↑【8.26.5】「認知症」へ





【8.27】「不眠」
       ├→定義・分類
       ├→診断・アセスメント
       ├→薬物療法の考え方
       │ ├→Bz系睡眠薬の適正使用
       │ ├→具体的な処方
       │ │ ├→オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサント(ベルソムラ)など
       │ │ ├→ラメルテオン(ロゼレム)
       │ │ └→非経口薬(注射・坐薬)
       │ ├→睡眠薬の服薬指導
       │ └→せん妄リスクが高い患者の場合
       └→不眠の非薬物療法
   犬のイラスト「(参照)→世界では抗うつ薬を睡眠薬として使うのが主流のようです。たしかに、(参照)→ベンゾジアゼピンはせん妄を誘発したり、(参照)→依存性があったりと、問題が大きくクローズアップされています」

#8
【8.27】定義・分類
不眠とは
 不眠とは一般に、昼も夜も眠れない病態を指し示し、したがってがんの患者さんは純粋な不眠よりも、夜は何らかの原因で眠れないため、昼が代償的に眠いという状態となっていることがしばしば認められる。ゆえに、夜の不眠の原因除去・改善が重要になる。
 しかしそれでもなお、夜間の睡眠障害がある場合も散見される。
 身体因子からの概日リズム異常が生じていることがしばしばあるためである。
 疾病自体が催す概日リズム変調での不眠という要素もあるため、特に入院中などは睡眠薬等を適切に用いて対応するのが望ましいケースもよくある。
 夜間の不眠はタイプ別に対応するのが重要である。4つのタイプがある。
@入眠障害……つまり寝付けない
A中途覚醒……つまり途中で起きてしまう
B抑うつ症状がある患者の不眠
Cせん妄を伴う不眠
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,188

#10new!
【8.27】定義・分類
不眠症とは、夜眠れないだけではない
 不眠症は、不眠症状(入眠困難、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠感欠如)の訴えに加え、日中の機能障害(倦怠感、集中力・注意・記憶の障害、抑うつ気分や焦燥感、意欲低下、日中の眠気など)が1つ以上認められる場合に診断される。不眠症は、(1)明確なストレスによるもの(一過性不眠症)、(2)身体疾患や治療薬に伴うもの、(3)不規則な就床起床時刻など生活因子によるもの、(4)精神疾患に伴うもの、(5)ストレスなどで生じた夜間不眠が慢性化して眠れない日々を繰り返すうち、不眠への恐怖そのものにより不眠が増悪する悪循環を形成するもの(精神生理性不眠症)、(6)正常な睡眠が取れているにもかかわらず、強い不眠感を訴えるもの(逆説性不眠症)−−に分類される。
 不眠症の治療は、薬物治療と非薬物治療の組み合わせである。これまでベンゾジアゼピン受容体作動薬が多く使用されてきたが、近年、新たな作用機序を有するメラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬が発売された。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,7,40

#10new!
【8.27】定義・分類
進行がん患者の不眠をあなどるなかれ
 進行がん患者は、心身の苦痛などからしばしば不眠となり睡眠マネジメントが必要となる。さらに、過去に強い痛みや持続的な痛みを経験した患者のなかには、鎮痛が得られた後も睡眠障害を訴える場合が経験される。その理由について、近年の基礎研究から想定されていることを簡単に説明したいと思う。
 痛みや痛みに伴う情動に関与している大脳(帯状回など)は、同時に睡眠・覚醒にも深くかかわっている。だから、痛いと眠れないのである。さらに、強い痛みが長期間続くと、情動発現に関与する大脳(帯状回など)に機能変化が起こる。これは、鎮痛が得られた後も睡眠障害が持続する理由となる。
 また、神経障害性疼痛モデルなどでは、脳内のグルタミン酸神経系が活性化し(NMDA受容体の活性化)、それによりGABAの遊離量が低下する(ベンゾジアゼピン系薬はGABAを活性化する)。そのため、神経障害性疼痛が生じるとGABA神経系の伝達効率が低下し、ベンゾジアゼピン系薬の作用が減弱するということが生じる。GABAの働きが低下すれば、当然、不眠や不安を招く可能性がある。
 ひと言でいうと、痛いと不眠、不安になる、そして睡眠薬の効きが弱くなるわけである。さらに過去に痛かった人は眠りにくくもなる。過去から現在にわたり、心身の苦痛を抱えてきた進行がん患者の多くが不眠となり、徐々に難治性になることもうなずける。このようなことからも、進行がん患者における不眠は、積極的にマネジメントすべきである。疼痛治療とともに、十分な睡眠マネジメントが得られるか否かが、進行がん患者のQOL向上を左右するといっても過言ではない。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,272

#9
【8.27】診断・アセスメント
不眠の診断
●不眠:診断基準
 ICSD-3による慢性不眠障害(不眠症)の診断基準は以下のすべてを満たすことである。@不眠の存在A不眠と関連した日中の機能障害(疲労・倦怠、集中困難、不安、社会・家庭・職業・学業能力低下、気分変調やイライラなど)、B適切な環境にもかかわらず不眠が出現、C週3回以上出現、D3カ月以上持続、E他の睡眠障害によらない。
 この診断基準で重要なのはEである。閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea:OSA)やレストレスレッグス症候群(restless legs syndrome:RLS)、概日リズム睡眠覚醒障害(circadian rhythm sleep-wake disorders:CRSWD)では不眠を訴えることが多いが、不眠治療は無効であり、睡眠薬により無呼吸の悪化、もうろう状態、転倒、昼夜逆転などの悪化が引き起こされる。基礎疾患、摂取薬物・物質、睡眠習慣の評価とともにこれらの睡眠障害の鑑別が重要である。

●不眠:診断
 不眠の原因・病態は多彩であり、@うつ病やOSASなど、専門的治療を行わないと医学的にも社会的にも重大な問題を引き起こす場合、ARLS、CRSWDなど睡眠薬の効果が乏しく、有害事象や悪化を引き起こす場合、B生理的に眠れるはずのない状況で眠ろうとしている場合、などが含まれている。患者の訴えを医学的に具体化するために、多くの項目を漏れなく問診する必要があり、チェックリスト(下表)の利用が有効である。

【睡眠の問題のチェックリスト】
1.睡眠の問題の特定と頻度
 ・入眠障害(寝付きが悪い)          なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・中途覚醒(途中で目が覚める)        なし・あり(週・月・年に  回程度)
その原因は?(            )
 ・早朝覚醒(朝早く覚醒して再入眠不能)    なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・熟眠障害(眠っても疲れがとれない)     なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・過眠(目覚めていなければならない状況で居眠り)
なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・睡眠時間帯の異常(昼夜逆転など)      なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・居眠り運転、居眠り運転事故         なし・あり(これまで  回程度)
 ・激しいいびき                なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・睡眠中の呼吸停止              なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・歯ぎしり                  なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・夜間の下肢(上肢)の周期的不随意運動    なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・夜間の下肢(上肢)の異常感覚        なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・睡眠中の大声・手足の粗大な運動       なし・あり(週・月・年に  回程度)
 ・睡眠の前後に寝ぼけ行動や異常な言動     なし・あり(週・月・年に  回程度)

2.睡眠習慣
 ・睡眠のための薬剤              なし・あり(服用時刻  時  分頃)
 ・入床時刻                    時  分頃
 ・消灯時刻                    時  分頃
 ・入眠時刻                    時  分頃(入眠潜時 消灯してから  分程度)
 ・中途覚醒時刻                  時頃 中途覚醒の理由(           )
再入眠潜時  分程度
 ・最終覚醒時刻                  時  分頃
 ・目覚まし設定                なし・あり(設定時刻  時  分〉
目覚ましを鳴らす回数(目覚ましの個数)  回
 ・起床時刻                    時  分頃
 ・午睡や仮眠                 なし・あり(  時頃から  分程度)

3.背景
 ・身長     cm  ・体重     kg  ・BMI      ・20歳の頃の体重     kg
 ・既往歴
  
 ・治療中の疾患
  
 ・服用中の治療薬
  
 ・飲酒習慣                  なし・あり
「あり」の場合(週・月に  回程度で  杯)
 ・喫煙習慣                  なし・あり(日・週に   本程度)
 ・カフェイン類(コーヒー、紅茶、緑茶、ほうじ茶、
  ウーロン茶、ココア、コーラ、エナジードリンク、
  チョコレートなど)
なし・あり(週に  回程度)
 ・夕食以降の摂取               なし・あり
 ・大衆薬・サブリメント・健康食品       なし・あり(週に  回程度)
(北里大学東病院睡眠障害専門外来)
,薬局:病気とくすり(2020),71,4,92

#10new!
【8.27】診断・アセスメント
睡眠薬:質問と説明のポイント
・どの睡眠障害かが治療に直結するので、寝付けないのか、途中で起きるのか、その両方なのかを教えてください
・夜に他の症状があって起きるということはありますか?
・これまで使ってきた睡眠薬を教えてください。
・日中の生活支障度を教えてください。日中眠くて眠くて仕方ないことはありますか?
・がんの場合は、生物学的な理由で、体内時計の変化が起きて眠れなくなることがあります
・睡眠薬は、(例えばがんの患者さんの不眠などに対しては)正しい使用法ならばくせになったり、どんどん効きが悪くなったりは一般にしません
・寝酒は避けてください。睡眠薬は酒と一緒に服用しないでください
・寝る前もスマホ閲覧やその他の光を浴びると寝付きにくくなるので注意してください

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,197

#7
【8.27】診断・アセスメント
不眠のアセスメントのポイント
不眠の3P 不眠の5P アセスメントの視点 因子が存在する場合の
ケア・治療の方向性
準備因子(Predisposing) 遺伝やもともとの体質
や性格(神経質、心配
性など)
不眠が始まった時
期はいつごろか?
入院前の睡眠パ
ターンは?
患者が苦痛に感じていなけ
れば,ケア・治療の対象で
はない。苦痛を感じている
場合は,情報収集し,専門
家との相談を検討する。
結実因子
(Precipitating)
薬理学的要因
(Pharmacological)
ステロイド,利尿薬に
よる頻尿,制吐剤や抗
精神病薬によるアカシ
ジア, アルコール,カ
フェインなど
不眠につながる薬
剤の処方はない
か?作用機序か
ら投与のタイミング
は適切か?
可能であれば,要因薬剤の
中止や減量。困難な場合
は,専門家と相談し,向精
神薬の調整を検討する。
身体的要因
(Physical)
疼痛、悪心、頻尿、レ
ストレスレッグ症候群,
睡眠時無呼吸症候群
など
不眠になるような
身体的要因はない
か?
問診と注意深い観察を行
い,症状緩和と要因の改善
を行う。状況により,医療
者問での相談を行い,処方
の調整を行う。
精神医学的要因
(Psychiatric)
うつ病,せん妄、統合
失調症,認知症など
不眠につながる精
神医学的な要因は
ないか?
可能なかぎり症状緩和と要
因の改善を行う。精神科医
師や臨床心理士に相談し,
ケア・治療の検討を行う。
心理的要因
(Psychological)
心配事がある,ストレ
スを感じているなど
不眠につながる心
理的要因はない
か?
患者の話を傾聴し,共感を
示すとともに,ストレスとな
る要因への対処を検討す
る。状況により臨床心理士
に相談する。経済・生活面
へはソーシャルワーカーを
紹介する。
生理的要因
(Physiological)
体内時計の乱れ、騒音
光, 日中の活動性低下
など
不眠につながる環
境の要因はない
か?
環境の調整,昼夜のリズム
づくり、日中の離床、リハビ
リを積極的に行う。
永続化因子(Perpetuating) 睡眠に対する不適切な
考え方や行動の存在
不眠に対しての考
えと対処
睡眠衛生指導,睡眠の認知
行動療法

不眠の5Pのアセスメントとプロセス
【薬理学的要因】
 アカシジアなど薬剤の副作用の場合、早急に中止を検討すべきであるため、はじめにアセスメントをする。薬理学的な要因で不眠が生じている場合は、解決が早い可能性がある。
    図
【身体的要因】
 疼痛や悪心など身体的苦痛が背景にある場合には、要因を除去し、症状緩和を優先する必要がある。
    図
【精神医学的要因】
 せん妄の場合は、要因の改善を行い、うつ病、アルコール依存などの精神医学的要因の場合、適切なケアと専門的治療が必要となる。
    図
【心理的要因】
 不安や抑うつ、ストレスなどの心理的な要因をアセスメントし、ケアにつなげる。
    図
【生理的要因】
 音や室温、医療処置、環境の変化などが不眠の要因となっていないかアセスメントし、環境調整を行う。

,緩和ケア(2017),27,4,9

#7
【8.27】診断・アセスメント
重要《重要です》
緩和ケアの患者が不眠を訴えたときのアセスメント
 入院したことがある方なら分かると思うが、実は”非日常である”入院中にぐっすり眠ることは至難の業だ。私たち医療者は、睡眠薬で「不眠」の、”問題を先送り”する前に、そのことを知っておく必要がある。例えば、入院中の騒音、耳を澄ませば数々の騒音が聞こえてくる。トイレの水を流す音、他人のいびき、静脈注入ポンプのかすかな音、ノンレム睡眠期には電子音で覚醒してしまうだろう。患者に不眠の理由を尋ねても、患者自身もこれらのことに気づいていないことが多い。
 また、不眠の教科書には、「ベッドは睡眠以外に使用しない」とあるが、入院中はベッドしか過ごす場所がない。さらに、入院中は21時に消灯し6時に起床、すなわち入院により9時間就床して過ごすようになる。そもそも、65歳以上になると生理的睡眠時間は6時間程度である。年齢に応じた標準的な睡眠時間を超えて長く床に就いていると、当然、中途覚醒が増え睡眠リズムが崩れる。また、入院中の21時に消灯し6時に起床するという規則自体が、精神生理性不眠(眠るための行動による不眠)の原因となり、不眠に対する過度のこだわりを形成することになる。このように、患者をアセスメントする前に、私たち医療者が作り出す不眠の原因をアセスメントする必要がある。それは思いも寄らないところに潜んでいる。
 そして、「お休みになられていますか」という「魔法の言葉」を投げかけてみるのだ。この言葉は、「夜、眠れていますか」という閉じられた質問とは違い、この言葉によって、患者の「心の扉をノック」し、患者が話したい(不眠にまつわるさまざまな)ストーリーをアセスメントできるかもしれない「魔法の言葉」になるというのだ。

 「不眠」は本当につらい。しかし、問題の本質は「不眠」にあるのではなく、「不眠」の裏に隠れているストーリー自体にあり、それがつらさを生んでいることに多くの患者は案外気づいていない。緩和ケアの患者が不眠を訴えたときには、私たち緩和ケアのプロは、睡眠薬で“問題を先送り”するのではなく、その「不眠」の裏に隠れているストーリーをまずアセスメントすることが重要である。また、筆者(大谷弘行:九州がんセンター緩和ケアチーム)はストーリーの序章として。まず血液検在・画像結果をみて、せん妄・身体症状のリスクをチェックしている。

どのような不眠にどのような睡眠薬の使用を開始するか?
 「不眠」の裏に隠れているストーリーをアセスメントすることで、おのずと薬剤は決まってくる。@痺れによる痛みで眠れないというストーリーであれば、リリカやトリプタノールという名の睡眠薬を処方するであろう。A悪心をともなった眠れないというストーリーであれば、リフレックス、悪心にせん妄を伴ったストーリーであれば、ジプレキサという名の睡眠薬を処方するであろう。B発熱を原因とするせん妄のストーリーであれば、まず解熱薬という名の睡眠薬を処方するであろう。睡眠を目的する薬剤は必ずしもベンゾジアゼピン系薬剤に限らない。そこが、私たち緩和ケアのプロの腕の見せどころである。
,緩和ケア(2017),27,4,35

#7
【8.27】診断・アセスメント
むしろ、「眠らないから痛い」と考えられる
 睡眠、とりわけ徐波睡眠には、それ自体に鎮痛効果がある。睡眠は生理学的にみて「休息」ではなく「建設」であり、慢性痛にとっては「治療」そのものである。睡眠中成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン等の分泌が高まるが、これらは、皆、同化ホルモンであり、この間に生体物質が合成されていることを示唆する。眠らないと免疫力も治癒力も低下する。成人の睡眠時間は、7時間程度から短くなればなるほど、死亡リスクは上がる。睡眠障害は慢性疼痛患者に高頻度に併存する一方、睡眠の改善は疼痛感受性を低下させる。睡眠は翌日の疼痛を予測するが、疼痛はその夜の睡眠を予測しないとされ、「痛いから眠れない」というよりも、むしろ、「眠らないから痛い」と考えられる。睡眠の質の低下はinterlellkin-6や腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor:TNF)-αなどの炎症性サイトカインの活動を活発化させるが、この点は疼痛閾値の低下とも矛盾しない。
,ペインクリニック(2017),38,2,52

#10new!
【8.27】診断・アセスメント
不眠へのアプローチ
【鉄則】
【1】不眠の陰に隠れているせん妄(意識障害)を見逃さない
【2】「眠れない」症状を把握する
【3】不安・焦燥感による過覚醒の関与を見逃さない
【4】不眠に影響する身体要因、環境要因を確認する
【5】薬物療法は睡眠衛生指導とともに提供する


【1】不眠の陰に隠れているせん妄(意識障害)を見逃さない
・まず、患者が「眠れていない状態」の場合には、見たまま「不眠」と判断してはいけない。
一言に不眠と言っても、不安・焦燥感のために眠気が来ない場合、痛くて眠れない場合、一見不眠と見えるが実際はせん妄があり睡眠覚醒リズムが乱れている場合など様々である
・「不眠」とは、意識が清明であることを前提に、睡眠に関する症状が自覚、他覚的に認められ、その結果日常生活に支障を来す状態を指す。
・したがって、その対応を決めるのは、せん妄(意識障害)の鑑別の後に、不眠が引き起こす支障の重大性・緊急性を判断することにある。
・進行がん患者の入院の場面で、「眠れていない」状態として頻度が高いのはせん妄である。
せん妄は身体的な要因で生じる意識障害であり、入院患者の15〜30%に生じる。その症状の特徴は、睡眠・覚醒リズムの障害(昼夜の逆転、夜間不眠)である。身体的要因が絡むため対応が求められる緊急性の高い病態であることから、不眠を疑った場合にまず鑑別が求められる。
一般にせん妄というと「暴れる」印象が強いが、異常な行動が目立つせん妄は半数以下である

【注意!】
 まず意識障害の主症状である注意障害があるか否かを確認し、注意障害がないことを確認した上で「不眠」の対応を進める。

【せん妄かどうかの境目】
・せん妄かどうかを見極める上で、閾値下のせん妄を発見することが鍵となる。
閾値下のせん妄(subthreshold delirium または subsyndromal delirium)とは、せん妄の診断基準を部分的に満たす状態を指す。閾値下のせん妄を検討する意義は、現時点ではせん妄と診断するには診断基準を十分には満たさないものの、今後病状が進行しせん妄が顕在化(conversion)する(診断基準を満たす)と予想される点、閾値下のせん妄の時点で、すでに入院期間の延長など悪影響を及ぼしている点である。せん妄への対応の原則は、早期発見・早期対応であることから、閾値下の状態(未然の状態)を発見した段階で対応を開始することで、症状の重症化を防ぐとともに、抗精神病薬の使用も少量で済ますことが期待できる(抗精神病薬の有害事象のリスクを下げることも可能となる)。
・臨床における閾値下のせん妄の病像は、軽度の注意障害のみ存在し、認知機能障害が目立たない。観察者から見ると、時間や場所の見当識は保たれているが、会話は通常よりも迂遠でまとまりに欠け、言わんとすることがつかみにくく、いつもよりも集中力に欠けている印象をもつ。患者自身、集中力が欠け、頭に"もや"がかかったようだと自覚することもある。
最も軽微な意識障害は注意の領域にのみ障害が出現する。加えて注意の障害が最も鋭敏に観察されるのは会話の場面であるため、臨床上会話の観察が最も重視される。このような微細な注意の障害の有無を意識して評価をすることが閾値下のせん妄を見つけるポイントである
犬のイラスト ↑《注:これ、すごい!と思います。》

【2】「眠れない」症状を把握する
・がん治療において、患者の60〜80%が治療中になんらかの睡眠の問題を抱える。その多くが治療のイベントに関連して生じ、身体的・精神的要因により2次的に生じている。
・いったん不眠が生じると、集中力の低下から治療アドヒアランスの低下、意思決定の質の低下を生じる。
・前述の通り、不眠と言っても様々ある。重要なことは、@睡眠に関するどのような問題があり、Aそれが日中の活動などどのようなQOLの低下を招いているのか確認することである。
・眠れないからといって、一律に睡眠導入薬を出したとしても効果は得られない。よくある失敗は、患者は「中途覚醒」を訴えているのに、医師が半減期3時間程度の超短時間型を処方し、全く中途覚醒が改善しない場合である。患者が訴える「眠れない」とはどのような睡眠の問題かを判断する。具体的には、症状の特徴〔入眠困難(就床後入眠するまでの時間が延長して寝付きが悪くなる場合)、中途覚醒(いったん入眠した後、翌朝起床するまでの間に何度も目が覚める状態)、早朝覚醒(本人が望む時刻よりも2時間以上前に覚醒してしまいその後再入眠できない状態)〕を分け、日中の機能障害(患者はどのようなことに困っているのか)を確認する。その上で、原因の鑑別と、重症度、緊急性の判断を進めていき、「眠れていない」状態が「不眠」なのか、「不眠以外の症状」かを見極めていく(下図)

【不眠の鑑別フロー】
図

【不眠の有病率】
・不眠はありふれている症状でありながら、その詳細は十分に明らかになっていない。過去に日本の一般人2,600名を対象とした不眠の調査では、60歳以上の男性で、入眠困難は7%、中途覚醒23.1%、早朝覚醒5.3%、60歳以上の女性では入眠困難8.5%、中途覚醒19.9%、早朝覚醒7.8%であった。
・がん患者の場合では、進行がんでオピオイドを使用している患者604名に質問紙調査をしたところ78%に睡眠の質の低下があり、44%に痛みが関連していた。

【3】不安・焦燥感による過覚醒の関与を見逃さない
・不安・焦燥感がみられるとき、特に希死念慮が強い場合は注意が必要である。
・がんの場合、特に告知後から数か月の期間は、自殺率が一般人口の2〜10倍に高まる。
・自殺に至る背景因子として抑うつ状態が知られているが、抑うつだけでは自殺行動には至らない。自殺行動を起こさせるには、抑うつや絶望感に加えて焦燥感が最後の一押しになると言われており、不眠が最たる要因である。
・焦燥感が強く、休もうにも休めていない場合には、「とりあえずこのつらさから逃れたい」ために自殺行動に及ぶ可能性があるため、早急に焦燥感を軽減させる必要がある。介入(自殺行動が迫った状態で、行動を留めること)の主要なポイントである。特に、男性、進行がん、痛みのコントロールが不良、アルコールの多飲歴など適応力が低い場合や社会的支援が乏しい場合には注意をする

【4】不眠に影響する身体要因、環境要因を確認する
・がん患者の不眠の3〜5割に身体要因が関係する
・特に、治療中の不眠の訴えで多いのが、痛みや掻痒感により入眠が困難になる・断眠になる場合である。患者自ら「痛くて目が覚める」と指摘することは少ないので、医療者が痛みの評価と併せて確認することが重要である(「寝返りをうつと痛みで目が覚めたりすることはありますか?」など)。
・また、薬剤や処置に伴い不眠が生じる場合もある。ステロイドを使用したことで過覚醒を招き、入眠困難になる場合や、利尿薬や輸液負荷に伴う頻尿から中途覚醒を招く場合もある。
・あわせて、不眠の訴えの中に混じる睡眠障害にレストレスレッグス症候群(むずむず脚症候群)がある。レストレスレッグス症候群は、不随意運動に分類される病態である。布団に入ると下肢を中心に異常感覚を自覚し、その違和感のために「眠いけれども眠れない」状態が生じる。
・患者は眠れないので「不眠」と訴えるが、その背景にある身体要因まで指摘することは少ない。少なくとも(下表)の点は確認したい

【不眠の身体要因】
解説
疼痛コントロール 痛みは最も多い関連要因である。痛みによる中途覚醒を予防するの
と同時に、日中の離床を促すためにも積極的に鎮痛に努める
その他の身体的な苦痛 臨床上見落とされやすいのは便秘である。腹部の膨満感や蠕動痛な
どが不眠のきっかけになる。排便リズムの確認から推測できる
発熱の有無の確認 寝汗などを併せて訴えることがある
夜間の輸液 頻尿のきっかけになる。眠れないときにはトイレの回数も併せて聞
くことも臨床の知恵である

【5】薬物療法は睡眠衛生指導とともに提供する
・不眠のなかで、身体的要因とあわせて多いのが生活習慣の問題である。
・がん治療にあわせて生活にも変化がある場合が多い。本人が気づかぬうちに睡眠の習慣やリズムが変わっていることがあるため、薬物療法を検討するときには、あわせて生活習慣についても一言触れておきたい。たとえば、以下のようなものである
・毎日同じ時間に寝て、同じ時間に起きる:しばしばあるのが、がんの診断を受けて、休職した場合である。いつもは出勤のために朝早めに起きていたのが、用事がなくなるため、起床時間が遅くなりがちである。その結果、眠気の来る時間も遅くなり「寝つきが悪い」と訴える
・アルコールを減らす:アルコールは睡眠の質を低下させる。飲酒をすると最初は眠気が生じるものの、夜半には過覚醒を招くため、かえって翌日には倦怠感を生じる。
・夜にカフェイン入りの飲み物をとらない
・定期的に体を動かすことを習慣づける;がん治療中に風邪をひいたらいけないと家に閉じこもってしまう場合がある。
・就寝時間の前に、パソコンやスマートフォンをいじらない:眠気が来るまで、とスマートフォンをいじるパターンは多い。ライトの光が目に入ることで眠気が消退するので注意する。
昼寝は30分までとし、午後4時以降は昼寝をしない:抗がん剤治療で倦怠感がある場合に起こりがちである。昼寝をするならば早めにとり、夕方の午睡は避けるようにしたい
・不眠に対しては、基本は睡眠を阻害する因子を丁寧に鑑別し、除去するアプローチが優先されるが、全てが解決することは期待できない場合も多い。その場合に、薬物治療を検討する。
・薬物療法は、ベンゾジアゼピン系・非ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬や抗不安薬を検討する場合も多い。近年、ベンゾジアゼピン系薬剤(非ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬を含む)への批判的な意見も多いが、一方でオレキシン受容体拮抗薬の効果にも限界があるのも事実である。特に不安を伴う不眠の場合には、ベンゾジアゼピン系薬剤の抗不安効果を必要とする場合もある。せん妄や転倒のリスク評価とあわせてベンゾジアゼピン系薬剤で対応をするのか、または抗精神病薬を代用薬として用いるのか、オレキシン受容体拮抗薬や抗うつ薬を用いるのか、を検討する。

【ベンゾジアゼピン系薬剤の常用量依存の議論】
・近年、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用に対する規制の議論のなかで、ベンゾジアゼピン系薬剤を常用量で使っていても依存を生じる、との意見がある。背景には、睡眠薬を使っていてそこそこ安定した患者が、医療者に相談なく減薬や中止をした場合に、不眠や不安が再燃するなど不快な症状が出て、止めるに止められなかったとの問題がある。「使わないと眠れない=依存している」と捉えて、その依存という言葉が悪印象を持って受け取られていることがある。このやりとりの中には、言葉の捉え方の問題と、不眠治療とはなにか、などいくつかの問題がある。
・まず、依存というと薬物依存のイメージと重なるが、薬物依存とは、薬物の不適切な使用の結果、耐性が生じ、離脱症状が生じる結果、薬物探索行動が生じる状態を言う。睡眠薬を使わないと眠れないという状態は、渇望や増量の要求が生じることはなく、薬物依存とは異なる状態である。
・一方で難しいのは、離脱・反跳現象も生じる場合がある。特に起床時や午前中に、不安感や焦燥感、イライラが生じている場合には、離脱症状の可能性がある。
・また不眠への薬物治療は基本的に対症療法である。まず薬物療法で不眠に伴う不安や集中力低下を手当てし、対処能力を回復させ、その余力を持って適応の改善を図ることが中心である。そのため、十分な問題解決が図れていない状態で中断をすれば、症状が再燃することは十分に想定される(高血圧の方が降圧薬を止めたら血圧が上がって元に戻ったのを依存と言わないのと同じである)。その点で、常用量依存という概念が、何を意識しているのか、確認をしながら注意を払いたい。
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,168

#7
【8.27】薬物療法の考え方
不眠治療のポイント
「せん妄ハイリスク患者の不眠」には「メラトニン受容体作動薬」「抗うつ薬」「抗精神病薬」を用いる
「肝障害時」にはグルクロン酸抱合により代謝され肝障害の影響を受けにくいロルメタゼパムを少量から用いる

不眠に対する処方の基本
●効果が乏しい場合は、@無効時1時間以上あけて頓服で1錠追加→A定期薬増量→B薬剤変更の順で試し、多剤併用は避ける
 ・ただし作用時間の長い薬剤の追加投与は遷延のリスクがあるため、作用時間の短い薬剤での追加投与も考慮する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,134

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
抑肝散は不眠症の治療にも使われる
 抑肝散は不眠症の効能・効果を持つ。これらは直接的に睡眠を誘導するというよりも、抑うつ、不安、焦燥といった睡眠を妨げる要因に働き掛けることで、より自然な形で睡眠に導き、間接的に不眠症状を改善することが期待されている。
 なお、不眠症に対する漢方薬は、効果発現に少なくとも2〜3週間を要するとされるため、きちんと飲み続けるよう伝えることも重要である。
,日経ドラッグインフォメーション(2022),,1,30

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
昼間にうとうとするので夜にぐっすり眠れない場合、どうしたらよいか?

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
まず、「お休みになられていますか」(魔法の言葉)と語りかけ「心の扉をノック」する


【〇幸せを阻害する睡眠欲ジレンマの背景を探る】
1.医原性・病態のジレンマ
□夜間の点滴交換やバイタルサインなどの訪室が夜間不眠の原因となっていないか
 →昼間に可能な限り点滴を終わらせる
□静脈流入ポンプなどの微かな音などの騒音が夜間不眠の原因となっていないか
 →医療者は騒音に耳を傾け(案外患者は途中覚醒しても騒音が原因とは気づいていない)、夜間足音など注意する
□外が見えない(朝とわからない)環境下となっていないか
 →目覚めたら日光を取り入れ、夜は明るすぎない照明とする
□夜間不眠になるような身体的要因はないか(疼痛、頻尿、レストレスレッグ症候群、睡眠時無呼吸症候群など)
 →特にいびきをしていないか、体動が多くないかを観察する。ベンゾジアゼビン系睡眠薬投与後に、不眠・頭痛がかえっ
  て悪化する場合は睡眠時無呼吸症候群の可能性を疑う
□夕方のステロイドや利尿剤などの夜間不眠につながる薬剤の処方はないか
 →薬剤の時間調整をする
□超高齢者にせん妄発症につながる短時間作用型ベンゾジアゼビン系睡眠薬を投与していないか
 →短時間作用型ベンゾジアゼビン系睡眠薬は、せん妄発症のため、かえって夜間不眠となるため中止する
□長時間作用型ベンゾジアゼビン系睡眠薬によって、昼間うとうとしていないか
 →睡眠剤の1回重の減量か、中時間作用型ベンゾジアゼビン系睡眠薬に切り替えるか、非ベンゾジアゼビン系睡眠薬に
  切り替える
□せん妄やうつが隠れていないか
 →起きていても頭に“もや”がかかった感じがないか、気分がすぐれないことがないか尋ねる
2.主体性のジレンマ
□医療者が,患者の「眠れない」の訴えに、その背景を探る時間がなく、すぐ眠剤を渡し結果的に昼うとうととなっていな
  いか
 →「どうして、目の前の患者は「眠れない」と感じておられるのだろう?」わかった気にならない姿勢で臨む
□家族が、患者の昼間のうとうとで会話ができないなどのため、つらくて困っていないか
 →誰が何に困っているのか情報収集し、多職種で対策を考える
3.因果性のジレンマ
□最適睡眠時間の目安以上の睡眠を求めていないか(医療者自身も21時消灯、6時起床にこだわっていないか)
 →最適睡眠時間は、40歳:6.5時間、60歳:6時間、70歳:5.5時間であり、眠りが浅い時はむしろ積極的に遅寝・早起
  きとする
□昼寝は30分以内の仮眠としているか(日中にダラダラ眠ることで、かえって不幸せ(気分が重くなる)になる)
 →ベッドは可能な限り睡眠以外に使用しない(病院の環境では難しいが..)

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
まず、目の前の患者に「睡眠」の意義を語りかける


【○幸せをもたらすための「夜の過ごし方」をともに模索する】
□夜に心細くなって眠ることができない
 →時間の許す限りであるが傍に寄り添う
□せん妄による幻覚の中で怖い夢の中にいる
 →「大丈夫よ」とスキンシッブをとりながら抗精神病薬を勧めてみる
□眠ろうと意気込んでかえって眠ることができない
 →眠くなるまで一旦床から離れる
□もともと生活リズムが施設環境と違う
 →個人のもともと生活リズムを尋ね、可能な限り合わせる
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,182

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
抗精神病薬を用いる例も
 不眠症に対しては適応外ではあるが、抗精神病薬などが「睡眠改善薬」として処方されるケースもある。代表的な薬剤がクエチアピンフマル酸塩(セロクエル他)だ。同薬は、多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)と呼ばれ、多くの受容体に親和性を持ち、半減期が2〜3時間と短い。「高用量(750mg)で用いると抗精神病作用、300mgの中用量では抗うつ作用、25〜100mgといった少量ではヒスタミンH1受容体阻害作用により睡眠の改善効果が期待される」(松浦氏)。高齢者にはクエチアピンを12.5mgで投与することもある。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,11,47

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
不眠の治療に用いられる薬剤例
不眠のタイプ 一般名 備考
入眠困難 ラメルテオン(ロゼレム) 効果発現まで1〜2週間かかる
食後投与で血中濃度が低下する
トラゾドン(デジレル、レスリン) 熟眠障害にも使用可能
抗うつ薬だが鎮静作用に優れる
血圧低下や口渇、便秘の副作用を生じ得る
エスゾピクロン(ルネスタ) 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬だがGABA受容体に
作用するためせん妄を生じることもある
口腔内に苦みを感じることも多い
中途覚醒 スボレキサント(ベルソムラ) 入眠困難にも使用可能
抗真菌薬などとの相互作用に注意を要する
悪夢の副作用を生じることがある
レンボレキサン卜(デエビゴ) 入眠困難にも使用可能
重度の肝障害を有する場合は禁忌である
ミアンセリン(テトラミド) 熟眠障害にも使用可能
抗うつ薬だが鎮静作用に優れる
頻脈や口渇、便秘の副作用を生じ得る
熟眠障害 トラゾドン(デジレル、レスリン) 入眠困難にも使用可能
血圧低下や口渇、便秘の副作用を生じ得る
ミアンセリン(テトラミド) 中途覚醒にも使用可能
頻脈や口渇、便秘の副作用を生じ得る
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,95

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
抑うつを伴う不眠
 抗うつ薬のもつ催眠鎮静効果を利用することが有用な場合がある。一部の抗うつ薬では、深い睡眠(徐波睡眠)を誘導し、患者の主観的な熟眠感が増すことも報告されている。うつ病では特徴的な症状として、覚醒時に強い抑うつ感を訴えることが知られている。

【処方例】
 トラゾドン(デジレル) 〔適外〕錠剤:1回25mg、就寝前
 ミアンセリン(テトラミド) 〔適外〕錠剤:1回10mg、就寝前
 ミルタザピン(リフレックス) 〔適外〕錠剤; 1回15mg、就寝前
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,321

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
経口睡眠薬の調整は作用時間で考える
 眠前服用、不眠時1回目、2回目の服用と、段階的に短時間作用型の薬剤にしていくことがコツである。なぜなら、眠前服用は朝までの時間がもっとも長く、不眠時1回目、2回目…と時間が進むにつれて明け方に近づいていくからである。このようにすると、持ち越し効果を最小限にしながら、効果的な睡眠マネジメントが得られる。

 よい例: (眠前)長時間作用型→(不眠時1回目)中時間作用型
    →(不眠時2回目)短時間作用型

 もし逆に、段階的に長時間作用型の睡眠薬を追加していくと、日中に持ち越して昼夜逆転になってしまう。明け方に長時間型の睡眠薬を投与するのは、看護師も跨踏するので、結果的に患者は眠れないことになる。

 悪い例:(眠前)短時間作用型→(不眠時1回目)中時間作用型
     →(不眠時2回目)長時間作用型
     …日中に眠気を持ち越してしまう!


【睡眠マネジメントの事例】
 あくまでも考え方を示すもので一例である。特に投与量は、前日の薬剤に対する反応により調整する。
トラゾドン:ベンゾジアゼピン系薬だけでは睡眠が得られにくい場合に、抗うつ薬のなかでも鎮静作用の強いものとして使用
トラゾドンの代わりにミルタザピン:悪心を合併している場合はミルタザピン(例:15mg〜)を用いるとよい。
トラゾドンの代わりにクエチアピン:トラゾドンが無効な場合や、せん妄がある、あるいはせん妄の既往がある場合などは、トラゾドンの代わりにクエチアピン(例:25mg〜)を用いるとよい。クエチアピンを用いる場合には、前日に屯用で用いたクエチアピンを上乗せして、眠前のクエチアピンを増量していくとよい。クエチアピンは、鎮静作用が強いこと、半減期が短く調節性がよいこと、投与量の幅が広いこと(上限600mg/日)から、睡眠調整薬として使用しやすい(ただし、高血糖と保険適用外であることに留意)。

指示例 臨床所見例
経過 定時(眠前) 必要時指示
1日目 エスゾピクロン1mg
(ルネスタ)
@エスゾピクロン1mg
Aエスゾピクロン1mg
21時にエスゾピクロン服用後も
眠れず、22時にエスゾピクロン
追加するが朝まで浅眠で熟睡感
なし
2日目 ゾルピデム5mg
(マイスリー)
@エスゾピクロン1mg
Aエスゾピクロン1mg
21時にゾルピデム服用後も眠れ
ず、22時にエスゾピクロン追加
するが朝まで浅眠で熟睡感なし
3日目 ブロチゾラム0.25mg
(レンドルミン)
@ゾルピデム5mg
Aエスゾピクロン1mg
21時にブロチゾラム服用後2時
間入眠するが、覚醒。23時にゾ
ルピデム内服するが眠れず、3時
にエスゾピクロン内服し6時ごろ
まで入眠
【事例の場合、ここから緩和ケアチーム介入】
4日目 フルニトラゼパム1mg
(サイレース)
@ブロチゾラム0.25mg
Aエスゾピクロン1mg
21時にフルニトラゼパム服用後
3時間入眠するが、覚醒。0時
にブロチゾラムを内服し入眠。3
時に再覚醒しエスゾピクロンを
内服して6時まで入眠
5日目 フルニトラゼパム1mg+
トラゾドン50mg
@ブロチゾラム0.25mg
Aゾルピデム5mg
21時にフルニトラゼパム+トラゾ
ドンを内服し、5時間入眠。2
時にブロチゾラムを内服し5時ま
で入眠。6時まで浅眠
6日目 フルニトラゼパム1.5mg
+トラゾドン50mg
@ブロチゾラム0.25mg
 +トラゾドン25mg
Aブロチゾラム0.25mg
21時にフルニトラゼパム+トラゾ
ドンを内服し、朝5時まで入眠

 上表はあくまでも目安だが、このような考え方で毎日睡眠薬を調整すれば、最短の時間で安全に睡眠薬を調整することができる。また必ずしも、1日目、2日目、3日目…と順番に進める必要はない。個々の患者の薬効 (何時間眠れたか、持ち越しはあるか)を評価し、適宜飛び越えてかまわない。たとえば、1日目でエスゾピクロンを追加してもまったく眠れなかった場合には、2日目を飛ばして3日目あるいは4日目の処方を試してみる、持ち越しがあれば、1日分元に戻る、などである。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,274

#10new!
【8.27】薬物療法の考え方
【緩和ケアでの不眠の薬物療法】
図
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,291

#7
【8.27】薬物療法の考え方
睡眠障害:薬物療法
 薬物療法には、日中の眠気、認知機能障害、依存や服用中止時の離脱、反跳性不眠などの懸念があることから、漫然とした長期投与は避けたほうがよいとされており、米国国立衛生研究所(National lnstitute of Health)のガイドラインでは原則として4〜6週を超える投与は行わないことを推奨している。よって、たとえ睡眠導入薬を用いる場合でも、上述のような非薬物療法を組み合わせ、その使用を必要最小限にとどめることが望ましい。


●ベンゾジアゼピン系薬
 睡眠導入薬の使用量と頻度は患者の症状の程度にもよるが、特に外来などにおいては、まずは不眠時頓用として処方し、患者が必要と思うときに使用した場合の有用性を評価する。なお必要時に頓用として使用することについては、反跳性不眠や使用量増加などの問題を生じることなく睡眠改善を得ることができるという報告がある。

●メラトニン受容体作動薬
 メラトニン受容体作動薬であるラメルテオンは、ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬と異なり、依存性や筋弛緩作用がないとされ、がん患者、特に高齢の患者において安全に使用できることが期待されるが、現時点ではがん患者における有用性を検討した研究はない。また、高度の肝機能障害のある患者においては禁忌であり、抗うつ薬のフルボキサミンとは併用禁忌となっている点に注意が必要である。

●抗ヒスタミン薬
 ヒドロキシジンのような抗ヒスタミン薬はヒスタミンH1受容体に作用し、抗不安・鎮静作用をもたらす。一般的には軽度の不眠に用いられる。点滴用剤もあることから、内服困難者、フルニトラゼパム点滴などで呼吸抑制が危倶される患者などに使用しやすい。ただし、抗コリン作用があることから、特に高齢者に使用するにあたってはせん妄への配慮が必要となる。

●抗うつ薬
 トラゾドンやミアンセリンなど、ある種の抗うつ薬は鎮静作用が強く、その効果を期待して睡眠導入薬代わりとして処方することがある。慢性不眠に対する抗うつ薬の効果を検討したメタ解析でも有用性が示されている。ただし、抑うつを伴わない不眠に対しては、特別な理由なく抗うつ薬を睡眠導入薬代わりに使用することは行われない。

●不眠:内服できない場合
 緩和ケア病棟に入院している患者の不眠に対するフルニトラゼパムとミダゾラムの有用性について後ろ向きデータを用いて比較を行った結果、効果については差がないこと、フルニトラゼパムのほうが呼吸抑制の頻度が有意に高かったこと、ミダゾラムにおいては2週間以上使用する場合に耐性が問題となることが報告されている。呼吸抑制が生じやすい場合など、フルニトラゼパムやミダゾラムが使いにくい状況ではヒドロキシジン点滴が使用される。

●不眠:せん妄リスクが高い場合
 身体的に重篤であって、すでにせん妄の前駆症状が出現している場合などにおいては、不眠に対して睡眠導入薬を用いるとそれがせん妄を惹起することがあるため、当初からせん妄への対応に準じて抗精神病薬が使用される。副作用などの観点から抗精神病薬の使用が不適切と考えられる場合は、トラゾドンやミアンセリンといった抗うつ薬が使用される。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,273

#6
【8.27】薬物療法の考え方
睡眠薬の使い分けは作用時間で行う
 睡眠薬の使い分けは主に作用時間で行う。「なかなか寝つけない(入眠困難がある)けどいったん眠ったら、だいたい朝まで眠れる」患者には超短時間作用型(マイスリーなど)を、逆に、「眠るのはすぐ眠れるんだけど、一度起きてしまうと、そのあと眠れない」患者には長めの睡眠薬を処方する。「長めの睡眠薬」というと一般的には中時間作用型睡眠薬を指すが、緩和ケアの対象となる患者では他に眠気をきたす薬剤も多いことと、代謝が低下していることが多いことから、短時間作用型睡眠薬ではじめて不十分な場合に中時間作用型にしたほうが安全である。入眠障害と中途覚醒のある場合は両者を併用する。2剤以上の睡眠薬で就眠できない場合には、抗精神病薬や抗うつ薬を併用する。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,197

#8
【8.27】薬物療法の考え方
不眠に使用される薬剤
代表的な薬剤
(半減期)
その他の薬剤
(半減期)
GABAA受容体作動薬
(睡眠薬)
 超短時間作用型 マイスリー*(2.3) ルネスタ*(5)
 短時間作用型 レンドルミン(7) リスミー(11)
 中時間作用型 ロヒプノール(7〜24) ユーロジン(24)
 長時間作用型  ドラール(36)
メラトニン受容体作動薬 ロゼレム(1)
オレキシン受容体拮抗薬 ベルソムラ(11)
抗うつ薬  テトラミド(18)
デジレル(6)
抗精神病薬  セロクエル(3.5)
リスパダール
  (4、代謝産物:21)
*非ベンゾジアゼピン系(抗不安効果がない)。これ以外のGABAA受容体作動薬はベンゾジアゼピン系(睡眠作用と抗不安効果がある)
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,221

#9
【8.27】薬物療法の考え方
不眠の治療にアルコール、ジフェンヒドラミンは不向き
 「睡眠薬は怖い」と寝酒や一般用医薬品(ジフェンヒドラミン)を不眠対策に用いる者がいる。エタノールは強力な催眠作用をもつが、持続時間が2〜4時間と短く、その後は逆に覚醒作用を呈するため夜中〜朝にかけて中途覚醒をくり返すこととなり、かえって不眠が悪化する。エタノール、ジフェンヒドラミンの両者ともに、容易に耐性を形成するので作用が減弱し、離脱により不眠は悪化する。多量に摂取した場合の危険性は睡眠薬よりはるかに高い。一般用医薬品のジフェンヒドラミンの添付文書には一過性の不眠のみに使用し、慢性の不眠には使用しないよう記載されている。
,薬局:病気とくすり(2020),71,4,92

#8
【8.27】薬物療法の考え方
重要《重要です》
緩和ケアにおける不眠治療は短期勝負なので今までの睡眠薬をしっかり使う
 不眠の治療では、近年、薬物療法よりも生活指導(眠くなるまでベッドにいかない、眠れなかったらベッドから出る、眠れなくても決まった時間に起きる、ベッドで睡眠と性行為以外は行わないなど)に重点が置かれているが、緩和ケアでの特徴として、時期にもよるが、薬剤の長期使用による社会的な影響を考慮する必要がないことが多いので薬物療法をそれほどためらわなくてもいい、という点がある。特に進行がんの患者の場合は、確実に苦痛緩和を得る必要があるという点から、新規に発売された睡眠薬(特にロゼレム)よりも、確実に就眠が得られる古典的な睡眠薬を筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)はすすめる。

,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,221

#8
【8.27】薬物療法の考え方
超短時間型睡眠薬を敢えて「中途覚醒」に
 超短時間作用型睡眠薬のもう一つの使い方は、やや邪道かもしれないが、寝つきではなく、「中途覚醒に使う」という考え方である。緩和ケア対象の患者さんは、いろいろな症状を抱えているので、普通に7時間続けて寝るのは現実的な目標にならないことがある。夜中に嘔吐する、トイレに何回かいく、寝返りで痛くなって目が開く…「じゃあ中途覚醒があるからマイスリー+ロヒプノール」としても、結局身体症状のために夜中に起きてしまう。そういう時は、「夜中に起きたらマイスリー(ルネスタ)を追加する」といった具合に、夜間目が覚めた時にのんでも朝に残らない睡眠薬という意味で超短時間作用型の睡眠薬を使うのはありだと思われる。「短時間でもぐっすり眠れる方がいい」という患者さんは多いので…。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,222

#7
【8.27】薬物療法の考え方
不眠:がん患者への投薬に際しての注意点
a.せん妄のリスク評価

 せん妄は高頻度で認められるが、その原因の1つとしてベンゾジアゼピン系受容体作動薬による薬剤性せん妄がある。したがって、せん妄のリスクが高い患者やせん妄状態にある患者の不眠には、ベンゾジアゼピン系受容体作動薬の使用は基本的には避けたほうがよい。
 
b.抑うつを伴う不眠、またはベンゾジアゼピン受容体作動薬の効果が乏しい不眠
 抗うつ薬のもつ催眠鎮静効果を利用することが有用な場合がある。一部の抗うつ薬では、深い睡眠(徐波睡眠)を誘導し、患者の主観的な熟睡感が増すことも報告されている。代表的な薬剤としては、トラゾドン(デジレル、レスリン)、ミアンセリン(テトラミド)、ミルタザピン(リフレックス、レメロン)などがある。これらの薬剤は作用時間がやや長く、もち越し効果には注意が必要である。まずは少量からの開始し、内服時間を眼前から夕食後に前倒しするなどの工夫も役立つ。アミトリプチリン(トリプタノール)などの三環系抗うつ薬も鎮静効果を有し、海外文献などでは例として挙げられているが、抗コリン作用が強く、便秘やせん妄のリスクも高まるため。わが国では第1選択薬としては使用されていない。
・処方例
 トラゾドン(レスリン) 1回25mg 1日1回 眠前 内服

c.せん妄状態あるいはそのリスクが高い不眠
 抗精神病薬の鎮静効果を利用するのが一般的である。近年ではまず非定型抗精神病薬が選択される。代表的な薬剤としては、リスペリドン(リスパダール) 、クエチアピン(セロクエル) 、オランザピン(ジプレキサ)などがある。抗精神病薬の使用については、リスクとベネフィットを十分考慮することも大切である。

d.肝腎機能障害がみられる場合
 わが国のガイドラインでは、代謝が単純で、代謝産物が活性をもたないものとしてロルメタゼパム(エバミール) 、ロラゼパム(ワイパックス)などが推奨されている。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,263

#6
【8.27】薬物療法の考え方
不眠治療のポイント
せん妄、閾値下せん妄では、抗精神病薬デジレル、テトラミドを使用する。
・作用時間に応じてGABA受容体作動薬を使い分ける。
・内服できない時はロヒプノール、ドルミカムのいずれかを使用する。
GABA受容体作動薬で眠れない時デジレル、テトラミドを追加する。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,196

#6
【8.27】薬物療法の考え方
緩和ケアでの不眠の薬物療法
不眠の薬物
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,197

#8
【8.27】薬物療法の考え方
中途覚醒による不眠
 中途覚醒の場合は、健常人のそれには、通常「長時間型」の睡眠薬を処方するのだが、特に終末期の患者さんは代謝が遅延していることも少なくないために、「長時間型」の睡眠薬を使用すると翌朝まで持ち越されてしまうことも稀ではない。またがん罹患者も高齢者が多いため、もとより半減期が延長しがちである。
 ゆえに私(大津秀一:東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)は中途覚醒の場合でもエスゾピクロンのようなZ薬物の中でも半減期が長いものやスボレキサントで対応する。
 それでも効果が今ひとつならば、ミルタザピン(リフレックス、レメロン)の少量や、トラゾドン(レスリン)などにしてみる。トラゾドンは抗うつ薬だが、眠気が強く出現するため、抗うつ薬というよりも不眠に対してよく用いられている。最高血中濃度は3〜4時間程、半減期は7時間程度である。
 入眠困難と中途覚醒が合併している場合も、なるべく一剤で対応するが、時にはゾルピデムにミルタザピンなどと、入眠を促進する薬剤を比較的長時間作用する薬剤と併用するということも行う。
 非ベンゾジアゼピン系薬での対応が増えているため、ニトラゼパムやフルニトラゼパムのような「中時間型」ベンゾジアゼピン系薬の少量使用や、「短時間型」ベンゾジアゼピン系薬+中途覚醒時同薬の少量追加というような対応形式は減っている。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,190

#8
【8.27】薬物療法の考え方
抑うつ症状がある不眠には抗うつ薬で
 抑うつ症状がある不眠の場合は、抗うつ薬の使用適応がある。抑うつが合併している際は、通常の不眠と異なって、ベンゾジアゼピン系など一般の睡眠薬が奏効しないことも多い。また早朝覚醒も一つの特徴だが、必ずしもそうなわけではない。
 抗うつ薬は、抗うつ効果の発現は一般に週単位かかるが、不眠の改善は数日で表れることもある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,191

#5
【8.27】薬物療法の考え方
睡眠障害:治療または管理法
・作用時間をもとに睡眠薬を使い分ける.
・睡眠薬で効果が十分得られない場合は、鎮静目的でリスペリドン(リスパダール)0.5〜1 mg、クエチアピン(セロクエル)25 mg、レボメプロマジン(レボトミン)5mgなどの抗精神病薬を併用する。リスパダールは内用液があり、0.1mg刻みで微調整が可能であるが、錐体外路症状がでやすいので、その場合はセロクエル、レボトミンのほうが使いやすい.糖尿病がある患者さんには、セロクエル、オランザピン(ジプレキサ)は禁忌となる.
・経口困難な場合は、フルニトラゼパム(サイレース)0.25〜1Aの点滴あるいはミダゾラム(ドルミカム)1〜3Aの夜間持続点滴を行う。その際SPO2モニターなどで呼吸抑制に注意を払う.
・睡眠薬を飲むことに不安や抵抗がある患者さんや家族には、不安を聞き、安全性を説明する。

,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,164

#5
【8.27】薬物療法の考え方
主な睡眠薬とその特徴
【主な睡眠薬とその特徴】
分類 一般名(商品名) 用量
(mg)
臨床
等価
半減期
(時間)
筋弛緩
作用
抗痙攣
作用
超短時間型卜リアゾラム
(ハルシオン)
0.125〜0.25 0.25 2.9
ゾピクロン(アモバン) 7.5〜10 7.5 3.9 ±±
ゾルピデム
(マイスリー)
5〜10 10 1.8〜2.3 ±
短時間型 ブロチゾラム
(レンドルミン)
0.25 0.25 7 ±/+
リルマザホン(リスミー) 1〜2 0.25 10.5 ±++
ロルメタゼパム(エパ
ミール.ロラメット)
1〜2 10 ++
中間型 フルニトラゼパム
(ロヒプノール、サイ
レース)
0.5〜2 1 24 +/++++
エスタゾラム
(ユーロジン)
1〜4 2 24 +++++
ニトラゼパム(ベンザ
リン,ネルポン)
5〜10 5 25.1 +++++
長時間型 クアゼパム(ドラール) 15〜30 15 36.6 ++
,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,214

#6
【8.27】薬物療法の考え方
不眠症タイプによる睡眠薬の選び方
【不眠症タイプによる睡眠薬の選び方】
入眠障害
(超短時間型・短時間型)
中途覚醒・早朝覚醒
(中時間型・長時間型)
精神神経症状が弱い
脱力・ふらつきが出やすい
(抗不安作用/筋弛緩作用の弱い薬剤)
ゾルピデム
 (マイスリー)
ゾピクロン
 (アモバン)
クアゼパム
 (トラール)
精神神経症状が強い
筋肉痛を伴う場合
(抗不安作用/筋弛緩作用をもつ薬剤)
トリアゾラム
 (ハルジオン)
ブ口チゾラム
 (レンドルミン)
エチゾラム
 (デパス)
フルニトラゼパム
 (サイレース)
ニトラゼパム
 (ベンザリン)
エスタゾラム
 (ユーロジン)
腎機能障害・肝機能障害がある
(活性代謝物をもたない薬剤)
ロルメタゾラム
 (ロラメット)
ロラゼパム
 (ワイパックス)
,緩和ケア(2011),21,3,308

#6
【8.27】薬物療法の考え方
睡眠薬半減期
【睡眠薬半減期一覧】
薬剤名 半減期(時間) 備考
超短時間型 マイスリー
アモバン
ロゼレム
2.3
3.9
2
苦味
短時間型 レンドルミン
ロラメット
リスミー
デパス
7
10
11
6.3
口腔内崩壊錠あり



中間型 ロヒプノール
ユーロジン
ベンザリン
7〜24
24
27
長時間作用型 ドラール 36 食物と一緒に同時服用しない
(血中濃度が上昇するため)
・マイスリーとアモバンは非ベンゾジアゼピン系睡眠薬,
・ロゼレムはメラトニン受容体作動薬
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,104

#6
【8.27】薬物療法の考え方
主な睡眠薬の作用時間による分類と特徴
【主な睡眠薬の作用時間による分類と特徴】
作用時間に
よる分類
消失半減期
(時間)
治療に適する
不眠症の
タイプ
分類 一般名商品名 筋弛緩
作用
抗不安
作用
用量(mg)
超短時間
作用型
2〜4 入眠困難 メラトニン受容体作動薬 ラメルテオン ロゼレム 8
非ベンゾジアゼピン系 ゾルピデム マイスリー 5〜10
ベンゾジアゼピン系 トリアゾラム ハルシオン ++ 0.125〜0.25
短時間
作用型
5〜10 入眠困難
中途覚醒
非ベンゾジアゼピン系 ゾピクロン アモバン 7.5〜10
エスゾピクロン ルネスタ 1〜3
ベンゾジアゼピン系 ロルメタゼパム エバミール
ロラメット
++ 1〜2
リルマザホン リスミー 1〜2
チエノジアゼピン系 ブロチゾラム レンドルミン 0.25
中時間
作用型
20〜30 中途覚醒 ベンゾジアゼピン系 エスタゾラム ユーロジン ++ 1〜4
フルニトラゼパム ロヒプノール
サイレース
1〜2
ニトラゼパム べンザリン
ネルボン
5〜10
長時間
作用型
40〜 早朝覚醒 べンゾジアゼピン系 クアゼパム ドラール ± 15〜30
フルラゼパム ダルメート
ベノジール
++ 10〜30
,月刊薬事(2013),55,12,34

#6
【8.27】薬物療法の考え方
(非)ベンゾジアゼピン系睡眠薬
 いわゆる睡眠薬は、「GABAA受容体作動薬」と総称される。GABAA受容体とは、α1、α2、α3の3つのサブユニットからなっていて、脳内の興奮を鎮める方向に作用する「抑制系」の伝達物質であるGABAの機能を司っている。簡単にいえば、α1は睡眠を、α2とα3は不安・筋弛緩に関係する。昔からあるベンゾジアゼピン系とよばれる薬剤は、α1からα2、α3の全てに作用する。このため、睡眠だけではなく、抗不安作用、筋弛緩作用がある。デパスやセルシン肩こりや、腸腰筋症候群など筋肉の緊張による痛みに対して使われるのはそのためである。一方、マイスリーやアモバン、ルネスタは、ベンゾジアゼピン骨格をもたない構造になっていて、非ベンゾジアゼピン系とよばれる。α1にだけに作用する。筋弛緩作用がないのが副作用面ではよい効果であるが、逆に、不安もあって眠れないという患者には抗不安効果がないので旧来の睡眠薬のほうがよい場合がある。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,196

#7
【8.27】薬物療法の考え方
非ベンゾジアゼピン系睡眠薬
 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬では筋弛緩作用が弱く、脱力や転倒などの副作用が少ないことが特徴であるが、ベンゾジアゼピン系睡眠薬と比べると抗不安効果は弱くなるなどの特徴がある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,260


【8.27】薬物療法の考え方
セレネースの注意点
 意識障害の存在が確認されない患者の不安・焦燥・不眠状態に対しセレネースを投与することは、適切でない場合がある。セレネースは、興奮を鎮静する効果は比較的高いが、催眠効果はあまり高くなく、かつ、血中半減期が24時間であり、きわめて長時間、鎮静効果をあらわす。このことは、睡眠を改善させる効果が不十分なだけではなく、日中の精神活動をも抑制し、かえって患者の焦燥感を高める結果にもなる。
,ターミナルケア6月増刊号(1999),9,,154

#7
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
重要《重要です》
日本のベンゾジアゼピン系の使用量は、国際的な非難を浴びている
 向精神薬の中でも、睡眠薬に関しては、今日、本邦で汎用されているベンゾジアゼピン系睡眠導入薬には決められたとおりに服用しても、毎日飲めば依存になるリスクがある。同系薬については、諸外国に比して、本邦の過量な使用量が国際的な非難に曝されている。実際、転倒、易怒性、せん妄などの副作用も指摘されている。生理学的にも、同系薬は睡眠を改善させているわけではなく、むしろ深睡眠を減らすことによって睡眠の質を損なう可能性がある。2薬、3薬と投与薬を重ねていけば、睡眠の質はますます低下していく。最小限かつ最短期の使用に留めるべきであろう。

,ペインクリニック(2017),38,2,52

#10new!
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
Zdrugが高用量で、骨折や脳卒中のリスク上昇との関連
 英国の医療情報データべースを用いたコホート研究によると、認知症患者でZdrug(ゾピクイロン、ゾルピデム、エスゾピクロン)が高用量で開始された場合、骨折や脳卒中のリスク上昇との関連が認められた。
,薬局(2022),73,1,129

#10new!
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
ベンゾジアゼピン系睡眠薬の離脱方法:持続時間の違いによる中止方法の選択
1.作用時間の短い睡眠薬
●5〜6カ月かけて行う
●2週間ごとに1/4ずつ投与量を減じる
●不眠が生じた場合には同じ睡眠薬の半量を頓用する
●定時処方を中止し、不眠時のみに最小用量を頓用する
●離脱中に頓用の使用回数が減らないときは、長時間作用型の睡眠薬を用いる
●右記の長時間作用型睡眠薬の離脱を実施する
2.作用時間の長い睡眠薬
●3〜4カ月をかけて行う
●2週間ごとに1/4ずつ投与量を減じる
●最小用量となったら2週間ごとに1日おき、2日おき、3日おきと服用期間を延長する
●定時処方を中止し、不眠時のみに最小用量を頓用する
●頓用を中止する
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,11,48

#10new!
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
ベンゾジアゼピン系睡眠薬の減量・中止
 田崎病院(那覇市)副院長の松浦雅人氏は睡眠薬のやめ時について、「『うっかり睡眠薬を飲み忘れてしまった』といった話を聞いたら、それがきっかけになる」と話す。また、同氏は睡眠衛生指導などの非薬物療法と睡眠薬服用によって、
 (1)夜間の睡眠確保
 (2)日中の不調がなくなる
 (3)不眠に対する恐怖心が軽減
 (4)適切な睡眠習慣が身に付く
の4つの条件を満たすようになったら、睡眠薬の中止を検討しているという。

【BZ系薬減薬のための患者アセスメントシート】

@患者の減薬希望
                               □あり □なし


A不適切使用
                               □あり □なし

  ノンコンプライアンス、ノンアドヒアランス、
  漫然使用等

BBZ系薬使用目的の症状
                               □あり □なし

  不安、不眠症状

C有害事象
                               □あり □なし

  ふらつき、めまい、頭痛、ろれつが回らない、目のかすみ、
  混乱、眠気、過鎮静、悪夢、集中力低下、薬物依存

D有害事象発症リスク
                               □あり □なし

  ≧65歳

E薬物相互作用
                               □あり □なし

  抗コリン薬や鎮静作用を有する薬剤の併用等

F薬物-疾患相互作用
                               □あり □なし

  臓器機能低下等

G減薬除外規定への該当
                               □あり □なし

  専門医未受診で症状が強い患者、急性症状の患者、
  禁酒目的で使用している患者、精神疾患、掻痒、疼痛、
  頻尿など二次性不眠症の患者

@〜Gを基にした減薬の可否について
                               □あり □なし




【BZ系薬減薬の手順となる「フレームワーク」】
図

【ベンゾジアゼビン退薬症候評価スケール※】
患者が0(全く感じない)〜4(強く感じる)の5段階で回答
 1.イライラ感を感じますか?
 2.疲労感を感じますか?
 3.緊張感を感じますか?
 4.集中力が低下していますか?
 5.食欲が低下していますか?
 6.しびれやヒリヒリ感を感じますか?(顔、手や足)
 7.心臓がドキドキすることがありますか?(動悸)
 8.頭が痛くなったりうずくことはありますか?
 9.筋肉痛や筋肉のこわばりはありますか?
 10.不安感、神経質、ビクビクすることはありますか?
 11.気が動転することはありますか?
 12.昨晩は安眠できましたか?
 13.脱力感を感じますか?
 14.昨晩十分に眠れましたか?
 15.視覚が障害されていますか?
   (光に対して敏感、視界がぼやける)
 16.恐怖感を感じますか?
 17.最近、不幸が起こるかもしれないことを心配していますか?
 18.情動不安や焦燥を示す行動が認められる
 19.振戦が認められる
 20.手のひらに汗をかいている

※J Clin Psychopharmaco1.1989;9:412-6.を基に矢野氏が改変し作成。
減薬の開始時と電話によるモニタリング、来局時の服薬指導において使用することで、退薬症候を定量的に評価し、減薬前からの変化も確認できる。電話モニタリングでは客観的評価ができないため、1〜17のみ評価

 こうしたアセスメントと共に、前提として実施するのが睡眠衛生指導だ。指導項目は「眠い時だけベッドや布団に入る」「日中の活動量を上げる」「午後からはカフェインを含むものは摂取を控える」など基本的なことではある。だが、「睡眠の環境や昼寝をしないなどの生活リズムを変えてみるようにアドバイスしてみたところ、眠れるようになったという患者も経験している。こうした基本的な取り組みを通じて、睡眠薬が本当に必要なのかを一緒に考えていくことも重要だ」と矢野氏は話す。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,11,50

#10new!
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
不眠への介入は難しいが、それでも取り組むべき理由
 60歳以上の約3人に1人が睡眠問題で悩み、通院している患者の20人に1人が不眠のため睡眠薬を服用しているとされる。近年、ベンゾジアゼピン受容体作動薬に対する依存が問題視され、その適正使用が求められてきた。
 このうち、厚生労働省の調剤レセプトによる分析でも、古典的なベンゾジアゼピン(BZ)系薬については2013年以降、その数量は減少傾向にある。代わりに増加しているのが、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の中でも耐性などが起こりにくいとされる非BZ系薬や、メラトニン受容体作動薬、オレキシン受容体拮抗薬といった新たな作用機序を持つ薬剤だ。
 だが、精神科医で田崎病院(那覇市)副院長の松浦雅人氏は、「そもそも、不眠に対する薬物療法はあくまで補助的なものと捉え、まずは『睡眠衛生指導』をしっかり行うことが欠かせない」と強調する。睡眠衛生指導は、定期的な運動習慣をはじめ、睡眠前の水分やカフェイン摂取を控えるなど、質の良い睡眠を取るための注意点や指導項目から成る。松浦氏は「処方医が十分に指導できていないこともあり、薬局でもぜひ取り組んでほしい」と話す。 既にBZ系薬が処方されている患者に対しても、睡眠衛生指導を行い、減薬に向けて取り組んでいくことが重要だ。「睡眠薬は患者の訴えをきっかけに処方され、その効果判定も患者の訴えに基づいて行われる。薬局では、処方医には言えなかった患者の本音や、薬を飲んでみてどうだったかというモニタリングをしっかり行い、患者に合った薬剤や、その薬物療法の"出口戦略"を処方医に提案していくのが薬剤師の役割だ」と薬学博士で日本経済大学経営学部長の赤瀬朋秀氏は話す。
 もっとも、BZ系薬の依存症状には、一般的な依存症でみられる"渇望"の症状がないこともあり、患者自身がやめる必要性を感じにくく、減薬、さらには服用中止に至るまでには時間を要する。だからこそ、「薬局薬剤師が根気強く関わることが、処方医にとっても患者にとってもメリットになる」とファーマダイワ(熊本市南区)学術部部長でレインボー薬局(熊本市北区)管理薬剤師の矢野脩一朗氏は話す。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,11,42

#9
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
睡眠薬の適正使用
●BZ系薬の副作用
 BZ系薬の適正使用を目指し、厚生労働省はこれまで注意喚起や段階的減算を幾度となく行ってきた。2020年現在では3種類以上の睡眠薬、3種類以上の抗不安薬、計4種類以上の睡眠薬および抗不安薬の処方が減算の対象となっている。
 高齢者においてはBZ系薬による転倒リスクの上昇が知られている。股関節部の骨折が生じた場合はQOLが大幅に低下し、生命予後の悪化にもつながるため、ふらつきの有無など十分注意しなければならない。代表的な非BZ薬でα1選択性が高く筋弛緩作用が少ないと推測されるゾルピデムでも、高齢者ではAUCが約5倍に増加することもあってか、転倒リスクの上昇が報告されている。『睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン』では高齢者に対して非BZ薬を推奨しているが、使用には慎重な判断が求められる。しかし、一方で不眠自体が転倒のリスク因子であるとも報告されているため 、個々の患者にとっての睡眠薬の妥当性の評価を継続的に行う必要がある。
 さらに興奮や攻撃性などの奇異反応、せん妄、易疲労感、認知機能の低下、一過性健忘、休薬時の離脱症状のほか肺炎の増加や、超短時間型BZ系薬、特にゾルピデムでの睡眠中の異常行動など、BZ系薬の副作用は多岐にわたる。

●入院時の睡眠環境を改善し、薬に頼らない睡眠を
 消灯時間が21〜22時に設定されている医療機関では、ライフサイクルに見合っていないために患者がやむなく睡眠薬を服用し就寝しているケースも少なからず存在しているだろう。医療者側の業務の都合が関係している部分もあると思われるが、医原性の副作用の惹起につながりかねない。その回避を目的として、消灯時刻を調整する取り組みを行っている医療機関も数多く存在する。当院(金沢大学附属病院)では23時までの利用を可能とした「リラックススペース」を設置し、睡眠薬の使用を少しでも減らす活動を行っている。その運営には看護師をはじめとするほかのスタッフの理解や協力が不可欠であるため、スタッフとの密な連携を日頃から心がけている。

●不眠症の治療アルゴリズム図
図
*CBT-I:不眠の認知行動療法

●薬剤師による不眠指導
 東京女子医科大学ではオリジナルの患者指導用パンフレットがホームページで公表されており(http://www.twmu.ac.jp/PSY/suimin-koufuanyaku.pdf)、筆者(坪内清責:金沢大学附属病院 薬剤部)も指導時の参考にしている。
 患者の様子のモニタリングも忘れてはならない。面談時、眠そうにしていないか。もし患者の様子がいつもと変わらないように見えても、その裏で依存が生じている可能性もある。「お変わりなさそうですね」という声かけを毎回くり返すのではなく、「睡眠薬の使用について、先生とはどのようにお話をされていますか?」など、一歩踏み込んだ質問を行うことが薬剤師としての役割を果たすということではないだろうか。

【睡眠障害対処12の指針】
1.睡眠時間は人それぞれ、日中の眠気で困らなけれ
  ば十分

 ・睡眠の長い人、短い人、季節でも変化、8時間にこだ
  わらない
 ・歳をとると必要な睡眠時間は短くなる
2.刺激物を避け、眠る前には自分なりのリラックス法
 ・就寝前4時間のカフェイン摂取、就寝前1時間の喫煙は
  避ける
 ・軽い読書、音楽、ぬるめの入浴、香り、筋弛緩トレー
  ニング
3.眠たくなってから床に就く、就床時間にこだわり
  すぎない

 ・眠ろうとする意気込みが頭をさえさせ寝つきを悪くする
4.同じ時刻に毎日起床
 ・早寝早起きでなく、早起きが早寝に通じる
 ・日曜に遅くまで床で過ごすと、月曜の朝がつらくなる
5.光の利用でよい睡眠
 ・目が覚めたら日光を取り入れ、体内時計をスイッチオン
 ・夜は明るすぎない照明を


6.規則正しい3度の食事、規則的な運動習慣
 ・朝食は心と体の目覚めに重要、夜食はごく軽く
 ・運動習慣は熟睡を促進
7.昼寝をするなら、15時前の20〜30分
 ・長い昼寝はかえってぼんやりのもと
 ・夕方以降の昼寝は夜の睡眠に悪影響
8.眠りが浅いときは、むしろ積極的に遅寝・早起きに
 ・寝床で長く過ごしすぎると熟眠感が減る
9.睡眠中の激しいイビキ・呼吸停止や足のびくつき、
  むずむず感は要注意

 ・背景に睡眠の病気、専門治療が必要
10.十分眠っても日中の眠気が強いときは専門医に
 ・長時間眠っても日中の眠気で仕事・学業に支障がある
  場合は専門医に相談
 ・車の運転に注意
11.睡眠薬代わりの飲酒は不眠のもと
 ・睡眠薬代わりの寝酒は、深い睡眠を減らし、夜中に目
  覚める原因となる
12.睡眠薬は医師の指示で正しく使えば安全
 ・一定時刻に服用し就床
 ・アルコールとの併用をしない
,薬局(2020),71,8,97

#9
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性
 BZDによる依存はその大半が服用を中止しようとすると、離脱症状が出現するためにやめられないタイプである。すなわち、同じ用量を服用していて効き目が次第に低下するため、服用量を増量しなければ同じ効果が得られないタイプの依存、これを耐性依存と言うが、これとは異なり、服用を中断しない限り症状が現れない。これを常用量依存(臨床用量依存)と呼ぶ。しかし、これまでの調査研究でも、BZDには率は低いものの、耐性を生じる場合もあることが報告されているので注意が必要である。

●疫学的事項
 日本のBZDの使用頻度は、世界の中でも群を抜いていると言われる。日本の単位人口あたりの抗不安薬の処方件数は、米国の約13倍という報告や、1990年代の調査では日本のBZD処方数は海外の6〜20倍にものぼったとされている。しかし、これらの報告に対して異なる見解がないわけではない。


