2のオピオイド鎮痛薬として比較的少量のメサドンに切り替えたところ、よい鎮痛効果が得られ、好ましくない作用(副作用)はわずかであったとの報告がある。モルヒネで神経毒性症状、例えば、痛覚過敏、アロディニア、ミオクローヌス、鎮静±せん妄などが認められた患者ではメサドンヘの切り替えが一般に有利である。フェンタニルやオキシコドンなどの他のオピオイド鎮痛薬に切り替えるのもよい方法である。モルヒネからの切り替えには、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドンヘの切り替えのほうがメサドンよりも簡単で安全であり、賢い方法であるようにみえる。
　モルヒネの活性代謝物であるモルヒネ-6-グルクロニドの蓄積により過剰な眠気やせん妄のリスクが増強する重度の腎障害患者では、メサドンがモルヒネのよい代替薬として使える。メサドンは血液透析ではほとんど除去されない。死が近い全身状態不良な患者では、アルフェンタニル(本邦未導入)やフェンタニルがよい選択肢かもしれない。メサドンはオピオイド鎮痛薬の不正使用に起因した依存症の対応策においても用いられている。1日1回の維持量(およそ60～120mg)は、半分もしくは12時間ごとに分けて必要に応じて調整する。他の投与方法で忍容できない患者には、局所用の経皮用ゲルも有効である。
　経口もしくは舌下用(1～40mg/mLの範囲で即座に希釈した1mLを2分で投与)のメサドンは、がんによる突出痛にも有効であり、鎮痛に至るまでの平均時間は、それぞれ30分と10分である。しかし最大血漿中濃度に至るまでには4時間以下で、半減期が長く、効果の遅延があるため、頻繁に単発的な突出痛のある患者には適さない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,487

＃7
【4.14】使用法
メサドンの使用法
　メサドンの投与量調整は、モルヒネとは大きく異なる。メサドンの性質上、患者ごとの薬理学的な差が大きいからである。モルヒネからメサドンに変更する際のガイドラインはいくつも存在するが、確実にすぐれた方法はない。すべての処方医は、メサドンについての豊富な使用経験と通常は入院のうえでの患者の緻密な観察を必要とすることを念頭におくべきである。注意深く配盧した外来患者の処方計画によっても、適切な鎮痛が得られるまでには、日単位ではなく、週単位の時間がかかる。メサドンを使用するときには、薬の体内分布容積が大きいことを念頭におかねばならない。体組織内での飽和が進む最初の2～3日は、適切な鎮痛効果を得るためには通常よりも多い投与量が必要となる。一度、完全に飽和すると、それよりも少ない投与量で十分な鎮痛が維持できる。最初の1日量のまま継続すると、2～3日で鎮静が出現し、呼吸抑制や死に至ることがある。
　本書は”stop and go”という方針を選ぶよう勧めている。すなわちモルヒネの突然の中断とメサドンの頓用的な開始。これは従来のガイドラインを発展させたもので、オンライン版PCF(www.palliativedrugs.com:本書の原書編集者が主催するネット上の緩和ケアの討論の場)への専門医からの助言を取り入れたものである。1回の負荷投与は、メサドンの組織における飽和に寄与し、メサドン開始48時間後までの頓用の回数を減らす。推奨の内容は少し用心深すぎではあるが、特に高齢者における切り替えの場合や大量投与のモルヒネからメサドンに切り替える場合の安全性に大きく寄与すると期待できる。

　メサドンには、舌下、直腸内、静脈内注射、持続静脈内注入に加えて患者自己調節鎮痛法(PCA)などの投与法もある。メサドンは口腔内潰瘍の局所用鎮痛薬(口腔洗浄剤)、開放創や潰瘍に対する局所鎮痛薬としても用いられる(Stomahesiveという細粉剤と混合した製剤がある)。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,490


＃7
【4.14】使用法
がん患者の痛みに対するメサドンの使用法
適応
・神経障害性もしくは、侵害受容性の痛みと神経障害性の痛みが混在する痛みで、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)とモルヒネと鎮痛補助薬(抗うつ薬や抗けいれん薬)の併用に反応しない痛み
・モルヒネで神経毒性症状（ミオクローヌス、アロディニア、痛覚過敏)が出現し、モルヒネを減量しても消失せず、他の使いやすいオピオイド鎮痛薬(フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン)に反応しない痛み
・モルヒネに代わるオピオイド鎮痛薬が必要なとき
・重症腎不全
（訳注：本邦での承認適応は、他のオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける鎮痛のみ）

【投与量調節】
1.第1選択薬の強オピオイド鎮痛薬として経口メサドンを始めるとき：
　・5mg(高齢者は1～2.5mg)/回の12時間ごとで開始、必要に応じて少なくとも3時間の間隔をあけての頓用を併用
　・必要なら、週に1度の割合で定時的投与量を増量する。増量は頓用の回数も参考にして行う
　・必要に応じて5mg(高齢者では1～2.5mg)の頓用を継続する
　・12時間ごとに30mg以上を使用している患者では、1日量の1/6～1/10量を頓用量とする。錠剤使用の場合には、適切量を四捨五入した値に近いmg数の錠剤とする

2.すでにモルヒネを使用している患者は、以下の方法を用いる。
　経口モルヒネから経口メサドンヘの切り替え
　メサドンを開始するときは、モルとネを中断する(”stop and go”の方針)。
　・速放性モルヒネ製剤の場合は、最後のモルヒネ投与の2時間以降のとき(痛みがある場合)、もしくは4時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する
　・徐放性モルヒネの場合は、モルヒネ徐放錠の最後の投与(12時間ごと製剤)の6時間後(痛みがある場合) 、もしくは12時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する。24時間製剤であれば12時間後(痛みがある場合)もしくは24時間後(痛みが消えている場合)にメサドンを開始する
　メサドン経口製剤の1回投与量は、それまでに使用していたモルヒネの1日量の1／10に設定する。ただし最大30mgまでとする。
　メサドンの1回投与量の1/3量(すなわち、先行し投与していたモルヒネの24時間量の1/30量)を少なくとも3時間の間隔をあけて頓用する場合は、適切な投与量の錠剤に変更する。ただし、最大30mgまでとする。
(例1）モルヒネ300mg/日の経口投与は、メサドン30mgの投与および少なくとも3時間の間隔をあけた10mgの頓用に等しい。
(例2）モルヒネ1,200mg/日の経口投与は、メサドン120mgの投与および少なくとも3時間の間隔をあけた40mgの頓用に等しい。
しかし、2つの例ともに最大30mgまでとする。

　激しい痛みが残存し、3時間以内に鎮痛治療が必要な患者の場合は下記の項目6を参照のこと。

　6日目になったら、メサドンの服用量が4日目と5日目の2日間の総量を4で割って求めた量を定時的投与の1回量として12時間ごとに経口投与し、1日量の1/6～1／10を少なくとも3時間の間隔をあけた頓用とする。すなわち、2日間の経口メサドンが80mgであれば、その後はメサドン20mgを12時間ごとに投与し、加えて頓用は少なくとも3時間の間隔をあけた5mgとする。1日に2回ないしそれ以上の頓用が必要であったら、定時的投与のメサドン量と頓用量を合計した量とするような増量調整を1週間ごとに行う。

3.他の強オピオイド鎮痛薬を使っているときは、同効量のモルヒネに換算し、その後はモルヒネからメサドンヘの切り替えのガイドラインに従って進める。

4.メサドン注射薬の場合（本邦未導入のため削除）
5.先行していたオピオイド鎮痛薬の急激な増量が切り替え直前にあったら、増量直前の量に基づいてメサドンの開始量を設定する。
6.激しい痛みが残存し、3時間以内に鎮痛薬の追加が必要なときは、次のような対応をする：
　・メサドンヘの切り替え前に先行していたオピオイド鎮痛薬を1時間ごとに頓用する
　（先行していたオピオイド鎮痛薬の頓用量の50～100％を用いる）
　・先行して投与したオピオイド鎮痛薬による神経毒性の副作用が起こっていた場合は、他のオピオイド鎮痛薬を適切な量で用いる
　・ケタミンを用いる
7.メサドンヘの変更は75％の患者で成功する(痛みが緩和されるか、もしくは毒性が軽減する）
8.患者の状態が：
　・過鎮静となったときは、33～50％減量する(ある医療施設では、その際に24時間にわたり4時間ごとに意識レベルと呼吸状態を確認している）
　・オピオイド鎮痛薬の退薬症候が出現したときは、症状改善のために、以前に用いていたオピオイド鎮痛薬を頓用する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,494

＃7
【4.14】使用法
メサドンをうまく使うコツ
　筆者(冨田美佐緒：新潟県立がんセンター新潟病院麻酔科)の経験から、メサドンをうまく使えたと実感できる要素は、①切り替えが順調に進んだ、②メサドンだけで十分な鎮痛効果が得られた、③重篤な副作用がなかった、の3点と思われる。
　メサドンの初回投与量は45mg/日までと制限されているため、メサドンに慣れるまでは、45mg/日以内でコントロール可能な痛みに使用するのがよいと思われる。メサドンは等鎮痛比が確立されておらず、経口モルヒネが高用量になると換算比は大きくなるとの報告もある。過去の症例においてモルヒネ静注200～250mg/日はメサドン45mg/日に安全かつ効果的に切り替えられたことから、筆者にはこれが指標のひとつとなっている。
　メサドンは、その薬理作用から、難治性の神経障害性疼痛に期待されている。これまでは、それについてのメサドンの優位性は確立されていなかったが、最近論文が報告された。難治性の原因に神経障害性因子が存在した場合は、期を逃さずにメサドンの使用を考えた方がよいと思われる。
,緩和ケア(2016),26,6,37

＃7
【4.14】使用法
メサドンをうまく使うコツ
1.勉強会を重ねてメディカルスタッフの偏見と誤解を解き、チーム医療でメサドン導入を行う
2.メサドン導入に際して、患者・家族の不安な気持ちを支え、精神的サポートを保障する
3.重症例やオピオイド高用量使用例は、メサドンヘのスイッチングがうまくいかない場合があるので、将来的に、現状のオピオイドを増量しても効果が少ないと考えられる場合には、早めにメサドンにスイッチングする
4.メサドン導入後は、SAO、ROOなどのレスキューを上手に使用し、痛みのコントロールを行う
5.病状の進行によりメサドンを飲めなくなってきた症例では、痛みがあまりない場合には、用法などの変更によりできるだけ、メサドンの内服を継続できるように努め、痛みがある場合には塩酸モルヒネなどの持続皮下注に切り替え、レスキュールートも保障する
,緩和ケア(2016),26,6,34

＃7
【4.14】使用法
メサドンをうまく使うコツ
(慣れるまでは）
1 .難治性疼痛の中でも、原因が多岐にわたる複雑な痛みより、比較的限局した神経障害性疼痛に使い、確実に効果を出す
2.先行オピオイドが比較的低用量の患者、もしくはメサドン内服量45mg/日で対応可能な痛みに使用する
3.痛みの急激な増強時は、調節性のよい他オピオイド投与法でしのいでから開始する
4.副作用について患者・周囲スタッフに十分説明する
5.メサドンの有用性が、副作用の懸念を上回るような実績を作る
,緩和ケア(2016),26,6,38


＃7
【4.14】使用法
メサドンをうまく使うコツ
(慣れるまでは）
1.他の強オピオイド鎮痛薬が効きにくい患者を早期に見つける。
2.最後まで経口摂取可能と予測される患者に使用する。
3.長期にメサドンが使用可能な患者を選択する。
4.少量のメサドンで治療可能な患者を選択する。
5.早期にメサドンの適応を考慮する。
,緩和ケア(2016),26,6,40

＃7
【4.14】使用法
メサドンをうまく使うコツ
1.止まらなそうな痛みで、オキシコンチン40mg以上となったら検討する。
2.眠気を催す薬剤、QT延長やせん妄の原因となりそうな薬剤は可能なら中止する。
3.オキノームなどのレスキューヘの反応が悪い場合には、NMDA拮抗作用を期待して
ケタミン投与を検討する。
4.患者への説明：すべての患者に効くわけではない。処方は2週間まで、処方できる病院も限られている。
5.看護師に薬剤と観察ポイントについて理解してもらう。
,緩和ケア(2016),26,6,31