●BZD長期投与に伴う副作用
 BZDによる副作用(長期投与に伴う)として、これまでに報告されている主なものを以下にあげ、整理しておく。
・骨折
 股関節、大腿骨骨折の危険性が上昇する。これに加えて、BZDの長期服用により60歳以上の高齢者で転倒リスクが上昇することが報告されており、これらがあいまって大腿骨頚部骨折が簡単に起こる。高齢者における大腿骨頚部骨折との関連が調査されているが、これによればその危険率は1日量ジアゼパム換算3mg以上の使用で50%と言われ、内服継続期間が長くなればなるほどリスクは高まり、1カ月を超える継続使用では80%になるとされている。

・転倒
 転倒とBZDの関連については、特に高齢者でそのリスクが高まることが知られるが、必ずしもBZDに限られたことではない。Woolcotの系統レビューによれば、BZDと抗うつ薬抗精神病薬はいずれも転倒のリスクを増し、これらの薬剤間に統計的な差はないとされている。特に65歳以上の高齢者で、BZDを新たに服用し始める時、長期に服用するときには注意が必要であり、骨折とも密接に関係することからも注意すべきである。

・認知機能の低下
 BZDによる認知機能の低下については、いくつかのメタ解析で報告されている。認知機能の低下はBZDの直接的副作用ではなく、眠気や注意力の低下などにより二次的に起こる可能性も否定できないが、服用中止で回復することからBZDが関係していることに間違いはない。

・その他の副作用
 軽い意識障害であるせん妄の出現も見られる。自殺のリスクが高くなることも知られており、死亡の危険性の増加も見られる。その他運動機能の低下、記憶力の低下、骨粗鬆症などの報告もある。

●ベンゾジアゼピン受容体作動薬の離脱症状
 BZDの服用を中止したときに起こる離脱症状について、まとめておく。比較的軽度でよく現れる(60%<らい)症状と重篤な症状で現れる頻度は、20%程度と低いものがある。軽度な症状を具体的に挙げると、不安、不眠、イライラ・焦燥などの精神症状と動悸、嘔気、頭痛、ふるえ(振戦)などの身体症状がある。一方、重篤な症状としては、けいれん発作、記憶障害、見当識障害(場所や時間がわからなくなる)、現実感の喪失、知覚の異常、幻覚・妄想など精神病様状態などがある。

●離脱の危険因子
 離脱の危険因子について簡単にまとめておく。
  @BZDの使用量が多いほど
  ABZDの力価が高いほど
  BBZDの作用時間が短いほど
  C減量期間が短いほど
  DBZDの使用期間が長いほど離脱が生じやすい。


 以上を踏まえて、離脱症状(依存)を避けるための減薬のしかたについて睡眠薬を例に説明する。
 BZD睡眠薬の離脱症状を避けるためには、中止するまでのBZD睡眠薬を服用する期間は短いに越したことはない。できれば半年以内に減薬を開始した方が良い。減量には時間をかけて、中断までには半年以上かけることが必要である。しばしば、減薬・中止に失敗した人の話を聞くと、大抵いきなり薬をゼロにしたり、1、2週間の短期間でゼロにした場合が多い。とにかく時間をかけて、1錠をいくつかに分割してほんの少しずつ減らすのがコツである。また、半減期が短いものほど離脱症状が出やすいことが知られているので、短時間型を使用している場合には、まず短時間型から長時間型に変更した上で、漸減すると良い。また、長時間型のものは1日おき、2日おきと間隔をあけて減らすこともできるので。このような方法も使える。

●適正使用のポイント
 BZDに依存することなく、適正な使用をするためのポイントを整理しておきたい。これは言い換えれば、依存の危険因子、離脱症状を生じやすくするリスクで述べたことの裏返しになるので、重複するところも多い。
 まず、第一に使用する期間をできるだけ短くすることである。BZDによる依存発生率はBZDを2ヵ月以上処方した場合、3人に1人に離脱症状が出現するという報告もある。先にも触れたように、服用期間が8カ月を超えると離脱症状の出現率が40%を超えるという報告もある。
 第二にうつ病の場合、抗うつ薬の効果が出現するまでの間の併用は可能であるが、2、3週間して抗うつ薬の効果が現れた段階でBZDは漸減中止することが望ましい。遅くとも6ヵ月以内に中止すべきである。いきなり中止が困難な場合には、頓用に切り替えることもひとつの方法である。
 第三に睡眠薬の場合、長期投与を防ぐためにも、基本は頓用で対応することを心掛けることである。 第四に漸減中止の時に注意すべきことであるが、短時間作動型であればあるほど、退薬症候(離脱症状)が出やすいので、短時間型の場合にはいったん長時間型の睡眠剤に切り替えた上で、時間をかけて少量ずつ減量することである。

●ベンゾジアゼピン受容体作動薬の離脱症状を避けるために長期投与?
 BZDは耐性が生じないのだから、やめない限り離脱症状は出現しないので、長期に服用していて良いではないかという疑問をもつ医療関係者がある。BZDを長期使用すると色々な副作用が出現することはすでに述べた。これらの副作用は、いずれもADL、QOLの低下につながる。特に高齢者においては深刻である。したがって、離脱を避けるために服用を続けることが問題を解決することにはならないことを強調しておきたいと思う。
,日本薬剤師会雑誌(2018),70,1,13

#9
【8.27】Bz系睡眠薬の適正使用
ベンゾジアゼピン系睡眠薬の適正使用を阻害する要因
 BZ系睡眠薬の適正使用を阻害する要因として、医療者要因患者要因があると考えている。

1.医療者要因
 医療者要因としては、患者の不眠の訴えに対して、薬だけに頼ってしまうことが一つの大きな要因である。特に外来診療においては、短い診療時間の中では睡眠衛生指導ができず、不眠が改善されていないと訴えがあった場合には、追加処方となり処方量が増えてしまうことが考えられる。患者の訴えに対し薬物治療だけで対応しようとすると、多剤処方となり、ポリファーマシーに陥りやすい。
 医療者の要因を緩和する方策として東京女子医科大学病院(以下、当院)では、病院としての取り組みを行ってきた。BZ系薬の適正使用啓発活動として、@啓発冊子の作成と配布、A職員対象の広報活動、B採用医薬品の見直し、C薬剤師による服薬指導の徹底を行った。本活動は、神経精神科、薬剤部、医療安全対策室(現:医療安全推進部)が協力して行い、その結果、当院でのBZ系薬の処方患者数は約18%減少した。その後も就寝時間を21時から22時にするなど、睡眠環境の整備も行い。「安易にBZ系睡眠薬を処方しない」つまり睡眠薬の適正使用という意識づけに取り組んできた。
 さらに2019年度は「睡眠薬・抗不安薬ベンゾジアゼピン(BZ)系薬処方の注意」というe-ラーニングを行っている。その内容は、不眠を訴えた患者への対応、減量する場合にはパンフレットを配布して説明すること、薬以外の対処方法の提案、睡眠薬の減量・中止方法、うまくいかなかった場合の相談窓口などの内容である。入院することによって環境が変わり眠れない患者も存在し、看護師から医師に睡眠薬の処方を依頼する場合もある。しかし、安易に睡眠薬の処方をしないよう、医師、薬剤師、看護師に対しては受講を必須とし、医師を含めたメディカルスタッフの意識向上を図っている。

2.患者要因
 患者要因としては、患者背景や病状、心理的な要因も多々存在するが、本人の誤った認識による理由も考えられる。日本人は睡眠薬に対して不安・心配を抱えていることが示されており、アドヒアランスは低く、適正な治療がなされていない場合もある。また、睡眠に対する考え方もさまざまで、高齢なのに8時間以上寝たいと考えている場合や、夜間眠れないという理由で朝遅くまで布団の中にいることや長時間午睡する場合もあり、良質な睡眠をとるための知識が乏しいこともある。日本の成人の睡眠時間は6時間以上8時間未満の人がおよそ6割を占めており、これが標準的な睡眠時間と考えられている。夜間の睡眠時間は、成人してからは加齢するにつれて徐々に減っていき、10代前半までは8時間以上、25歳で約7時間その後20年経って45歳には約6.5時間、さらに20年経って65歳になると約6時間となり、健康で病気のない人では20年ごとに30分ぐらいの割合で減少していくことがわかっている。一方で、夜間に寝床で過ごした時間は20〜30代では7時間程度であるが、中年以降では長くなり、75歳では7.5時間を超える。加齢とともに、睡眠時間が少し短くなることは自然であること、日中の眠気で困らない程度の自然な睡眠をとることを治療の目標とし、「長く寝ることを目標としない」ということを理解してもらうことも大切である。

Bz系睡眠薬の適正使用:薬剤師としての個別化への介入
1.医療者への介入
 医療者への介入としては、薬剤師が患者から聴き取った睡眠状況、日中の活動性、有害事象について医師と情報共有し、十分なディスカッションのもと、適切な処方提案をすることである。その際には、BZ系睡眠薬の「薬の特性」と「薬の使い方」を十分理解した上で提案することも必要である。BZ系睡眠薬が治療に必要な場合には積極的に処方提案するが、依存を形成しないよう薬剤の特性を理解して、処方初期から介入し、減量、中止時期を見据えて提案していく。
 当院では精神科病棟入院患者に対して、全職種が参加する病棟カンファレンスで、薬剤師が患者個々のジアゼパム換算値およびBZ系睡眠薬の薬品名と用量を共有し、減量に向けた処方提案を行った結果、BZ系薬の処方量が減量された。しかし、病棟カンファレンスでディスカッションするにあたり、患者の状況確認は重要で、単にジアゼパム換算値を伝えるのではなく、用量が多いことによって起こっていると考えられる有害事象を捉え、共有することが早期に適正使用に導く方法である。さらにカンファレンスでの提案、ディスカッションのメリットとして、医師だけでなく多職種と情報共有することにより、患者の状態にあわせた減量方法を模索することができる。

2.患者への介入
 患者への介入としては、服薬指導時にBZ系睡眠薬のメリットとデメリットを説明し、薬の特性を理解して服用してもらうことが必要である。満足する睡眠を得るために睡眠薬だけに依存している場合には、患者自身ができる対処方法を考えてもらい、減量・中止を意識させていく。睡眠衛生指導をするにあたり、午睡してはいけない、寝る前にスマホを見てはいけないなど、「○○してはいけない」ということを前面に出して一方的に禁止するのではなく、眠れない理由を一緒に探し、どうしたら改善できるのかを患者と共に考えることが重要である。就寝前に「してはいけないこと」を列挙し一方的に禁止することは、患者のやる気を損ね、できる対処方法であってもできなくなってしまう。
 また、患者自身が行っている行動が良質な睡眠を妨げる行動であってもすぐには否定せずに、その行動の何が問題であるかを理解してもらえるよう指導していく。
 しかし、患者のどのような行動が良質な睡眠を妨げているのか確認する必要はあるため、不眠を訴える患者に確認することを下表に示した。患者から睡眠状況を聞く際に眠れないと訴えていても実際には寝ていることもあり、家族や看護師に確認した方がよい場合もある。
 また減量・中止を成功させるためには小冊子などが有効であるとの報告もあるためパンフレットなどを活用することも有効である。当院でもパンフレットを作成し活用している。
 減量中の服薬指導も大切であるが特に外来患者においては処方が適正化された後の継続的介入も重要である。特にポリファーマシーとなった理由が患者要因の場合には、薬の情報提供だけでなく、継続的に対処方法についても説明していく必要があるため保険薬局との連携が必要となる。
 保険薬局でも患者ができている良質な睡眠をとるための対処方法を服薬指導時に褒めて、継続的に実行してもらうことで、安易な処方量の増加を回避できていると考えている。
 ポリファーマシーとなってしまった場合の減量方法としては、漸減法(2〜4週間かけて1/4ずつ量を減らしていく)、隔日法(時間をかけて3日に1回から2日に1回、数日に1回と服用回数を減らしていく)、アシュトンマニュアルなどの減量方法がある。しかし、これらは多くの患者を対象とした試験成績や特定の医師の経験からの提案であり、患者個々に症状が異なるため必ずしもすべての患者に最適だとは言えない。また、処方されている薬からだけでは到底判断できない。特にBZ系睡眠薬は客観的に判断するための指標がなく、患者の睡眠満足度が最大の薬物効果判定の指標となるため患者からの聴き取りおよび家族または医療者からの情報が減量のペースを決める鍵となる。

●表:不眠患者への確認事項
  @就寝環境
  A就寝前の水分摂取
  B就寝前のカフェインの摂取
  C就寝前の飲酒
  D就寝前の喫煙
  E就寝前の行動(スマホやPC、読書など)
  F寝床での考え事
  G午睡の有無
  H布団に入る時間
  I起きる時間


,薬局(2019),70,12,128


【8.27】具体的な処方
不眠の治療
 心身のストレスが著しいがん患者にとって、不眠は悩みの種である。不安・抑うつにも高頻度に不眠が伴う。
 医療スタッフが、不眠と睡眠薬に関して正しい知識をもち、非薬物的対応を十分に行い、必要であれば最小限の睡眠薬を積極的に投与し、不眠の改善につれて漸減・中止するというスタンスを貫くことは、睡眠薬服用をいたずらに避けるよりも、むしろ、よほど治療的であることを銘記すべきである。
 そもそも睡眠時間は人それぞれであり、日中眠気がないようであれば、よくいわれる8時間睡眠にこだわる必要はなく、5〜6時間でも十分である。
 そして「早寝、早起き」よりも、一定の起床時刻を決める「早起き、早寝」が、睡眠リズムの改善に役立つことが多い。
 もちろん、就寝前にはなるべくリラックスできるよう、患者の嗜好に合わせて患者と共に工夫していく支持的な対応が必要である。
 必要に応じて睡眠薬を用いる場合、単剤後与が原則であるが、効果が乏しい場合には、血中濃度の半減期の違う睡眠薬を組み合わせるなどの工夫もあってよい。
 (1)ゾルピデム(マイスリー)5mg錠、1〜2錠、就寝前1回
 (2)リルマザフォン(リスミー)1mg錠、1〜2錠、就寝前1回
 (3)プロチゾラム(レンドルミン) 0.25 mg 錠、1〜2錠、就寝前1回
 (4)クアゼパム(ドラール) 15 mg 錠、1〜2錠、就寝前1回

,緩和ケア(2006),16,4,327

#10new!
【8.27】具体的な処方
不眠の治療薬
@入眠困難タイプ

 ルネスタ 1mg 1錠 分1 就寝前
  または
 ゾルピデム 5mg 1錠 分1 就寝前
  または
 ベルソムラ 10mgあるいは15mg 1錠 分1 就寝前

A中途覚醒タイプ(抑うつなし)
 ルネスタ 1mg 1錠 分1 就寝前
  または
 ベルソムラ 10mgあるいは15mg 1錠 分1 就寝前
  または
 リフレックス 7.5mg(15mg錠の半量) 分1 就寝前
  または
 レスリン 25mg 分1 就寝前
  <リフレックスやレスリンは適宜増量>

B抑うつ合併タイプ(→抑うつ治療に準じる)
 リフレックス7.5mg(15mg錠の半量) 就寝前
 入眠困難もしくは中途覚醒時は@、Aの薬剤を併用
  <リフレックスは1週以上の間隔をあけて適宜増量>

Cせん妄合併タイプ(→せん妄治療に準じる)
 @)糖尿病がなければ
 クエチアピン 25mg 1錠 就寝前
  もしくは
 A)糖尿病があれば
 ペロスピロン錠 4mg 1錠 就寝前
  <クエチアピン、ペロスピロンは適宜増量>

D経口不能の場合
 セニラン坐剤 3mg 1個 挿肛

Eいかなる手段でも眠れない場合
 ミダゾラム10mg+生食100mLを入眠するまで比較的急速に点滴し、入眠後は点滴速度を緩め、眠らせたい時間は同内容で継続し、覚醒させたい時に中止する。
 ☆(ただし早期から繁用すると鎮静等で用いる際に、耐性形成からの効果不足を招くので注意が必要)
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,195

#7
【8.27】具体的な処方
がん研究会有明病院の緩和ケアチームにおける不眠への対応
【せん妄リスクが低い場合の不眠対応】
内服 ベンゾジアゼピン受容体作動薬以外の睡眠薬
スボレキサント(ベルソムラ)20mg ・高齢者は15mg
ベンゾジアゼピン受容体作動薬
@エスゾピクロン(ルネスタ)2mg ・せん妄を起こしやすいので注意が必要
・高齢者、進行がん患者は、薬でふらつきが
 出やすいため、ベンゾジアゼピン受容体
 作動薬は、なるべく避ける
Aゾルピデム(マイスリー)5mg
Bブロチゾラム(レンドルミン)0.25mg
点滴 @ヒドロキシジン塩酸塩注射液(アタラックス-P)
 25mg+生食50mL
・1時間程度あけて1日4回まで使用可
・せん妄になりにくいので使いやすい
Aフルニトラゼバム(ロヒプノール)2mg
 1/2A+生食50mL
・使用量はできるだけ1日1A以内にとどめる
・呼吸抑制に注意して入眠止めで使用する


【ステロイドが原因の場合の不眠対応】
内服 フルニトラゼパム(ロヒプノール)1mg ・1時間程度あけて1日2回まで使用可
点滴 フルニトラゼパム(ロヒプノール)2mg
1/2A+生食50mL
・使用量はできるだけ1日1A以内にとどめる
・呼吸抑制に注意して入眠どめで使用する


【不眠時(せん妄リスクのみ)の不眠対応】
内服 @スボレキサント(ベルソムラ)20mg ・高齢者は15mg
Aミアンセリン(テトラミド)10mg ・1時間程度あけて1日3回まで使用可
Bトラゾドン(デジレル)25mg 1〜2錠 ・1時間程度あけて1日3回まで使用可
@ABで眠れない場合
クエチアピン(セロクエル)12.5〜25mg/日
・糖尿病の場合は使用不可*
点滴 ヒドロキシジン塩酸塩注射液(アタラックス-P)
25mg+生食50mL
・1時間程度あけて1日4回まで使用可
*糖尿病の治療歴がありクエチアピンが使用できない場合:リスペリドン(リスパダール内服液)0.5mg 1包を投与する


【不穏時(せん妄と判断した場合)の対応】
内服 クエチアピン(セロクエル)25mg1錠 ・糖尿病の場合は使用不可*
・30分以上あけて1日3回まで使用可
点滴 ハロペリドール(セレネース)5mg
1/2A+生食50mL
・30分で滴下、30分後に追加可能
・1/2Aで効果が乏しい場合は1Aに増量して使用
・使用量はできるだけ1日2Aにとどめる
・静脈ルートがない場合1Aの筋注を行ってもよい
 (重度な心機能障害がある場合,投与は慎重に)
*抗精神病薬(クエチアピン,ハロペリドール, リスペリドン)投与時はアカシジアに注意する。
,緩和ケア(2017),27,4,46

#6
【8.27】具体的な処方
重要《重要です》
トラゾドン(デジレル)とミアンセリン(テトラミド)
 デジレルは日本では抗うつ薬と認識されているが、国際的にはもっともよく使われる「睡眠薬」の1つである。α受容体、セロトニン受容体のアンタゴニストで、高用量でセロトニン再取り込み阻害作用があり、抗うつ効果を示する。
 デジレルのありがたい特徴は、テトラミドと同じようにせん妄に対する治療効果がある(少なくとも悪化させることがあまりない)こと、そのうえ半減期が短いので比較的すっきりと目が覚めること、である。特徴的な副作用として、ノルアドレナリンを遮断するので、起立性低血圧によりたちくらみを生じることがある。
 テトラミドとデジレルは似た薬剤として認識されているが、それぞれに特徴がある。
簡単にいえば、デジレルは短い半減期を利用して、すっきり寝たい時に加える薬テトラミドは長い半減期なので不安が強い患者で少し眠気が残ったとしても大丈夫そうな患者に加える薬、というイメージである。

デジレルとテトラミドの特徴
デジレル テトラミド
せん妄に対する
治療効果
あり あり
半減期 6時間 18時間
副作用 立ちくらみ(α遮断薬のため) Hangover(翌日に眠気が残ったり
ぐったりすることが多い)
使い方 「すっきり寝たい」場合に
追加する
不安の強い患者で少し眠気が
残っていてもよい時に追加する

 睡眠薬としてのデジレルの使い方は、オーソドックスなGABAA受容体作動薬(いわゆる睡眠薬)で今1つぐっすりと眠れないという時に、25〜50mg程度を追加する。たったこれだけのことであるが、眠りが深くなって、しかも残らないと言う患者がいるのでレパートリーにはしておきたい薬かと思う。
【処方例】
 アモバン7.5mg 1T レンドルミン0.25mg 1T眠前
  図
 アモバン7.5mg 1T レンドルミン0.25mg 1T
 デジレル25mg 1T 寝る前

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,202

#7
【8.27】具体的な処方
不眠症:抗うつ薬の投与
 他の徴候が合併している不眠症には、鎮静作用のある抗不安薬がよく選択される(例:TCAs、ミルタザピン、トラゾドン)。就寝前にドキセピン3〜6mgを服用すると初期の不眠症に対して睡眠潜時と断片化が改善する。薬効は、12週以上にわたり、投薬中止後もリバウンドが起こらない。トラゾドンは、一般的に使用されているが、エビデンスは限られている
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,251

#7
【8.27】具体的な処方
不眠に対して:トラゾドンの投与
 ・50mg(虚弱あるいは高齢の患者では25mg)の就寝前投与で始める
 ・必要なら、100mgに増量
 ・ときに150〜200mgが必要なことがある
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,276


【8.27】具体的な処方
不眠に抗鬱薬は推奨できない
 一般的に、様々なタイプの不眠に対し抗鬱薬を使用することは、有効性と安全性の面で推奨されない。抗鬱薬の明確な適応となるのは、鬱病から生じた二次的な不眠と神経障害性疼痛(三環系抗鬱薬が特に考慮されるような)の2つの場合である。Doxepine、イミプラミン、mirtazapineなどの鎮静系の薬剤は特に有用である。就寝前の25〜100 mgのトラゾドン(抗鬱効果が発現する用量よりもかなり少ない)は鎮静のためよく使用され、経験的な効果が認められるが、科学的根拠は乏しい。抗鬱薬による治療は鬱病から生じる二次的な不眠に有用であるが、神経刺激薬は避けるべきである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,29

#6
【8.27】具体的な処方
不眠
・夜間の鎮静薬(睡眠薬):
 依存を生じる危険があるので、夜間の鎮静薬は不眠が重篤であり、生活に支障をきたしていて、患者に極度の苦痛を生じている場合のみ使用すべきである。夜間の鎮静薬は、高齢者に認知機能の障害や低下を引き起こすので、例えば通常の開始濃度の半量からといったように慎重に投与する。次の選択が望ましい:
 ・トラゾドン(レスリン、デジレル)25〜100 mg を就寝時。場合によっては増量
その他の薬
 ・患者に抑うつがあるか、早朝に目覚める場合、鎮静作用がある抗うつ薬を処方する。例えばアミトリプチリン(トリプタノール)ミルタザピン(レメロン、リフレックス)
 ・不快な夢により安眠が妨げられている場合、しかも話し合いによって解決しない場合、ハロペリドール(セレネース)1.5〜5mgを就寝時に処方することが必要かもしれない
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,211

#8
【8.27】具体的な処方
緩和ケア的な不眠治療
 入眠障害に対してマイスリー、ルネスタを投与した後の注意点は、せん妄を励起しないか、である。睡眠薬は作用時間が短いほどせん妄を励起しやすくなるから、投与後にせん妄症状が出現していないかを確認する必要がある。
 また、投与後に、入眠障害は改善しても、中途覚醒のために「眠れない」が続くことがある。そのような「寝つけるようになったが長く眠れない」場合には、短時間作用型〜中時間作用型睡眠薬を併用する。不眠以外の症状があることも多いので、不眠以外の症状にあわせた薬剤で鎮静効果のある薬剤をあわせて投与するのも緩和ケアらしい薬剤の使い方になる。吐き気があれば、ノバミンやトラベルミンやアタラックスPと一緒に、痛みがあればリリカやトリプタノールやリボトリールと一緒に、など、1つの薬剤で2つ以上の症状を標的にして用いる。

「ゾルピデム(マイスリー)」
 マイスリーは半減期が2.3時間と非常に短く、すぱっと切れるような入眠作用がある。薬学的には、筋弛緩作用がないので転倒のリスクが少ない薬剤とされているが、抗不安効果がないので不安の強い患者の不眠では抗不安薬のほうが有効なことがある。

「エスゾピクロン(ルネスタ)」
 ルネスタは、口が苦くなるアモバンの光学異性体で、アモバンでみられた強烈な苦みが抑えられている。マイスリーよりは作用時間が長く、せん妄を起こすリスクが低くなる

「ブロチゾラム(レンドルミン)」
 短時間作用型睡眠薬はいくつかあるが、OD錠がある点で、レンドルミンが緩和ケアではもっとも使用しやすいと思われる。半減期が7時間ほどになる。
 超短時間型睡眠薬と、中時間作用型脈眠薬の間くらいに位置している薬剤なので、入眠困難と中途覚醒の両方がある場合も、とりあえず1剤で治療を始める場合にも役立つ。より入眠困難であれば超短時間型睡眠薬に、より中途覚醒であれば中時間型睡眠薬に変更する。

【処方例】
・入眠障害

 マイスリー5mg 1T 不眠時追加
 または、ルネスタ1mg 1〜2T 不眠時1T追加
 図
・中途覚醒が残る場合
 マイスリー5mg 0.5T+レンドルミン0.25mg 0.5T
 不眠時:マイスリー5mg 0.5T

 ルネスタ1mg 2T+ロヒプノール1mg 1T
 不眠時ルネスタ1mg1T

・夜間の覚醒を前提に短時間ずつでも眠れることを目的とする場合
 マイスリー5mg1T眠前
 夜間に起きた場合は0.5〜1Tを追加
 
 ルネスタ1mg 2T眠前
 夜間に起きた場合は0.5〜1Tを追加

・悪心が同時にある場合
マイスリー5mg 1T+)リフレックス15mg O.5T
・疼痛が同時にある場合
マイスリー5mg 0.5T+)リリカ50mg
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,223


【8.27】具体的な処方
昼間は寝ていて、夜間に不眠を訴える場合
 日中のうとうとした仮眠状態のために睡眠自体は足りており、そのため、夜間眠れなくなる場合、家族や医療スタッフが頻繁に出入りし、テレビやラジオから絶え間なくさまざまな映像や音声が流れている日中のほうが眠りに誘われやすいようである。刺激が極端に乏しくなる午後9時以降の夜間帯に目が冴え渡るのである。自分自身の症状と家族の将来が唯一の関心事となる翌朝の6時まで、このような人は長い長い夜を過ごしている。ナースコールを頻繁に眠らして(日中はほとんど苦にしなかった)比較的軽度の症状を執拗に訴えたり、眠りたいと訴えたりする。このようなとき、大量の睡眠薬を用いて強引に入眠させることもできるが、予想外の短時間で覚醒し以後もうろう状態になることが多く、睡眠薬に頼るのは得策とはいえない。このような際には、セレネース1A 5 mgをアキネトン1/2A2.5 mgとともに、生理食塩水50mLピギーバッグに混入し、30分ほどかけて点滴静注すると効果的なこともある。精神科があれば、このような高度の不眠の場合は、リエゾンを依頼するのがよい。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,81

 
【8.27】具体的な処方
昼間は眠く、夜間は熟睡感が得られない場合
 癌末期モルヒネ使用中で、昼間は眠く、夜間は熟睡感が得られないような患者には、就寝前にドロレプタン5 mgとロヒプノール1 mgの点滴静注を行うと熟睡感が得られる。このように睡眠薬だけより、向精神薬を少量併用すると熟睡感が増強する事が多い。
,癌の痛みハンドブック(1992),,,118

#6
【8.27】具体的な処方
ゾルピデム(マイスリー)
・本剤はシクロプロロン系(非ベンゾジアゼピン系)入眠剤である。
・超短時間作用型に分類され、入眠障害の不眠に使用されることが多い。
・翌朝への持ち越し効果は少ない。
・ベンゾジアゼピン受容体選択性が高く、睡眠鎮静作用が発現する。
・ベンゾジアゼピン受容体への作用が少ないため、筋弛緩作用が弱く認知機能への影響も少ない。
・代謝物に活性がない。
・中断による反跳性不眠が少ない。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,179

 
【8.27】具体的な処方
終末期の不眠
 死亡前3〜5週間前、いわゆる終末期にはモルヒネによる鎮痛効果が低下してくる。このような場合モルヒネの増量を行っても、夜間の睡眠を確保することができなくなることがある。この場合、モルヒネの投与にケタミン・ドルミカムの持続注入を追加する方法がよいと考えられる。ただし、副作用として不快な浮遊感の経験が30%くらいに見られ、また、気管、口腔内分泌物の増加が見られるので気道狭窄などに注意する必要がある。なお、それまで行われていたモルヒネの投与は必ず継続する。ケタミン500 mgとドルミカム50 mgを5%ブドウ糖液440 mLに溶解し、20時から24時までは深い眠りを期待して20 mL/時間で持続静注、24時に10 mL/時間に減量して4時に中止する。日中も鎮静する場合には、20時から4時のみ20 mL/時間で注入し、それ以外は10 mL/時間を保持する。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,76

      参照→【7.1.11】「ケタミン(ケタラール)」

#7
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサント(ベルソムラ)
 オレキシン神経は、覚醒中枢とされる橋の青斑核(ノルアドレナリン神経細胞)、視床下部の結節乳頭核(ヒスタミン神経細胞)、腹側被蓋野(ドパミン神経)縫線核(セロトニン神経細胞)などに投射しており、これらの覚醒系を活性化することで、覚醒を高め維持する作用があると考えられている。一方、睡眠時には、GABA神経がこれらの覚醒系に直接抑制的に働くうえに、オレキシン神経を抑制し、睡眠を維持すると考えられている。2014年に発売が開始されたオレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサント(ベルソムラ)は、オレキシンOX1およびOX2受容体に対する高い親和性を有し、「覚醒維持のスイッチ」をオフにすることで、入眠作用だけでなく中途覚醒への有効性が認められている。また、断薬時の反跳性不眠や退薬症候も認めにくいといわれている。
・処方例
 スボレキサント(ベルソムラ) 1回15〜20mg 1日1回眠前

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,262

#7
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
スボレキサントの特徴
 ●米国の約2倍の開始量であることに留意
 ●CYP3A代謝のため、肝障害が進行した患者では推奨されない。
 ●不眠症患者に対してBZ作動薬より安全で、ラメルテオンより速効性が期待できる。
 ●BZ作動薬の減量・中止にも使用できる。
 ●せん妄へのよい影響が報告され始めている。


 スボレキサントは日本では開始量が、米国の添付文書の約2倍である(成人での開始量:日本20mg/米国10mg、CYP3A4代謝阻害薬使用時:日本10mg/米国5mg)。これは米国が客観的指標、日本が主観的指標によって治験を行い、米国での設定は過眠などの副作用の防止を重視しているからである。
 発売当初に副作用が少ないことが強調されすぎた面もあり、高齢者・臓器機能障害患者が多い緩和ケア領域では、できるかぎり小量からの慎重な使用が推奨される。ただし、吸湿性のために分割は内服直前に行わねばならず、10mg錠は保険適用上はCYP3A阻害作用のある薬剤との併用時に限られる点が、低容量で使用をするうえでの制限事項となる。簡易懸濁についてはデータがない。

●副作用
 市販後成績調査における主要な副作用は、傾眠(4.7%)、頭痛(3.9%)、不動性めまい(1.6%)、悪夢(1.2%)、異常な夢(0.8%)、口渇(0.8%)などである。
 また、少数例ではあるが、自殺企図、日中の眠気による交通事故などが報告されており、うつ病患者に使用する場合や、日中遷延については注意が必要である。

●臨床効果
 臨床試験においては、主観的睡眠潜時は平均14.5分(第1週)、16.4分(1ヵ月)短縮し、総睡眠時間は平均27.2分(第1週)、38.7分(1ヵ月)延長しており、ラメルテオンに比べて速効性が期待できる。
 精神科疾患で睡眠薬を投与されていた症例で、効果あり59.7%、部分的に効果あり29.5%で、BZ作動薬は20%で中止および44%で減量できたとの報告がある。同様に、23人中10人でBZ作動薬の減量・中止が可能であったとする報告がある。
 せん妄に対して日本で行われた多施設共同RCTでは、72例の緊急入院患者で有意にせん妄発症が少なかった(2017年4月現在、UMINでの結果公開)と、予防効果の報告がある。

●緩和ケアでのポイント
 A)不眠への初回治療薬として
 スボレキサントは単剤で不眠への治療に対して、早期から一定の効果が得られる可能性がある。スボレキサントで効果が十分でない場合の頓用薬としては、通常BZ作動薬が選択される場面が多いと思われる。
 
 B)BZ作動薬の減量・中止
 約半数以上の症例でBZ作動薬減量・中止ができたとの報告があり、ラメルテオンと同様に、この目的でも効果が期待できる。ラメルテオンと同様に、効果不十分な場合の頓用薬・併用薬として催眠作用の強い抗精神病薬や抗うつ薬も選択しうる。
せん妄時の併用薬としてのスボレキサントの位置づけについては、十分な知見がない。

 C)せん妄患者への今後の期待
 エビデンスは蓄積されていないが、予防効果の報告があり、進行中の臨床試験もあることから、今後の研究が期待される。積極的に推奨する根拠には欠けるが、せん妄患者の夜間不眠に対して使用してみる価値もあると思われる。

 D)るいそう患者では効果減弱?
 BMIによる、調整は必要ないとされているが、BMI18.5未満の患者では血中濃度が1/2程度になることが治験段階で示されているため(スボレキサントは肥満患者で血中波度が上がる傾向がある)。るいそうの頻度が多い緩和ケア領域で使用する場合には、一般人に比べて有効性が下がる可能性がある。

緩和ケアでのスボレキサントの使用例
図
  *クエチアピン・トラゾドン・ミアンセリンなど
,緩和ケア(2017),27,4,19

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
ベルソムラとデエビゴの違いは?
 主に覚醒をつかさどる神経ペプチドのオレキシンには、オレキシンAとB、2つのペプチドがある。オレキシン受容体にはオレキシン1受容体(OX1R)とオレキシン2受容体(OX2R)の2つのサブタイプがあり、OX1RにはオレキシンAが選択的に結合し、OX2RにはオレキシンA、Bの両者が結合するとされている。  レンボレキサン卜(商品名デエビゴ)とスボレキサント(ベルソムラ)は、オレキシンと競合することで、眠りを促す作用機序の不眠症治療薬である。現時点では、OX1RとOX2Rのどちらを強く阻害することが望ましいか十分には検討されていないが、OX2Rの方が睡眠と覚醒の調整や、覚醒からノンレム睡眠への移行に重要な役割を担っていることを示唆する研究が幾つか報告されている。
 スボレキサントがOX1RとOX2Rの両方に対して同程度に拮抗するのに対し、レンボレキサン卜はOX2Rに対して強い親和性を示すとも報告されている。スボレキサントを使用して「寝付きは良くなったが中途覚醒がある」と訴えがあった場合、スボレキサントからレンボレキサン卜にいったん切り替えて様子を見ることも考えられる。
 これら2剤はともに、食事と同時または食直後に服用すると、空腹時投与と比べて血漿中濃度が低下し入眠効果の発現が遅れることもあるため、服用時点は「就寝直前」となっている。中には、夕食から就寝までの時間が短い人もいることから、オレキシン受容体拮抗薬を服用する患者では、夕食直後は避けて、就寝の直前に服用するよう指導する。
 2剤には相違点も幾つかある。スボレキサントは高齢者には減量投与するよう用量が別途定められているのに対し、レンボレキサン卜は高齢者でも同用量の投与となっている。また、重度の肝機能障害患者に対し、スボレキサントは慎重投与だが、レンボレキサン卜は禁忌とされている。2剤とも、尿中未変化体排泄率は1%未満と、肝消失型の薬剤である。
 スボレキサントは薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)3Aを強く阻害する薬剤(イトラコナゾール[イトリゾール他]、クラリスロマイシン[クラリス、クラリシッド他]、リトナビル[ノービア]など)については、作用を著しく増強させる恐れがあるため、併用禁忌とされている。一方、レンボレキサン卜は、CYP3Aを中程度または強力に阻害する薬剤は併用注意である。併用する場合には、1日1回、1回25mgで投与することとされており、患者の併用薬には常に注意する。
 なお、スボレキサントは添付文書の「取扱い上の注意」の項に「光及び湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと」と記載されているが、レンボレキサン卜には該当する記載がない。よって、レンボレキサン卜は一包化に適した薬剤であると考えられる。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,2,74

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
悪夢の訴えがある患者にベルソムラ→デエビゴに変更された
 スボレキサントはOX1RおよびOX2Rに対する親和性が同程度であるとされている。これに対してレンボレキサン卜(デエビゴ)は、特にOX2Rへの親和性が強い。そのため、レンボレキサン卜はスボレキサントに比べてノンレム睡眠の発現を促進し、レム睡眠時間が相対的に減少すると考えられる。
 両剤のインタビューフォームによると、レンボレキサン卜では睡眠時間全体におけるレム睡眠の割合は媒体対照群に比べて有意差が認められなかったのに対し、スボレキサントは用量依存的にレム睡眠時間が増加していた
 ただし、国際共同臨床試験において、レンボレキサン卜が投与された884例のうち、副作用として悪夢は12例(14%)、異常な夢は16例(1.8%)認められており、夢に対する影響が全くないわけではない。しかし、レム睡眠が長くなると、それだけ悪夢を見る確率も高まると考えられるため、医師はレンボレキサントヘの変更により、副作用軽減を図ったと考えられる。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,7,64

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
レンボレキサント10mg/日で最大の効果量を報告
 レンボレキサントはスボレキサントに次ぐ第二のオレキシン受容体拮抗薬であり、覚醒を維持する神経伝達物質であるオレキシンの受容体への結合を競合的に阻害することで、睡眠状態へ移行させる効果を有している。睡眠効果については同じオレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント、そして非BZD系睡眠薬のゾルピデムとの睡眠効果を比較したネットワークメタ分析が報告されている。これは4件の二重盲検RCTの結果を解析したものであり、主な結果としては、すべての治療薬において主要アウトカムである1週目の主観的な睡眠開始時間、総睡眠時間、中途覚醒回数でプラセボを上回っており、有効な治療法とされた。中でも承認最大用量であるレンボレキサント10mg/日(添付文書の最大量)においてはすべての主要アウトカムにおいて最大の効果量が示された
 2020年に登場したレンボレキサントは、Kishiらの報告ではスボレキサントに劣らない睡眠効果が示されたわけではあるが、そもそも睡眠薬は強い効果を有していればいいというわけではなく、副作用を含めた患者の長期的満足度や社会適応の改善度合いを加味して評価されるものである。そこで今回、レンボレキサントの評価のために平衡機能と持ち越し効果の2つの副作用を検討した報告を取り上げた。一見するとレンボレキサントは非BZD系睡眠薬と比べてそれらの副作用が少なく、安全性の高い薬であるような印象を受ける。しかし、重心動揺計の数値や車体の側線からのずれが臨床的アウトカムにどの程度影響するのかは不明であり、この報告だけで副作用が少ないと結論を出すことは難しいのではないだろうか、臨床上重要であると思われる。転倒による骨折リスクなどのアウトカムで評価された報告が出るのを待つ必要がある。
,薬局(2021),72,1,92

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
大きな差はなく、短時間作用型に分類
 2014年に新規睡眠薬としてオレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント(ベルソムラ)がわが国でも発売され、2020年7月には同じ機序のレンボレキサン卜(デエビゴ)も発売された。
 スボレキサントは患者の体感する総睡眠時間を10〜20分程度延長し、寝つきも数分早くなる作用を有しているといえるだろう。
 睡眠時間への効果だけをみると、あえて用いる必要があるのかと疑問に思ってしまう。従来用いられてきたベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系との比較試験は見受けられず、優位性の判定は現状のデータからでは難しい
 国立精神・神経医療研究センターの示す睡眠障害ガイドラインでは、スボレキサントはエチゾラム(デパス)やブロチゾラム(レンドルミン)と同じ短時間作用型睡眠薬として位置づけられており、ベンゾジアゼピン系からの変更手段の1つとして扱われる狙いがありそうだ。一方、アメリカ睡眠医学会の2017年のガイドラインでは、前述のランダム化比較試験の結果を受けて、スボレキサントをsleep maintenance insomniaすなわち中途覚醒が主体の睡眠維持障害の治療に用いるものと位置づけている。
 レンボレキサン卜は発売から間もなく、2020年10月現在で日本での使用経験のデータは見受けられないが、他国からのメタアナリシスによると、レンボレキサン卜とスボレキサントとで治療効果に大きな差はないとされる。

,治療(2020),102,12,96

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
ベルソムラ:使ってみたけど・・・
 筆者(小山元気:台東区立台東病院総合診療科)のスボレキサントの数少ない使用所感として、中途覚醒を訴える高齢の不眠症患者で使用することが多いが、睡眠改善効果が得られる例は少ないように感じている(レンボレキサン卜は使用経験がない)。当然ながらスボレキサント開始前も睡眠日誌などの認知行動療法を行い、そのうえで導入の是非を検討するのが望ましいだろう。なかにはベンゾジアゼピン系からスイッチを試みた際に反跳性不眠をきたし、スボレキサントを二度と内服しない患者も見受けられる。一方でよく効いたという患者もいることから、スボレキサントの効果はオレキシンの覚醒系の個人差に左右されるのではないだろうか。
 ところで、ベルソムラの発売元であるMSD主導の中間報告で、2015年7月から2016年8月までの791症例における後ろ向き観察研究において、有効性として改善度評価が得られた673例における改善率(担当医師が「よくなった」と判断した割合)は74.0%で、投与開始1週間後よりTSOの中央値の短縮(60分→30分)およびTSTの中央値の延長(300分→377.5分)が認められ、これは投与開始6カ月後まで維持したと報告された。ただし、この報告は予定より早く中間結果として公表されたこと、対象群の年齢層が比較的若く現場の対象とマッチしていない可能性があること、製薬会社主導の研究であること、医師の主観的評価による結果であることなど、サンプル選択のバイアスだけでなく助成金バイアスの可能性もあることを念頭に入れて結果を判断する必要がある。
 なお、スボレキサントでは吸湿性の問題で個別包装にせざるを得なかったが、レンボレキサン卜では吸湿性の問題が改善され一包化でも問題なく使用できる。スボレキサントが効果を示す症例では、レンボレキサン卜がより使いやすい場面があるだろう。
,治療(2020),102,12,98
犬のイラスト ↑《注:まぁ、そうだろうなと思います。
    あまりによく効くBZ系は、その効果のすばらしさのために、
    依存やせん妄の危険性がクローズアップされてきました。
       オレキシン系薬を論じる場合は、効果と副作用のバランス
       から考えないといけないなと思っています。》


#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
転倒とせん妄対策にはいいかも
 スボレキサントとレンボレキサン卜は共にCYP3A4による代謝が主体であり、CYP3A4を阻害する薬剤との併用には注意が必要である。スボレキサントでは併用禁忌が明示されており、イトラコナゾール・ボリコナゾールといった抗真菌薬、リトナビル・ネルフィナビルなど抗レトロウイルス薬と、ピロリやクラミジアなどの除菌をはじめ比較的用いられる機会が多いと思われるクラリスロマイシン(クラリス)も添付文書で併用禁忌とされている(禁忌指定については発売当初より若干変更されている)。一方、新しく発売されたレンボレキサン卜では禁忌指定された薬剤はないが、これらの薬剤はどれも慎重投与とされているので注意されたい。
 副作用として傾眠・頭痛・疲労、皮膚掻痒感などが指摘されており、前述した薬剤との併用時にはより出現し得ると考えられる。またオレキシン受容体拮抗薬がP糖タンパク阻害作用をもつことから、ジゴキシン使用中の中毒症状にも注意が必要である。

●転倒への関与
 ベンゾジアゼピン系睡眠薬はその安全性への懸念が指摘されて以降、処方自体を減らす動きがみられている。オレキシン受容体拮抗薬とベンゾジアゼピン系・非ベンゾジアゼピン系との転倒率の比較を行った報告があり、それによればベンゾジアゼピン系との間には有意差を認めたが、非ベンゾジアゼピン系との間には有意差はみられなかった。転倒予防としてベンゾジアゼピン系をスボレキサントにスイッチすることは合理的かもしれない(レンボレキサン卜も同様と考えるが直接調べたデータはない)。

●せん妄の予防
 スボレキサントはランダム化比較試験で高齢者のせん妄予防の効果が示され、メタアナリシスでも有効とされた(ラメルテオンも同じくせん妄予防に有効とされた)。この結果を踏まえた1年間の観察研究として65歳以上の急性期疾患ないし術前患者において、@認知機能低下や大腿骨頸部骨折・せん妄既往などせん妄高リスク患者、A前日夜間にせん妄を起こした患者について、ラメルテオンもしくはスボレキサント使用群と非使用群のせん妄発症割合を比較したところ、せん妄高リスク患者(15.7%vs24.0%;RR=1.53、95%CI[1.04-2.25];p=0.043)、前日せん妄患者(39.9%vs66.3%;RR=1.66、95%CI[1.36-2.02];p<0.0001)ともに使用群の有意な減少がみられた。スボレキサント・ラメルテオンについて、高齢入院患者のせん妄予防・治療という新たな可能性が示唆されたといえる。
,治療(2020),102,12,99

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
デエビゴ錠(レンボレキサント)
・国内で2番目に発売されたオレキシン受容体拮抗薬
・食直後は避け、就寝直前に投与
・強力なCYP3A阻害薬との併用時は減量


●食直後投与で効果減弱も
 健康成人にレンボレキサント10mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与した際の最高血中濃度(Cmam)および血中濃度時間曲線下面積(AUC)は、絶食下での投与と比べてそれぞれ0.77倍、1.18倍となり、食後服用でレンボレキサントの効果は減弱する可能性が考えられた。入眠効果の発現が遅れる恐れがあるため、食事と同時または食直後の投与は避けることとされている。
 中等度の肝機能障害患者へのレンボレキサン卜の単回投与により、CmaxおよびAUCが健康成人と比べ、それぞれ22%、54%増加したことから、中等度の肝機能障害患者には慎重投与とされ、用量の上限が1日1回5mgに設定されている。
 レンボレキサントは主に薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)3Aによって代謝される。CYP3A阻害薬であるフルコナゾール(商品名ジフルカン他)またはイトラコナゾール(イトリゾール他)とレンボレキサントの薬物相互作用試験において、単独投与時と比較してレンボレキサントのCmaxはそれぞれ62%または36%上昇し、AUCはそれぞれ317%または270%増加した。
 このため、CYP3Aを中程度または強力に阻害する薬剤は、併用注意に設定されており、併用する場合は1日1回2.5mgに減量するよう注意喚起されている。一方、同じ作用機序を有するスボレキサントにおいては、CYP3Aを強く阻害する薬剤との併用によって、スボレキサントの血漿中濃度が著しく上昇することが明らかになっており、併用禁忌に設定されている。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,7,40

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
「不眠にベルソムラがよい」は本当か?
●BZP系睡眠薬の依存について
 BZP系薬(抗不安薬睡眠薬)依存の治療についての総説。一般的に長期使用(6〜12カ月)、血中消失半減期の短い薬剤の使用、多剤併用などでは依存のリスクは高いと報告されているが、1カ月以上の使用であっても約半数が依存症になっているといった報告もある。依存症について懸念するのであれば、使用は短期間(4〜6週程度)にとどめ、その間に苦痛緩和、あるいは精神療法を丁寧に行う必要がある。

緩和ケアの対象となるがん患者の不眠には、オレキシン受容体拮抗薬(以下:OX-R拮抗薬)、特にデエビゴは有効となる可能性が高く、禁忌がなければまず試す価値がある」と筆者(谷向仁:京都大学医学部附属病院緩和医療科)はエビデンスに基づき考えている。

 WHOによる依存形成薬物の分類によると、BZP薬身体依存、精神依存の両方が生じうる。


 OX-R拮抗薬はせん妄に対する予防効果も期待できる。ただ、せん妄のリスクがなく、呼吸状態も安定しており、OX-R拮抗薬などの効果が乏しい場合、依存形成のリスク評価を行いつつ、BZP受容体作動薬を短期間使用することは考慮される。

●デエビゴは効果的にもBZPに遜色なし
 BZP受容体作動薬であるゾルピデム徐放製剤(日本では未発売)、およびプラセボとの比較試験において、デエビゴ5mg/10mgは睡眠潜時、および睡眠維持に有意に優れていることが報告されている。
 デエビゴが臨床現場に導入された当初、筆者(谷向仁:京都大学医学部附属病院緩和医療科)もBZP受容体作動薬ほどの効果をあまり期待しておらず、せん妄や呼吸抑制などの副作用回避目的での使用がきっかけであったが、実際使用をしてみたところ、反応率は予想以上に高く、著効例も経験する
 実感として、BZP受容体作動薬にほぼ遜色ない効果が得られることが多い。効果不十分の場合には、禁忌や注意事項がなければ増量(効果が強い場合には逆に減量)したり、トラゾドンやラメルテオンの併用などの工夫が必要であるが、BZP受容体作動薬を使用せず対応できるケースが増えている。自身のなかでは、がん医療における不眠への薬物療法的アプローチが、「せん妄や呼吸抑制回避」によるやや消極的な薬剤選択から、有効性も期待した薬剤選択が可能になったと感じている。

●まとめ
 緩和ケアを受けるがん患者の不眠への薬物療法(内服の場合)の相談を受けた場合、
@せん妄、および呼吸状態など身体的リスクの評価をまず行い、続いて精神依存のリスク評価を行う(選択薬剤の範囲と使用量の目安を検討するため)。
Aまず、OX-R拮抗薬から試すことが増えている。ベルソムラ、デエビゴからの選択については、禁忌、慎重投与、併用薬などを吟味し検討する。特に問題がなければデエビゴから使用することが多い。
B効果不十分の場合、トラゾドンやミアンセリン、ラメルテオンの併用からまず試すことが多い(せん妄を併発していれば抗精神病薬を検討)。ただし、それでも効果が不十分であれば、@のリスクが高くなければBZP受容体作動薬への変更を考慮する。
CBZP受容体作動薬を導入した場合には、可能な限り長期使用は避け、中止の可能性についても意識しておく。不眠のマネジメントは薬物療法と思われがちであるが、緩和ケアにおいては、特に身体症状や精神的ストレスなどの覚醒刺激へのアプローチを常に忘れないこと大切である。これらをしっかり行うことが睡眠薬の効果を高め多剤併用や漫然とした使用の抑止にもつながる
,緩和ケア(2022),32,1,63

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
患者間で効き目に個人差がある
 オレキシン受容体拮抗薬は、現在、スボレキサント(ベルソムラ)とレンボレキサント(デエビゴ)の2剤。田崎病院(那覇市)副院長の松浦雅人氏はこれら2剤の使用感について、「理由は明らかではないが、スボレキサントもレンボレキサントも、それぞれ処方した患者間で効き目に個人差があり、『ちょうどいい』という患者もいれば『効きすぎるjと訴える患者もいる」との印象を語る。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,11,47

#7
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
スボレキサント(ベルソムラ)
 既存薬(GABAaa作動薬)との薬理的な相違。これまで不眠症への治療薬剤の主流は、γアミノ酪酸(以下,GABA)受容体に作用する薬剤(以下,GABAA作動薬)が主流であった。古くは単独でGABAA受容体に作用するバルビツール系薬剤が用いられたが、致死的な副作用や依存性の面でその功罪に多くの論議があった。
 1960年代にはGABAの作用を促進させる形で作用を発揮するBZD系薬剤が開発され安全性が格段に向上し、1990年代にはGABAA受容体のなかでも鎮静催眠作用を担うω1受容体に高い親和性をもたせた非BZD系薬剤の登場により安全性はさらに高まった。しかしながら作用点であるGABA受容体は中枢神経のあらゆる部位に分布し、脳全体の活動を沈静化するために前行性健忘や奇異反応、平衡障害などの副作用を完全に避けることは難しく、それはGABAA作動薬のlimitationだったといえる。これらの既存薬との最大の薬理的相違はスボレキサントが睡眠覚醒に関与する神経機構にピンポイントに作用する点である。すなわち、スボレキサントはOXRをターゲットとし、オレキシンニューロンの支配を受けている覚醒中枢の神経核の活性を抑制することで睡眠を誘導する。そのため、睡眠・覚醒以外の作用は起こりにくく、GABA受容体と関連した依存性のリスクも低いため安全性が高い。
 また、GABA系に作用する既存薬はいずれも作動薬(アゴニスト)であるために受容体結合率が30%以下でも催眠作用が生じるのに対し、スボレキサントは受容体拮抗薬(アンタゴニスト)であるという特徴から、睡眠誘導効果を示すには約66%以上という高いOX2R占有率を要する。また覚醒時刻付近では内因性オレキシン濃度の上昇によりスボレキサントの占有率は競合的に低下すると考えられている。よって、GABAA作動薬で一般にいわれてきた消失半減期を基にした作用時間の分類は適応できず、スボレキサントは消失半減期が12.5時間と比較的長いにもかかわらずもち越し効果は生じにくい。

●【治療上の位置づけと今後の臨床応用】
 スボレキサント(ベルソムラ)は治験データをみても入眠障害だけでなく睡眠維持障害にも有効であり、単剤で双方の症状を改善し得るという点で、従来薬のような半減期による使い分けの必要がない利便性をもつと考えられる。また、反跳性不眠や離脱症状により常用量依存が生じることで治療抵抗性の不眠症を生む傾向のあった従来薬と比べ、依存性や退薬症候が生じにくいスボレキサントは中止が容易であると考えられる。さらに筋弛緩作用や認知機能への影響の少なさという観点では、転倒骨折のリスクの高い高齢者や認知症患者、慢性閉塞性肺疾患や閉塞性睡眠時無呼吸症候群を合併する不眠患者にも敷居の低い薬物と思われる。
 スボレキサントは精神疾患に伴う不眠を含む二次性の不眠にも有効である可能性もある。しかしスボレキサントは2014年末に世界で初めて日本で臨床応用された経緯もあり、まだ未解明の部分も多く、エビデンスの確立までは二次性不眠への使用は慎重に行うべきである。
 市販直後調査の結果からみてもGABAA作動薬からの切り替えには細心の配慮が必要である。作用点がまったく異なり、スボレキサントはGABAには作用しないため、GABAA作動薬を急に中止して切り替えれば反跳性不眠や退薬症候を抑制できる要素はない。長期間服用していたGABAA作動薬を止めるには、最低でも2〜4週間隔をおいた漸減法を用いるなどしてゆっくりと時間をかけることが鉄則だが、仮にスボレキサントを併用するとしてもこの原則は変えるべきではないと思われる。

●【薬剤師の服薬指導時の注意点】
 スボレキサント(ベルソムラ)は脳を睡眠モードに切り替えることで、自然な睡眠をもたらす薬剤である。逆にいえば睡眠衛生が保たれている状況下で効果が発揮されやすい薬剤ともいえ、就寝前の飲酒やカフェインの摂取や喫煙などを控えるといった睡眠衛生指導の併用は有効性を高めるのに有用と考えられる。睡眠衛生指導には厚生労働省が出した「健康づくりのための睡眠指針2014」などが参考になる。スボレキサントは眠りに至るまでの間に与える認知機能への影響は少なく、治験でも健忘や奇異反応などは生じていないが、有害事象に関するエビデンスは十分とはいえず、また睡眠衛生の観点からも、「あとは寝るだけ」というシチュエーションでのみ服用することは徹底すべきである。具体的には服用後の学習、メール、電話などの精神活動は控えるよう指導する。また朝まで十分な睡眠時間が確保される必要があり、基本的には当直など持続的睡眠が約束されていない日の服用はしないよう指導すべきである。また車の運転や危険を伴う機械類の操作などが不可避なケースについてはこれまでの睡眠薬と同様の注意喚起が必要である。
,日本病院薬剤師会雑誌(2015),51,9,88

#10new!
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
ベルソムラ
 従来の睡眠薬と異なり、GABA受容体に作用しないので、依存になったりせん妄を励起しない。そのため、安全性の観点から多く処方されるようになる傾向がある。
 効果発現が早いため入眠障害にも対応できるとはいいながら、マイスリーやルネスタのように「ぐっすり深く眠る」という感じにはならない。半減期も比較的長く、すこし朝方残る感じを体験される方もいる。ベルソムラの緩和ケアの位置づけは難しいところだが、筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)の考えとしては、ロゼレムと同じように、「夜はちゃんと眠りたい」という切実な患者さんには従来の睡眠薬で対応することが基本だと思う。それほど切実な不眠ではない患者さんに初回治療として使用するのは妥当だと思われるが、ベルソムラ単独で中途覚醒があったり入眠障害があれば、GABA受容体作動薬(ふつうの睡眠薬)に変更したり併用する方がよいと思われる。一方、生命予後が月〜年単位で想定されるなど、不眠とはいっても「普通の不眠」でベンゾジアゼピンを避けておきたい場合にはよい選択だと思う。
 ところで、最近、せん妄の予防ということで「ベンゾジアゼピン狩り」としてスボレキサントしか許さないという姿勢で臨んでいるせん妄対策チームもあるようだが、少なくとも生命予後の限られている患者では個別の事情に応じた医療とはいいがたいと筆者(森田達也:聖隷三方原病院 緩和支持治療科)は思っている。特にそれまでベンゾジアゼピンで不安や不眠をうまくコントロールできている場合に、入院したからといって機械的に中止するとかえって離脱症状が出る場合もある。その患者に有益か有害かという視点で個別の評価をしたいものである。
 
【処方例】
 従来の睡眠薬でだいたい眠れるがもう少し就眠したい場合
 現在使用している睡眠薬+ロゼレム1T

 初回治療としてGABA受容体作動薬を使用しない場合
 ベルソムラ20mg 1T
  図
 効果不十分な場合GABA受容体作動薬に変更・併用する
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,300

#8
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
スボレキサント(ベルソムラ)
 2014年から世界初のオレキシン受容体阻害薬であるスボレキサント(ベルソムラ)が使用可能となった。ベルソムラはこれまでの機序とは異なるメカニズムで作用する。オレキシンは睡眠と関係しており、その作用を阻害することで覚醒から睡眠への移行を促す。
 女性や肥満者で、AUC(薬物濃度時間曲線下面積)やCmax(最大血中濃度)が高まることが知られており注意が必要である。
 最高血中濃度到達時間は1.5時間で、作用時間は6〜8時間程度とされている。ただ半減期が長いため(10時間)、連日の投与は血中濃度を定常状態に導く可能性が指摘されている。また依存性がないわけではないので一定の注意は必要。マイスリーなどと同様に、睡眠しながらベッドから出たり運転したりする睡眠時遊行症が発生する可能性もある。当然のことながら、運転は控えるべきである。
 ラメルテオンは高齢者入院患者のせん妄予防に効果がありそうだが、睡眠への効果はマイルドであり、位置づけは確立されていない。
 上記より、まずはゾルピデム、ゾピクロンなどのZ薬物やスポレキサントが、入眠障害の患者に対して頓用使用が検討されるだろう。スポレキサントはしばしば熟眠感でZ薬物に劣ることがあり、第一選択はZ薬物となるだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,189

#9
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
スボレキサントの相互作用
・主な代謝酵素はCYP3AでありCYP3Aの強い阻害薬(イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、サキナビル、ネルフィナピル、インジナビル、テラプレビル、ボリコナゾール)との併用は禁忌である。
・CYP3A阻害薬(ジルチアゼム、ベラパミル、フルコナゾールなど)、CYP3Aの強い誘導薬(リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトインなど)、ジゴキシン、中枢神経抑制薬(フェノチアジン誘導体、バルビツール誘導体)、アルコールとの併用は注意が必要である。
・特にCYP3A阻害薬との併用により、スポレキサントの血中濃度が上昇し、傾眠、疲労、入眠時麻痺、睡眠時随伴症、夢遊症などの副作用が増強する可能性があるため、併用する場合は、1日1回10mgへの減量を考慮するとともに患者の状態を慎重に観察する。
,薬局:病気とくすり(2020),71,4,107

#9
【8.27】オレキシン受容体拮抗薬:スボレキサントなど
新規睡眠薬:レンボレキサン卜(デエビゴ錠)
 2剤目のオレキシン受容体拮抗薬となるレンボレキサン卜:デエビゴ錠が2020年4月に薬価収載されている。併用禁忌となる薬剤がない、一包化が可能であるといった点はスボレキサントと異なるが、主にCYP3A4で代謝される点はスボレキサントと同様であり、強くCYP3A4阻害作用を有する薬剤との併用時には低用量で使用することとなっている。
,薬局(2020),71,8,97

#6
【8.27】ラメルテオン(ロゼレム)
ラメルテオン(ロゼレム)
・メラトニン受容体に作用する。
・入眠困難(寝付きが悪い)を改善する作用がある。
・せん妄を誘発する危険性がない。
・筋弛緩作用がない。呼吸抑制・転倒のリスクがある高齢者や、閉塞性肺疾患などの合併症がある場合にも使いやすい
・効果には個体差がある。睡眠リズムの改善に時間がかかる。


 ラメルテオン(ロゼレム)は、催眠作用や体内時計の調節をつかさどるメラトニン系神経に作用し、脳の睡眠中枢を優位に導くことを通して、自然に近い睡眠を誘発する。ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬のように、脳皮質を抑制することがなく、せん妄を誘発する危険がないため、高齢者や認知症の患者の入眠困難に対して使用できる。
 最大の特徴は、一般的な睡眠導入薬であるベンゾジアゼピン系薬剤にみられる筋弛緩効果がないことである。転倒や呼吸抑制のリスクがなく、高齢者や閉塞性肺疾患など、従来の睡眠導入薬が使いにくかった症例の不眠に対しても使用することができる。処方の対象は、入眠困難のある不眠症である。投与を開始して2週間を目安に有効性を評価する。
 一方で、ベンゾジアゼピン系薬剤による不眠症の治療歴のある場合や、うつ病に合併した不眠に対しては、有効性が示されていない。また、デプロメール、ルボックス(マレイン酸フルボキサミン)とは相互作用があり、併用することで効果が増強する危険があるため、併用は禁忌である。
【使いこなすためのアドバイス】
◆シンプルな不眠に対して用いる(作用は弱めであり、疼痛や不安、抑うつ、飲酒の問題の絡む不眠には効果はない)。
◆連続して使用し、評価をする。頓用では用いない(2週間を目安に評価する)。
◆上記の点を考えると、療養型や長期入院のような環境での不眠に対して用いる方法が一番合っている。

 不眠に対しては、マイスリーなど超短時間型睡眠導入薬は安全性が高いと一般的にいわれている。しかし、高齢者や身体疾患合併例ではせん妄や転倒を誘発するリスクが高い。このような場合の入眠困難に対して、従来の睡眠導入薬よりも安全性が高く、用いやすい利点がある。しかしベンゾジアゼピン系に比べて、その効果は弱い。マイスリーやデパス(エチゾラム)を使用した経験、すなわち「飲んですぐ効く」体験を期待できるような効果はない。

,緩和ケア(2011),21,6,49

#7
【8.27】ラメルテオン(ロゼレム)
ラメルテオン(ロゼレム)
 1日1回8mgの1剤型のみであるが、高齢者などではシトクロム(CYP)代謝が低下しているため、8mgの投与では遷延しがちな場合があり(自験例)、緩和ケア領域では4mgの投与で十分なことが多い。簡易懸濁も可能とされる。

緩和ケアにおけるラメルテオン使用上のポイント
A)不眠への使用は早期から
 ラメルテオンは速効性がそれほど高くないことから、「今晩なんとかしたい」というときには十分な効果を期待しにくい。経口薬しかないことからも、予後が短い週単位ではなく、ある程度の期間は内服できることが前提となる。
 そのため、不眠の訴えに対してラメルテオン単剤で開始する場合は、予後的にかなり余裕のある場合や、不眠によるQOL低下がそれほど大きくない場合に限られる。
 一方、不眠にBZ作動薬を開始する場合、ラメルテオンの早期からの併用が出口戦略を見据えた治療として有用な可能性がある。不眠に対する他の療法とも併用しつつ、症状緩和が得られたら次頃のようにBZ作動薬の減量を試みるとよい。

B)BZ作動薬減量・中止のための併用薬として
 約半数以上の患者でBZ作動薬の減量・中止が可能であること、日中傾眠以外の大きな副作用がないことから、せん妄その他でBZ作動薬の減量が必要な場合に積極的に試してみる価値がある。
 速効性が少ないことを考えると、頓用薬あるいは併用薬として、催眠作用の強い抗精神病薬(クエチアピンなど)・抗うつ薬(トラゾドン・ミアンセリン)を検討してもよい。せん妄時には、ラメルテオンのみで十分な効果を期待まではしにくいため、BZ作動薬の減量・中止とあわせて、これら薬剤を併用したほうが、早期に医療安全・せん妄の昼夜逆転による苦痛を解消しやすいと考える。

c)せん妄予防
 せん妄予防のエビデンスは必ずしも十分とはいえないが、ラメルテオンは副作用が少ないことから、せん妄ハイリスクの患者が不眠傾向であれば、早期から導入・併用してみる選択肢もある。

D)速効性を期待できる可能性
 速効性は得られにくいとはされるが、臨床試験でも2日間の投与で4mg、8mgとも睡眠潜時の短縮が認められており 、個人差はあるが、速効性が得られる場合もある。自験例では、長年BZ作動薬を内服していた患者が数カ月で断薬。その後はラメルテオン4mgの頓用で十分な睡眠が得られている症例もある。

緩和ケアでのラメルテオンの使用例
図
  *クエチアピン・トラゾドン・ミアンセリンなど
,緩和ケア(2017),27,4,17

#10new!
【8.27】ラメルテオン(ロゼレム)
入眠困難:睡眠リズムが乱れている場合
ラメルテオン(ロゼレム)錠、4〜8mg/回 1日1回(眠前)から開始
●若年者でも一定の効果が得られるが、メラトニン分泌が減少した高齢者に特に有効である。投与開始から2週間後を目処に、入眠困難に対する有効性を評価する。
高度な肝機能障害がある場合は禁忌。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,87

#7
【8.27】ラメルテオン(ロゼレム)
メラトニン(MT:melatonin)受容体作動薬:ラメルテオン(ロゼレム)
 体内時計機能を担う視床下部視交叉上核のMT1およびMT2受容体に選択的に作用する薬剤である。ヒトでは、MT1受容体への刺激で入眠促進や睡眠維持、MT2受容体への刺激は概日リズムを前進あるいは後退させる。
 ラメルテオン(ロゼレム)は、ベンゾジアゼピン受容体作動薬と比べると総合的な催眠作用は弱いが、入眠潜時(寝入りまでの時間)の短縮と総睡眠間の延長といった効果を有する。また、ベンゾジアゼピン系作動薬で懸念される、反跳現象、依存、認知機能への影響や筋弛緩作用、奇異反応などは認めない。ただし、効果判定には1〜2週間必要である。内服法については通常の就寝前より早い時間に内服するほうが効果が高いともいわれている。

●処方例
 ラメルテオン(ロゼレム) 1回8mg 1日1回 就寝の2時間前
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,262

#8
【8.27】ラメルテオン(ロゼレム)
ロゼレム
 緩和ケア領域では、高齢の方で不眠もあるけど、しっかり就眠を目的として睡眠薬を出すとせん妄になったり効きすぎたりしそう……なときに「とりあえず」処方する薬剤という位置づけになる。就眠効果はとても弱いので、「絶対に今夜は眠りたい!」というひとに処方する薬剤ではない。筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)の考えとしては、本当に不眠が主たる苦痛の患者さんにロゼレムだけで対応しても満足の得られる睡眠は得られないので、軽度の不眠や、他の睡眠薬と併用して使用する薬剤という位置づけである。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,228

#7
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
重要《重要です》
点滴の睡眠薬(ロヒプノール・ドルミカムなど):安全に使いこなすため
 安全性の指標と投与中断の原因には共通してせん妄と呼吸抑制が含まれ、特に患者が入眠するまで投与した群では、呼吸抑制の頻度が他の安全性指標より多く、投与中断の原因についても呼吸抑制の頻度が他の原因より多かった。国内でも呼吸抑制に関する注意喚起がなされており、2016年3月改訂の薬剤添付文書第11版ではFNZ:フルニトラゼパム(ロヒプノール)の使用に関して、薬剤使用中の呼吸循環のモニタリングや人工呼吸や救急蘇生剤を手元に準備しておくこと、また、必要に応じてフルマゼニル(アネキセート)を手元に準備しておくことが明記された。

以下、MDZ:ミダゾラム(ドルミカム)
   FNZ:フルニトラゼパム(ロヒプノール、サイレース)
、とする。

図1 COPDの合併に注目した睡眠薬使用の判断ポイント
図


【MDZ/FNZを使用している際の呼吸回数、SpO2の評価法】
呼吸回数 所見 ●10秒間の計測を6倍するといった観測方法では実際の呼吸回数
 との解離が目立つため、30〜60秒間での観察が望ましい。
●25回/分以上を頻呼吸、8回/分未満を徐呼吸とすることが多い。
臨床的意義 ●モルヒネを投与された患者の研究から、呼吸回数<8回/分で
 呼吸抑制を最も正確に予測できる。
SpO2 所見 ●SpO2≧98%を正常とすることが多いが、呼吸器系の基礎疾患や
 年齢に応じて平常の測定値が低下する。
●不正確な測定表示のおもな原因は、寒冷や低血圧による血液の
 拡散障害、周囲の明るさ、あるいは振動によるアーチファクト
 であり、正確な数値を得るには患者の手を温める、擦る、端子の
 位置を変える、患者の手を何か柔らかい物の上に置くなどがよい。
臨床的意義 ●低酸素血症を簡便に検出できる一方で、高炭酸ガス血症は
 検出できない。慢性呼吸器疾患を合併したがん終末期患者で
 睡眠中も酸素投与を受けている場合に、SpO2だけに頼ると、
 呼吸抑制や高炭酸ガス血症を見落とすことがある。


図2 SpO2や呼吸回数に注目した判断ポイント
図
*ベースライン=入院時の安静時呼吸回数、SpO2、酸素吸入量
注:毎日アセスメントを行うことが望ましい


【MDZ/FNZの注射を選択する前のアセスメント】
チェックリスト ポイント
□ 薬剤や環境の調整を含めて、不眠の原因と考えられる
 ことに対するアプローチが効果に乏しい。
□ 不眠が最大の苦痛でなるべく早い改善を期待したい。
MDZ/FNZの注射による不眠の緩和を患者や主治医に提
案することを検討する。
□ U型慢性呼吸不全がある。
□ 肺炎などの気道感染徴候を認めない。
合併症などの患者背景からMDZ/FNZの呼吸抑制につい
て検討する(上図1参照)。
□ 最近の安静時呼吸回数、SpO2、酸素吸入量は入院時
  とあまり変わらない。
患者の身体状況からもMDZ/FNZの呼吸抑制について検
討する(上図2参照)。

 MDZ:ミダゾラム(ドルミカム)を2週間程度で連日使用した場合に耐性が生じることがあり、その場合にはFNZ:フルニトラゼパム(ロヒプノール、サイレース)を用いることもあるため、その使用方法の例を以下に示す。
 FNZ 1〜2mg+生食100mLの点滴を100mL/時で開始し、入眠したら中止する。覚醒したら再開可だが一晩で合計FNZ 2mgまでとする。投与中は呼吸循環のモニタリングや人工呼吸、救急蘇生剤を手元に準備しておく。
 呼吸抑制を疑うときは、いつでも投与を中止し、必要に応じてフルマゼニルの使用を検討する。


【MDZ:ミダゾラム(ドルミカム)投与の実際】
【組成】MDZ 10mg+生食100mL
【投与時間】21時に開始し、翌朝6時に終了する。
【デバイス】輸液ポンプ
【開始量】2mL/時間(=0.2mg/時間)
【増量】呼吸回数をみながら入眠するまで30分おきに1mLずつ増量してもよい。最大投与量は10mL/時間(=1mg/時間)とする。
【減量または中止基準】呼吸回数8回/分未満の時,または呼吸回数が8回/分以上でも,観察で明らかに呼吸抑制を疑われる場合(努力性呼吸の急な出現、SpO2の低下)では、いつでもMDZの減量(30分おきに1mLずつ)や中止を検討する。減量や中止で患者が覚醒し眠れないことが苦痛であれば、呼吸が安定していることを確認して(呼吸回数8回/分以上、SpO2が96%以上)、増量または再開してもよい。増量は上記の【増量】、再開は上記の【開始量】と【増量】を参考に行う。しかしながら、呼吸循環の抑制でMDZの減量のみではなく中止に至った場合には、可能ならば当該夜間での安易な再開は避け、当直医師との相談か翌朝の主治医との相談で投与量の再検討を行うことが望ましい。


【MDZ/FNZ注射薬の点滴を実際に投与する前のアセスメント】
チェックリスト ポイント
□ 投与前の呼吸回数、SpO2、酸素吸入
  量は日中安静時とあまり変わらない。
患者の身体状況からMDZの呼吸抑制に
ついて再度確認する(上図2参照)。
,緩和ケア(2017),27,4,22

#8
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
重要《重要です》
フルニトラゼパム(ロヒプノール注)とミダゾラム(ドルミカム注)
 ロヒプノールの半減期は7〜24時間で、中時間作用型に分類される睡眠薬である。注射薬もあることから、内服が難しくなる緩和ケアではよく用いられる。あまり一般の医師には知られていないが、依存性、呼吸抑制の危険が高いために米国では使用禁止の(海外からのもち込みもできない)薬剤となっている。
 ロヒプノールは半減期が長いので翌日へのもち越し効果(ハングオーバー)があることや、呼吸抑制の頻度が多くなる。一方、半減期の短いベンゾジアゼピンによくみられる耐性の出現や、離脱、せん妄の悪化は少なくなる
 ドルミカムはその逆で、半減期が短いので、すぱっと切れて眠れてめざめもよい、ききすぎれば投与量を調節すれば呼吸数の低下もすぐにリカバーできるのが利点である。一方、半減期の短いベンゾジアゼピンによくみられる耐性、離脱などの一連の合併症は生じるとなかなかやっかいである。
 国内でドルミカムとロヒプノールを比較した研究がある。緩和ケア病棟に入院した患者の不眠に対して使用されたドルミカムとロヒプノールの効果、安全性を調べたところ、効果では両者に差はなかった。安全性では、ハングオーバー、せん妄、薬剤関連死亡には差はないが、ロヒプノールでは呼吸抑制の頻度が高いことがわかった。一方、ドルミカムでは、1晩で20mg以上の高用量を必要とした頻度が高く、投与開始時は少量ですむが徐々に投与量が増加した患者の割合が多くなった。これはドルミカムでより耐性が生じやすいことを示している。
 ドルミカムを使っている患者でみられる耐性とは、1日目には1Aを夜間に点滴することでよく眠れたにもかかわらず、3日目にはもう2Aを、1週間後には4Aを必要とするといったように、睡眠薬の効果が明らかに弱くなる現象である。鎮静(苦痛緩和のための鎮静)と異なり、「不眠」に対してミダゾラムを使用する時は数週間かそれ以上にわたって投与することも多くなる。耐性ができるとそれ以上増量しても効果がないので、耐性を生じない範囲で用いるのが重要である。ドルミカムは3週間以上使用すると耐性ができることが示唆されているので、3週間、できれば、2週間くらいの使用にとどめたいところである。
 離脱症状というものもある。注意していると気がつくことが多いのであるが、夜よく眠れて午前中にすっきり過ごせた患者が、午後くらいからそわそわ、いらいらとおちつかなくなる現象を指する。半減期の短いベンゾジアゼピンでは毎日の単位で離脱症状が起こることがあるので、離脱症状が観察されたら半減期の長いベンジジアゼピン(注射薬ならロヒプノール)に切りかえたほうがいいと思われる。
 投与方法は、ロヒプノールは一般的に0.2Aとか0.5Aとか一定量をまとめて点滴投与、ドルミカムは夜間キープ投与する。ロヒプノールの単回皮下投与、ドルミカムの単回皮下注投与、口腔内投与も用いている施設がある。

処方例
 ロヒプノール2mg 0.5A+生食100mL 50mL点滴
 不眠時 呼吸数>12回/分なら同重を追加

 ロヒプノール2mg 0.25A皮下注
 不眠時 呼吸数>12回/分なら同量を追加

 ロヒプノール2mg 0.5A+生食50mL 25mLずつ皮下投与

 ドルミカム10mg 1A+生食100mL 睡眠状態に合わせて適宜キープ、1晩で1Aまで
 呼吸数>12回/分の範囲で使用すること

,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,226
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,200

#8
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
終末期患者の不眠に対する睡眠薬の経静脈投与:ロヒプノールとドルミカムの比較
【ポイント】
ロヒプノールは、深夜帯の就眠が得られるが、呼吸抑制を生じる。
ドルミカムは、すっきりとした入眠・覚醒が得られるが、耐性を生じる。
●医師・病棟の使い慣れたほうを選択するという理もある。

■ロヒプノール、-フルニトラゼパム

 ベンゾジアゼピン系睡眠薬で、半減期が7〜24時間と、中時間作用型に分類される。どちらかといえば、スパッと切れるという感じではなく、とろ〜んと残る感じの効き方をする。
 あまり知られていないが、国際的には、米国をはじめとする多くの国では使用されていない。使用されていないならまだしも、海外からの持ち込みもできない。依存性、呼吸抑制の危険が高いことが問題視されており、したがって、ロヒプノールについての研究論文を外国に投稿しても、「(使えない薬なのに)なんだそりゃ」のような返事が返ってくることが多い。
 ロヒプノールのメリットは、長期間作用型なので、せん妄を励起する可能性や短期間の耐性形成の可能性が低く、深夜帯の就眠が得られやすいことである。デメリットは裏返しであるが、効果が翌朝に持ち越されるのでハングオーバーと呼吸抑制を生じやすいことである。

■ドルミカム
 ドルミカムのメリットは、ロヒプノールの逆になるが、短い半減期のためにすっきりした入眠・覚醒の管理が可能であることであり、デメリットは、せん妄を励起する可能性や短期間に耐性ができる可能性が高いことである。

【吟味】
 日本の緩和ケア病棟に入院した患者さんの不眠に対してドルミカムとロヒプノールの効果と安全性を調べたところ、効果では両者に大きな差はなさそうだった(差がないように使用している、ともいえる)。おおむね、80%では就眠できている。安全性では、せん妄薬剤関連死亡には差はなく、せん妄を生じたのは10%程度であった。一方、薬剤間に差があったのは、呼吸抑制はドルミカムでは数%にみられただけだったが、ロヒプノールでは17%にみられた。これは薬学的な想定の通りであった。また、ドルミカムでは、1晩で20mg以上の高用量を必要とした頻度が高く、投与開始時は少量で済むが徐々に投与量が増加した患者さんの割合が多くなった。これはドルミカムでより短期間に耐性が生じやすいことを示している。
 ハングオーバーについては、薬理効果から想定されるのと逆の結果であった。ロヒプノールで少なくドルミカムで多い傾向にあったが、これは、介入を標準化していないため、「ドルミカムを朝方に追加する」といったような方法がとられていたことを反映しただけかもしれない。単純に各薬剤を1回投与して比較したわけではないことに注意が必要である。
 いずれもプラセボと不眠の緩和効果について比較した臨床試験はない。
 ほかのセッティングでの試験や薬理学的知見も合わせて考えると、ロヒプノールを使うと呼吸抑制に注意が必要で、ドルミカムを(一定の期間)使うと耐性を生じると考えられる。効果、ハングオーバーについては、「用い方」にもよるだろうから、「用い方」も統一した比較試験が行われるまでは結論しにくい。大ざっぱに言えば、効果とハングオーバーは用い方次第で、通常の使用方法であれば同じ程度の効果が得られると言える。

 ドルミカムは短い半減期ということで、あまり頻度は高くないが、せん妄が悪化・励起した場合はより半減期の長い薬物に置き換える必要がある。せん妄をみることの多い精神科医は就眠の対策としてめったにドルミカムを使用しないで、ロヒプノールを選択する。あまり最近は見ないが、離脱症状もありうる。夜よく眠れて午前中にすっきり過ごせた患者さんが、午後くらいからそわそわ、いらいらとおちつかなくなる時は、半減期の短いベンゾジアゼピンでの離脱症状の可能性がある。半減期の長いベンゾジアゼピン(ロヒプノール)に切り替えたほうがいい。
 ロヒプノールは、せん妄を合併している患者さんでは併用薬として最も一般的だろう。翌日への持ち越し効果(ハングオーバー)をみながら投与量を調整したり(投与時間を夜の早い時間にかえることで解消できることがある)、呼吸抑制には気を付ける必要がある。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,292

#7
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
内服困難時の処方例
 @フルニトラゼパム(サイレース注・ロヒプノール注)
  2mg0.5A(1mg) +NS100mL

  ・眠前or不眠時60分で点滴、入眠したらその時点で終了、1時間以上あけて1晩2回まで
  ・ただし呼吸回数<10回/分であれば投与保留/中止
  ※半減期が長く呼吸抑制のリスクも高いため呼吸回数<10回/分であれば投与を保留し、投与中・投与後も呼吸回数をモニターする
 Aミダゾラム(ドルミカム注) 10mg1A(〜効果により徐々に増量) +NS100mL
  ・眠前or不眠時20mL/時で点滴、入眠したら5mL/時で翌朝まで維持、覚醒時は再入眠まで20mL/時へ戻す
  ・ただし呼吸回数<10回/分であれば投与保留/中止
  ※半減期が短く入眠後も維持が必要
  ※フルニトラゼパムと比較して呼吸抑制のリスクは少ないが呼吸回数<10回/分であれば投与を保留する
  ※耐性になりやすく短期間で増量が必要となる場合が多い
  ※少量ずつ筋注での使用も行われる(例:1回0.5A筋注・1時間以上あけて1晩2回まで)
 Bブロマゼパム(セニラン坐剤) 3mg
  1回1個、眠前or不眠・不隠時、1時間以上あけて1晩2回まで
  ・ただし呼吸回数<10回/分であれば投与保留
  ※ジアゼパム(ダイアップ坐剤)やフェノバルビタール(ワコビタール坐剤)なども用いられる
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,137

 
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
内服困難な不眠患者
 内服困難な不眠患者の場合、セニラン坐剤1.5〜6 mg就寝前か、ドルミカム10〜50 mgを生食100 mLに溶かし夜間から早朝にかけてゆっくり点滴静注するとよい。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,115
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,131
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,136


【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
内服困難な不眠患者
 夜間に睡眠を確保するための睡眠薬の使い方は、経口投与が難しいときは、夕方からドルミカムの持続皮下注射を始め、早朝5〜6時くらいに止め、8〜9時には患者が目覚めるような状況を作る。また、最近では、入眠時にセ二ラン坐薬を使用し夜間に目が覚めたらもう一度使用したり、昼間でも非常にだるいときには、坐薬を使って睡眠を確保する方法をとっている。
,ホスピスケアの実際(2000),,,55

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
不眠時の睡眠薬の単回皮下投与
 いろいろな理由で内服も点滴も負担が大きい時、ベンゾジアゼピン(BZ)系の注射薬を単回で皮下投与するという方法がある。皮下投与は持続的な投与も可能だが、そのためにシリンジポンプを準備しなければならないことや、それがあることによる負担も含めて考えれば、睡眠薬の単回での皮下投与は患者にとってより負担の少ない方法であると思われる。

【実際の投与方法】
 「眠れない」という訴えのある患者が睡眠薬の皮下投与を希望した時点で、BZ系睡眠薬の単回皮下投与を行う。薬剤はミダゾラム(ドルミカム)フルニトラゼパム(ロヒプノール)のいずれかを使用している。であれば1回に1.5〜2.5 mg (0.3〜0.5mL)を、ロヒプノールであれば1回に0.6〜1.0 mg (0.3〜0.5mL)の単回皮下投与を行う(表1)。用量については、全身状態や投薬歴、年齢、体重などを考慮して決定する。中途覚醒した場合は、追加投与を行うこともある。
 また、皮下投与を行う際には、腹部の皮下など痛みの少ない場所を選んで行うようにしている。穿刺針も27Gの細いものを使用し、患者の負担が少ないように配慮している。

【睡眠薬の皮下投与の効果について】
 睡眠に至るまでの時間はほぼ30分から1時間くらいのことが多い。睡眠時間は、今までの経験からは、ドルミカムでは3〜8時間の間と幅広い。そしてロヒプノールでは、6時間以上睡眠が得られる場合が7割以上という結果であった。
 内服や点滴での対応と同様に個人差も大きい。少量から使用してみて、その患者にあった薬剤や用量を決めていくのがよいのではないかと思われる。また、睡眠コントロールの点からは、点滴による睡眠薬投与のほうが確実性は高い。その患者にとってのメリット・デメリットを考えた投与方法を選択することも大切である。

【注意すべきこと】
 皮下投与時に、一時的ではあるが、患者によっては痛みの訴えがある。 ドルミカムと比較すると、ロヒプノールにその訴えが多くみられる。そして内服や点滴の場合と同様に、投与の際は、呼吸抑制や転倒などにも十分注意が必要である。上記のような使用方法で明らかな呼吸抑制などの問題は発生していないが、全身状態も考慮しながら、特に1日で数回使用する際にはより注意が必要であるものと思われる。

【もうひとこと:一時的・間欠的な鎮静の手段として】
 実はドルミカムやロヒプノールの単回皮下投与の使用は,不眠時だけに限定したものではない。身の置きどころのなさや、モルヒネで十分に緩和できない呼吸困難感などの非常に強い苦痛に対する症状緩和を目的とした、一時的、間欠的な鎮静の手段としても、時に有効な方法である。必要に応じて使用できることも付け加えたい。
 ドルミカムは超短時間作用型で、ロヒプノールは中間型の製剤である。個人的にもドルミカムよりロヒプノールのほうが長く眠れる印象がある。夜間の早い時間帯(たとえば夜の12時くらいまで)ではロヒプノールを使用し,中途覚醒時やそれよりも遅い時間帯ではドルミカムを使用するという使い分けがよいかもしれない。


【使用方法のめやす】
使用薬剤 1回の使用量 追加の投与回数
ミダゾラム(ドルミカム) 1.5〜2.5 mg (0.3〜0.5 mL) 1〜2回
フルニトラゼパム(ロヒプノール) 0.6〜1.0 mg (0.3〜0.5mL) 1回
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,210

#6
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
普段の睡眠コントロール:ベンゾジアゼピン系薬の活用
【皮下注ルートの処方例】
●単回投与
@ミダゾラム1回1.5〜2.5mg(0.3〜0.5mL)皮下注、1時間に2回まで投与可
Aフルニトラゼパム1回0.6〜1.0mg(0.3〜0.5mL)皮下注、1時間に1回まで投与可
 @、Aのいずれか1つを選択、呼吸状態が悪い患者では、いずれの薬剤も少量から開始し効果をみながら増量する。患者ごとに睡眠や翌日の持ち越し効果に対する満足度を聴きながら、投与時間や投与量を調整する。ベンゾジアゼピン系薬の使用歴のない患者の場合は、@を1回投与するだけで朝まで良好な睡眠が得られることも多い。@が頻回に必要な場合には、午前1時まではフルニトラゼパムを、午前1時以降は日中に眠気が残らないようにミダゾラムを優先して使用するといった工夫をする。
●持続投与:単回投与ではコントロールが得られない場合に行う
B夜間の持続皮下注;ミダゾラム0.75mg(0.15mL)/時〜4mg(0.8mL)/時くらいまでレスキューとして@またはAを使用
 翌日は、睡眠に要したレスキュー量を計算し、それを目安に投与速度を調整する。投与速度は、ベンゾジアゼピン系薬の使用歴がある患者や苦痛が強い場合には多めに、そうでない場合には少量から開始する。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,214

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
ドルミカム舌下投与
 ミダゾラム注射薬(ドルミカム)は、わが国では小児麻酔の領域で手術の前投薬としての舌下投与が有用と報告されている。ミダゾラムも脂溶性で口腔内より速やかに吸収されるが、半減期も短い(1〜4時間)ので、不眠時や中途覚醒時のレスキューとしても有効である。投与量は2.5〜5 mg/回(約0.1mg/kg)としている。 ミダゾラムは苦味がある。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,212

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
ドルミカムの問題点
 不眠に対して投与する場合や、間欠的鎮静として投与する際に問題となる副作用に、覚醒遅延がある。特に、全身衰弱が進んでいる場合に起こりやすい。時間の経過とともに覚醒するが、全身状態の悪化と鑑別が必要な場合にはフルマゼニル(アネキセート)を使用し数分のうちに改善してくれば、本剤の影響が考えられる。

・臨床上の注意点
 長期投与することでの耐性が問題となる。14日以上の投与で投与量が明らかに増加するため、長期投与が予想される場合には、フルニトラゼパムなどの投与を検討する必要がある。

,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,102

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
睡眠障害に使用するベンゾジアゼピン系注射薬
ミダゾラム(ドルミカム)は、作用発現が早く、半減期が非常に短いので、睡眠導入に適している.呼吸抑制、舌根沈下、せん妄に注意する必要がある.連日使用すると耐性ができて、次第に効果が減弱する.
フルニトラゼパム(ロヒプノール)はミダゾラムに比較すると半減期が長い.就寝時に30分〜1時間で点滴静注することにより、朝まで効果が得られることが多い.ミダゾラムのように朝まで持続点滴せずに入眠がはかれ、耐性も生じにくい.長期間使用することが考えられる場合には、ミダゾラムより優先して使用する.

,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック(2009),,,212

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
長期間使用する場合はミダゾラムより先にフルニトラゼパム
 フルニトラゼパム(ロヒプノール)ミダゾラムに比較すると半減期の長い中間型水溶性ベンゾジアゼピン系薬剤である。就寝時に30分〜1時間で点滴静注することにより、朝まで効果が得られることが多く、ミダゾラムのように朝まで持続点滴せずに入眠がはかれる。また、ミダゾラムに比較して耐性も生じにくいとされており、長期間使用することが考えられる場合には、ミダゾラムより優先して使用すべきであると考えられている。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,143

 
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
ドルミカムに耐性が出来た場合
 不眠に対し、ドルミカムを使用開始して間もない頃は、少ない mg数で導入維持が図れるが、しばらくすると耐性が出来、増量が必要となる。しかし、生食100 mLにドルミカム100 mgを混入した濃度のものでも、睡眠の導入維持が困難であれば、コントミンの併用や変更を検討している。
,がんの症状マネジメント(1997),,,320

#9
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
注射剤で睡眠コントロールしているが、どうしても眠れない時
●普段の睡眠コントロール:ベンゾジアゼピン系薬の活用
 普段は、ベンゾジアゼピン系薬のミダゾラムやフルニトラゼパムの点滴静注を行うことで睡眠コントロールは得られる。ミダゾラムで効果が不十分な場合には、フルニトラゼパムを追加することで対処できることが多い。
 終末期で静脈ラインが取れないときでも、ミダゾラムまたはフルニトラゼパム0.3〜0.5mLを皮下注、不十分なときは追加投与、あるいは持続皮下注することで睡眠が得られることが多い。
 
 【皮下注ルートの処方例】
・単回投与
 @ミダゾラム1回1.5〜2.5mg(0.3〜0.5mL)皮下注、1時間に2回まで投与可
 Aフルニトラゼパム1回0.6〜1.0mg(0.3〜0.5mL)皮下注、1時間に1回まで投与可
 @、Aのいずれかひとつを選択、呼吸状態が悪い患者では、いずれの薬剤も少量から開始し効果をみながら増量する。患者ごとに睡眠や翌日の持ち越し効果に対する満足度を尋ねながら、投与時間や投与量を調整する。ベンゾジアゼピン系薬の使用歴のない患者の場合は、@を1回投与するだけで朝まで良好な睡眠が得られることも多い。@が頻回に必要な場合には、午前1時まではフルニトラゼパムを、午前1時以降は日中に眠気が残らないようにミダゾラムを優先して使用するといった工夫をする。

・持続投与:単回投与ではコントロールが得られない場合に行う
 B夜間の持続皮下注:ミダゾラム0.75mg(0.15mL)/時〜4mg(0.8mL)/時くらいまでレスキューとして@またはAを使用
 翌日は、睡眠に要したレスキュー量を計算し、それを目安に投与速度を調整する。投与速度はベンゾジアゼピン系薬の使用歴がある患者や苦痛が強い場合には多めに、そうでない場合には少量から開始する。


●それでも眠れず、苦痛が激しいとき:バルビツール酸系薬の活用
 バルビツール酸系薬が効く理由
 ベンゾジアゼピン系薬を増量してもいっこうに睡眠コントロールが得られず、睡眠確保に難渋することがある。これはベンゾジアゼピン系薬の耐性の問題だけではなく、ベンゾジアゼピン系薬の薬理作用も影響していると考えられる。
 ベンゾジアゼピン系薬は、脳内のGABAを介し鎮静作用を発揮する。ところが痛みのある状況下では脳内のGABAが枯渇しているため、ベンゾジアゼピン系薬を投与しても鎮静が得られにくい。これに対してバルビツール酸系薬はGABAを介さず鎮静作用を発揮するので、たとえ苦痛があってGABAが枯渇していても鎮静効果を生み出せるのである。このようにして、ベンゾジアゼピン系薬が効かない場合でも、バルビツール酸系薬を用いることで睡眠コントロールが期待できるというわけである。

 バルビツール酸系薬の選択
 終末期の内服の負担がある場合には、注射剤として投与できるバルビツール酸系薬で、不眠症として保険適用がある薬剤は、ペントバルビタールとセコバルビタールである。筆者の施設(埼玉県立がんセンター)では、より半減期の短いセコバルビタール(筋注で半減期約60分)を使用している。アルカリ性の薬液なので皮下投与はできない。ミダゾラムの点滴静注と同様の要領で、呼吸数を観察しながら呼吸循環器抑制に注意し使用する。

 セコバルビタール投与のコツ
・セコバルビタール200mg+生理食塩水100mL
 小児用点滴ルートを使用し、夜間を通して滴下を調節しながら点滴静注する。睡眠導入できれば、滴下を遅くし、眠りが浅くなれば滴下を速くし、眠れれば滴下を遅くし…と繰り返し適宜滴下調整を行う。半減期は短いので、持ち越し効果はほとんどない。呼吸・循環抑制のリスクがあるので、初回投与時は慎重に行う(看護師が慣れていない場合には、日中に医師とともに試用するなどの対応を考える)。


 静脈ラインが確保できない場合
 静脈ラインが確保できず、皮下投与で行う場合には、フェノバルビタールを用いる。ただし、フェノバルビタールの半減期は数日と長いため、持越し効果がQOLを低下させないように適宜減量または中止、投与時間をはやめるなどの調整を行う必要がある。

 【処方例】
 @フェノバルビタール1回30〜50mg (0.3〜0.5mL)から開始(入眠する1〜2時間前)し、1回最大100mg (1mL)まで。3〜4日続けて投与していると蓄積効果により日中の眠気につながることが多い。この場合には、減量またはいったん中止する
 A@の方法で、睡眠に必要な投与量がわかれば、夜間のみ持続投与にしてもよい:一晩の睡眠確保に100mg必要な場合、19時〜24時の5時間:20mg/時間、持続皮下注

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,270

#5
【8.27】非経口薬(注射・坐薬)
どうしても眠れない時にセコバルビタール
【どんな時に投与する?】
 わが国では、終末期にしばしばミダゾラム(ドルミカム)、フルニトラゼパム(ロヒプノール)の点滴静注が夜間の睡眠目的で使用されている。 しかし、特にミダゾラムでは長期間使用していると耐性を生じ、増量しても無効となることが問題となっていた。
 埼玉県立がんセンター緩和ケア病棟ではミダゾラムが耐性により無効となった場合、しばしばミダゾラムと同様にベンゾジアゼピン系で、ミダゾラムよりも半減期の長いフルニトラゼパムを使用している。 しかし、これも長期使用となると耐性を生じ、無効となることがあり、睡眠確保に難渋することがあった。経口薬の内服が困難であり、疼痛などの症状が緩和されているにもかかわらず、抗うつ薬のクロミプラミン、抗精神病薬のクロルプロマジンを追加したとしても睡眠確保が困難な患者は実際には存在する。
 このような場合に当施設では、数年前からバルビタール系のセコバルビタール(アイオナール)を使用している。セコバルビタールは、作用持続時間からみるとチアミラールなどの超短時間作用性バルビツレートとアモバルビタールなどの中等時間作用性バルビツレートとの間に位置する。ミダゾラム、フルニトラゼパムとは異なり、保険適応として不眠症があるため適応外使用とはならない。

【投与方法】
 セコバルビタール1バイアル(200 mg)を生理食塩水100mLに溶解し、ミダゾラムなどと同様に夜間を通して緩徐に点滴静注している。最初に入眠を促すために急速滴下が必要なこともある。このあたりの使用方法は、短時間作用型のミダゾラムと似ている。ベンゾジアゼピン系薬剤ではないため拮抗薬のフルマゼニル(アネキセート)は無効であること、急速に大量に投与されると呼吸・循環抑制などの危険性はあるため、特に初回投与時は慎重に行う必要がある。

 埼玉県立がんセンター緩和ケア病棟での使用頻度は年間10名程度と多くはないが、ミダゾラム、フルニトラゼパムを増量しても眠れない時は重宝する。今までに重篤な副作用の経験はないが、初日は持ち越す可能性があるため、少量から試みている。

,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,236

#6
【8.27】睡眠薬の服薬指導
不眠
 不眠を訴えた時には、眠れない理由を必ず聞くようにする。疼痛や咳嗽など緩和が可能な症状が不眠の原因になっているなら、睡眠薬投与の前にそちらの対策を優先させるべきである。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,15

#6
【8.27】睡眠薬の服薬指導
重要《重要です》
睡眠薬を巡る葛藤
 睡眠薬を提案しても患者が拒否し、医療者が葛藤する場面がしばしばある。患者が拒否する理由としては、”睡眠薬に対する抵抗感”が多いが、“患者が睡眠薬の必要を感じていない”のに医療者側が葛藤している場合も意外と多い。

●【睡眠薬を拒否した時の対応のコツ】
 どんな場合でも.@不眠が苦痛か否か?、A生活への支障があるか否か?、B不眠を改善したいか否か?について尋ねるとよい。

●【”睡眠薬の必要を感じていない”場合】
 眠れていなくても患者にとってはそれほど苦痛ではないとか、それまでの睡眠習慣に照らし合わせると十分な睡眠量であったりする。このような場合には睡眠薬は必要なく、患者の意向に合わせる。

●【”睡眠薬に抵抗感”を持っている場合】
 この場合にも、前述の3つの質問を行うことで対応できる。不眠の苦痛や生活への支障を引きだして、それを意識づけ、不眠を改善したいという気持ちを共有する。さらに、睡眠薬に対する過去の経験や不安感についても聴き、そのうえで患者にとって安心が得られるような睡眠薬の説明を行う。不安がある患者にとっては、自分個人に注意を向けて対応してもらえたことへの安心感は大きい。不安と睡眠は密接な関係があるので、安心して睡眠薬を服用できるような対応も腕のみせどころである。

,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,212

#7
【8.27】睡眠薬の服薬指導
質問:「もう少しよく眠れた方がよいですか?」
 通常医療者は、「夜はよく眠れていますか?」と質問するが、それに対して患者が「眠れている」と答えたとしても、必ずしも満足な睡眠がとれているとは限らない。そこで、追加で「もう少しよく眠れたほうがよいということはないですか?」と質問すると、睡眠の満足度と睡眠マネジメントの必要性が抽出でき、効率的である。この質問をしてみると、「眠れている」と答えた患者が、「もう少しスっと寝に入ることができるとよいのだが」「睡眠が浅い」「空が明るくなるまで眠っていられるとよいのだが」「朝眠くて、すっきりしない」などと答えることがある。

●寝起きに関する質問
 さらに追加で、「朝はすっきり目覚めますか?」と質問する。朝すっきり目覚めない理由は複数ある。
 @夜よく眠れないため。
 Aオピオイドを含めた催眠作用のある薬剤や睡眠薬の持ち越し効果
 B不安や抑うつ。
 このように寝起きに関する質問は、睡眠の質と量を知り、薬剤の調整の手がかりになるとともに、不安や抑うつ状態に早く気づくこともでき、一石二鳥である。

●不眠のタイプを見極めるための質問
 「なかなか寝つけないですか?」「それとも寝つきはよいけれど、夜途中で起きてしまいますか?」などと質問することで、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害のタイプを知ることができる。睡眠障害のタイプに合わせて、短時間作用型、中・長時間作用型の睡眠薬を選択する。

●不眠の原因を探る質問
 「眠れない原因は何かありますか?」などと質問する。何らかの原因があれば、対応するケアや薬物による症状緩和を行うことで容易に睡眠障害が解消することがある。しかし実際には、原因に対するアプローチだけでは眠れないことも多く、しばしば睡眠薬が必要となる。

●患者の希望を知るための質問
 「よく眠れると体力の回復になってよいと思いますが、睡眠薬を調整しますか?」など睡眠薬調整の希望について質問する。
 客観的には眠れていなくても、患者が不眠を苦痛としていない、生活の支障になっていない、改善の必要性を感じていないことがあるからである。
 たとえば、もともとの睡眠習慣が短時間であった、昼寝をすればよい、これくらいなら余計な薬は使いたくない、などの理由がある。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,161

#7
【8.27】せん妄リスクが高い患者
せん妄ハイリスク患者にベンゾジアゼピン系睡眠薬は不可
・ベンゾジアゼピン系睡眠薬は「せん妄」「依存」「筋弛緩作用による転倒」のリスクが高いため、せん妄ハイリスク患者への投与は避ける。せん妄ハイリスク患者の不眠に対しベンソジアゼピン系睡眠薬での対応が継続され、せん妄の発症によりさらなる不眠・不穏に陥るケースをしばしば見かけるが、このような場合は、あらかじめメラトニン受容体作動薬、抗うつ薬、抗精神病薬などで不眠に対応すべきである
・また非ベンゾジアゼピン系睡眠薬はベンゾジアゼピン系と比較して「筋弛緩作用による転倒」のリスクが軽減されており、高齢者にも適した薬剤であるが、「せん妄」「依存」のリスクについてはやはり注意が必要である。一方でメラトニン受容体作動薬は「せん妄」「依存」「筋弛緩作用による転倒」のリスクはなく、逆に「せん妄予防効果」がRCTで示されているが、即効性はないため効果が実感されるまでしばらく内服を続ける必要がある
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,138

#10new!
【8.27】せん妄リスクが高い患者
せん妄状態あるいはそのリスクが高い不眠
 抗精神病薬の鎮静効果を利用するのが一般的であり、非定型抗精神病薬が選択されることが多く、クエチアピン(セロクエル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)などが選択される。いずれも血糖を上昇させるので、糖尿病の患者では使用できない。糖尿病と併存している患者では、ハロペリドール(セレネース)、クロルプロマジン(コントミン)などを使用する。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,321

#6
【8.27】せん妄リスクが高い患者
重要《重要です》
せん妄リスクが非常に高い
 緩和ケアでの不眠の薬物療法のまず大きなポイントは、緩和ケアの対象となる患者ではせん妄を生じるリスクが非常に高いことを認識しておくことである。せん妄か、せん妄になりそうな状態(閾値下せん妄、Subclinical deliriumとも最近は言う)を意誠して診療する。ただ眠れないだけなのか、日中の睡眠リズムの障害や見当識障害も生じ始めているのかを確認する。せん妄や閾値下せん妄であれば、せん妄を悪化・励起しないように抗精神病薬や、鎮静作用のある抗うつ薬(テトラミド、デジレルなど)を最初に選択するのが無難である。ここが通常の不眠治療との大きな違いと思われる。
せん妄・閾値下せん妄がなさそうであれば、入眠困難と中途覚醒をきき分けて、作用時間の異なる睡眠薬を組み合わせる。「眠れない」という訴えをきいたら、「寝つけない」のか「(寝つけるけど)起きてしまう」のかをきき分けるようにする。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,196

#7
【8.27】せん妄リスクが高い患者
せん妄ハイリスク患者の不眠に対する処方例
●以下のa〜cからいずれか1剤を処方する
ベンゾジアゼピン系は「せん妄」「依存」「筋弛緩作用による転倒」のリスクが高いため避ける
●せん妄発症後でも軽度の夜間せん妄であれば、抗精神病薬ではなく「せん妄原因の除去+a.またはb.」で対応できる場合もある

 a・メラトニン受容体作動薬
 @ラメルテオン(ロゼレム錠) 8mg
  1回1錠、1日1回(眠前)※ロゼレム錠は追加投与や増量不可
 b.抗うつ薬
 @トラゾドン(レスリン錠・デジレル錠)25mg〈半減期短〉
 Aミアンセリン(テトラミド錠) 10mg<半減期長〉
  いずれも1回1錠、1日1回(眠前)
 c.抗精神病薬
 @クエチアピン(セロクエル錠) 25mg<半減期短〉
 Aオランザピン(ジプレキサ錠) 2.5mg<半減期長〉
 いずれも1回1錠、1日1回(眠前) ※糖尿病患者には禁忌!
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,136

#7
【8.27】せん妄リスクが高い患者
せん妄リスクがある場合はスボレキサントやラメルテオンか、トラゾドンを用いる
 ベンゾジアゼピン受容体作動薬は後述するようにせん妄のリスク要因であるので、せん妄が懸念される場合はスボレキサントやラメルテオンといった睡眠薬か、抗うつ薬のトラゾドンを用いる。トラゾドンは少量では抗うつ作用も抗コリン作用も少なく、また比較的目覚めもよいので最近頻用される。なるべく少量(トラゾドンでは12.5〜25mg)から必要に応じて増量すると安全である。
,薬局(2017),68,8,59

#8
【8.27】せん妄リスクが高い患者
せん妄を伴う不眠
 不穏やせん妄を伴うような不眠の場合は、ブロチゾラム等のベンゾジアゼピン系薬などの一般的な睡眠薬はむしろ不適切。これらのマイナートランキライザーはせん妄を増悪させる可能性があるからである。Z薬物にもリスクがある。
 この場合は、せん妄の項目(参照→【8.26.4】「不穏、せん妄、混乱」)に準じて治療してもらいたい。具体的にはクエチアピンやペロスピロンが良いだろう。せん妄を原因とする不眠の場合は、通常の不眠患者と異なって、鎮静効果が強くない種類のメジャートランキライザー(例えばハロペリドール等)でも良好な睡眠が確保されることもある。その一方で、抗精神病薬単剤では入眠困難で、やむを得ず入眠のための薬剤を併用せざるを得ない場合もある。その場合もスボレキサントやトラゾドンなど、せん妄を増悪させない上に、入眠薬的な効果も多少は期待できる薬剤の併用が考慮されるだろう。
 ラメルテオンは先述のようにせん妄の予防には適しているが、発症済の例に対しては上記の薬剤の使用が優先されるだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,191

#8
【8.27】不眠の非薬物療法
不眠の非薬物治療
・マットレスやベッドを変更する
・睡眠衛生:カフェインやアルコールを避ける、寝る前にたくさん水分を摂取しない、寝室でテレビを観ない、寝室の光や音を小さくする
・どれほど眠ったかにかかわらず、毎日決まった時間に起床する
・日中の活動を高め、昼寝を避ける
・恐怖や不安を取り除く(頻発する不快な夢や悪夢を含む)
・瞑想などの特殊なリラクセーション
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,219

#10new!
【8.27】不眠の非薬物療法
不眠の原因を丁寧に検索
・乳幼児の夜泣きに睡眠薬を用いることがないのと同様に、睡眠を妨げるものが何かを丁寧に検索し取り除いていくことは、不眠の治療において重要な姿勢である。
・がん治療という非日常かつ危機的状況下では、患者が不眠を経験するのは生体として自然なことといえる。
・睡眠は病との闘いから一時的に解き放たれる貴重な休息であると思われる。また、不眠はさまざまな精神疾患の入り口でもあることから、速やかに対処することが望ましい。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,88




 
【8.28】「眠気」
       ├→スクリーニング
       ├→原因となる薬剤
       └→治療
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
      参照→【5.4】「モルヒネの副作用としての眠気」

#7
【8.28】スクリーニング
眠気は患者に質問しないとわからない
 まずは患者に直接、眠気の有無を尋ねることが大切。なぜなら、患者がきちんと受け答えをしていると、医療者は「眠気がない」と早合点してしまいやすいからである。強い眠気であれば観察していてもわかるが、患者はたとえ眠たくても、医療者と対面すると何とか起きて会話をすることが多いものである。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)の経験でも、「この患者さん、ちょっと素っ気ないな」と思っていたら、実は「眠気があるために表情が硬かっただけ」ということを何度も経験した。表情の硬さから、眠気(せん妄も)を疑う。
 いずれにしても、眠気については、本人に質問してはじめてわかることが多い症状だと心得るべきである。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,167

#7
【8.28】原因となる薬剤
眠気を生じる薬剤を整理する
 整理する薬としては、制吐剤、安定剤、オピオイド、鎮痛補助薬といったところである。やめられればやめる、やめられなくても「夕方から夜に時間を変える」が主な対応になる。
 医師は薬剤を中止することに抵抗を感じる場合があるが、投与時期を夜に変更するなどは受け入れやすいので、看護師からも相談しやすいようである。

・夜間の投与に集中させる
 鎮痛補助薬リリカ200mg 朝夕など→リリカ 50mg朝、150mg眠前

 オピオイドを開始した時の制吐剤は、いらなくなっていてもDo処方になっていることがある。ノバミンハやトラベルミンは中止できることが多い。「時々抜いてみて、変わりなければやめる」でもOK。眠前に移すのでも構わない
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,82

#10new!
【8.28】原因となる薬剤
がん患者の眠気の要因
指標になるもの 要因
使用薬剤 オピオイド、プレガバリン、抗うつ薬、抗不安薬、抗てんかん薬、
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗精神病薬、睡眠薬など
血液検査
[症状]
電解質異常(高カルシウム血症、低ナトリウム血症)、
腎不全、肝不全(高アンモニア血症)、感染症、血糖値の異常、
脱水症などの意識障害、貧血、栄養障害(ビタミンB12欠乏)
画像検査
[症状]
脳腫瘍、脳転移、脳浮腫、髄膜炎
バイタル
[症状]
低酸素血症、低血圧、全身衰弱、昼夜逆転(夜間不眠)
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,276

#6
【8.28】原因となる薬剤
眠気を生じている薬剤を整理する
 眠気の場合、薬を追加するというより、眠気を起こしている薬をいかに整理するか、もポイントである。効果のなさそうな制吐剤や安定剤を中止する、鎮痛補助薬を夜間の投与に集中させる、日中のオピオイドの投与量を減らしてアセトアミノフェンやNSAIDsを日中にかためる、などの方法がある。「眠気が強くて困る」時の薬剤の整理の詳しい仕方を以下にまとめた。
【眠気を生じている薬剤を整理する方法】
眠気を生じている薬剤 方針 変更例
中枢性制吐剤(ノバミ
ン3T、トラベルミン
3Tなど)
・嘔気がなければ中止・減
 量する
・夕・眠前の投与にする
・半減期の長い薬剤の眠前
 投与に変更する
(1)ノバミン5mg 1T 眠前
(2)トラベルミン2T夕眠前
(3)ジプレキサ2.5mg1T眠前
抗不安薬( デパス
0.5mg3Tなど)
・短期間の内服なら中止・
 減量する
・半減期の長い薬剤の眠前
 投与に変更する.
(1)デパス0.5mg 2T 朝・眠前
(2)リボトリール0.5mg 1T 眠前
オピオイド(オキシコ
ンチン60mg分2
 疼痛時オキノーム
10mgなど)
・日中のオピオイドを減ら
 して非オピオイド鎮痛薬
 を使用する.
・神経ブロックを併用する。
(1)オキシコンチン15mg朝
   オキシコンチン30mg眠前
   疼痛時日中 
   (いずれかを使用)
   オキノーム5mg
   アセトアミノフェン 1g
   ロキソニン 1T
   疼痛時:夜間
   オキノーム10mg
   
(2)オキシコンチン40mg/日
   ロキソニン3T/日
   アセトアミノフェン3g/日
   疼痛時オキノーム5mg
   
(3)神経ブロックを一番痛い部位
 に追加
鎮痛補助薬(リリカ
200mg朝夕など)
・夜間の投与に集中させる。
・効果が今ひとつなら減量
 する
(1)リリカ 50mg朝 150mg眠前
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,173
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,197

#10new!
【8.28】治療
傾眠へのアプローチ
【鉄則】
【1】眠気・意識障害の原因を鑑別する
【2】患者の状態を勘案しながら眠気・意識障害の原因に対処する
【3】代謝・排泄能の低下や薬物相互作用に注意する
【4】典型的な眠気や意識障害ではない場合は、てんかん発作を疑う


【1】眠気・意識障害の原因を鑑別する
眠気・意識障害の原因は多岐にわたる(下表)。直前にオピオイドの増量をしていても必ずしも眠気の原因がオピオイドとは限らないことに注意が必要である。原因に対して適切な対応を行うことにより眠気・意識障害は改善し得る可能性がある。
・眠気・意識障害の原因として薬剤・電解質異常は遭遇する頻度が高く、改善し得る可能性も高い
・悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症は、骨転移が存在しなくとも生じうる点に注意が必要である。頭頸部がんの術後においては、副甲状腺摘出後の低カルシウム血症を防ぐためにカルシウム製剤や活性型ビタミンD3製剤を服用している場合があり、脱水などの要因により医原性の高カルシウム血症が生じうることもあるので注意が必要である。

【眠気・意識障害の原因】
原因 原因となり得る要因
薬剤 オピオイド、鎮痛補助薬、向精神薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬など
薬物相互作用による
血中濃度の上昇
CYP2D6阻害薬やCYP3A4阻害薬/オキシコドンやフェンタニルやメ
サドンの併用
電解質異常 高カルシウム血症、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症
臓器障害 肝障害、腎障害
中枢神経系の病変 脳転移、髄膜播種、水頭症、脳梗塞
睡眠覚醒リズム障害 夜間の痛み、抑うつ・不安、生活習慣の変化
代謝性 血糖値異常、高アンモニア血症など
低酸素血症 肺転移、がん性リンパ管症、肺炎など
貧血 鉄・ビタミンB12 ・葉酸などの欠乏、炎症、骨髄での造血障害(骨髄が
ん腫症など)、エリスロポイエチン不足、出血(消化管、尿路など)など
感染 肺炎、尿路感染、胆道系感染、蜂窩織炎、髄膜炎など
脱水 経口摂取量低下、嘔吐、下痢、多尿(高血糖、高カルシウム血症、中
枢性尿崩症など)、利尿剤の使用、体液貯留(腹水・浮腫など)など

【悪性腫瘍による高カルシウム血症】
・悪性腫瘍による高カルシウム血症(hypercalcemia of malignancy:HCM)は進行がん患者の20〜30%に生じるといわれ、比較的頻度の高い症候である。
・HCMの約80%は腫瘍による副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)産生が引き起こすもの(humoral hypercalcemia of malignancy:HHM)である。乳がん、肺がん、頭頚部がん、腎細胞がん、膀胱がん、卵巣がん、リンパ腫などで頻度が高いため注意が必要である。
骨融解性の高カルシウム血症(Iocal osteolytic hypercalcemia:LOH)は、HCMの約20%と言われている。
・他には、活性化ビタミンD3産生腫瘍や異所性PTH産生腫瘍などが原因となることもある。

【2】患者の状態を勘案しながら眠気・意識障害の原因に対処する
眠気・意識障害をみたら、原因の鑑別を行った後に原因への対処を行う(下表)。基本的には、除去や補正が可能である原因に対処するが、患者の状態によっては、改善が期待できない状態であったり、原因への対処によって負担の方が強くなったりする場合もあるため、本人・家族と治療目標について共有し対処を考えることが必要である。
・薬剤(特にオピオイドのレスキュー薬や睡眠薬)に関しては、患者が適切でない方法(使用量や服薬間隔の間違いや自己判断による変更、痛みや呼吸困難以外へのオピオイド頻回使用、明け方の睡眠薬使用など)で使用している場合もあるため、薬剤の使用状況を確認し、適切でない使用法が明らかとなった場合には使用法を指導することが重要である。

【眠気・意識障害の原因と対処法】
原因 原因となり得る要因 対処
薬剤 オピオイド →減量・中止、スイッチング、別の鎮痛法の併用
 、レスキュー薬の使用状況確認と使用法の指導
鎮痛補助薬 →減量・中止、別の鎮痛法の併用
向精神薬 →減量・中止、別の向精神薬への変更
制吐薬 →減量・中止、別の制吐薬(抗ヒスタミン作用や
 ムスカリン受容体拮抗作用の少ない薬剤や中枢
 移行の少ない薬剤など)への変更
抗ヒスタミン薬 →減量・中止、別の抗ヒスタミン薬への変更(第
 一世代→第二世代など)
薬物相互作用による
血中濃度の上昇
→CYP2D6阻害薬やCYP3A4阻害薬の中止
→オピオイドスイッチング(薬物相互作用の少な
 いものに変更)
電解質異常 高カルシウム血症 →ゾレドロン酸投与
低ナトリウム血症 →ナトリウム投与、抗利尿ホルモン不適合分泌症
 候群(SIADH)の場合は水分制限
臓器障害 肝障害 →原因の鑑別、肝代謝・排泄の薬剤の見直し
腎障害 →原因の鑑別、腎代謝・排泄の薬剤の見直し
中枢神経系の病変 脳転移 →ステロイド(浮腫を伴う場合)
髄膜播種 →ステロイド
水頭症 →髄液シャント術
睡眠覚醒リズム障害 夜間の痛み →適切な鎮痛
抑うつ・不安 →リラクゼーション、向精神薬投与
生活習慣の変化 →生活指導、環境整備
代謝性 血糖値異常 →原因の鑑別、血糖値補正
高アンモニア血症 →特殊組成アミノ酸製剤〔分岐鎖アミノ酸(BCAA)
 を多く含む〕、ラクツロース投与、リファキシ
 ミン投与
低酸素血症 肺炎 →抗菌薬投与
がん性リンパ管症・肺転移 →ステロイド
原因にかかわらず →酸素投与
貧血 鉄・ビタミンB12・
葉酸などの欠乏
→補充
エリスロポイエチ
ンの不足
→エリスロポイエチン製剤投与
出血 →止血術
原因にかかわらず →輸血
感染 原因にかかわらず →感染源の同定、抗菌薬投与
脱水 経口摂取量低下・
嘔吐・下痢・多尿
→原因の鑑別・治療、水分摂取の促し、補液
利尿薬の使用 →利尿薬の中止

【3】代謝・排泄能の低下や薬物相互作用に注意する
・状態が落ち着いている患者であっても、急に眠気を訴えるようになる場合がある。鑑別を行う(上表【眠気・意識障害の原因】参照)が、代謝・排泄能の低下や薬物相互作用が生じていないかに留意が必要である
・悪性腫瘍では、水腎症や胆道閉塞などにより比較的急に代謝・排泄能が低下する可能性がある。薬剤(NSAIDs・アセトアミノフェンなど)による肝障害・腎障害によって代謝・排泄能が低下する可能性にも留意が必要である。また、新規に薬剤が加わった場合には、薬物相互作用により代謝・排泄が遅延する場合があるため、他院での処方も含めて、使用している薬剤を確認することも重要である
・鎮痛薬として用いる薬剤の中でも、プレガバリン、モルヒネは腎排泄であり、腎機能悪化時には有害事象が生じやすくなる
アセトアミノフェンは肝障害を引き起こすことがあるため、定期的な採血検査を行う。

【4】典型的な眠気や意識障害ではない場合は、てんかん発作を疑う
・悪性腫瘍の場合、てんかん発作により眠気や意識障害、異常行動が生じている場合がある
・注意深く観察すると身体のいずれかの部位に不随意運動を生じていることがあるが、時に不随意運動を伴わない場合〔非痙攣性てんかん発作(non-convulsive status epilepticus:NCSE)]もあるため注意が必要である。
NCSEは、終末期の患者においては、頻度は5.2〜20%という報告がある。
・中枢神経系の病変が既知であれば推定はしやすいが、頭部画像評価で脳転移が指摘されていない場合でもてんかん発作は発生するため、疑うことが重要である
・治療としては、抗てんかん薬投与を行う。脳波検査などで診断ができない場合(実施ができない場合も含む)には、診断的治療として抗てんかん薬投与も検討される
・状態が不良の患者においては、ミダゾラムの持続皮下・静脈内投与が調節性に優れる場合があり、投与により意識が改善する場合もある(ミダゾラムは0.5〜1mg/時から開始し状態を観察しながら投与量を調整する)
・てんかん発作の可能性を疑う場合には、上級医や精神科医・神経内科医とよくディスカッションすることが望ましい。
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,148

#7
【8.28】治療
ペモリン(ベタナミン)
 筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)はペモリン(ベタナミン) 10mg錠を1回1〜2錠、1日3錠まで(午後3時まで)用いることがある。まず1錠服用してもらい、患者の満足度により1日3錠までの使用としている。飲み方は、患者の生活パターンに応じて調整する。効果がある場合と効果があまりない場合がある。効果がある場合でも、多くは「何となくよい」くらいの効果である。副作用として肝不全があるので、定期的に肝機能をチェックする。保険適用となる疾患はうつ病、ナルコレプシーとなる。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,172

#8
【8.28】治療
倦怠感・眠気の治療薬:ベタナミン
 患者は、「今日はいろいろあるから頑張って起きている日」と、「今日は特に用事がないので、うとうと体を休める日」の区別をしている方が多いので、毎日定期的に内服するよりも、患者の生活にあわせて内服してもらうような処方が必要である。
 注意するべき副作用として致死性の肝障害があるので、肝機能障害のある患者には効果もそれほどでもないことから避けたほうが無難である。食欲増進効果はなく、むしろ、リタリンなどでは食欲を低下させる副作用がある。

 【処方例】
 倦怠感・眠気の強い日・仕事や行事のある日に内服してもらいたい
 ベタナミン10mg 1T 朝 PM2時までに1T追加してもよい
 (休む予定の日には眠れなくなる可能性があるので内服しないでください)
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,195

#7
【8.28】治療
精神刺激薬:モダフィニル(モディオダール)
 モダフィニルはメチルフェニデートに対する忍容性が乏しい患者に代替薬として時々使用されている。しかしながら、望ましくない心血管系や向精神作用が現れ、価格が高い
 さらに、望ましくない皮膚や精神神経作用と乱用の可能性があるため、ナルコレプシーを除いてすべての適応を市販承認から撤回するよう規制当局は推奨している。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,278

#6
【8.28】治療
眠気の治療
  眠気に対する薬としては、カフェインを使用する時がある。
これも著明な効果があるわけではないが、患者によっては喜ばれる。一時期、アリセプトが試みられた時期がある。理論的にはオピオイドは抗コリン薬で、アリセプトはコリン作動性の作用から眠気や認知機能を改善することが期待されたが、効果が乏しい割に胃腸障害の副作用が多く、広くは用いられていない。認知症治療薬〔メマリー、リバスタッチパッチ(リバスチグミン)など〕の中には有望なものがあるかもかもしれないが、頻用されるところまで至っていない。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,173
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,197
 
 



【8.29】「倦怠感・身の置き所のなさ」
       ├→倦怠感
       │ ├→定義・疫学
       │ ├→診断・評価
       │ │ └→他疾患との鑑別
       │ ├→原因
       │ ├→薬物療法の考え方
       │ │ ├→輸液
       │ │ ├→ステロイド
       │ │ ├→漢方薬
       │ │ ├→精神刺激薬:ベタナミン、モダフィニル
       │ │ ├→エリスロポエチン
       │ │ ├→ミダゾラム
       │ │ ├→少量のモルヒネ
       │ │ └→その他の薬物療法
       │ ├→非薬物療法・ケア
       │ └→トラブル事例
       └→身の置き所のなさ
         ├→身の置き所のなさ:とは
         ├→診断・鑑別
         └→原因と病態・治療

     犬のイラスト「(参照)→ステロイドは使うタイミングが大事なようです」


【8.29】定義・疫学
倦怠感の定義:全身倦怠感と疲労感の違い
 癌患者にみられる全身倦怠感は、私たちが日常体験する疲労感とは区別して考えなければならない。
 疲労感とは、筋肉または精神活動によって、活動力が低下した状態、能率の低下した状態である。これは身体的・精神的活動によって消耗しすぎることを防ぐための生理的反応であり、その意味において有益といえ、多くは一時的なもので休息をとることによって消失する。しかし癌患者の全身倦怠感は、休息によって必ずしも回復するわけではなく、消耗した状態が持続し苦痛をともなう。レーバー(Raber, M.N.)は、「癌患者が倦怠感を訴えたときに、医療従事者は夜更かしや長時間働いた後に感じる疲れを想像するかもしれないが、患者は非常にそれと異なった、休息によって解決するとは限らない慢性的な倦怠感について話している」と述べている。
,緩和・ターミナルケア看護論(2005),,,138

#10new!
【8.29】定義・疫学
がん患者の倦怠感の頻度は高い
 がん患者では、抗がん薬や放射線といった治療により倦怠感を生じるが、終末期ではほぼ全例に生じるともいわれ、痛みより高頻度である。特に予後1〜2ヵ月ごろから、急速に倦怠感の程度が強くなる。高頻度にもかかわらず治療法が限られているのだが、だからこそ限られた治療法を適切な時期に最大限に生かしたいものである。それにはまず、倦怠感をきちんと抽出する必要がある。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,290


【8.29】定義・疫学
倦怠感の疫学
 倦怠感は、癌患者が一番苦痛に感じる症状ではないにしても、最も一般的な症状の一つである。それぞれ別の研究で、医師も看護師も70%を超える癌患者が倦怠感を体験していると報告している。英国のCancer Fatigue Forumによる最近の研究では、倦怠感は他のどんな症状よりも統計的に有意に患者に影響を与えていることが明らかになった(p<0.0001)。この1,307人の外来癌患者の質問票に基づく調査に対して、適格者576人のうち58%が、過去1ヵ月間に倦怠感は「多少」「ほんの少し」「とても」影響したと答えた。他の症状による影響は、下痢14%、悪心・嘔吐18%、体重減少18%、便秘20%、呼吸困難20%、疼痛22%、脱毛25%、抑鬱26%、不安35%であった。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,5

#6
【8.29】定義・疫学
倦怠感の疫学
 倦怠感はがんの診断前から存在することがあり、化学療法や放射線治療などの積極的な治療中や治療終了後にも持続することがある。細胞傷害性化学療法、放射線治療や骨髄移植を受けたがん患者ではほぼ全例に、化学療法および/または放射線治療を受けたがん患者では8割に倦怠感がみられる(Ahlberg et al 2003 .Henry et al 2008 、Lawrence et al 2004.Servaes et al 2002,Wagner & Cella 2004)。
 また、進行・終末期がん患者では60〜90%、がんサバイバー(cancer survivor)では治療終了から数カ月経過しても17〜56%に倦怠感がみられると報告されている(Boohene & Bruera 2006.Campos et al 2011.Singer et al 2011)。
 このようにがん患者の倦怠感は診断前、治療中、治療後に発現するが、倦怠感は生命予後の不良と死亡率の上昇を示唆する(Gotay et al 2008, Montazeri 2009)
【二次性倦怠感の鑑別診断】
併発症 指標
感染症 白血球、C反応性蛋白質
貧血 ヘモグロビン、トランスフェリン、フェリチン、
鉄、エリスロポエチン
電解質異常 カルシウム、マグネシウム、リン酸
内分泌障害 ACTH、コルチゾール、テストステロン、
メラトニン、TSH、freeT3、freeT4
臓器不全 クレアチニン、ビリルビン
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,76


【8.29】定義・疫学
全身倦怠感と食欲不振の頻度
 末期癌患者には非常に高い頻度で全身倦怠感や食欲不振が出現する。淀川キリスト教病院ホスピスの調査では、死亡前3ヵ月で約30%、死亡前2ヵ月で約50%、死亡前1ヵ月で約75%、死亡前半月で約80%の患者に全身倦怠感や食欲不振が出現したと報告している。癌性疼痛の出現頻度は末期癌患者の約70%と報告されているから、疼痛よりも全身倦怠感や食欲不振に苦しむ患者のほうが多いわけで、症状マネジメントにおける大きな課題だといえる。
 しかし、疼痛に関してはWHO方式の癌疼痛治療法という世界的なスタンダードが確立しているが、全身倦怠感や食欲不振の緩和治療はまだ確立していない。
,ホスピス医に聞く 一般病棟だからこそ始める緩和ケア(2004),,,16

#7
【8.29】定義・疫学
がんに伴う倦怠感(CRF):疫学
 @がんに伴う倦怠感(CRF: cancer-related fatigue)は病期を問わず高頻度に出現しQOLに影響する症状であるが、患者は医療者に倦怠感について話さない傾向があるため、「過小評価」されやすい
 A診療の第一歩は医療者と患者が倦怠感の緩和について目標を共有することである。
 BCRFへの介入の基本は、貧血・感染症・薬剤性・電解質異常などによる二次的倦怠感を見逃さず、治療可能性を検討すること!
 Cステロイド投与に際しては、うつ病や睡眠障害、血糖上昇、感染症、ミオパチーなどの有害事象により、逆に倦怠感を悪化する可能性に注意する

■疫学
 CRFはがん患者の最も頻度の高い症状の1つであり、有病率はがん患者の78〜96%と報告されている。とくに外来通院中のがん患者では58%で倦怠感が日常生活に影響すると報告され、痛み(22%)や悪心・嘔吐(18%)よりも頻度が高い。
 一方で、通院中のがん患者の66%は医療者と倦怠感について話題にしないと報告されている。その背景として、多くの患者がCRFは「仕方ないこと」と考え、医療者も「治療すべき症状ではない」と過小評価し、介入が行われていない可能性が挙げられる。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,218


【8.29】診断・評価
全身倦怠感の診断
 全身倦怠感とは、「身体的、精神的、認知的にエネルギーが減少したと感じる主観的な感覚」である。したがって、「だるい」と表現される全身的な脱力や衰弱感のほかに、注意力や集中力の低下、不眠あるいは傾眠、倦怠感に伴うイライラ(焦燥感)や悲しみ(悲哀感)などがみられることがある。
 終末期では、全身倦怠感が休息や睡眠によって回復しないことが特徴のひとつである。原因は、がんの進行に伴う悪液質をはじめ、低カリウム血症や低ナトリウム血症などの電解質異常、貧血、肝不全などの臓器不全、感染、脱水、さらに抑鬱や不安など複数の因子が関連している。また、全身倦怠感はがん化学療法や放射線照射の副作用として生じることがあるが、その場合は治療終了後2週間程で回復することが多い。
,がん緩和ケアに関するマニュアル(2002),第5章II4.1)

#6
【8.29】診断・評価
倦怠感を見逃さないためには
 日本人の表現する倦怠感は身体的倦怠感を最も反映するといわれている。そのため、「だるいですか?」と質問し、患者が否定する場合には、「疲れやすいですか?」「おっくうに感じますか?」「横になっていたいなぁと感じますか?」といった質問をすると、患者の訴えにあてはまり、倦怠感を診断できることが多い。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,76

#10new!
【8.29】診断・評価
倦怠感についてきちんと質問する
 倦怠感が問題になるのは、倦怠感そのものの苦痛に加えて、“やりたいことができない”“生きがいにしていることができない”といった、生活上の障害や全人的な苦痛につながるからである
 また倦怠感をキャッチすることができれば、倦怠感を主訴とする治療可能な病態をいち早く発見し、治療することもできる(下表)。がん患者の倦怠感の原因として代表的なものは、発熱、感染症、貧血、電解質異常、肝・腎機能障害、薬剤である。さらに不眠抑うつが関与していることも多く、睡眠マネジメントを行うことで倦怠感が改善する可能性がある。
 ところが、患者も医療者も漠然と「だるいのは仕方ない、治療の対象ではない」ととらえて、倦怠感を話題にしない場合が少なくない。そのため、きちんと患者に「疲れやすいですか?」と倦怠感について質問し、抽出することが大切となる(下図)

【がん関連倦怠感の原因】
一次的倦怠感 ・腫瘍の存在などによる炎症性サイトカイン
二次的倦怠感 ・抗腫瘍治療:放射線治療、化学療法
・薬剤性:オピオイド、向精神薬
・全身性:発熱、貧血、感染症、脱水、便秘、悪心・嘔吐
・代謝性:電解質異常、肝不全、腎不全
・内分泌性:副腎不全、高血糖、性ホルモン低下
・心因性:不眠、抑うつ、不安

【がん関連倦怠感の緩和ケア】
図
*ステロイドの減量・中止:倦怠感に対しては無効であっても、痛みや呼吸困難、神経圧迫など、ほかの局所症状に対して効果的な場合には、減量・中止については慎重に検討する。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,290

#7
【8.29】診断・評価
倦怠感について質問する意義
 倦怠感は過小評価されやすい。多くの患者は、倦怠感は当然のことで治療法がないと思っている。医師も倦怠感は治療すべきものと認識していないために問診することが少ないのだが、倦怠感が生活へ及ぼす影響は大きく、倦怠感を抽出する意義は深いといえる。
 倦怠感が問題になるのは、倦怠感そのものの苦痛に加えて、「やりたいことができなくなる」ことである。また倦怠感をキャッチできれば、倦怠感を主訴とする治療可能な病態を一早く発見し、治療することもできる。
 がん患者の倦怠感の原因として代表的なものは、貧血、電解質異常、感染症、肝・腎機能障害、脱水、薬剤(抗がん剤、オピオイド、向精神薬など)である。さらに不眠、抑うつが関与していることも多く、睡眠マネジメントを行うことで、倦怠感が改善する可能性がある。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,134

#7
【8.29】診断・評価
がんに伴う倦怠感(CRF):評価
■問診と評価ツール
 倦怠感は頻度が高い一方で患者が自ら話すことの少ない症状のため、必要時に適切に評価されるべきである。具体的には、「だるいですか?」だけではなく、「億劫ですか?」「疲れやすいですか?」など表現を変えて問診することが大切である。

■二次的倦怠感の評価
・貧血
 化学療法中の患者では貧血がCRFに関与する可能性がある。また、化学療法により血球減少が生じている時期にはCRFが生じやすい。血球の回復とともに改善することを説明することが重要である。終末期には貧血が倦怠感の単独要因であることは少ない。輸血は、持続的な出血症状がない場合に、データの改善ではなく症状緩和を目的として考慮する。大切な用事、会合への出席やイベントなど、目標にあわせて検討する。
 
・抑うつと睡眠障害
 うつ病をCRFと鑑別することが重要である。うつ病による「疲れやすさ」や「意欲の低下」がCRFと捉えられる場合があるが、希死念慮や無価値観はCRFでは認めない。うつ病に対するスクリーニングを行い、専門科への紹介や抗うつ薬を検討する。
 また、睡眠障害もCRFと関連する要因である睡眠障害では不眠と日中の過眠のいずれもがCRFの原因になりうるため、睡眠状況を確認する。
 
・脱水
 脱水は二次的倦怠感の可逆的要因の1つである。脱水が倦怠感の原因である場合は、補液が有用なことがあるが、過剰な補液によって浮腫、喘鳴、胸腹水などによる苦痛が生じることもある。したがって補液は全身状態や個々の希望を勘案して個別に期間や量を検討するべきである。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,218

#6
【8.29】診断・評価
がんに伴う倦怠感(CRF)
・がんに伴う倦怠感(CRF)は、痛みと同様に患者の主観的な感覚である。
・症状緩和のための薬剤を開始後に、眠気とともに倦怠感を訴える場合は、耐性が生じるため数日で慣れてくることを説明する。
・CRFの過小評価に注意する。CRFについて患者と話し合い、治療が重要であることを医療者、患者間で共有することが第一である。
・CRFの治療は二次的倦怠感の可能な原因治療を行ったうえで、薬物療法(ペモリン、コルチコステロイド)を検討する。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,73

#7
【8.29】診断・評価
精神的倦怠感・認知的倦怠感をどう臨床で意味づけるか?
 精神疲労を抽出するよい質問は「気持ちも頭も疲れた感じですか?」という質問である。倦怠感の強い患者の中には、この質問に対してうなずく患者がいる。このような精神疲労も聴取しておくと、倦怠感を緩和する薬剤(ステロイド、抗不安薬など)を投与した結果、「身体的な倦怠感は変わらないが、頭や気持ちの倦怠感はよくなった」という微妙な効果をキャッチするきっかけになる。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,136

#7
【8.29】診断・評価
「だるいですか?」という質問では、うまく倦怠感をキャッチできないことがある
 じっと安静にしていても倦怠感がある場合には「だるい」という返答になるが、これは倦怠感が相当強いということ。多くの場合は、「じっと安静にしていれば楽だが、疲れやすいので動けない」という倦怠感であり、この場合「だるくはない」という返答になるため倦怠感がうまく抽出されない。「じっとしていれば楽だが、動くとすぐ疲れてやりたいことができない、億劫だ」といった倦怠感を抽出するには、「疲れやすいですか?」「億劫に感じますか?」という質問になる。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,136

#7
【8.29】診断・評価
動作ごとにNRSなどで質問する
 疲れやすい患者では、「じっとしていれば、1くらいだが、食事で3、トイレに行くのは5、外出はむずかしい」というように、動作によって強さは異なる。これは倦怠感の強さがわかるメリットに加えて、ステロイドを使用する場合、その効果を測り、投与量調整を検討するうえで役立つ。「これ以上考えられないほどだるい(疲れる)のを10、だるさ(疲れ)がないのを0とすると、今はどれくらいのだるさ(疲れ)ですか?」と質問することに抵抗を覚えるのは、自然のことかもしれない。筆者自身(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)もはじめて質問したときは恐る恐るであった。ところが意外にも数字で答えてくれる患者は少なくない。NRSの絶対値ではなく、相対的なものに意味がある。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,142


#7
【8.29】診断・評価
重要《重要です》
治療効果の判定につなげる
 「やりたいことができない、という感じですか?」「やりたいことができるようになってきましたか?」などと質問する。
 倦怠感による苦痛は、「倦怠感そのものの苦痛」と「やりたいことができない苦痛」に分けられる。そのため、倦怠感の治療効果の判定も「だるさや疲れやすさは楽になったか?」とともに、「やりたいことができるようになったか?」という2つの側面から行う。

 「やりたいことができない」という返事だった場合、続けて「どんなことができたらよいでしょうか?」と質問する。「自分のことが自分でできない」「新聞も読めない」「家事ができない」「大事な書類の申請をしたいが、役所にも行けない」など具体的に患者のdemandsがわかれば、ケアの糸口をつかむことができ、「そのようなことができるようになるよう、お薬を調整してみましょうか?」と薬剤調整の希望を尋ねることもできる。
 対処例としては、ステロイドによる薬剤調整のほか、夜間の睡眠マネジメント、生活の援助を含めた体力温存・活動療法、ごく浅い持続的鎮静、間欠的鎮静などがある。
 予後が日にち単位など短いと予測される場合には、ステロイドはむしろ不眠やせん妄の原因となるので減量し、休息できることを重視した対応とする。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,137


【8.29】診断・評価
全身倦怠感の診断
 倦怠感の診断や、同時に存在する倦怠感の原因となりうる症状や病態を評価することは、重要なステップである。
 倦怠感は患者の報告により診断できるのであって、痛みを訴える患者の言葉を信じるように、倦怠感を訴える患者の言葉も信じるべきである。評価の最も重要な部分は「疲れていますか。倦怠感を感じていますか」と聞くことである。そう聞くことにより、患者は倦怠感を訴えられるようになり、あなたが患者を援助したいと思っていることを患者に示すことになる。
 患者のQOLに与える倦怠感の影響を見積もるためには、倦怠感が患者の活動に影響を与えているかを聞くことである。患者が倦怠感によって活動を制限されすぎているために、倦怠感と活動の低下の間に客観的な関連が認められないことがよくある。この例として、患者が全く運動をしないために、運動時の急な心拍や労作時の呼吸困難が示されないといった事例が挙げられる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,9

#7
【8.29】他疾患との鑑別
重要《重要です》
抑うつとの鑑別は常に念頭に
 積極的な治療が奏効せず、悪い情報を聞き不安に襲われる……そのまま長期間抑うつ状態にとどまってしまう患者もいる。そして、うつ病による著しい倦怠感を生じることがある。食欲低下や体重減少も伴うため、病状進行による倦怠感なのか、抑うつによる倦怠感なのか、しばしば鑑別がむずかしい。
 鑑別がむずかしい場合の臨床的な対応としては、まず3日程度ステロイドを投与し、それで倦怠感の改善効果がない場合に、抑うつとして対処すると円滑である。そして、大うつ病の鑑別を行う。大うつ病ではなく抑うつである場合には、支持療法、熟睡感が得られるような睡眠マネジメント、必要に応じた向精神薬の調整を行う。ただし、向精神薬の副作用として眠気が逆に倦怠感の原因となることがあるので、注意する。
 鑑別に悩んだときにステロイド投与を先行させる理由は、倦怠感に対するステロイドの効果は1〜3日以内と短期で判断できるのに対して、抑うつに対する向精神薬・精神的ケアの効果は時間を要することが多いからである。時間が限られている中で、迅速な判断をするための対策となる。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,141


【8.29】原因
倦怠感の原因
 倦怠感の原因として以下のものが挙げられる。感染症、貧血、低酸素血症、血糖値異常、脱水、電解質異常(高カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症)、臓器不全(DIC)、薬剤性、放射線、抑鬱、不眠
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,38

#8
【8.29】原因
化学療法による倦怠感
化学療法による倦怠感を緩和する目的での副腎皮質ステロイドの使用は推奨されない
●倦怠感というと身体的倦怠感(「だるい」「疲れやすい」など)をイメージしがちである。しかし、精神的倦怠感(「活気が出ない」「何にも興味がもてない」など)や、認知的倦怠感(「集中できない」「考えるのがおっくう」など)も見逃さないようにしたい。
 倦怠感に波がある場合、患者自身が倦怠感の出現パターンを把握することが必要となる。そのために役立つ1つの方法が「症状日記」である。以下に、症状日記の導入により、倦怠感のコントロールが可能になった化学療法中の患者の例を示す。
 その患者は、症状日記に、毎日決まった時間に倦怠感の強さや活動状況を記録することとした。それに伴って、倦怠感のパターンを予測できるようになり、日ごろの計画を立てられるようになった。また、治療日に、医療者と症状日記の内容を共有し、家庭での過ごし方や仕事の仕方について相談し、大切な予定は倦怠感がやわらぐ時期に計画するようになった。
 自分自身で倦怠感と付き合うことができるようになった患者は、エネルギー温存についても医療者と積極的に話し合うようになり、倦怠感が強いときには「今は体を休めるとき」と自ら話すほどである。
,がん患者の症状まるわかりBOOK(2018),,,44


【8.29】原因
肝不全による全身倦怠感や眠気
 肝不全(高アンモニア血症)による全身倦怠感や眠気に対しては、分枝鎖アミノ酸製剤(アミノレバン)の点滴が有効なことがある。ときにこの点滴で意識レベルが改善し、逆に苦痛を増強させる場合があるため慎重に施行する心要がある。他の臓器不全の場合、治療可能な場合はそれを行うが、ターミナル後期の場合、セデーション以外に苦痛を緩和することが困難になる場合がある。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,78

#7
【8.29】原因
倦怠感の原因として電解質異常や甲状腺機能低下などが隠れている場合がある
 がんの進行や抗がん剤の副作用による倦怠感だと判断していたら、術後や分子標的薬の毒性としての甲状腺機能低下や、高Ca血症・低Na血症・シスプラチンやセツキシマブ投与による低Mg血症などの電解質異常が隠れている場合もある。また筆者(吉田健史:近畿大学医学部附属病院がんセンター)は、患者が自己にて購入した甘草を含有する複数の漢方薬を乱用し、偽性アルドステロン症(低K血症)による倦怠感と脱力をきたしたケースを経験した。このように、がんの患者を診察していると「がん以外の病態」を見逃しやすいため注意する。また便秘・嘔気・疼痛・発熱など他の症状によって二次的に食欲不振をきたしている場合もあり、これらの諸症状へアプローチすることも重要である。
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,158

#6
【8.29】原因
倦怠感:電解質異常
 低マグネシウム血症(hypomagnesemia)が倦怠感の原因として見逃されていることがある(Brogan et al 2000)。その原因として、マグネシウムの摂取・吸収の減少、マグネシウムの消化管・腎臓からの排泄の増大、糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、利尿薬などがある。食欲不振、倦怠感、悪心・嘔吐、腹痛、筋力低下、テタニー、不整脈、振戦、無気力、抑うつ、不穏、せん妄などが症状としてみられる。治療はマグネシウム製剤による補充を行う。

 低リン酸血症(hypophosphatemia)は、@リン酸の摂取・吸収の減少、Aリン酸の細胞内移行の増加(インスリン、糖尿病性ケトアシドーシス、急性呼吸性アルカローシス、高カロリー輸液など)。Bリン酸の腎排泄の増加(利尿薬、原発性副甲状腺機能亢進症、尿細管性アシドーシスなど)、に分類される。倦怠感、脱力、筋力低下、筋痛、骨の不快感、心筋障害、意識障害などが症状としてみられる。治療はリン酸製剤による補充を行う

 低カリウム血症(hypokalemia)は経口摂取不足、体液喪失、薬剤(ループ利尿薬、コルチコステロイド)などが原因となる。カリウム血中濃度が3mEq/L以下にならない限り症状はみられない。低カリウム血症の症状は食欲不振、倦怠感、悪心・嘔吐、感覚鈍麻、筋力低下、イレウスなどがある。低カリウム血症による症状がみられたら、果物、ジュース、野菜などの摂取を増やす食事の工夫を試みる。重度の場合、カリウム製剤を慎重に補充する。