＃7
【4.14】使用法
在宅での看取りにおけるメサドンのコツ
　オピオイドを経口投与されていた患者が、内服できなくなった場合は、投与経路の変更などを行い、オピオイドを継続することが多い。しかし、看取りが近い時期においては、腎障害、肝障害の存在が疑われ、薬剤代謝障害のある可能性があること、オピオイドスイッチングを行う場合、不完全交叉耐性がある場合があること、患者が痛みを正確に表現することが困難であることなどから、過剰投与になる可能性がある。しかし、内服が困難になってきても、メサドンは半減期が長いので、1日量を分1でもよいし、1日のうちどこかで飲んでもらえたらよいと思われる。したがって、不確実なオピオイドの変更をせずに、痛みなくそのまま看取りができる可能性があり、在宅の看取りに適しているかもしれない。
,緩和ケア(2016),26,6,35

＃7
【4.14】使用法
メサドンを使う際に心がけていること
1.鎮痛補助薬の見直し
　眠気を催す薬剤、QT延長やせん妄の原因となりそうな薬剤は可能なら中止したい。特に、プレガバリンは漫然と使っている場合も多く、患者とよく話し合い、有効でなさそうであれば、中止している。

2.レスキューの工夫
　stop and goでは蓄積を鑑み、少なめのメサドンに置き換えるため、一時的にオピオイド（μagonist)量の低下がおこる。その補いとしてオキノームなどのレスキューが効いている場合はよいが、反応が悪い場合には、NMDA拮抗作用を期待して、ケタミン投与を検討している。
,緩和ケア(2016),26,6,31

＃7
【4.14】使用法
メサドン長期投与例におけるレスキュー
　レスキューは、痛みの増強時や体動前にオキシコドン速放製剤20mgを内服、急激な痛みの出現時にフェンタニル即効製剤舌下錠300μg投与とした。

コツ：骨転移などによる体性痛に対して、通常の強オピオイドの効果がない場合があっても、メサドンが著効する場合がある。また、前立腺がんや乳がんなど比較的予後の長い場合のがん疼痛には、ROO(Rapid-onset opioid)製剤などレスキュー投与を工夫するなどにて、メサドンの長期投与が有効なことがある。
,緩和ケア(2016),26,6,33

＃7
【4.14】使用法
メサドンヘのスイッチングは、急激に病状の進行している症例では避け、時期を失わず早めに行う
コツ：メサドンヘのオピオイドスイッチングで用量設定に至るのは、一般的に約80％と言われている。当院(宝塚市立病院)で用量設定に至らなかった例(10/69例: 14％)のほとんどは、患者の急激な進行による内服困難によるものである。メサドンヘのスイッチングは、急激に病状の進行している症例では避け、時期を失わず早めに行うことが望まれる。
,緩和ケア(2016),26,6,34

＃7
【4.14】使用法
メサドンにおけるQ&A
Q1 :メサドンの注射剤はまだ存在しないが、経口投与が難しくなった場合にはどうしたらよいか？
A1 :現時点では、メサドンは経口剤のみが処方可能で、注射剤は利用できないため、経口投与が困難になった場合では、メサドンに変更する前のオピオイド鎮痛薬等に戻して、疼痛管理を行うことになる。もっとも、看取り期（予後が数日から1、2週間）に経口摂取が困難になった場合では、薬物代謝が遅延しメサドンの半減期も長いことから、少量のレスキュー（注射剤や坐剤）の追加のみで管理できることも多い。

Q2:高用量のオピオイド鎮痛薬をメサドンに切り替えて、離脱症状が出現しないか？
A2:筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)の経験では、メサドンヘの切り替え後に離脱症状で困った症例というのは記憶にない。メサドンは、元来、オピオイド依存の治療薬であり、等量換算表にしたがってメサドンを投与開始した後は、むしろ他のオピオイド鎮痛薬より離脱症状が出にくい特徴を有する。

Q3:用量換算表には様々なものがあるが、どう利用したらよいか？
A3:他のオピオイド鎮痛薬からメサドンに切り替える場合の換算表には、先述のとおり、換算比が一定でなく、投与量には大きな幅が存在する。副作用のリスクを極力減らし、安全にメサドンに切り替えるには、換算用量範囲の中では低用量を選ぶ方が無難である。除痛できていない痛みには、これまで使用しているオピオイド鎮痛薬のレスキューを使用する。激しい痛みで苦痛が極めて強い場合には、換算用量範囲の中で高用量を選択することもある。この場合は、事前に過量投与のリスクが高いと予測されるため、メサドン開始後は密なフォローアップを行い、必要時に応じて用量減量を行う。

Q4:本邦でメサドンをレスキューとして用いることを認めていないのはなぜか？
A4:確かに、海外ではメサドンをレスキューとして用いる治療法が実施される場合もあり、筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)も米国でがん疼痛治療に従事していた時には、メサドンをレスキューとして使用することもあった。しかしながら、本邦の医療体制として、がん疼痛患者を支える入院・外来スタッフのマンパワーは、電話対応を含めた連日の対応をメサドン使用中の患者全員に行うことは困難であり、過量投与による死亡等の重大なリスクを防げないと考える。このため、メサドンの血中濃度が定常化する時期を予測可能とするため、メサドンは定時投与のみで使用し、レスキューとしては使用不可とする方針が安全かつ現実的な方策と考える。

Q5:メサドンはWHO方式除痛ラダー第三段階のさらに次のステップの鎮痛薬の位置づけだが、他のオピオイドより有効であることを示すエビデンスはあるのか？
A5:これまで薬理学的なデータや専門家の経験の蓄積により、難治性疼痛に対するメサドンの鎮痛効果の優位性が信じられてきた。しかしながら、それを担保する前向き比較試験はこれまで皆無であった。ところが、2016年9月、オランダで頭頚部がんによる神経障害性疼痛の患者群を対象に、メサドンとフェンタニルの比較試験が実施され、メサドン群がフェンタニル群より痛みが統計的有意差をもって良好であることが示された。本研究は前向き比較試験として初めてメサドンの優位性を示した研究であり、今後も類似の報告がされるかどうか注目される。

Q6:メサドンをがん患者のがん自体によらない痛みにも用いてよいのか？
A6:がん自体によらない疼痛に用いてはいけない。本邦では、メサドンの安全な使用が今後も継続できるために、適応をがん自体による疼痛に限定していることに注意する。

Q7:患者が施設を移動する場合に、送り先の施設でメサドンの処方ができない時の対応は？
A7:非常に注意を要する点である。現時点では、メサドンが処方可能な施設は限定されているため、将来の患者の療養の場も念頭に入れて、本薬の処方の開始の是非を判断されたい。遠方からの患者が拠点病院で治療中にメサドンが開始になり、がん治療の終了後に在宅緩和ケアを受け始める場合では、在宅緩和ケアを提供する施設の医師が処方を継続できるように、事前の準備が必要である。もし送り先の医師には本薬の処方が困難と事前に判断できる場合では、現時点のシステムでは、他の方法で疼痛管理を優先し、メサドンの処方を控えた方が得策であろう。
,ペインクリニック春号(2017),38,,47

＃7
【4.14】使用法
メサドン使用中の患者が経口摂取困難になったときの対応
　メサドンからほかのオピオイドの非経口薬に変更する。その際に目安とする経口メサドンと経口モルヒネとの力価の換算比は個人差が大きく（文献的にも約4～9:1と幅が広い)、変更にて気分不快が生じることや十分な鎮痛効果が得られないこともある。メサドン中止後数日はメサドンの血中濃度が高いため、変更先のオピオイドは少量から開始し、メサドン以外のオピオイドの速放剤をレスキュー薬として使用しながら慎重に投与量を調節する
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,99

＃9
【4.14】使用法
メサドンが飲めなくなったとき
　日本では経口剤しか使用できないため、内服困難になれば他のオピオイド注射剤へ変更しなければならない。
　メサドンの開始量は、先行オピオイドの投与量から定められている。しかしこの換算は、先行オピオイドからメサドンヘの一方通行であり、メサドンから他のオピオイドヘの換算比について明確なものはなく、国内外の報告では経口メサドン:経口モルヒネ(経口モルヒネへ変更時)は1:3～1:6と幅が広い。
　筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）は、メサドンが蓄稚していることを考え、痛みが出現したら、まずはレスキュー薬で対応している。レスキュー薬の頻度が数時間に1回以上必要になったら持続注射の開始を検討する。
　持続注射を開始する際の投与速度は、安全性を考えて以下の2とおりから少ないほうの投与量を選択し、痛みと眠気を評価しながら増減量する
　①必要とするレスキュー薬から計算した投与速度
　②経口メサドン:経口モルヒネ≒1:3を念頭に計算した投与速度
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,89

＃9
【4.14】使用法
メサドン：内服の負担が出てきたときの対処法
　内服が負担になってきたら、メサドンは半減期が長いため、1日2～3回に分割せずに1日量を1回で服用するなど内服回数を減らすとよい。また、終末期で肝機能や腎機能の低下が進行していれば、1回分を服用することで鎮痛が維持できたり、中止しても痛みが再燃しないため、結果的に注射剤が不要なことも経験する。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,90

＃7
【4.14】使用法
メサドンから他のオピオイド鎮痛薬に切り替えて良好な除痛を得ることは難しい
　そもそも他のオピオイドが効かない場合にメサドンを開始する場合がほとんどなので、メサドンから他のオピオイドヘのスイッチングでは疼痛は悪化する場合が多い。メサドンがあまり効かない症例では、その後の治療の対応に苦慮することが多い。この場合では、オピオイドと局所麻酔薬の持続硬膜外投与法やくも膜下腔持続投与などを検討する。なお、海外のガイドラインや本邦の適正使用ガイドには、メサドンから他のオピオイドヘ変更する場合に一定の換算表は示されておらず、疼痛・緩和ケアの専門家が個別の病状や病態に応じて対応する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,47

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンの中止・他のオピオイドへの変更
　3次または4次オピオイドとしてメサドンの投与を受けた患者の13例中12例で、メサドン投与の突然中止により、別のオピオイドを最大耐用量まで増量しても疼痛の増強を起こしたことが報告されている。高用量メサドンから別のオピオイドヘの変更が必要な場合は、患者の疼痛増強、離脱症状、過剰鎮静を高頻度でモニタリングすることが必須である。等鎮痛用量の新しいオピオイドを追加しながらメサドンを1日3分の1ずつ減量する、段階的な方法が推奨される。この方法はメサドンの離脱による症状と別のオピオイドの急速な増量による有害作用の予防に役立つ。
,終末期のエビデンス(2017),,,78

＃7
【4.14】使用法
換算表はメサドンから他のオピオイドへの切り替えには使えない
　（通常公開されているこれらの）換算比は先行オピオイドからメサドンヘの切り替え時に使用するためのものであり、メサドンから他のオピオイドに切り替える際には用いることができないことにも注意する
,ペインクリニック春号(2017),38,,44

＃6
【4.14】使用法
　【メサドンからほかのオピオイドへの切り替えは難しい】
　そもそも、ほかのオピオイドが効かない場合にメサドンを開始する場合がほとんどなので、メサドンからほかのオピオイドヘのスイッチングでは疼痛は悪化し、その後、対応に苦慮することが多い。そのため、オピオイドと局麻剤の持続硬膜外投与法や、くも膜下腔持続投与などを検討する。
,緩和ケア(2013),23,1,41