 低ナトリウム血症(hyponatremia)は嘔吐、下痢、経鼻胃管挿入などによる体液喪失や利尿薬の長期使用などの場合にみられ、補正が必要な場合がある。終末期がん患者にも低ナトリウム血症はしばしばみられる。症状は低ナトリウム血症の発現速度とナトリウム血中濃度とに関連する。慢性に経過した場合は無症状である。悪心、倦怠感、筋力低下、腱反射低下、頭痛、傾眠などの症状がみられ、ナトリウム血中濃度が125mEq/L以下の場合に治療適応といわれている。原則として急速な是正はしない。また、終末期がん患者では、低ナトリウム血症は自然な経過であり、無理に補正しない方がよい場合がある。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,80


【8.29】原因
倦怠感の原因
 倦怠感は、抑鬱のような他の一般的な症状と関連して見受けられることが多い。一つの状態の改善は、また他の状態の改善に有効であるし、倦怠感と同時に存在する代謝障害や貧血を改善することは、倦怠感の重症度を大きく改善する。それゆえに、これらの疾患をスクリーニングすることは重要である。こうした疾患には、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低カリウム血症、低または高血糖が挙げられる。倦怠感に関連した貧血を治療する際には、網状赤血球の数やエリスロポエチンのレベルを測定することが必要である。
 倦怠感の対応へのもう一つの因子は、処方薬、あるいは市販薬、中でも特に中枢作用薬の寄与を考慮することである。これらの薬剤としては、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン系薬剤、抗ヒスタミン剤、β遮断薬やオピオイドなどが挙げられる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,14


【8.29】原因
抑鬱が原因になっていることもある
 癌患者の全身倦怠感は抑鬱が原因になっていることもある。抑鬱に関しては、従来は過小評価され、診断を見逃す傾向があった。末期癌患者が鬱気分や鬱状態に陥るのは当然であり、自然の反応であると受けとめられてきたわけである。しかし最近では、患者にとって不必要な精神的苦痛の軽減を図るために、抗鬱薬が積極的に使われるようになった。
,ホスピスケアの実際(2000),,,41

#10new!
【8.29】原因
終末期や終末に近い時期の疲労にサイトカインが関連している
 終末期や終末に近い時期の疲労とサイトカインを関連づけた研究はほとんど発表されていないが、複数のエビデンスが、疲労の病態生理にサイトカインが関連していることを示している。第一に、慢性疲労症候群など疲労を特徴とする非腫瘍性疾患では、サイトカイン濃度が増加する。第二に、疲労は、治療目的で投与されたサイトカイン(インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン)の主要な有害作用である。最後に、複数の悪性新生物で、炎症性サイトカインのアップレギュレーションが疲労と関連している。
,終末期のエビデンス(2017),,,131

#10new!
【8.29】原因
持続性疼痛が疲労(倦怠感)の原因と考えられる
 疼痛と疲労に関する文献の、構造化されたエビデンスに基づく研究で、Fishbainらは、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、線維筋痛症、癌による疼痛、慢性頭痛、慢性腰痛を含む様々な種類の慢性疼痛の患者を対象とした質の高い研究を検討した。これらの研究では、グレードAのエビデンス(複数の研究で非常に一致した知見)で疼痛と疲労の関連性が示され、少なくとも一部の患者集団では、持続性疼痛が疲労の原因と考えられることが示唆された。
,終末期のエビデンス(2017),,,132


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の治療の基本
(1)患者から話を聞く
 患者が倦怠感を訴えたときは、患者に「どんな具合なのですか」などと尋ね直して患者自身の言葉で体と気持ちの状態を詳しく話してもらう。倦怠感は身体面だけでなく心理面の問題も大きく影響する症状であり、患者の話を聞くときは、それが単に情報収集としての行為なのではなく、治療行為であることも意識して行う。
 ある薬を始めてから(薬剤性の可能性)、あるときから急に(感染症の可能性)など症状の出現のタイミングや、何もやる気がしない(抑鬱状態の可能性)、だるくてじっと横になっていられない(アカシジアの可能性)など倦怠感の表現のしかたなどから原因の推測ができることも多い。
(2)身体の診察と検査を行って治療可能な病態があれば治療する
 全身の診察、アンモニア・血清カルシウム・腎機能・貧血の有無・炎症反応(CRP)・血液培養等の血液検査、胸部X線撮影などを行い、問診した情報とあわせて倦怠感をきたす要因を明らかにし、治療可能な病態があれば治療を行う。
(3)薬剤を見直し、眠気や倦怠感を催す薬を減量する
 オピオイド鎮痛薬・睡眠導入薬・抗鬱薬などの眠気を催す薬や、抗癌剤・降圧剤などの薬剤が倦怠感の原因となっていることも多い。症状によりできるだけ投与中の薬を減量・中止する。
(4)倦怠感を軽減するための薬剤を使用する
 上記の対策で倦怠感が残る場合、コルチコステロイドなど倦怠感そのものに対してアブローチする薬を使用する。
,緩和・ターミナルケア看護論(2005),,,214

#10new!
【8.29】薬物療法の考え方
終末期の倦怠感

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
倦怠感のスクリーニング ・日常的に倦怠感をCFSを念頭に質問
・表現に合わせたNRSの評価
二次的倦怠感の治療 ・貧血、感染、薬剤などの原因病態の検討
不眠への対応 ・睡眠薬の使用
・持ち越し効果とせん妄に配慮して調整
コルチコステロイド ・ベタメタゾン(リンデロン)2〜4mg/日
CFS:cancer fatigue scale
NRS:numerical rating scale

1.倦怠感のスクリーニング、評価
 まず、日常的に倦怠感を尋ねる。倦怠感の表現は多次元的であり、単に「だるいですか?」では、スクリーニングできないことがある。多次元的な表現に注目したcancer fatigue scale(以下、CFS:参照→https://plaza.umin.ac.jp/~pcpkg/cfs.html)を参考にするとよい。CFSのすべてを行うことは負担になるため、いくつかの項目を念頭に質問する。
 「だるくはないです」と答えた場合に、「疲れやすいですか?」「億劫ですか?」などと尋ねる。そのうえで、表現に合わせて、「億劫さの程度はどれくらいですか?」などとNRS(numerical rating scale)で評価する。

2.二次的倦怠感の治療
 CRFは、病態生理学的に、サイトカインが関連する一次的倦怠感(primary fatigue)と、貧血や感染・薬剤などが関連する二次的倦怠感(secondary fatigue)に分類される。倦怠感の治療では、二次的倦怠感を見逃さず、まず改善可能な病態の治療を検討する

3.不眠への対応
 頻度が高い原因病態に、不眠がある。不眠に対して睡眠薬を使用することで、倦怠感が改善するかどうかは明らかではないが、終末期では積極的に不眠の治療を行う。死亡前1カ月以内では、倦怠感も不眠も、日々増強していくことが多いからである。
 同時に、睡眠薬の翌日への持ち越し効果と、せん妄にも配慮する。終末期では、持ち越し効果か、病状の進行に伴う眠気かは判断が難しい。患者が眠気を不快とするか、むしろ心地よいと感じるかが鍵となる。持ち越し効果の可能性がある眠気を心地よいと感じることができれば、倦怠感の緩和にプラスになる。死亡前数日以内の段階になると、それまで眠気を不快としていた患者でも、心地よいと感じるようになることが多いように思われる
 持ち越し効果による眠気が不快であれば、睡眠薬を減量する。ベンゾジアゼピン系睡眠薬によるせん妄が出現する場合、中止することでせん妄が改善しても、眠れない状態に戻ることが多く、クエチアピン(セロクエル)などの半減期の短い抗精神病薬に変更するか、ベンゾジアゼピン系睡眠薬と併用する。

4.コルチコステロイド
 わが国で最も使用されている倦怠感の治療薬は、コルチコステロイド(以下、ステロイド)である。海外では、予後4週間以上の外来通院患者において、デキサメタゾン(デカドロン)8mg/日という比較的多い投与量において有効性が示されている。わが国の緩和ケア病棟を対象とした実態調査によると、倦怠感に対してベタメタゾン(リンデロン)2〜4mg/日を使用することが多い
 まずこの投与量でステロイドを開始することがボトムラインと考える。開始後は3〜5日間、有効性と副作用を評価しながら、1〜2mgずつ増量を検討する。倦怠感に対しての最大投与量は8mg程度であるが、特に終末期では不眠やせん妄の原因となるため、4mgよりも増量することは少ない。
 ステロイドの開始時期、投与期間についての統一した見解はない。国内の観察的研究では倦怠感に対するステロイドの有効性の予測因子として、PPS(Palliative Perfbrmance Scale)≧50(オッズ比4.4)、眠気がないこと(3.4)、腹水がないこと(2.3)、胸水がないこと(2.2)が明らかにされている。
 すなわち全身状態が比較的よい患者において、ステロイドが有効な可能性が示されている。平均的にPPSが50以下となる時期の予後は1カ月未満である。ステロイドが有効な時期は予後1カ月以上のPPSが急激に低下する前の段階(PPS≧50)に限られている可能性がある(下図)。
 予後の予測が楽観的であったり、ステロイドの副作用を過度に恐れて使用を躊躇したりすると、ステロイドが有効な時期を見逃し、倦怠感が適切に緩和されない可能性がある。適切な開始時期を見極めることが特に重要である。実際には予後の予測が難しい場合もあり、ステロイドの開始後に予想以上に生命予後が長かった場合、長期投与となることもある。その際には倦怠感が改善していれば徐々に減量し、中止していく

【ステロイドの投与時期と身体機能、予後の概念図】
図

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
倦怠感の変化をとらえる ・「身の置き所がないだるさ」の評価
・積極的な薬物療法の差し控え
ステロイドの減量・中止 ・死亡前1週間以内でせん妄、不眠があれば検討
ステロイドスイッチング ・せん妄に対してベタメタゾン(リンデロン)からプレドニゾロン
 (プレドニン)への変更
非薬物療法・ケア ・エネルギー温存・活動療法(ECAM)
・マッサージ、アロマセラピー、気分転換活動
間欠的鎮静 ・2〜6時間のミダゾラム(ドルミカム)の点滴静脈注射
・効果の評価
ECAM:energy conservation and activity management

1.ステロイドスイッチング
 ステロイドの種類の変更を、「ステロイドスイッチング」「ステロイドローテーション」と呼ぶ。種類によって副作用の出現が異なる可能性が報告されている。ステロイド精神病に対して、ベタメタゾンからプレドニゾロン(プレドニン)に変更することで軽減するという報告がある。
 ステロイドスイッチングは、副作用を軽減しながら、倦怠感に対して有効に使い続けるための手段として検討の余地はある。

2.倦怠感の変化をとらえる
 倦怠感は、病期によって変化する。死亡前3カ月の倦怠感の体験と死亡前数週間、さらに死亡前数日間の倦怠感では程度や性状が異なる。倦怠感の表現が当初は「動くのが億劫」「疲れやすい」であったものが、病状が進むと、単に臥床している状態でも「常にだるい」、さらには予後日単位となると「身の置き所のないようなだるさ」に変化する。
 「身の置き所がない」という表現は、過活動型せん妄を倦怠感と誤認している場合もあるが、明確に「"だるさのために"身の置き所がない」と表現する患者は存在する。ここで、前述のCFSの項目を念頭に置いて質問しておくことの意義がある。
 臥床していても「常にだるい」「身の置き所がないようなだるさ」の表現に変化する時期が倦怠感に対する積極的なステロイドの投与を控えるポイントかもしれない。この時期では、ステロイドを減量・中止することにより、不眠が解消され、休息を十分にとることができるようになり、むしろ倦怠感が緩和される可能性がある。もちろんステロイドの継続、中止の検討には、患者・家族の希望や価値観を十分に考慮する必要がある。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
1.目標の設定
 終末期の倦怠感について、手をつくしたと思ってもすっきりしない場合というのは目標の設定が現実的ではないことが多い。そもそも、亡くなるまでの過程で、意識が保たれたまま倦怠感を取り去ることは困難である。ステロイドが有効な病期では、倦怠感をできる限り軽減し、少しでも活動できることを目標とする。しかし、病状の進行とともに活動的でいられなくなる病期が訪れる。このことを患者、家族、医療者が受容し、目標を再設定できるかが鍵となる。
 終末期になると、倦怠感の重症度と生活の質QOLの相関は低下するという報告がある。すなわち、予後が短くなり倦怠感が増強してきても、苦痛としては感じにくくなる可能性が示されている。これは、倦怠感を取り去ることを目標とせずに、倦怠感と上手に付き合うことを目標とした場合に、起こりうるのではないだろうか。

2.心地よい倦怠感
 CRF(がん関連倦怠感)は、一般的には、健常人の感じる倦怠感とは質的に異なるとされている。しかし臨床的には、終末期の患者においても、健常人と同じように心地よい倦怠感を感じている場合がある。
 たとえば、充実した気分転換活動や、入浴の後の倦怠感は、何とも言えない満足感のある倦怠感である場合がある。倦怠感の軽減には休息が重要であるが、こういった心地良い倦怠感の体験を、家族や医療者と共有する場面が必要かもしれない。

【まとめ】
 倦怠感を多次元的に評価し、二次的倦怠感の治療とステロイドを適切な時期に開始することがボトムラインである。倦怠感の変化を見逃さずに、エネルギー温存・活動療法を取り入れ、ステロイドの変更・減量、間欠的鎮静の検討を行うことが合格ラインである。
 最終的に、倦怠感を完全に消失させることは困難であり、現実的な目標を設定し、患者・家族・医療者で共有することが重要である。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,172

#10new!
【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感へのアプローチ
【鉄則】
【1】がんに伴う倦怠感を過小評価せず、適切に診断する
【2】倦怠感の要因を鑑別し、治療可能性を常に検討する
【3】適切なタイミングでステロイドによる薬物治療を行う
【4】エネルギー温存・活動療法を取り入れる


【1】がんに伴う倦怠感を過小評価せず、適切に診断する
・がんに伴う倦怠感(cancer-related fatigue:CRF)は、「がんやがん治療に関係し、労作に比例せず日常生活を妨げるような極度の疲労」と定義される。有病率はがん患者の78〜96%と報告されており、最も頻度の高い症状の1つである。また病期を問わず、いずれの時期においても出現する可能性がある。
・一方で、外来通院中のがん患者の66%は倦怠感について医療者と話さないと報告されている。その背景として、多くの患者が倦怠感は仕方のないことと考えており、また医療者も治療すべき症状ではないと過小評価し、介入が行われていない可能性がある。
・倦怠感の表現は多様であるため、「だるいですか?」だけではなく、「億劫ですか?」「しんどいですか?」「疲れやすいですか?」など表現を変えて、積極的に問診する
・倦怠感の評価ツールとしては0〜10の11段階で評価するNRS(Numerical Rating Scale)やCancer Fatigue Scale(CFS:参照→https://plaza.umin.ac.jp/~pcpkg/cfs.html)などが有用である。

【2】倦怠感の要因を鑑別し、治療可能性を常に検討する
・CRFは一次的倦怠感二次的倦怠感に大別できる。
一次的倦怠感は、腫瘍そのものが放出する炎症性サイトカインに起因すると考えられている
二次的倦怠感は多彩な原因によって生じる倦怠感である。原因となる主な病態を下表に示す。
貧血は骨髄抑制、鉄欠乏、鉄代謝障害、出血、腎機能障害など様々な要因によって起こる。抗がん剤投与中のがん患者では、骨髄抑制により血球減少が生じている時期に倦怠感の増強が見られやすい。血球の回復とともに症状が改善してくる可能性が高いことを説明し、今後の見込みを共有することが重要である。終末期では、貧血がCRFの単独要因であることは少ない。持続的な出血症状がない場合には、データの改善ではなく症状の緩和を目的として考慮し、輸血療法は漫然と行わないように注意する。
悪液質は多くのがん患者においてCRFと同時に存在する。低栄養やそれに伴う筋肉量の減少が影響していると考えられるが、明らかな体重減少がなくても生じる。
感染症に伴う炎症性サイトカインの放出により倦怠感が生じるため、発熱もCRFの要因となる。発熱に対して適切に対応することで倦怠感が改善する可能性がある。
・CRFの原因となる電解質異常には低Na血症、高Ca血症、低K血症などがある。特に高Ca血症は意識障害、便秘、悪心など多彩な症状を呈するため、鑑別は重要である。適切な電解質補正を行うことで、倦怠感の改善につながることがある。
・CRFの原因となる薬剤としては細胞障害性抗がん剤、分子標的治療薬、オピオイド、ベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイドなどが挙げられる。患者ごとに必要性を考えながら、薬剤の見直しと整理を行う。
不安と抑うつはCRFと関連することが報告されている。特に、うつ病による易疲労感、意欲の低下がCRFと捉えられる場合がある。希死念慮や無価値観はCRFでは認められない。うつ病に対するスクリーニングを行い、両者を鑑別することが重要である。必要に応じて専門家への紹介や抗うつ薬の投与を検討する。
・心不全、肝不全、腎不全などの臓器不全もCRFの要因となる。各病態に応じた治療により、症状の改善が得られる可能性がある。
脱水がCRFの要因となっている場合は、補液が有効なことがあるが、過剰な補液によって浮腫、喘鳴、胸腹水などによりかえって苦痛が増強することもある。患者の全身状態や希望を勘案して量や期間を決定する必要がある。
・糖尿病、副腎皮質機能低下症、甲状腺機能低下症などの代謝・内分泌異常もCRFの要因となるので、見落とさないよう注意する
睡眠障害では不眠と日中の傾眠のいずれもがCRFの原因となりうるため、睡眠状況を聴取し、改善に努める

【二次的倦怠感の原因となる主な病態】
・貧血
・悪液質
・感染症
・電解質異常
・薬剤
・精神症状(不安、抑うつ)
・臓器不全
・脱水
・発熱
・代謝・内分泌異常   
・睡眠障害


【3】適切なタイミングでステロイドによる薬物治療を行う
・コルチコステロイドは免疫反応を抑制することにより、サイトカイン産生を抑制したり、気分を高揚させる作用がある。
デキサメタゾン、ベタメタゾンは鉱質コルチコイド作用による水分貯留傾向がほとんどなく作用時間も長いため、投与回数が少なくて済むため、選択されることが多い
・コルチコステロイド全般の副作用としては、せん妄、不眠、消化性潰瘍、感染症、高血糖、筋力低下、満月様顔貌、口腔カンジダ、ニューモシスチス肺炎、皮膚障害、骨粗鬆症など多岐にわたる。予後によっては許容できる副作用もあるため、個々の患者の状況によりどの程度考慮すべきかを判断する。
・特に、不眠、筋力低下、高血糖などの副作用が逆に倦怠感の原因となることもあるので注意する。不眠のリスクを軽減するため、ステロイドは夕方以降や24時間持続の投与はできるだけ避ける。
・投与期間に関する統一的な見解は得られていないが、一般的に数週間以内の投与が望ましいとされている。長期投与では副作用が問題となりやすく、効果が減弱する傾向が見られる。そのため、予後が週単位〜短め月単位以下(1〜2か月)と予測され、CRFが改善することで患者のQOLが向上すると考えられる症例に投与を検討する。目標(例えば整理のために自宅へ外泊する、重要なイベントのために外出するなど)に合わせた短期のステロイド使用も有用である。予後が3か月以上と見込まれる場合には、症状の経過を見ながら減量・中止を検討する。
コルチコステロイドの急な中止により、副腎皮質機能不全が生じることがある。プレドニゾロン換算20mg/日を1週間以上内服している場合には、漸減してから中止することが望ましい。
・CRFに対する具体的な使用方法としては、2〜4mg/日程度のベタメタゾンを用いる。投与方法には漸増法と漸減法があり、いずれかを用いる。漸増法に比べ、漸減法は効果判定が早いメリットがあり、時間の限られている終末期の症例には経験的に使用しやすいが、不眠やせん妄などの副作用に注意が必要である
・コルチコステロイド以外の薬物療法としては、精神刺激薬がある。以前はメチルフェニデート(リタリン)が使用されてきたが、近年はCRFに対する効果は否定的とされ、代用薬としてはペモリン(ベタナミン)がある。しかし、効果に関するエビデンスは十分ではない。

【4】エネルギー温存・活動療法を取り入れる
ECAMとは、エネルギーレベルの高い時間帯により優先度の高い活動を行い、エネルギーレベルの低い時間帯は休息にあてるようにすることである。可能な場合は、患者自身が倦怠感の強くない時間帯と強い時間帯を認識できるように促し、医療者もそれを共有する。患者自身での把握が困難な場合は、医療者が多職種で患者のエネルギー配分について話し合い、それを患者と共有する。
・患者がより負担の少ない日常動作を取れるように援助したり、普段行っている活動を全て行うのではなく、他者に指示を出して代行してもらうこともECAMに含まれる。
・心理的な介入や適度なエクササイズが薬物療法よりも有意にCRFを改善したという研究結果や、リハビリテーションや認知行動療法、リラクゼーション、アロマテラピーなどの有効性も報告されている。
・終末期の倦怠感では、目標の設定が重要である。症状を完全に取り去ることは難しいことを患者や家族と共有し、そのうえで少しでも活動的でやりたいことができることを目標とする。予後が週単位の段階では活動的であることは困難になるので、エネルギーを温存しながら倦怠感とうまく付き合うことを患者や家族に提案する。
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,115

#10new!
【8.29】薬物療法の考え方
身の置きどころのなさへのアプローチ
【鉄則】
【1】身の置きどころのなさの原因となる身体要因、精神要因を包括的に評価する
【2】せん妄に伴う身の置きどころのなさの場合は、せん妄の原因の評価を忘れない
【3】薬剤性アカシジアに伴う身の置きどころのなさに注意する


【1】身の置きどころのなさの原因となる身体要因、精神要因を包括的に評価する
・「身の置きどころのなさ(restlessness)」は臨床現場でよく用いられる概念であるが、これは様々な身体要因、精神要因を背景とした症状・状態を指す用語であり、特異的な診断を指す言葉ではない
身の置きどころのなさに限らず、どのような場面においても包括的アセスメント(下図)の順序に沿って改善可能な要因(下表:「身の置きどころのなさ」の原因となりやすい要因)を評価、対応することが重要である
・身の置きどころのなさを伴う患者をみたときは、それがどのような状態なのか(発症時期や性状、増悪寛解因子など)を評価しつつ、解決できる問題を見逃さないよう、包括的アセスメントの順序に沿って評価することが重要である。

【包括的アセスメント】
図

【「身の置きどころのなさ」の原因となりやすい要因】
身体要因 痛み、呼吸困難、悪心、掻痒感など
宿便、尿閉
(オピオイド使用中はリスクが高くなるので注意)
精神要因 せん妄
アカシジア
不安・焦燥感の表現型
(ステロイド投与後に増悪していないか注意)
その他 比較的頻度の低い要因として激越型うつ病(うつ病の一種
で強い焦燥感を伴う)や依存性物質の離脱(アルコール、
ベンゾジアゼピン系薬物、ニコチン)
スピリチュアルな苦痛

【2】せん妄に伴う身の置きどころのなさの場合は、せん妄の原因の評価を忘れない
せん妄は「身体的要因による一過性の脳機能の破綻(意識障害)」と定義される。脆弱性(準備因子や誘発因子)を背景として、そこに直接因子が重なり発症する。過活動型のせん妄は、身の置きどころのなさとしての表現型をとりやすい
せん妄の直接因子・誘発因子(増悪因子)・準備因子について示す(下表)。
脱水や感染、薬物などを要因としたせん妄は改善することが多いが、脳転移や原疾患の増悪を要因としたせん妄は回復困難であることが多い
回復困難なせん妄による身の置きどころのなさでも、誘発因子の改善で症状緩和が得られるケースは多い。包括的アセスメントを行い、非薬物療法や対症的な薬物療法を組み合わせながらせん妄要因へ対応することが一般的である(参照→【せん妄出現時のケア】)。
・せん妄の薬物療法の第一選択は抗精神病薬であり、その薬理学的プロフィールによって使い分ける(参照→【せん妄に対する具体的処方の診断基準】)。日中でも症状が強い場合、鎮静作用の強い薬剤を試みることがある。

【せん妄因子】
誘発因子 機能的破綻を誘導
(過活動症状の緩和の
上で重要)
感覚障害 聴覚障害、視覚障害
睡眠覚醒リズムの
障害
夜間に覚醒を促す処置、夜間の点滴、
身体拘束、日中の不動化
コントロールされ
ていない身体症状
疼痛、呼吸困難、掻痒感、便秘、排
尿障害
準備因子 せん妄発症リスクと
関連
年齢 70歳以上
脳の器質的な障害 認知症の既往、脳血管障害の既往

【3】薬剤性アカシジアに伴う身の置きどころのなさに注意する
アカシジアは錐体外路症状の1つで、薬剤による中枢神経系のドパミン遮断作用(下表)が原因と考えられている。強い不安・焦燥感や内的不穏を伴い、「じっとしていられない、じっと座っていられない状態」を呈する。
・いくつかの分類があるが、がん領域で問題となるのはほとんどが急性アカシジアである。原因薬剤開始後、6週間以内の発症と定義されるが、実際的には開始後数時間〜数日(場合によっては投与直後)での発症が多い
・緩和ケア領域では嘔気やせん妄、睡眠障害に対して抗精神病薬が使用される機会が多い
・特にハロペリドールはドパミン遮断作用が強く、アカシジアのリスクが高い。1Aの規格が5mgと大きいので減量して用いる。また、鎮静作用が弱く不眠への使用は適さない(不眠時頓用として繰り返しているうちに高用量になってしまう)。
・一般的な書籍には抗コリン薬やベンゾジアゼピン系薬物がアカシジア治療薬として挙げられているが、がん患者の多くはせん妄ハイリスクであり、これらの薬剤がせん妄発症の引き金になることもあるので注意して用いる。
・臨床場面では、せん妄の過活動症状アカシジアか鑑別が困難なケースも多く、その場合は精神科コンサルトを検討する。

【がん領域で使用されることの多い、ドパミン遮断作用をもつ薬剤】
抗精神病薬 ハロペリドール(セレネース)・クロルプロマジン(コントミン)・リスペリ
ドン(リスパダール)・オランザピン(オランザピン)・クエチアピン(セロク
エル)・ペロスピロン(ルーラン)・アリピプラゾール(エビリファイ)・ス
ルピリド(ドグマチール)
制吐薬 プロクロルペラジン(ノバミン)・ドンペリドン(ナウゼリン)・メトクロプ
ラミド(プリンペラン)・モサプリド(ガスモチン)・ドロペリドール(ドロレ
プタン)

【レストレスレッグス症候群との鑑別】
 アカシジアと鑑別が難しい症候群としてレストレスレッグス症候群がある(下表)レストレスレッグス症候群は夜間、特に就寝前に下肢の違和感が増悪し、結果としてじっとしているのが困難になる。アカシジアの場合、日内変動はあまりなく、じっとしていられない感覚が主であることが多い。両者は合併も多く、レストレスレッグス症候群をアカシジアの1症状と捉える考え方もある。両者とも鉄欠乏がリスクとなり、欠乏を認めた場合は補充を検討する。

【レストレスレッグス症候群・アカシジアの相違点】
レストレスレッグス症候群 アカシジア
一次症状 下肢の異常感覚 運動への強い衝動
日内変動 夜間就床時(眠気が訪れる時期)に
発現
眠気とは関係なく、日中でも座位
や臥位をとると増強
睡眠への影響 強い
入眠困難をきたす
様々
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,155

#5
【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の標準的治療
評価のポイント
・治療可能な倦怠感の原因を探索し、治療する。
 ・眠気を生じる薬剤で減量・中止できるものがあれば中止する。日中に投与されているベンゾジアゼピン系抗不安薬、オピオイドの開始から継続されている制吐薬は中止できることが多い。
 ・抑うつのスクリーニングを行う。
治療のポイント
STEP1
・原因の治療
 ・痛み、貧血、感染症、高カルシウム血症などの治療を行う。
・非薬物療法
 ・倦怠感に対する有効な薬物療法は限られているので、エネルギー温存療法などの生活指導が重要である。
エネルギー温存療法

 ・1日の生活の中で患者のエネルギーを配分する
 ・生活動作、仕事、作業などに優先順位をつける
 ・1日の中で少しずつ何回かに分けて、安静時間、休息をとる
 ・手の届きやすいところに、生活に必要なものがあるように配置する
 ・身のまわりのことをすべて自分で行おうとするのではなく、体力を温存するために、他者からの支援を受ける
 ・生活の工夫:生活における運動と休息のバランスをとる。適度な運動は気分転換になったり、良質な睡眠につながったりする

STEP2
ステロイド
・予後予測が3ヵ月未満の場合、ステロイドを投与する。
 ステロイドは効果と副作用、予後のバランスを考えて投与する。

 (1)漸減法
  ベタメタゾン4〜6mg/日を3〜7日間投与し、効果のある場合は、効果の維持できる最小量に漸減(0.5〜4mg/日)。効果がない場合は中止
 (2)漸増法
  0.5mg/日から開始し、0.5mgずつ4mg/日まで増量

●治療目標とコンサルテーション
・まず倦怠感が改善することを目標に治療を行うが、病状の進行に伴い倦怠感をなくすことは難しくなることが多い。その場合、「倦怠感があっても日常生活を送ることができること」を目標とする。
・症状が改善しない、ステロイドが適切か判断できないときはコンサルテーションする。
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,69

#7
【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の基本的な対処法
●デキサメタゾン8mg/日×14日間の投与で倦怠感の有意な改善
が示されている
 ・上記試験では不眠・浮腫・感染症の有意な増加は認めなかった
 ・食欲不振へもステロイドの効果を実感できることが多い
 ・食欲不振には六君子湯、倦怠感には補中益気湯・十全大補湯などの漢方薬も処方される
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,155


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感に対する薬物療法
 薬物療法に関してはエビデンスの高いものはなく、経験的にステロイドによる治療が行われている。デキサメタゾンまたはベタメタゾン2〜4 mg/日、プレドニゾロン15〜30 mg/日を経口投与する。抑鬱が考えられる場合には抗鬱薬の投与も必要であるが、精神科医へのコンサルテーションが必要であると考えている。現在、メチルフェニデート、アンフェタミンなどの臨床研究が行われている。
,ペインクリニシャンが関わる緩和医療(2002),,,109

#5
【8.29】薬物療法の考え方
ステロイド薬:有効性不明
 ステロイドをがん患者に投与した試験結果は1990年までに多数報告されているが、当時の評価項目はQOL(生活の質)全般、食欲、体力(strength)などである。おおむね良好な結果が得られているが、倦怠感(fatigue)への効果を証明した無作為化試験ではないことが指摘されている。
 本邦では倦怠感への効果を期待してステロイドを投与している施設が多いが、欧米では「倦怠感を評価項目とした臨床試験を行うべきである」との意見が多く、倦怠感改善薬としては評価されていない。筆者(平山泰生:旭川赤十字病院)も含めて日本の医療従事者はステロイドヘの期待が大きい傾向があり、例えば抗がん剤漏出時に皮下にステロイドを投与することで予後が改善されるエビデンスがないにもかかわらず邦書では紹介されており、実際筆者も行っている。この処置は欧米のがん治療教科書の抗がん剤漏出対策としては、ほとんどの場合記載されていない。
 倦怠感を訴える患者を目の前にして、対処がEPOと運動だけでは、その適応外の多くのがん患者に投与する薬剤が存在しないということになる。しかし、上記に示した各種臨床試験により倦怠感へのプラセボ効果も証明されていることから、筆者は倦怠感にステロイドを処方することは1つの選択枝として良いと考えている。
 諸家の経験より得られた一般的投与法を以下に述べる。予後が1〜3ヵ月の時期にリンデロンあるいはデカドロン1〜2mgから開始し効果をみながら増量、後与1週間で効果がみられなければ中止する。投与期間が1ヵ月を超えると効果がみられなくなるため中止する。生命予後が2週間以内になると効果がみられなくなる
 ステロイドの食欲増進効果は証明されており、食欲不振や嘔気を訴える患者は良い適応となる。コントロール不良の糖尿症患者では高血糖の管理でQOLを低下させる可能性があるので注意が必要である。B型肝炎キャリアでは劇症肝炎発症の可能性もあるが終末期では無視できる。ステロイド単独では消化性潰瘍の発症率を高めないが、NSAIDsが併用されている場合はプロスタグランジン製剤やプロトンポンプ阻害薬(PPI ; タケプロン、オメプラールなど)の併用が考慮される。PPIなど制酸剤は重篤な患者に使用した場合に肺炎の発症率を高める可能性が指摘されているが、終末期において考慮する必要は少ないと思われる。

,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,213

#8
【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の治療:輸血
 輸血は進行がん患者における倦怠感と呼吸困難を改善することがあるが、効果の持続は2週間程度に限られる。繰り返しの輸血はそれによる利点がない場合は行うべきではない。
 利益がない見込み(例えば、死が近い)の患者への輸血は避けることが重要である。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,239


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感のマネージメント:メチルフェニデート
 多くの薬物療法的介入が、癌患者の倦怠感を治療するために行われたが、結果は一貫していない。
 メチルフェニデートのような精神刺激薬は、倦怠感の改善に有用である可能性がある。エイズ患者で、低用量のメチルフェニデートは倦怠感を改善する効果があり、副作用も対処可能なものであったと報告されている。特定の癌患者群、例えば前立腺癌や、終末期の患者を対象とした研究が現在進行中である。
 現在のところ、食習慣を変えることや、栄養価を高めることが倦怠感を改善することに役立つとのエビデンスはない
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,16


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の治療(低栄養):糖質・アミノ酸類の点滴
 経口的に食事をとれる患者では、献立の工夫とか栄養食品(ハイビアとかMA8なと)を組み合わせることが効果的である。問題は経口的に食べられなくなった患者に対してであるが、病状からみて予想される余命が1ヵ月以上あるようなら少量の糖質・アミノ酸類の点滴を行なうことにより倦怠感を解消できることがある。カロリーとしては1日500kcal以下で充分である。患者の同意が前提である。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,137


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の治療(発熱)
 感染がなくてもがん末期になると、腫瘍熱と総称される発熱を認めることが多い。微熱でも倦怠感の原因となることがあるので次のような対策をとる。
 まず実施するのはクーリングで、氷枕・氷嚢などを用いて冷す。それでも充分でなければ内服剤・坐剤・注射剤などの解熱剤を用いる。優先順位としては非ステロイド性消炎鎮痛剤NSAIDsを用いるが、ステロイドが非常に有効なので余命が非常に長い場合以外は投与をためらう必要はない。プレドニンとして1日量5〜15 mg、場合によってはそれ以上でも差し支えない。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,138

#5
【8.29】薬物療法の考え方
メチルフェニデート(リタリン)、パロキセチン(パキシル):無効
 メチルフェニデートはHIV患者の倦怠感を改善することから、がん患者への効果も期持されていた。 Brueraらはがん患者31症例にメチルフェニデートを後与し後与前と比較して倦怠感が改善したことを報告しさらにプラセボを対照群として臨床試験を行った。その結果、1週間の投与でプラセボと実薬いずれも倦怠感は改善したが、プラセボと実薬には有意差は認められずメチルフェニデートの効果は証明されなかった
 バロキセチンによる試験の結果も報告されており、倦怠感への効果は認められていないが患者の抑うつ傾向は改善した。これらの薬剤は投与時期、投与方法、対象枠の設定によっては有効な群がある可能性があり、臨床試験は続けられている。

,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,213

#5
【8.29】薬物療法の考え方
プロゲステロン製剤(ヒスロンH):有効性不明
 倦怠感への効果が期待されているが、証明されていない。
 食欲増進効果は認められる。ステロイドより長期投与が可能なため、生命予後3ヵ月以上の患者で食欲不振がある場合は投与を考慮しても良い。ただし満月様顔貌(6%)、子宮出血(6%)、浮腫(2%)、各種血栓症(2%)などの副作用がある。

,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,213


【8.29】薬物療法の考え方
全身倦怠感に対するプロゲステロンの使用
 ホルモン感受性癌などで使用されているが、食欲増進作用が知られており、終末期癌患者にも使用される。悪液質改善作用によって倦怠感が緩和されることが期待されているが、これもいまだ明らかでない。
,TECHNICAL TERM 緩和医療(2002),,,167

#6
【8.29】薬物療法の考え方
死が近い患者の倦怠感
 死が近い患者が「言いようがなく身のおきどころのないだるさ」を訴える。
・せん妄か判断し、せん妄の対処を行う。
・ステロイドはせん妄を誘発する可能性がある。この時期の倦怠感に対する薬物療法(ステロイド、ベタナミン)の積極的な適応はない。ケアにより心地よい時間をもてるようにする。
・夜間の睡眠を確保する。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,95


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の治療(心因性反応):向精神薬
 病名や病状の告知、症状の急激な変化、職員や他の患者・家族との対人関係のトラブルなどによって心因性反応を起こすことがあるが、その結果として倦怠感を起こすことがある。
 軽症ではマイナートランキライザーを少量投与する。ジアゼパム(セルシン等)がよく用いられる。重症ではメジャートランキライザーを用いるが、よく用いられるのはハロペリドール(セレネース)やクロルプロマジン(ウインタミン)などである。
 心因性反応に対する有効な治療法としてカウンセリングがあるが、専門家が行なえば非常に有効である。しかし専門的訓練を受けていない者が見よう見まねで行なうと、かえって症状を悪化させることがある。
 専門家によるカウンセリングができない場合でも、患者の話に心を傾けて聴く(傾聴)ことにより、よい結果を得ることがある。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,140

#6
【8.29】薬物療法の考え方
精神刺激薬
 CRF(がんに伴う倦怠感)に対して最も研究されているのが精神刺激薬のメチルフェニデート(リタリン)である。以前はわが国でもCRFに対してメチルフェニデートが使用されていたが、現在、ナルコレプシーのみに適応が限定され、流通規制されているため使用できない。その代用としてペモリン(ベタナミン)を用いる。眠気を伴った倦怠感があり、眠気を不快とする場合には有効な可能性がある。ペモリンの半減期は12時間であり不眠の原因となることがあるため、朝にのみ投与する。倦怠感があるものの、眠気によって倦怠感が緩和されている場合にはペモリンは適切ではない。毎日内服する必要はなく、例えば、大事な面会があり、今日だけは眠気、倦怠感がないほうがよいといった場合にはその日のみ内服してもらう。重篤な副作用として肝機能障害が報告されているため、定期的に血液検査を行う。それ以外の副作用としては焦燥や口渇などの軽度なものが多いが、終末期では過活動型せん妄を助長する可能性があり注意を要する。
【処方例】
 ペモリン(ベタナミン)10〜50mg分1朝
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,77

#6
【8.29】薬物療法の考え方
精神刺激薬
 メチルフェニデート以外の精神刺激薬としては、モダフィニル(modafinil)、ドネペジル(donepezl)やアマンタジン(amantadine)がある(Radbruch et al 2008)。
 モダフィニルはアンフェタミンとの類似点と相違点のある薬剤である。中枢神経系α1B受容体やGABA作動性、グルタミン作動性、セロトニン作動性シナプスに影響を与える。モダフィニルはGABAを抑制し、中枢神経系の睡眠覚醒周期の調節におけるドパミン、ノルアドレナリンやセロトニンなどの興奮性神経伝達物質を放出させる(Ferraro et al l997,Ferraro et al l999)。モダフィニルの適応もナルコレプシーと閉塞性睡眠時無呼吸症候群に限定されている。主要な副作用は興奮(agitation)、神経過敏(nervousness)。睡眠障害、悪心・嘔吐、下痢である。モダフィニルはがん関連倦怠感(Breitbart & Alici 2010,Cooper et al 2009,Mmton et al 2011)だけでなく、多発性硬化症(MacAllister & Krupp 2005,Stankoff et al 2005,ZiHKo 2004)、筋萎縮性側索硬化症(Carter et al 2005)。筋強直性ジストロフイー(MacDonald e tal 2002)、パーキンソン病(Ondo et al 2005)、HIV感染症やAIDS(Rabkin et al 2004)の倦怠感の改善目的に使用されている。また、モダフィニルは化学療法中の重度のがん関連倦怠感(Jean-Pierre et al 2010)、オピオイド使用患者の眠気(Webster et al 2003)を改善すると報告されている。
 ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害により、脳内アセチルコリン量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活させる。アルツハイマー型認知症では、脳内コリン作動性神経系の障害があり、ドネペジルはその進行を抑制すると考えられている。脳内コリン活動性を高めるドネペジルが、オピオイドによる眠気や倦怠感の改善目的に使用される精神刺激薬の代替薬となる可能性がある(Bruera et al 2003 b)。オピオイドによる眠気には有効性が認められている(Slatkin & Rhiner 2003)しかし、がん関連倦怠感に対してはプラセボと比較して有意差が認められていない(Bruera et al 2007)。
 アマンタジンは抗ウイルス薬として開発中に偶然パーキンソン病に効果があることが見いだされた薬剤である。その適応はパーキンソン症候群、脳梗塞後遺症に伴う意欲・自発性低下の改善やA型インフルエンザウイルス感染症である。アマンタジンの高次中枢神経機能改善の作用機序は十分には解明されていないが、ドパミン作動性、ノルアドレナリン作動性やセロトニン作動性神経系への関連が考えられている。アマンタジンは多発性硬化症の倦怠感の治療に効果がみられている(MacAllister & Krupp 2005,Schwid & Murray 2005,Zifko 2004)。コクラン系統的レビューでは、多発性硬化症ではアマンタジンに効果がみられているとなっている(Peuckmann et al 2010)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,83

     参照→「眠気:モダフィニル(モディオダール)」


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感に対するリタリン投与(2015年現在では不可)
 中枢神経刺激薬である塩酸メチルフェニデート(リタリン)は鬱病やナルコレプシーの治療薬であり、覚醒作用がある。オピオイドに伴う眠気や全身倦怠感が改善したという報告があり、実際に倦怠感の改善に効果がみられる。しかし、焦燥感やイライラ感が強くなることもある。
 〔投与法〕 錠剤:10〜20 mg、1日1回朝、または1日2回朝・昼
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,37


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感に対するリタリン投与(2015年現在では不可)
 オピオイドが使用されている患者にリタリンを投与すると眠気や全身倦怠感が改善すると報告されている。リタリン【適応外】は眠気や抑鬱を主体とした全身倦怠感に有効なことがある。ただし、末期ではまどろめる状態の方が望ましい場合もあるので総合的に判断する。
,緩和医療(1999),1,1,23

#7
【8.29】薬物療法の考え方
リタリンは倦怠感を軽減しない?非薬物療法でも同等の効果
 精神賦活薬のリタリンは倦怠感を改善しない、という研究結果がある。
倦怠感や眠気を改善する薬剤として広く使われていたリタリンは精神科領域での乱用の危険があるために規制され、国内ではほとんどの緩和ケアの診療場面から姿を消している。しかし諸外国では変わらず使用され、倦怠感に対して最も研究された薬剤である。

 臨床で効果がありそうに思えるリタリンにそれほど効果がないという研究結果は、インパクトのあるものであった。一方で、両群ともに有意に倦怠感が改善したことから、非薬物的な方法でも(=薬ではなく、看謹ケアで)倦怠感が改善できる可能性が示唆された。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,74


【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感に対するリタリン投与(2015年現在では不可)
 メチルフェニデート(リタリン)は軽度の抑鬱症状を伴った倦怠感に対して有効と考えられるが、逆に焦燥感やイライラ感か強くなることもあるので注意する。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,274

#10new!
【8.29】薬物療法の考え方
倦怠感の患者数は多い。しかも、しっかりとした対処法がない
 もともと、がん患者の倦怠感は、CRF(cancer related fatigue)と略称され、疼痛と並んで「なんとかするべき症状」の1つである。がん患者の症状スクリーニングをすると分かるが、痛みや呼吸困難よりも、相当多い患者が、倦怠感(と食思不振)を体験している
 痛みは、強い痛みに対して対処する方法はそれなりに複数そろってきているが、倦怠感となると、あまりない。筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)が緩和ケアスクリーニングを2006年頃に始めた時、来る患者、来る患者、高い得点がついているのは「倦怠感」で、あまりの(私たちのチームの)「お役立ち度のなさ」に呆然としたことを思い出す(痛みでオピオイド調整するというのとはわけが違って、難しいので)。外国では、倦怠感専門看護師も配置されるところがあり、日常生活全般にわたるトータルな介入が、そこそこは有効であることが分かってきた
,緩和ケアで鍵となる研究(2020),,,122

#10new!
【8.29】薬物療法の考え方
CQ:緩和ケアではプラセボ効果・ノセボ効果がやけに大きい?
 倦怠感に限っていえば、精神賦活薬は、従来いわれていたようには「有効」ではないのかもしれない。しかし、メチルフェニデートやモダフィニルが有効だとする比較試験も複数あるので、「倦怠感にメチルフェニデートが有効か」に対する結論は、同じ背景をもった患者を対象としたメタ分析を待つのが正しいといえる。
 非薬物療法については、「何が有効か」は、いまひとつまだ分かっていないが、電話でのサポートが倦怠感を和らげることが、複数の研究で明らかにされている。倦怠感に対しては、まず、「倦怠感以外の症状に対する非薬物的治療を行う(不眠の対応、疼痛や呼吸困難の対応)こと」と、「ステロイドが(短期間)有効なこと」は示されたから、「(患者の状況によっては)ステロイドは有効」「精神賦活薬は、積極的に全員にという状況ではない」というところかと思う。
 倦怠感だけではなく、もっと広い意味で、私たちの臨床に影響しているプラセボ効果(逆をノセボ効果という、薬学活性のない薬剤を内服して副作用が出たということ)に、考えを広げてみよう。
 緩和ケア領域で研究が行われるようになって、当初思われているよりも、すべての症状においてプラセボ効果・ノセボ効果の影響が大きいことに皆が気づき始めた。

 緩和ケアで無視できないほどとてもとても大きな影響があるのが、非薬物療法(看護ケア)である。非常に多くの研究が、看護師が「モニタリングする」「環境調整をする」「情緒的サポートをする」「実際にどのように対応したらいいかを、細やかに患者と相談する」ことによって、(薬や医学的治療は変えなくても)、患者の苦痛が軽減することを示している
 メチルフェニデートを出し、そのあと、患者が「なんかだるいのが減りました」という現象がある。でも、その“裏”で、看護師の関わり方がより濃密になったかもしれない(とってもありそうなこと)。
,緩和ケアで鍵となる研究(2020),,,123

#6
【8.29】輸液
倦怠感:脱水症
 生命予後が1〜2週間以内と考えられ、活動指標(performance status)が3または4の終末期がん患者に対して、倦怠感の改善を目的として1,000〜1,500mL/日の輸液を行うことは「終末期癌患者に対する輸液治療のガイドライン」では推奨していない(日本緩和医療学会「終末期における輸液治療に関するガイドライン作成委員会」&厚生労働省「第3次がん総合戦略研究事業QOL向上のための各種患者支援プログラムの開発研究」班 2007)
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,79

#6
【8.29】輸液
「輸液は倦怠感を改善するか? 」
【症例】生命予後が1カ月程度と考えられる、消化管通過障害があり、経口的に十分な水分摂取ができないperfbrmance statusが1〜2の終末期がん患者に対して、倦怠感の改善を目的として、
@500〜1,000mL/日(100〜400kcal/日;窒素O〜4.8g/日・アミノ酸0〜30g/日)の維持輸液(中カロリー輸液)を行うことを推奨する。
  1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)

A1,000〜1,500mL/日(500〜1,200kcal/日;窒素2.4〜7.2g/日・アミノ酸15〜45g/日)の維持輪液(高カロリー輸液)を行うことを考慮する。
  2C(弱い推奨、とても低いエビデンスレベル)

【症例】生命予後が1〜2週間と考えられる、performance statusが3〜4の終末期がん患者に対して、倦怠感の改善を目的とした輸液を行わないことを推奨する。
  1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
,終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン(2013),,,101


【8.29】輸液
倦怠感の治療(脱水・電解質異常)
 経口的に水分さえも飲めなくなると急速に全身倦怠感・脱力感が進行するのが普通であるが、1日500〜700 mL程度の輸液で改善される。胸水・腹水・浮腫などがある患者に1日1000 mL以上も輸液すると、これらの症状を悪化させて患者を苦しめることがあるので、注意しなければならない。
 低ナトリウム血症では125mEq/L以下、低カリウム血症では3.0mEq/L以下の場合補正を行なったほうがよい。経口的に食品として摂れない場合には輸液の中に加える。高カルシウム血症は多発性骨転移の場合などに起こることが多いが、予想される余命が1ヵ月以上あるようならビスフォスホネートの点滴を用いると効果がある。2、3週間に1回程度点滴する。これも患者の希望が前提である。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,137

#7
【8.29】ステロイド
ステロイド
◆ステロイドを基本処方とし、漢方のいずれかを併用可

 〈内服可能時〉
 @リンデロン錠0.5mg
  1回8〜16錠、1日1〜2回(朝食後もしくは朝・昼食後)
 〈内服困難時〉
 @リンデロン注4mg、1〜2A+NS100mL
  1日1回点滴(朝)
 ◆ステロイドの注意点
  ●半減期の長いベタメタゾン(リンデロン)あるいはデキサメタゾン(デキサート)を選択する
  ●効果が維持できる最小量へ漸減し維持する
  ・症状が軽度で緩徐に進行する場合は、1〜2mgから開始し漸増する漸増法を用いてもよい。
  ●ステロイドによる胃粘膜障害予防および消化管由来の食欲不振への対応のためPPIとの併用が望ましい
 ● 終末期にはせん妄増悪のリスクとなるため注意する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,156

      参照→【8.29】「ステロイドの投与時期と身体機能、予後の概念図」

#10new!
【8.29】ステロイド
比較的全身状態がよい時期には、ステロイドで活動的に
 ステロイドの有効性の予測因子として、PPS>40%、眠気がないこと、腹水・胸水がないことが抽出され、有効例では生存期間が有意に長いことが報告されている。つまり、体液過剰徴候や眠気がある、ほとんど臥床して過ごすようなADLになると、ステロイドの効果は得られにくくなるということである。
 進行がん患者では、定期的に倦怠感について質問し、期を逸することなくステロイドを活用し、限りある時間を有意義に過ごす援助ができるとよい。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,291

#10new!
【8.29】ステロイド
ステロイドが無効になったら減量・中止を検討し、休息できるように
 全身状態がきわめて不良な予後数日〜短めの週単位の段階になると、ステロイドは無効になる。ステロイドが有効な予後1〜2ヵ月、3〜4週では倦怠感をできる限り軽減し、活動的に過ごせることを目標とするが、衰弱が進行し予後数日〜短めの週単位の段階では、活動的に過ごすのではなく、体力を温存しながら倦怠感と上手に付き合うことを目標とする。衰弱が進行し活動的に過ごすのは困難になるという変化を患者、家族が受け止め、目標を変更する心理的な援助も大切になる。
 実際には、それまで効果的だったステロイドが無効になったら、予後数日〜短めの週単位の可能性を念頭におき、ステロイドを減量し、休息できることを重視したケアを行う。この時期は、不眠やせん妄が問題となることも多く、ステロイドを漫然と継続することで、不眠やせん妄を助長させる可能性もある。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,292

#10new!
【8.29】ステロイド
予後予測1〜2カ月のステロイド処方
 予後予測1〜2カ月の状態では、コルチコステロイドの投与と日常動作の援助が重要となる。終末期になるとコルチコステロイドも無効となり、鎮静以外に苦痛を緩和することが困難になる場合もある。それぞれの患者の予後や病態に応じて対応を考慮する。

【処方例】
 ベタメタゾン(リンデロン)錠2〜4mg/日、1日1回朝もしくは1日2回朝昼に分けて投与
 ベタメタゾン(リンデロン)注2〜4mg/日、1日1回朝静注もしくは点滴静注

 ステロイド投与に際しては、うつ病や睡眠障害、血糖上昇、感染症、筋力低下などの有害事象により、逆に倦怠感を悪化させる可能性がある。ステロイドを減量・中止することでむしろ倦怠感が改善することがある。
 ステロイドの急激な中止により、副腎皮質機能不全が生じることがある。プレドニゾロン換算20mg/日を1週間以上内服していた場合には、漸減した後に中止することが望ましい
 デキサメタゾン、ベタメタゾンは鉱質コルチコイド作用による水分貯留傾向がほとんどない。また、作用時間も長いため、投与回数が少なくて済む利点がある。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,286

#6
【8.29】ステロイド
ステロイドしか効果は認められていない
・倦怠感に効果があることが示されている薬物療法はステロイドのみである。
「いつ使うか」が重要である。
精神賦活薬は効果がないとするエビデンスがある。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,167


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 ターミナル前期の後半から中期になると食欲低下や全身倦怠感が出現する。このようなときにはステロイドが非常に有効である。また、鎮痛補助薬としてもその適応は非常に広い。長期にわたって使用するとステロイド特有の副作用が現れるが慎重に投与する限りメリットの方が大きい。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,6
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,6
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,23

#6
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
倦怠感に対するステロイド投与
 倦怠感に対するステロイドの効果は、長くても投与1週間後から明らかになり、2週間は持続することが示されたが、長期効果はまだ検証されていない。

【日常臨床で使いこなすためのアドバイス】
・だるい=ステロイド、ではなく、まず「だるくてできない大事な行事」の日程を決める。それに合わせて、一番効果のあるタイミングでステロイドを投与する(「イベント前パルス療法」)
・副作用が気になるときは、リンデロン2mgを2日のあと4〜6mgを3日といった、少量お試し期間を設ける(「ステップアップ投与法」)
・ステロイドの効果は投与開始1週間で判定できる。効果がなければスパッとやめて、だらだら投与しない。
,緩和ケア(2014),24,5,9

#7
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
イベント前ステロイドパルス療法
■効果はあるが持続しない:問題なのは、「いつ使うか」

 倦怠感に、ステロイドは有効な治療法である。ステロイドを投与することで、倦怠感や全体的な調子(well-being)が良くなる。しかし,その効果は長続きしない
 そこで、我々が選択できるのは、「ステロイドを使うか・使わないか」ではなく、「いつ、ステロイドを使うのか」である。「いつなら、最大限ステロイドの効果を患者が享受できるのか」「いつ使うと、患者にとって人生そのものへのインパクトがあるか」といってもよい。

■ステロイドの「無駄打ち」?
 たとえば、病棟に入院している患者を想定してみよう。「全体的に倦怠感があって、しんどそう。何とかしてあげたい」と思った医師、看護師が、ステロイドを投与した。火曜日からリンデロン(ベタメタゾン)4mgを投与して、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日と食欲も出て、だるさも取れた、でも週末には効果が弱くなってしまった。・・・・患者にとってその4日間にできたことはなんだろうか。
 最後のごはんになるかもしれないなら、病院の食事を“おいしく”食べるよりも、自分のお気に入りのあの店のあれをおいしく食べたかったのではないか、家族の作ったあれをおいしく食べたかったのではないか...。できることなら、家族の来る週末に、お孫さんとどこかに出かける週末に、調子が良くなる方がよかったのではないだろうか。

■イベント前パルス療法
 ある患者は、倦怠感・呼吸困難・痛みがあったが、「どうしてもしたいこと」があった。オピオイドなど、症状緩和薬は使用されており、「まあまあ」の症状緩和であった。まず、我々が行うことは、「いつ患者が外出するか」の設定をすることであった。だるいからステロイドを投与する、のではなく、「これこれしたい、まさにその日に、人生で大事なことを達成できるようにする」にはいつステロイドを使ったら効果的か、「外出してどうしてもしたいこと」に合わせた症状マネジメントが重要である。
 患者やご家族と打ち合わせて、外出するその前日からステロイドを投与し始め、当日の朝にNSAIDs(非ステロイド性消炎鎮痛薬)、アセトアミノフェンの注射を多めに併用して、「その日、その時」に備えた。そして、患者は「薬のおかげで調子良く」ある願いを達成することができた。
 ステロイドの効果は長く持続はしない。もしこの患者に「早めに」ステロイドが投与されていれば、この時には効果は持続していなかったかもしれない。単に、「だるいからステロイドを使う」という観点ではなく、何か重要なこと、それをいつするのかを決めて、その日に合わせてステロイドを投与する、それを「イベント前パルス療法」と呼んではどうだろう?

【処方】
 外出・外泊・大切なことをする時間を決めてから
 ●リンデロン(ベタメタゾン) 8mg
 〔イベント前日、当日、イベント中連続投与〕

,緩和ケア(2015),25,6,63

#7
【8.29】ステロイド
ステロイドは1〜2週間で効果がなくなる
 ステロイドが倦怠感を改善するかという(ちゃんとした)研究は、長い間されていなかった。ステロイドを投与すると「何となく元気になる」ので、倦怠感にも効果があるのだろうと思われていたが、倦怠感そのものを対象としたステロイドの効果を示した研究は、これが初めてであった。この研究結果によって、ようやくステロイドの投与により倦怠感が緩和されることが実証された。
 重要なのは、ステロイドが有効な持続期間はそれほど長くないことである。この研究からは、ステロイド投与後1週間で倦怠感の改善が得られ、2週間は効果が持続していたことがわかるが、効果がずっと続くわけではない。数週間、短い人では1週間程度、長くても病状が悪化するまでの数週間で、次第に効果が乏しくなってくることがほとんどであった。このことは、ステロイドの使い方を考える上で非常に重要となる。

 ステロイドが有効な期間は限られている。倦怠感にステロイドを使う時は、使うタイミングが重要となる。ただ「だるい」のを減らすために使うのではなく、「だるくてできないこと」を見つけて、それが「できるようなタイミング」で使うのが本当に患者のQOLを考えた使い方になる。
 
「イベント前パルス療法」
 ●「だるい=ステロイド(患者がだるいと言ったから、さあ明日からステロイド使う)」ではなく、まず「だるくてできない大事な行事」の日程を決める。それに合わせて一番効果のあるタイミングでステロイドを投与する。

「ステップアップ式投与法」
 ●副作用が気になる時は、2mgを2日の後、4〜6mgを3日といった「少量お試し期間」を設ける。特に、ステロイドの副作用によりせん妄が生じそうな高齢者や全身状態の悪い患者には、最初の1日は非常に少量にしておいて、せん妄が生じないことを確認しながら増やしていく。特にだるさにステロイドを使う時は、万が一せん妄になってしまうと、「だるいだけ」だったのが「(明らかに)おかしくなった」ということになるので、副作用は起こさないようにしたい。

「短期投与」
 ステロイドの効果は投与開始から1週間で判定できる。効果がなければスパッとやめて、だらだら投与しないようにする。
 残された日数が少ない患者が、ある日突然話も通じないような混乱状態(せん妄)に陥れば、大きな影響がある。
 緩和治療は患者の苦痛を和らげるための治療である。とにかく患者に害を及ぼさない薬剤の使い方を意識することが重要となる。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,79

#8
【8.29】ステロイド
長期投与になるならプレドニゾロン
 全身倦怠感に対するベタメタゾン・デキサメタゾンの推奨投与量は2〜8mg/日である。プレドニゾロンだと15〜50mg/日で使用する。ミオパチーを起こすとむしろ全身倦怠感を増悪する場合もなかにはあるので、短期間投与を超えての投与(目安は3カ月以上)になる可能性があるのならばベタメタゾンやデキサメタゾンよりもプレドニゾロンを選択したほうが良いだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,35

#8
【8.29】ステロイド
ステロイドの副作用対策
 消化性潰瘍については、ステロイド単独で生じるOdds比は1.1倍程度で高くないが、がん患者ではたいていNSAIDsを併用しているのでOdds比が15倍になる。プロトンポンプ阻害薬か、高用量のH2ブロッカーを併用すべきだろう。サイトテックは保険適用はあるが、鼓腸になったり、下痢になったり、なくても内服回数が多いので、緩和ケアでは使いやすい薬とはいい難いものがある。
 口腔内カンジダ症は、医師には非常に見落とされやすい症状だが、患者のquality of lifeを著しく低下させる。ゾメタを投与する時に歯科に受診するように、可能であれば、ステロイドの長期投与になる患者は、歯科や口腔衛生士が入院などで診察を依頼できるなら診察を依頼し、看護師とともに口腔カンジダ症の予防と早期発見を行う。抗真菌剤薬物相互作用が多い薬剤が多いので、使用前に薬剤師にその患者の内服しているものと相互作用が大丈夫かを確かめる必要がある。

 まれにしかない症状だが、カリニ肺炎の合併も長期間ステロイドを内服しているがん患者でみられる。筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)が経験したのはリンデロン4mgをやむなく3カ月間内服していた患者だが、急速に両側肺野に浸潤影・小粒状影がみられ、気管支鏡検査の結果カリニ肺炎であった。ST合剤の投与で完治した。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,201

#7
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
状態が悪い患者にはステロイドが効きにくい
 終末期の倦怠感に対するステイロイドは、比較的全身状態が良好な患者で効果が期待できる。体液過剰兆候や眠気がある、ほとんど臥床で過ごすような日常生活動作(activities of daily living:ADL)、高度の倦怠感であると、ステロイドによる効果が得られにくいと考えられている。
 特に外来などでは、短い診療時間内で倦怠感を見抜くのはむずかしい。定期的に質問することで、ステロイドが有効な時期を逃してしまわないようにする。

,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,135

#6
【8.29】ステロイド
倦怠感にステロイドは数週間しか
 リンデロンの投与により倦怠感がある程度緩和されることがわかった。しかし、ステロイドが有効な持続期間はそれほど長くない。数週間、短い人では1週間程度、病状が悪化するまでの数週間であることは使い方を考えるうえで非常に重要である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,175

#6
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
倦怠感にステロイドはタイミング
 だるいから使うのではなく、「だるくてできないこと」ができるようなタイミングで使う。
 倦怠感にステロイドを使う時は、使うタイミングが重要である。ただ「だるい」というのを減らしたとして、患者の生活によりインパクトを与えるには何を考えたらいいか。むしろ、「だるいから**できない」ということを最初にみつけて、「**できる」ためのアレンジをしておいてからステロイドを投与するというのが本来の緩和治療のあり方だと思う。
 例えば、病棟にずっと入院している患者が特に「したいと思っていること、会いたいと思っている人、行きたいと思っていること」がない時期に、リンデロンを投与して元気になったとしてもそれは患者にとってどういう意味があるか。それよりも、「今度家に帰って普段会っていなかった人たちと会いたい」、「しばらく行っていないお墓参りに行きたい」、「孫の入学式があるからその日は元気でいたい」という患者の希望を先にきいたうえで、家族とも調整して、そのタイミングでステロイドを使う、というのが本当に患者のquality of lifeを考えた使い方だと思う。ステロイドが有効な期間は限られている。医師にできることは、「それをいつ使うか」であって、投与するタイミングを看護帥などを含めたチームで決めることがステロイドを効果的に使う一番の肝だと筆者は考えている。
【「だるくてできないこと」をするためのステロイドの使い方】
 外泊や予定が決まったら1回お試しする
  リンデロン6mg+生食100mL 朝 点滴
   図
 効果をみて投与量を調整
 外泊・旅行前日
  リンデロン2〜6mg+生食100mL 朝 点滴
 外泊・旅行中
  リンデロン0.5mg 4〜12T 朝
  タケプロンOD15mg 1T 分1
  またはガスターD 10mg 2T分2
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,175

#6
【8.29】ステロイド
倦怠感にステロイド
 ステロイドを嫌がる患者へのちょっとした説明:「化学療法で使ってました?」
 ステロイドは医師も患者も「何だか強い薬」と思って躊躇することが多い薬剤である。ステロイドの副作用で問題になるのは長期投与であり、短期間、特定の症状をねらって投与する分には大きな問題はあまり起きない
 そもそも、化学療法を行っていた患者では、ステロイドが定期的に投与されていることが多く、「この抗がん剤やった日は元気になるのよ」という患者がいる。まちがいなく、当日入る(制吐のために使用されている)デカドロンのために調子がよくなっているわけであるから、「抗がん剤やっていた時に、抗がん剤始める前に小さい点滴ありましたでしょう、あれがステロイドです。数日間使う分には大きな副作用もないし、全体に元気が出ることが多いのであれを使ってみましょう。短期間だけなら副作用はこれまでも使っていたものですから、大きな問題はありませんからね」……と説明を補うことでずいぶんと「すっきり」する患者がいると思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,176

#6
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
ステロイドは漸減法か漸増法か?
 ステロイドの使い方には、大きく分けて、以下の2つがある。
 1)最初にドカッと使って効果があるかどうかをみて、効果がなければ中止する、効果があれば反復して使用するか、少量を継続する、という投与方法(漸減法)
 2)初期に少しだけ投与を開始して効果がなくなれば投与量を増やしていく(漸増法)

 両者を比較した比較試験はないので、経験的に行われているのが現状である。以前は西日本では漸増法が、東日本では漸減法がという感じであったが、漸減法が増えているようである。
 筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長)は漸減法を主に用いる。理由は、漸増法では、必然的にステロイドの投与期間が長くなり、合併症を生じる頻度が増えるからである。患者自身も「これがきく」という自覚を得にくく、薬がきいているのかどうかいま1つわからないけれども、中止すると副腎不全になるので飲み続けるという状況になる。
 一方、漸減法では、効果がない患者は数日以内に同定できるので、効果のない患者に不必要にステロイドを投与することがなくなるので理にかなった方法だと思われる。
 漸減法のちょっとした工夫であるが、ステロイドの一番インパクトのある(生じるとよくない)短期的な副作用はせん妄である。せん妄が生じないことを確認するために最初の1日は非常に少量にしておいて、次の日から目的とするステロイド量にすることも高齢者や全身状態の悪化している患者でステロイドを使う時にはよい方法である。本来ならば最初から6mgでいきたいときに、最初だけ2mgで投与して何もなければ翌日に4mgにその翌日に6mgにという方法である。
 繰り返しになることであるが、緩和治療は患者の苦痛を柔らげるためにする治療であるから、だるくて食事がとれないといっていた患者が、ある日突然、そのうえに話もできないような混乱状態に(せん妄に)なれば、患者の残されている日数から考えてとても大きな影響がある。緩和治療ではとにかく患者に害を及ぼさないような薬剤の使い方を意識することがとても重要だと思う。
漸減法
  リンデロン4〜8mg 内服・皮下注・点滴静注 ×3〜5日
   図
 効果があれば、いったん中止して、また必要な時に再開
 その後、少量を維持して継続(1〜2mg/日、4mg/日以下)
 効果がなければ中止する

 漸減法のアレンジ:初期の副作用が起きないことを確かめてから増量する方法
  リンデロン1〜2mg 内服・皮下注・点滴静注 ×1〜2日
   図
 精神症状を起こさないことを確認
  リンデロン4〜8mg 内服・皮下注・点滴静注 ×3〜5日

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,177

#6
【8.29】ステロイド
ステロイドの効果がなくなってきた時にどれくらいまで増量するか
 ステロイドの効果はだんだんと減弱する。効果があったステロイドがきかなくなった場合、いくつくらいまで増量すればいいか。この点に関するエビデンスはない。10年程前までは、倦怠感が緩和されるまで、8mg→12mg→24mgと増量している施設があったが、最近では、終末期の大量のステロイドがかえって身の置き所のなさ(過活動型せん妄)を促進しているという見解が増えてきたので、倦怠感では、がんばって使用するとしても8mgまで、通常は4mgくらいまでと思われる。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,181

#6
【8.29】ステロイド
ステロイドによる治療
 副腎皮質ステロイドの投与が、がん終末期の倦怠感の改善に有効な場合があり、予後予測が3カ月未満の場合に投与を検討する。通常ベタメタゾン(リンデロン)4〜6mg/dayを3〜7日間投与し効果がない場合は中止する。効果がある場合は漸減し、効果が維持できる最小量(0.5〜4mg/day)で継続する。効果と副作用、予後のバランスを考えて投与することが重要である。
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,33

#6
【8.29】ステロイド
倦怠感にデカドロン
 緩和ケアではリンデロンを使用する医師が多いがデカドロンでも同じである。プレドニンは鉱質コルチコイドの作用があるため、浮腫など体液貯留をきたしやすい緩和ケアの環境ではあまり用いられていない。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,173

#6
【8.29】ステロイド
ステロイドによる倦怠感の治療
 緩和ケアの状況下では、コルチコステロイドはがん関連倦怠感を一時的に改善し、患者の身体活動を増加させる。その使用は2〜4週間の短期使用が望ましく、長期使用によりステロイド誘発性ミオパチーにより倦怠感が増悪する危険性がある(Boohene & Bruera 2006,Radbruch et al 2008)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,84

#5
【8.29】ステロイド
重要《重要です》
癌患者の倦怠感に対するステロイド治療
 開始時期、減量・中止時期は病状や患者の希望・価値観と一致しているか
 投与時期については統一した見解が得られていない.しかし、長期間の投与になると副作用の頻度が増加することが分かっており、この点から適切な開始時期は一般的に予後予測1〜2ヵ月の段階と考えられている.予後予測の方法はいくつか報告されているが、実際には予測が難しい場合も多い.予想に反して生命予後が長かった場合、ステロイド治療が長期に渡ることもある.その際には、症状が安定した時点で徐々に減量を試みる.
 具体的には、食欲不振に対して開始したものの、2ヵ月を経過しても病状の悪化がなく予後予測がさらに2ヵ月以上と予想されるような場合には、I〜2週間ごとに徐々に減量している.減量の途中で食欲が低下するような場合には、メトクロプラミドを併用するなどしている.一方、予後予測が楽観的であったり副作用を過度に恐れ、予後予測が数日の時期から開始されることも見受けられる.しかし生命予後が短くなると有効率が低下することが報告されている.ステロイドの開始を躊躇していると、最後の1〜2ヵ月の患者のQOLを低下させてしまうことにもなる.
 終末期にステロイド治療をいつまで行うのかという問題もある.ステロイドを終末期という理由で突然中止してしまうと、身のおき所のないような状態を悪化させるのではないかという意見がある.一方、終末期ではステロイドなどの倦怠感の治療が適応ではない時期を適切に見きわめ治療を中止することが、むしろ苦痛緩和のためには重要だという意見もある.
 このように、いつまでステロイド治療を行うべきかという議論は、現在のところ十分ではない.現時点ではステロイドを一律に最期まで継続する、あるいは中止するという方針ではなく、患者・家族の価値観や希望に合わせて対応することが重要であると考えている.

,緩和ケア(2009),19,6,545


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 全身倦怠感に対する薬の効果には限界がある。悪液質に伴って生じる倦怠感には、コルチコステロイドの投与が有効な場合がある。デキサメタゾンあるいはベタメタゾン2〜4 mg/日、プレドニゾロン15〜30 mg/日を経口投与する。投与後、1週間経っても効果が認められなければ中止する。全身倦怠感を主症状とする抑鬱の場合は、抗鬱薬を投与する。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
〔投与法〕
ベタメタゾン(リンデロン)、デキサメタゾン(デカドロン)
  錠剤:1回1〜2 mg、1日1回朝、または1日2回朝・昼 注射薬:1回2〜4 mg、1日1回静脈注射
メチルブレドニゾロン(メドロール)
  錠剤:1回4〜8 mg、1日1回朝、または1日2回朝・昼
ヒドロコルチゾン(サクシゾン)
  注射薬:1回100〜200 mg を1日1〜2回点滴静注

,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,37

 
【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 癌終末期の全身倦怠感にはステロイドが効果的なことがある。デカドロンあるいはリンデロン2〜4 mg、ソルメドロール40〜80 mgを連日内服か点滴で投与する。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,73


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 全身倦怠感の治療に副腎皮質ホルモンの与薬が効果的なことがある。デカドロンあるいはリンデロン4〜8 mg、メチルプレドニゾロン(メドロール、ソルメドロール)16〜32 mgを連日(内服か点滴で)与薬すると与薬3、4日目から目立って精気が回復してくることはしばしば経験することである。このようなときは最初の1週間は初期量を続行し、以後漸減して維持する。ステロイドがときに効果的なことからも、癌経末期の全身倦怠感の原因の一部は、何らかの毒性ホルモンによるという臨床的な印象をもっているが、ステロイドが無効のことも多く、今後の課題である。ステロイドが効果的な場合も効果持続期間は3週間程度であることが多い。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,106

 
【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 癌終末期で疲弊して倦怠を訴える患者にステロイドを投与すると一時的に驚くほど精気がよみがえることがあるが原因は不明である。また、ステロイドを投与しても何ら臨床的な有効性を示さないことも多く、ストレス潰瘍や出血をきたしやすいこの時期に、ステロイド療法をやるのはかなりの冒険である。現実には他にすることがないため、上手くいったらもうけものといったレベルでステロイドを投与することが多い。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,95


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するステロイド投与
 終末期の癌の倦怠感に対して最も使用されている薬剤であるが、倦怠感に対する有効性について臨床試験において十分な実証がなされていない。
,TECHNICAL TERM 緩和医療(2002),,,167


【8.29】ステロイド
全身倦怠感緩和剤としてのステロイド
 リンデロン1〜2 mg/日から使用し、漸増していく。ターミナル中期から後期にかけて効果は速やかに現れ、1ヵ月から2ヵ月続く。
 余命が1週間前後になると効果が見られなくなり、かえって副作用が表に現れるのでこの場合は中止する。

,ベッドサイドの実践緩和ケア塾(2003),,,67


【8.29】ステロイド
倦怠感に対するコルチコステロイドの使用時期について
 大部分の患者は、おおよそ使用1か月以内で一時的に元気を回復している。しかし亡くなる1〜2週間前ぐらいから反応がみられなくなる。特に、コルチコステロイドをのんでいて全身倦怠感が増悪してきたような場合には、日にち単位で投与する必要がある。使用量は1日当たり1〜2 mgから開始し、4〜8 mg/日が目安である。内服が困難な場合には、注射や皮下注射で補う。ベタメタゾンで約16 mg/日投与するが、時には20〜24 mgも投与することもある。ただし、量を増やしすぎると反応がみられなくなることもある。
,ホスピスケアの実際(2000),,,48

#7
【8.29】ステロイド
倦怠感の治療:コルチコステロイド
 デキサメタゾン投与はプラセボに比較し、がん患者の倦怠感とQOLを改善すると報告されている。
■使用法
 ステロイドは不眠の原因となるため夕方以降や24時間持続投与は避ける。PSや予後が保たれている患者では、目標に合わせた短期のステロイド使用もコツの1つである。2〜4mg/日程度のベタメタゾンを開始し、目標達成後に減量/中止する。
 a.漸増法
 ・処方例
  ベタメタゾン(リンデロン)、またはデキサメタゾン(デカドロン)
  1日0.5〜1mg 朝1回もしくは朝昼2回に分けて投与 効果をみながら、4mg/日まで増量
 b・漸減法
 ・処方例
  ベタメタゾン(リンデロン)、またはデキサメタゾン(デカドロン)
  2〜4mg/日より開始し効果があれば減量し0.5〜4mg/日で維持

 漸増法に比べ漸減法効果判定が早いメリットがあるが、不眠やせん妄などの副作用に注意が必要である。
 漸増法副作用発現リスクが低いメリットがあるが、効果発現までに時間がかかるため、個々の状況に応じて選択する

■副作用
 ステロイドによる不眠、筋力低下、高血糖が逆にCRF(がんに伴う倦怠感)の原因になりうる。ステロイドを減量、中止することでむしろ倦怠感が改善することがある。
 ステロイドの急な中止により、副腎皮質機能不全が生じることがある。プレドニゾロン換算20mg/日を1週間以上内服していた場合には、漸減し中止することが望ましい。
 デキサメタゾン、ベタメタゾンは鉱質コルチコイド作用による水分貯留傾向がほとんどない。また作用時間も長いため投与回数が少なくて済む利点がある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,221

#6
【8.29】ステロイド
ステロイドの副作用
 ●高血糖
 血液検査の時に血糖も必ずとるようにする。緩和ケアを受けている患者では、ある程度の高血糖は問題ないことが多いので、血糖の厳密なコントロールは目標にしない。200〜250mg/dLまでなら問題ない。患者の状況によっては300mg/dLくらいまでも問題ないことが多い。高血糖の対応として、インスリンなど血糖を下げる方向への治療を加えがちであるが、悪液質の状態になっている患者に高カロリー輸液が行われている状態では、糖分の処理ができないために高血糖になっていることも多いので、インスリンを加えなくても投与カロリーを低下するだけで対応できることが多くある。
 高血糖を生じたら、ジプレキサなど高血糖で使用禁忌となっている薬剤については他の薬剤への変更を考慮する。制吐で使用しているなら抗ヒスタミン剤やリフレックスに、せん妄に対して使用しているならセレネースなどに変更する。

 ●精神症状
 精神症状は、一度起こすと患者・家族に与える影響が非常に大きいので、早期発見が重要である。ステロイドを投与した後、「妙に元気で眠れない」のが数日続いたら、その後に明らかなせん妄になることがある。ステロイドを投与した直後の数日は特に精神症状の変化に気をつけて、何か気になることがあれば投与量を減らすなどの細かい調節が必要である。

 ●感染症
 膠原病・感染症領域では、プレドニゾロン換算で1日投与量10mg以上かつ総投与量700mg以上になると一般的に感染症の発症リスクが増加することがわかっており、スタンダードではないが、ある程度全身状態がよい患者ではバクタの予防投与を考えてもよい場合がある。プレドニゾロン換算で1日投与量20mgを4週間以上投与している時に、予防内服をすすめる専門家もいる。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,180

      参照→【8.7】「疼痛以外の症状に対するステロイドの使用」
      ↑犬のイラスト《ステロイドの詳細が記載されています。ぜひご参照下さい》
 


【8.29】ステロイド
逆にステロイドが原因の倦怠感もあり得る
 予後がある程度残されている時期にはステロイドはきわめて有効である。しかし、死亡時期の迫り、悪液質が相当に進行した状態では、ステロイド継続投与は、かえってせん妄や耐えがたい倦怠感を増強させてしまう可能性を、今後の課題として提案したい。いくつかの限界はあるが、横浜甦生病院の結果から推測されることとして、ステロイドをある時期から減量・中止することは、持続的な鎮静を最小限にして自然な最期を迎える援助につながると考える。
,ターミナルケア(2003),13,6,465

#6
【8.29】ステロイド
コルチコステロイド
 コルチコステロイド(以下、ステロイド)はCRF(がんに伴う倦怠感)を軽減する可能性がある。その作用機序は免疫反応を抑制することにより、サイトカインの産生を抑制することや気分高揚作用が推測される。ステロイドは食欲も改善するが、栄養状態を改善する作用は認められておらず、CRFの改善は食欲促進による間接的な作用ではない。CRFに対するステロイドの投与方法についての統一した見解はない。わが国では経験的にベタメタゾンとして1.5〜6mg/日が投与されている。副作用が問題となるため漫然とした長期投与は避ける。わが国では予後予測が1〜2カ月でのCRFや食欲不振に対して使用されることが多い。予後予測は難しいが、がんの病状の進行によってCRFや食欲不振が出現するのは予後が1〜2カ月以内であることが多いため、通常は投与期間は問題にならない。予想に反して開始後の予後が長期になった場合、症状が安定した時点で徐々に減量する。
【処方例】
 ベタメタゾン(リンデロン)1〜2mg分1朝から開始
  →4mg→6mg→8mgまで増量
 わが国では少量から開始し、症状にあわせて徐々に増量する漸増法が一般的である。ステロイドが無効な場合には、まず、二次的倦怠感が存在していないかを再確認する。次に考えるべきこととして、病状の進行があげられる。予後が2週間以上の段階では有効なことが多いが、予後が数日の段階では無効なことが多い。
 終末期にステロイドによる治療をいつまで行うかという問題がある。予後が数日の時期にステロイドを中止するといわゆる身の置きどころのないような状態を悪化させるのではないかという意見がある。一方、終末期に増加する過活動型せん妄を助長するステロイドは予後数日の段階では減量・中止したほうがよいとする意見もある。一律に継続する、または中止するという方針は適切ではなく、患者・家族の希望や価値観にあわせて対応する。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,77

#7
【8.29】漢方薬
漢方薬
◆ステロイドを基本処方とし、漢方のいずれかを併用可

 〈食欲不振時〉
 @ツムラ六君子湯エキス顆粒(2.5g/包)
  1回1包、1日3回(毎食前)
  食欲亢進ホルモンであるグレリンの分泌を亢進する
 <倦怠感やPS低下時〉
 @ツムラ補中益気湯エキス顆粒(2.5g/包)
  1回1包、1日3回(毎食前)
  上記効果乏しければAへ変更

 Aツムラ十全大補湯エキス顆粒(2.5g/包)
  1回1包、1日3回(毎食前)
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,156


【8.29】漢方薬
全身倦怠感に使用できる漢方薬
 十全大補湯と補中益気湯。この他に十全大補湯の類縁処方で肺に症状がある時によく用いる人参養栄湯も用いられる。手術直後は出血によって消耗していることが多いので、十全大補湯を選択することが多い。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,157

#8
【8.29】漢方薬
全身倦怠感に対する漢方の使い方
・がん薬物療法の副作用軽減を目的とした漢方薬治療において、漢方医学的に進行がんは「陰虚証」の状態であることを考慮して方剤を選択する。
補中益気湯全身倦怠感があり、咳嗽、動悸、不安など気虚に用いられる方剤である。
十全大補湯著しい気虚と血虚のある場合に用いられる方剤である
人参養栄湯十全大補湯の適応例に呼吸器症状が加わった場合に用いる


 補中益気湯は比較的安全な方剤であるが、構成生薬に甘草が含まれているので利尿薬との併用には気をつける。偽アルドステロン症、ミオパシーの発現にも注意する。間質性肺炎や肝機能異常の報告もある。黄耆による薬疹や当帰による軟便傾向も知っておいた方がよい。2〜4週間使用して効果がみられない場合、例えば貧血傾向や皮膚が乾燥気味、または手足の冷えがあれば十全大補湯、さらに呼吸器症状が加われば人参養栄湯精神症状が加われば帰脾湯や加味帰脾湯などに処方を変更する。

 十全大補湯は、基本的に気虚+血虚の病態を認識して用いられる方剤であり、地黄による食欲不振、悪心・嘔吐あるいは下痢などの副作用があるので注意する必要がある。甘草による低カリウム血症、偽アルドステロン症、ミオパシーにも十分注意する。その他、芍薬中のペオニフロリンによる出血傾向、肝機能障害、薬疹、桂皮中のシンナムアルデヒドによる薬疹や脱毛などの副作用が挙げられる。
,薬局(2018),69,2,32

#6
【8.29】精神刺激薬:ベタナミン、モダフィニル
ベタナミン(ペモリン)
 国内で現在かろうじて利用可能なのはベタナミンかと思う。ベタナミンは、精神賦活薬の一種で、国内での適応はうつ病とナルコレプシーである。作用機序は十分解明されていないが、間接的にドパミン活性を刺激すると考えられている。実証研究はほとんどなく、臨床的に使用した感じでもリタリンほど「すっきりと眠さやだるさが取れる」という感じはない。
 朝飲んでおくと何となくその日はいくらかいいかも、というような効果である。どちらかといえば、だるさに、というよりは、眠気に、という薬なので、「眠気がしんどい」という患者のほうが、「だるくて困る」という患者よりは有効な印象がある。

処方例
倦怠感・眠気の強い日・仕事や行事のある日に内服してください
ベタナミン10mg 1T 朝 PM2時までに1T追加してもよい
(休む予定の日には眠れなくなる可能性があるので内服しないでください)
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,172

#7
【8.29】精神刺激薬:ベタナミン、モダフィニル
精神刺激薬:ペモリン(ベタナミン)
 CRF(がんに伴う倦怠感)に対しわが国の多くの緩和ケア病棟では、メチルフェニデート(リタリン)が使用されてきたが、近年CRFに対する効果には否定的な報告がなされている。代用薬としてペモリン(ベタナミン)がある。これは倦怠感と眠気の両方が苦痛なCRFに対して用いる。半減期が12時間と長いため朝1回の投与でよい。肝障害の副作用に注意し、漫然と使用しない。非がん(HIV)患者の倦怠感でも精神刺激薬はプラセボに比較して有用であったとの報告がある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,222

#6
【8.29】精神刺激薬:ベタナミン、モダフィニル
ベタナミンによる治療
STEP1(原因治療、非薬物療法)→STEP2(ステロイド)に続いてSTEP3(ベタナミン)がある。
・ベタナミンが有効な場合がある。
・覚醒作用があるため、10〜20mgを1日1回午前中に投与する。
・肝障害を生じることがある。
・不眠・依存性に注惹

,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,91

#7
【8.29】精神刺激薬:ベタナミン、モダフィニル
精神刺激薬:モダフィニル(モディオダール)
▼疲労感(倦怠感)に対して

 無作為化比較対照試験は矛盾した結果をもたらしており、疲労のための精神刺激薬についてはいまだ議論の余地がある。がん患者における多くの無作為化比較対照試験はメチルフェニデートを使用している一方、モダフィニルは主に神経変性疾患に使用される。近年実施されたがんに関連した疲労に対するモダフィニルの無作為化比較対照試験で、プラセボ群と実薬群で差がみられなかった報告があるように、多くの臨床試験でプラセボ効果が大きいことが観察されている。このように、精神刺激薬は他の治療法の効果が不十分な場合にのみ使用すべきである。
例えば:
・可能であれば、背景となっている原因因子、例えば、貧血、抑うつ、電解質異常を補正する。
・患者の日常活動の改善、例えば、軽い体操、エネルギーの保持、環境変化への適応を補助する実際的な支援
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,278

#5
【8.29】エリスロポエチン
(1)エリスロポエチン(EPO ; エポジン、エスポー)
 EPO投与(適応外)によるヘモグロビン(Hb)値の上昇により倦怠感が改善することが証明されている。偽薬(プラセボ)の注射でも倦怠感は改善するが実薬は有意差を持ってプラセボよりさらに改善した。 Hb 12g/dL以下なら投与を考慮する。Hbが増加したと患者が知ることが倦怠感を改善するという報告もある。
 EPOに速効性はないため開始時に予後3ヵ月以上が予想される患者が適応となる。輸血でも同様の効果が予想されるが臨床試験は行われていない。

,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,213


【8.29】エリスロポエチン
エリスロポエチン(適応外)による倦怠感の治療
 エリスロポエチンは明らかにQOLを改善し、エネルギー(線型アナログスケール得点)も改善するが、倦怠感についてのデータはまだない。
 あらゆるヘモグロビンの改善に伴いQOLの改善が認められ、これ以上はもうQOLが良くならないという「天井効果」は認められない。しかしヘモグロビン改善による効果が最も顕著なのは、8〜12でそれ以降は、効果はなくなりはしないものの減少するので、妥当な「目標」ヘモグロビンは12くらいである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,15

#6
【8.29】エリスロポエチン
エリスロポエチン(適応外)による倦怠感の治療
 エリスロポエチンとは、主に腎臓で産生・分泌される糖蛋白質で、赤血球の産生を促す。しかし、コクラン系統的レビューでは、エリスロポエチンの重篤な副作用である血栓塞栓症のため、がん関連倦怠感の治療には推奨されないとなっている(Minton et al 2010)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,79

#9
【8.29】ミダゾラム
ミダゾラムの少量持続投与:倦怠感に対して
 がん終末期患者で倦怠感が問題となることがある。ステロイドが有効であることが多いが、予後が週単位から日単位となり衰弱が著しくなると、ステロイドも効を奏さなくなる。そのような場合、いきなり深い鎮静を行うのではなく、conscious sedation (意識のある鎮静)を行うことで、まったく眠気を催さないレベルで倦怠感が和らぐのを経験することがある。
 C型慢性肝炎の患者が、5-HT3拮抗薬を内服したところ、プラセボと比べて倦怠感が有意に軽減したとの報告があり、倦怠感にセロトニンが関与している可能性が考えられている。ミダゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬も、GABA神経系を介してセロトニンを拮抗するので、倦怠感に対する効果のメカニズムとして検討されてもよいかもしれない。
(処方例)
ミダゾラム注0.5〜1.5mg/時程度、持続皮下注または持続静注

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,189

#10new!
【8.29】ミダゾラム
必要ならミダゾラムなどベンゾジアゼピン系薬を使用する
 ステロイドを中止しても“身の置きどころのない苦痛”のため休息できない場合、ごく少量のミダゾラムを使用することで、まったく眠気を催さないレベルで倦怠感が和らぐことを経験する。いわばconscious sedation (意識下鎮静、意識のある鎮静)である。conscious sedation は、さまざまな侵襲的な処置や検査に汎用されており、終末期の苦痛に対する報告も散見される。症例によっては、ミダゾラムを開始することで休息がとれるようになりエネルギーが温存され、面会にくる家族との時間を有意義に過ごすことができるようになる。
 ミダゾラムは半減期が短いことから、仮に予想以上に眠気が出たとしても、減量、中止することで数時間以内に回復が得られるので、試してみてもよいであろう。また、慢性肝炎の患者が5-HT3拮抗薬を内服したところ、プラセボ群に比べて倦怠感が有意に軽減したとの報告があり、倦怠感にセロトニンが関与している可能性が示唆されている。ミダゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬も、GABA神経系を介してセロトニンと拮抗するので、倦怠感に対する効果のメカニズムとしてありうる作用かもしれない。

●倦怠感のある患者の睡眠マネジメントは重要
 私たちも、何度も起こされる夜間当直(夜勤)の翌日は倦怠感があるように、夜間の不眠は日中の倦怠感に直結する。がん関連倦怠感のある患者ではなおさらであろう。夜間の睡眠状況を確認し、必要に応じて睡眠マネジメントを行う。熟睡感のある睡眠マネジメントが倦怠感の緩和につながる。
 日中にミダゾラムによるconscious sedation を行っている場合には、そのミダゾラムを夜間に適宜レスキュー薬として使用、あるいはミダゾラムの持続投与量を増量することで睡眠マネジメントを行うと簡便である。

【処方例】
日中:ミダゾラム持続皮下注、投与速度0.25mg/時
夜間睡眠マネジメント:レスキュー1.5mg/回(20分おきに使用可)
レスキューが必要なようなら、投与速度0.75mg/時で持続投与〔レスキュー1.5mg/回(20分おきに使用可))→必要に応じてタイトレーション
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,293


【8.29】少量のモルヒネ
倦怠感の治療(原因不明の場合)に少量のモルヒネが有効
 疼痛や呼吸困難でモルヒネを使用することは多いが、これらの症状がなくても倦怠感がある場合に少量のモルヒネを投与して効果の認められることがある。モルヒネは末期がんにあっては非常に使い勝手のよい薬剤である。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,142


【8.29】その他の薬物療法
倦怠感の治療(低酸素血症・呼吸不全):酸素吸入
 倦怠感の原因となるような低酸素血症は、慢性期では酸素飽和度SPO2 90%以下、急性期では95%以下と考えてよい。したがって酸素吸入に際しての流量はこれ以上になることを目標とするが、酸素をやり過ぎることが多いので注意が必要になる。酸素吸入だけで改善できない時には50〜100 mLの生理食塩水中にステロイド(プレドニンとして10 mg程度)とテオフィリン(ネオフィリンとして250 mg程度)を混入して1日1〜3回投与する。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,138


【8.29】その他の薬物療法
倦怠感の治療(貧血):造血剤・輸血
 末期がん患者に見られる慢性貧血の多くは無症状であり、血色素Hbが8g/dL以上であればほとんど治療の対象とはならない。しかしHbが7g/dL以下で、貧血によると思われる症状があれば、患者の意思を確認したうえで造血剤による治療を考慮する。Hbが5g/dL以下で、自覚症状が強い時には、患者の強い希望があれば少量の輸血(濃厚赤血球)を実施する場合がある。通常1カ月に1回400 mL以下をめどにする。ホスピスケアでは大量出血に対する大量輸血は行なわない。
 造血剤は内服では1日1錠、注射では1回2筒を週2回を標準とするが、明らかな出血がなければHbで1ヵ月に1g/dL程度改善する。
,ターミナルケア・ガイド(2003),,,136

#5
【8.29】非薬物療法・ケア
非特異的倦怠感の治療:非薬物療法
 (1)運動、体操(exercise)および精神的サポート:有効
 がん患者の倦怠感を評価項目としてexerciseの効果を示した報告は多数認められる。自転車エルゴメーター、歩行などにより、いずれも倦怠感改善に有効とされている。患者自身が運動実施群か非実施群かを知ったうえで実施されたというバイアスがあるが、外来で倦怠感を訴えるがん患者に対し、「エネルギー温存のため安静にしなさい」と言うのではなく「30分程度の無理のない運動(体操)を週3回以上しなさい」と指導するほうが正しいように思われる。本臨床試験の対象は大部分外来患者であるため、がんの進行のため歩行困難となりつつあるような終末期患者にも体操を勧めることが正しいかどうかは不明である。
 精神的サポートが生存期間を延長することが、乳癌やメラノーマ患者で示されているが、倦怠感の改善にも有効だと考えられる。

 (2)栄養、水分:有効性不明
 アルブミン倦怠感は逆相関することが知られている。 しかし終末期がん患者への経腸栄養あるいは点滴(高カロリーや水分)が、QOLや生存期間を改善したとする試験結果はない。早期で日常生活活動性(ADL)が維持されている時期には、十分な栄養供給をしなければ病態を悪化させ、感染などの合併症を引き起こしQOLの低下につながる。推定余命2〜3ヵ月以上であれば15〜20 kcal/kg程度の栄養補給が必要といわれている。
 この分野での臨床試験は少ないが、栄養療法を行う時期の選択、生化学的データや症患による患者の選択、栄養成分の検討などにより特定のサブグループで有効である可能性が期待されている。例えば造血幹細胞移植後の消化管粘膜障害による摂食不能時の高カロリー輸液は生命維持のために重要であることは知られている。

,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,218

#7
【8.29】非薬物療法・ケア
倦怠感に対しては非薬物的な緩和ケアが重要
 倦怠感を治療目的にして精神賦活薬を用いることは、あまりエビデンスにかなった方法ではないようである。この研究で、「看護師の電話モニタリング」が、「普通の人の電話モニタリング」よりも効果があれば、「やったね! 」となったと思うが、今回は差がなかった。(誰でもいいので)症状をモニタリングすること自体に価値があるということか、あるいは、臨床試験に入って「注目度」が上がってケアが手厚くなったということなのかは今後の研究待ちである。
 いずれにしても、倦怠感に対しては非薬物的な緩和ケアが重要なことが示唆されている。つまり、看護師が症状をモニタリングし、その後に患者教育、症状に対する投薬などを組み合わせるケアが大切と思われる。特に「倦怠感以外」の症状への対応をした点が注目された。
 「だるい」という訴えそのものへの対応ではなく、不眠、痛み、排尿…それに1つひとつ対応していくことで最終的に倦怠感が緩和される、というイメージである。
 看護介入そのものとしては、倦怠感に対してよく用いられるのは「エネルギー温存療法」がある。「1日の生活の中で、前もって体力の配分を考えておく」「3つしたいことがあったら1日でやろうとしないで3日に分ける」など、体力の温存・配分を促すことで、「必要な時の体力をとっておく」という考え方である。

,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,77

#7
【8.29】非薬物療法・ケア
非薬物療法とケア
 患者と家族がCRF(がんに伴う倦怠感)について適切に理解し、休息と活動のバランスをとりつつ生活できるよう支援する。適度な運動はむしろ倦怠感の改善に有用なことがある。

 抗がん治療中の患者においてエネルギー温存・活動療法(ECAM: energy conservation activity management)は倦怠感の軽減に役立つ。具体的には、エネルギーレベルの高い時間帯に、より優先度の高い活動を行い、エネルギーレベルの低い時間帯は休息にあてるようアドバイスを行う。エネルギー温存療法には、より負担の少ない日常動作をとれるように援助したり、患者が生活動作すべてを自身で行わず、他者に指示を出して代行してもらうことも含まれる。
 リハビリテーションや認知行動療法、リラクセーション、アロマセラピーなどもCRFの改善を期待できる。患者、家族を中心に多職種でのチームアプローチを検討する。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,223

#6
【8.29】非薬物療法・ケア
倦怠感に対する非薬物療法
倦怠感に焦点を当てた教育・情報提供は、倦怠感の軽減に有効だが、疼痛やうつ症状に伴う倦怠感に対する効果は示されていない。
・乳がん患者では、倦怠感の原因となる睡眠障害に対する認知行動療法の効果が示唆されている。
・乳がん患者において、短期的な効果ではあるが、マッサージによる倦怠感の軽減効果が示唆されている。
・治療期の乳がん患者と前立腺がん患者では、有酸素運動によって倦怠感の軽減効果が得られている。
,緩和ケア(2014),24,5,25

#5
【8.29】非薬物療法・ケア
倦怠感の緩和にリハビリテーション
【これまでの倦怠感緩和の対応】
 臥床時間が長くなり、補助手段を用いても自力歩行がつらくなってくると、倦怠感(fatigue)の出現をみることが多くなる。この倦怠感の軽減には、旧来、ステロイド剤の投与が多くみられた。しかし、長期投与による筋力低下や易骨折性などが出現すると、その対応も加わることになる。そこで最近では、栄養摂取の改善および身体活動の継続により、倦怠感の発生を抑えよう、というのが2009年のEAPC(Eufopean Association for Palliative Care)など世界の緩和ケアの趨勢となっている。
 倦怠感を訴える場合、補助手段を用いたにせよ、まだ歩けるレベルにあるか、もはや歩けないレベルにあるかの区別が大切である。補助歩行のような軽い運動により、倦怠感を軽減できることがある。
 もはや自分で歩けない段階では、他人の手による介入が必要となる。この際、しばしばみられる誤りは、患者を車椅子に乗せておく、という対応である。たしかに、頭を立てていれば、頚部の筋力増強効果は得られそうである。ところが、実際、車椅子に乗っていても、骨盤から遠位の骨格筋はほとんど活動していない。さらに、もたれかかった姿勢をとれば、背筋や腹筋の活動すらなくなる。したがって、この状態の患者を車椅子に乗せたままにしても、倦怠感を緩和する効果は期待できない。

【倦怠感に効果のある他動運動】
 車椅子移動以下の活動状況となってきた際、あるいは寝たきり状態に近くなっても、倦怠感を軽減する介入はある。特に、訴えの多い下肢についてみると、股関節・膝関節の屈伸運動を他動的に行う。その際、素早く動かすと、かえって痛みを発生させることがあるので、スローテンポが重要である。運動速度を文章では表現しにくいが、通常の他動運動が「イッチ、ニィ」と、1秒間で屈伸動作が終わるとしたら、その1/8の速度、「イチ、ニイ、サン、シイ」という4呼吸で曲げる動作,次の4呼吸で伸ばす動作、くらいのテンポである。このようなやり方で他動的に運動を行うと、倦怠感の軽減をみることが多い。 旧来のマッサージで効果をみる場合もあるが、どうしても「さする」「なでる」で表面的に終ってしまう場合がある。いわゆる他動的関節可動域訓練(ROM-EX)のような外観を呈しながらの他動運動のほうが効果的であり、7〜8割の催率で「倦怠感がとれる」「体が楽になる」という声がきかれる。
 できるなら、もう一つ他動運動を加えたい。下肢の場合、膝伸展位のまま下肢を保持し、股関節を屈曲する運動である。股関節・膝関節の屈伸運動では倦怠感の軽減と同時に関節拘縮も予防できる。しかし筋肉の短縮(縦方向)や萎縮(横方向)には効果がない。
 臥床がちの患者は、しばしば膝下に枕を入れてほしいと要望される。そのほうが寝ていて安楽だからである。決してそれを禁止しようとするのではない。しかし、膝が曲がったままの状態におかれると屈曲拘縮の発生をみる。こうなると、倦怠感を軽減する他動運動が困難となり、着替えなどの介助にも苦労することになる。
 そこで、1日に1回20秒以上,できれば30秒間、筋肉のストレッチを行う。残りの23時間59分30秒は枕をおいていてよい。そうすれば、屈曲拘縮の予防は可能である。両下肢の他動運動により、倦怠感を緩和するのみならず関節拘縮も軽減できて、一石二鳥である。

,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,156

#5
【8.29】非薬物療法・ケア
非特異的倦怠感の治療
 患者の苦痛を除去したいという熱意のあまり新規治療を試みたくなる心には歯止めをかけて頂きたい。それよりは精神的支援を充実することのほうが有効である。緩和医療に限らず新規治療として注目された治療は、当初より画期的な効果を示す一部の治療を除き、後日きちんとした臨床試験により大部分が“無効”と結論づけられていることを知っておくべきである。効果の不確かな新規治療は臨床試験の枠内で行うべきである。実地医療としてはスタンダードな緩和医療を心掛けてほしい。つまりASCOのがん緩和公式カリキュラムをきちんと押さえて頂きたい。
,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,221

#8
【8.29】非薬物療法・ケア
倦怠感の治療:運動
 ウォーキング、サイクリングといった有酸素運動は、がんに関連した倦怠感のある患者に有益である。さらに、運動は感情的な苦痛を減らし、身体機能やQOL(quality of life)を改善する。
 1週間に3〜5時間の適度な活動を目標とすることが推奨される。患者が楽しめるような種類の運動を選択し、定期的に運動に取り組むことができるような実施計画を立てることが推奨される。なるべく軽度な運動を短時間から開始し、次第に強度と時間を増やしていくことが必要になるだろう。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,239

#6
【8.29】トラブル事例
重要《重要です》
トラブル事例:せん妄を倦怠感と誤認しステロイド投与し、さらにせん妄を増悪
 患者の「しんどい、しんどい」「つらい、つらい」という言葉を、倦怠感の表現と考え、ステロイドを大量に投与していたこともあった。今から考えると、ステロイドもせん妄の増悪因子であるため、さらにせん妄を悪化させ、そして鎮静の対象となっていた可能性があったと感じている。何人かの同僚も、当時と今の実践を比較した時、やはり同様の印象をもっているようだ。せん妄の状態を倦怠感の増悪と誤認し、ステロイドを投与した結果鎮静となってしまう、マッチポンプのような状態である。そして、以前の緩和ケアでは実際にそのような状況があった。
,緩和ケア(2015),25,2,36

#6
【8.29】トラブル事例
倦怠感にモルヒネ投与?ステロイドでせん妄悪化?
 入院中のがん患者のせん妄のリスクを高める原因として、ステロイド(デキサメタゾン15mg以上)、オピオイド(モルヒネ90mg以上)、ベンゾジアゼピン系薬剤(ロラゼパム2mg以上)が指摘されている。
 ステロイドと同様、不要なオピオイド投与は、せん妄を誘発させる可能性があることから、倦怠感にモルヒネを投与するという治療は、今の筆者にとっては考えられない治療である。なぜなら、以前倦怠感と思い投与したステロイドが、せん妄の患者をさらに苦しめていたのではないかという深い反省があるからである。
,緩和ケア(2015),25,2,36

#7
【8.29】トラブル事例
トラブル事例:パーキンソニズムを体力低下と誤認した症例
【経過】
 ノバミンを長期服用中「朝、顔が洗えない」との電話あり体力の低下と考えた。
 しかし、外来診察で「仮面様顔貌」であり、パーキンソニズムであった。
【解説】
・電話で聞いた「顔が洗えないこと」と、パーキンソニズム、筋強剛が結びつかなかった
 本事例の「顔が洗えない」という主訴の原因は、薬剤性錐体外路症状の1つ、パーキンソニズムの筋強剛により前屈姿勢がとれなくなったことによる。
 パーキンソニズムとは、パーキンソン病に見られる運動減退症状の総称であり、振戦、筋強剛、寡動といった症状が含まれる。注意しなければならないのは、「パーキンソン」と聞くとわれわれはパーキンソン病の初発症状である手指振戦を思い浮かべてしまうことである。ところが、薬剤性錐体外路症状には振戦はほとんど見られず、寡動と筋強剛が中心となる(表1)。
 寡動は、動作が鈍くなる(動作緩慢)、表情が乏しくなる(仮面様顔貌)など活動性が乏しくなることであり、嚥下困難が前景として発現することも多い。最終的には寝たきりになる。一方、筋強剛は、筋肉の屈伸に対する抵抗が強くなることで、歯車現象(関節を動かしたときに歯車がカクンカクンと回るときの感じに似た動き)などが見られる。
 これら寡動と筋強剛による徴候は、がん患者の終末期像と誤認されやすいものばかりである。実際に、転倒や寝たきりによる続発的な傷病、嚥下障害による誤嚥性肺炎などは余命にも影響しうる。正しい診断と原因薬剤の中止を行えば改善するのだから、原因となりうる薬剤を使用中には、常に薬剤性錐体外路症状を念頭に置くことは強調してもしすぎることはない。
 薬剤性錐体外路症状の出現時期は、アカシジアが薬剤投与後比較的早期に認められるのに対して、パーキンソニズムは2〜3週間以降と遅れて認められる。本事例では、仮面様顔貌に気づきパーキンソニズムの診断に至ったのは、プロクロルペラジン投与2カ月後であった。診断が適切なタイミングで行われたかどうかは、本事例のような外来患者の場合、症状の経過についての問診が頼りになるだろう。

【薬剤性錐体外路症状とパーキンソン病の比較】
  薬剤性錐体外路症状 パーキンソン病
症状 ・寡動・筋固縮(仮面様顔貌、動作
 障害)が主体
・振戦は目立たない,動作時振戦
・振戦が目立つ,進行につれ,寡
 動・筋固縮が進行
・安静時振戦
左右差 ない ある
進行 日・週・月単位など,比較的速い 年単位で緩徐
進行の速度が鑑別のポイントとなる。症状が「いつ頃から出てきたか?」を問診する。

【対策】
 第一に、制吐薬として抗ドバミン薬はできるだけ避けるようにする。制吐薬としては、まずヒスタミンH1受容体拮抗薬(抗ヒスタミン薬)を検討するようにする。ただし、抗ヒスタミン薬は、抗コリン作用を合わせ持つ薬剤が多いので、緑内障や前立腺肥大の患者には処方を避ける。この場合には、抗ドパミン作用はあるが、錐体外路症状が比較的少ないペロスピロン(ルーラン)またはオランザピン(ジプレキサ)などを用いるようにする。
 2つめに、薬剤性錐体外路症状を惹起する可能性のある薬剤を投与している場合には、常に錐体外路症状を疑うようにする。表2に示す通り、がん患者の緩和ケアにおいて原因となりうる薬剤は多い。
 3つ目に、患者にあらかじめ説明しておくことで早期診断に繋げる。「このお薬を長く使用していると、身体が硬くなって動かしづらくなったり、水を飲んだときにむせやすくなることがある。そのときには、中止してしばらくすれば治りますが、このようなことがあったらすぐに教えて下さい」などと説明しておく。
【教訓】
 原因となりうる薬剤(制吐薬、抗精神病薬)の使用中は、常に薬剤性錐体外路症状を念頭に置こう!


,苦い経験から学ぶ!緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,59

#6
【8.29】身の置き所のなさ:とは
restlessness(身の置き所のなさ)
 これまで比較的安易に使われていた、この「身の置き所のない苦痛」という言葉は、たとえば、「ベッド上で七転八倒、ゴロゴロと転がり、焦燥感が強く・落ち着かない」といった激しいものから、「同一体位で安静を保つことができずに、寝たり起きたりを繰り返す」「布団などをかけると重いからといってどけてしまう」といった比收的穏やかなもの、そして「べッドに身体が沈んでいくようだ」と表現するような極度の倦怠感まで、さまざまな症状を表現している。また、その原因についても、アカシジアやせん妄・焦燥性うつ・terminal anguishや内科的なクリティカルな病態の症状であったり、またそれらの合併であったり、とさまざまである。日本では、そのすべてをひっくるめて「身の置き所のなさ」と表現してきたが、現場では、混乱の一因になりかねない表現ともいえる。前項で述べられていたように、「身の置き所のなさ」と表現したくなった時に、その原因は何か、どういう病態があるのか、ということを整理して診療にあたる必要がある。
,緩和ケア(2015),25,2,14

#6
【8.29】身の置き所のなさ:とは
死亡直前の魂の叫びとしての「身の置き所のなさ」
 人は有限の生を生きていることを十分に理解しているにもかかわらず、一人称である自己の死が避けられないことを感じ取った時「なんでこうなったんだ」という「Why me?」の苦しみを強く感じる。
 そして、この苦悩は自己の死の存在を明確に認識した時に、「身の置き所のなさ」として表現されることがある。
,緩和ケア(2015),25,2,30

#8
【8.29】身の置き所のなさ:とは
「身の置き所のなさ」を表現するのは「苦顔」と「多い体動」
 「身の置き所のなさ」を表現する2大客観的表現形式に、「苦しい顔である(=苦顔、眉間にしわが寄っている)」「多い体動」が挙げられる。呼吸とともに出る声漏れは、終末期の激しい呼吸の結果として生じる「呻吟」の可能性があり、それ自体では苦痛が甚大とは判断しえず、やはり「苦顔」「体動」が付随するかで苦痛があるかどうかを評価する。観察者は「苦顔」と「体動」を注意して見る必要がある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,20

#8
【8.29】身の置き所のなさ:とは
「全身が痛い」と表現する患者さんもいる
 「身の置き所のなさ」「全身が痛い」と表現される方もいるので、痛みと捉えて医療用麻薬で何とかしようとしてもうまくいかないことも多い。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,45

#8
【8.29】診断・鑑別
「身の置き所のない」は「せん妄」かもしれない!
 余命が数日となると「身の置き所のない」様態が頻繁に観察される。
 日本ではそれを「倦怠感」と表現されることが多かったのだが、世界的にはせん妄に含められることが多いようである。そして終末期における鎮静を施行する原因となった疾病に関して、海外で最も多いのはせん妄である。
 確かに、だるさを訴える患者さんもいるが、いたたまれない様態で意識障害や意識混濁を認める患者も相応に多く、我々は文化的な背景などからこれを「倦怠感」として捉えてきたが、実はせん妄である可能性が多くある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,177

#6
【8.29】診断・鑑別
「身の置き所のない苦痛」には身体的苦痛とせん妄をまず鑑別せよ
 「身の置き所のない苦痛(特に激しいもの)」がある時、真っ先に鑑別するべきは、緩和不十分な身体的苦痛と、せん妄である。
 特に、意思疎通がそもそも難しい方や、終末期で意識レベルが低下傾向の方の場合は、身体的苦痛の評価が難しいことがあり、多職種での注意深い観察が、重要なカギとなる場合もある。
 中でも、疼痛については、オピオイドなどの使用で速やかに緩和できる場合があるため、がんが存在する場所から「痛みがあってもおかしくない」と予測される場合には、鎮痛薬を使用して、症状が緩和されるのか、みてみるのも1つの手である。
 せん妄についても、同様の症状が出現する場合もあるため、患者のもともとの状態によっては、鑑別が難しい。せん妄では、行動量が減る「低活動型せん妄」と、落ち着かなくそわそわする「過活動咽せん妄」、その両方を1日の中で繰り返す「混合型」といった行動の変化がみられるが、「身の置き所のない感じ」と表現されるのは、過活動型のことが多い。
 ただし、「患者さんが抑うつ的で不安や不眠を訴えて“身の置き所のない”感じなので、不安をとってください」と病棟から依頼が来た際に、よくよく話を聞いてみると「低活動性せん妄」だった、という例も経験したことがある。低活動性せん妄は、うつや認知症と判断されて見過ごしてしまう可能性があるため、注意が必要である。症状の変化が急で、日内変動があり、会話の内容に違和感がある(意識障害がある)場合には、せん妄を疑うべきである。
 まずは、カンファレンスでのプレゼンテーションや、主治医への報告の際に「身の置き所のない感じなんです」で済ませるのではなく「身の置き所のない感じなのですが、具体的には…」と内容を伝えるところから始めてみよう。原因の鑑別や整理まで、最初から完壁に、というのは難しいかもしれないが、安易な言葉で済ませないよう心がけるうちに、段々と細かい内容が考察できるようになってくるだろう
,緩和ケア(2015),25,2,15

#6
【8.29】診断・鑑別
「身の置き所のなさ」「せん妄」「terminal anguish」の概念上の区別
身の置き所のなさ
(restlessness)
せん妄 terminal anguish
定義 「じっとしていられない」
「落ち着かない」状態を示す
総称。症候の名称。
身体的な原因による、
意識障害に基づいて生じる
認知機能障害。
(精神医学の)診断。
スピリチュァルな、
人生の精神的な苦しさ。
意識・認知機能
の障害
せん妄を合併すれば混濁。
合併しなければ清明。
意識変容・認知機能の
障害がある。
せん妄を合併すれば混濁。
合併しなければ清明。
原因 多様。
せん妄、terminal anguish
も含まれる。
低酸素血症、肝不全、
腎不全など、身体的な理由
が必ずある。
価値や罪責感、
戦争・犯罪・災害の体験
など精神的な苦しみ。
,緩和ケア(2015),25,2,12

      参照→【8.34.1】「身の置き所がない」はアカシジアでは?
         ↑犬のイラスト《アカシジアでも「身の置き所がない」という訴えをされます》

#6
【8.29】原因と病態・治療
restlessness(身の置き所のなさ)の原因チェックリスト
口意識の障害せん妄はあるか。
口緩和不十分な身体的苦痛はないか。特に、痛み・呼吸困難・吐くに吐けない悪心・かゆみはないか。
口宿便(fecal impaction)はないか。直腸を確認したか。
口尿閉はないか。下腹部を確認したか
ロアカシジアは除外できるか。ドパミン受容体拮抗薬は使用していないか。
ロステロイドに伴う焦燥はありうるか、投与を開始・増量してから症状が強くなっていないか。
口離脱症候群(アルコール・ベンゾジアゼピン・ニコチン)はありうるか。
口不安・焦燥の表現は考えられるか。
□「terminal anguish(スピリチュアルな、精神的な苦しみ)」は考えられるか。
「restlessness(身の置き所のなさ)」の原因として、頻度が高いと想定されるものから挙げた。
原因は排他的でなく、重複することが多い。
,緩和ケア(2015),25,2,10

#6
【8.29】原因と病態・治療
重要《重要です》
身体要因による身の置き所のなさのおもな病態とその可逆性

●【可逆的または解除可能】
 1.突発性・急性
 終末期での低血糖は、IGF-1(インスリン様成長因子1)分泌や、肝機能障害によるグリコーゲン枯渇、経口摂取不良などにより、よく遭遇するものである。ただ、インスリン過剰投与や、長期投与していたステロイドの突然の使用中止など、医原性に惹起されるような事態は、引き起こしてはならない。低血糖への対応としては、即座の糖分補充により血糖値を上昇させるとともに、以後、経口摂取不良であれば、5〜10%ブドウ糖液のような補液による持続的なブドウ糖の補充、必要があればステロイド投与を行うことで、速やかに改善を得ることが多い。
 菌血症・敗血症では、尿路感染、胆道系感染、誤嚥によるものなどが多く、せん妄を介して身の置き所のなさが出現することが多い。膿瘍の場合は、ドレナージが基本かつ重要だが、ドレナージ不可能である場合でも、抗生剤投与継続にて、ある程度重症化を防ぎながら、最期まで過ごすことができる場合もある。治療可能な感染で、かつ感染に伴う身の置き所のなさがでているのであれば(通常は複合的な要因によるものがほとんどであるが)、症状を和らげる目的での抗生剤投与を含めた加療を検討する価値はあると考えられる。
 ここで、がん終末期でも特に最期の日単位となってくると、たとえば誤嚥性肺炎は潜在的なものも含めて、ほぼ必発と考えられる。これらに抗生剤投与をしたからといって、効果が得られるかは分かっていない。感染が起きても、それも自然の経過であり、オピオイドを中心とした症状緩和のみで様子を見守るという考え方もある。
 尿閉は、高齢者のせん妄の要因としても重要で、見落としやすいとされるものである。腹痛でもだえていたが、診察してみれば下腹部痛で、膀胱が容易に触知されるほど膨満しているような時もある。原因としては、終末期がん患者への投薬で多いオピオイドや、各種鎮痛補助薬などの薬剤性のほかに、神経因性膀胱や、背後に脊髄圧迫による膀胱直腸障害が潜んでいることもある。その際は、尿閉への対応のみならず、脊髄圧迫への緊急対応の検討も必要となってくる。
 また、膀胱腫瘍や腎腫瘍からの出血などによる血尿の影響で、膀胱タンポナーデとなっていることもある。膀胱留置カテーテルのみで、とりあえず排尿を得られることもあれば、その他の泌尿器科的処置が必要な時もある。こうした対応により、身の置き所のなさでつらそうであった患者が、即座に落ち着きを取り戻す様子を時に目にする。
 低酸素血症は、可逆的なこともあれば、不可逆的な病態まで、さまざまである。原因が多岐にわたるが、肺塞栓・気胸・胸水・肺炎・無気肺・心タンポナーデなどは、どれも奏効するかは分からないが。改善または一時的な解除の余地の可能性自体はあるものである。そのため、患者の希望に配慮しながらも、終末期の残された時間と全身状態を見極めた対応を要する。
 がん性リンパ管症による低酸素血症では、ステロイドの効果がみられることもあるが、効果があっても一時的で状態が短期間で悪化し、可逆的な病態とはなりえない。

 2.慢性
可逆的または解除可能で、慢性の経過でかつ見過ごされがちなものに、宿便がある。前述したが、腹部病変・鎮痛薬などによる薬物環境、PS(performance status)の低下、高カルシウム血症などの複合的要因により、がん終末期では、便秘は必発となる。
 緩和ケア医は常に、排尿・排便状態に気を配る必要がある。また、たとえ便が出ていたとしても、宿便があることがある。性状が下痢である場合は、硬便の脇を便がすり抜けて少量ずつ排泄されているようなこともあり(奇異性下痢)、性状や排便量にまで気を配る。これらは、身の置き所のなさにつながることがあるので要注意である。

●【可逆的な余地のあるもの】
 1.突発性・急性
 次に、可逆的または解除可能な余地がある突発性・急性の病態をみていく。イレウスなどに伴う悪心も、身の置き所のなさにつながる。イレウスは、病態によって、手術・減圧のためのtube挿入、サンドスタチン・ステロイド投与などの対応で、解除可能な時がある。
 脳病変による身の置き所のなさも、解除可能な時がある。たとえば、脳転移・脳出血・脳梗塞などの脳病変に伴う痙攣出現前に、身の置き所のなさがみられることがあり、抗痙攣薬投与で解除可能性があると同時に、薬剤性(たとえば抗生剤であるセフェピム)脳症、可逆性後頭葉白質脳症(PRES)などによる痙攣自体は、原因を取り除くことが可能なため、可逆的な病態となりうる。ほかに、Trousseau症候群などの、脳梗塞に伴う麻痺症状の出現し始めや、麻痺症状が徐々に増強していく過程で、患者がROM(range of motion)運動や、マッサージを頻回に求めるといった形での身の置き所のなさを訴えるようなことも、経験する。終末期での腎不全は、腎後性のものであれば、泌尿器科的処置にて、比較的容易に解除可能なこともある。また。低酸素血症、感染症については上述の通りである。

 2.亜急性〜慢性
 亜急性〜慢性の病態として、ナトリウムなどの電解質異常はよくチェックされているが、高カルシウム血症は見落とされやすい。がん患者においては、高カルシウム血症はコモンな電解質異常で、多くの症状を引き起こし、可逆的または解除可能な余地があるものであるため、常に鑑別に上がるべきものである。
 上大静脈症候群に伴う症状では、苦痛の程度・全身状態・予後を鑑みて、治療適応があれば、放射線照射・ステント・ステロイドなどで対応していくことがある。

●【不可逆、または解除不可能】
 病態的に不可逆、または解除不可能な状態をみていく。腹膜播種による結節が腸管に浸潤したり、絞扼性イレウスや塞栓症などによる腸管血流不全が生じたり、イレウスによる腸管拡張が著明になると、消化管穿孔を引き起こし、突発的に疼痛が増強する。そして、苦悶様表情となり、身の置き所のなさが著明となり、時に患者は唸り続ける。予後、全身状態を考慮すると緊急手術の適応とならないことがほとんどである。突発的に起きるために、緊急で鎮痛時には鎮静を要することがある。
 頭頚部がん、頚部リンパ節腫脹などに伴う上気道狭窄では、息苦しかったり、息が吸いにくいなどの呼吸がしにくい感じや、気道狭窄音がしたり、窒息しそうな感覚により、切迫した身の置き所のなさが出現する。抗がん剤投与、緩和的放射線照射自体がすでに困難となった患者の場合では、大量のステロイドの使用で一時的な解除を得ることも時にある。しかし、突発性・急性に症状が出現・増悪しやすく、消化管穿孔の際と同様に、オピオイドで対応しつつ、早急な鎮静を要することが多い。
 肝転移巣からの肝出血、消化管腫瘍を中心とした出血、脳転移巣からの出血や出血性梗塞など、こうした出血は、通常突発的に起こるが、身の置き所のなさが軽微な出血の段階の症状としてみられることがある。身の置き所のなさは、こうしたcriticalな病態の、せん妄などを介した初期症状として捉えられることもある。がん性髄膜炎では、おもにせん妄を介した身の置き所のなさが目立つようである。
 臓器障害、特に冒頭でも挙げたが肝不全に伴うせん妄や、倦怠感を介した身の置き所のなさは、症状としても顕著で、その症状緩和は緩和ケアにおける大きな課題である。鎮静でなければ症状緩和を図れないこともしばしばである。
,緩和ケア(2015),25,2,27

#6
【8.29】原因と病態・治療
身体要因による身の置き所のなさのおもな病態とその可逆性
病態 突発性・
急性発症
亜急性
〜慢性発症
可逆的
または
解除可能
低血糖
敗血症
尿閉
低酸素血症
宿便
可逆的
または
解除可能な
余地がある
イレウス
低酸素血症
痙攣
感染症(膿瘍)
腎不全
高カルシウム血症
その他電解質異常
上大静脈症候群
廃用症候群
不可逆的
または
解除不能
上気道狭窄
消化管穿孔
腫瘍出血(消化
管・肝・脳など)
脳梗塞
がん性髄膜炎
低酸素血症
腎不全
腎不全
肝不全
衰弱
終末期に一般的にみられる状態に応じた区分としているため、その区分は、原因や重症度・患者状態によって変わりうる。
,緩和ケア(2015),25,2,27

#9
【8.29】原因と病態・治療
スコポラミン:皮下投与の利点・注意点
・筆者の施設(筑波メディカルセンター病院 緩和医療科)では、終末期にミダゾラムでの鎮静を開始するほどではないが身の置き所のなさが認められるときに、スコポラミンの鎮静作用を利用するために投与することがある。マイルドな鎮静効果で、十分な症状緩和の効果が得られる方法と考えている。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,90




 
【8.30】「咳、痰」
       ├→咳
       │ ├→咳について・総説
       │ ├→原因
       │ └→治療の考え方
       │   └→具体的な処方
       │     ├→オピオイド
       │     ├→ステロイド全身投与
       │     ├→麻酔薬の吸入
       │     ├→キシロカイン点滴
       │     ├→ガバペンチン・プレガバリン
       │     └→その他の治療法
       └→痰
         ├→治療の考え方
         │ ├→輸液の減量
         │ ├→具体的な処方
         │ └→ハイスコ
         └→非薬物療法・ケア
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
      参照→【8.31】「呼吸困難」
      参照→【8.34.5】「気管支漏」
咳のイラスト

【8.30】咳について・総説
咳による体力の消耗
 咳は1回で2kcalのエネルギーを消費し、心因性・薬剤性原因のほか意識的にも発現する。1分間に1回の割合で強い咳が継続すると、10時間では人間の基礎代謝量にも相当する1200kcalを消費することになり、患者の体力消耗の原因となる。湿性咳嗽では喀痰中のアルブミンなどの蛋白質、電解質の喪失も加わり、消耗はさらに増長する。
,緩和医療学(2005),7,3,23

#8
【8.30】咳について・総説
咳について
 アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬は使用を始めてすぐ、もしくは数週から数か月後に、10%未満の確率で乾性の咳を引き起こす。ACE阻害薬を中止して4週間以内に咳が消失することで診断される。

湿性咳嗽か乾性咳嗽か?
 湿性咳嗽は一般的に生理学的な目的があり、痰を排出することが推奨される。乾性咳嗽は意味がなく、抑制されるべきである。弱々しく、淡の排出ができない死期の差し迫った患者では、苦痛となる湿性咳嗽鎮咳薬によって止められるべきである。

咳の治療:がんは改善可能か?
 放射線治療(遠隔もしくは気管支内近接照射療法)は50〜60%の患者で咳を改善させる。その他の治療法としては、化学療法、ホルモン療法もしくは外科手術がある。
不確かな場合はがん専門医に助言を求める。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,180


【8.30】原因
治療可能な咳の原因
【治療可能な咳の原因】
原因 治療
タバコ 患者に喫煙の中止または減量を助言する:家族や訪問者に患者から
離れて喫煙することを要求する。また空気清浄器が役に立つ。
後鼻漏 抗ヒスタミン薬の処方
抗生物質の処方(膿性痰の場合)
呼吸器感染 患者の病状により禁忌でなければ、胸部の理学療法を行なう。
食塩水の噴霧を行なう(特に、胸部理学療法を行なうときに有用である)。
COPD/喘息 気管支拡張薬および/または副腎皮質ホルモン薬を処方する。
循環不全 利尿薬を投与する。
薬剤性 ACE阻害薬を中止する。
食道逆流 半座位での睡眠を患者に助言する。
下部食道括約筋圧を減少させる薬剤を減量または中止する。
下部食道括約筋圧を増加させるためメトクロプラミドを処方する。
プロトンポンプ阻害薬を用いて、胃酸の濃度と胃液分泌量を減量させる。
唾液の誤嚥 抗コリン薬を使用して、唾液を減少させる。
胸水 胸腔穿刺術を行なう。
胸水貯留側と同側(咳を引き起こす縦隔遍位を補正する体位)に
患者を向かせる。
咽頭への刺激 局所麻酔薬の舐薬を処方する。
悪性腫瘍による閉塞 副腎皮質ホルモンの処方(デキサメサゾンの1日4〜8 mgの内服、
またはプレドニゾロンの1日120〜60 mgの内服)。
姑息的放射線療法または姑息的な化学療法について検討する。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,208


【8.30】治療の考え方
咳の治療方針
(1)乾性のせき
 腫瘍による乾性のせきは、気道や肺自体には強い炎症や感染がない場合であって、腫瘍や腫瘍周囲の炎症が、気管、気管支、胸膜、横隔膜を圧迫したり刺激したりするときに起こる。除外診断として、気管支喘息でないことをまず確認する。気管支喘息であれば、気管支拡張薬やステロイドの与薬など、喘息に対する治療を行う。以下に述べるオピオイド(コデインやモルヒネなど)を主体とする治療は禁忌なのでこの確認は大切である。
 癌終末期の腫瘍による乾性のせきは、抑え込むのが原則で、躊躇することなく強力な鎮咳薬(コデイン、モルヒネなどのオピオイド)を使用する。オピオイドで効果が見られないときは、局所麻酔薬(キシロカイン、マーカイン)【適応外】のネブライゼーションを試みる。

(2)湿性のせき
 湿性のせきは、抑制するのではなく、むしろこれを促して分添物を喀出させることを原則とする。ただし、湿性のせきであっても、患者の負担になるほどせきが激しいときは、オピオイドを用いてせきを抑制するのもやむを得ない。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,112

#10new!
【8.30】治療の考え方
少量の喀痰を伴う咳-痰が出しにくい

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
ここまではしておきたい 備考


急性気道感染の除外
・バイタルや症状の評価(発熱と呼吸器症状の時間的関連性)
・喀痰の性状
・血液検査*
・培養検査*
発熱の評価が難しい場合は倦怠感や意識障害に
も注意する



咳の原因の推定
・聴診所見
・画像検査(胸部X線、CT)*
・喀痰細胞診*





・放射線治療*
・部屋の加湿
・咳が軽減する体位の工夫
・移動時のマスク着用
・体位ドレナージ
・ネブライザー
腫瘍による気道狭窄がある場合

肺水腫の際の起坐位など
急な温度変化を避ける

気道感染が疑われる場合




中枢性鎮咳薬
・オピオイド
・デキストロメトルファン
抗ウイルス薬、抗菌薬
気道感染が疑われる場合
喀痰調整薬
・L-力ルボシステイン
・アンブロキソール
気道感染が疑われる場合
制酸薬
・プロトンポンプ阻害薬
・ヒスタミンH2阻害薬
逆流性食道炎が疑われる場合


コルチコステロイド
・デキサメタゾン
・ベタメタゾン
・ブレドニゾロン
がん性リンパ管症、腫瘍による気道狭窄など炎症
の関与が疑われる場合


*診療セッティングにより実施を考慮する

1.急性呼吸器感染症の除外
 咳の治療を考えるうえで、感染の有無を評価することは重要である。通常、気道感染の存在は、発熱と呼吸器症状の組み合わせで診断する。このうち発熱は、感染に対する全身性の反応を反映するが、腫瘍熱があり熱型が不規則な患者全身状態が悪化していて、生体反応が軽微にとどまる患者などでは、発熱を評価しにくいことも多い。その場合は、食欲不振、倦怠感、意識状態の変化などの症状を補助指標とする。またウイルス関連検査、プロカルシトニン、白血球中細菌核酸同定検査、血液培養など細菌感染の存在を反映する血液検査も、発熱の評価の代替となりうる。
 感染による炎症が、身体のどこかに存在すると推定できたとして、次にそれが気道感染によるものかを検討する必要がある。最も有用なのは、症状の経時的変化で、咳や痰の増加新たな発熱と同時期に生じている場合は、呼吸器症状が感染によって引き起こされている可能性が高い
 さらに喀痰の評価も有用である。性状が膿性痰であったり、グラム染色で細菌の貧食像がみられたりすれば、呼吸器感染の存在を推定できる。もっとも、慢性誤嚥や気管支拡張症などがある患者などでは、常に膿性痰がみられることもまれではなく、呼吸器感染の存在が、抗菌薬治療の適応に直結しない場合があることには留意が必要である。

2.気道への刺激を軽減させるアプローチ
 患者の咳がある程度可逆的な原因によると考えられる場合、まずその治療を行うことを検討する。急性の気道感染が疑われる場合は、抗ウイルス薬や抗菌薬による治療を行うとともに、去痰薬(喀痰調整薬)や体位ドレナージを一時的に併用する。
 去痰薬を使用しても膿性痰の喀出が困難な場合は、さらにネブライザーを併用することも考えられる。喀痰の性状が膿性でなくなってくれば、咳嗽に対する一般的なケアと同様に部屋全体を加湿器などで加湿する程度で十分なことも多い。
 比較的中枢寄りの気道に存在する腫瘍そのものが咳の原因と考えられる場合は、緩和的放射線治療を検討する。肺水腫に対して輸液の減量、利尿剤が有用な場合もある。また逆流性食道炎が咳嗽の原因となっていることがあり、その場合は制酸薬(プロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2阻害薬)が有効である。
 慢性誤嚥が咳の原因と考えられる場合にどこまで経口摂取を制限するかは、本人や家族の意向も踏まえて、症状管理の現実的な目標を話し合うべきである。
 ステロイドは、気道や腫瘍周囲の炎症を軽減する目的で使用され、多くの病態に対して効果が期待される。すでにMatsuoらによりステロイドの有用性が示されているがん性リンパ管症や、腫瘍による気道狭窄に加え、上大静脈症候群、薬剤性肺障害、放射性肺臓炎、COPDの急性増悪などによって咳が遷延している場合にも有用と考えられる。薬剤としては、国内のガイドラインではベタメタゾンが記載されている一方、海外では、デキサメタゾンが使用されることが多い。用量に関してもデキサメタゾン16mg/日などの高用量から開始し数日ごとに漸減する方法や、少量から効果が得られるまで漸増する方法など、さまざまな報告があり一定していない。

3.咳嗽反射を抑制するアプローチ
 緩和ケアにおいては、気道の炎症など咳の原因に対する直接的なアプローチが難しいことも多く、その場合は、咳中枢に対する抑制作用を意図した薬物療法が行われる。
 コデインをはじめとするオピオイドは、μ、δ、κそれぞれのオピオイド受容体を介して鎮咳作用を発揮すると考えられている。ただしフェンタニルは、麻酔導入時などに静注した際に、むしろ咳反射を誘発することが知られているため、鎮咳目的で使用するオピオイドとしては、コデイン、モルヒネ、ヒドロモルフォン(モルヒネの誘導体)が中心となる。
 非オピオイドの中枢性鎮咳薬としては、デキストロメトルファン(メジコン)が知られている。デキストロメトルファンは、NMDA(N-methyl-D-aspartate)受容体阻害薬であり、オピオイド受容体とは異なる経路で咳反射を抑制すると考えられている。
 4名の肺がん患者を含む16名の慢性咳嗽患者を対象としたランダム化比較試験では、デキストロメトルファン(20mgを4時間空けて2回服用)、コデイン(20mgを4時間空けて2回服用)、およびプラセボが比較され、2つの実薬は、ともにプラセボより有意に咳を抑制した。デキストロメトルファンとコデインとの間で鎮咳効果の差はなく、副作用なども考慮した患者の嗜好は、デキストロメトルファンのほうが優れており、悪心や便秘などオピオイドの副作用が問題となるケースでは、デキストロメトルファンの使用を積極的に考慮してもよいと考えられる。

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
ここまでしておきたい 備考

現実的な治療目標の設定
・不快な症状の原因は咳そのものか、気道分泌物の貯留か、気
 道の違和感か
・呼吸器症状の原因は可逆的なものか
・気道分泌物を排出することが不快感の減少につながっているか
・非薬物療法の効果とリスクのバランス
・薬物療法の効果と副作用とのバランス





・症状のセルフモニタリング
・呼吸リハビリテーション
・心理療法
・アロマセラピー




ユーカリなど鎮咳作用があるといわれる精油
が複数存在する




・プレガバリン
・クロモグリク酸ナトリウム吸入
・リドカイン吸入
・漢方薬(麦門冬湯、清肺湯など)

胸膜炎の刺激による咳嗽が疑われる場合


経口摂取が保たれており負担なく内服できる場
合。患者の証を評価し、適切な処方を選択する。
*診療セッティングにより実施を考慮する

1.治療目標の設定-「効果的な排痰をうながす」でよいのか?
 気道分泌物がさほど多くない場合、遷延する咳はなぜ起こるのだろうか?
 気道や胸膜・食道などからの求心性刺激は、おもに迷走神経を経由して、脳幹にある咳中枢に達し、咳嗽を発生させる。咳を引き起こす刺激は、必ずしも気道分泌物である必要はなく、さまざまな原因による粘膜の炎症、温度変化、化学的な刺激などでもよい。そのような場合、一般的に咳のある患者に対して行われる「効果的な排痰および咳嗽が行え、適切な酸素化ができる」といった看護目標に基づくケアでは、患者の症状を効果的に緩和することにつながらないことが多い。
 症状の緩和を目指すうえで、患者の訴えが効果的な解決策を示していない場合があることにも注意が必要である。患者が「痰を出したい」と訴えるとき、実際に排出されるべき量の気道分泌物が存在するのか、気道の違和感をすっきりさせたいという1つの表現なのかは、医療者によって適切に評価されなければならない。
 後者の状態にある患者においては、少ない気道分泌物を苦労して喀出させるよりも、気道の違和感そのものを軽減したり、咳嗽反射を抑制したりすることが、咳症状の緩和につながりやすい。気道内に存在する分泌物の量は、聴診によって比較的簡単に推定できるので、ぜひ排痰がどこまで症状緩和に効果的なのかを熟考して、ケア目標を立てるようにしたい。
 診療セッティングによっては、胸部CTなどの画像検査を用いて、咳嗽の原因を可能な限り精査することも、効果的な治療目標を立てるのに有効である。緩和ケア領域において、「少量の痰がきれなくてつらい」と訴える患者を聴診すると、強制呼気を促すことにより、狭窄音を聴取できることが多い。この所見は、下気道の狭窄、すなわちがん性リンパ管症、肺水腫、細気管支炎などを反映しており、胸部CTで気管支血管束や広義間質の肥厚などの所見が得られると、原因の推定と治療方針の検討に有用である。

2.非薬物的ケア
 咳の軽減を目的とした非薬物療法のエビデンスは乏しい。呼吸困難に対しては、送風や呼吸リハビリテーションを始めとした知見が存在するが、そうした非薬物療法が、咳に関連した不快な症状を軽減するのかは明らかでない。

3.薬物療法
 難治性の吃逆に対してプレガバリンが有効であったという報告もあり、胸膜炎の刺激によって誘発されている咳嗽に対して、プレガバリンが有用な可能性がある。
 吸入薬は、クロモグリク酸ナトリウム(インタール)の効果がランダム化比較試験で検討されている、。難治性咳嗽のある20人の進行肺がん患者に対し、クロモグリク酸ナトリウム10mg、またはプラセボ(生理食塩水)の吸入を1日4回行ったところ、患者が報告する咳嗽の程度が、クロモグリク酸ナトリウム群で有意に軽減していた。クロモグリク酸ナトリウムは、C線維を抑制することで、鎮咳作用を示す末梢性鎮咳薬に位置づけられており、ほかの薬物療法にもかかわらず、症状が残存する患者では、使用を検討してもよいと考えられる。
 局所麻酔薬であるリドカインも、鎮咳を目的とした吸入療法で使用される場合がある。ランダム化比較試験では、気管支拡張薬と比較して有意な差はなかったものの、複数の観察研究で鎮咳効果が示唆されており、症例によっては、有用な可能性がある。ただし、リドカインアレルギー、口腔内や咽頭の感覚鈍麻、過量投与による不整脈などのリスクもある薬剤であるため、使用する際は副作用に十分注意するようにしたい。
 慢性咳嗽の患者に対し、漢方薬が用いられることがあり、本稿で扱っている痰のきれにくい咳や、乾性咳嗽に対しては、麦門冬湯が選択されることが多い。しかしながら漢方は、患者の体質や疾患に対する反応性(証)を総合的に判断して処方が決められるものであるため、症状に一対一対応する西洋薬のような処方では、必ずしも効果が得られないことに注意が必要である。また漢方薬一般に言える問題点として、服薬すべき用量が大きいため、経口摂取が保たれており、負担なく内服できる患者に使用することが望ましい。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
 症状が取り切れないことを踏まえた現実的な治療目標の設定は重要である。によって何をできなくなっているのか、QOLがどのように損なわれているのかを丁寧に評価し、個別的な対応を考えていく必要がある。
 また、ほかの難治性の症状と同様に、間欠的な鎮静が選択肢にあがるケースもある。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,66

#10new!
【8.30】治療の考え方
咳嗽に関するガイドラインの推奨
 がん患者の咳嗽に対しては、オピオイド(コデイン・ジヒドロコデイン、モルヒネ)全身投与、デキストロメトルファンの投与を検討する。ガバペンチノイド(プレガバリン・ガバペンチン)、リドカイン吸入はがん患者の咳嗽を緩和させる明確な根拠はないことから、使用は推奨されない。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,68

#10new!
【8.30】治療の考え方
咳嗽に対するエビデンス
●咳嗽を有するがん患者に対して、咳嗽を改善するためにコデイン・ジヒドロコデイン、モルヒネを投与することを提案する。
 2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)

●咳嗽を有するがん患者に対して、咳嗽を改善するためにデキストロメトルファンを投与することを提案する。
 2C(弱い推奨、弱いエビデンス)

●咳嗽を有するがん患者に対して、咳嗽を改善するためにプレガバリン・ガバペンチンを投与しないことを提案する。
 2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)

●咳嗽を有するがん患者に対して、咳嗽を改善するためにリドカイン吸入を行わないことを提案する。
 2C(弱い推奨、弱いエビデンス)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,103

 
【8.30】治療の考え方
咳の治療方針
 癌終末期の乾性の咳は押さえ込むのが原則で、躊躇することなくコデイン、モルヒネを使用する。麻薬で効果がみられないときには局所麻酔薬のネブライザーを用いる。腫瘍の種類によっては、放射線照射によってこれが小さくなり咳が治まることもある。
 湿性の咳は抑制するのではなく、むしろこれを促して、分泌物を喀出させることを原則とする。すなわち、吸入気を加湿し、気道粘液溶解剤を使用し、咽喉頭刺激や胸部理学療法を行って分泌物が喀出しやすいようにする
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,83

#7
【8.30】治療の考え方
咳の3段階治療法
「湿性の咳」
          (ステップ 3)咳促進薬±鎮咳薬
          
     (ステップ 2)痰喀出の援助(理学療法、生理食塩水吸入など)
     
(ステップ 1)原因の治療


「乾性の咳」
          (ステップ 3)粘滑薬±鎮咳薬
          
     (ステップ 2)粘滑薬(粘膜表面保護薬)(単シロップなど)
     
(ステップ 1)原因の治療

,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,184

#7
【8.30】治療の考え方
粘滑薬(粘膜表面保護薬)
 シロップやグリセリンのような保護薬をいう。糖含量が高いために唾液の分泌を刺激し、中咽頭粘膜を保護する。嚥下に関連した咳反射を阻害する。甘味を摂取すると、脳幹での内因性オピオイドの分泌が刺激され鎮咳薬となりうる。このことは粘滑薬(粘膜表面保護薬)との無作為化比較対照試験においてプラセボ効果が高かったことに寄与している可能性がある。昔ながらの治療法である蜂蜜も、おそらく同じように作用している。
 通常、粘滑薬の鎮咳効果は短時間である。配合製剤が単シロップBP(1回5mL、1日3〜4回;訳注:イギリスの単シロップはクエン酸一水和物の2.5%液、本邦の単シロップは白糖の86%液)より効果があるのか明確でない。したがって、単シロップBPの効果がない場合に配合剤を試みてもあまり意味がないであろう。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,187


【8.30】治療の考え方
モルヒネとデカドロンのネブライザー
 乾性咳嗽に対し、すでにオピオイドが投与されている患者では、モルヒネとデカドロンをネブライザーにより投与する。可能ならばフェイスマスクでなくマウスピースを介して投与する。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,173


【8.30】具体的な処方
咳の薬物療法
 乾性咳嗽に対して、(1)吸入療法:モルヒネ2.5〜5 mg+デキサメタゾン2.0 mg+0.9%生食2.5 mL、重症では2%リドカイン2 mL+0.9%生食2.5 mL、(2)口すぼめ呼吸が挙げられる。
 湿性咳嗽に関しては、(1)加湿療法、(2)吸入療法:サルブタモール0.5 mL+生食2.5 mL、アトロピン1〜2 mg+モルヒネ2.5〜5 mg±デキサメタゾン2 mg、(3)排痰法(排痰体位、咳嗽の介助法、Huffing)、が挙げられる。

,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,169

#6
【8.30】具体的な処方
乾性の咳:オピオイド以外の治療
 乾性の咳にオピオイド鎮咳薬が満足な効果をあげないなら、ほかに活用可能な治療法として次の方法がある:
 ・局所麻酔薬のネブライザー:例えば、2%リドカイン(キシロカイン)5mL/回や0.25%ブビバカイン(マーカイン)5mL/回を1日3〜4回
 ・クロモグリク酸ナトリウム(インタール):1同10 mg を1日4回吸入すると、36〜48時間以内に肺がん患者の咳が改善するという報告がある。
 ・バクロフェン(ギャバロン):10 mg を1日3回、または20 mg の1日1回の内服で、健常被験者およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬誘発の咳に緩和効果があった:最大効果を得るためには2〜4週間の継続投与が必要である。
 ・ガバペンチン(ガバペン):100 mg を1日2回の内服から始め、800 mg、1日2回内服へと増量する方法が特発性の慢性的な咳に効果があったとの報告がある。
 ・ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)の常用量、例えば、5 mgを1日1回の就寝前内服が肺転移による頑固な咳に効果があったとの報告がある。
 バクロフェン、ジアゼパム、ガバペンチンはすべてγアミノ酪酸受容体のアゴニストであり、抑制性の神経伝達物質が咳を抑制する役割を持つことが示唆されている。

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,171

#8
【8.30】具体的な処方
オピオイドが効かない場合
オピオイド鎮咳薬が不十分であった場合は以下のような治療が可能となる。
クロモグリク酸ナトリウム(インタール)10mgの吸入を1日4回すると、36〜48時間以内に肺がん患者の咳が改善する。
ガバペンチン(ガバペン)300〜600mgを1日3回内服すると特発性慢性咳嗽においてプラセボよりも効果的であった。症例報告では100mgを1日2回など少量から始めたものもあった。
ジアゼパム(セルシン)5mgを1日1回就寝前に内服すると肺転移に関連したひどい咳にも効果があると報告されている。
バクロフェン(ギャバロン)10mgを1日3回もしくは20mgを1日1回内服すると健康ボランティアやアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬による咳にも効果を示している(2〜4週間後が最も大きな効果がみられた)。
 アミトリプチリン(トリプタノール)やプレガバリン(リリカ)も、特発性慢性咳嗽に有効である。それゆえ、中枢神経系を抑制する薬は、咳反射および慢性咳嗽で多くの患者に生じている気道過敏性に関与する中枢の感受性を抑制することで効果を発現する。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,184

 
【8.30】具体的な処方
咳に対するモルヒネ、ステロイド使用法
 癌終末期において咳を抑える場合は、すでにモルヒネが使用されている患者の場合はリン酸コデインは無効であり、始めからモルヒネを使用する。とりあえず、モルヒネの使用量を5割増しとし、以後効果があるまで増量する。鎮静効果ばかり全景に出て、もうろう状態となりながら咳が止まらない場合はモルヒネを減量、中止せざるを得ない。
 激しく痙攣様にせき込んで、十分な吸気ができなくなることがある。これは緊急事態でありモルヒネの静注を行う。モルヒネを10 mg/10 mLに希釈し、1 mg静注しては2〜5分観察することを繰り返して、咳が十分弱くなるまで追加する。咳が治まったときには呼吸はしばしば強く抑制されている。規則的に呼吸を促す号令をかけながら、呼吸停止に対する厳重な注意の元、経過を観察する。このようにして咳嗽発作を抑制するのに成功した場合は、抑制するのに要したモルヒネの量と咳が再発するまでの時間を参考にモルヒネの1日の必要量を決定する。
 癌性リンパ管炎による咳や、腫瘍周囲の炎症性浮腫が気道を刺激して起こっている咳にはステロイドが有効なことがある。これを疑ったら、まず比較的大量のステロイド(デカドロン8 mg/日、ソルメドロール250〜500 mg/日)を与薬し、有効であれば、漸減し維持量を決定する。効果がなければ中止する。