＃7
【4.14】使用法
メサドン；警告
　故意でない過量投与(呼吸抑制、不整脈など)、薬物相互作用、QT間隔延長に関連した死亡や致死的な副作用の検討から、2006年にFDA(アメリカ食品医薬品局)はメサドンの使用についての安全性に関する警告を公表した。その主な内容は：
・メサドンを使用する医師はその薬理学を熟知すること
・メサドンを開始した患者(ことに他のオピオイド鎮痛薬から切り替えた場合)については緊密な監視を行うこと
・メサドンの投与量を変更するときには、慎重な増減調整と緊密な監視を行うこと
・処方量以上を服用しないよう患者に対して警告すること
　メサドンは長い血漿中半減期の薬であることから、高齢者で特に蓄積すると予測される。眠気や呼吸抑制は量の変更のない場合の一定量の定時的投与でも数日ないし数週間後になって出現することがある。このリスクの発生を減少させるために頓用量(ないし臨時追加投与量)についての本書の推奨を参照のこと

　メサドンの投与中に、稀ではあるが、QT間隔延長や、極めて危険なトルサード・ド・ポアンツ(倒錯型心室頻拍)と呼ばれる心室性不整脈が出現することがある。一般に、心室性不整脈は多量(120mg以上/日)のメサドンによることが多い。製品概要には、以下のようなQT間隔延長のリスクがある患者への投与に注意するよう記載されている：
・心疾患の既往歴がある
・突然死の家族歴がある
・進行性心疾患もしくは虚血性心疾患がある
・肝疾患がある
・電解質異常がある
・次のような薬の投与が並行して行われている：
　　電解質異常を起こす薬
　　QT間隔を延長させる潜在力を持つ薬
　　CYP3A4を阻害する薬

注意：アメリカの静脈内注射用製剤は、保存剤としてクロロブタノールを使用している(イギリスの製剤では使用していない)。これがQT間隔延長を促進する一因となっている。
　このリスクは稀ではあるが、致命的な心合併症をもたらす可能性があることを患者の状況を踏まえて考慮しなければならない。常識のある方策を優先させるとよい。生涯の最期の日々での心電図実施は不適切であるが、数か月もしくはそれ以上の予後のよい患者には、適切なQT間隔延長のリスクマネジメントを行うべきであり、心電図と電解質の測定も考慮する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,488

＃6
【4.14】使用法
行うべき服薬指導
「モルヒネとおなじ種類に分類される痛み止めですが、モルヒネより鎮痛効果が高いといわれている薬です」
「この薬は７日間飲み続けると血中濃度が安定します。このため、増量や減量は７日ごとに行います」
「その間、痛みが出た場合は以前に使っていた痛み止めと同じ成分の薬を使います」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,116

＃6
【4.14】使用法
メサドン：使用法・投与量
　メサドンの投与量調整は、モルヒネとは大きく異なる。メサドンの性質上、患者ごとの薬理学的な差が大きいからである。モルヒネからメサドンに変更する際のガイドラインはいくつも存在するが、すべての処方医は、メサドンについての豊富な使用経験と通常は入院のうえでの患者の緻密な観察を必要とすることを念頭におくべきである。注意深く配慮した外来患者の処方計画によっても、適切な鎮痛が得られるまでには、日単位ではなく、週単位の時間がかかる。メサドンを使用するときには、薬の体内分布容積が大きいことを念頭におかねばならない。体組織内での飽和が進む最初の2～3日は、適切な鎮痛効果を得るためには通常よりも多い投与量が必要となる。一度、完全に飽和すると、それよりも少ない投与量で十分な鎮痛が維持できる。最初の1日量のまま継続すると、2～3日で鎮静が出現し呼吸抑制や死に至ることがある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,429

＃6
【4.14】使用法
メサドン：使用法
　メサドンに先行して投与していたオピオイド鎮痛薬の急激な増量が必要であったとしたら注意が必要である。このような状況下では、先行していたオピオイド鎮痛薬の急激な増量直前の量に基づいてメサドンの初回投与量を設定するほうが安全である。維持投与量にはかなりの幅があろうが、大多数の患者でほぼ80 mg/24 時間未満である。その後にメサドンから他のオピオイド鎮痛薬に変更することは難しく、切り替え患者群では、13人中12人の患者が切り替え時に痛みや不快気分を経験している。
　メサドンの経口製剤から皮下注射に変更するときは、経口投与量の半量を用いると安全である。しかし少量のメサドン(80 mg 未満)を使用している患者では1：1の変換比が適切であり、その後に必要に応じた増量をしていくとよい。メサドンには、舌下、直腸内、静脈内注射、静脈内持続注入±患者自己調節鎮痛法(PCA)などの投与法もある。メサドンは口腔内潰瘍の局所用鎮痛薬(口腔洗浄剤)、開放創や潰瘍に対する局所鎮痛薬としても用いられる(StomahesiveRという細粉剤と混合した製剤がある)
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,430

＃6
【4.14】使用法
使用法がん患者の痛みに対するメサドンの使用法　ガイドライン
　メサドンはオピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬の両方の特性と、長く、そして大きな変動幅のある半減期(メサドン：5～130時間VSモルヒネ:2.5時間)を持っている。メサドンと他のオピオイド鎮痛薬との効力比も一定ではない。モルヒネから切り替えるとき、メサドンの1日量は基本的にはモルヒネの1/5～1/10量と設定し、ときには1/20～1/30さらにそれよりも少ない量とする。
　組織への蓄積は避けられないので、適切量への増減調整には1週間ほどかかる。
一般に、このようなメサドンヘの切り替えは入院のうえでの綿密な患者管理下で行わなければならない。もし知識が不確かであれば、必ず専門医の助言を求めることが重要である

　【適応】
　　・神経障害性もしくは、侵害受容性の痛みと神経障害性の痛みが混在する痛みで非ステロｲド性抗炎症薬　　　(NSAIDs)＋モルヒネ＋鎮痛補助薬(抗うつ薬や抗けいれん薬)に反応しない痛み
　　・モルヒネで神経毒性症状(ミオクローヌス、アロディニア、痛覚過敏)が出現しモルヒネを減量しても消失せず、
　　　他の使いやすいオピオイド鎮痛薬(フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン)に反応しない痛み
　　・モルヒネに替わるオピオイド鎮痛薬が必要なとき
　　・重症腎不全
　(訳注：本邦での承認適応は、他のオピオｲド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける鎮痛のみ)

　【投与量設定(増減調整)】
　1.最初の強オピオｲド鎮痛薬として経口メサドンを始めるとき：
　　・5mg(高齢者は1～2.5 mg)/回の12時間ごとで開始、必要に応じて少なくとも3時間の間隔をあけての
　　　頓用(レスキュー・ドーズ)を併用
　　・必要なら、週に1度の割合で定時的投与量を増量する。増量は頓用の回数も参考にして行う
　　・必要に応じて5mg(高齢者では1～2.5 mg)の頓用を継続する
　　・12時間ごとに30 mg 以上を使用している患者では、1日量の1/10量を頓用量とする。
　　　錠剤使用の場合には、適切量を四捨五入した値に近いmg数の錠剤とする
　2.すでにモルヒネを使用している患者は、以下の方法を用いる。
　3.他の強オピオｲド鎮痛薬を使っているときは、同効量のモルヒネに換算しその後はモルヒネ量からメサドンヘの切り替えガイドラｲンに従って進める。
　4.メサドンの経口製剤からメサドンの筋肉内注射ないし静脈内注射、もしくは他のオピオイド鎮痛薬の皮下持続注入ないし静脈内持続注入に変更する場合は、後述する変更法を参照する。
　5.先行していたオピオイド鎮痛薬の急激な増量が切り換え直前にあったら、増量直前の量に基づいてメサドンの開始量を設定する。
　6.激しい痛みが残存し3時間以内に鎮痛薬の追加が必要なときは、次のような対応をする：
　　・メサドンヘの切り替え前に先行していたオピオイド鎮痛薬を1時間ごとに頓用する
　　　(先行していたオピオイド鎮痛薬の頓用量の50～100％を用いる)
　　・先行して投与したオピオイド鎮痛薬による神経毒性の副作用が起こっていた場合は、
　　　他のオピオイド鎮痛薬を適切な量で用いる
　　・ケタミンを用いる
　7.メサドンヘの変更は75％の患者で成功する(痛みが緩和されるか、もしくは毒性が軽減する)
　8.　患者の状態が：
　　・過鎮静となったときは、33～50％減量する
　　　(ある医療センターでは、その際に24時間にわたり4時間ごとに意識レベルと呼吸状態を確認している)
　　・オピオイド鎮痛薬の離脱症状が出現したときは、症状改善に以前に用いていたオピオイド鎮痛薬を頓用する
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,433

＃6
【4.14】使用法
使用法メサドン投与開始時のポイント
　①先行投与されていた強オピオイド鎮痛剤が十分に増量されていたことを確認する、②血中濃度が定常状態へ到達するのに時間を要するため､投与開始後7日間は増量しない､③先行投与されている強オピオイド鎮痛剤の効果持続時間に応じて本剤投与開始までの期間を空けるといった点に注意が必要である。特にフェンタニル貼付剤は剥離後血中濃度の半減に17時間以上要するため､剥離直後の本剤の使用は避け、低用量から投与を開始する必要がある。
　投与中の確認ポイントとしては、心電図検査および電解質検査による安全性の評価を行い、副作用の初期症状､特に不整脈、呼吸抑制の有無を確認することが必要である。QT延長下でも患者には動悸などの自覚症状はほとんどあらわれることはないので増量時は検査を行うことが必須である。1日投与量が100mgを超える前とその1週間後、QT延長を起こしやすい患者では投与量が安定した時点で心電図検査を行うことが推奨されている。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,3

＃6
【4.14】使用法
　・突出痛への対応(レスキュードーズ)
　本剤服用中に疼痛が増強した場合や突出痛が発現した場合には、メサドンではない速放性オピオイド製剤の追加投与(レスキュードーズ)で対処する｡薬理学的特性から、メサドンをレスキュードーズとして使用すると、過量投与を引き起こし重大な副作用を発現する可能性があるので、国内臨床試験では安全性を重視して検討されなかった｡従って本剤をレスキュードーズとして使用することは認められていない｡速放性オピオイド製剤をレスキュードーズとして投与する場合、国内臨床試験では本剤の1日投与量と同量の経口モルヒネ換算量をレスキュー1回量の目安に､その2倍量を上限とした。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,3

＃7
【4.14】使用法
メサドンの適応
　われわれ(名古屋市立大学病院緩和ケアチーム)の方針としては、神経障害性疼痛を伴い既存の麻薬性鎮痛薬により症状軽快が難しい症例(悪性腸腰筋症候群、傍大動脈リンパ節転移などによる神経障害性疼痛症候群、末梢・中枢性神経浸潤を伴う疼痛、多発性骨転移に伴う疼痛などを第1選択)に対しては、早期のメサドンヘのオピオイドスイッチング(以下スイッチング)が有用と判断し使用している。もちろん多量の麻薬性鎮痛薬を使用しながら寛解が得られない症例などに関しても適応を考慮している
,緩和ケア(2016),26,6,26

＃7
【4.14】使用法
メサドンの適応
　これまでの海外におけるメサドンの豊富な経験から、その疼痛疾患における良い適応は、①他のオピオイド鎮痛薬に抵抗する難治性疼痛、②他のオピオイド鎮痛薬による忍容できない副作用、③他のオピオイド鎮痛薬の鎮痛耐性、④神経障害性疼痛、⑤経済的問題などが挙げられている。これらのことを考慮すると、がん疼痛治療におけるメサドンが良い適応患者は「がん疼痛が出現、早期からオピオイド治療が高用量化される患者」、投与開始時期は「オピオイド治療の高用量化以前」といえよう。
　一方、本邦ではメサドンは経口製剤のみであるため、内服困難な状況が長く続くことが予測される患者の適応は難しい。このことも考慮すると、最期まで経口摂取が可能と予想されるがん患者の痛みの緩和に、比較的早期からメサドンを開始し、比較的低用量のメサドンを長期にわたって処方することが理想であろう
,緩和ケア(2016),26,6,41

＃7
【4.14】使用法
悪性腸腰筋症候群にメサドン
　悪性腸腰筋症候群では、動くたびに痛みが惹起され、痛みの感作が起こっていると思われ、これに対しメサドンのNMDA(N-methyl-Daspartate)拮抗作用が感作をリセットすることで、痛みが止まるのではないかと考えている。
,緩和ケア(2016),26,6,30