,がん終末期の症状コントロール(1995),,,84


【8.30】オピオイド
オピオイドによる咳の抑制
 まずリン酸コデイン末30〜60 mg分3内服を処方する。これでおさまらないときは、120 mg分4まで増量する。さらに、おさまらないときはモルヒネ散30 mg分6内服に処方を変更し、以後痛みに対してモルヒネを処方するときと同じ要領で、効果があるまで漸増する。痛みあるいは呼吸困難のため、すでにモルヒネを使用している患者では、リン酸コデインは無効であり、始めからモルヒネを使用する。とりあえず、モルヒネの使用量を5割増しとし、以後効果があるまで増量する。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,112

#7
【8.30】オピオイド
呼吸困難・咳嗽ありの場合の治療選択
●腎障害がなければ呼吸困難へのエビデンスのあるモルヒネを選択する
●腎障害があればオキシコドンを選択する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,61


【8.30】オピオイド
モルヒネの鎮咳薬としての使用法
 1回量3〜5 mgを1日4〜5回投与する。すでにモルヒネを内服している場合には使用量を50%増量し、効果があるまで増量する。1日量30 mgまで増量して効果がなければ無効の可能性が高い。
,ペインクリニックで用いる薬100+α(2002),,,5

#7
【8.30】オピオイド
鎮咳薬としてのオピオイド
 緩和ケアにおける鎮痛薬としては、弱オピオイド鎮痛薬よりむしろ強オピオイド鎮痛薬が好まれる傾向が強い。咳嗽に関しても同様の傾向にある。
 オピオイド鎮痛薬投与の既往歴のない患者では、通常モルヒネ10〜20mg/日から開始する。すでに強オピオイド鎮痛薬(モルヒネなど)を投与されている患者では、頓用で効果が認められれば、頓用での使用の継続か、1日量や1回量の増量を考慮する。もし頓用の効果がないのであれば増量はあまり意味がない。痛みがなく咳のみがある患者に対するモルヒネ就寝前投与は、咳による睡眠障害に効果的である。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,187

#5
【8.30】オピオイド
咳に対するオピオイドの使用
 がん終末期にしつこいせきを見た時、痛みがほとんどなく、これまでオピオイド鎮痛薬を用いていない時は、まずリン酸コデイン60mg分3あるいは80mg分4を内服で処方します。これで治まらない時は、120mg分4まで増量します。さらに治まらない時は、1日量としてモルヒネ30mg (例えば、MSコンチン錠あるいはモルペス細粒30mg分3を8時間ごと、パシーフ30mgカプセルあるいはピーガード30mg錠を1日1回)に処方を変更し、以後、痛みに対してモルヒネを処方する時と同じ要領で、効果があるまで漸増します。 痛みあるいは呼吸困難のため、すでにモルヒネを使用している患者では、リン酸コデインを併用する場合とモルヒネを増量する場合があります。 リン酸コデイン併用ならば、80mg分4併用、モルヒネ増量ならば3割増しとします。
 激しい痙攣時にせき込んで、十分な吸気ができなくなることがあります。これは緊急状態であり、モルヒネの静注タイトレーションを行います。モルヒネ10mgを10〜20mLの生理食塩水で希釈し、1 mg静注しては1〜2分間観察することを繰り返して、せきが十分に弱くなるまでこれを行います。筆者(後明郁男:彩都友紘会病院)の10例ほどの経験では、モルヒネ10mg以内でせきが止まります。せきが治まった時には、呼吸は軽度(まれに中等度)に抑制されていますが、通常では危険なほどに呼吸抑制を生ずることはありません。 この際見られる呼吸抑制は、オピオィドの呼吸抑制特有のもので、呼吸数は1分間に数回程度に減少しながらも1回換気量はほとんど減少していないこと、また、患者はせきが治まったこととモルヒネの鎮静作用により、客観的には呼吸抑制状態にあるにもかかわらず、穏やかな表情になって呼吸困雑感を訴えることのないのが特徴的です。傾眠状態になることもありますが、呼び掛けに対する応答はしっかりしており、深呼吸を促すと、指示に従って深呼吸します。この状態は30分から1時間くらいで元の規則的な呼吸に戻ります。
 筆者の経験では、一度止まったせきは、呼吸数が回復してきても止まっているのが一般的です。これは、せきの悪循環がモルヒネの急速静注により遮断されたためと考えています。
 呼吸数減少にもかかわらず、チアノーゼが出ることもなく経過するのが一般的ですが、念のため、アンブーバッグとマスクなどの呼吸補助器材の準備とモルヒネ拮抗薬のナロキソンは準備しておきましょう。
 このようにして、咳嗽発作を抑制するのに成功した場合は、抑制するのに要したモルヒネの量とせきが再発するまでの時間を参考にして、モルヒネの1日の必要量を決定します。すなわち、モルヒネを20分間かけて10mg静注した段階でせきが止まり、その後6時間止まっていたとしたら(というよりいったんせきが止まると経験上数時間以上は止まっているので)、1日量として40mg点滴静注することを念頭に置き、せきが止まった時点の呼吸抑制の程度を勘案して、やや与薬量を減らして(例えば30mg/day) 1日量とします。

,がんけあナビ(2008),1,5,51

#6
【8.30】オピオイド
咳嗽:モルヒネ
 鎮咳薬(antitussive)の研究における鎮咳効果には、強力なプラセボ効果が含まれている。鎮咳薬の研究では、プラセボ効果は85%((8研究の平均値)と報告されている(Eccles2002,Eccles2010)。鎮咳薬のシロップの甘味自体が、脳幹において内因性オピオイドの分泌を刺激する可能性が示唆されている。鎮咳薬の研究では、生理学的・心理学的な影響や疾病の自然経過による改善が関係している(Eccles2006)。
 鎮咳薬は中枢性鎮咳薬と末梢性鎮咳薬に分類される。中枢性鎮咳薬は咳中枢に作用して求心性インパルスヘの閾値を高めて咳嗽反射を抑制するものである。末梢性鎮咳薬は気道粘膜における求心性インパルスの発生を抑制するものである。中枢性鎮咳薬は非オピオイド性とオピオイド性に細分類される。
 非オピオイド性鎮咳薬としてデキストロメトルファン(dextromethomhan)がある。オピオイドであるlevorphanolのメチル化誘導体の立体異性体である。デキストロメトルファンには鎮痛効果はなく、副作用の便秘も少ない。
治療投与量では、線毛運動は抑制されず、鎮咳作用は5〜6時間持続する。デキストロメトルファンは上気道感染による急性咳嗽に対する鎮咳効果がメタ分析で確認されている(Pavesietal2001)。
 オピオイド性鎮咳薬としてコデインやモルヒネがある。コデインはオピオイド性鎮咳薬として多く使用されている。コデインは脳幹の咳嗽ネットワークへの中枢性作用が主であるが、咳受容体を抑制する末梢性作用もあることが示唆されている。過去の研究結果と異なり(Aylwardetall984,Matthys etall983)、最近の研究では、感冒による急性咳嗽やCOPDの咳嗽に対してプラセボと比較して優位性はみられないと報告されている(Freestone&Ecclesl997,Smithetal2006)。コデインは肺がん患者の鎮咳薬として有効性は認められている(Kvaleetal2007)。コデインは1回15〜30mgを1日3〜4回投与する(Twycross&Wilcock2011)。コデインは鎮咳薬として広く使用されているが、その判断基準(goldstandard)が疑問視されている(BoIser&Davenport2007))コデインが無効の場合、モルヒネ速放性製剤を1回5〜10mgを1日4回または4時間毎の投与とする。(コデインを使用していない場合、モルヒネを1回2.5〜5mgを1日4回または4時間毎の投与とする)。モルヒネ徐放性製剤の場合、1回20〜30mg/日の投与とする(Moriceetal2007.Twycross&Wilcock2011)モルヒネの投与で十分な効果がみられなければ、副作用に注意しながら増量して評価する。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,185


【8.30】オピオイド
 いくつかの報告では、オピオイド依存性のヒスタミン遊離を減らすために、抗ヒスタミン薬とともにオピオイドを使用することが推奨されている。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,208


【8.30】オピオイド
モルヒネ吸入療法
 肺癌の強い咳(乾性)にコデインを用いても効果が足りない場合はモルヒネ吸入療法に素早く切り替える。モルヒネ末を蒸留水で溶いて5〜10 mg、ステロイドは水溶性のリンデロンなどを用い、場合によってはビソルボンやアレベールを入れて合計2 mLとして2〜3回/日吸入させる。
,臨床と薬物治療(1999),18,3,20

#6
【8.30】オピオイド
コデイン処方時の注意点
 咳を標的症状とする場合、一番重要なことは、「咳が出る時間帯をカバーする」ことである。「いつ一番咳が出てしんどいですか」ときくと、夜という患者は多い。一方、コデインを処方する時に、分3で日中にのみ処方してしまうことがよくある。そうすると、コデインの半減期は2〜4時間と短いので、効かせたい時間帯に薬が効いていないということになる。コデインは必ず「寝る前にも投与」する。
 もう1つ。夜中に咳が止まらない時にコデインを追加で飲めると助かる。たいていの患者は出された薬をその回数だけしか飲めないと思っているので、咳の時に追加してもいいですよ、というふうに処方箋に記載しておくと喜ばれる。「咳がひどい時は*回まで追加してよい」のようにはっきりと処方葵に書くことで、保険薬局など診療記録のないところでも服薬指導ができるから、患者にとってはきき間違いやきき忘れでなくて追加で飲んでもいいんだとわかる。咳の治療は「体動時痛」の治療と似ていて、屯用薬をどう使うか、が大事である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,117

#6
【8.30】オピオイド
鎮咳薬
 オピオイドは、主として脳幹における咳反射の抑制により鎮咳作用を示すが、上気道感染のような上気道障害による咳にはあまり効果がない。喉頭部性の咳にはオピオイド非感受性の中枢性機序がかかわっており、異なる反射を示すためである(呼気反射)。通常、コデインとデキストロメトルファン(メジコン)は鎮咳薬の配合成分となっているが、少量であるため効果が期待できないと考えられる。デキストロメトルファンは合成オピオイド誘導体であるが、その鎮咳効果はオピオイド受容体を介さない。コデインとデキストロメトルファンの有効量は配合剤の添付文書での推奨用量より大きいことが多い。そのため、配合剤の効果は含有されている糖分によるところが大きいかもしれない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,154

#5
【8.30】オピオイド
コデインヘの導入のしかた
 骨転移の体動時痛と同じ考えがいいと思う。「咳の出る時間に投与」「使い方のコーチング」をする。具体的には、コデイン80 mg分4、咳のひどい時には20 mgを追加(1日4回追加してもよい、寝る前の咳がつらい時はあらかじめ眠前に2回分飲んでよい)というように指示する。そして、看護師か薬剤師に毎日毎日の症状の出方にそって、了寧に患者と一緒に使ってみてもらう。
 初回はリン散コデイン散でもいいが,「粉薬は飲みにくい」場合が多いので、コデイン散が飲みにくければ、コデイン錠にきりかえると喜ばれることが多い。
 うまくコデインに導人できたらしめたもので、コデインで増量してモルヒネに変更することがほとんど可能である。コデイン20mg 4T→6T→モルヒネ20mg→40 mgあたりまで使用すると、まずはたいていの咳に伴う呼吸困難は減らせると思う。

,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,114

 
【8.30】オピオイド
モルヒネとコデインの併用は意味がない
 癌患者の咳止めにモルヒネコデインの併用は同じ薬理作用を持つもののため、意味がない。鎮痛目的でモルヒネを投与中の患者に咳がある場合は、コデインを追加するのではなく、コデインと同効量のモルヒネを追加増量して対応する。
,癌患者と対症療法(1996),7,,62

#5
【8.30】オピオイド
コデインの鎮咳作用はモルヒネの1/8〜1/9
 コデインはモルヒネと同様に延髄の咳中枢に作用して咳反射を抑制する.鎮咳作用に関係する受容体はオピオイド受容体とは異なった受容体と考えられている. コデインの鎮咳作用はモルヒネの1/8〜1/9である.
,臨床緩和医療薬学(2008),,,124

#8
【8.30】オピオイド
コデインで咳が止まらない時
 コデインで咳が止まらない時は、眠気がない範囲でまずコデインを増量する。コデイン120mgがモルヒネ20mgに相当するから、コデイン120mg前後まで増量し、それ以上はモルヒネに切りかえる。ほとんどの咳は、モルヒネ60mgまででコントロールできる。
 コデインの投与が一定量以上長期にわたる場合には、便秘の対策も忘れずにする。
 難治性の咳でおさまらない時は、気道内に腫瘍があるなどの物理的な刺激がある場合が多いので、放射線照射など局所治療が可能であれば考えるべきである。薬物治療としては、リリカ、キシロカインの全身投与、局所麻酔薬(マーカインなど)の吸入などが行われるが、効果が安定しないので標準治療としてはコデイン、モルヒネと考えていいと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,132

#6
【8.30】オピオイド
咳嗽に対する薬物療法/呼吸困難 [その他のオピオイド]コデイン
 モルヒネ以外のオピオイドにも、その薬理作用と臨床経験からある程度の鎮咳作用があると考えられているが、臨床試験はほとんどないー
・オピオイド以外
[デキストロメトルファン]デキストロメ卜ルファンは、慢性気管支炎の患者を対象とした臨床試験では有効性が示されている。がん患者に対しては、経験的に投与されているが臨床試験はほとんどない。コデインよりも便秘、眠気の副作用が少ない、、
 本邦ではオピオイド以外の中枢性鎖咳薬として、チペピジン、ジメモルファン、エプラジノン、ペントキシベリン、クロペラスチンなどがあり、鎮咳去痰配合薬も多用されている。がん患者を対象としたこれらの薬剤の臨床試験はほとんどない。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,77

#5
【8.30】ステロイド全身投与
咳に対するステロイドの使用
 がん性リンパ管症よるせきや、腫瘍周囲の炎症性浮腫が気道を刺激して起こっているせきには、ステロイドが有効です。
 これを疑ったら、まず比較的大量のステロイド(デカドロン 8 mg/day、ソル・メドロール250〜500mg/day)を与薬し、有効であれば漸減して1〜2 mg/dayで維持します。効果がなければ1週間で中止します。

,がんけあナビ(2008),1,5,52

 
【8.30】ステロイド全身投与
癌性リンパ管症の強い咳
 癌性リンパ管症の強い咳ステロイドとモルヒネを併用する。リンデロン1〜2 mg朝昼2回、モルヒネは5〜20 mgを4時間毎に内服させる。咳のための不安定な精神状態には、ジアゼパム5〜10 mgを経口投与し、次いで5〜10 mgを夜1回投与する。高齢者や全身衰弱で体重減少の著しい患者では2〜5 mgとする。
,緩和医療学(1997),,,98


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の噴霧
 もしもの治療が、他の方法では難しければ、麻酔薬の噴霧を考慮する。その効用については論議を呼んでいるが、気管支過敏に関与する受容体を阻害すると考えられている。0.25%ブピバカイン(マーカイン)5 mLを4ないし6時間ごとに使用するのが推奨されている。本剤には、局所的な麻酔作用があるので、誤嚥とそれによる咳の悪化を防ぐために、本剤投与後30分間は患者に飲食の禁止を指示しなければならない。
 一方、リドカインの噴霧については、気管支痙攣をきたし血管収縮を引き起こすことがあり、また、その作用時間が短いことが報告されているために推奨されていない

,エンドオブライフ・ケア(2004),,,209

#6
【8.30】麻酔薬の吸入
局所麻酔薬の吸入による鎮咳
 局所麻酔薬の吸入は、がんに起因する咳に対し鎮咳目的で用いられる。咳反射に関与する気道の知覚神経を阻害し局所作用を示す。また、同時に中枢性の作用の可能性もある。しかし局所麻酔薬の吸入は公式な評価がすんでいない。したがって、生理食塩液の吸入も含めた他の治療が無効な場合でのみ検討する。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,154

#6
【8.30】麻酔薬の吸入
咳嗽:局所麻酔薬の吸入
 がん患者の鎮咳の目的として、局所麻酔薬の吸入が試みられている(Chongetal2005,Howardetall977)。咳反射に関与する気道の知覚神経を抑制する末梢性作用と中枢性作用の両者によると考えられている。しかし、この方法の有効性と安全性を示すエビデンスは十分ではない(Pavord&Chung2008)。したがって、この方法は他の方法が効果的でないときのみに試みるのがよいと考えられる。この方法は、@不快な味覚があること、A口腔咽頭のしびれ感(numbness)が生じること、B気管支収縮の危険性があること、C概して作用時間は長くないこと(一部の患者で作用が持続する)、D吸入後は誤嚥の危険性があるため飲食しないこと、を理解したうえで慎重に行う必要がある。2%リドカインまたは0.25%ブピバカインの5mLの吸入を1日3〜4回施行する(Fuller&Jacksonl990.Groebenetal2000,Sanders&Kirkpatrickl984,Twycross&Wilcock2011)
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,186

#5
【8.30】麻酔薬の吸入
終末期がん患者の咳に対する麻酔薬吸入
 0.25% (12.5mg) 5 mLのマーカインを6時間ごとに吸入する方法や、2%リドカイン5mLを6時間ごとに吸入する方法が、がん患者の咳嗽の治療として推奨されている。 吸入療法は、全身の副作用が少ないことや速効性であることなどの利点があるが、効果の持続時間に個体差があることが指摘されている、リドカインやマーカインの吸入は気管支の連縮を引き起こすことがあり、また喉頭への局所麻酔作用があるために、吸入後1〜2時間程度もしくは麻酔効果が消失するまでは経口摂取を控える必要がある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,229

#5
【8.30】麻酔薬の吸入
乾性咳嗽に対する局所麻酔薬の吸入
 乾性咳嗽(痰がでない乾いた咳)の難治例には局所麻酔薬(キシロカイン、マーカインなど)のネブライザー吸入が有効な場合があるが、味が不快であったり口や喉にしびれ感が生じる.誤嚥のリスクも生じるので、数時間は経口摂取を控える必要がある。
 0.25 %マーカインを1回3mL程度、ネブライザーで吸入する(局所麻酔薬中毒を起こす可能性があるので1日20mLまで).
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック(2009),,,210

#5
【8.30】麻酔薬の吸入
局所麻酔薬のネブライゼーション
 気道粘膜を表面麻酔することで、気道の被刺激性の亢進状態を抑制する方法です。気道から吸収されて血液中に入った局所麻酔薬には、中枢性の咳嗽抑制作用もあると考えられています。
 1〜2%キシロカイン(リドカイン)を用い、ネブライザーカップに10mL入れてネブライザーを作動させます。
 せきの抑制には効果的ですが、局所麻酔薬は気道粘膜で大変速やかに吸収されるので、局所麻酔薬中毒(血中濃度の急上昇によるover-dose intoxication)を起こす危険があり、多弁、舌や口角の震え、頻脈などの症状(これらは、局所麻酔薬中毒の初期症状である)を認めたらネブライゼーションをすぐに中止します。
,がんけあナビ(2008),1,5,52

#5
【8.30】麻酔薬の吸入
マーカイン吸入
塩酸ブピバカイン(マーカイン)の吸入【適外】
 1回 0.25%塩酸ブピバカイン、3〜5mLを超音波ネブライサーで2〜10A (オングストローム: 10-8cm)の粒子にして、これを吸入すると、気管支までの部位に原因がある咳嗽(特に、乾性咳嗽)に有効なことがある。1日3〜4回(1日20mL)まで使用可能である。味が不快であったり、口や喉にしびれ感がみられたり、吸入後数時間は誤嚥の恐れがあったりするため、経口摂取は避けなければならないので、他の方法でうまくいかない場合に考慮する。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,132


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 乾性咳嗽が持続して起こると、呼吸困難を悪化させることがあるか、これは室内の湿度を上げることで軽減する。他の方法としては、局所麻酔薬である2%のlignocaineを1〜2時間毎にスプレーにより吸入する(これが原因で嚥下困難になることはまずない)か、ネブライザーなどを使って、2%のlignocaine5 mLを15〜20分間吸入することなどがある。使用後1時間は誤嚥防止のため絶食する。
,フローチャートで学ぶ緩和ケアの実際(1999),,,62

 
【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 0.25%塩酸ブピバカイン(マーカイン)【適応外】のネブライザー吸入は、気管支までに原因がある咳嗽(特に乾性)に有効なことがある。1回3〜5 mL、1日3〜4回(1日30 mL)まで。味が不快であったり、口や喉にしびれ感がみられたり、吸入後数時間は誤嚥の恐れがあったりするため経口摂取は避けなければならないので、他の方法が無効なときに考慮する。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,106
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,120
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,126


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 リン酸コデイン等の投与でも鎮咳効果がない場合には、4%キシロカイン5 mL+生食水5 mLによる吸入も試みられるべきである。
,ターミナルケア医学(1989),,,174


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 乾性咳嗽が頻発し、重篤な場合は2%リドカイン2 mLと生理食塩水1 mLをネブライザーにより10分間、1日3回。投与後1時間は禁飲食。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,173


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 局所麻酔薬は、なめる形で用いられ、咽頭の刺激によって起こる咳に有効である。ネブライザーにより気道内に直接的に投与してもよく、ネブライザーによる投与は気管支内に腫瘍があるときに特に有用である。最初に使うときには、気管支けいれんが起こる可能性があるため蘇生器具を用意しておく必要がある。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,40


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 局所麻酔薬のネブライザーは、せきの抑制には効果的であるが、局所麻酔薬は気道内面から大変速やかに吸収されるので、局所麻酔薬中毒(血中濃度の急上昇によるoverdose intoxication)を起こす危険があり、多弁、舌や口角のふるえ、頻脈などの症状(これらは、局所麻酔薬中毒の初期症状である)を認めたらネブライゼーションをすぐに中止する。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,114


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬のネブライザー
 ある医療センターでは、局所麻酔薬のネブライザーを行っている。咳反射に関連している知覚神経を麻酔することによって作用するが、次に制約される:
 ・不快な味
 ・口腔や咽頭のしびれ感
 ・気管支収縮の危険性
 ・短い作用時間(10〜30分)
 がんが原因である咳に対する局所麻酔薬ネブライザーの効果評価は、まだ確立されていない。他の方法で効果がない場合に限って使用すべきである。示唆されているネブライザーによる投与量は、2%のリドカイン(キシロカイン) 5 mLあるいは0.25%ブピバカイン(マーカイン) 5 mLの6〜8時間ごとである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,178

#7
【8.30】麻酔薬の吸入
局所麻酔薬
 局所麻酔薬の吸入は、慢性咳嗽やがんに起因する咳に対し鎮咳目的で用いられる。
 咳反射に関与する気道の知覚神経を阻害し局所作用を示す。また、同時に中枢性の作用の可能性もある。局所麻酔薬の吸入は無作為化比較対照試験による評価がされていないため、他の治療が無効な場合でのみ検討する。
 通常投与量として2%リドカインあるいは0.25%ブピバカイン溶液5mLの1日3〜4回の吸入が行われる。慢性的に咳のある患者100人に対しリドカインの吸入を行った症例集積研究では、大幅な症状改善がみられた患者は約20%でしかなかったが、それ以外の患者に対しても推奨できるとされている。

好ましくない作用として次のことがあげられる:
 ・不快な味、口や喉への刺激
 ・口腔や咽頭のしびれ→咽頭/咳反射の減少。誤嚥のリスクを回避するため、処置後1時間は飲食を避けるよう患者に説明する必要がある
 ・気管支収縮のリスク→喘息患者ではサルブタモールの前処置を考慮する
 ・効果持続時間が短い(10〜30分)
 それでも、慢性肺疾患、サルコイドーシス、がん患者では、リドカイン400mgの吸入で1〜8週間の鎮咳効果が認められるとの学会報告がある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,187


【8.30】麻酔薬の吸入
咳に対する局所麻酔薬の吸入
 ブピバカインやモルヒネの吸入療法が難治性の乾性咳嗽に有効な場合があるとされるが、有効性は証明されていない。誤嚥を避けるために局所麻酔吸入後1時間は飲食を控える。また両者とも気管支スパズムを生じることがあるため、喘息の既往に注意する。
,ターミナルケア6月増刊号(1999),9,,112

 
【8.30】キシロカイン点滴
咳に対する局所麻酔薬の持続皮下注入
 あらゆる鎮咳剤やオピオイドに抵抗する咳嗽に対してキシロカイン【適応外】の持続皮下注入が有効な場合がある。使用方法は鎮痛補助薬としての方法と同様で、800〜1200 mg/日でよい。急な咳嗽に対しては、1〜2 mg/kgを50 mLの生食に溶解して投与しても効果的である。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,121
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,126

#6
【8.30】キシロカイン点滴
咳に対するキシロカイン点滴
 キシロカインは疼痛以外にも使用される。吃逆、咳、腹部膨満感など、持続投与でも可能であるが、症状がひどい時にレスキューとして点滴することがある。特に内服ができない時、キシロカインの単回投与は比較的安全な方法であるから、レパートリーにあれば役立つことが数年に数回はある。
  【処方例】
   咳がとまらない時
   キシロカイン100mg+生食100mL点滴
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,90

#8
【8.30】キシロカイン点滴
咳がとまらない時のキシロカイン注
 キシロカイン100mg+生食100mL点滴
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,103

#6
【8.30】ガバペンチン・プレガバリン
ガバペンチン(ガバペン)による鎮咳
ガバペンチン(ガバペン);1回100mgを1日2回経口投与。1回800mgまで増量。
特発性の慢性の咳のある患者で鎮咳効果が認められた。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,155

#10new!
【8.30】ガバペンチン・プレガバリン
鎮咳効果は十分には解明されていない
 プレガバリンおよびガバペンチンは、いずれも電位依存性Ca2+チャネルを抑制し、Ca2+流入を刺激としたグルタミン酸の放出抑制が鎮痛補助薬としての薬理効果である。鎮咳効果については、咳を誘発するサブスタンスPの遊離抑制などが考えられているが十分には解明されていない。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,62

#7
【8.30】ガバペンチン・プレガバリン
ガバペンチン(ガバペン)
 1回300mgを1日3回経口投与。特発性慢性咳嗽に対し1回600mgを1日3回までの増量は、プラセボと比較して有効であった[Leicester Cough Questionnaireスコアの有意な減少に関するNNT(治療必要数)は3.6。少量(例えば、1回100mgを1日2回の経口投与)から開始している症例報告もある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,188

#7
【8.30】ガバペンチン・プレガバリン
ガバペンチン・プレガバリンは咳嗽に効果があるのだろうか?
湿性咳嗽を有する患者には投与を控える

 ガバペンチン・プレガバリンの有効性は、乾性咳嗽の患者を対象として示されており、喀痰分泌の排出を妨げる可能性もあるため、積極的には使用しない。

■予後が差し迫っている患者には積極的には投与しない
 ガバペンチン・プレガバリンの効果は、4週間から8週間後に示されており、ある程度予後のある患者でなければ、効果発現が期待できない可能性がある。

■デキストロメトルファンやモルヒネ・コデインに治療抵抗性の乾性咳嗽を有する患者に投与を検討する
 デキストロメトルファンやモルヒネ・コデインをまずは第一選択薬とし、治療抵抗性であった場合にガバペンチン・プレガバリンの投与を検討する。また、腎機能障害があり、モルヒネ・コデインの投与が困難な患者に対して低用量のガバペンチン・プレガバリンの投与を検討する。
,緩和ケア(2017),27,6,41

#7
【8.30】ガバペンチン・プレガバリン
咳過敏状態
 多くの慢性咳嗽患者では、咳反射の感受性が高くなると咳過敏状態となる。咳過敏状態は、次にあげるように神経障害性の痛みの症状と類似している:
 ・知覚障害→喉頭部の知覚障害(喉の違和感やむずむず感)
 ・痛覚過敏→咳過敏状態(既知の咳の原因に対する咳感受性が増加した状態)
 ・アロディニア→異常な咳(咳の原因ではない刺激によって咳が誘発される。例えば、会話や冷気)
 咳過敏状態に対しては、通常、ガバペンチン(ガバペン)のような神経の過敏化を標的とした薬がよく用いられているようだ。また、鉄欠乏など明確な標的がある場合にはその補正が行われることもある。
なお、特殊な病態において効果が期待できる薬もある。例として、特発性肺線維症の咳に対するサリドマイド(本邦では適応外使用)があげられる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,184

#6
【8.30】その他の治療法
咳嗽:薬物療法
 @バクロフェン1回10mgの1日3回または1回20mgの1日1回Aガバペンチン1回100〜800mgの1日2回、Bジアゼパム1回5mgの1日1回就寝前、などγアミノ酪酸受容体拮抗薬が咳嗽に有効であると報告されている。今後の検証が必要である。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,186


【8.30】その他の治療法
咳に対するその他の薬物療法
 実施可能な他の治療法には次が含まれる:
・バクロフェン(ギャバロン):10 mg を1日3回、または20 mgの1日1回の内服で、健常被験者に鎮咳効果があった:最大効果を得るためには2〜4週間の継続投与が必要である
・メキシレチン(メキシチール):300 mg の内服が咳感受性を低下させるが、臨床的な効果は不明である
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,178


【8.30】治療の考え方
終末期がん患者における痰の治療の考え方
図
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,221

      参照→【8.37.2.a】「死前喘鳴、呻吟など」

#10new!
【8.30】治療の考え方
大量の喀痰が減らない場合のアプローチ

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
非薬物療法
ポジショニング
(体位排痰法)
仰臥位 肺の上方(頭側)に痰がある場合
側臥位 肺の外側に痰がある場合
腹臥位 肺の背側に痰がある場合
ハフィング 立位、坐位 声を出さずに、勢いよく息
を吐く
・もうすぐ出そうな痰:強く速いタイミング「ハッ、ハッ」
・まだ奥にありそうな痰:ゆっくり長いタイミング「ハーー」
自己排痰法
(アクティブサ
イクル呼吸法)
安静時呼吸
→深呼吸
→ハフィング
→咳
胸郭運動、ハフィング、強
制呼気の組み合わせ
以下を目安に、2〜3セット行う
・安静時呼吸:5回
・深呼吸:3回
・ハフィング:5回
・咳:3回
薬物療法 主な作用 薬剤名 備考用法・用量
去痰薬(分泌
物排除の促進)
粘液修復 カルボシステイン〈ムコダ
イン、力ルボシステイン〉
・ムチン構成タンパク質に作
 用し粘稠度低下
・抗酸化・抗炎症作用により
 ムチン産生抑制
250〜500mg
×3回/日内服
粘液溶解 ブロムヘキシン〈ブロムヘ
キシン塩酸塩錠〉
・ムチン分解酵素分泌促進 4mg×3回/日内服
粘液潤滑 アンブロキソール〈ムコソ
ルバン、アンブロキソール
塩酸塩錠〉
・肺表面活性物質(サーファ
クタン卜)の分泌促進
45mg×1回/日内服
原疾患の治療
抗菌薬、抗がん薬など
〈 〉内は商品名

1.体位の工夫
 が貯留しているおおよその部位を推定しておくとよい。画像診断だけでなく、胸部聴診所見からも予想することができる。療養環境によっては体位変換であっても本人のactivities of daily living(以下、ADL)に応じて、何らかの支援が必要となる。
 ADLが低下している場合、電動ベッドを用いた体位変換は、本人や介助者によって負担軽減となる。また、枕で体位の工夫をすることも可能であり、比較的実践しやすいところである。

2.非薬物療法

3.薬物療法
 投与量や投与のタイミングは、病状に応じて変化するものであり、確立したものはない。ただし、口渇、便秘、尿閉、排尿障害、散瞳、眼圧上昇、動悸、せん妄などの抗コリン薬の副作用に留意しておく必要があり、特に高齢者では依存疾患を必ず確認しておく必要がある。


4.輸液療法
 この段階での輸液を行うことについての是非は、結論が出ていないため、個々の状況に合わせた検討が必要である
 輪液量が気道分泌量に影響することも報告されていることから、疾患の終末期においては、気道分泌過多や体液過剰となることを避けるため、可能な限り輪液量を減量することが望ましい(例:500〜1,000mL/日以下)。

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
【痰吸引について考えよう】
喀痰吸引療法 具体的内容 益と害
吸引手技 気管内吸引をひかえ、咽頭や口腔内までの吸引
についても必要最小限とする
・吸引で生じる咳嗽の負担を減らす
・嘔吐で生じる誤嚥性肺炎の予防
吸引頻度 患者が呼吸困難を感じる時に意向があれば、最
小限に行う
死前喘鳴時に行うことは望ましくない
・痰絡みは続くが、吸引による疼痛、不快感は減る
・出血、SpO2の低下、嘔吐反射の予防
・患者、家族の身体的、精神的苦痛の軽減

●薬物療法を再考する
 大量の喀痰が続く場合、気道分泌物のクリアランスの促進は、かえって患者の苦痛を増す可能性がある。β刺激薬(線毛運動賦活作用)やアンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting enzyme:ACE)阻害薬(咳嗽誘発作用)は、分泌物クリアランスを促進する薬剤として知られているが、筆者(菅野康二:順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者医療センター呼吸器内科/緩和ケアチーム)の経験上ではあるが、効果は限定的と感じている。そのため、分泌物の産生低下を目的に、去痰薬の追加やステロイドの併用、分泌反応の抑制を期待して、抗コリン薬の投与を検討することになる。
 ステロイドを投与する場合、筆者は3日ごとに評価し、効果を認めれば減量を試みて、必要最小量で継続することにしている。慢性閉塞性肺疾患で痰が多い場合、少量から開始することで、痰の減少のみならず、呼吸困難の緩和が得られることがある
 また、肺がん患者の終末期において、喀痰増多が呼吸困難の一因と考えられる場合、筆者は、投与禁忌がなければモルヒネ塩酸塩を早い段階で使用することにしている。ただし、気道分泌物が減少した結果なのか、モルヒネ塩酸塩による呼吸困難緩和なのかを明確に判断することが難しいと感じている。

【喀痰に関するさらなる治療薬】
薬物療法 作用 薬剤名 備考 用法・用量
去痰薬(分泌物排
除の促進)
粘液溶解 N-アセチルシステイン
〈ムコフィリン吸入液
20%〉
・ムチン構成タンパク質
 に作用し粘稠度低下
・1回1/2包〜2包(アセ
 チルシステインナトリウ
 ム塩20w/v%液として
 1〜4mL)を噴霧吸入
去痰薬(産生・分
泌の抑制)
杯細胞過形成抑制 フドステイン〈クリア
ナール〉
杯細胞化生抑制 ・400mg×3回/日
副交感神経抑制 ブチルスコポラミン臭
化物〈ブスコパン〉
抗コリン作用 ・内服:10mg〜20mg
 ×3回/日
・持続静脈(皮下)注射
スコポラミン臭化水素
酸塩〈ハイスコ〉
同上 ・持続静脈(皮下)注射
チオトロピウム臭化物
〈スピリーバ〉
同上 ・レスピマット(ミスト噴
 霧型)1回1〜2吸入/
 日
ステロイド 抗炎症 デキサメタゾン〈デカ
ドロン〉
抗炎症作用により粘液産
生低下
・4〜8mg/日
オピオイド 気道分泌抑制 コデインリン酸塩〈リ
ン酸コデイン〉
気管支腺からの分泌抑制 ・3mg/日から開始。効
 果を見ながら30mg〜
 60mg/日まで増量
モルヒネ塩酸塩〈オプ
ソ、モルヒネ塩酸塩
注射液〉
モルヒネ硫酸塩〈MS
コンチン〉
気道のオピオイド受容体
を介して気道分泌抑制
・全身状態、痰に伴う症
 状によって、投与経路
 を検討し、少量から開
 始し漸増する。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,73

#5
【8.30】治療の考え方
終末期がん患者での痰のコントロール
 終末期がん患者での痰のコントロールには去痰薬(粘液溶解薬、粘液分泌促進薬)分泌抑制作用のある薬剤(抗コリン薬)、気管支拡張薬(β刺激薬、抗コリン薬)がおもに使われる。
 痰の喀出力がある場合には去痰薬の使用が中心となり、誤嚥がある場合には口腔内の唾液分泌を抑制することで唾液の誤嚥(不顕性誤嚥も含む)による痰の産生刺激を減少させるために抗コリン薬を使用する。
 気管支喘息、閉塞性肺疾患を合併している患者では、気管支拡張薬の併用により痰の喀出が容易になる場合があるため、必要に応じて気管支拡張薬を併用する。痰の喀出力がない場合には分泌抑制作用のある薬剤を使用し気道内での分泌を抑制し症状を緩和する。
・副作用とその対策
 粘液溶解薬には特に注意すべき副作用はみられないが、期待できる効果が少ない場合には漫然と使用しないようにする。
 粘液分泌促進薬は結果として痰の量を増やすことになるため、痰の喀出力が低下している患者に使用すると気道内の痰の増加だけを促す結果となり、かえって気道閉塞感、呼吸困難を助長する結果となってしまう。特にブロムヘキシンは吸入薬、注射薬があるため臨床現場では頻繁に使用されている印象があるが、痰があるからという理由だけで安易に使用することは避けるべきである。
 抗コリン薬の全身投与は口腔内の乾燥症状がかえって苦痛症状となることがあるため、適応には慎重な判断が必要である。口腔内の乾燥症状に対しては適宜口腔ケア、□腔内湿潤を保つ工夫(ごま油、人工唾液、グリセリンスプレーなど)で対応する。また、臭化水素酸スコポラミンの持続投与は中枢刺激作用の副作用が出やすく、せん妄状態が引き起こされることがあるため、屯用使用や少量の間欠的投与に使用をとどめる方が無難であり、持続投与が必要な場合には臭化ブチルスコポラミンを選択する。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,221

#5
【8.30】治療の考え方
気道分泌物を喀出しやすくする治療
(1)気道粘液溶解薬の使用
 ビソルボン1日2Aを静注することによって、粘稠な気道分泌物を軟らかくして喀出しやすくします。ビソルボンの効果は個人差が大きく、反応の特に良い人ではさらさらした分泌物が急増してこれを喀出し切れず、自分の喀痰でおぼれたようになる場合があるので、使いはじめは喀出介助を積極的にする必要があります。
(2)気道の加湿
 これには、ヒューミディフィケーション(humidification)と、ネブライゼーション(nebulization)の2通りの方法があります。加湿療法として一括され、両者の区別があいまいになっている場合がありますが、全く別種の方法であるという認識が大切です。看講師に依頼することも多いですが、きちんと区別を説明しておきます。
 前者はやかんでお湯を沸かすのと同じ原理で水蒸気(気相の水)を吸入させる方法であり、後者は霧吹きの要領で小さな水粒子(液相の水)を吸入させる方法です。水分の供給能力という意味では、後者がはるかに勝るし、薬液を水粒子に封じ込めて(水封粒子にして)末梢気道に直接的に薬物を作用させることもできます。ただし、過剰給水の危険が付きまとい、ネブライザーでおぼれてしまうような状況もあり得ます。気管切開をしている患者に、超音波ネブライザーを使用する時は特に注意する必要があります。
 ネブライザーを用いて気道に水分を供給する時は、生理食塩水を用いるのが原則で、蒸溜水のような低張液を用いると、気道粘膜を刺激してかえって咳が強まります
,がんけあナビ(2008),1,5,52

#5
【8.30】治療の考え方
咳嗽・去痰薬
 去痰薬は粘液溶解薬とも言われ、気管内分泌物の粘稠度を減少させて痰の喀出を助ける薬剤であり、咳嗽反射に直接作用するわけではない。効力にも限界があり、全例に有効とは限らない。また、喀痰の量を増やすこともあり、逆に咳嗽発作を強めることもあるので注意を要する。ブロムヘキシンは、気道の分泌液増加作用や粘液溶解作用がある。アンブロキソールは、肺サーファクタントの分泌作用がある。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,131


【8.30】治療の考え方
終末期がん患者での痰のコントロール
 終末期がん患者での痰のコントロールには去痰薬(粘液溶解薬、粘液分泌促進薬)分泌抑制作用のある薬剤(抗コリン薬)、気管支拡張薬(β刺激薬、抗コリン薬)がおもに使われる。
 痰の喀出力がある場合には去痰薬の使用が中心となり、誤嚥がある場合には口腔内の唾液分泌を抑制することで唾液の誤嚥(不顕性誤嚥も含む)による痰の産生刺激を減少させるために抗コリン薬を使用する。
 気管支喘息、閉塞性肺疾患を合併している患者では、気管支拡張薬の併用により痰の喀出が容易になる場合があるため、必要に応じて気管支拡張薬を併用する。痰の喀出力がない場合には分泌抑制作用のある薬剤を使用し気道内での分泌を抑制し症状を緩和する。

,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,221


【8.30】治療の考え方
終末期がん患者での痰のコントロール:副作用とその対策
 粘液溶解薬には特に注意すべき副作用はみられないが、期待できる効果が少ない場合には漫然と使用しないようにする。
 粘液分泌促進薬は結果として痰の量を増やすことになるため、痰の喀出力が低下している患者に使用すると気道内の痰の増加だけを促す結果となり、かえって気道閉塞感、呼吸困難を助長する結果となってしまう。特にブロムヘキシンは吸入薬、注射薬があるため臨床現場では頻繁に使用されている印象があるが、痰があるからという理由だけで安易に使用することは避けるべきである。
 抗コリン薬の全身投与は口腔内の乾燥症状がかえって苦痛症状となることがあるため、適応には慎重な判断が必要である。口腔内の乾燥症状に対しては適宜口腔ケア、□腔内湿潤を保つ工夫(ごま油、人工唾液、グリセリンスプレーなど)で対応する。また、臭化水素酸スコポラミンの持続投与は中枢刺激作用の副作用が出やすく、せん妄状態が引き起こされることがあるため、屯用使用や少量の間欠的投与に使用をとどめる方が無難であり、持続投与が必要な場合には臭化ブチルスコポラミンを選択する。

,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,222


【8.30】治療の考え方
喀痰による呼吸困難
 最近、肺癌や食道癌の治療のために縦隔への放射線治療が増えてきているが、縦隔へ放射線をあてて、気管粘膜の繊毛が破壊されたような場合には、痰は途中まで上がってくるが、すべり落ちてしまう。したがって、痰を出そうとしても出せずに非常に苦痛を伴う。予後が月単位で、ある程度体力がある人なら、自力で痰を出すことができるが、週単位の見通しの場合、自力で出すことが困難なときがある。喀痰がひっかかって苦しいときには、ハイスコを舌下で使うようにしたほうがよいと思われる。
,ホスピスケアの実際(2000),,,180

#6
【8.30】輸液の減量
「輸液の減量は気道分泌による苦痛を軽減するか? 」
【症例】生命予後が数日と考えられる、気道分泌による苦痛のある終末期がん患者に対して、輸液を行っている場合、気道分泌による苦痛の軽減を目的として、輪液量を500mL/日(100〜200kcal;窒素0〜2.4g/日・アミノ酸0〜15g/日:中カロリー輸液)以下に減量または中止することを推奨する。
  1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
,終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン(2013),,,95


【8.30】具体的な処方
 湿性咳嗽で排痰可能な患者の場合、蒸気吸入器かネブライザーによる加湿。ベネトリン0.5 mLと生理食塩水2.5 mLをネブライザーにより1日3回投与
,緩和ケアハンドブック(1999),,,173

 
【8.30】具体的な処方
痰のコントロール
 全身状態が不良で痰を喀出できない場合は、鎮咳剤の投与やスコポラミン(0.3〜0.6 mgを4時間毎に皮下注)【適応外】や痰の吸引を行う。乾性の咳の場合には、鎮咳剤の投与やマイナートランキライザーの投与を行う。また、癌性リンパ管症による呼吸困難を伴う頑固な咳嗽に対しては、プレドニゾロンの1日10〜20 mg内服投与が有効なこともある。
,ターミナルケア(1997),7,2,116


【8.30】具体的な処方
痰のコントロール
 湿性咳嗽で排痰不能な患者には、中枢性鎮咳薬。アトロピン1〜2 mg+モルヒネ2.5〜5 mg±デカドロン2 mgをネブライザーにより投与、1日4回。ドルミカム2.5〜5 mg筋注。吸引を避ける。咽喉出血や劇症肺水腫、大量の分泌物を伴う気管切開患者に限って吸引を用いる。末期の泡沫状分泌物には、アトロピン1〜2 mg筋注/静注またはスコポラミン0.3〜0.6 mg筋注/皮下注4時間毎を用いる。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,173

#5
【8.30】ハイスコ
ハイスコ:臨床上の注意点
 3mgまで増量しても十分な効果が得られない場合には、有効限界と判断し他剤へ変更する。また、スコポラミンの効果は気管および気管支での気道分泌の抑制であり、肺炎などに伴う喀痰の抑制には効果はみられない。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,154


【8.30】ハイスコ
痰のコントロール
 終末期癌患者の頑固な咳嗽に対する治療として気道吸引を繰り返すことは苦痛をもたらすだけではなく気道粘膜の損傷・気道閉塞・不整脈などの合併症があるため、ハイスコ【適応外】の使用により分泌液を抑制することが勧められる。
,ターミナルケア6月増刊号(1999),9,,112


【8.30】ハイスコ
痰のコントロール
 分泌物を喀出できない衰弱した患者の湿性咳にスコポラミン0.125〜0.25 mg舌下または0.5 mg皮下注4時間毎。または、アトロピン【適応外】を錠剤0.3〜0.4 mgか吸入(アトロベント)【適応外】で
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,81

#5
【8.30】非薬物療法・ケア
苦しくない喀痰管理の工夫
●【ケアの方向性を確認した喀痰管理が必要である】
 喀痰管理は原因そのものが改善する見込みがあれば、去痰薬や肺理学療法など排痰する方向で治療・ケアを行う。しかし患者が終末期になると、病状の進行や体力低下によって痰の喀出が困難となることが多く、苦痛緩和という視点では「痰を出す」治療・ケアから「痰を抑えていく」治療・ケアにシフトしていくことが望ましい場合がある。
 また、医療者が一律に目標設定するのではなく、「苦しくても最期まで痰をとってほしい人」や「これ以上吸引など苦しい方法を続けたくない人」など、患者・家族の今までの体験・認識を踏まえた対応がチーム全体で必要である。

●【吸引】
 「定期的な」ルーチンの吸引は控える。吸引の刺激で逆に痰を湧きあがらせる場合や、嘔吐につながる場合がある。患者・家族に負担にならない吸引方法を検討する。たとえば、気管吸引を行わず綿棒(ツースエッテ)や口腔内吸引にとどめることが有効な場合がある。気管内吸引する場合は、入りやすい鼻腔の選択や気管の人□までの長さを吸引チューブにマーキングするなど、チームで情報を共有した対応を行う。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,115





【8.31】「呼吸困難」
       ├→病態・疫学
       ├→分類
       ├→評価
       ├→治療の考え方
       │ ├→具体的な処方
       │ │      参照→【8.31.1】オピオイド
       │ │      参照→【8.31.2】ハイスコ・ブスコパン
       │ │      参照→【8.31.3】ステロイド
       │ │      参照→【8.31.4】抗不安薬
       │ │      参照→【8.31.5】その他
       │ └→非薬物療法・ケア
       └→トラブル事例
         ├→酸素飽和度は正常、肺野も問題ない−気道狭窄
         ├→顔と手がむくんできた−上大静脈症候群
         ├→治療できる原因−心嚢水・気胸
         ├→横になると呼吸困難が楽になる−肝肺症候群
         ├→過呼吸−両下肢麻痺患者のアカシジア
         ├→がん性リンパ管症
         └→在宅での緊急薬剤
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
      参照→【8.30】「咳、痰」
      参照→【8.37.2.a】「死前喘鳴、呻吟など」


【8.31】病態・疫学
呼吸困難とは
 呼吸困難は患者による経験的な感覚であり、本来、主観によるものである。それは、呼吸の不快感、呼吸の短縮、または十分な空気が取り込めない感覚として定義される。患者はそれを、息苦しさ、窒息、または溺れるような感じと表現する。この症状出現の確証を得るための診断方法はない。患者の自己報告こそがこの症状の出現と緩和におけるゴールドスタンダードである。一般的に用いられる方法である呼吸回数、血中酸素濃度、血液ガスデータ、パルスオキシメトリーは、患者の息切れの程度とは相関しない。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,5

#10new!
【8.31】病態・疫学
呼吸困難=呼吸時の不快な感覚
 呼吸困難=呼吸時の不快な感覚という「主観的な」症状と定義され、呼吸不全(酸素分圧60Torr以下)などの「客観的な」指標とは必ずしも一致しない。すなわち、SpO2や胸部X線写真などで異常所見がなくとも生じうる。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,71

#10new!
【8.31】病態・疫学
呼吸困難=呼吸時の不快な感覚
 呼吸困難は、「呼吸時の不快な感覚」と定義される、主観的な症状である。酸素分圧(PaO2)60Torr以下と定義される呼吸不全とは必ずしも一致しないが、呼吸不全が原因や誘因となって呼吸困難が生じることが多い。一方で、呼吸不全がなくとも呼吸困難を呈することがあり、こちらも緩和治療の対象である
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,53


【8.31】病態・疫学
呼吸困難とは
 呼吸困難は癌末期患者のおよそ30〜70%にみられるとされているが、Reubenらは死亡前6週間に70%の患者にみられ、死亡に近づくに従いその頻度が増してくるとし、Meursらは死亡直前に90%近くに達すると報告している。呼吸困難の適切な対応はまずその原因を推定することである。腫瘍による肺、胸腔、胸郭への浸潤が呼吸困難をもたらすことが多いが、この他にも基礎疾患としてCOPDや心疾患にも注意する必要がある。
,緩和ケアテキスト(2002),,,95

#7
【8.31】病態・疫学
呼吸困難の病態
【エビデンスの要所】

 ●モルヒネは少量で呼吸困難を少し和らげる(大量に使ってもその分効果が増えるわけではない
 ●呼吸数の多い意識が清明な患者では酸素飽和度の低下をきたさない
 ●顔に風があたることで息苦しさは和らぐ

【臨床でのボトムライン】
 ●肺野に病変がなくても死亡直前には呼吸困難を生じる
 ●モルヒネのよい適応は「著明な低酸素血症がない」「呼吸数が多い」「痰が少ない」呼吸困難である
 ●意識に影響しない症状緩和としては少量のモルヒネを使用する。より完全な症状の緩和が必要な場合は副次的鎮静としてモルヒネを使用する
 ●非薬物療法としては、冷たい風を顔にあてることがよい
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,113

#8
【8.31】病態・疫学
呼吸困難は見逃されやすい
 呼吸困難は実は結構多い症状。
 けれども一般病棟などでは疼痛の影に隠れて(あまり聴取されず)、しばしば見逃される。特に呼吸困難は「主観的な症状」であるため、サチュレーションの値で判断してはいけない、ということは最低限の知識として知っておくと良いだろう。サチュレーションの値が正常でも、呼吸困難があれば治療しなければならない。呼吸不全があってもなくても、呼吸困難は起こるためである。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,164

#7
【8.31】病態・疫学
呼吸困難-疫学
 がんの患者に呼吸困難が発生する頻度は、29〜74%とさまざまな報告がある。なかでも、(想像どおり)肺がんの患者では70〜80%と高い頻度で呼吸困難を生じる。より重要なことは、肺がんや肺転移がなくても、がんの患者の70%が呼吸困難を生じるということである。「肺に病気がなくても苦しくなる」のはちょっと「おや?」と、思う人もいるかもしれないが、体力がないときに運動するとぜーぜーと苦し<なることを思い出すと不思議ではない。呼吸困難は、それが出現したこと自体が予後が悪いことを示す重要な予後予測因子である。いろいろな予後の予測指標で、呼吸困難があると(特に安静時呼吸困難があると)予後が不良である得点が高くなる。
 COPD、心不全などの非がん疾患においては、死亡3か月前からすでに呼吸困難があり、死亡までほぼ一定の症状の強さであるのに対し、がん患者の呼吸困難は死亡3か月前にはあまり強い症状はないが、死亡前の10日くらいから急激に症状が強くなることが示された。これは臨床的にもそうかなとうなずけることで、非がん患者の呼吸困難は長期にわたって同じ程度が持続するが、がんでは「苦しい」「苦しい」と患者が言い始めたらそれはかなり病状が悪化していることを示す。呼吸困難はがんの看取りの時期に重要な症状の1つであると同時に、死期が差し迫っていることを示す症状であるともいえる。
 衰弱が進んだ患者では、呼吸をすることそのものでも体力を消耗してしまう状態となり、「普通に話しているだけでも、普通の人が走っているのと同じ状態なのですよ」という説明がよい。肺に特別大きな病変のない患者が、死亡直前になって呼吸困難を訴えることがあり、「この患者はどうして息苦しいのか?」と疑問に思うことがあるが、衰弱による全身状態の変化が原因だからである。呼吸困難は患者の自覚症状である。「肺野は問題ないから、苦しいはずはないんだけどな」と思ってしまいがちだが、患者の全体像をしっかりとみて、呼吸困難の原因を考えるようにする。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,113

#6
【8.31】病態・疫学
嚥下障害
 予後が週単位の時期になると、「嚥下障害が出現し、誤嚥に注意しなければならない」という事実を説明することから家族指導は始まる。状態が悪い患者を目の前にして家族が平常心を保てなくなり、「食べさせなければいけない」という気持ちが強すぎるあまり、患者の状態には目を向けず、物を口に運んでしまうことがある。このような場合には、家族の心情に配慮しながら、患者の状態や誤嚥予防の意義について説明をし、具体的な対応策を一緒に考え、家族ができる経口摂取の介助方法などを模索していかなければならない。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,176

#6
【8.31】病態・疫学
誤嚥の危険性
 予後が週単位の時期に大きな誤嚥が起これば、頻回の吸引を要する肺炎を併発し、抗生剤やモルヒネなどで緩和しきれない呼吸困難が亡くなる直前まで継続することを医療スタッフは知っているが、介助者である家族が誤嚥予防の重要性を感じていないこともあるので、家族の理解度に応じた説明が必要である。全身状態が悪化してくると新たに胸水・腹水のドレナージを実施するのは困難になってくるので、体液過多の兆候がある場合は輸液の減量を考慮する。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,179


【8.31】病態・疫学
唾液の誤嚥による窒息にスコポラミン
 食事中の食べものの誤嚥や夜間の唾液の誤嚥による窒息は苦痛が大きい。患者は再び起こるのではないかと極端な恐怖心を抱いている。これには、息が詰まって死ぬことはないことを患者が信じられるようにする戦略が必要である。
 飲水や食事によって咳き込み始めた患者、気管にたまっているものを咳によって排出することが難しい患者には、スコポラミン0.3 mgの舌下投与を行うことができる。スコポラミンは速効性があり、おそらく鎮静薬としても作用する。舌下投与のときに舌の真下に置く必要はなく、頬の内側や歯肉の脇に置いても有効性は同等である。約1/3の患者がスコポラミンの舌下投与を必要とする。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,407

#7
【8.31】分類
「突出的な呼吸困難」とは
 突出的な呼吸困難とは、「患者が通常感じる呼吸困難の範囲を超えるような、呼吸困難の程度や不快な感覚の増悪」のことを指す。突出的な呼吸困難は、がん・非がんを問わず呼吸困難を有する患者の80%前後にみられ、日常生活に大きな影響を及ぼしうる。持続的な呼吸困難の有無や誘因の有無に関わらず、特に日中に頻回にみられ、持続時間は数秒から数時間、多くの場合は10〜20分程度と短いのが特徴である。労作(例:歩行・会話)、感情(例:パニック、怒り)、合併症(例:感染症、発熱)、環境(例:粉塵、温度)が誘因となりうる。突出的な呼吸困難は、episodic、breakthrough、acute、incident 、crisis、intermittentdyspnea/breathlessnessなど多様な呼称があるが、国際的にepisodic breathlessnessという用語に統一されつつある。緩和ケアの臨床ではよくみられるものの比較的新しい概念であり、薬物・非薬物療法ともに治療法は確立していない。
 突出的な呼吸困難は、突出痛と同様に持続時間が短いため、通常呼吸困難に使用されるモルヒネ等の速放製剤 (効果発現:30〜60分)ではタイムリーな症状緩和が得られないと考えられる。最近、突出的な呼吸困難の予防を目的として、効果発現の速やかなフェンタニルの効果が探索され始めている。

 フェンタニル口腔粘膜吸収製剤は日本で使われ始めてからまだ日が浅く、導入されている施設も比較的限られていることから、緩和ケア専門家のあいだでも効果的で安全な運用に関して十分な使用経験が蓄積されているとはいいがたい。このようななか、プラセボに対する優位性が検証されていないフェンタニル口腔粘膜吸収製剤を突出的な呼吸困難に使用することは、臨床現場で混乱を招きかねず、時期尚早だと考えられる。
,緩和ケア(2017),27,6,20

#9
【8.31】分類
突発的呼吸困難のタイプと対処法
突発的呼吸困難のタイプ 対処例
@予測できるもの 日常生活動作によるもの
気温などの環境によるもの
・予防的レスキュー
・生活動作の変更
・生活環境の調整
A予測でき
ないもの
不随意な誘
因がある
咳嗽時の呼吸困難 咳嗽のマネジメント
誘因なく生
じる
発作的な呼吸困難 ・時間帯による傾向があれば、出現
 する時間帯に合わせてオピオイド
 を増量
・頻度が高い場合には、オピオイド
 の増量
・頻度が低い場合には、ベンゾジア
 ゼピン系薬
・病態によってステロイド
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,250


【8.31】評価
呼吸困難の評価
 呼吸困難は主観的症状であるので、痛みの場合と同様、その評価は患者自身の言葉によりおこなうこと、患者の訴えを信じることが基本である。本人による症状の評価と他者(医療スタッフや家族)による評価を比較検討した研究では、疼痛・倦怠感などにくらべ、とくに呼吸困難において、他者評価でのばらつきが大きく、また、過小評価されやすいことが報告されている。とくに医師は、家族やナースにくらべ、呼吸困難を過小評価しているという結果は注目に値する。症状を評価する際のポイントは、(1)量的評価(どの程度息苦しいか?)、(2)質的評価(どのような息苦しさか?)、(3)インパクト評価(生活にどのような影響を与えているか?)である。 (1)量的評価の目的は、患者が感じている呼吸困難の程度を数字などの量的指標に置き換えることによって、認識を共有することである。評価時点だけでなく、過去24時間以内(または1週間以内など)の最高値・最低値・平均値を、必要に応じて評価する。
,緩和医療(2001),3,3,10

#7
【8.31】評価
呼吸困難の評価

修正Borgスケール
図


【修正MRCスケール】
Grade 0 激しい運動を除き、息切れで困ることはない
Grade 1 急いで歩いたとき、あるいは緩い坂を登ったとき、息切れで困る
Grade 2 息切れのため同年齢の人よりもゆっくり歩く、あるいは、平地を
自分のペースで歩くとき、息継ぎのために立ち止まらなければな
らない
Grade 3 平地を100m、あるいは数分歩いただけで息継ぎのために立ち止
まる
Grade 4 息切れが強くて外出できない、あるいは衣服の着脱だけでも息切
れがする

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,191

#7
【8.31】評価
呼吸困難の信頼できる評価は自己評価のみ。なぜなら呼吸困難とはあくまで自覚症状としての”つらさ”であるから
 呼吸困難あるいは息苦しさを評価するとき、唯一、信頼できるものは自己評価である。これは強調しても強調しすぎることはない。呼吸困難は、呼吸数、喘鳴・酸素飽和度など、他覚的な所見のみで「つらそうだ」と判断してしまったり、他覚的な所見がないと「呼吸は大丈夫だ」と早合点してしまいやすい症状だからである。
 特に、本人に確認せずに、「苦しそうだから」と、オピオイドや抗不安薬を増量していくと、傾眠や呼吸抑制をまねいてしまうことにもつながる。呼吸困難の有無については、必ず患者に直接質問するよう、よくよく注意する
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,82

#7
【8.31】評価
呼吸困難は”見た目”で判断してしまいやすい
 呼吸困難は、呼吸促迫や喘鳴など、どうしても見た目で判断してしまいやすい症状である。そのため、息苦しさの強さを質問することで得られる情報は想像以上に大きいものとなる。治療の緊急性や薬剤調整の目安のため、目標のNRSも併せて質問する。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,86

#9
【8.31】評価
呼吸困難:評価
●呼吸困難は自覚症状だから、必ず本人に尋ねる
 呼吸困難は、あくまでも自覚症状であることは強調してもしすぎることはない。なぜなら、呼吸困難は痛みと異なり、呼吸数、喘鳴、酸素飽和度などの他覚所見で苦痛と判断してしまいやすいからである。たとえば、呼吸が浅く促迫して喘鳴があれば、どうしても「息苦しそう」にみえる。本人に確認せずに他覚的に「呼吸困難」と判断してオピオイドや抗不安薬を増量していった結果、傾眠や呼吸抑制などの不利益を生じさせることは避けるべきである。
 逆に呼吸促迫や喘鳴、酸素飽和度の低下といった他覚的な徴候がなくても呼吸困難は生じる。さらに、呼吸・循環器系の異常がなくても腹水、肝腫大による横隔膜の運動制限や不安、全身状態の悪化など、様々な原因で呼吸困難は生じる。そのため、がん患者では呼吸困難に関する問診をルーチンに行うことが大切になる。

●呼吸困難があるときにNRSなどで評価する
 痛みはNRSなど数値で評価することに慣れていても、呼吸困難まで日常的にNRSで評価していないことがある。比較的普通に会話をしているので呼吸困難は軽いとみえても、NRSで尋ねてみると「NRS 9、1カ月もこんなにつらかったのにまわりに伝わらず絶望的になっていた」などということをよく経験する。他覚的にわからないということは、家族にもわからないということであり、患者は不安、恐怖に加えて絶望感、孤独感を感じていることがある。意識レベルが保たれていれば、本人に直接、NRSなどで尋ねることの意義は大きい。

●NRSで尋ねるときの必須事項
 a.動作ごとの苦痛の強さ
 呼吸困難のNRSは、動作ごとに尋ねる必要がある。安静時、会話時、室内歩行時、階段昇降時など、動作によってその程度は異なってくるからである。
(問診例)
 まず、「こうして静かにしているときの息苦しさは、どれくらいですか?」と安静時の呼吸困難から尋ね、「お話しするとどうですか?」「お部屋のなかを歩いたりするのはいかがですか?」など、負担の軽い動作から順に尋ねていくとよい

 b.突発的呼吸困難
 痛みと同様に、急に息苦しさが強くなることがないか尋ねる。もしあるようなら、“きっかけ"があるかどうか尋ね、そのきっかけを避ける方法についていっしょに相談するとよい。きっかけとしてしては、咳、動作、気温差などの環境因子、不安・ストレスなどがある(参照→突発的呼吸困難のタイプと対処法)。

 c.目標
 痛みと同様に、目標とする症状緩和のレベルを尋ねて治療方針に役立てる。たとえば、NRSをみせながら「じっとしていると3で、歩くと6になるということをお聞きしました。これから薬を使って和らげていきますが、これくらいになったらいいな、というのはどのあたりでしょうか」などと確認する。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,241

#7
【8.31】評価
呼吸困難の評価のポイント
 ●呼吸困難は「呼吸時の不快な感覚」と定義される主観的な症状である。呼吸不全は、酸素分圧PaO2 60Torr以下で定義される客観的病態である。呼吸困難は呼吸不全・低酸素血症と必ずしも一致しない。
 ●呼吸困難の治療可能な原因を聴診・X線・血液検査(必要ならば心エコー、胸部CT)で確認する。
 ●治療可能な原因に対する治療は、患者の全身状態、予後、希望を勘案しながらメリットとデメリットを考えて行う(下表参照)。必要な場合には専門家に相談する。

表:治療可能な原因・治療の代表例
 ●原疾患に対するがん薬物療法・放射線治療
 ●気道狭窄に対する放射線治療・ステント
 ●上大静脈症候群に対する放射線治療・ステント
 ●胸水・心嚢液のドレナージ
 ●肺炎に対する抗菌薬治療
 ●心不全治療
 ●輸血による貧血の補正
,がん緩和ケアガイドブック(2017),,,64

#6
【8.31】評価
がん患者の呼吸困難調査票
【Cancer Dyspnea Scale(CDS)】
 あなたの息切れ感,息苦しさについておたずねします。
この数日間に感じられた息苦しさの状態にもっともあではまる番号に
各々一つだけ○をつけてください。感じたまま第一印象でお答えください。
いいえ   少し  まあまあ かなり  とても 
1 らくに息を吸い込めますか?
2 らくに息をはき出せますか?
3 ゆっくり呼吸ができますか?
4 息切れを感じますか?
5 ドキドキして汗が出るような
      息苦しさを感じますか?
6 「はあはあ」する感じがしますか?
7 身のおきどころのないような
      息苦しさを感じますか?
8 呼吸が浅い感じがしますか?
9 息が止まってしまいそうな
         感じがしますか?
10 空気の通り道がせまくなったような
         感じがしますか?
11 おぼれるような感じがしますか?
12 空気の通り道に,何かひっかかって
     いるような感じがしますか?
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,27

#5
【8.31】治療の考え方
息苦しくて入院した患者さんに医師としてどう対処するか
・緊急入院になるほどの苦痛に対して確実に緩和できることをすかさず行う。
・低酸素血症が確認できなくても、酸素療法の開始を速やかに指示したほうが症状緩和される場合が多い。「鼻カニュラで、2リッ卜ルお願いします」などと対応する。
・カルテを読んで、過去の画像から、今起きていることをすばやく推定する。患者からは、急に苦しくなったのか、ゆっくりなのか、どうすると苦しくなるのか、楽になるのかを確かめる。
・痛くて、不安で呼吸困難を増幅しているのであれば、即効性の鎮痛剤を使用し、かつ安心して落ち着いてくるまで、そばから離れない。速放性麻薬製剤, NSAIDsや鎮静剤などを使う。
・自力で動くことが症状を悪化させると予想されれぼ、歩行可能であっても車椅子などを使用する。
・本人からは、ゆっくり問診できないものと思うことが重要である。酸素投与、鎮痛剤の投与後、しばらく様子を見てから「楽になってきましたか」と聞こう。
・家族から在宅での状況を聞く際には,家族の不安も強いということを念頭に聞いていく。「ご家族もどうしていいかわからず、おつらかったでしょうね」
・大量の胸水貯留が認められたら、穿刺排液を決してためらわずに、可能かどうか、有効かどうか検討する。「ベッドサイドにエコーを持ってきましょう」
,臨床緩和ケア(第2版)(2009),,,52

#10new!
【8.31】治療の考え方
呼吸困難から鎮静までの倫理的グレーゾーン
【呼吸困難に少量のモルヒネが効果のない場合】
具体的な臨床の行為 「グレー」 対応する概念
緩和治療をそれ以上行わないで、徐々
に二酸化炭素が蓄積して意識が低下
するのを「待つ」
・生命予後の短縮の可
 能性という点では「シロ」
・医師としての責任とい
 う点では「クロ」
緩和治療の
undertreatment
意識が低下してもやむをえないと考え
て呼吸困難が取れるまでモルヒネを
増量する
「シロ」 通常の緩和治療、副次
的鎮静という人もいる
モルヒネだけでは効果が不十分と判
断して、ミダゾラムを少量追加する(患
者の意識が下がることを想定するが
傾眠で止まればそれでよしとする)
「シロ」 通常の緩和治療、副次
的鎮静、段階的な鎮静。
結果的に患者の意識が
なくなれば、持続的深
い鎮静と呼ぶ人もいる
モルヒネだけで効果が不十分と判断
して、ミダゾラムを患者の意識が完全
になくなるまで追加する
・苦痛が強ければ「シロ」
・モルヒネの増量が不十
 分か苦痛がそれほど
 でもなかったり患者の
 意思があいまいだと少
 し「グレー」が混じる
迅速な深い鎮静、持続
的深い鎮静
,終末期の苦痛がなくならない時、何が選択できるのか?(2017),,,165

#10new!
【8.31】治療の考え方
呼吸困難に対するガイドラインのまとめ
 特に2015年と2020年のESMOガイドラインを並べてみると、大きな流れがいくつかある。
 1つは「モルヒネ絶対に効くぜ!」という感じから、最近の比較試験の結果を受けて「たぶん効果があると思われる」あたりにトーンダウンしていることである。がん患者だけでメタ分析すると効果なしとなるけれど、非がんも入れると効果ありそうなので、あるとみなしておくという記載に変わってきている。代わりに、非薬物療法(fanや呼吸器リハビリテーション)を薬物療法の前に最大限行うべきだというのは、非薬物療法の比較試験で薬物並みの(上回る)結果が出ていることを受けている。
 突出痛と同じように、breakthrough dyspneaの概念が出てきたので、急に増悪する呼吸困難(労作後の呼吸困難)の項目が新しく立つようになった。抗不安薬は呼吸困難だけなら使うべきでないというニュアンスが強まり、抗精神病薬、抗うつ薬は使わない方向になってる。ほかに緩和する手段がない場合のミダゾラムの持続投与(いわゆる緩和的鎮静)も明記されるようになり、terminal sedationといっていたのがpalliative sedationになっているのも時代の変化を感じる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,188

#10new!
【8.31】治療の考え方
呼吸困難へのアプローチ
【鉄則】
【1】呼吸困難患者では、身体的な原因の評価を十分に行う
【2】呼吸困難の訴えにおいては、心理面の影響を忘るべからず
【3】酸素投与は、「低酸素に対する治療」が基本
【4】モルヒネは(きちんと使えば)安全で症状緩和に有効
【5】モルヒネにベンゾジアゼピンの併用が有効な場合がある
【6】呼吸困難は十分な緩和が難しいこともあることを心に留める


【1】呼吸困難患者では、身体的な原因の評価を十分に行う
・“呼吸困難"は主観的な症状であり、患者の訴えに耳を傾けることが重要。
・“呼吸困難"の原因は、身体面・心理面など多岐にわたり、身体・心理両面の評価が必要(下表)
・病歴・身体所見と検査データ(採血・画像)より、まずは身体面の原因評価を十分に行う。
・病歴では、どのフェーズ(吸気か?呼気か?)の苦痛が主体か、体位などの寛解・増悪因子の有無、などより深い情報を取りにいく。
・バイタルサインや胸部の所見だけではなく、胸郭外(頸部・腹部・四肢)の所見にも注意する
・検査は必要性と患者の負担と患者の希望を勘案しながら施行を判断する。これまでの経過や既存の検査データを十分に活用すること。

【呼吸困難の主な原因】
胸腔内の問題 胸腔外の問題
悪性腫瘍に直接
関連するもの
肺内
 原発性・転移性腫瘍の増大
 がん性リンパ管症
胸膜
 悪性胸水、Trapped lung
主要気道閉塞
心血管
 悪性心嚢液、上大静脈症候群
横隔膜挙上
 著明な肝転移、悪性腹水貯留






悪性腫瘍に直接
関連しないもの
肺内
 肺炎、COPD/喘息
 間質性肺疾患
心血管
 心不全、肺塞栓

呼吸筋
 神経筋疾患、ステロイド筋症
心理的
 不安、パニック障害
その他
 代謝性アシドーシス、貧血

【2】呼吸困難の訴えにおいては、心理面の影響を忘るべからず
・呼吸困難と不安・恐怖・パニックとの間に関連があることが報告されている。
・呼吸困難が不安を惹起し、不安が呼吸困難を助長する悪循環が想定されている(Dyspnea-Anxiety-Dyspnea cycle)。
・まずは、身体面による呼吸困難の影響を十分に評価することが重要であるが、「症状強度がさほど高くない割にレスキューを使用する」、「レスキューの使用頻度が非常に多い」、「レスキューの使用タイミングに明らかな偏りがある」、など"違和感"を感じる際には特に心理面の影響の評価も重要である。
・特に、オピオイドがケミカルコーピングの対象にならないように注意する。

【3】酸素投与は、「低酸素に対する治療」が基本
・低酸素血症を伴う呼吸困難に対して酸素投与を行うことは、症状緩和にもつながることが報告されている
・一方で、低酸素血症を伴わない呼吸困難に対して酸素投与を行っても、空気を投与することとの差が見られないことが複数報告されている。このことは、低酸素血症を伴わない呼吸困難患者に対して運動負荷を行った試験でも同様の結果が得られている。
・ただし、体動時にのみ低酸素血症が出現する症例では、酸素投与で低酸素血症が回避できる可能性があり、体動時のSpo2評価を行うことは重要である。
・また、酸素投与には、拘束感や気道乾燥などの患者にとっての苦痛につながることや、せん妄の誘発因子にもなりうるなど、意外にデメリットが多いことにも留意が必要である。
・酸素投与を行う際には、開始後に意図した効果(=呼吸困難の緩和)が得られているか?酸素投与での有害事象が生じていないか? を十分に評価し、継続の要否を判断する。

【低酸素血症を伴わない場合の"酸素投与"のスタンス】
・低酸素血症を伴わない呼吸困難に酸素投与が"全く"意味がないかというと、そうとも言えないと考えられている。
・頬の皮膚表面や鼻腔にある機械受容体に対する気流や寒冷刺激が三叉神経の分枝を介して中枢に伝わることで呼吸困難を軽減させる働きがあると考えられており、酸素投与により気流が生じることが実際の呼吸困難の軽減につながる可能性が理論上想定されている。
・その機序を利用したものとして、扇風機(手持ちまたは据え置き型)による顔面への送風で呼吸困難が緩和するという方法がある。
・もう1つは、「酸素を吸っている」という安心による“プラセボ効果"が得られる場合もあると考えられている。
・本邦では医療用"空気"を投与することは現実的ではないので、上記を踏まえて少なくとも緩和ケアのセッティングにおいては低酸素血症を伴わない呼吸困難に対して酸素投与を試してみることは許容されるだろう。
ただし、その場合はより厳格に、“意図した効果(=呼吸困難の緩和)が得られているか?"を評価するとともに、“酸素投与での有害事象が生じていないか?"に目を光らせ、明らかにメリットが上回る状況になければ積極的に酸素投与中止を検討すべきと考える。

【4】モルヒネは(きちんと使えば)安全で症状緩和に有効
・呼吸困難への対応として最も重要なのは、(可能であれば)原因に応じた対応を行うことである
がん患者の呼吸困難に対する対症療法として、現在のところ最も確実性の高い薬剤はモルヒネである
・呼吸困難の治療としてモルヒネを適切に使用した場合に、臨床的に問題となる呼吸抑制が発生するリスクは低い。
・ただし、肝機能・腎機能・体格・年齢・全身状態など、モルヒネの代謝や効果に影響を与える要因を十分に考盧した投与を行う必要がある。

【呼吸困難に対するモルヒネの投与方法】
・がん患者の呼吸困難に対するモルヒネの投与方法に関しては、まだ十分に検討されておらず、経験則に頼る部分が大きいのが実際ではある
・これまで報告されている臨床研究でのがん呼吸困難に対するモルヒネ投与量は、定期投与量(=1日総投与量の1/6)の50〜150%を皮下注射で追加投与するというものであった。
・一方で、25%追加と50%追加の比較では差がなかったという報告があり、投与量が多ければ良いというわけでもないのかもしれない。
・経口徐放性製剤もしくは持続皮下注が定期オピオイドの主体となっている現在の臨床現場での現実的な対応としては、経口であれば疼痛に対するレスキューの半分もしくは1回分を、持続注の場合は1〜2時間量を追加投与するのが良いのではないかと考える

【5】モルヒネにベンゾジアゼピンの併用が有効な場合がある
モルヒネとベンゾジアゼピンの併用に関しては、質は低いが有効性を示唆するエビデンスがいくつか報告されている。
・もちろん、眠気などの有害事象が問題となっていないのであれば、もう少しモルヒネを増やして反応をみるということもあり。
・モルヒネを十分量使用しても効果が不十分の場合、少量のベンゾジアゼピンを併用することを検討する
・ただし、全身状態が悪化している状況でのベンゾジアゼピン使用は鎮静作用が強く出る可能性があるので、基本的にはミダゾラムでいえば10mg/日以下の少量での使用が基本である。なし崩し的に鎮静に移行することは避ける。
・内服が可能な状態の場合は、アルプラゾラムやロラゼパムの内服を選択する場合もある。
一方で、呼吸困難に対して、ベンゾジアゼピン単独投与の効果に関しては、これまでのところ十分な根拠がない
・しかしながら、明らかに不安の関与が大きいと判断されるような状況ではベンゾジアゼピンを優先的に使用することはありうる。

【呼吸困難に対する症状緩和治療のアルゴリズム】
図

【6】呼吸困難は十分な緩和が難しいこともあることを心に留める
・特に、全身状態が悪化している終末期の呼吸困難は、オピオイドやベンゾジアゼピンなどの症状緩和治療薬による眠気やせん妄などの有害事象も出現しやすいため、治療目標のバランスが難しい場面が多くなる
・実際、呼吸困難は苦痛緩和のための鎮静の対象となる代表的な症状の1つである
苦痛緩和のための鎮静を検討する際には、“耐え難い苦痛"、"治療抵抗性"、"予後"などを十分に評価し、医療チーム内で鎮静を行うことの相応性に関して十分に検討することが重要である

【呼吸困難に対する非薬物的治療】
・苦痛緩和のための鎮静の適応を検討する際には、「治療抵抗性の症状」であることが1つの要件になる。
治療抵抗性を判断する際には、薬物療法などの医学的介入以外にも、非薬物的な対応(ケアなど)を検討することを忘れないようにする(下表)
・また、胸・腹水悪化や喀痰の増加など呼吸困難を悪化させる要因につながることもあるので輸液の必要性の検討も忘れないようにする

【呼吸困難に対する非薬物的対応(ケア)】
・ファン(手持ち型/据え置き型)による顔面への送気
・室内気温や湿度を(適度に)低めに調整する
・呼吸器リハビリテーションによる呼吸補助や呼吸法指導/訓練
・体位の工夫
・負荷が軽減できるような環境調整
・タッチング・アロマなどによるリラクゼーション

,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,128

#10new!
【8.31】治療の考え方
パニック(不安発作)と同時にくる息苦しさ
 パニック症は、非小細胞肺がん患者の11.2%に認められると報告されており、がん患者のストレスフルな状況を考えると納得ができる割合であろう。典型例の診断は難しくないが、原病による呼吸困難発作として、見逃されていることも多い。ただし、背景に精神疾患があると、安易に「パニック発作」とみなされてしまい、原病の症状であることが見逃される可能性もあるため、十分注意が必要である。
 発作時に、@恐怖、または不快感が数分以内にピークに達する、A呼吸困難以外の症状を伴う場合、には積極的に疑う。また、本稿のタイトルが「パニック発作と同時にくる息苦しさ」ではないことからわかるように、パニック発作の診断を満たさなくても、同様の病態と考えて、評価・対応することが実臨床では多い。

【DSM-5パニック症診断基準】
A.繰り返される予期しないパニック発作。パニック発作とは、突然、激しい恐怖または強烈な不快感の
 高まりが数分以内でピークに達し、その時間内に、以下の症状のうち4つ(またはそれ以上)が起こる
  (1)動悸、心悸亢進または心拍数の増加
  (2)発汗
  (3)身震いまたは震え
  (4)息切れ感または息苦しさ
  (5)窒息感
  (6)胸痛または胸部の不快感
  (7)嘔気または腹部の不快感
  (8)めまい感、ふらつく感じ、頭が軽くなる感じ、または気が遠くなる感じ
  (9)寒気または熱感
  (10)異常感覚(感覚麻痺またはうずき感)
  (11)現実感消失(現実ではない感じ)、または離人感(自分自身から離脱している)
  (12)抑制力を失うまたは“どうにかなってしまう"ことに対する恐怖
  (13)死ぬことに対する恐怖

B.発作のうちの少なくとも1つは、以下に述べる1つまたは両者が1カ月(またはそれ以上)続いている
  (1)さらなるパニック発作またはその結果について持続的な懸念または心配
  (2)発作に関連した行動の意味のある不適応的変化

C.その障害は、物質の生理学的作用または他の医学的疾患によるものではない

D.その障害は、他の精神疾患によってうまく説明されない


【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
ここまではしておきたい 備考




・低酸素血症に対する酸素療法
・悪性胸水に対する胸腔ドレナージ
・細菌性肺炎に対する抗菌薬
など




・患者の解釈モデルを確認したうえで、呼吸困難発作と不安が関連してい
 ることを説明する
・治療によって改善することを保証する






リラクセーション
・漸進的筋弛緩法
1日1〜3回定期的に実施してもらう
・腹式呼吸


1日1〜3回定期的に実施してもらう。
リハビリテーションの一貫として指導し
てもらうこともある




オピオイド


・モルヒネ
・オキシコドン
など
呼吸困難の原因となりうる病変を認め、
原因治療後も残存する場合

ベンゾジアゼピン系薬
・アルブラゾラム(ソラナックス、コンスタン)
 0.4mg1回0.5〜1錠
・不安を伴う呼吸困難発作時に内服
・ロラゼパム(ワイパックス)0.5mg1回0.5〜
 1錠
・不安を伴う呼吸困難発作時に内服
・ロフラゼブ酸エチル1mg(メイラックス)1回
 1錠1日1回夕食後
SSRIの効果が出現するまでの期間に
使用するが、漫然と使用しない







【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
ここまではしておきたい 備考





心理療法 認知行動療法 認知行動療法のエッセンスを活用
マインドフルネス呼吸法




ベンゾジアゼピン系薬 ミダゾラム(ドルミカム) 内服困難時に使用する
SSRI セルトラリン(ジェイゾロフト)25mg1回1錠夕
から開始し、1〜2週間毎に効果をみながら増量
(最大1日100mg)

エスシタロプラム(レクサプロ)10mg1回1錠
夕から開始し、2週間毎に効果をみながら増量(最
大20mg)
効果発現までに、2週間〜1カ月ほど
かかる

1.非薬物療法
 認知行動療法については、認知モデル(下図)に基づくアプローチのパッケージであるととらえると理解しやすい。  感情(不安)に対しては、リラクセーション法を行う。認知に対しては、認知再構成法(下表1)を用いることが多いが、診察時の会話のなかで「その時どんなことを考えた?」「別の考え方をしてみるとしたら、どんな考え方がありそう?」のようなやり取りを加えるだけでもよいかもしれない。  近年、マインドフルネス呼吸法が呼吸困難に対して使用されるようになってきている。その具体的な方法をした下表2に示す。

【パニック症の認知モデルと治療】
図

【認知再構成法】
状況

その時の状況

気分

その時の気分・
感情
自動思考

その時に浮か
んだ考え
根拠

自動思考を裏
付ける事実
反証

自動思考と矛
盾する事実
適応的思考

バランスのよ
い別の考え
今の気分

考えを変えた
後の気分
トイレに行こう
として息苦しく
なった

不安
(80%)
恐怖
(70%)
きっと、がんが
悪くなっている
に違いない

以前にも同様
のことがあった


先生からは画
像上大きな変
化はないと言
われた
がんは大きく
なっていないか
らゆっくり動け
ば大丈夫
不安
(40%)
恐怖
(30%)

【表2 マインドフル呼吸法の方法】
・両足を地面につけて、足を組まずに座り、手のひらを膝の上に置いてください
・目を閉じる、もしくは視線を数cm前にそっと置いてください
・あなたと椅子が接している部分、足と地面が接している部分の体の感覚に気づいてください
・あなたの呼吸に注意を向けてください(呼吸に意識を向けることが難しい場合には、手、もしくは足の
 感覚に注意を向けてください)
・両足に感じる地面、もしくは床の感覚、もしくは空気が入ったり出たりする流れに気づいてください。
 両足、もしくは呼吸、あなたにとってやりやすいほうに意識を向けてください
・もし何か考え、感情、体の感覚に意識が向いてしまった場合には、そのことに気づいて、ご自身の両
 足、もしくは呼吸にゆっくりと意識を戻してください
・もし呼吸困難(息切れ)がある場合には、バラの匂いを嗅ぐように鼻から4秒かけて息を吸います。次に
 誕生日ケーキのロウソクを消す時のように口をすぼめた状態で少なくとも8秒かけて口から息を吐き
 ます。この呼吸を3〜5回行います
・それから、意識を自身の呼吸に意識を戻して、鼻から息を吸って吐いてを繰り返します
・練習を終了する時には、再び目を開けて、エクササイズを始める前と比べて、今どのように自分が感
 じているに気づくための時間をとります
・自分自身のケアのために時間をとったご自身に感謝します

日常生活のなかで簡単に行うことができるマインドフルエクササイズ
呼吸困難(息切れ)がある時、気持ちのつらさがある時に役立つと言われている

2.薬物療法
 内服ができない終末期患者の不安を伴う呼吸困難に対しては、ミダゾラム持続注射を行うことがある。ミダゾラム10mg/2mL/Aを0.05mL/時(6mg/日)で持続注射する
 不安を伴う呼吸困難の発作の予防には、選択式セロトニン再取り込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitor以下、SSRI)である、セルトラリンやエスシタロプラムが用いられる。
 SSRIの効果が出るのは、2〜4週間後からであるので、そのことを患者にあらかじめ説明をしておく。そうしておかないと患者は効果を実感できないため途中で内服を中断してしまうことがある。
 また、投与開始1〜2週間頃に食欲不振・嘔気が出現することがある。こちらもあらかじめ「効果が出始めたサイン」として説明をしておいて、屯用の制吐剤を処方しておくか、もしくは最初から制吐剤を定期内服してもらう。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
 筆者(松田能宣:国立病院機構近畿中央呼吸器センター心療内科/支持・緩和療法チーム)は、効果発現の早さ、呼吸困難に対する効果が期待されている薬剤という点で、ミルタザピン15mg1回0.25〜0.5錠から開始して、漸増していくことが多い。
 予後が日単位、週単位の患者では、抗うつ薬の効果が期待できないかもしれない。予後が1週間ほどと予想される場合には、抗不安作用を期待して使用していたミダゾラム持続注射を12mg/日ほどに増量することもある。さらに増量する場合は、苦痛緩和のための鎮静が選択肢になることもある。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,86

#10new!
【8.31】治療の考え方
労作時だけに生じる息苦しさ

【呼吸困難を緩和する治療・ケアの作用点】
作用点 介入の例
@末梢の受容器(化学受容器、機械受容器)で検知される
 異常の是正
原因疾患に対する治療、酸素

A呼吸仕事量・呼吸筋疲労の軽減
呼吸リハビリテーション、NIPPV
B末梢の受容器から入る、呼吸困難を緩和するような刺激
送風、胸壁振動
C大脳皮質感覚野における呼吸困難の感知の抑制
オピオイド
D労作による負荷の軽減
運動療法、環境調整
E不安・恐怖の緩和
パニックコントロール、オピオイド
NIPPV;non-invasive positive pressure ventilation(非侵襲的陽圧換気)

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
治療・ケア 説明 上表の
作用点
1.原因に対する治療 気管支拡張薬、ステロイド、抗不安薬、など @
2.酸素療法 ・労作中の酸素吸入は呼吸困難を緩和し、運動耐容能を改善する
・労作前後の酸素吸入(short-burst oxygen therapy)のエビデンスは無
 いが、有効な患者もいるかもしれない
@B
3.顔面への送風  手持ち扇風機の活用が安価簡便で効率的
 以下も同様の効果がある。
・冷気の吸入
・顔面の冷却
 スプレーで顔に水をかける
・L-メントール
 マスクにミントのパッチを貼る、労作時にミントガムを噛む
B
4.呼吸リハビリテーション
(セルフマネジメント)
 呼吸法 ・口すぼめ呼吸
 動的肺過膨張の予防に有用。息を吐ききることが重要。拘束性換気障害で
 はかえって分時換気量が低下するので注意する
・腹式呼吸
A
 ポジショニング 個々の患者にとって呼吸が楽になる姿勢をあらかじめ知っておく
・セミファーラー位
・前傾して上肢で体幹を支える姿勢
・側臥位
・体交枕やクッションで体位保持
A
 ベーシング 呼吸を目的の動作(歩行、階段昇降など)に同期させる
A
 歩行補助具の使用 歩行車を用いると、呼吸が楽になる前傾姿勢で歩行や休憩ができる A
 パニックコントロール 呼吸困難時にパニックに陥らないように、呼吸法+体位(+呼吸介助)で対処
する
E
 息切れしやすい動作を
 避ける
以下の動作が呼吸困難を起こしやすいことを知っておき、できるだけ避ける
・上肢の挙上
・上肢を利用した反復動作
・腹部を圧迫する動作(庭仕事など前屈みでの作業)
・一時的に息止めする動作(食事、洗顔など)
A
 呼吸筋ストレッチ体操 胸郭可動域の維持拡大、吸気時に吸気筋の筋紡錘を刺激することにより呼吸
困難を緩和する
AB
(作用点は上表を参照)

●顔面への送風
 手持ち扇風機による顔面への送風、顔面の冷却、冷気の吸入などの刺激が呼吸困難を緩和することは、複数の研究で示されており、非薬物療法の1つとして確立しつつある。
 L-メントールも呼吸困難緩和に有効との報告があるが、L-メントールが温度受容体の1つTRPM8のアゴニストであることも、上記の説を支持する知見である。送風、冷却、L-メントールのいずれも安価、かつ簡便で、目立った有害事象はないので、試してみるべきである。

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
治療・ケア 説明 作用点
1.オピオイド 対症療法としては唯一の薬物療法だが・・・
「労作時だけに生じる呼吸困難」に対してオピオイドが使用される場面はき
わめて限られる

投与対象は、
・すでにオピオイドが投与されているがん患者
・生命予後が限られる入院患者
CE
2.呼吸リハビリテーション
 (医療者が直接介入)
 コンディショニング 運動療法を効率よく行うために、呼吸や身体の状態を整える介入
・呼吸介助
・排痰訓練
A
 運動療法 呼吸リハビリテーションの中心
骨格筋の代謝を改善、運動時の乳酸産生を抑制し、運動出力を低減する
・全身持久力トレーニング
・筋力トレーニング
・ADLトレーニング
D
C?
 神経筋電気刺激療法
 (NMES)
電気刺激によって筋収縮を誘発する療法。通常の運動療法が困難な重症患者
の筋力維持・向上
D
NMES:neuromuscuIar eIectrical stimuIatio
(作用点は上表を参照)

●オピオイド
 労作時呼吸困難に関しては、オピオイドの効果を検証する臨床試験がいくつかあるものの、いずれも比較的小規模な実行可能性調査である。そのため高いレベルのエビデンスはないが、モルヒネ速放性製剤とフェンタニル製剤は、運動負荷で誘導される呼吸困難を緩和することがわかっている。
 ただし、実臨床において、「労作時だけに生じる呼吸困難」に対してオピオイドを使用できる場面は、きわめて限られる。なぜなら、そのような患者にオピオイドを長期間・継続的に使用した場合の安全性(依存の問題も含めて)が確立していないからである。
 使用を許容できる対象は生命予後が限られ、退院の見込みのない入院患者か、すでにオピオイドを投与されているがん患者くらいである。実際オピオイドを予防的に投与しておくと、入浴など息が切れる動作も楽にしてもらえることを経験する。長期の安全性が問題とならない場合には、使用を検討してもよいかもしれない。それ以外の患者に使用するのは臨床試験においてのみとすべきである。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
 Higginsonらは、がん・非がんを問わず呼吸困難のある患者を対象として、呼吸器内科、緩和ケア、理学、作業療法を統合した息切れ支援サービスの介入を行い(内容は主としてセルフマネジメント教育)、その効果を検証した。主要評価項目である「症状に対する支配感」は介入群で有意に改善し、二次評価項目の1つである生存期間も介入群で改善していた。一方、呼吸困難の程度やほかのQOL指標は、対照群と有意差を認めなかった。
 興味深いのは、彼らが当初から呼吸困難の緩和よりも「症状をコントロールできるという感覚」を重要視している点である。たとえ呼吸困難を取りされなくとも、症状が出た時に落ち着いて制御できる自信があれば、患者は身体活動を制限することなく、それまでの日常生活を維持できるはず、と考えたのであろう。実際、その「支配感」が生命予後の改善につながったとも解釈できる。症状を「抑え込む」対象ではなく、「手懐ける」対象としてとらえ直すことは、特に生命予後の長い患者では重要である。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,93

#10new!
【8.31】治療の考え方
オピオイドを増やして少し楽になったけどまだ苦しい安静時呼吸困難

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
ここまではしておきたい 備考


原因の同定(非侵襲
的な方法による)
・身体所見(聴診、触診、視診など)
・診療録の見直し(過去のCTやX線、既往歴併存症の整理)
・容易に実施可能な状況なら以下
・超音波検査(胸水、腹水、心嚢水の評価)
・胸部X線撮影
ステロイドか有効な病態(が
ん性リンパ管症、放射線性肺
臓炎など)や穿刺排液が有効
な病態を見落とさない
回診時には聴診器を常備




輸液量の調整 ・胸水量や(横隔膜圧排を起こす)腹水量の増加に注意する
オピオイドの見直し ・副作用(眠気やせん妄)とのバランスをみながら投与童を
 調整する。
用量依存的な呼吸困難の軽
減効果は期待しすぎない
オピオイドに抗不安
薬を併用する
・ミダゾラム2.5mg〜10mg/日程度の持続投与を検討する
正常範囲内の心理反応に対
する抗不安薬の安易な投与は
避ける





酸素投与の
検討
・短期的な効果判定を前提に投与を開始する
・酸素療法のインターフェイスを柔軟に選択する(経鼻カ
 ニュラ、開放型マスクなど)
チューブの束縛感や鼻腔の乾
燥には注意
送風 ・顔面へ扇風機などを用いて風を送る




食事の工夫 ・かんだり、飲み込んだりが容易な食事内容
・前かがみにならないような食事の姿勢(腕をあげないため
 に肘受けに肘を載せた状態をすすめ、テーブルの高さが低
 くならないように調整する)
環境調整 ・開放感を感じやすい環境(カーテンを閉め切らない。病室
 を広く感じられるように空気の流れを感じられるように)
・部屋の温度調節(低めに設定)
・移動の動線を効率化する(ベッドとトイレの距離を近くした
 り、しゃがまなくてもいい場所に身の回りのものを準備した
 りする)
・清涼感が感じられる嗅覚への刺激(メンソール臭など)
個人ごとの忍容性や環境(病
院/施設か自宅か)で実施可
能性が大きく異なるので、柔
軟に検討する
生活習慣の工夫 ・情報収集のためのコミュニケーションにはクローズドクエ
 スチョンを用いる
・歯磨きの工夫(肘をついて呼吸に合わせてゆっくり行う)
・更衣の工夫(腕を肩よりあげないようにする)
・排便コントロールや工夫(下痢と便秘を避ける。不快では
 ない便秘は静観する。力む場合は息を吐きながら力んでも
 らう)

●オピオイドの見直し
 オピオイドを入れて呼吸が和らぐ数値の大きさは、それほど大きくはなく(プラセボとの差の平均がvisual analogue scale:VASで10mm未満)、経口モルヒネ10〜30mg/日くらいであたま打ちになると考えられている(効く人は低用量で効く)ので、もう少し呼吸困難が和らいでほしいからと、どんどん増やすのは適切ではない。
ただし、眠気の感じない範囲(他の副作用も出ない範囲)で、少しずつ増やすことは、試みてもよいかもしれない(また、許容される眠気の範囲で、少しずつ増やすことは、1つのオプションではある)

●オピオイドに抗不安薬を併用する
 モルヒネの用量依存性の効果は、(おそらく)限界があることから、少量の抗不安薬を上乗せすることも選択肢である。具体的には、ミダゾラム2.5mg〜10mg/日程度の量がそれにあたる。12mg/日(0.5mg/時)を超えてくると、緩和的な鎮静との境界がさらに不明瞭となるため、医療者間でミダゾラムの投与意図(薬効として呼吸困難を和らげる)に関する合意を行ったうえで、患者・家族に提示する方法である。
 処方しやすいエチゾラム、アルプラゾラムなどを使う場合にも、短期的な効果を確かめながら使用する。呼吸が苦しいことで患者が不安になるのは当然のことであり、正常範囲の心理反応に対して(オピオイドより先に)抗不安薬を安易に投与することには慎重でありたい(かえって、せん妄になる、望まない眠気が増えるだけのこともある)

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
ここまではしておきたい 備考
評価と特定の
病態に対する
治療
原因の同定(専門
的な判断)
・上大静脈症候群の鑑別と治療(放射線照射の実施可能
 性と上大静脈へのステント留置の適応の判断)。
・気管狭窄へのステント留置の適応の判断
・がん性心膜炎に対する心嚢ドレナージの適応の判断
それぞれの治療の特性
(メリット/デメリット)、
実施可能施設への移動
の負担を考慮する
非薬物療法 高流量鼻カニュラ ・30〜40L/minで導入(ただし、忍容性を重視する場合
 には、20L/minから開始して流量を増加させる)
軽い呼気終末陽圧
(PEEP)をかけること
で症状軽減をはかる。
療養場所での実施可能
性や忍容性を考慮する
呼吸理学療法
(特にコンディショ
ニング)
・リラクセーション
 (呼吸介助、呼吸補助筋のストレッチやマッサージなどで、
 呼吸努力や仕事量の軽減を狙う)
・パニックコントロール
 (仰向けの場合には頭を上げて膝を曲げる、座っている
 場合には前かがみでテーブルに腕を乗せて肘をついて
 クッションを用いて安定させる、横向きで枕やクッション
 を利用して姿勢を安定させる、背中をさするなど)
・呼吸法のトレーニング
 (口すぼめ呼吸など。症状が強くなる前に前もって)
・排痰法
 (体位の工夫、Squeezing、咳嗽介助など)
身体状況に応じて、柔
軟に検討する
心理療法 ・マインドフルネス
・漸減的筋弛緩法
身体状況に応じて、柔
軟に検討する(構造化
された形での提供は困
難なことが多い)
その他 随伴症状の
予防・軽減
・せん妄の予防とケア
・呼吸困難に使用する薬剤(オピオイド、ステロイド、抗不
 安薬)の副作用(特にせん妄)に注意する
・疼痛コントロール
呼吸困難のみならず、
包括的に評価する

1.原因の同定(専門的な判断)・合併症の治療(特に侵襲を伴う処置の要否の判断)
 リンパ節転移による上大静脈症候群の場合には、放射線治療が有効な場合がある(特に放射線感受性の高いがん種で)。
 腫瘍に伴う気管狭窄(特に中枢気道狭窄)への気管支鏡下(軟性気管支鏡、硬性気管支鏡)の気道内インターペンション(気管のステント挿入、腫瘍のdebulkingなど)に関しても、特性の理解、実施可能な施設との連携の課題を有する。気管の狭窄は改善したけれど痰が喀出できなくなることも経験される。

2.高流量鼻カニュラ

3.呼吸理学療法(リラクセーションやパニックコントロール、排痰法など)
 「呼吸が苦しいから呼吸リハビリを」は、リハの専門家から嫌な顔をされることがある(呼吸リハビリテーション治療の最も基本的な方法は、下肢の運動である)。安静時呼吸困難を有する状況では、呼吸リハビリのうちの呼吸理学療法(特にコンディショニング)といったニュアンスが近いと思われる。
 リラクセーションを行うこと、パニックコントロールについて話し合うことも重要なアプローチである。呼吸法のトレーニングは、苦しくなりすぎてからでは難しいので、呼吸困難の程度が軽いうちに、身に着けてもらうほうが得策である(苦しい時に口をすぼめて吐いて〜、深呼吸して〜と指導しても、患者はそれどころではない!)。
 痰を伴う呼吸困難の場合には、排痰法も効果的な場合がある。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
 呼吸困難を和らげることは難しく、特に完全に消失させることは、達成できないことがほとんどである。また、使用するオピオイドやベンゾジアゼピン系薬剤は、導入/増量に伴い眠気をもたらす薬剤であり、コミュニケーションが取れることを優先する患者・家族の場合には、症状緩和と目標が両立しないことがある。眠気とのバランス、予後を考慮した鎮静の要否を意識しながら、治療目標を設定する必要がある
 専門家にとっても、呼吸困難は難治性の症状の1つで、治療やケアを尽くしても緩和できず、無力に感じることも多い。一番苦しい時は、患者のそばにいること、呼吸困難から気がそれるような快となるケアを探し続けること、対処可能な原因を見落とさないこと(検査や治療自体の侵襲性も考慮したうえでの判断だが)。1つのケアや治療法に固執せず柔軟に組み合わせて症状緩和を試みることは肝に銘じたい。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,80

#10new!
【8.31】治療の考え方
呼吸困難でレスキュー薬を反復しても効かないとき
 レスキュー薬が、効果がないときには、@呼吸困難の原因疾患とは異なる新たな病態が出現した、Aオピオイド鎮痛薬の呼吸困難に対する天井効果、を考慮する。
 レスキュー薬の効果が乏しい新たな病態の出現は、基本的には呼吸や循環動態、血中酸素濃度に急性の変化をきたした病態が多い(下表)。その新たな病態に対する治療により、呼吸困難の改善が得られる場合もあるため、要因を検索することは非常に重要である。
 またAの天井効果については、別の新たな病態が起きていない、かつ十分な量のオピオイド鎮痛薬を投与している場合に天井効果を疑う。したがって、@の別の新たな病態が出現していないかの評価をまず行う必要がある。

【呼吸困難に対するレスキュー薬の効果が乏しいときに考える主な病態】
病態 起こしうるおもな
基礎疾患名
マネジメントの例
肺血栓塞栓症   悪性腫瘍 抗凝固療法
心タンポナーデ   悪性腫瘍 心嚢穿刺/ドレナージ
悪性胸水   悪性腫瘍 胸水穿刺/ドレナージ
喀血   悪性腫瘍(特に肺) 止血剤、気管支動脈塞栓術
気胸   悪性腫瘍、慢性閉塞性肺疾患
(COPD)、間質性肺炎
胸腔ドレナージ
がん性リンパ管症   悪性腫瘍 コルチコステロイド
慢性閉塞性肺疾患急性増悪   COPD β2刺激薬吸入、コルチコステロイド全身投与
気管支喘息発作   気管支喘息 β2刺激薬吸入、コルチコステロイド全身投与
間質性肺炎急性増悪   間質性肺疾患 コルチコステロイド全身投与
肺炎(細菌性、ウイルス性、
ニューモシスチスなど)  
すべての疾患 抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬などの投与
うっ血性心不全   慢性心不全、慢性腎不全 利尿薬、血管拡張薬の投与
,緩和ケア(2021),31,6,56

#10new!
【8.31】治療の考え方
ミダゾラムをうまく使う
 呼吸困難の症状緩和の基本、それは、@オピオイドの調整を行い、A病態によりステロイドを使用することである。そして、進行終末期になり症状が増強してくる時期は、第3の薬剤、Bベンゾジアゼピン系薬の出番になる。ベンゾジアゼピン系薬をいかにうまく使いこなすか、それが進行終末期の症状緩和の良否になるといっても過言ではない。
 また、呼吸困難が突発的な場合、きっかけの有無、時間帯による増強の有無を確認し対応することも忘れてはならない(図2)。きっかけを避けるための生活指導・援助、予防的レスキュー、また症状が増悪する時間帯があれば、その時間帯に合わせた予防的レスキュー、オピオイドの増量といった対応を並行して行う。
 このような症状緩和の基本、すなわち、@オピオイドを増量しても、A病態によりステロイドの併用を行っても、加えて突発的な呼吸困難への基本的対応をしても、十分マネジメントできない場合、Bミダゾラムの出番となる。

【突発的な呼吸困難の治療イメージ】
図

”鎮静を意図しない少量ミダゾラム”は早めに試す
 ミダゾラムは開始時期と投与量が重要である。まだ筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)がミダゾラムを鎮静薬としてのみ使用していたころは、モルヒネを増量しても安静時の呼吸困難がマネジメントできなくなると、ミダゾラムなどで鎮静をしていた。そして、安静にもかかわらず激しい呼吸困難に襲われてから、緊急で深い鎮静をしなければならないことをよく経験していた。
 終末期の鎮静は、“お話ができなくなるかもしれない”ことを患者、家族、チームで相談する必要があり、患者、家族にとってストレスの高い医療行為といえる。
 その後、少量のミダゾラムであれば眠気は生じずに呼吸も楽になり、最期の数日、数週間をよい時間として過ごせるという経験を積むことになり、“眠気をつけること(鎮静)”を目的とするのではなく、“症状緩和の一手段として少量ミダゾラムを試す”といったとらえ方で使用するようになった。そして、疼痛治療の鎮痛補助薬のような感覚で、ミダゾラムを早めに導入できるようになった。その結果“安静時に突然の激しい呼吸困難(±呼吸不全)→深い鎮静!”という緊迫した状況は経験しなくなった。

【少量ミダゾラムの調整】
 ミダゾラムを開始したら、眠気に注意しながら効果が得られるまで必要に応じて漸増する。眠気が生じない範囲で呼吸困難が和らぐことはしばしば経験される。まれに眠気が出る場合があるが、その場合には生理食塩水で薄めて減量*する。
*例:ミダゾラム4mL+生理食塩水4mL、0.05mL/時(0.125mg/時)、レスキュー1回0.5mL(15分おきに使用可)

”症状緩和としてのミダゾラム”使用に抵抗がある場合
 ミダゾラムを症状緩和に使用するのは、抵抗感がある医療者もいると思われる。その場合は、単回投与で安全性を確認してから持続注射を始めてもかまわない。ミダゾラムは半減期が2〜6時間程度と比較的短いため、単回で少量のミダゾラム(1.5mg程度)を使用するぶんにはほとんど呼吸抑制の心配はないし、生じたとしても半減期が短いので薬効は遷延しない。
 また、通常はミダゾラム0.25mg/時で開始しているが、眠気や呼吸抑制が懸念されるようなら、半量の0.125mg/時からの開始でもかまわない。
 一般に“呼吸困難で不安感がある場合に抗不安薬”といわれるが、がん患者の呼吸困難は不安が関連しやすく、潜在的に不安があると思って対応したほうがよいであろう。呼吸はまさにバイタルサインであり、そのため呼吸困難が死のイメージ、不安や恐怖につながることは容易に想像できる。そして不安と緊張がさらに呼吸困難を増悪させる、という悪循環に陥りやすいといえる。

呼吸困難のマネジメントは、先手必勝!
 安静時にもきっかけなく突然、“突発的な呼吸困難”が出現する場合には、日にち単位の余命の可能性がないかをまず考える。“突発的な呼吸困難”が出現し、余命が日にち単位の可能性が考えられるなら、少量ミダゾラムを開始する。そうしないと、突発的な呼吸困難の頻度は日に日に増し“苦痛に満ちた最期”になる可能性がある。
 呼吸困難は、ほかの苦痛症状と異なり、一歩早めに、先んじて手を打つことが上質な緩和ケアにつながる。その際の武器がミダゾラムである。鎮静を目的とするとハードルが高いミダゾラムも、疼痛治療での鎮痛補助薬というような位置づけで使いこなせると、最期まで穏やかに過ごせる人が増えるのではないかと考える。

【注意!!】
 逆にミダゾラムを気軽に使用しないほうがよい場合がある。それは、上気道の狭窄による呼吸困難がある場合である。上気道の確保ができない状況での呼吸抑制は、命取りになる可能性があるので、さらに少量からの開始(例:0.125mg/時)とし、慎重な評価のもとに使用する。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,260

#10new!
【8.31】治療の考え方
終末期の呼吸困難は、どこまで薬でおすか
 終末期の呼吸困難は、どこまで薬でおすかが、なかなか難しいところで、「苦しい」だけをなしにしようとすると、ついつい鎮静気味になりがちである。ただ、「苦しい」のなかには不安感の「苦しい」がいっぱいの人もいて、過剰な薬物療法にならないことも重要である。この研究では、「苦しい」患者の治療方針を設定するうえで、「脈をとる」(脈拍をはかる)というシンプルな方法が役立つのでは?という提案をしている。

 呼吸困難は身体的、精神的な問題が複雑に絡み合うことからモルヒネや鎮静剤で対応したほうがよい場合と、スピリチュアルケアを含む精神的サポートのほうが必要な場合とがある。不安が強いために呼吸困難の訴えが強くなっている人がどんどん薬剤で鎮静されていたり、性格的に控えめな人が、息苦しいことを言えず一晩中眠れてなかったりなど、ケアの方向性に疑問をもつスタッフは、ストレスを感じてしまう。患者にもチームにとっても良くない。

【終末期の呼吸困難のある患者への対応】
  息苦しさの程度に比べて心拍が少ない場合は、症状緩和の薬物療法に終始せず、精神的サポートや原疾患の治療を検討する
  息苦しさが強く、脈拍も多い場合は、終末期の呼吸困難として鎮静が必要になる可能性も念頭に置く
 × 息苦しいと訴える患者は、モルヒネと鎮痛だけで対応する
 × 息苦しさの訴えが弱い患者は、モルヒネと鎮痛の対応をしない

,緩和ケア(2020),30,6,58

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインによる治療
1)低酸素血症がある場合
 呼吸困難を訴えるがん患者に低酸素血症がある場合、酸素投与を検討する。通常の酸素投与で効果が不十分な場合、患者の状態や希望および療養場所・施設の状況により高流量鼻カニュラ酸素療法(HFNC)や非侵襲的陽圧換気(NPPV)を検討する。この際、高CO2血症を伴う場合は非侵襲的陽圧換気(NPPV)を、高CO2血症を伴わない場合は高流量鼻カニュラ酸素療法(HFNC)を用いる。

2)低酸素血症がない場合、または酸素療法で呼吸困難の十分な緩和が得られない場合
 低酸素血症がない場合や、低酸素血症があり酸素療法で対応しても呼吸困難の緩和が十分に得られない場合、モルヒネ全身投与を検討する。この際、オピオイドナイーブの症例でモルヒネ全身投与がためらわれる場合は、コデイン・ジヒドロコデインを代替薬として開始することは許容される。また、腎機能障害などでモルヒネ全身投与を回避することが望ましい場合は、オキシコドン全身投与を代替手段として選択することが許容される。

3)オピオイド(モルヒネ、コデイン・ジヒドロコデイン、オキシコドン)全身投与で十分な緩和が得られない場合
 オピオイドの全身投与で呼吸困難の十分な緩和が得られない場合ベンゾジアゼピン系薬をオピオイドに追加併用することを検討する。

4)推奨されない治療法
 モルヒネ吸入やフロセミド吸入は、がん患者の呼吸困難を緩和させる明確な根拠はないことから、使用は推奨されない
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,67

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・がん患者の呼吸困難に対して、モルヒネの全身投与を行うことを推奨する。
  1B(強い推奨、中程度のエビデンス)  ←「2B」(2011年版)より「1B」へ修正
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,76

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・がん患者の呼吸困難に対して、モルヒネの全身投与が困難な場合に代替としてオキシコドンの全身投与を行うことを提案する。
  2C(弱い推奨、弱いエビデンス)  ↑「行わない」(2011年版)より「行う」へ修正
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,80

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・がん患者の呼吸困難に対して、コデイン・ジヒドロコデインの全身投与を行うことを提案する。
  2C(弱い推奨、弱いエビデンス)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,82

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・がん患者の呼吸困難に対してベンゾジアゼピン系薬の単独投与を行わないことを提案する。
  2C(弱い推奨、弱いエビデンス)  ↑「行う」(2011年版)より「行わない」へ修正
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,85

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・がん患者の呼吸困難に対して、フロセミドの吸入投与を行わないことを推奨する。
  1B(強い推奨、中程度のエビデンス)  ←「2B」(2011年版)より「1B」へ修正
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,89

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
  ↓「病態を問わず、行う」(2011年版)から「病態別に対応する」へ修正
・呼吸困難を有するがん患者に対して、病態を問わず一律にはコルチコステロイドの全身投与を行わないことを提案する。
  2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)

がん性リンパ管症による呼吸困難を有するがん患者に対して、コルチコステロイドの全身投与を行うことを提案する。
  2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)

上大静脈症候群による呼吸困難を有するがん患者に対して、コルチコステロイドの全身投与を行うことを提案する。
  2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)

主要気道閉塞(MAO)による呼吸困難を有するがん患者に対して、コルチコステロイドの全身投与を行うことを提案する。
  2D(弱い推奨、とても弱いエビデンス)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,91

#10new!
【8.31】治療の考え方
ガイドラインの変更点:2011年版から2016年版へ
・悪性胸水による呼吸困難を有するがん患者に対して、呼吸困難を緩和するために胸腔穿刺ドレナージを行うことを推奨する。
  1B(強い推奨、中程度のエビデンス)

・悪性胸水による呼吸困難を有するがん患者に対して、呼吸困難を緩和するために胸膜癒着術を行うことを条件付きで提案する。
  2C(弱い推奨、弱いエビデンス)

・悪性胸水による呼吸困難を有するがん患者に対して、呼吸困難を緩和するために利尿薬の投与を行わないことを提案する。
  2D(弱い推奨とても弱いエビデンス)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2016),,,97

#8
【8.31】治療の考え方
治療目標の設定
 特に低酸素血症を伴う場合、体動時を含めて呼吸困難を完全に消失させることが難しい場合が多い。「息苦しい感じ」が完全になくなることはないことを前提として、患者と緩和治療の目標を共有することが重要である。オピオイドやベンゾジアゼピン系薬剤などの薬物の投与は(意図している/いないにかかわらず)眠気をもたらす可能性があるため、これらの薬剤を使用した苦痛緩和は思考力やコミュニケーションできることと両立しない場合がある。眠気が増えても呼吸困難が減ることを優先するか、呼吸困難はあっても眠気がなく意識がしっかりしていることを優先するかは患者の考え方によっても異なる。どの程度の眠気を許容するか、呼吸困難の緩和と意識の保持のどちらを優先するか(例えば、「夜は呼吸困難を感じずに眠れる程度がよいが、日中は少し呼吸困難を感じていても話ができる程度起きていたい」や「呼吸困難が和らぐのであれば多少眠気が強くても仕方がない」など)に関しての治療目標を具体的に患者と相談していくことが重要である。
 特に苦痛緩和のための鎮静の対象となりうる終末期においては、眠気の原因は必ずしも薬剤(オピオイドやベンゾジアゼピン系薬剤)の影響とは限らず、死亡前の自然経過による意識の低下である可能性もある。医療者は患者が経過のどの位置にあるかということも意識しながら治療目標を設定する必要がある。
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,53

#8
【8.31】治療の考え方
呼吸困難:治療目標を決める
 疼痛と呼吸困難とが合併することはそれほどないが、せん妄と呼吸困難が合併することは多々ある。その場合、せん妄そのものはセレネース(ハロペリドール)/アタラックスとサイレース少量くらいでコントロールできるが、「目が覚めると苦しい」という呼吸困難の方が苦痛としては前面に出てくる。
 他の治療抵抗性の苦痛と同じように、「眠気」と苦痛のバランスが相談の焦点になる。「息が苦しい」というのは、痛みと違って、24時間、意識がある限り呼吸しづらい感じが自覚される。結局、@呼吸しづらさを感じないように眠気が増えることをよしとするか、A耐えられるくらい(まあまあの)息苦しさはよしとするか、の相談をしたいところである。
 難治性呼吸困難が生じているということ自体が、低酸素血症が進行して余命がいくばくもない(通常は数日)ということなので、苦痛を取ることばかりに意識がいって、「最後に会っておきたい人に会わせられなかった」「最後にお別れが言えなかった(患者も家族も)」ということにならないよう気を付ける。患者も家族も、苦痛は和らげてほしいと思っているはずだが、同時に、なるべく話をしたい、最後のお別れをしたいと思っているだろうから…。


【難治性の呼吸困難】
・がん性リンパ管症・多発肺転移・ドレナージできない胸水・治療できない気道狭窄/
 上大静脈(SVC)症候群/肺炎・全身衰弱の場合
・低酸素血症を伴う
・モルヒネを少量(12〜24mg/日)投与していても、患者の満足のいく緩和が得られない
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,241

#7
【8.31】治療の考え方
治療目標とコンサルテーション
●まず呼吸困難がないことを目的とするが、呼吸不全を合併する場合は、眠気がない状態で苦痛を緩和することが困難な場合がある。眠気と呼吸困難のバランスに患者・家族が満足できることを目標とする。
●原因が特定できない場合、モルヒネの投与が適切か判断できない場合、初めて呼吸困難にモルヒネを投与する場合、モルヒネの増量で呼吸困難が緩和されない場合はコンサルテーションする。
,がん緩和ケアガイドブック(2017),,,65

#9
【8.31】治療の考え方
呼吸困難:症状緩和の保障を行う
 呼吸はまさにバイタルサインである。そのため、呼吸困難が死のイメージ、不安や恐怖につながることは容易に想像できる。そして不安と緊張がさらに呼吸困難を増悪させるという悪循環に陥りやすい。そのため、症状緩和のコツは、「必ず楽になりますからね」症状緩和の保障を行って3つのキードラッグ(オピオイド、ベンゾジアゼピン、ステロイド)を十分使いこなすことである。
 また呼吸困難は、終末期の鎮静を必要とする確率が高い症状である。3つのキードラッグを十分使用しても安静時の呼吸困難が緩和しない状況は、予後の面でも厳しいことが多い。呼吸困難が主な症状となる患者では、将来的に治療選択のひとつとして鎮静を行う可能性を想定して対応することも重要である。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,252

#7
【8.31】治療の考え方
呼吸困難の原因治療
 まず可能であれば呼吸困難を引き起こしている原因に対する治療を行う。しかしながら、患者の希望や状態に応じて適応を考慮する。
 @原疾患への化学療法・放射線治療
 A胸水・心嚢液のドレナージ、胸膜癒着術
 B気道狭窄に対する放射線治療、ステント
 C上大静脈症候群に対する放射線治療、ステント
 D感染性肺炎に対する感染症治療
 E輸血による貧血の補正
 F呼吸器系基礎疾患(COPD、気管支喘息など)への標準治療(気管支拡張薬、ステロイド吸入、呼吸リハビリテーションなど)
 G心疾患(心不全、虚血性心疾患、不整脈など)への標準治療(利尿薬、抗不整脈薬など)
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,192

#6
【8.31】治療の考え方
重要《重要です》
呼吸困難治療のポイント
・著明な低酸素血症がない、呼吸数が多い、痰が少ないをモルヒネの適応にする。
「呼吸数をコントロールする」という感覚で使用する。
・オピオイドはいずれも呼吸困難を緩和する可能性があるが、オーソドックスにはモルヒネを使用する。
・気道分泌亢進に対してはハイスコではなくてもブスコパンでよい。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,104

#7
【8.31】治療の考え方
呼吸困難のマネジメント
「ポイント」
 ◆可逆的な呼吸困難の原因や、ステントやRTの適応となる気道狭窄の有無を検索し対応する
 ◆O2投与・輸液の減量・オピオイド・ステロイド・抗不安薬・去痰薬・抗コリン薬を病状により併用し呼吸困難を緩和する

■呼吸困難の症状緩和の考え方

 ●まずはO2投与でSPO2を維持することが大前提
  ・SpO2が維持できている場合でもO2投与が有効な場合もある
  ・逆に終末期でO2投与を不快に感じる場合には02投与やSpO2に厳密にこだわらず苦痛緩和に徹する
 ●胸水・肺炎・心不全・肺塞栓症・貧血など可逆的な呼吸困難の原因や、気管支鏡下ステント留置やRTの適応となる気道狭窄の有無を検索しこれらに対応する
 ●オピオイド未使用時や現在処方中のオピオイドが呼吸困難に無効な時には、呼吸困難にエビデンスのあるモルヒネ製剤を呼吸困難時頓用や定期で導入する
  ・ただし腎機能障害がある時にはオキシコドンを選択する
 ●オピオイドでは呼吸困難がとりきれない場合、去疾薬・抗不安薬・抗コリン薬・ステロイドなどの併用を検討する
 ●終末期には痰や胸水の増加を防ぐため輸液の減量を忘れない

■02投与・輸液の減量・オピオイド・ステロイド・抗不安薬・去疲薬・抗コリン薬を病状により併用
 A)O2投与
  ●SPO2>90%を目標に02投与
   ・CO2貯留に注意
 B)輸液の減量
  ●終末期には痰や胸水の増加を防ぐため輸液の減量を忘れない!(重要)
  ●500mL/日程度までの維持輸液に
 C)オピオイド   参照→【8.31.1】「呼吸困難に対するオピオイドの使用」
 D)ステロイド   参照→【8.31.3】「呼吸困難に対するステロイドの使用」
 E)抗不安薬   参照→【8.31.4】「呼吸困難に対する抗不安薬の使用」
 F)去疲薬
  ●去疾困難がある場合、L-カルポシステイン(ムコダイン)・アンブロキソール塩酸塩(ムコソルバン)・ブロムヘキシン塩酸塩(ビソルボン)などを考慮
 G)抗コリン薬   参照→【8.31.2】「呼吸困難に対するハイスコ・ブスコパンの使用」
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,206

#8
【8.31】治療の考え方
呼吸困難のマネジメント
 呼吸困難を患者が訴えたら、まず呼吸数をカウントする。
 呼吸数40回/分などという頻呼吸の場合は、1回換気量は低下しており、ただ呼気が気管内で動いているだけということもある。気管は死腔に相当するため、しっかり吐いて、しっかり吸い込める状態をつくることが症状緩和につながる。死腔を超える容積の呼気・吸気量を得て有効換気を作り出すために、モルヒネなどのオピオイドを投与し、呼吸数を20回/分前後に整えることを行う。

「気管の中枢性狭窄の有無を確認する」
 呼吸数を落とすと逆に呼吸が苦しくなる場合、気管分岐部近傍の中枢寄りに狭窄などがあるため、呼吸数を落としても換気量が改善せず、ただ呼吸回数が低下するだけになっていると考えられる。このようなときは、オピオイド投与が有効な症状緩和につながらない場合があるため、画像、身体所見などで確認する。
 
・気管の中枢寄りに狭窄がある場合
 ステロイド(特に炎症性浮腫への効果を狙ったデキサメタゾンやベタメタゾン)の先行投与を行ったうえで、オピオイドが投与可能か考える。できる限り浮腫を軽減させ、気流の通り道を確保することが目的であるが、腫瘍が増大してくればステロイドも無効となることもある。そのような場合は、鎮静についての検討を医療チームで重ねながら、患者・家族と話し合うことを早めに計画していく。
 したがって、縦隔リンパ節転移がある場合は、将来その増大が制御できなくなり鎮静を要する可能性があるため、早い時期から鎮静について話し合いをしておくことが重要である。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,182

#8
【8.31】治療の考え方
呼吸困難への対処法
 呼吸困難は原因によって対処できるので、原因の把握がまずは重要である。あわせて、酸素療法(酸素の評価)、理学療法(呼吸法、身体の動かし方)を基本的な対応とする。「末期の呼吸困難だからモルヒネでいいや」ではなく、胸水があるなら胸水への対応を、心不全があるなら心不全への対応を、(めったいにないけれど、実はがんと関係のない)慢性閉塞性肺疾患(COPD)の悪化で喘息になっているなら普通の喘息への対応を…など、そんなふうに原因の把握を重視する。
 特に理学療法はとても大事で、ヨーロッパを中心に、「呼吸困難クリニック」(日本のペインクリニックの呼吸困難版)の開業が増えている。医学的管理も行うが、看護師と理学療法士で総合的なマネジメントを展開するというのも対象が呼吸困難ならではの特徴。
 
「体動時呼吸困難への対応」
 さて、緩和治療の立場からみると、症状は「体動時呼吸困難→安静時呼吸困難」と進んでいく(下図)

手順
図1 呼吸困難に対する薬物治療の流れ

 初期の体動時呼吸困難では、(苦しくなる前後に)酸素を使うことと、苦しいのがおさまるまでに時間がかかるならオプソ(モルヒネ)やオキノーム(オキシコドン)を呼吸困難が長引く時に飲むことで対応する。目標としては、「苦しくなってからおさまるまでの時間が短縮できる」か、入浴や食事の前に使用することで「あまり苦しくならないで体動できる」あたりとなる。
 オピオイドは効果がある人もいるが、飲んでも「あんまりぱっとしないな…」という人もいるので、何回か試してみて効果がないようなら「無効である確認をした」として一旦中止し、効果がなさそうな薬剤をだらだらと継続しないようにする。次の登場はもう少し苦しくなった時や、安静時呼吸困難になってきた時となる。

「安静時呼吸困難への対応」
 安静時呼吸困難が強くなってくると、緩和治療としては本番である。まずできることとして、少量のオピオイドの持続投与を考える。呼吸困難に対するオピオイドは、疼痛に対するオピオイドほど効果が確実ではないので、「本当にこの患者に効くかな」「ちゃんと効いているかな」という目で、使った”後”の評価をすることが大事。体動時呼吸困難でまあまあ有効なオピオイド(患者がこれ飲むといいねという薬)が見つかっている場合には、同じものを定期投与したり、ちょっとイレギュラーな定期投与であるが3食前に使用する(食事の時にだいたい負荷がかかって苦しくなるので)。
 内服ができない場合は、6〜12mg/日程度のオキシコドン/モルヒネの持続皮下投与を行う。持続静脈投与でもいいのだが、水分が入ると溢水になって呼吸困難を悪化させるので、注射は持続皮下注射が原則

「安静時呼吸困難への次の選択」
 安静時呼吸困難に対して少量のオピオイドを投与すると、大抵「まあまあよくなったけど(少しよくなったけど)、苦しいと言えばまだ苦しい(苦しさがゼロになったわけじゃない)」という感じになる。このあたりを「難治性の呼吸困難」としておく。この段階での次の選択肢として@オピオイドをさらに増量する、Aオピオイドを変更する、Bオピオイドに少量のミダゾラムを併用する、に直面する。
 呼吸困難は完全に和らげることができない場合も多くせめて夜だけでも眠れるようにすべての経過を通じて就眠の対策をする。低酸素血症が本格化してくると、酸素不足でせん妄を合併することも多いので、夜間就眠という意味からもせん妄の対策を行う。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,201

#8
【8.31】治療の考え方
呼吸困難の治療の概要
  要点 主な具体的な対応例
原因の同定と治療 原因の同定 ・病歴とそれまでの画像所見、身体所見から呼吸困難の原
 因を判断する
治療可能な原因の治療 ・原因に対する治療が可能な病態として、胸水、腹水、心不
 全、気道の狭窄、上大静脈症候群、心嚢水などに注意する
治療目標の設定 治療目標を設定する ・終末期の呼吸困難では、苦痛を完全に消失させるのは難
 しい場合があることを患者と共有し、現実的な治療目標
 を設定する。
・意識状態やコミュニケーションできる程度と苦痛緩和の
 バランスを相談する
苦痛を悪化させて
いる要因の改善と
ケア
身体的要因に対する
ケア
・呼吸困難が緩和される体位の工夫や環境調整(室温・風な
 ど)などを行う
・過剰な輸液は減量を検討する
心理社会的要因に対す
るケア
・精神的な支援、特に不安に対する対応を行う
・夜間の就眠を確保する
医学的治療 薬物療法 ・オピオイドの持続投与を行う
・抗不安薬(ミダゾラムを含む)の併用を行う
薬物療法以外の治療 ・低酸素血症に対して酸素を投与する
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,50

#8
【8.31】治療の考え方
難治性の呼吸困難をみた場合に検討するべき具体的な内容
原因の同定と治療
 ・原因の想定を行い、治療可能な原因があるかを見直す
 ・胸水、腹水、心不全、気道の狭窄、上大静脈症候群、心嚢水など原因治療によって転帰が変わる
  可能性がある原因に注意する
 ・原発性・転移性肺腫瘍の増大・がん性リンパ管症、気道の狭窄、上大静脈症候群ではステロイド
  の投与を検討する
治療目標の設定
 ・呼吸困難の完全な消失を目標にすることは難しいことを患者と共有して、現実的な目標を設定する
 ・呼吸困難の緩和と、意識を維持することやコミュニケーションできることの両立が困難な場合、
  患者自身が何を優先するかをよく相談する
苦痛を悪化させている要因の改善とケア
 ・呼吸困難が緩和される体位、環境調整(低めの室温、顔に風を当てる)などを行う
 ・輸液が過剰な場合、減量を検討する
 ・精神的支援、特に不安への対応を行う
 ・夜間の就眠を確保する
医学的治療
 ・オピオイド(主にモルヒネ/オキシコドン)を使用する。経口投与ができない場合は持続皮下注射
  で投与できる
 ・高用量のフェンタニル貼付剤を鎮痛で使用している患者にモルヒネ/オキシコドンの持続注射を追
  加した場合は、呼吸困難時のレスキュー投与量は、追加したモルヒネ/オキシコドンの持続注射に
  よる投与量の1時間量では不足する可能性があるため注意する。逆にフェンタニル貼付剤と追
  加したモルヒネ/オキシコドンの合計量に基づいたレスキュー量を設定するとレスキュー投与量
  が多くなりすぎる可能性もあるため注意する
 ・少量のオピオイドで効果が十分でない時は、@眠気が出ない範囲でオピオイドをさらに増量する、
  A他のオピオイドに変更する(例えばオキシコドンをモルヒネに変更する)、B少量のベンゾジア
  ゼピン系抗不安薬(ミダゾラム)を症状の緩和を目的としてモルヒネ/オキシコドンに併用する、
  の3つの方法がある
 ・オピオイドの神経毒性(せん妄、ミオクローヌスなど)がみられた場合は、オピオイドは増量しない
 ・低酸素血症がある場合には酸素を投与する
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,51

#8
【8.31】治療の考え方
がん患者における主な呼吸困難の原因と原因に応じた対応
  原因 原因に応じた対応
比較的頻度
の高いもの
原発性・転移性肺腫瘍の増大 ステロイド
がん性リンパ管症 ステロイド
胸水 胸水の排液
肺炎 抗菌薬投与
腹水による横隔膜の運動制限 腹水の排液
肝腫大による横隔膜の運動制限  
心不全 心不全の治療(利尿薬など)
全身の衰弱による呼吸筋の疲労  
その他 気道(気管・気管支)の狭窄 ステロイド、ステント、放射線治療
上大静脈症候群 ステロイド、ステント、放射線治療
心嚢水 心嚢水の排液
肺塞栓 抗凝固療法
横隔神経麻痺  
気胸 胸腔内の脱気
貧血 赤血球輸血
代謝性アシドーシス  
胸膜播種・胸壁浸潤による胸郭の運動障害  
もともとある呼吸器疾患(COPD、気管支喘息)の増悪 気管支拡張薬など
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,52

#6
【8.31】治療の考え方
重要《重要です》
呼吸困難の緩和
 呼吸困難の対応でむずかしいのは、いわゆるがん疼痛治療とは異なり、病態によっては急速に呼吸困難の程度が強くなっていくケースが結構あるということだ。この場合には、モルヒネの増量だけでは対応がむずかしいことが多く、ミダゾラムのような鎮静作用のある薬剤の併用について、その倫理的妥当性も含めて考えていく必要があるだろう。いわゆる終末期セデーション(鎮静)の適応判断が求められることになる。呼吸困難の病態とその対処法をできるかぎり適確に踏まえたうえで、生命予後の推定判断に基づいた臨床的対応が求められる
 呼吸困難を緩和する目的でモルヒネを積極的に使用するという感覚は、一般臨床医からするとまだまだ抵抗があり、つい無難そうな酸素投与を安易に選択しがちだ。ここでは、呼吸困難に対する酸素投与による症状緩和効果を疑問視する臨床研究が存在することを知っておいてほしい。欧米では、低酸素血症を明らかに伴わないがん患者の呼吸困難に対する酸素投与について、費用対効果が悪いことや行動制限に繋がることなどのデメリットも考慮すべきで、もしかすると医療者側の自己満足感だけかもしれない?という議論まで真剣になされている。

,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,76

#6
【8.31】治療の考え方
呼吸困難に対する薬物治療
●1)オピオイドの投与
 モルヒネとコデインは薬理作用が類似するため併用しない。痛みに対してオキシコドン、フェンタニルなどモルヒネ以外のオピオイドがすでに投与されており、かつモルヒネの投与が困難な場合には、専門家と相談したうえで投与中のオピオイドを増量するか、モルヒネを併用することを検討する。
 急性の呼吸不全を伴う患者、意識障害や認知機能障害がある患者、死期が追っていると考えられる患者に対してモルヒネが有効かつ安全であるかは、現時点では結論できない。さらに、どのような病態、病因の患者にモルヒネの全身投与が呼吸困難を緩和させるのかは、また結論が出ていない。 したがって、モルヒネ投与開始後の副作用発現に関して慎重かつ定期的に観察することが必要である。一方、比較的予後が期待できる患者に対しては、呼吸困難の原因に応じた対応、関連する特定の病態に対する治療をまず検討する。しかし、それらの治療を行ってもなお呼吸困難を訴える患者に対しては、モルヒネの全身投与を慎重に開始する。

●2)コルチコステロイドの投与
 原因・病態が、がん性リンパ管症、上大静脈症候群、気管狭窄、気管支攣縮、化学療法・放射線治療による肺障害の場合は、コルチコステロイドを投与してもよい(「行う」、弱い推奨)

●3)ベンゾジアゼピン系薬の投与
 不安を合併する、呼吸困難を訴える患者には、ベンゾジアゼピン系薬を単独で投与してもよい(「行う」、弱い推奨)。しかし副作用である眠気には注意することが必要である。さらに、がん患者の呼吸困難に対してモルヒネを投与しても十分に緩和されていない場合、専門家に相談のうえベンゾジアゼピン系薬をモルヒネに追加併用してもよい(「行う」、弱い推奨)

●4)モルヒネ吸入、フロセミド吸人
 モルヒネ吸入やフロセミド吸入は、プラセボに比較して副作用はないが、呼吸困難を緩和させる明確な根拠はないことから、行わないほうがよいだろう(「行わない」、弱い推奨)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,45

#6
【8.31】治療の考え方
呼吸困難の緩和
 がん患者の呼吸困難に対する症状緩和のための薬物療法としては、一般的にモルヒネ、抗不安薬、ステロイド、酸素などが挙げられるが、臨床研究によってその有用性が明確に実証されているものは、実はモルヒネだけだ。モルヒネは、その作用機序は明らかではないが、血中濃度変化にほぼ一致して呼吸困難の程度を緩和することが臨床研究により報告されている。ただし、そのモルヒネのエビデンスも、厳密には「終末期がん患者」に限っての話であって、現状では何でもかんでも「がん患者の呼吸困難=モルヒネ投与」とはいえない。だから少なくとも、より呼吸困難の原因に近い病態での対応ができないかどうかを、同時並行で考えていこう。
 呼吸困難に対するモルヒネの投与量は、臨床研究ではモルヒネ未使用の患者で5mg/回を、モルヒネ既使用の患者で定時投与分の50%増量したものを投与してみると有効だったと報告されている。また、その増量幅は、25%増量と50%増量での比較試験で2群に明らかな効果の差はなかったとの報告がある。
 抗不安薬については、モルヒネに併用する際の有用性が報告されているが、単独投与についてはまだ議論があるところだ。
 ステロイドについては、病態によって有効な場合があるが、現状ではその適応についての明確なコンセンサスは存在しない。
 酸素投与については、低酸素血症を認める場合と、そうでない場合に分けて対応する必要があるのではないかという議論がある。低酸素血症がない場合には、酸素を投与するのも、単なる空気を投与するのも効果に差はないことが報告されており、酸素投与によるデメリット(管に縛られてしまうこと、費用の問題)も考慮する必要があるだろう。

,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,75

#6
【8.31】治療の考え方
肺炎の診断と治療
 呼吸困難の第4の予防策は、肺炎の診断と治療である。進行がん患者が肺炎を合併し、呼吸困難を訴えることは多い。抗生剤による治療は副作用や侵襲が少ないので、効果が得られた場合の症状緩和効果を考えて、予後が日単位になっている場合や重度の意識障害に陥っており苦痛を感じていないと推測される場合などを除いて、肺炎の治療は積極的に行っている。
 ただし、投与経路が限られていて、抗生剤投与ができないこともある。また、患者によっては詳細な事前指示を記載していて、不治の状態になった場合に「抗生剤治療を受ける・受けない」まで言及している方もいるので、注意が必要である。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,177

#7
【8.31】治療の考え方
呼吸器症状の原因が痰であるとき
 夜間や明け方に増強する呼吸困難の中には、睡眠中に痰が貯留し、痰の喀出困難あるいはそれによって持続する咳嗽から呼吸困難をきたす場合がある。このような場合には、痰に対する対応ができないか検討する
 ただし、呼吸困難の原因が排痰のための咳嗽であり自己排痰が比較的容易であれば、オピオイドなどの鎮咳を目的とした薬剤は増量せずに対応する
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,92

#8
【8.31】治療の考え方
難治性の呼吸困難に対する治療は標準化されていない
 未解決の課題としては、痛みやせん妄と同様に、難治性の呼吸困難に対する治療が標準化されていないということである。特に、モルヒネが薬剤として効果がある(薬効がある)ことは示されているものの、どれくらいの量を使用して効果がない場合に無効とみなすのか(逆にいえばどれくらいの量のモルヒネを最低でも使わなければ治療抵抗性とはいえないのか)、モルヒネの効果が不十分であったとした場合に他のオピオイドに変更することは効果があるのか、少量のベンゾジアゼピン系抗不安薬(ミダゾラムを含む)を併用することはモルヒネ単剤で治療する場合より効果や意識に与える影響に差があるのか、が十分に明らかになっていない。
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,57

#7
【8.31】治療の考え方
COPDにおける呼吸困難の治療
抗不安薬
 COPDにおいて不安は頻度が高い。患者の呼吸困難において不安による修飾が大きい場合には、心理療法や抗不安薬を検討する。ただし、重症のU型呼吸不全を有する場合にはベンゾジアゼピン系薬によるCO2ナルコーシスのリスクがあるため、使用前に動脈血ガス分析でPaCO2を評価しておく。また、高用量のベンゾジアゼピン系薬による死亡率の上昇も報告されており、使用量、使用期間は必要最小限に留める。

モルヒネ
 COPDの呼吸困難に対するモルヒネの有用性がメタ解析で示されている。ただし使用にあたっては酸素療法や気管支拡張薬といった標準治療が行われている重症のCOPD患者に限って使用を検討する。また、モルヒネ徐放錠は非がん患者に保険適応がないため、当院(近畿中央胸部疾患センター)ではモルヒネ散を使用している。1回3mgの頓用で開始してもらい、呼吸困難に対して効果があり、1日に数回内服するようであれば、定時内服を考慮する。内服回数については4時間ごとの内服は患者の負担であるため、多くは1日4回約6時間ごとに内服することが多い。高用量(モルヒネ40mg/日以上)の内服は、死亡率の上昇が報告されているため注意が必要である。現在、日本人COPD患者を対象に呼吸困難に対するモルヒネの有効性に関する前後比較試験が進行中である。
,心疾患COPD神経疾患の緩和ケア(2017),,,96


【8.31】治療の考え方
最期の数時間における呼吸困難
 生命の最期の数時間を迎えた患者の場合には、家族や介護者に対して、彼らが見るであろう呼吸状態の変化についての教育を行う必要がある。呼吸はやがて非常に浅くなり、頻回となる。無呼吸やCheyne-Stokes様呼吸がみられるようになる。呼吸のために補助的な筋肉の使用が目立ってくる。何回かの(または多くの)反射呼吸がみられ、それが死のサインである。
 家族やプロの介護者は、患者がこのような呼吸状態の変化を、窒息するような感覚として感じているだろうと認識することが多い。このため、医師は彼らに対して、誤った認識を引き出し改め、昏睡状態の患者は息切れや窒息を感じてはおらず、さらなる治療は有益ではないことを正確な情報として与える必要がある。もし、息切れを感じている場合にはその治療として低用量のオピオイドやベンゾジアゼピンを投与することがある。

,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,38

#10new!
【8.31】治療の考え方
呼吸困難治療法説明例
「○○さんの息苦しさに効く薬剤を処方します」
「眠くなって症状を緩和するのではなく、息苦しさを起こすメカニズムに働きかけることで、苦しさを和らげます」

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,169


【8.31】具体的な処方
呼吸困難の対策
 末期癌患者の呼吸困難の対策には、(1)呼吸理学療法を行う、(2)元気づける、(3)顔に冷たい微風をあてる、(4)吸入療法(進行癌の呼吸困難には最も有効):モルヒネ2.5 mg+デキサメタゾン2.0 mg+0.9%生食2.5 mL、必要によりモルヒネの投与量を増加(5〜10 mg)、経口・非経口モルヒネ投与の患者にも有効(吸入モルヒネの15〜20%が全身に吸入されるが、モルヒネによる呼吸抑制はほとんど起こらない)、(5)酸素投与、(6)胸水の除去、(7)鎮静薬の投与、(8)抗不安薬の投与、などが挙げられる。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,169

#10new!
【8.31】具体的な処方
呼吸困難に対する薬物投与
分類 一般名 標準的処方例
オピオイド モルヒネ 経口:呼吸困難時に内用液剤など速放性製剤5〜10mgを頓用あるいは10〜20
   mg/日から徐放性製剤などで開始し、適宜増量
注射:呼吸困難時に2〜3mgを静注または皮下注あるいは5〜10mg/日から持続
   静注または皮下注を開始し、適宜増量
坐剤:呼吸困難時に5〜10mgを開始し、適宜増量
オキシコドン 経口:呼吸困難時に速放性製剤2.5〜5mgを頓用あるいは10〜20mg/日から徐放
   性製剤などで開始し、適宜増量
注射:呼吸困難時に2〜3mgを静注または皮下注あるいは5〜10mg/日から持続
   静注または皮下注を開始し、適宜増量
コデイン 1回10〜20mgを4〜6時間ごとに経口投与
120mg/日まで増量しても効果不良の場合は経口モルヒネ20mg/日
あるいは経口オキシコドン10〜15mg/日への変更を検討
ジヒドロコデイン 1回10mgを1日3回経口投与
ベンゾジア
ゼピン
ジアゼパム 経口:1回2〜5mgを1日2〜4回投与
注射:1回2〜5mgを1日2〜4回投与
坐剤:1回4mgを1日1〜3回投与
アルプラゾラム 1回0.2〜0.4mgを1日2〜3回経口投与
ロラゼパム 1回0.5〜1mgを1日1〜3回経口投与
エチゾラム 1回0.5〜1mgを1日1〜3回経口投与
ミダゾラム 2.5〜5mg/日を持続静注あるいは皮下注から開始し、眠気に注意して5〜10mg/日
まで増量
コルチコス
テロイド
ベタメタゾン 漸減法:開始量として4〜8mg/日を経口投与あるいは点滴静注(不眠の原因と
    なるため夕方以降の投与を避ける)する。効果を認めたら0.5〜4mgを
    維持量として漸減
漸増法:開始量として0.5mg/日を経口投与あるいは点滴静注(夕方以降の投与
    を避ける)する。効果を認めるまで4mg/日を目標に漸増
鎮咳薬 デキストロメトル
ファン
経口:1回15〜30mgを1日1〜4回経口投与
注射:1回10mgを1日1回皮下または筋肉内注射
,麻酔(2022),71,1,40

#10new!
【8.31】具体的な処方
少量ミダゾラムを使いこなす
・少量ミダゾラムの開始:ミダゾラム持続静注0.25mg/時、レスキュー:1.5mg/回(15分おきに使用可)
→静脈ルートがない場合には持続皮下注射
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,257

#10new!
【8.31】具体的な処方
緊急脱出にステロイドパルス療法
対象:腫瘍による咽頭腔狭窄、喉頭浮腫による呼吸困難
【処方例】
 メチルプレドニゾロン1g/日、朝1回、点滴静注、3日間
 4日目にメチルプレドニゾロンは終了し、ベタメタゾン24mg/日、朝1回開始

●ステロイドパルス療法は条件が確認でき次第、迅速に行う
 緊急的な事態では、苦痛緩和に対して持続的な鎮静が検討されることも多いであろう。しかし、ステロイドパルス療法によって症状が劇的に改善すれば、鎮静が不要になったり、鎮静までの期間を延長させ、有意義な時間とすることができる。また、緊急避難的な抗浮腫効果により延命につながることもある。このような緊急事態でステロイドパルス療法を行う際のポイントは以下の通りである。
 @耐糖能異常の病歴がないことを確認する(高血糖による病態悪化を避けるだめ)
 A高齢者では原則的には避けるか、減量して行う(せん妄および高血糖などの代謝異常のリスクが高いため)
 B迅速に行う(生命の危機に瀕しているなかでの著しい苦痛であるため、上記2点を確認できれば躊躇なく行う)


●高用量ステロイド(パルス療法)である理由
 生命の危機に瀕しているなかでの著しい苦痛がある場合、ステロイドの開始量が少量のために効果が得られないからといって、さらに増量して効果判定する時間的な余裕はない。最大投与量を1回投与すればステロイドが有効かどうかは、当日〜翌日にはわかる。長くとも3日投与し効果がなければ、ステロイドへの期待は捨て、潔く中止する。
 また、ステロイドというと副作用が心配になるが、ステロイドパルス療法は短期投与なので、急性の副作用にさえ注意すれば、長期投与による副作用のリスクは問題とならない(下表)。

●パルス後のステロイドの継続、減量、中止をどうするか
 ステロイドの長期投与時の副作用(下表)は、“用量が多い、期間が長い”ほど生じやすいため、高用量のステロイドで最大限の効果を得た後は、一般に漸減し少量で維持もしくは中止する。
 一方、ステロイドの減量方法に定まったものはない。実際には、ステロイド投与による益と害のバランスを個々の患者ごとにチームで検討することになる。ステロイドが救命に寄与している可能性のある場合には、ステロイドの減量、中止は死を意味することを念頭におかなければならない。また、ステロイドの副作用として、短期投与でも問題となるのは高血糖と精神症状(不眠興奮、せん妄)の2つである(下表)。
 したがって、耐糖能異常がなく、精神症状の副作用に忍容性があるならば、長期投与による副作用を懸念するだけの余命は残っていない、と考え高用量で継続することも容認されると思う。そして、病状の進行で意識レベルが低下した段階でも、ステロイドによる延命の可能性が考えられるなら、高用量で継続する選択肢も残ると思われる。逆に、ステロイドにより覚醒レベルが上がり、かえって苦痛が増すなどの害が出てくれば減量、中止を検討することになる。
 このように、日々評価を行いながら投与量をチームで検討する。