＃7
【4.14】使用法
換算量に配慮が必要な場合
①衰弱している患者、高齢者
②肝機能障害、腎機能障害
　肝機能障害の患者では、軽度の肝障害では減量が必要ないとされているが重度でCYP3A4、活性が低下しているような場合は要注意であり減量または使用しない。
　腎機能障害患者では、CCr≧10mL/minでは減量の必要がなく、CCr<10mL/minでは、50～75%へ減量を考慮するとの報告がある。
③先行オピオイドでの鎮痛が計れているとき(副作用消失目的でスイッチ）
④先行オピオイドが高容量のとき
,緩和ケア(2016),26,6,11

＃7
【4.14】使用法
メサドン：患者選択
以下に患者選択の際の禁忌、原則禁忌、推奨できない患者についての解説を述べる。
①禁忌
・重篤な呼吸抑制のある患者、重篤な慢性閉塞性肺疾患の患者
・気管支喘息発作中の患者
・麻痺性イレウスの患者
・急性アルコール中毒の患者
・本薬の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
・出血性大腸炎の患者

②原則禁忌
・細菌性下痢のある患者
上記①、②に関しては、他のオピオイド鎮痛薬と同様の扱いである。

③本薬を推奨できない患者
i)低用量の強オピオイド投与患者（経口モルヒネ量60mg/日未満の患者）
　本邦では、より安全なメサドンの臨床における使用を目指して、治験時の組み入れ基準にこの項目を採用した。このため、本邦開始時の用量規則に沿って処方する。
　
ⅱ)本薬投与開始前および本薬投与中に心電図検査および電解質検査が行えない患者
　経口で本薬を投与した場合に、用量依存性にQTcの延長が生じることが知られている。特に、QTcが500m秒を超えた場合には、トルサード・ド・ポアンが発生するリスクが増加するため、心電図検査、電解質検査を行えない患者に本薬を使用することは推奨しない。

ⅲ)主な副作用、相互作用、投与時の注意点等の説明に対し、理解が得られない患者（家族）
　服薬コンブライアンスが得られない患者（家族）に本薬を処方することはリスクが高く推奨されない。

ⅳ)特に注意が必要な患者群であるにもかかわらず、入院またはそれに準じる管理の下で本薬の投与開始および用量調節が行えない患者（高用量の強オピオイド鎮痛薬からの切り替え、呼吸抑制を起こしやすい患者等が該当）

v)患者日誌の記載等により詳細な治療経過(状態）を伝えることができない患者（家族）
　患者日誌をつけることができない場合には、適切な処方に対する評価が困難なため、本薬の使用は推奨されない。

ⅵ)投与開始時および用量変更時の一定期間(3～5日程度）において、毎日、副作用兆候を含む状態を伝えることができない外来患者（家族）
　有効血中濃度に到達するまでに7日間かかるため、7日間（特に最初の3～5日間）は疼痛強度、重篤な副作用の出現等に関して細かい評価を行うことが必須となる。本邦におけるメサドンの適正使用ガイドでは、外来でメサドンを処方開始、もしくは用量変更する場合は、その後の3～5日間メサドンの薬理学的特性を学んでいる緩和ケアチームスタッフが患者の自宅へ連日電話連絡をして、痛みや副作用状況を確認すること条件としている。筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)が勤務する施設では、緩和ケアチームの薬剤師がこのモニタリングを担当している。また、本薬を外来で処方した場合は、患者に緊急連絡先を伝えておかねばならない。主治医が不在の場合は、他の医療者がカバーできる体制を敷く。現実的には、このような外来の電話モニタリング対応が難しい場合が多いため、本薬処方開始および用量調節を、なるべく入院で管理することが望ましい。
　
ⅶ)妊娠中、授乳中、妊娠を計画している（男性を含む）患者
　他のオピオイド鎮痛薬と同様に、上記については注意を要する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,44

＃7
【4.14】使用法
メサドン使用時、せん妄を併発した時に抗精神病薬は使用するか？
　当院(名古屋市立大学病院)緩和ケアチームのメサドン使用時におけるせん妄患者への初期対応方針としては、①睡眠薬中止など他の原因除去を行う。②抗精神病薬は添付文書上併用注意となっているが、QTをモニタリングしながら、必要最小限の用量で使用している。③抗精神病薬の使用方法は、種々のエビデンスを考慮し、内服困難ならハロペリドール、経口可能で糖尿病の罹患がなければクエチアピン、糖尿病の罹患があるならリスペリドンとしている。

　抗精神病薬や選択的セロトニン再取り込み阻害薬を併用している症例も当院の症例でもあるが、問題なく使用できていると考えられた。LeuChtらの抗精神病薬使用のメタアナリシスでも、QTc延長に関してはプラセボに比較してのアリピプラゾールの安全性が報告されている。
　また、ハロペリドール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンにおいてQTc延長のオッズ比は0.25前後と報告されているが、引用研究における用量は統合失調症に対するものであり、一般的にせん妄に対して使用する場合はより少量で、リスクは推測の域を出ない。最近の症例では抗精神病薬としては持続時間の短いクエチアピンが使用されており、抗精神病薬を使用しない場合には治療のRCT(Randomized Controlled Trial)のエビデンスはないが、ラメルテオンやスボレキサントの併用症例も増加しており、安全に併用できる薬剤という印象である。
,緩和ケア(2016),26,6,27

＃7
【4.14】使用法
過活動型せん妄の患者のメサドンと抗精神病薬の使用について
　60歳代、男性、上顎がんで疼痛コントロールに難渋したため経鼻胃管よりメサドンを投与した症例。麻薬性鎮痛薬としてフェントステープ6mgを使用、レスキューとしてオプソ内服液5mgを1日5回ほど使用していたが、強い顔面の神経障害性疼痛がコントロールできなかった。メサドンにスイッチング後数日で疼痛とせん妄のコントロールが安定し、定時投与のハロペリドールだけで良好な睡眠を得ることができるようになった。
　このような症例ではDonald R Tavlorの著書Managing Cancer Breakthrough Painで述べられている定時オピオイドのコントロール不良によるbackground pain flareが起こっていると考えるべきで、メサドンによる神経障害性疼痛の緩和とオピオイド総量の充足によりせん妄が相対的に緩和されるということも忘れてはならないと考える。
　Morylらによると終末期せん妄を有する難治性がん疼痛患者においても、メサドンヘのスイッチングはせん妄の指標であるMemorial Delirium Assessment Scaleの値を有意に改善させうることができたと述べており、コンサルテーション時のPPIなどを参考にメサドンヘのスイッチングする時間が残されていれば考慮することも必要かと思う。
,緩和ケア(2016),26,6,28

＃7
【4.14】使用法
メサドンと他のオピオイドの併用があるとしたら、その適応となる患者は？
　なかなか緩和できない痛みのある患者に対して、なにがしかのオピオイドを使用、しかも神経障害性疼痛があるために鎮痛補助薬なども併用しているとき、メサドンにスイッチする。しかしその効き目が悪くなってきた場合、どうするのだろうか？さらにほかのオピオイドにスイッチする場合もあるだろうが、こういった場合に併用を考慮するのかもしれない。各オピオイドのオピオイド受容体に対する結合親和性などから考えると、モルヒネおよびタペンタドールなどは、メサドンとの併用を考慮してもよいオピオイドと考えることはできるのかもしれない。
　したがって、よい適応となる患者は、あと一歩の鎮痛を得たいがメサドンによる呼吸抑制が気になる場合や、神経障害性疼痛が気になっておりノルアドレナリンを増加させることにより下行性抑制系経路を活性化させて痛みを緩和したい場合などが考えられる。そういったときには、モルヒネやタペンタドールなどを併用するとあと一歩の鎮痛が得られる可能性があるのかもしれない。ただ、これはあくまで基礎実験から、もしくは、オピオイド受容体への親和性から想定したものであることを記しておく
,緩和ケア(2016),26,6,18

＃7
【4.14】使用法
腎障害時におけるメサドンの使い方
　腎障害および肝障害はメサドンのクリアランスに影響を与えない。しかし、腎不全、肝不全においては、投与開始量を少なくとも50％減量し、効果をみながら投与量を調整する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,486

＃6
【4.14】使用法
メサドン開始時のチェックリスト
適応の確認
強オピオイドからの切り替えを確認
(経口モルヒネ60mg/日以上）
禁忌情報の確認（呼吸抑制、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息、麻痺性イレウス、急性アルコール中毒、出血性大腸炎、過敏症既往歴）
開始前の心電図検査でQTc間隔450msec未満を確認
開始前の電解質異常（特に低カリウム、低カルシウム、低マグネシウム血症）を確認
QT延長を起こしうる併用薬（特に抗精神病薬、抗うつ薬）を確認
相互作用薬を確認(CYP3A4関連：抗真菌薬カルバマゼビン、セイヨウオトギリソウなど）
投与方法の確認
換算表を参考に、用量を設定
切り替え表を参考に、先行オピオイドの中止・メサドン開始の日時を決定
レスキューの投与指示確認
患者指導など
過量投与時の症状（特に眠気・呼吸抑制）について説明
内服困難時の対応を説明
飲み忘れ時の対応を説明
転退院後の体制を確認
,緩和ケア(2013),23,6,42

＃6
【4.14】使用法
100mg/日以上で要注意
　メサドンは適正使用ガイドにも記載されているように、100mg/日以上の用量になった場合には特に注意を払ったほうがよい。また、処方頻度の高い薬剤の併用時は、電解質（低K、低Mg、低Ca)のチェック、心疾患や不整脈の既往を処方時のチェックリストに沿って評価を行う。
,月刊薬事(2015),57,4,53

＃10new!
【4.14】使用法
↓重要《重要です》
メサドンが飲めなくなったら
　日本ではメサドンは経口剤しかない。メサドンは半減期が長いため、内服が負担になってきたら1日2～3回に分割せずに“1日量を飲めるときに1回で服用する”などの工夫をしてかまわない。また、終末期で肝機能や腎機能の低下が進行していれば、1回分しか服用できなくても鎮痛が維持されることがある。
　まったく飲めなくなった場合には、痛みがでたときに使用できるレスキュー薬を準備しておく。レスキュー薬が頻繁に必要であれば、オピオイド注射の持続投与(モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニルなどの注射剤)の開始を検討する。その際の投与量は、必要とするレスキュー薬の投与量を参考にするとよい。
　まったく飲めなくなったその時点で既に痛みがある場合には、オピオイド注射の持続投与を開始する。この場合の明確な換算比はない。国内外の報告では経口メサドン:経口モルヒネ(メサドンからモルヒネへの変更時)は1：3～1：6と幅があるが、これを参考に低用量から開始し、レスキュー薬を使用しながらタイトレーションするとよい。

メサドンが飲めなくなったときの対応例
図
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,197

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンからほかのオピオイドヘの切り替え
　メサドンからほかのオピオイドヘ切り替えについての報告では、推奨できる結果は得られていない。
　がん性疼痛患者13名を対象にした前向き研究では、メサドンからモルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、レボルファノールヘの変更後に鎮痛維持が可能であった患者は1名のみで、ほかの症例では用量調節にもかかわらず、メサドンヘの再変更が必要であったと報告されている。
　国内で使用できるメサドンの剤形は内服薬のみであるため、がん性疼痛治療では病状が進行し、メサドンを中止せざるをえないことが少なくない。しかし、メサドンからほかのオピオイドヘの変更についてのエビデンスは乏しく、変更予定のオピオイドヘの換算比として一般化できるものはなく、今後の検討課題となっている。
,麻酔(2022),71,1,77

＃10new!
【4.14】使用法
メサドンが内服できなくなったとき
　メサドンは、経口剤しか使用できないため、内服困難になればほかのオピオイドの注射剤へ変更する必要が出てくる。
　先行オピオイドからメサドンヘ変更するときには、換算量が定められている。一方、この換算は、先行オピオイドからメサドンヘの一方通行で、メサドンからほかのオピオイドヘの換算比について明確なものはない。
　国内外の報告では、経口メサドン:経口モルヒネ(経口モルヒネへ変更時)は1:3～1:6と幅が広く、悩ましい。
　筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、“今、患者に痛みがあるかどうか”で対応を分けている。

①今、痛みがない場合
　メサドンが蓄積している可能性を念頭におき、オピオイド注射をポンプに搭載し、投与速度0mL/時とし、痛みが出現したらレスキュー薬で対応できるようにレスキュー投与(これまで使用していた経口レスキュー薬と等鎮痛量)のみ指示しておく。
　→レスキュー投与が数時間に1回など定期的に必要となってきたら、持続注射の開始する。持続注射の開始投与速度は、1日に必要としたレスキュー投与量を24時間で割った投与速度を目安とし、適宜タイトレーションする。

②今、痛みがある場合
　経口メサドン:経口モルヒネを1:3で換算(安全性を見込んだ換算比)してオピオイド持続注射を開始し、レスキュー薬を適宜使用しながらタイトレーションする。

　どのような換算比を用いても、絶対に成功する換算比というのはない。なぜなら患者の薬剤に対する感受性や病態が1人ひとり異なるからである。上記の換算比(1:3)は、安全性を第一にしたものだが、どのような換算比を用いようと、オピオイドスイッチングの観察と微調整が換算比以上に重要である。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,227

＃10new!
【4.14】副作用
副作用の注意点
　副作用は、他のオピオイドと同様(眠気、悪心・嘔吐、便秘)だが、眠気は比較的強くでることがある。眠気が増強していく場合には、傾眠や呼吸抑制に注意して観察する。メサドンは半減期が長いため、蓄積による過量投与となることがあるからである。眠気が強い場合には、眠気を増強させる併用薬、特にベンゾジアゼピン系薬の減量・中止を検討する。
　また、注意すべき副作用としてQT延長がある。診断には脈拍数によるばらつきを補正したQTc値を用いる。「メサペイン錠適正使用ガイド」によるQTcの正常上限値は、男性が430msec未満、女性が450msec未満であり、QT延長は、QTcが薬剤投与後に25％以上延長するか、500msec以上となる場合に診断されるとしている。心電図モニターではQTcは測定できないので、定期的な心電図検査を行う。心電図検査を行う目安は、開始前、開始1週間後、増量する前後、患者の状態が変化したとき(電解質異常、重度の下痢による低カリウム血症)などである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,197

＃10new!
【4.14】副作用
副作用対策：患者への指導
　メサドンによりQT延長あるいは呼吸抑制の重篤な副作用を発現することがあるので、患者にもその兆候(動悸、めまい・立ちくらみ・失神、浅い呼吸、極端な眠気・疲労感など)が発現した場合は、速やかに病院で診察を受けるように指導する必要がある。また、メサドンの特徴を十分に患者に説明し、他の薬を開始したり中止する前に、医師あるいは薬剤師に相談する必要がある。さらに、医師の指示通りにメサドンは服用しなければならないことを説明する必要がある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,141

＃10new!
【4.14】副作用
副作用対策：リスク因子の把握
　呼吸抑制のリスク因子として、高齢者、基礎疾患、肝あるいは肺疾患、睡眠時無呼吸、多剤併用、オピオイドナイーブ/低耐性、高用量メサドン、急速なタイトレーションなどが挙げられる。
　QT延長のリスク因子としては、薬剤投与前にQT時間が長い人(正常上限～境界域:420～460ms)、高齢者、女性、徐脈、電解質異常(低Kあるいは低Na血症)、器質的心疾患、QT時間を起こしやすい薬剤の併用、CYP3A4阻害剤の併用、遺伝子異常などが挙げられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,141

＃10new!
【4.14】副作用
メサドンの副作用：呼吸抑制
　メサドンの呼吸抑制についての報告では、強オピオイドからメサドンヘの切り替えを、SAGで行った症例や、メサドン投与中にCYP3A4阻害薬(フルコナゾール)の併用を開始した症例、CYP3A4誘導薬(カルバマゼピン)の中止とメサドンの増量が短期間に行われた症例、先行オピオイドからの切り替え後に短期間に増量を繰り返した症例などがあり、先行オピオイドからの切り替え後の用量調節、併用薬との相互作用に注意が必要である。
,麻酔(2022),71,1,77

＃10new!
【4.14】副作用
メサドン導入時のチェック項目
　メサドンの導入にあたっては、副作用をできる限りマネジメントするため、突然死の家族歴、既往歴、心電図、薬物相互作用、血液検査による電解質異常の確認などを行う。

【メサドン導入時のチェック項目】
【家族歴】
　●突然死
【既往歴】
　●徐脈、虚血性心疾患、薬剤性QT延長の既往
【心電図】
　●QTc間隔
【薬物相互作用】
*(メサドンの絶対的禁忌の薬剤はないが、薬物相互作用で注意する薬剤)
　●QT延長の増強・不整脈の誘発の可能性がある薬剤
　　　抗不整脈薬、抗精神病薬、三環系抗うつ薬
　●低カリウム血症を起こす薬剤
　　　利尿薬、コルチコステロイド
　●中枢神経抑制作用のある薬剤
　　　ベンゾジアゼピン系薬、三環系抗うつ薬、オピオイド
　●メサドンの血中濃度が上昇する可能性のある薬剤
　　　CYP3A4阻害薬、CYP2D6阻害薬(パロキセチンなど)
　●メサドンの血中濃度が低下する可能性のある薬剤
【血液検査(QT延長を引き起こしやすい電解質異常)】
　●低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,195

＃10new!
【4.14】副作用
呼吸抑制：半減期が長いため、数日観察
　特にメサドンは半減期が長いため、呼吸抑制が生じた場合、2～3日間の観察が必要となる可能性もある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,293

＃6
【4.14】副作用
副作用：メサドン
　メサドンの処方に厳しい制限が課された背景には、米国でメサドンに起因する重篤な有害事象が社会問題化していることが挙げられる｡米国では本剤が安価であることから、多くの患者の疼痛治療に貢献した反面、メサドンの死亡率は、オピオイド鎮痛剤関連による死亡の約3分の1を占めるまでとなり、その原因の多くが過量投与に伴う呼吸抑制であったと推測されている。我々は､メサドンは強い痛みに悩むがん患者にベネフィットをもたらすと同時に､大きなリスクを伴うことにも目を向ける必要がある。
　メサドンは他のオピオイド鎮痛剤との交差耐性が不完全であるため、使用実績が豊富な米国でも本剤と他のオピオイド鎮痛剤との等鎮痛比は確立しておらず、過量投与を避けるために低用量から投与を始める必要がある。
　本剤を処方する際には、患者に対して不整脈のリスクを説明するとともに､心疾患､不整脈､失神などの既往歴について聴取する｡また､投与中にQT間隔が450～500mｓ未満に達した際には患者と不整脈のリスクについて話し合う必要があり、QT間隔が500msを超えた際には減量または中止を考慮すべきである｡併用薬によるQT間隔延長の増強､代謝阻害などの危険を予測することも大切で、本剤と他の薬剤との相互作用にも留意する必要がある。
　また､海外データでは､メサドン関連死の74％はベンゾジアゼピン系薬剤の併用例であったことが報告されている。本邦で使用頻度が高いベンゾジアゼピン系薬剤など中枢神経抑制作用を有する薬剤の併用には特に注意が必要である。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,5

＃6
【4.14】副作用
メサドンの副作用：まとめ
①増量後は1週間以内に再増量しない。
②過量投与の場合は直ちに投与を中止する｡疑わしい場合は､直ちに減量した方がよい｡具体的には投与間隔を空けたり、1回量を減らしたりする。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,4

＃10new!
【4.14】副作用
アルカリ尿で消失半減期が延長
　アルカリ尿では腎尿細管再吸収によるメサドンの排泄遅延が示唆されているため、消失半減期が延長することが示されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,108

＃10new!
【4.14】副作用
肝機能障害の方が血中濃度変動は大きい
　メサドンは約20％が未変化体として尿中に排泄され、約80％が肝臓で代謝される。したがって、腎機能障害時より肝機能障害時のほうが、メサドン血中濃度変動は大きいと考えられている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,138

＃7
【4.14】副作用
メサドンによる低血糖
　摂食状態の悪い患者ではクエチアピンでも低血糖が起こりうる。添付文書には掲載されていないが、近年、メサドンによる低血糖が報告されており、このような状態での意識消失には低血糖を念頭におく必要がある。
,緩和ケア(2016),26,6,31

＃7
【4.14】副作用
米国におけるメサドン関連の死者数の急増は、非がん慢性疼痛患者を対象とした過量投与が主原因
　米国では2004年から2009年までの5年間にメサドンに関連した救急搬送数が約70％増加し、2009年には63,031件に上っている。メサドンは米国のオピオイド処方全体の1.7%のみであるのに、メサドン関連死亡の割合は全オピオイド関連死亡の31.4%と突出して高率であった。この頻発する米国のメサドン関連死のうち、原因が過量投与による呼吸抑制なのか、QT延長関連の不整脈かに関するデータは不明である。ただ、はっきり言えることは、このメサドン関連死は以下のような米国の特殊な事情が関連しているといわれる。
①進行がん患者の腫瘍自体による疼痛にオピオイドを用いる以外に、米国では、がん患者のさまざまな腫瘍自体によらない疼痛や、非がん患者のさまざまな慢性疼痛に対してオピオイドが日常的に処方されている現状がある。
②非がん患者の慢性疼痛患者の数はとても多いため、オピオイドの処方に慣れていないプライマリケア医らがオピオイドをこれまで以上に日常的に処方するようになった。
③非がん疾患の慢性疼痛患者に一度オピオイドを開始すると、長期的な麻薬処方が必要となる。
特に医療費の支払いが困難な貧困層の患者では、他のオピオイドから米国では最も安価なメサドンヘ処方を変更するように、保険会社から処方医へ大きな圧力がかかったといわれている。
④本来専門家のみが処方すべきメサドンを、プライマリケア医が処方するために不適切かつ不十分な管理体制に起因するメサドン関連死が増加していった。
　このような米国におけるメサドン処方の状況を反面教師として、日本では、メサドンの使用は、悪性腫瘍そのものによる高度な疼痛のみに限定するように厳重に管理されており、現時点では、全例調査期間は終了したものの、全例報告が義務づけられており、米国に比べてわが国では、メサドンの安全適正使用に関しては万全の状態で管理されている。
,緩和ケア(2016),26,6,22

＃6
【4.14】QT間隔の延長
副作用：メサドンによるQT間隔の延長
　メサドンの投与中に、稀ではあるが、QT延長や、きわめて危険なトルサード･ド･ポアンツ(倒錯型心室頻拍)と呼ばれる心室性不整脈が出現することがある。一般に、心室性不整脈は多量(200 mg 以上/24時間)のメサドンによることが多い(緩和ケアにおけるQT間隔の延長)添付文書には、以下のようなQT延長のリスクがある患者への投与に注意するよう記載されている：
　　・心疾患の既往歴がある
　　・突然死の家族歴がある
　　・進行性心疾患もしくは虚血性心疾患がある
　　・肝疾患がある
　　・電解質異常がある
　　・次のような薬の投与が並行して行われている：
　　　　・電解質異常を起こす薬
　　　　・QTを延長させる潜在力を持つ薬
　　　　・P450 CYP3A4 を阻害する薬
 　注：アメリカから輸入した静脈内注射用製剤は、保存剤としてクロロブタノールを使用している(イギリスの製剤では使用していない)。これがQT延長を促進する一因となっている
　このリスクは稀ではあるが、致命的な心合併症をもたらす可能性があることを患者の状況を踏まえて考慮しなければならない。常識のある方策を優先させるとよい。生涯の最期の日々での心電図実施は不適切であるが、それなりの予後の良い患者には、適切なQT延長のリスクマネジメントを行うべきであり、心電図±電解質の測定も考慮する。アメリカでは、専門医集団により非経口メサドン投与中の患者のモニタリングのガイドラインが確立している。メサドンによるトルサード･ﾄﾞ･ポアンツのリスクの大きさを確認し緩和ケアにおけるメサドンの総括的な価値を見守るためにもさらなる研究が必要である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,429

＃10new!
【4.14】QT間隔の延長
メサドンの副作用：QT延長
　がん患者を対象にしたQT延長の報告では、メサドンの投与に伴い、QT延長症例が見られたが、死亡などの重篤症例の報告はない。メサドン投与量での比較試験では、低用量群91名(1～29mg)、中用量群52名(30～59mg)、高用量群60名(60mg以上)の比較では、500msを超えるQT延長は、低用量群10/91(11％)、中用量群4/52(8％)、高用量群7/60(12％)であり、投与量とQT延長の関係は見られていない。
　QT延長のリスク因子については、メサドンの維持投与を受けているがん患者および非がん性慢性疼痛患者において、血清カリウム値の低下、メサドン投与量の増加、うっ血性心不全、低カリウム血症、リウマチ性疾患、トルサード・ド・ポワントのリスク薬、低カルシウム血症などが抽出されている。
,麻酔(2022),71,1,77

＃8
【4.14】QT間隔の延長
QT延長リスクの重複に注意する
・作用
　メサドン投与により、QT延長作用を認めることがある。致死的な不整脈となる場合があるため、QT延長のリスクがある低K血症(利尿薬投与中、下痢には注意)、低Mg血症、心疾患(不整脈、虚血性心疾患)の既往や合併のある患者、QT延長の副作用がある抗不整脈薬、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、低K血症をきたす可能性がある薬剤投与中は心電図で確認する。メサドン100mg/日以上となった場合(それ以下でも起こすことはある)、尿がアルカリに傾いたときや薬剤相互作用で血中濃度が上昇する可能性にも注意する。QT延長を認めたら、メサドンの減量・中止、オピオイド・スイッチングを行う。
　さらに、同時に他のQT延長をきたす可能性のある薬剤の中止・変更、重曹を含む食品などの摂取状況の確認、Mg投与、心臓ぺーシングの適応の評価を行う。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,80

＃6
【4.14】QT間隔の延長
副作用：メサドンによるQT間隔の延長
　メサドンについては、とくに投与開始から最初の2週間に明らかな過量投与が偶発的に生じた場合、死亡を含む重篤な有害事象が発生する可能性が懸念されてきた。メサドン維持療法と慢性疼痛の治療の両方の目的でメサドンの使用が増えるに従い。他のオピオイドに比べて死亡例の割合が不釣り合いに増加したことから、2006年にはアメリカ食品医薬品局(FDA)が医療担当者に対して警告を出すに至った。このような事態が生じた主な理由は、メサドンを使用する場合とくに最初の2～4週間は慎重な監視が必要との知識が医師に欠けていたことがあると思われる。このような死亡例の多くはおそらく呼吸抑制によるものと考えられるが、トルサード・ド・ポアンツが死亡に寄与した可能性もある。
　メサドンによる心毒性のリスクを最小限に抑えるためのガイドラインは主に専門医の意見に基づくもので、ガイドラインによって推奨事項が少しずつ異なる。患者全員に心電図スクリーニングを行うことを提案するガイドラインもあるが、これについては議論の余地がある。しかし、ほとんどのガイドラインが、メサドン以外にQT間隔延長のリスク因子が存在する場合は心電図をとることを推奨している。例えば、メサドンについてのイギリスの製剤概要書は、2006年以降、次のようなQT間隔延長のリスク因子のいずれかが認められる患者にメサドンを使用する場合は慎重に行うよう推奨している：
　　・心臓の伝導異常の既往歴
　　・進行した心疾患または虚血性心疾患
　　・肝疾患
　　・突然死の家族歴
　　・電解質異常
　　・以下の性質がある薬の併用：
　　　　・電解質異常を引き起こすおそれがある薬
　　　　・QT間隔を延長する可能性がある薬
　　　　・CYP3A4を阻害する薬
　このような患者では、メサドンの投与開始前および増量調整時に心電図による監視を行うことが推奨されている。QT間隔延長のリスク因子が認められていない患者でも、経口投与量として100mg/日を超える増量(専門医の意見に基づく任意の量への増量)を行う前と、このような増量を行った1週後に心電図検査を行うことが推奨されている。利尿薬を使用しているか、低カリウム血症のリスクがある患者(例えば、嘔吐や下痢による)では、血清中の電解質(カリウム、マグネシウムなど)のモニタリングが一般に推奨される。
　他のガイドラインでは、メサドン以外のリスク因子が治療中に生じた場合は心電図を行うことが示唆されており、さらに、QT間隔を延長させる薬メサドンの代謝を阻害する可能性がある他の薬は、できる限り使用しないこと、心悸亢進、浮動性めまい、失神発作、けいれん発作などの心臓の症状が現れた場合は、直ちに知らせるようメサドン投与中の患者を指導する重要性が強調されている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,662

＃7
【4.14】QT間隔の延長
メサドンQT延長のリスク
●QT延長のモニタリングに関して気をつけるべきこと
　メサドンを処方する際には用量依存性にQTc延長がみられ、心室性不整脈であるTorsade de Pointes(トルサード・ド・ポアン）の目安となるQTcが500m秒を超える患者も一定の割合で出現する。適正使用ガイドにも記減されているように、100mg/日以上の用量になった場合には特に注意を払った方がよい。QT延長のリスク薬の併用状況、電解質（低K、低Mg、低Ca)のチェック、心疾患や不整脈の既往について、処方時のチェックリストに沿って評価を行う。

●QT延長による臨床上のリスクは実際にはどれほどか？
　メサドン内服時は用量依存性にQTc延長がみられるが、実臨床における観察研究によって、緩和ケアの患者を対象に疼痛管理で処方した場合には、実際上問題がなかったことが報告されている。本邦では、木村らが、自施設のメサドン処方症例（切り替え成功症例37症例）について、メサドンの用量（最低用量:15mg/日、最高用量90mg/日） とQTcの間に正の相関傾向があることを報告している。この報告では、1日の最高用量は90mg/日とされている。24症例に抗精神病薬、利尿薬等の併用注意薬の併用があったが、500m秒以上のQTc延長症例はなかった。メサドンは処方開始以来、全症例調査が行われており、現時点で製薬メーカーから、メサドンの処方件数全症例352症例中、処方開始後のQT延長は7症例(2.0%)、500m秒を超えたものが5症例（1.4％）であった。Tdp(Torsade de Pointes)の発症が1症例(0.3%)であったことが報告されている。
,ペインクリニック春号(2017),38,,42

＃10new!
【4.14】QT間隔の延長
QTc延長薬剤のモニタリングと介入のアルゴリズム
図
,薬局(2021),72,12,149

＃10new!
【4.14】QT間隔の延長
QTc延長薬剤のモニタリングと介入
・薬剤性不整脈には、徐脈性不整脈と心房細動やTorsades de Pointesなどの頻脈性不整脈に分類される!
・薬剤性不整脈は、抗不整脈薬以外にも一部の抗菌薬、抗真菌薬、精神神経用薬、抗悪性腫瘍薬などさまざまな起因薬がある!
・薬剤性不整脈の一つであるQT延長症候群は、被疑薬の検出ばかりでなく、患者背景、合併症、検体検査、併用薬など総合的なリスク評価が必要である!
・薬剤性不整脈は、薬剤師の評価と介入が十分とは言えない!
・薬剤性不整脈は、今後モバイルツールなどを用いることで薬剤師の評価と介入が求められる!
,薬局(2021),72,12,150

＃7
【4.14】QT間隔の延長
QT延長のリスク因子
　QT延長のリスク因子としては、薬剤投与前にQT時間が長い人（正常上限～境界域；420～460ms)、高齢者、女性、徐脈、電解質異常（低Kあるいは低Na血症)、器質的心疾患、QT時間を起こしやすい薬剤の併用、CYP3A4阻害剤の併用、遺伝子異常などが挙げられる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,130

＃7
【4.14】QT間隔の延長
メサドンによるQTc延長のリスクは問題となる可能性は極めて低い
　ここまでの結論をまとめると、「疼痛・緩和ケアの専門家のみによって、がん疼痛の治療のみを対象として、メサドン(経口)を安全性に留意しながら適切に処方かつモニタリングした場合には、メサドンによるQTc延長のリスクは臨床上問題となる可能性は極めて低い」となろう。
,緩和ケア(2016),26,6,23

＃7
【4.14】QT間隔の延長
QTcが500msecを超えたら注意
　臨床的にはQTcが延長し、500msecを超えた場合に致死性の心室性不整脈(TdP)を生じるリスクがあり、特に注意を要す
,緩和ケア(2016),26,6,19

＃7
【4.14】QT間隔の延長
メサドンは100mg/日以下ではTdPのリスクは極めて低い
　メサドンによるQT時間延長に関しては、1日あたりの用量増加に比例してQT延長のリスクが高くなる。
　しかしながら、経口で比較的低用量(100mg/日以下）で使用された場合は、QT時間の延長があっても軽微な場合がほとんどであり、重篤な心室性不整脈を生じるケースは皆無に近いと国内外で報告されている。日本では全症例中大多数の処方が100mg/日まで至らない症例であり、この点からもTdp(Torsade de Pointes)のリスクは過剰に心配せずともよいことが示唆される。
,緩和ケア(2016),26,6,22

＃7
【4.14】QT間隔の延長
不整脈による死亡が問題になっている
　メサドンが慢性疼痛や薬物依存の治療として用いられることも相まって、不整脈による死亡についての警告が各国から出されている。FDAは2007年に過量投与に対する警告を出して、適正治療を促している。
　メサドンが不整脈を引き起こす原因は、QT延長を引き起こすからである。致死性の不整脈(torsade de pointes症候群:QRS波形が上向き、下向きにねじれるように出現することを意味する)が生じることがある。メサドンを使用する場合は、QT延長を引き起こす薬剤は山のようにあるので、メサドンだけで特に注意が必要というわけでもない。しかし、メサドンを使用する患者ではQT延長を引き起こす他の薬剤(抗精神病薬・制吐剤など)を使用したり、電解質異常を生じる可能性も高い。メサドン投与中は定期的な心電図のチェックがすすめられている。
　ただ、海外で臨床経験のある医師に聞くと、高用量のメサドンを使うとか不整脈リスクのある人に使う場合を除くと、国内で強調されているほどには不整脈リスクを気にして処方していなかったようではある。
,緩和ケア(2016),26,6,8

＃7
【4.14】QT間隔の延長
どのくらいの間隔で心電図をとるべきか
　筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)は適正使用ガイドに沿って以下のようにQTcを測定している。メサドン開始前(ベースライン値)、開始後血中濃度が一定になるとき(メサドン開始後1週後)、開始後1カ月までは毎週、その後は1力月ごと定期的に測定している。外来通院中では、ここでの間隔どおりに測定できない場合もあるが、なるべく測定すべきタイミングに近い外来日に測定している。投与量が100mg/日を超える場合にはその前と、その後は2週ごと(外来通院患者では、外来通院日ごと）に測定する。
,緩和ケア(2016),26,6,23

＃7
【4.14】QT間隔の延長
事例パターン1　-QTcが正常値を超えた場合(正常QT値は超えているが、500msec未満の場合)にどうするか
　ここで、薬物中毒のマネジメント目的ではなく、がん疼痛治療目的にメサドンを適切に疼痛・緩和ケアの専門家のみが処方し疼痛マネジメントを行った場合では、日常臨床においてTdp(Torsade de Pointes)のリスクは極めて低く皆無に近いとする報告を受けて、われわれはどう対処すべきだろうか。ここで、500msecを赤信号とみなすという点は決定的であり誰も悩まないが、どのQTc値を要注意(黄色信号)と認識すべきか、という点が難しい。
　黄色信号として、(男性430msec、女性450msec)を採用すると、相当数の患者に対して増量したいタイミングで増量できない不都合が頻発してしまうだろう。筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)は(男性430msec、女性450msec)の数値ではなく、先述の米国心臓協会声明の(男性470msec、女性480msec)を黄色信号の目安として、これらの数値を超えた場合ではそれ以上増量はせず、維持もしくは減量を検討する方針とするのが現実的と考えている。
,緩和ケア(2016),26,6,23

＃7
【4.14】QT間隔の延長
事例パターン2　-QTc延長(QTc>500msec)の場合(あるいはベースライン値より25％以上延長した場合）
　QTcが500msecを超えたら原則、メサドンは中止し、他のオピオイドに切り替える。念のため、心電図の自動機械測定のみを信じず、手動計算でも500msecを本当に超えているか確認することが望ましい。QTcの手動計算に自信がなければ循環器専門医へコンサルテーションし、一度、その方法を教示してもらうとよいだろう。
　原則は原則でも、治療目標が緩和ケア100%方針の場合では鎮痛の優先順位が第1となり、他の方法では除痛が十分に図れないケースでは、QTcが500msecを超えてもメサドンを中止せず、減量のみに留めて対応するケースもある。この場合は、患者と家族にメサドン継続に関するリスクと利益について十分な説明を行い。患者と家族の意向にそって個別対応する。この場合は、事前に循環器専門医にコンサルトを行い、有事の際に連携しやすい体制をつくっておくことが望ましい。いったんQTcが500msecを超えたものの、メサドン減量後にQTcが500msec以下で推移することもある。この場合はQTcの定期的モニタリングが条件となるがメサドンの使用を継続できる。
,緩和ケア(2016),26,6,24

＃7
【4.14】QT間隔の延長
事例パターン3－本邦でのTdP発生例(1例)自動測定がQTc延長(>500msec)を見落とし、TdPに至った事例
症例:50歳代、直腸がん、男性。腸閉塞に対して人工肛門造設。水腎症に対して腎瘻増設後である。また、肝転移による肝機能障害を認めた。持続投与の薬剤として、①フェンタニルクエン酸塩(注射剤)1500μg/hr(36mg/日)と②フェンタニル3日用テープ50.4mg/3日(300μg/hr)が併用され、合計フェンタニルとして1800μg/hrが投与されていた。レスキューはフェンタニル注射剤1500μg/回、鎮痛補助薬としてガバペンチン600mg/日が処方されていた。
メサドン開始前後の時系列経過は以下のとおりであった。
・メサドン開始2日前:QTc:429msec
・メサドン：初回15mg→8日目30mg→22日目45mg→23日目30mg/日
・メサドン開始44日目にVTが発覚(TdP→VF→VTに移行)

　この事例での最大の問題点は、極めて高用量のフェンタニルにメサドンが追加投与されたことである。肝機能低下時の超高用量フェンタニルの代謝分解で、すでに余力を失った肝CYP3A4に対し、さらにメサドンが追加されたことで、メサドンによるQTc延長のリスクが大幅に増大したと推測される。血中電解質値については、Tdp(Torsade de Pointes)発症時の血中カルシウム値が7.5(mEq/L)と低値で、低アルブミン血症時の補正値は不明だが低値であった可能性があり、これがQTc増大リスクを後押しした可能性も示唆された。なお、TdP発症前のQTcは、測定投与36日目からQTc延長を認め、TdP発症前日には500msecを超えていた。ただし、これは手動計算で事後に確認できたものであり、心電図計の自動測定では正常範囲を示していた。T波の波形などによっては、自動測定値がT波の終点を誤認しQTcの真の値を計算できない場合があることも留意しておく。

【本邦でのTdP事例からの学び】
●その1：メサドンと共通の肝代謝を受ける先行オピオイド(フェンタニルやオキシコドン)を高用量で持続投与中は、必ず先行オピオイドの減量を前提にメサドンを開始する。この事例のように、高用量の先行オピオイドを減量せずにメサドンを追加する場合は、TdPとその死亡リスクを十分に患者と家族に説明し、了解を得た場合にのみ行う。
●その2：通常使用するQTcの自動測定値は正確さに限界がある。QTc延長のリスクが特に高い場合には、手動測定が有用な場合がある。
,緩和ケア(2016),26,6,25

＃6
【4.14】相互作用
メサドン相互作用一覧
【メサドン相互作用一覧】
相互作用 相互作用のある薬物
メサドンの血中濃度を上げる ・三環形抗うつ薬
　　イミプラミン(トフラニール)
　　アミトリプチリン(トリプタノール)
・SSRIs
　　パロキセチン(パキシル)
　　セルトラリン(ジェイゾロフト)
　　フルボキサミン(ルボックス)
・マクロライド系抗菌薬
　　エリスロマイシン(エリスロシン)
・シプロフロキサシン(シプロキサン)
・抗真菌薬
　　フルコナゾール(ジフルカン)
　　ボリコナゾール(ブイフェンド)
・グレープフルーツジュース
・MAO阻害薬
・シメチジン(タガメット)
・ベンゾジアゼピン系薬剤
　　ジアゼバム（多量）(セルシンなど)
・炭酸水素ナトリウム等の尿アルカリ化剤
メサドンの血中濃度を下げる ・抗てんかん薬
　　カルバマゼピン(テグレトール)
　　フェニトイン(アレビアチン)
　　バルビツール酸系(フェノバール)
・抗菌薬
　　リファンピシン(リファジン)
・神経遮断薬
　　リスペリドン(リスパダール)
・抗レトロウイルス薬
　　リトナビル(ノービア)
　　ネビラピン(ビラミューン)
　　アバカビル(エプジコム配合錠)
　　その他
・セント・ショーンズ・ワート
不整脈誘発の恐れ ・QT延長を起こす薬剤
　　スニチニブ(スーテント)
　　ダサチニブ(スプリセル)
　　マプロチリン(ルジオミール)
・抗不整脈薬
　　ジソピラミド(リスモダン)
　　プロカインアミド(アミサリン)
　　アミオダロン(アンカロン)
　　ソタロール(ソタコール)
・低カリウム血症を起こす薬剤
　　利尿剤
　　副腎皮質ステロイド剤
・三環形抗うつ薬
　　イミプラミン(トフラニール)
　　アミトリプチリン(トリプタノール)
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,117

＃10new!
【4.14】相互作用
メサドンの作用に影響する可能性のある薬物など
併用薬物 薬効 メカニズム 影響
ボリコナゾール 真菌症 CYP3A4阻害 AUC上昇
フルコナゾール 真菌症 CYP3A4阻害 AUC上昇
クラリスロマイシン マクロライド感受性感染症 CYP3A4阻害 AUC上昇
リファンピシン 結核 CYP3A4誘導 AUC低下
パロキセチン うつ病/パニック障害など CYP2D6阻害 AUC上昇
カルバマゼピン てんかん/三叉神経痛など CYP3A4誘導 AUC低下
オメプラゾール 胃潰瘍/逆流性食道炎など pH上昇による吸収増加 Cmax上昇
エファビレンツ HIV感染症 CYP3A4誘導 AUC低下
サキナビル HIV感染症 CYP3A4阻害 臨床的影響なし
リトナビル HIV感染症 CYP3A4阻害 臨床的影響なし
テラプレビル C型肝炎 CYP3A4阻害 臨床的影響なし
ナルメフェン アルコール依存 μ受容体アンタゴニスト 作用減弱/併用禁忌
グレープフルーツジュース CYP3A4阻害 AUC上昇
,麻酔(2022),71,1,74

＃9
【4.14】相互作用
メサドンと他のオピオイドとの相互作用
①メサドンはCYP3A4で代謝される
　フェンタニルとオキシコドンもCYP3A4で代謝を受ける。そのため、高用量のフェンタニルまたはオキシコドンを使用しているところにメサドンを追加併用した場合、肝転移などによる肝機能障害があればメサドンまたはフェンタニル、オキシコドンの血中濃度が予想以上に上がり、QT延長や呼吸抑制を惹起する可能性がある。高用量のフェンタニル、オキシコドンを使用している場合に限っては、それらの先行オピオイドの減量を前提にメサドンを開始するようにする。

②同時にメサドンはCYP3A4の誘導作用を有している
　そのためフェンタニルとオキシコドンを併用している場合、フェンタニルとオキシコドンの血中濃度が低下する可能性がある。
　以上のように、メサドンと併用するオピオイドとして、フェンタニルとオキシコドンは、薬物相互作用の影響を予測することが難しい。したがって、メサドンと比較的相性のよいオピオイドは、モルヒネ、ヒドロモルフォン、タペンタドールということになる。レスキュー薬などを選択する際にも念頭に置く。
　ただし、突出痛に対するフェンタニル口腔粘膜吸収剤で有用性のある患者では、その限りではない。メサドンを使用していても突出痛のある患者は多く、相互作用にも留意しながらフェンタニル口腔粘膜吸収剤を利用することは少なくない。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,88

＃7
【4.14】相互作用
メサドンとの相互作用
　CYP3A4阻害剤であるアゾール系の抗真菌薬およびマクロライド系抗菌薬はメサドンの血中濃度を上昇させる（ボリコナゾール併用:R-メサドンAUC47%上昇、S-メサドンAUC103%上昇、フルコナゾール併用;メサドンAUC35%上昇)。また、CYP3A4阻害作用のあるグレープフルーツジュースを併用することでメサドンAUCが1.2倍上昇したとの報告がある。
　さらにCYP3A4誘導剤のリファンピシンとの併用でメサドンAUCが0.25倍に低下している。メサドンは一部CYP2D6でも代謝され、CYP2D6阻害薬のパロキセチン併用によりメサドンAUCが40%程度上昇したとの報告がある。
　非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬であるエファビレンツは、メサドンのAUCを0.43倍低下させるとの報告がある。HIV-1プロテアーゼ阻害薬はCYP3A4を阻害するが、サキナビル/リトナビルとメサドンの併用では臨床的に重要な相互作用がないことが確認されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,102

＃7
【4.14】相互作用
メサドンとの薬物相互作用
　メサドンとの薬物相互作用で注意を要する薬物を下表に挙げる。この中で、進行がん患者に処方される可能性が高い薬物ほど、注意が必要である。筆者(関根龍一：亀田総合病院疼痛緩和ケア科)がメサドンとの併用薬の中で特に注意を払う薬物は以下のとおりである。
　①QT延長を起こす可能性のある薬物特に向精神薬（ハロペリドール、オランザピン、クエチアピンなど)、抗うつ薬（三環系抗うつ薬のアミトリプチリンなど)、抗菌薬（アジスロマイシンなど、マクロライド系抗菌薬)、抗不整脈薬（アミオダロンなど）である。
　②併用薬によるメサドンの中枢神経への作用増強に関しては、肝代謝の他のオピオイド鎮痛薬と同様に、ベンゾジアゼピン系薬物やSSRI系抗うつ薬などが注意すべき薬物となる。本邦ではベンゾジアゼピン系薬物が頻用される傾向にあるので、こうした患者にメサドンを処方する場合には、呼吸抑制へのリスクを念頭に入れ、細心の注意を払って処方をする。
　③HIV/AIDSの治療薬を併用している場合では、治療薬の血中濃度が大きく変動し、AIDSの治療成績に影響するリスクがあり、注意する。
,ペインクリニック春号(2017),38,,42

＃6
【4.14】相互作用
メサドンとの薬物相互作用で注意を要する薬剤一覧
1.QT延長の増強/不整脈の誘発の可能性がある薬剤 処置方法
・QT延長を起こすことが知られている薬剤
　スニチニブ、ダサチニブ、マプロチリンなど
・抗不整脈薬
　ジソピラミド、プロカインアミド、アミオダロン、ソタロール
　など
・抗精神病薬
・三環系抗うつ薬
　イミプラミン、アミトリプチリンなど		 本剤との併用中は、心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察
し、異常が認められた場合には、必要に応じて休薬減量または投
与を中止するなどの適切な処置を行う。
2.不整脈の誘発（カリウムの低下による）の可能性がある薬剤 処置方法
・低カリウム血症を起こす薬剤
・利尿薬
・副腎皮質ステロイド薬など		 本剤との併用中は、心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察
し、異常が認められた場合には．必要に応じて休薬減量または投
与を中止するなどの適切な処置を行う。
3.中枢神経抑制作用を増強させる可能性がある薬剤 処置方法
・中枢神経抑制薬
　ベンゾジアゼピン誘導体、フェノチアジン誘導体、
　バルビツール酸誘導体など
・アルコール
・吸入麻酔薬
・モノアミン酸化酵素阻害薬
・オピオイド鎮痛薬
・三環系抗うつ薬
　イミプラミン、アミトリプチリンなど		 本剤との併用中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた
場合には、必要に応じて休薬減量または投与を中止するなどの適
切な処置を行う。
4.重篤な便秘または尿貯留を起こす可能性がある薬剤など 処置方法
・抗コリン作用を有する薬剤 本剤との併用中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた
場合には、必要に応じて休薬減量または投与を中止するなどの適
切な処置を行う。
5.本剤の鎮痛作用を減弱させる可能性がある薬剤など 処置方法
ブプレノルフィン、ペンタゾシン 本剤との併用中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた
場合には．必要に応じて本剤の増量あるいは併用薬の休薬減量ま
たは投与を中止するなどの適切な処置を行う。
6.本剤の血中濃度が上昇する可能性がある薬剤 処置方法
・SSRI
・セルトラリン塩酸塩、フルボキサミンマレイン酸塩など
・尿アルカリ化を起こす薬剤
・炭酸水素ナトリウムなど		 本剤と併用する場合には副作用の発現増強に注意し、減量など
を考盧する。
・CYP3A4を阻害する薬剤
・抗真菌薬
　ケトコナゾール*、ボリコナゾールなど
・マクロライド系抗菌薬
　エリスロマイシンなど		 CYP3A4阻害作用のない、または弱い薬剤への代替を考慮する。
あるいは、副作用の発現、増強に注意し、本剤の減量などを考慮す
る。
7.本剤の血中濃度が低下する可能性がある薬剤 処置方法
・肝代謝酵素誘導作用を有する薬剤
　リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、
　カルバマゼピン		 肝代謝酵素誘導作用のない．または弱い薬剤への代替を考盧する。
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 本剤投与中は摂取しないよう注意する。
アバカビル硫酸塩、エファビレンツ、ネビラピン、
ネルフィナビルメシル酸塩
リルピビリン塩酸塩、ロピナビル・リトナビル配合剤		 本剤に影響されない薬剤への代替を考慮する。
8.併用薬の血中濃度が低下する可能性がある薬剤 処置方法
　ジダノシン、サニルブジン 本剤に影響されない薬剤への代替を考慮する。
9.併用薬の血中濃度が上昇する可能性がある薬剤 処置方法
ジドブジン（アジドチミジン） 本剤と併用する場合には、ジドブジンによる副作用の発現、増強に
注意し、減量などを考慮する。
進行がん患者に処方される可能性が高い薬剤ほど、注意が必要である
*：国内では外用薬のみ
,月刊薬事(2015),57,4,52

＃6
【4.14】相互作用
メサドン：薬物相互作用
　メサドンは、肝代謝酵素チトクロムP450であるCYP3A4とCYP2B6に主に代謝され、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYPIA2も様々な程度で代謝に関与する。臨床的関連とすでに確立されたCYPに関する薬物間相互作用を下表に示した。とくに、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワートが、メサドンの代謝を促進するため、それまで良好であった鎮痛効果を逆転させ、さらには離脱症状を起こすことにもなる。
【メサドンとチトクロムP450の相互作用により血漿中濃度が変化する薬】
メサドンの血漿中濃度
を上昇させる		 メサドンの血漿中濃度
を低下させる		 メサドンにより血漿中
濃度が上昇する		 メサドンにより血漿中
濃度が低下する
三環系抗うつ薬
SSRIs
MAO阻害薬
シメチジン
シブロフロキサシン
多量のジアゼパム
フルコナゾール
ボリコナゾール		 カルバマゼピン
フェノバルビタール
フェニトイン
リファンピシン
セントショーンズワート
抗レトロウイルス薬
例えば、アバカビル、ア
ンプレナビル、エファビ
レンツ、ロビナピル、ネ
ルフィナビル、ネビラビ
ン、リトナビル、チブラ
ナビル		 デシプラミン
ジドブジン(AZT)		 アンプレナビル
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,429

＃6
【4.14】相互作用
メサドンの代表的な薬物相互作用
1.メサドンの血中濃度の上昇
　　CYP3A4を阻害する薬剤
　　　抗真菌薬
　　　　イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポリコナゾール、ミコナゾール
　　　マクロライド系抗菌薬
　　　　エリスロマイシン、クラリスロマイシン
　　　その他
　　　　オメプラゾール[プロトンポンプ阻害薬]、グレープフルーツジュース、シメチジン[H2受容体拮抗薬]
　　　　ニフェジピン[カルシウム拮抗薬]、ミダゾラム［鎮静薬］
　　選択的セロトニン再取り込み阻害薬
　　　セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン
　　尿アルカリ化を起こす薬剤
　　　炭酸水素ナトリウム[代謝性アシドーシス治療薬］
　　　
2.メサドンの血中濃度の低下
　　肝代謝酵素誘導作用を有する薬剤
　　　カルバマゼピン[抗てんかん薬]、フェニトイン[抗てんかん薬]、フェノバルビタール[抗てんかん薬］
　　　リファンピシン[抗結核薬］
　　抗ウイルス薬
　　　アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、ネルフィナビル、リトナビル．リルピビリン、
　　　ロピナビル・リトナビル配合剤
　　セイヨウオトギリソウ(St.John'sWort;セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
　　
3.併用薬の血中濃度の上昇
　　抗ウイルス薬
　　　ジドブジン
　　　
4.併用薬の血中濃度の低下
　　抗ウイルス薬
　　　サニルブジン、ジダノシン
　　　
5.QT延長の可能性のある薬剤
　　抗悪性腫瘍薬
　　　アムルビシン[抗腫瘍性抗生物質]、三酸化ヒ素[急性前骨髄球性白血病治療薬］
　　　スニチニブ[分子標的治療薬］、ダサチニブ[分子標的治療薬]、ドキシフルリジン[代謝拮抗薬]、
　　　トレミフェン[抗エストロゲン薬］、ボルテゾミブ[分子標的治療薬］
　　抗不整脈薬
　　　アプリンジン、アミオダロン、キニジン．ジソピラミド、シベンゾリン、ソタロール、ピルジカイニド
　　　ピルメノール、フレカイニド、プロカインアミド、プロパフェノン、ベプリジル、メキシレチン
　　抗菌薬/抗ウイルス薬/抗真菌薬
　　　アモキシシリン[ペニシリン系抗菌薬]、イトラコナゾール[抗真菌薬]、
　　　クラリスロマイシン［マクロライド系抗菌薬]、サキナビル[抗ウイルス薬]・
　　　シプロフロキサシン[ニューキノロン系抗菌薬]、プルリフロキサシン[ニューキノロン系抗菌薬］
　　　ペンタミジン[ニューモシスチス肺炎治療薬]､ボリコナゾール[抗真菌薬]、
　　　リネゾリド[オキサゾリジノン系抗菌薬]、レポフロキサシン[ニューキノロン系抗菌薬］
　　抗精神病薬
　　　クロザピン、クロルプロマジン、スルトプリド、スルピリド、ドロペリドール、ハロペリドール、
　　　ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン
　　三環系抗うつ薬/四環系抗うつ薬
　　　アミトリプチリン[三環系抗うつ薬]、イミプラミン[三環系抗うつ薬]、
　　　エスシタロプラム[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]、クロミプラミン［三環系抗うつ薬]、
　　　トラゾドン［四環系抗うつ薬]、マプロチリン[四環系抗うつ薬]、ノルトリプチリン[三環系抗うつ薬］
　　H2受容体拮抗薬
　　　ファモチジン
　　アルツハイマー型認知症治療薬
　　　ドネペジル
　　高脂血症治療薬
　　　プロブコール
　　
6.低カリウム血症による不整脈の誘発の可能性のある薬剤
　　利尿薬
　　コルチコステロイド
　　
7.中枢神経抑制作用を増強させる可能性がある薬剤
　　オピオイド
　　　モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル
　　三環系抗うつ薬
　　　アミトリプチリン、イミプラミン
　　中枢神経抑制薬
　　　ベンゾジアゼピン誘導体、フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体
　　アルコール
　　MAO阻害薬
　　吸入麻酔薬
　　
8.メサドンの鎮痛作用を減弱させる可能性のある薬剤
　　オピオイド
　　　ブプレノルフィン、ペンタゾシン
　　　
9.重篤な便秘や尿貯留を起こす可能性がある薬剤
　　抗コリン作用を有する薬剤
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,28

＃6
【4.14】相互作用
　薬物相互作用
　フェニトイン・フェノバルビタール・カルバマゼピン・リファンピシンなどは、メサドンの血中濃度を下げ、エリスロマイシン・ケトコナゾール・シプロフロキサシン・選択的セロトニン再取り込み阻害薬などは、メサドンの血中濃度を上げるため、こうした薬物との併用は慎重に行う。
,緩和ケア(2013),23,1,45

＃6
【4.14】相互作用
　・薬物相互作用
　薬物相互作用については、メサドンの代謝上チトクローム系の代謝酵素(CYP3A4、CYP286等)が関与することから血中濃度の上昇と低下の両リスクに注意する必要がある｡血中濃度を上昇させるリスクのある薬剤としてはSSRI、CYP3A4の阻害剤の抗真菌剤、マクロライド系抗生剤などがあり、本剤を少なめに処方するなどの配慮が必要である｡またQT延長を引き起こす可能性がある薬剤(抗不整脈剤、抗精神病剤､三環系抗うつ剤)の併用に注意する｡尚､利尿剤の中にはカリウムを低下させるなど電解質の異常を起こすものもあり､本剤との併用でQT延長のリスクが高まる可能性があるので注意する。
,新規オピオイド　メサドン塩酸塩-本邦での適正使用に向けて(2013),,,3

＃7
【4.14】ヒヤッとした事例
ヒヤッとした事例：イトラコナゾール(ITC)併用による傾眠
　メサドン開始約1年後、メサドン30mgにて鎮痛状態は良好であったが、左示指に無痛性の腫瘤ができ、生検したところ真菌感染と判明し、イトラコナゾール（ITC）を処方することとなった。ITCはCYP3A4の阻害薬で、服用によりメサドンの効果の増強が懸念されたので、患者には、眠気があれば、減量し、病院へ連絡するよう説明していた。
　ITC開始10日後の外来受診時まで電話はなかったが、ヒヤッとする出来事が起きていた。朝9時にメサドンと同時にITC20mgを開始したところ、服用30分後から、突然強い眠気に襲われ、目を開けていられないようになり、眠ってしまった。昼ごろ目がさめ、日常生活はできたので、病院には連絡せず、翌日のメサドンも減量はしなかった。痛みはいつもより少し楽になっていた。2日目はITCを服用すると、再び眠たくなるだろうと予想し、午前中は眠ることにした。3日目も同様に、服用後に睡眠をとるようにした。4日目からは眠気は軽減し、午前中に眠ることなく過ごせるようになった。外来受診時では、ECGでQT時間の延長なく、他の異常もなかったので、メサドンの減量はせず、続行した。
　ITC併用により、徐々に効果が増強する可能性は想定していたが、初日に最も眠気が強くなることは予想外であった。メサドン服用中にITCを開始するにはどのようにしたらよかったか。こまめに毎日電話すべきだったかもしれない。独居の患者であれば、こちらから電話をしても、眠ってしまっていたら対応できない。
　次回このような症例に遭遇したら、少なくとも初回はメサドンとITCの同時服用を避けて、ITCだけ飲んでいただき、その後痛みが増強するようであれば、メサドンを飲んでもらうなどの工夫をするであろう。
,緩和ケア(2016),26,6,31
　
　
　
　
　
　
　

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