【ステロイドの副作用】
【急性の副作用】投与当日から注意すべき副作用
高血糖 ・耐糖能異常の病歴を見逃さない
・血糖は、ステロイド投与5〜8時間後に最高になるため、午後(昼食後、夕
 食前後など)の血糖をチェックする
不眠、興奮、
せん妄
・高齢、薬剤性せん妄の既往、脳血管障害の既往、脳転移、認知症のある場
 合には注意する
【長期投与時の副作用】投与数週〜数カ月に及ぶ際に注意すべき副作用
易感染性 ・一般細菌、ウイルス、帯状疱疹、真菌、結核などの日和見感染の発現に注
 意し、早期発見に努める
口腔カンジダ ・口腔内の保清と保湿を心がける
・常に口腔内の観察を行い見逃さない
消化性潰瘍 ・NSAIDsはCOX-1、COX-2の阻害、ステロイドはCOX-2の阻害によりプロス
 タグランジン産生を抑制し消化管の粘膜障害を生じうる
・ステロイド使用中の消化性潰瘍は、NSAIDsとの併用がリスク因子になるため、
 ステロイド開始と同時にNSAIDsの中止を原則とする
ステロイド
糖尿病
・発症までの期間は個人差が大きいが、投与2〜3カ月以内に血糖上昇傾向
 が出現することが多い
・ステロイド投与中は、血糖値、HbA1c、尿糖検査を定期的に行い、重症糖尿
 病の早期発見に努める
・終末期においては厳格な血糖管理は必要なく、随時血糖180〜360mg/dL
 で症状がないことを目標とする
満月様顔貌 ・長期投与となる場合にはあらかじめ説明しておき、患者が気にする場合には
 対応を検討する
ステロイド
ミオパチー
・高用量の場合には常に念頭におく
・高用量を長期使用する場合はプレドニゾロンに変更する
副腎不全 ・長期間生理量を超えるステロイドを使用している患者で急にステロイドを中
 止したときに生じる
・特にクッシング徴候(満月様顔貌、中心性肥満、皮膚の菲薄化など)、長時
 間作用型(デキサメタゾン、ベタメタゾン)、投与回数が多い夜の投与など
 で生じやすい
・対策として、減量・中止時は漸減する。時に致死的となるが現疾患の悪化と
 の鑑別がむずかしい
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,263

#7
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療STEP
●【STEP1】
@呼吸困難時の頓服
 ・モルヒネ
  塩酸モルヒネ内服液 5mg 0.5〜1包
  塩酸モルヒネ注射薬 2mg 皮下注射
 ・抗不安薬
  アルプラゾラム 0.4mg、0.5錠
  ロラゼパム 0.5mg、1錠
Aステロイドの定時内服
  ベタメタゾン4〜8mg/日を数日投与する。効果を認める場合は漸減し、効果の維持できる最小量(0.5〜4mg/日)で継続する
(効果がない場合には中止する)
  ※ステロイドが有効な可能性がある病態
  がん性リンパ管症、SVC症候群、気管支攣縮など
  ※ステロイドは予後と効果・副作用のバランスを考えて使用することが重要である

●【STEP2】
@モルヒネを定時投与する
 ・開始量
  硫酸モルヒネ徐放製剤 1日10〜20mg
  塩酸モルヒネ注射薬 5〜10mg/日持続静注・持続皮下注
  ※モルヒネが投与されている場合は20〜30%増量
A呼吸困難時のレスキューを設定する
  内服・坐薬は1日量の10〜20%の速放性製剤を使用(1時間あけて反復可)
  注射薬は1時間分を早送り(15〜30分あけて反復可)

●【STEP3】
抗不安薬をモルヒネに追加する、開始量
 ・内服
  アルプラゾラム 0.4mg、1〜3錠、分1〜3
  ロラゼパム 0.5mg、1〜3錠、分1〜3
 ・坐剤
  ジアゼパム4mg、1〜3個、分1〜3
 ・持続静注・皮下注
  ミダゾラム2.5mg/日から開始、眠気が許容できる範囲で10mg/日まで増量
,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,70

#7
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療ステップ
図

STEPA治療目標を相談
●モルヒネは全身状態のよい患者では重篤な副作用を生じることは少ないが、呼吸不全を合併している患者では傾眠をきたしやすく、眠気を許容して苦痛を和らげることを目標とする場合がある。患者・家族と治療目標を相談する。

〈コミュニケーション例〉
呼吸不全を伴う呼吸困難に対し、傾眠になる可能性がある緩和治療を行う場合

 「息苦しい感じをなるべく和らげる方法を探していこうと思います。
 お薬としてはモルヒネを用います。
 モルヒネというと中毒になるとか、寿命が短くなると皆さん思われていますが、つらさをとる目的で使う限りはそのような副作用はありません。
 息苦しさを和らげるときは、痛みのために使うときより慎重に使用します。
 ○○さんの場合、酸素の量が少なくなっていて酸素だけで苦痛を和らげることが難しい状態です。
 そこでモルヒネを、息苦しさを和らげるために使います。
 息苦しさがとれても、うとうとしたり、お話することが難しくなることもあると思います。
 患者とご家族のご希望をうかがって、少しうとうとしても息苦しさがとれる方法をとっていくか、眠気のない方法で様子を見ていくか、相談させてください」


【呼吸困難に対する処方例】
STEP@ モルヒネの頓用
 
●塩酸モルヒネ末 2〜3mg
●塩酸モルヒネ内服液5mg 0.5〜1包
●塩酸モルヒネ注2mg(0.2mL)皮下注
●塩酸モルヒネ坐薬10mg 0.5個/回
(モルヒネが使用できない場合)
●オキシコドン散2.5mg 1包
●オキシコドン注2mg(0.2mL)皮下注
 
 
STEPA モルヒネの定期投与
 
●硫酸モルヒネ徐放性製剤 1日20mg
●塩酸モルヒネ注 5〜10mg/日
 持続静注・皮下注
●塩酸モルヒネ坐薬(10mg)
 1回0.5個 1日2〜3回
●すでにモルヒネが投与されている
 場合は定期量を20〜30%増量する
(モルヒネが使用できない場合)
●オキシコドン徐放性製剤 1日10mg
●オキシコドン注
 5〜10mg/日持続静注・皮下注
 
 
 
 
<呼吸困難時>
●内服・坐薬は1日量の10〜20%の速放性製剤を使用(1時間かけて反復可)
●注射剤は1時間分を早送り(30分あけて反復可)
STEPB 抗不安薬をSTEPAに追加
●アルプラゾラム(0.4mg) 1回1錠 1日1〜3回
●ロラゼパム(0.5mg) 1回1錠 1日1〜3回
●ジアゼパム坐薬(4mg) 1回1個 1日1〜3回
●ミダゾラム注2.5mg/日持続静注・皮下注から開始。眠気が許容できる範囲で
 10mg/日まで増量
オピオイドによる呼吸抑制に十分注意しながら投与量の調整を行う
,がん緩和ケアガイドブック(2017),,,63

#5
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療のポイント
STEP1
●モルヒネ・抗不安薬の頓用
・モルヒネまたは抗不安薬を呼吸困難時に投与する。
・モルヒネは呼吸困難に対して緩和効果が認められている。頻呼吸の患者に対して、呼吸数を12〜20回/分程度に減少させることで呼吸困難を和らげることを目的として使用する。
・モルヒネを使用しにくい場合は、抗不安薬かコデインリン酸塩を使用する。コデインリン酸塩は肝代謝を受けてモルヒネに変換されて効果を生じるため、特に咳が強い場合や呼吸困難時には、1%コデインリン酸塩散2g(20mg力価)を投与する。
●ステロイド
・ステロイドの定期投与を行う。
・ステロイドは効果と副作用、予後のバランスを考え投与する。

STEP2
●治療目標を相談
・モルヒネは全身状態のよい患者では重篤な副作用を生じないが、呼吸不全を合併している患者では傾眠をきたしやすく、眠気を許容して苦痛を和らげることを目標とする場合がある。患者・家族と治療目標を相談する。
 <コミュニケーション例>
 呼吸不全を伴う呼吸困難に対し、傾眠になる可能性がある緩和治療を行う場合
「息苦しい感じをなるべく和らげる方法を探していこうと思います。お薬としてはモルヒネを用います。モルヒネというと中毒になるとか、寿命が短くなると皆さん思われていますが、つらさをとる目的で使う限りはそのような副作用はありません。息苦しさを和らげるときは、痛みのために使うときより慎重に使用します。○○さんの場合、酸素の量が少なくなっていて酸素だけで苦痛を和らげることが難しい状態です。そこでモルヒネを.息苦しさを和らげるために使います。息苦しさがとれても、うとうとしたり、お話が難しくなることもあると思います。患者さんとご家族のご希望をうかがって、少しうとうとしても息苦しさがとれる方法をとっていくか、眠気のない方法で様子を見ていくか、相談させてください」

●モルヒネの定期投与
・開始量は、オピオイドが投与されていない患者で経口10〜20mg/日とする。
・オピオイドが投与されている患者では、使用されているオピオイド量の20%を増量。追加する。
・呼吸数10回/分以上で眠気を許容できる範囲で、苦痛が緩和されるまで20%ずつ増量する。頻呼吸の患者に対して、呼吸数を12〜20回/分程度に減少させることで、呼吸困難を和らげることを目的として使用する。

STEP3
 抗不安薬の追加
・呼吸困難の緩和治療としての抗不安薬は、不安を軽減することによって呼吸困難を緩和することを目的とする。意識が低下した場合は、減量・中止を検討する。

●治療目標とコンサルテーション
・まず呼吸困難がないことを目的とするが、呼吸不全を合併する場合は、眠気がない状態で苦痛を緩和することが困難な場合がある。眠気と呼吸困難のバランスに患者・家族が満足できることを目標とする。
・原因が特定できない場合、モルヒネの投与が適切か判断できない場合、初めて呼吸困難にモルヒネを投与する場合、モルヒネの増量で呼吸困難が緩和されない場合はコンサルテーションする。

【オピオイドが投与されていない患者の呼吸困難】
  定期投与 呼吸困難時
STEP1 ベタメタゾン
@漸減法
 4〜8mg/日を3〜5日間投与し、効果があ
 る場合には.効果の維持できる最小量に漸減
 (0.5〜4mg/日)。効果がない場合は中止
A漸増法
 0.5mg/日から開始し, 0.5mgずつ4mg/日
 まで増量
【内服】
塩酸モルヒネ液(5mg) 0.5包/回
orアルプラゾラム(0.4mg)
 0.5錠/回
or 1%コデインリン酸塩散2g
 (20mg力価)/回
【坐薬】
塩酸モルヒネ坐薬(10mg)
0.5個/回
orブロマゼパム坐薬(3mg)
 0.5個/回
STEP2 【内服】
塩酸モルヒネ液(5mg) 3包分3(8時間ごと)*
【坐薬】
塩酸モルヒネ坐薬(10mg) 1〜1.5個/日
 分2〜3
【注射】
塩酸モルヒネ持続皮下注or持続静注
【内服】
塩酸モルヒネ液1回分を追加
 呼吸数10回/分以上なら1時間
 あけて反復可 1日4回まで**
and/orアルプラゾラム(0.4mg)
 1錠/回
【坐薬】
塩酸モルヒネ坐薬(10mg)
 0.5個/回
 呼吸数10回/分以上なら1時間
 あけて反復可 1日3回まで**
and/orブロマゼパム坐薬(3mg)
 1個/回
STEP3 抗不安薬をSTEP2に追加
【内服】
アルプラゾラム(0.4mg) 1〜3錠
 分1〜3
orロラゼバム(0.5mg) 1〜3錠
 分1〜3
orエチゾラム(0.5mg) 1〜3錠
 分1〜3
【坐薬】
ブロマゼパム坐薬(3mg) 1〜3個/日
 分1〜3
orジアゼパム坐薬(4mg) 1〜3個/日
 分1〜3
* 呼吸困難に対してモルヒネを使用するときは、疼痛に対する使用量より少量を投与する。
** 1日のレスキューの上限を超える場合は定期処方の増量を検討する。
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,59

#6
【8.31】具体的な処方
呼吸困難に対する標準的薬剤
【呼吸困難に対する標準的薬剤剤の投与量】
分類 一般名 標準的な処方例




モルヒネ 【経口】
・オピオイドが開始されていない患者:10〜20mg/日で開始、または
 呼吸困難時に5〜10mgを単回投与
・すでに鎮痛目的で投与されている場合には, 25%増量
【注射】
・オピオイドが開始されていない患者:5〜10mg/日で開始、または呼
 吸困難時に2〜3mgを単回皮下注
コデイン 1回10〜20mgを4〜6時間毎に経口投与
120mg/日まで増量したら,モルヒネ20mg/日へ変更
ジヒドロコデイン 1回10mgを1日3回経口投与
ス コ
テ ル
ロ チ
イ コ
ベタメタゾン 0.5〜8mg/日を適宜増減
デキサメタゾン 0.5〜8mg/日を適宜増減









ジアゼパム 【経口】1回2〜5mgを1日2〜4回経口投与
【坐剤】1回4mgを1日1〜3回投与
アルプラゾラム 1回0.2〜0.4mgを1日3回経口投与
ロラゼパム 1回0.5〜1.5mgを1日1〜3回経口投与
エチゾラム 1回0.5mg〜1.5mgを1日1〜3回経口投与
ミダゾラム 【持続静注・皮下注】2.5mg/日 から開始。眠気を許容できる範囲で
5mg/日まで増量
ブロマゼパム 【経口】1日量3〜15 mgを1日2〜3回に分けて経口投与
【坐剤】3mg坐剤を1回0.5〜1個、定時の場合には1〜3個を分1〜3


チペピジン 1回20〜40mgを1日3回経口投与
デキストロメトル
ファン
1回15〜30mgを1日1〜4回経口投与
ジメモルファン 1回10〜20mgを1日3回経口投与
エプラジノン 1回20〜30 mgを1日3回経口投与
ペントキシベリン 60〜120mg/日を1日2〜3回に分割経口投与
クロペラスチン 1回10〜20mgを1日3回経口投与


ブロムヘキシン 【経口】1回4mgを1日3回経口投与
【吸入】1回4mgを生理食塩液などで約2.5倍に希釈し、1日3回吸入
【注射】1回4〜8mgを1日1〜2回筋肉内または静脈内に注射 
アンブロキソール 1回15mgを1日3回経口投与
アセチルシステイン 1〜4mLを気管内に直接注入または噴霧吸入
メチルシステイン 1回100mgを1日3回経口投与
エチルシステイン 1回100mgを1日3回経口投与
カルボシステイン 1回500mgを1日3回経口投与
フドステイン 1回400mg を1日3回経口投与




スコポラミン
臭化水素酸塩
【舌下】0.15〜0.25mgを1日1〜4回投与
【注射】0.5mg/日持続静注・皮下注で開始
頻脈・口内乾燥・眠気の許容できる範囲で、1日毎に1mg/日→1.5 mg/
日→2.5mg/日→3mg/日まで増量
ブチルスコポラミン
臭化物
20mg/日持続静注・皮下注で開始
頻脈・口内乾燥の許容できる範囲で、1日毎に40mg/日→60mg/日
→80mg/日→120mg/日まで増量
アトロピン 1回0.5mgを皮下注、筋注または静注で投与
イプラトロピウム 1回20〜40μgを1日3〜4回吸入
チオトロピウム 【吸入用カプセル】1回1カプセルを1日1回専用の吸入用器具(ハン
ディヘラー)を用いて吸入
【噴霧式吸入器】1回2吸入を1日1回吸入
β


サルブタモール 【経口】1回4〜8mgを1日3回経口投与
【吸入】1回0.3〜0.5 mLを深呼吸しながら吸入器を用いて吸入
テルブタリン 【経口】1回4mgを1日3回経口投与
【注射】1回0.2mgを皮下注射
ツロブテロール 【経口】1回1mgを1日2回経口投与
【貼付剤】1回2mgを1日1回貼付
ブロカテロール 【経口】1回50μgを1日1〜2回経口投与
【吸入(吸入液)】1回30〜50μgを深呼吸しながらネブライザーを用い
て吸入
【吸入(エアー、クリックヘラー)】1回20μgを吸入
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,40


【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療法
薬以外の治療法:
「適切な説明」と「不安の除去」が重要である。
 呼吸困難それ自体は危険でないと患者に説明し、それによって不安を緩和する。呼吸困難は、閉じこめられているという感覚により増悪する。したがって、ベッドの周りを広くし、窓を開けたり、扇風機を使用して空気の流れをつくる。口すぼめ呼吸など簡単な呼吸理学療法を教えることでも不安は減少する。

薬による治療法:
MST(モルヒネ+ステロイド+トランキライザー)という組み合わせが有効である。
モルヒネ   参照→【8.31.1】「呼吸困難に対するオピオイドの使用」
 モルヒネは呼吸中枢の反応を鈍くし、呼吸数を減らす結果、呼吸困難を緩和する。塩酸モルヒネ3〜5 mg/回4〜6時間ごとの経口投与を開始し、呼吸困難が緩和する量へと増量調整する。増量は20〜30%の割合で行う。痛みのマネジメントに用いるモルヒネ量の1/2量で効果が得られることが多い。痛みのマネジメントにモルヒネを投与中の場合は30〜50%の割合で増量する。

コルチコステロイド   参照→【8.31.3】「呼吸困難に対するステロイドの使用」
 腫瘍による気管支の圧迫や癌性リンパ管症などの場合にコルチコステロイドが有効なことがある。デキサメタゾンまたはベタメタゾン4〜8 mg/日、あるいはプレドニゾロン30〜60 mg/日を経口投与、静脈内注射または皮下注射する。

抗不安薬   参照→【8.31.4】「呼吸困難に対する抗不安薬の使用」
 ベンゾジアゼピン系の薬は、呼吸困難に伴う不安を緩和する。アルプラゾラム0.4 mg、エチゾラム0.5 mg、ロラゼパム0.5 mg、あるいはジアゼパム2〜5 mgの就寝前1回投与で開始する。これらに効果があると、昼間の使用も患者に歓迎される。

,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

#5
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療または管理方法
(1)原因除去を第一とし、非がん性病変については専門医と相談する.しかし、がんに伴う非可逆的病態の進行や、予後が限られているときは、酸素を含めた対症療法をまず選択する.
(2)慢性的な呼吸困難感の改善には、MST(モルヒネ、ステロイド、トランキライザー)を考慮する.なおモルヒネの増量は疼痛と同様に行う。
(3)咳嗽を伴う場合もモルヒネの鎮咳作用が期待できる。
(4)予後が非常に限られているときは、胸水・気道分泌・肺水腫を悪化させないよう輸液を500 mL/ 日以下に減量する。
 さらに気道分泌が多くなってきたら(死前喘鳴)、ブチルスコポラミン(ブスコパン)20 mg(筋注・皮下注はかなり痛い)を、泡沫状分泌が多い場合はフロセミド(ラシックス)1Aとの併用を点滴で行う.意識レベル低下が許容される場合は、臭気水素酸スコポラミン(ハイスコ)1Aを皮下注または30分程度での点滴を行う.


【呼吸困難への薬物的対応(MST)】
モルヒネ散 ●10 mg (1 mg/mL) +単シロップ2mL+蒸留水8 mL
● 3 mg → 5 mg→ 8 mg→ 10 mg…4〜6時間ごと
モルヒネ注射 ●50rng(5 mg/mL) +生理食塩水5 mL
●0.05 mL/時→0.1 mL/時→0.15mL/時…
 レスキュー1時間分
ステロイド
(抗炎症作用と浮腫軽減)
●ベタメタゾン(リンデロン)1〜2 mg朝または朝・昼
 :長期投与注意
トランキライザー
(不安による悪循環断ち切り)
●プロマゼパム(レキソタン)2 mgまたはアルプラゾ
 ラム(ソラナックス)0.4mg、 1〜3錠/日
,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,104

#5
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の非特異的薬物療法
1.モルヒネ
  a.5〜20 mg を必要に応じて4時間毎に経口投与することは、
    たいへん有効で、通常はたいへん安全である。
    とくに痛みに対してすでにオピオイドを使用しているときは、さらに高用量が必要になることもある
  b.呼吸困難のために頓用での使用が頻回となるときは、疼痛管理とともに長時間作動型薬剤が必要になることがある
  c.作用機序は以下の指標を低下させることによる
   i.呼吸の感度
   A.呼吸数、用量による(呼吸数の低下は好ましいこともある)
   B.心臓への前負荷
   C.痛み
   D.不安
  d.効果
   @.気道閉塞の既往がなく、肺癌による拘束性肺疾患を生じている患者の95%で、副作用もなく、
     呼吸困難感が50%以上は改善したと報告している研究がある
    1)投与量は5mg皮下注もしくは突出痛の疼痛緩和に用いる量の2.5倍であった
   A.別の研究では疼痛緩和に用いる量の1.5倍で、90%の好成績であったことを示している
   B.COPD患者において、PC02やP02の有意な変化なしに、安静時ならびに運動時の酸素消費と換気を
     減少させたことが示された
2.他のオピオイドも同様の効果があるはずである
3.酸素は、実際に低酸素血症がない限り、あまり有効ではない。扇風機の使用や、窓を開けるほうが効果的である
4.抗不安薬
 a.ロラゼパム(ワイパックス)0.5〜2.0 mg
 b.ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)2.5〜10 mg
 c.ミダゾラム(ドルミカム)終末期の難治性の苦痛に対して
5. アトロピンまたはスコポラミン(ブスコパン) 0.5 mg皮下注。
  スコポラミンは鎮静側に働き、アトロピンは興奮側に働く。スコポラミンは*72時間貼付剤としても入手可能
 a.通常これらの薬剤は、患者がもはや気道の分泌物を排出することができないほど、咳をする力が弱く
  なってしまったときのために準備しておく
6. prednisone 10 〜20 mg 経口3回/日
7.モルヒネ(1 mg/mL) 2.5〜5.0 mg ネブライザーで開始。必要に応じて、5 mgずつ増量
 a.警告:オピオイドに敏感な患者では、ヒスタミンを介した気管支攣縮が起こる危険性がある
 b.無作為比較試験では、定期的な使用は支持されなかった
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,103


【8.31】具体的な処方
呼吸困難の薬物療法
 腫瘍の圧迫、がん性リンパ管症にはコルチコステロイドが使用され、有効なことがある。デキサメタゾンまたはベタメタゾン4〜8 mg/日、あるいはプレドニゾロン30〜60 mg/日を経口投与、静脈内投与、皮下投与する。
 抗不安薬が奏効することもある。アルプラゾラム0.4 mg、エチゾラム0.5 mg、ロラゼパム0.5 mg、など眠前に1回投与から開始する。
 対症的な方法としてはモルヒネが有効である。モルヒネは肺内の受容体に働き、呼吸困難を改善することが知られている。疼痛緩和に使用される量よりも少ない量で、有効性がみられるといわれている。呼吸困難に対する利尿剤であるフロセミドの吸入の有効性が報告されている。
,ペインクリニシャンが関わる緩和医療(2002),,,115

#5
【8.31】具体的な処方
呼吸困難の治療薬
●リン酸コデイン
 がん性胸膜炎などで、激しいせき発作が特に夜間に頻発して、睡眠障害と消耗を来すことがあります。初期段階では、リン酸コデインがとても良い効果を発揮します。
与薬量:100倍数。8g分4を毎食後と眠前。
 これ以上のリン酸コデインが必要になった時は、モルヒネ製剤(パシーフ30mg1日1回など)に変更します。
●アプルラゾラム(コンスタン、ソラナックス、メデポリン)
 内服可能な時は、最近はジアゼパムに先んじて使用しています。即効性があり、患者に効果をすぐに実感してもらえる珍しいベンゾジアゼピン系抗不安薬です。
与薬量:不安感の亢進を感じた時に、1回1錠0.4mgか2錠0.8mgを内服します。このような屯用的服薬も効果的ですが、3〜6錠分3を毎食後でもよいでしょう。
,がんけあナビ(2008),1,5,49

#5
【8.31】具体的な処方
呼吸困難を伴った脳死の患者
 呼吸困難を伴った脳死の患者には、それほど進行していない患者に勧めたのと同じ方法が有効である.これらの患者の、呼吸困難によるパ二ックを抑えるための積極的な治療は特に重要である、ホスピスの看護師はよく家族に必要なモルヒネ、クロルプロマジンや、抵抗性のパ二ックには、ミダゾラム等の投与方法を指導する.

●実践ポイント:パニックを起こす呼吸困難の治療
モルヒネ5-10mgの液剤の舌下又は経口、経静脈、噴霧投与
クロルプロマジン25mg経口、経直腸あるいは12.5mg経静脈
ミダゾラム0.5-1.0mgゆっくりと静注

,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,366

#8
【8.31】非薬物療法・ケア
窒息:治療(マネジメント)
「息が苦しいの?」と尋ねることで、気道閉塞が部分的(軽度)か完全(重篤)かを判断し、処置に進む。
■部分的な閉塞の場合
・会話、呼吸、咳が可能、チアノーゼを生じていない
咳を促すことで閉塞を解除できる。 またそれ以外の対処は必要ない

■完全閉塞の場合
・会話、呼吸、咳は不可能、チアノーゼを生じる
・背部の叩打を5回行う。
 ▽患者の脇、かつ、やや背後に立つ
 ▽閉塞の原因となる物質を口から吐き出せるように、片方の手で患者の胸を支えながら十分に前かがみにさせる
 ▽もう一方の手掌の基部で肩甲骨の間を強く叩打する
 ▽叩打のたびに閉塞の原因を吐き出したかどうかを確認する。背部を5回叩打しても吐き出せない場合は腹部の圧迫を始める
・腹部圧迫を5回行う(Heimlich法).
 ▽患者を前かがみにし、背後に立つ
 ▽患者を後ろから抱きしめるように腕を回し、片方の手を拳にしてもう片方の手でつかむ。拳の位置は腹部正中線上の臍と胸骨下端の中間におく
 ▽手前上方に向かって、手を素早く、強く動かす
 ▽腹部圧迫のたびに閉塞の原因を吐き出したかどうかを確認する。腹部を5回圧迫しても吐き出せない場合は再度背部を叩打する
・以下の状態になるまでは、背部叩打とHeimlich法を繰り返す。
 ▽閉塞が解除される
 ▽患者が深く呼吸し、強く咳をすることが可能になる
・意識を消失したとき、また窒息がなければ死に至る状態ではない場合。
 ▽救急搬送と心停止対応チームを要請する
 ▽心肺蘇生術を開始する
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,261

#8
【8.31】非薬物療法・ケア
呼吸困難:ムシムシしている
【判断するカギ】
部屋に入ると暑い!そこまでいかなくてもムシムシしている、ムワッとしている、風がよどんでいる
・室温が高い、風が通り抜けるようになっていない
・「なんか暑い」「汗がにじむ」


 がん終末期で呼吸困難のある人の体験をイメージするには、自分で同じ呼吸数で「ハァハァ」してみるとよくわかる。息苦しさを訴える人では、呼吸数が1分間に20回後半〜多い時は30回、40回ということがあるが、その呼吸数を維持しようと思うと、常にマラソンしているような感じでかなりしんどい
 こうなると、呼吸するだけで体力を使っている感じである。室温はじっとしている人よりも高めに感じて、じっとり汗もかいていることが多いだろう。冬場など、「室温25度」で暖房が設定されていると、かえって息苦しさが増していることがある。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,205

#6
【8.31】非薬物療法・ケア
吸引処置
 吸引処置は患者の苦痛を生じさせる医療行為であり、患者から「もうやめてくれ」と頼まれることもある。吸引を受けている際には、患者は顔をゆがませて、いかにも苦しそうにみえる。苦痛を少なくするために緩和ケア病棟に入院したのに、それに反する医療行為をしていると考えて、スタッフが吸引処置を避けるようになると、気管支へ流入する分泌物や誤嚥物が多くなり、結果としてかえって苦痛が強くなる可能性が生じてしまう。吸引処置は過度でも、過少でもいけないということになる。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,176

#8
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】気道狭窄がある-酸素飽和度は正常、肺野も問題ないはずなのに…
【判断するカギ】
・酸素飽和度(Spo2)は正常で、肺野も問題ないはずなのに、苦しい
・よく聴くと、「ヒューヒューしてる」(耳を澄ますか、気管部の聴診で)、あるいは「なんかヒューヒューする」と患者自身が言う

【判断の確定】

 酸素飽和度98%、X線でも聴診でも肺野はなんともない(または、肺転移があってもそんなに苦しくなるほどじゃない)、でも患者は「すごい苦しい」・・・。「不安が強いのかな」「心因性じゃないか」、たまにこういう状況に出くわす。
 このパターンで頻度が高いのは、中枢気道(気管〜主気管枝)が腫瘍で狭窄している場合である。イメージとしては、ストローをくわえたまま息をしているような感じで、空気は通って酸素飽和度は下がらないが、空気の行き来に抵抗がかかるので息苦しくなる
 気道狭窄音がはっきり聴こえるのは狭窄が進んでからなので、まだ気道が半分くらい開いている状態では、狭窄音は聴こえないのに呼吸困難だけがある状態になる。
 判断の確定は、CTで気管〜主気管枝に腫瘍があって、気道が狭窄していることを確認する。気管や気管枝は数cmしかないので、短期間に腫瘍が大きくなると1、2か月前の画像検査では見えなかった狭窄がはっきりすることがある。

【対応】
・とりあえずはステロイドを使う
・その間に、放射線治療をするのかステント治療をするのか、しないのかを検討する

「ステロイドをしっかり使う」

 気管の狭窄に対しては、一過性ではあるがステロイドが有効となる。倦怠感に使うような少量ではなく、中等量以上をしっかり使う。
 例えば、リンデロン(ベタメタゾン)8mg×1回朝、症状が切迫している時は12mg×1回朝。呼吸困難もあるとせん妄になりやすいので、夕方にはなるべくステロイドを使いたくないが、1回投与で追いつかない時は、8mg朝×1回、4mg昼×1回などとする。
 ステロイドが狭窄に効く理由とされているのは、腫瘍そのものが小さくなるわけではなく、腫瘍の周囲にある赤く腫れた炎症部分だけをステロイドがおさめてくれた結果、狭くなっていた気管が広がるということである。

「ステロイドの次を考える」
 ステロイドでなんとか呼吸困難がおさまっている間に、放射線治療やステント治療を行うかどうかを検討する。放射線治療をする場合は、照射中もステロイドは継続して、照射による炎症で再び狭窄することをおさえるようにする。ステント治療がどれくらいできるかは、その施設の呼吸器外科の状況次第というのが実情となる。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,217

#8
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】上大静脈症候群−顔と手がむくんできた
【判断するカギ】
・両手と顔がむくんできた(足はむくんでない)。しかも、かなり短期間に、尋常じゃなく
・CTで確認すると上縦隔に腫瘍がある

【判断の確定】

 上大静脈症候群の頻度はそう多くはないが、対応策があるので診断をつけておきたい病態である。
 最初に気が付くのは呼吸困難の悪化だが、「あれっ、両手と顔(特に瞼)がむくんでるなあ」と気が付けば診断に至る。寝ている時に重力でむくみができるので、朝は顔のむくみがひどくなるが、夕方は起き上がっているのでむくみが減る(だから午後ばかり見ていると気が付かないかもしれない…)。

【対応】
・とりあえずはステロイドを使う
・その間に、放射線治療をするのかステント治療をするのか、しないのかを検討する
利尿剤を投与する
・上肢から行っている補液があれば下肢からに変更する


 上の2つは「気道狭窄」の対応と同じである。管をふさぐ病態なので、「管をあける」という意味で同じになる。ステロイドの投与方法もおおむね一緒。ステントは放射線科(IVR科)が行うことが多いのだが、施設によってかなり差がある。
 気道狭窄と違う点を挙げると、内科的には、利尿剤を投与すると効くことがある。看護的には、「点滴を上肢からしない」が鉄則で、ちょっと不便だが下肢から静脈投与するようにする。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,220

     参照→【8.34.26】「上大静脈症候群」

#8
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】頻度は低いけれど、あったら治療できる原因(心嚢水、気胸)
「肺だけでなく心臓も見る」

 心嚢水は、これという決まった症状がないので気付くのが難しいが、呼吸困難が強くなった時はとりあえずX線を撮るだろうから、その時に心陰影が変に拡大していれば、「心嚢水かな?」と考えてCTか超音波で確認することになる。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,223

#8
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】横になると呼吸困難が楽になる場合−『肝肺症候群」
 呼吸困難例の多くは座位で楽になるにもかかわらず、臥位のほうが楽というケースがある。この場合の鑑別診断に、肝肺症候群が含まれる。
 肝肺症候群とは、肺に問題がないにもかかわらず、肝機能障害、門脈圧亢進症による肺内血管の拡張や動静脈シャントの形成により、血中酸素濃度に低下を認める症候群である。
 3臨床徴候として、@肝疾患があることA肺のガス交換障害B肺内血管拡張があげられる。また臨床的には、座位にて呼吸困難が誘発され、SpO2の低下を認める。
 病態としては、@肺血管拡張による肺胞通過血液量増加のため、換気障害がないにもかかわらず血液酸素化が低下する。A座位、立位では、下肺に血流が増加することにより換気血流比がさらに不均衡になり、動脈血酸素化の悪化を引き起こす、のが特徴である。
 酸素投与、労作をゆっくりとすることで対処していく。
 このように、肺病変がない呼吸困難でも、酸素投与が必要な病態があることを是非知っておいてほしい。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,185

#7
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】過呼吸という形で出現した両下肢麻痺患者のアカシジア(着座不能)
【経過】

 胸椎転移による両下肢麻痺の患者。ノバミンの長期投与中に過呼吸が出現
患者:(呼吸が少し促迫している中)「昨晩からイライラする感じがして今朝からひどくなった」 
医師:「何か分からないけれど、呼吸をしていないとおれない感じですか。それとも、どうにかなってしまうのではという恐怖感のような感じですか」
患者:「そうそう、何か分からないけれど、呼吸をしていないと落ち着かない感じです」
アカシジアであった
【解説】
 ・アカシジアは、ソワソワと動き回るだけが症状ではない。
 ・むしろ、イライラなど別の症状が初発症状のことがあり、問診と薬剤処方歴の確認が重要である
 ・両下肢麻痒のため歩き回ることができない患者であった(このため横隔膜筋を動かしていた)
 ・抗がん薬中止の説明直後で、不安の精神症状という先入観があった
 アカシジアは静座不能症とも訳され、座ったままでじっとしていられず、ソワソワと動き回るという特徴がある疾患(錐体外路症状の一種)である。ノバミンやプリンペラン(メトクロプラミド)などの抗ドパミン作用を持つ制吐薬、抗精神病薬による副作用の1つとして有名で、適切な処置がなされないまま放置すると、患者は苦痛に耐えられず衝動的に自分を傷つけたり、自殺したいと感じ危険な行為に及ぶ場合さえもある疾患である。この重要性から、『がん診療に携わる医師に対する緩和ケア研修会』の消化器症状のセッションでも取り上げられているこういったことから、緩和ケアチームの初診時には、まず薬剤処方歴を確認しアカシジアを見逃さないように心がけている(つもりであった)。
 診察室でソワソワと動き回る患者を見ると明らかにアカシジアの可能性をまず疑うが、緩和ケアチームに依頼がある場合の多くの患者の主訴は「イライラ」である。患者は、足をじっとしておれず動かしたい欲求があるが、人前では我慢せざるをえず「イライラ」するのである。
 今回の事例は、胸椎転移による胸髄圧排で両下肢麻痺となりベッド上臥床状態、しかも抗がん薬中止の説明直後という精神的にも不安定になるであろう場面の中で生じた。患者は、呼吸が少し促迫しながら「イライラ」とだけ訴えた。思い返せば、いつもの緩和ケアチームヘの依頼事項である「アカシジアの主訴」であった。しかしこの場面で多くの医師は、抗がん薬中止の説明直後であることから、不安からくるパニック障害による過呼吸症候群を疑うのではないだろうか。知識として「呼吸性のアカシジア」の報告は知っていた。しかし、状況から不安による精神症状であろうという先入観があったことがまず落とし穴となった。
 もう1つの落とし穴は、両下肢麻痺のため歩き回ることができないことであった。もし、下肢麻痺がなければ、診察をしながら、貧乏揺すり・立ったり座ったりなど、患者の何らかの落ち着きのなさに気づいたであろう。しかし、患者は、両下肢麻痺のために、足を動かしたくても動かせない状態であった。このために、それでもアカシジアによる動かしたい欲求により横隔膜筋を動かしていたのだ。これをパニック障害による過呼吸症候群と誤診をしてしまった。
 特に終末期がん患者では、抗ドパミン作用を持つ制吐薬を内服していることが多々あるが、倦怠感などのために立ち上がることができず、歩き回るなどの典型的な症状を呈しないため、多くの事例が見過ごされてしまっていることが予想される。
 呼吸を少し促迫しながらの「イライラ」という、いつもの緩和ケアチームヘの依頼事項である「アカシジアの主訴」であったにもかかわらず、先入観で対応した反省のある事例であった。
【対策】
 今回の事例を通じて、呼吸性のアカシジアも過呼吸症候群の鑑別疾患に入れることとした。終末期がん患者でベッド上臥床状態の場合は、アカシジアのため動きたくても動けないことがあるので、発見が遅れがちとなり特に注意が必要である。
 さらに、本事例では過呼吸症候群をパニック障害と誤診をしたが、改めて米国精神医学会の『精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)-5」を読み返すと、「パニック発作とは、突然激しい恐怖または強烈な不快感の高まりが数分以内でピークに達し、その時間内に動悸や発汗、息苦しさなどの身体症状が起こること」とある。このために、パニック障害の診断にあたって、『どうにかなってしまうのではという恐怖感のような感じ』を伴うかどうかを尋ねるようにしている。
【教訓】
 ベッドから動けない患者に「イライラ」の主訴で過呼吸の症状があれば、アカシジアも鑑別に!

,苦い経験から学ぶ!緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,55

     参照→【8.34.1】「アカシジア」

     参照→【8.26.3】「パニック障害」

#8
【8.31】トラブル事例
【トラブル事例】がん性リンパ管症
 がん性リンパ管症とは、気管周囲にあるリンパ管にがん細胞が混在するなどして、そのリンパ管の流れが不良となり、気管周囲が浮腫をきたし、エアウェイが確保できなかったり、肺胞死腔をつくってしまうような状況を指す。筆者(有賀悦子:帝京大学医学部緩和医療学講座教授)はこれを説明するとき、竹輪と竹輪麩の話をしている「竹輪はきゅっとしまっていますが、竹輪麩は煮込むと、煮汁がしみこみ、ぶよぶよとしてきます。がん性リンパ管症は、浸出液が痰となって穴(気管腔)が塞がったり、狭くなったりした状態で、竹輪麩のようなイメージです」と伝える。
 したがって、「このぶよぶよ(浮腫)を改善させるためステロイドを投与してみますが、最初は効果的でも、がんが広がるにつれ反応が悪くなり効果がなくなるかもしれない。そのような場合は少しうつらうつらしながら苦しさをやり過ごすことも考えなくてはいけないかもしれません」と、鎮静につながる話も少し含めておくようにしている。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,186

#8
【8.31】トラブル事例
在宅での緊急薬剤
 終末期には誤嚥による強い苦痛が生じることがある。特に、神経学的な障害をもつ患者や誤嚥リスクが高い患者は、避けることのできない強い苦痛を少しでも緩和するために、下記のような薬は緊急使用できるように患者の自宅に用意(目立つところに保管)しておいたほうがよい。
モルヒネ 1回5〜10mg皮下注射/静脈内注射
ミダゾラム(ドルミカム) 1回5〜10mg皮下注射/静脈内注射
ブチルスコポラミン臭化物(ブスコパン) 1回20mg皮下注射/静脈内注射、もしくはグリコピロニウム臭化物(訳注:本邦ではシーブリとして慢性閉塞性肺疾患への吸入薬としてのみ導入)1回200μg皮下注射/静脈内注射
 運動ニューロン疾患(MND)協会のBreathing spaceプログラムでは、家庭医を通して運動ニューロン疾患/筋萎縮性側索硬化症(MND/ALS)の患者に有用な薬が入った薬箱を患者の自宅のわかりやすいところに保管しておくべきと述べている。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,261




 
【8.31.1】「呼吸困難に対するオピオイドの使用」
        ├→治療の考え方
        │ ├→オピオイドが有効な病態か?
        │ ├→オピオイドの限界:どこまで増量?
        │ ├→具体的な処方
        │ ├→既に疼痛でオピオイドを使っている場合
        │ ├→モルヒネ以外のオピオイド
        │ ├→モルヒネの吸入
        │ └→オピオイドが効かない時
        ├→看取りの時期の呼吸困難
        └→トラブル事例
          ├→オピオイド過量
          ├→ベースアップ時に早送りをしていない
          └→フェンタニル貼付剤使用中:レスキューが効かない

犬のイラスト《注:よく間違えられる症状に「呼吸困難」と「呼吸抑制」があります。
呼吸困難」とは”呼吸したくても呼吸ができず、苦しい状態”で、
多くの場合、”早くて浅い呼吸”になります。
モルヒネなどによる「呼吸抑制」はこれとは逆に
あまりに眠くて、呼吸するのを忘れる状態”で患者さんは苦しくありません。
”呼吸困難で苦しい状態”のときにモルヒネを使うと、
”早くて浅い呼吸”から”深くゆっくりした呼吸”へ改善させることが可能です。


【8.31.1】治療の考え方
モルヒネの呼吸困難感に対する使用
 モルヒネの呼吸困難感に対する使用法はこの10年間に広まったもので、今では呼吸困難感に第一に選択すべき薬となっている。
,ターミナルケア(2000),10,6,426

#10new!
【8.31.1】治療の考え方
労作時呼吸困難に予防的レスキューでオプソ
 労作時の呼吸困難などのあらかじめ症状が出現するタイミングが予測できる場合は、労作の15〜30分前に予防的に内服することも可能である
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,55

#6
【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難に対するモルヒネ投与
 呼吸困難を訴えているがん患者に対して、モルヒネの全身投与は、プラセボに比較して呼吸困難を緩和させると考えられる。また、モルヒネ投与に伴う副作用は医療者による十分な観察を行うことで許容できると推定され、望ましい効果が望ましくなくない効果を上回ると考えられる。また、モルヒネの投与には、患者の好みも反映されることが望ましい。
 ただし、本ガイドラインで検討した臨床研究では、がんと関連した呼吸困難があり、意識障害や認知機能障害のない、急性の呼吸不全がない患者が適格条件であるため、呼吸困難を訴えるすべてのがん患者にモルヒネの呼吸困難緩和作用があてはまるとは結論できない。例えば、急性の呼吸不全を伴う患者、意識障害や認知機能障害がある患者、死期が追っていると考えられる患者に対してモルヒネが有効かつ安全であるかは、現時点では結論できない。さらに、どのような病態、病因の患者にモルヒネの全身投与が呼吸困難を緩和させるかは現時点では結論できない。
 したがって、本ガイドラインでは専門家の合意から、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、モルヒネの全身投与(開始および増量)を推奨する(「行う」、弱い推奨)。しかし、これまでの報告では対象患者が限定されていることから、必ずしもすべてのがん患者にあてはまるとは限らないため弱い推奨とした。また、本ガイドラインでは専門家の合意から、モルヒネ投与開始後の副作用発現に関して慎重かつ定期的に観察することが必要であると結論した。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,53

#7
【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難に対するモルヒネの全身投与は弱い推奨
 呼吸困難に対する薬物療法としては、モルヒネの全身投与が、がん患者の呼吸困難に有効であると系統的レビューで確認されている。これは、モルヒネが@呼吸困難の感受性を中枢神経系で低下させる、A低酸素血症や高炭酸ガス血症への感受性を低下させる、B酸素消費量を低下させる、ことなどが関係していると考えられている。
 ただし、呼吸困難を訴えるすべてのがん患者にモルヒネの呼吸困難緩和作用が当てはまるとは結論できないため、「がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン」では、呼吸困難に対するモルヒネの全身投与は弱い推奨となっている。なお、現時点ではオキシコドンの全身投与が呼吸困難を緩和させる明確なエビデンスはないため、呼吸困難がある場合や、今後呼吸困難が生じる可能性が想定される場合には、モルヒネを第一選択薬とするのが望ましい。
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,139


【8.31.1】治療の考え方
出来るだけ早い段階で使う
 吸困難感の緩和にモルヒネを使う場合には、できるだけ早期の段階で開始することが大切。具体的には、患者が「動くと、やや苦しい」「体を動かすと、かなり苦しい」と訴える段階で始めるようにする。「体を動かすと、かなり苦しい」状態とは、階段の昇降が目安になる。階段を昇り降りするときに苦しければ、モルヒネ水を使い始める。モルヒネ水を使うことに患者が躊躇するような場合で、咳を伴っている場合はコデインを導入のために使い始めても構わない。コデインは咳止めのイメージが強い薬なので、まったく咳が出ないようなときには使用しにくいが、咳を伴っている場合、コデインを使うことで呼吸困難が緩和されることがある。コデインは体内で代謝されると一定の割合でモルヒネの未変化体となる。
,ホスピスケアの実際(2000),,,11

#8
【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難に対するオピオイド・タイトレーション(増減)の目安は呼吸数20回台/分程度
 オピオイドの投与量が多すぎれば呼吸数は少なくなりすぎ、少なければ多いままとなるため、オピオイド・タイトレーションの目安は呼吸回数となる。20回台/分程度を目安に調節していく。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,183


【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 治療目標は患者と家族の双方にとっての苦痛と恐怖を緩和することであり、1分間に50回以上となった頻呼吸を1分間25回以下に減少させることである。目標に到達するまで漸増していく。ジアゼパムやコルチコステロイドの併用が勧められている。
,オピオイドのすべて(1999),,,81

#8
【8.31.1】治療の考え方
ベースのオピオイドはそこそこ少なめで、息苦しいときに追加投与
 呼吸困難だけをみて増量していくと、いつのまにか意識の悪化、酸素化の悪化になってしまう。たいていの患者さんでは、呼吸困難を「完全になくす」ところまでベースのオピオイドを増量すると過鎮静になりやすいので、ベースのオピオイドはそこそこ少なめにしておいて、息苦しいときに追加で投与できるようにしておくほうが苦痛緩和と意識のバランスが保てる。「骨転移の体動時痛」をみているような感覚である
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,123

#7
【8.31.1】治療の考え方
オピオイド
  @〜Bのいずれかを選択
  @オピオイド未使用時
   モルヒネ製剤を呼吸苦時頓用もしくは定期+呼吸苦時頓用で導入
   ※腎機能障害時にはオキシコドンを用いる
  Aすでに導入しているオピオイドが呼吸困難にも効果を認める場合
   現在のオピオイドを継続する(モルヒネ製剤へのオピオイドスイッチングは不要)
  Bすでに導入しているオピオイドが呼吸困難に効果を認めない場合
   1.現在のオピオイドが低用量で、病状的にもオピオイドスイッチングの余裕がある場合
    →モルヒネ製剤へのオピオイドスイッチングを検討する
   2.現在のオピオイドが高用量で、病状的にオピオイドスイッチングの余裕がない場合
    →呼吸困難時の頓用のみにモルヒネを使用、もしくは現在のオピオイドにモルヒネの定期投与+呼吸困難時頓用を少量から追加する

■「がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン」における主要なオピオイドの推奨は以下のとおり

【主要なオピオイドの推奨】
薬剤 行う/行わない エビデンス
モルヒネ全身投与 行うことを推奨 1B:強い推奨
中程度のエビデンス
モルヒネ吸入投与 行わないことを提案 2B:弱い推奨
中程度のエビデンス
オキシコドン全身投与 モルヒネの全身投与が困難
な場合に代替として提案
2C:弱い推奨
弱いエビデンス
フェンタニル全身投与 行わないことを提案 2C:弱い推奨
弱いエビデンス
コデイン・ジヒドロコデイン
全身投与
行うことを提案 2C:弱い推奨
弱いエビデンス
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,206

#9
【8.31.1】治療の考え方
全身状態の悪化している患者の呼吸困難に対するモルヒネの投与:どこまでやるか?
 苦痛がないということと同じくらいに、コミュニケーションがとれること(話ができること)も多くの患者や家族にとって重要で、ひとりの患者・家族のなかにおいても、希望はその日その日、その時その時で変わるものであろう。したがって、患者の意識(コミュニケーションできる程度)と苦痛緩和の程度の両方をみながら、患者の希望に合った症状緩和を行う、ことに注意する必要がある。「ちょうどいいころ合いの症状緩和」を行うことは、しばしば、balanced symptom controlと呼ばれる。一方、患者の意向にかかわらず、呼吸困難がまったくなくなるまで緩和治療を行う、方針は「苦痛はたしかになくなったけど、大事なことが話ができなかった・・・…」という家族の(おそらくは患者の)思いにつながるので、苦痛緩和と意識を維持するバランスをとるというところが重要である。
,緩和ケア(2020),30,3,78

#6
【8.31.1】治療の考え方
モルヒネによる呼吸困難の治療
 オピオイドとしては、なるべくモルヒネを選択するようにしている。ただし、すでにオキシコドンやフェンタニルを定期投与している患者であれば、まずは同じオピオイドのレスキューや定期投与量の増量で呼吸困難の軽減を試みている。同じオピオイドで効果がない場合は、モルヒネにオピオイドスイッチングをすることもある。また、咳嗽が呼吸困難の要因になっていることもあるので、鎮咳薬としてもモルヒネを積極的に使用している。
 オピオイドの投与の仕方は、疼痛に対しての方法と同じである。ただし、奏功率が痛みの場合ほど高くなく、経過の早い呼吸不全や重度の呼吸不全に対しては効果が出ないことが多い、という印象がある。ある程度の投与量に達しても(経口モルヒネ換算で投与量が100 mg/日前後になる、または、3回の増量をするなどしても)症状の軽減が得られない場合は、モルヒネに拘泥しない方がよいだろう。
,臨床力をつける緩和ケアの32章(2011),,,173


【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 モルヒネの全身投与が呼吸困難を改善する機序は十分解明されていないが、呼吸中枢の感受性の低下・呼吸数減少による酸素消費量の減少・鎮咳作用・中枢性の鎮静作用などが関与するとされる。一般に、疼痛に対する使用量より少量で効果があるとされ、また作用時間は、鎮痛効果より短いとされるため少量で開始し、微調整しながら必要量と回数を決定する。
 モルヒネは呼吸数・1回換気量を減少させるため、呼吸抑制に注意が必要とされるが、少量から開始し呼吸回数をモニターすれば、通常臨床的に重篤な問題となることはない。しかし、呼吸機能低下例、腎機能低下例、高齢者に対しては、開始時・増量時に必ず呼吸回数をモニターする(8〜10回/分以上が目安)。全身状態が不良な症例に対して大量で開始したり、急激に増量することが呼吸抑制の事故につながるため、全身状態が比較的良好で呼吸困難が軽度な段階からモルヒネを開始しておくと、スムーズに増量の微調整ができる。 モルヒネの吸入療法は、全身性の副作用が少なく、速効性があるとされるが、有効性は確立されていない。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,152

#5
【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難に対するオピオイド治療
 オピオイドは呼吸中枢に作用して、血中炭酸ガスに対する感度を鈍くして「呼吸への欲求」そのものを軽減し、換気能低下による「息苦しさ」を緩和します。楽になると、呼吸数が減ります。この作用は、オピオイドの種類(モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル)による違いはないと考えて構いません。なお、オピオイドには鎮咳作用もあります。保険適用があるリン酸コデインは広く咳止め薬として使われていますが、医学上からは特にリン酸コデインにこだわる必要はありません。
 投与法は鎮痛と同じで、使い慣れたオピオイドを少量から開始します。投与量は、訴えの改善と呼吸数2〜3割減少を目安に、段階的に漸増します。強い呼吸困難では「うとうと」するくらいが目標となります。
 オピオイド投与後の意識レベルの低下は、もともと肺ががんによって壊れているための高炭酸ガス血症によるもので、呼吸数が正常以上であればオピオイドの副作用と考える必要はありません。同じ意識レベル低下でも、鎮静薬とは根本的に異なります。
 投与経路としては、持続静脈投与(PCAが望ましい)が最も確実で、即効性です。強い喘鳴や不安感・恐怖感を伴う場合は、早めに経口や貼付から静注に切り替えるべきでしょう。
,在宅がん緩和治療ハンドブック(2009),,,107

 
【8.31.1】治療の考え方
テオフィリン系薬剤の併用
 肺癌あるいは癌末期の肺炎などによる呼吸困難に対してモルヒネはかなり有効であるが、不十分なことがある。このような場合にテオフィリン系薬剤の併用は、相互作用により患者の自覚症状の改善に役立つ。
,臨床と薬物治療(1990),,58,76

#8
【8.31.1】治療の考え方
副作用対策、特に便秘を忘れると…
 呼吸症状が問題となっている場合、腹部の問題を忘れがちになる。しかし便秘の悪化は呼吸困難の増悪をもたらし、労作時の呼吸苦や怒責困難によるさらなる便秘の悪化という悪循環につながるため、投与開始時から重点観察項目に入れておく。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,183


【8.31.1】治療の考え方
モルヒネの呼吸困難患者に対する安全性
 末期がん患者より換気が悪くC02ナルコーシスに陥りやすい慢性呼吸不全患者においても、モルヒネの有効性と安全性が確認されている。通常、呼吸困難に対して用いられるモルヒネの量は、疼痛に使用される量の半分以下であり、疼痛にモルヒネを使いこなしている医師にとっては、副作用を恐れる必要はない。さらに、呼吸困難は呼吸抑制に対して拮抗的に働くので、呼吸困難が強いうちは呼吸抑制が起こりづらい。また、呼吸抑制はいきなり生ずることは少なく、その前に強い眠気(話している最中に寝てしまうなど)が生じていることが多いので、注意すれば回避できる。重篤な呼吸抑制を認めたら、麻薬拮抗薬ナロキソン(0.2 mg/1mL/A)を間歇的に静注し、10回/分以上の呼吸数を保つようにする。
,薬の知識(2003),54,6,11

#7
【8.31.1】治療の考え方
重要《重要です》
呼吸困難に対するモルヒネの安全性
 注意しないといけないのは、これらの対象患者では、そもそも酸素化・意識は保たれていて、かつ呼吸数が多いことである。上記の研究では、モルヒネの投与を受けた患者の呼吸数は平均で41回で、最も少ないものでも35回だった。SpO2は、平均95(5.5)%で、11名中9名が90%以上だった。そうでない患者、つまり酸素化・意誠が悪い、呼吸数が少ない患者では、モルヒネによる呼吸困難の効果はないばかりか、安全でもない(安全ではない場合がある、と言ったほうがおだやかだが)。
 時々、痛みと何じように、「『苦しい』と言っているから」という理由だけでモルヒネを増量していくうちに、患者の呼吸が止まってしまった、やはりモルヒネは寿命を短くするのでは?という声を聞く。これはおそらく、増量の途中までは酸素化は保たれていて、意識もあった多呼吸の患者で、ある程度の呼吸困難の緩和はできたと考えられる(ここまでが症状緩和としての緩和治療)。しかし、酸素化や意識が「少し」悪くなったり、呼吸数が「やや」少なくなった段階で、それ以上のモルヒネの増量は「呼吸困難の緩和」の目的ではなく、「鎮静(セデーション)の目的」に代わってしまっていると考える。
 モルヒネを安全に使用するには、患者の「呼吸数をコントロールする」という感覚が非常に重要である。ちょうど、ジギタリスで脈拍のコントロールをするように、モルヒネでベースの呼吸数のコントロールをする。おおむね20回前後を目的とする。呼吸数がコントロールされても残る呼吸困難はモルヒネの適応ではないので、それ以上の増量をすると安易な「鎮静」や呼吸抑制による死亡を導くことになる。もちろん、患者が選択して、うとうとしていても楽なほうがよいと希望する場合のモルヒネの期量による副次的鎮静は、医学的に妥当な手段である。死亡直前期では、それより前の時期に比べて、それほどこの区別について意識する必要はないかもしれない。しかし、これらの背景を知っておくことで、呼吸困難の治療としてのモルヒネと、症状緩和のためのモルヒネの「境目」を見ることができる。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,119

#7
【8.31.1】治療の考え方
非がん疾患における呼吸困難に対するモルヒネ投与
 COPD患者の呼吸困難に対してモルヒネを投与する際の投与量の目安は10mg/日程度で開始し、必要があれば副作用に注意しながら慎重に30mg/日程度まで段階的に増量するのが妥当と考える。

 慢性心不全患者に呼吸困難が発生した場合は、モルヒネ・コデインなどの経口オピオイドの定期投与を行うのがよいと考えられる。投与量に関しては、これまでの研究で経口モルヒネ換算10〜20mg/日の投与が行われているので、この量が基準になると考えられるが、これより多い投与量に関しては、効果や安全性が十分に確認されておらず、使用に関して注意が必要である。また、慢性心不全患者では、腎機能障害を合併している例が稀ならずあるので、eGFRが30mL/min/1.73m3を下回っている例では投与量を少なくしたり、投与間隔をあけるなどの対応を検討するのが望ましい。

 ALSを中心とした神経筋疾患患者の呼吸困難に対してモルヒネを投与する際には、10〜15mg/日を目安に投与開始し、必要時には30mg/日を目安に増量を試みるのがよいと考えられる。一方で、フェンタニルやその他のオピオイドに関しては、安全性に懸念があり、有効性が十分検討されていないため。現時点では使用しないことが望ましいと考えられる。

 非がん疾患における呼吸困難に対するモルヒネ投与は、基礎疾患に対する標準治療(例えば、COPDに対する吸入抗コリン薬、CHFに対するACE阻害薬・βブロッカーの使用など)を十分に行っても問題となるrefractory dyspnea(難治性呼吸困難)を対象としており、呼吸困難があればすぐにモルヒネの出番というわけではない。その意味で限定的な役割であることは強調しておきたい。また蛇足であるが、これらの知見はすべて“オピオイドナイーブ患者を対象にしており、この点で多くの場合、オピオイドをすでに投与されているがん患者へ対応する場合と異なるということは頭に入れておくほうがよいかもしれない。
 最後に、本稿の内容は、基本的に、慢性期の比較的安定した呼吸困難に対するモルヒネ投与に関しての記載であり、急性の呼吸困難に対する対応に関しては適さない可能性があるので、その点も注意されたい。
,緩和ケア(2017),27,6,17

#7
【8.31.1】治療の考え方
非がんにおける呼吸困難のオピオイド療法
 心不全に伴う呼吸困難に対しての一般的な治療薬は利尿薬の追加であり、病態に合わせて心拍出量が低下している場合には強心薬など、血圧が高値の場合には血管拡張薬の投与が選択肢として考えられる。それと並行して後述する非薬物療法を考慮し、さらに症状緩和の上乗せが必要であればオピオイドの追加投与を検討することとなる。
 モルヒネは、急性肺水腫や急性心筋梗塞の急性期に呼吸困難や疼痛の緩和に使用される一方で、心不全終末期の呼吸困難に対しては呼吸抑制の恐れとエビデンスの欠如のため使用が躊躇されることも多いが、化学受容体の感受性亢進の軽減、それに続発する心不全で認められる異常な呼吸パターンの改善を介し、症状緩和に有用である。重症の左心不全を呈した急性心筋梗塞症例へのモルヒネの静脈投与により心拍出量の低下を認めなかったと報告されており、十分な観察下では安全に使用可能である。当院(兵庫県立姫路循環器病センター)でも表2に示すプロトコルで使用しているが、明らかな有害事象は認めず、安全かつ有効に使用可能である。
 しかし、未だに末期心不全において、適切な患者選択、オピオイドの種類と投与経路における違い・至適用量の設定(特に、COPDや腎機能障害合併患者)に関しての報告は乏しく、さらなる研究が待たれる。
,心疾患COPD神経疾患の緩和ケア(2017),,,38

#6
【8.31.1】治療の考え方
呼吸困難に対するモルヒネ、オピオイドの考え方
 先行研究よりモルヒネの効果は25%程度の増量で認められることから、レスキュードーズを使用しても全く効果がない症例ではむやみに増量してもそれ以上の効果は期待できず副作期のみが増大する可能性があり、ほかの方法を検討すべきであることが示唆される。
 オキシコドン、フェンタニルなどモルヒネ以外のオピオイドの有効性については、信頼性の高い報告がないため推奨されない。しかし、モルヒネ以外のオピオイドが疼痛に対してすでに使用されており、かつモルヒネの使用が困難な場合(腎不全、せん妄や便秘などモルヒネによる副作用が難治性の場合)は、投与中のオピオイドを増量する。または投与中のオピオイドを継続しながらモルヒネの上乗せ併用を検討してもよいだろう。
,がん患者と対症療法(2011),22,2,18

 
【8.31.1】治療の考え方
モルヒネは少量で呼吸困難に有効
 モルヒネは非常に少量で呼吸困難に有効である。鎮咳作用もある。頻呼吸にもよい。臨床的に重大な呼吸抑制を起こさずCO2の蓄積は通常起きない。痛みのためモルヒネを使用している患者は3〜5割増しにするとよい。
,ターミナルケアマニュアル第2版(1992),,,100
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,114
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,119


【8.31.1】治療の考え方
モルヒネが呼吸困難感を緩和する理由
 モルヒネが呼吸困難感を緩和する理由には次の3つがある。
(1)呼吸数を減らす作用:
 筆者((志真:国立がんセンター東病院))の研究結果によると、モルヒネを投与する前の呼吸数の平均数は25〜26回であったが、飲んだ後24時間以内では15〜18回に落ちた。呼吸回数が落ちるだけで、患者はかなり楽になるようである。
(2)呼吸困難感の中枢を鈍くする作用:
 呼吸困難感を感じる中枢の位置は明らかにされていないが、大脳皮質の一部にあると考えられている。モルヒネはその中枢の閾値を上げる作用があるといわれている。
(3)気管支拡張作用:
 気管支が広がることにより、呼吸困難感が緩和されると考えられている。
,ホスピスケアの実際(2000),,,33

#6
【8.31.1】治療の考え方
重要《重要です》
息切れに対するモルヒネ
 モルヒネや他のオピオイド鎮痛薬は、高炭酸ガス血症低酸素血症運動に対する換気反応を抑制し、呼吸努力や息切れを緩和する。呼吸抑制を起こさない投与量で症状の改善がみられる。ある系統的な総説では、オピオイド鎮痛薬の経口投与および非経口投与での使用が支持されているが、噴霧による投与は、臨床試験目的以外では行うべきではないとされている。
 患者はしばしば窒息して死ぬと恐れるので、終末期になっての息切れの緩和について、患者家族、友人達に対する医療側の前向きな対応が重視される。苦しさ、不眠、極度の疲労のため、患者と介護担当者は、薬による眠気は快適さを得るための代償と受け止め、受け入れてくれることが多い。しかし、よほどの苦しさがない限り、鎮静を第1の目的としてはならず、第1の目的は、息切れの緩和により、患者が精神的に明るさを取り戻すことである。例えそうであっても、一般に、眠気が増すと臨床症状の悪化と受け止められるため、関係者一同に出来事の重大さと息切れに対する治療対応の目的を強調して正しい理解を得ることが重要である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,388

#6
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
重要《重要です》
モルヒネが有効な病態
 モルヒネを使いこなすには、モルヒネが有効な病態を知っておく必要がある。まず著明な低酸素血症がないこと、呼吸数が多いことがモルヒネの適応とするために、最低限必要である。著明な低酸素血症が進行している場合はそもそも生命危機が迫っている状態であり、モルヒネを使用するかしないかにかかわらず生命予後が数日かもしれないという状況を考えたうえで「何を治療目標とするのか」の話し合いを患者や家族としっかりと行う必要がある。そのうえで症状緩和のためにモルヒネを使用するが、「呼吸困難をとる」使い方というよりは、どのような薬剤を使用したとしても低酸素血症のため「最期を迎えるところをどう苦しくなく過ごせるか」が目標になる。また、喀痰が多い場合の呼吸困難もモルヒネのよい適応とはいい難い病態である。喀痰の喀出が改善されなければ苦痛が緩和されにくいからである。モルヒネのもっとも得意な病態は、低酸素血症がない、呼吸数が多い、喀痰が少ない状態である。
呼吸困難に対するモルヒネが有効な病態と有効ではない病態
呼吸困難治療のポイント
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,104

#6
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
重要《重要です》
モルヒネは呼吸数を減少させて呼吸困難感を解消する
 どうしてモルヒネが安全なのかを理解するためには、モルヒネが呼吸生理に及ぼす影響を簡単に理解することが必要である。呼吸数が非常に多いと1回あたりの有効換気量が減るために、結局、有効な呼吸ができず酸素化を悪化させる。あまりに多い呼吸数をそこそこの呼吸数にコントロールすることで、浅く効率の悪い呼吸を、深く有効な呼吸に調節することができて、酸素化をよくすることができる。
 逆にいうと、モルヒネは「呼吸数の多い」呼吸困難の患者に使用することが条件である、ともいうことができる。通常、がん患者で呼吸困難がある場合には、酸素化はよいにもかかわらず、呼吸数は30回以上、時に40回以上になっていることも少なくない。そのような時にモルヒネが安全、有効に使用できるわけである。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,104

#7
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
重要《重要です》
呼吸困難に対するモルヒネが有効な病態と無効な病態
「モルヒネが有効な病態」
 モルヒネを安心して使うためには、まず著明な低酸素血症がないこと(Spo2≧93%) 、呼吸回数が多いこと(24回/分以上、できれば、30回/分以上) 、痰がないことが最低限必要である。

「モルヒネが有効でない(危ない)病態」
 著明な低酸素血症が進行している、呼吸回数が24回/分未満、痰が多い場合の呼吸困難は、モルヒネの適応とは言い難い病態である。


【モルヒネ適応の判断】
図
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,52

#7
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネの適応になる呼吸困難:なんでもかんでもモルヒネではない
 呼吸困難(=患者が苦しいと感じること)は自覚症状であり、呼吸不全(=低酸素血症があること)を伴うことも伴わないこともある。「SpO2が保たれているから、苦しくないはずだ」という考えを持たないようにする
 モルヒネの良い適応は、著明な低酸素血症がないこと、呼吸数が多いこと、痰が少ないことである。著明な低酸素血症が進行している場合はそもそも生命危機が迫っている状態であり、モルヒネを使用するかしないかに関わらず生命予後が数日、という状況を考えたうえで「なにを治療目標とするのか」の話し合いを患者や家族としっかりと行う必要がある。そのうえで症状緩和のためにモルヒネを使用するが、呼吸困難をとることが目標というよりは(どのような薬剤を使用したとしても低酸素血症が進行していくので)、「最期を迎えるところを苦しくなく過ごす」が目標になる。
 モルヒネは呼吸数の調節で呼吸困難を緩和するので、すでに呼吸数が落ち着いていても苦痛を訴える患者には適応にならない。30回/分、40回/分、少なくとも20回/分の後半の呼吸数が「必要」である。また、喀痰が多い場合の呼吸困難もモルヒネのよい適応とは言い難い病態となる。喀痰の喀出が改善されなければ苦痛が緩和されにくいからである。
 モルヒネの最も得意な病態は、低酸素血症がない、呼吸数が多い、喀痰が少ない状態である。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,115

#5
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネが効きそうな呼吸困難
【どんな人に効きやすいか?】
 (1)頻呼吸:呼吸回数が減る効果を利用するので、頻呼吸の患者で効果が期待できる。
 (2)力強くしっかりした呼吸:呼吸筋力が脆弱で弱々しい呼吸の患者では呼吸抑制が前面に出てしまうことが多いので、「力強くしっかりした息づかい」の患者に効果が期待できる。
 (3)重篤な呼吸不全がない:重症の呼吸不全に起因する呼吸困難を緩和するほどのパワーは、残念ながらモルヒネにはない。呼吸不全が比較的軽度で、全身状態が比較的良好な患者で効果が期待できる。
 (4)痰がらみがない:痰がらみを改善する効果はないので,肺炎による痰には抗生物質、気道分泌過多には抗コリン薬などで対応する。
【効きにくい人は?】
 呼吸回数が増加しておらず弱々しい呼吸で、痰がらみがあり、呼吸不全が重篤な症例では、効果が期待しにくい。治療域が狭いモルヒネ使用により、傾眠や呼吸抑制に陥りやすく、全身状態が悪化する可能性がある。
 こうした場合にはモルヒネを妄信してむやみに増量するのではなく、モルヒネ以外の方法、すなわち、(可能なら)原因の治療をし、眠気と呼吸困難のバランスについての治療ゴールの再設定していく

,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,108

 
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネは主として頻呼吸が適応
 モルヒネを使った呼吸困難の治療は、主として頻呼吸の場合が適応となる。初回量を痛みの治療の場合の半分くらいから始めて、呼吸数が落ち着くまで増量する。すでに痛みでモルヒネが使われている場合は、呼吸がおちつくまで増量する。またモルヒネに加えて、ジアゼパムなどの抗不安薬やリンデロンかプレドニンを使うとよい。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,93

 
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネは肺性呼吸困難には適さない
 モルヒネ剤は、心臓喘息の場合、中枢の換気刺激に対する興奮性を低めて呼吸困難を消失させるが、肺性呼吸困難には適さない。ことに高炭酸ガス血症が存在し、CO2感受性の低下した閉塞性障害時にモルヒネで呼吸中枢を抑制するとCO2ナルコーシスを発生させるので禁忌である。
 ただし、肺癌などの末期症状による肺性の呼吸困難には有効な対処法がなく、モルヒネを使用せざるを得ない場合がしばしばある。
,臨床医の注射と処方-第6版(1993),,,147

#5
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
気管支狭窄を起こしている患者にモルヒネ投与するときは注意
 主気管支の気管分岐部に近い部位が狭窄を起こしているとき、モルヒネ投与を行うと、頻呼吸から呼吸数は低下するが、急に回数が減少(例えば40回以上から20回)すると狭窄があるため、in-outの換気量が減少する可能性が高い。そのような場合、PCO2の上昇などから急なナルコーシスなどを呈する可能性もあり、ステロイドで狭窄部の浮腫などを軽決させながら少量のオピオイドを導入し、ゆっくりと増量していくことが望ましい。
 特に、オピオイドナイーブ(オピオイドを今まで用いてきたことがない患者さんの状態をさす)の場合で、疼痛がない患者さんには、注意を要する。
,緩和ケア55(2010),,,14


【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネは呼吸面積が減少することによって生じる呼吸困難に有効
 モルヒネは呼吸面積が減少することによって生じる呼吸困難に有効だと考えている。気道が狭くなって起きる呼吸困難にもある程度有効であるが、多くの場合には、呼吸面積が減少した場合に有効である。
,ドクターサロン(1999),43,4,20


【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
モルヒネは急性肺水腫や急性左室不全に伴う呼吸困難感に
 適切に使用されたモルヒネは重篤な呼吸抑制を起こさずに呼吸困難感を緩和する。特に、急性肺水腫や急性左室不全に伴う呼吸困難感に用いると劇的に奏効する。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,43

#7
【8.31.1】オピオイドが有効な病態か?
重要《重要です》
「モルヒネで酸素飽和度は下がらない」というエビデンスの本当の意味
 注意しないといけないのは、この研究の対象患者はそもそも酸素化、意識が保たれていて、かつ、呼吸数が多いことです。モルヒネの投与を受けた患者の呼吸数は平均41回/分(正常の呼吸数は15回程度/分)で、最も少ないものでも35回/分であった。Spo2は平均95%、11名中9名が90%以上で、酸素化は保たれている。また、呼吸困難のためにベッドから動けないほどの患者は対象となっていない。
 したがってこの研究からいえることは、「比較的全身状態が保たれていて、呼吸不全はなく、呼吸数が多い患者」に対しては、有効かつ安全にモルヒネを使うことができるということである。そうでない患者には、(実は)有効性も安全性も確かめられていないわけである。
 痛みと同じように「苦しがっているから」という理由だけでモルヒネを増量していくうちに患者の呼吸が止まってしまった、やはりモルヒネは寿命を短くするのでは? という声を聞く。これは、おそらく増量の途中までは酸素化ができていて意識もあった多呼吸の患者で、ある軽度の呼吸困難の緩和はできたと考えられる。しかし、「呼吸困難が取りきれないから」という理由でさらに増量して酸素化や意識状態が悪くなったり、呼吸数が少なくなった場合が多いと思われる。その段階で、それ以上のモルヒネの増量は「呼吸困難の緩和」の目的ではなく、「鎮静(セデーション)の目的」に変わってしまっていると考える。
 モルヒネを安全に使用するには、患者の「呼吸数をコントロールする」という感覚が非常に重要となる。おおむね20回/分前後を目標にするといい。呼吸数がコントロールされても残る呼吸困難は、モルヒネの本来の適応ではない
 ちなみに、この研究でも呼吸困難に対して効果があったモルヒネの投与量は1日あたり9.4mgであった。この結果からも、呼吸困難に対してモルヒネの効果がある場合は、やはり少量で有効であることがわかる。

,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,51

#6
【8.31.1】オピオイドの限界:どこまで増量?
重要《重要です》
モルヒネの限界
 時々、痛みと同じように、「『苦しい』といっているから」という理由だけでモルヒネを増量、増量していくうちに、患者の呼吸が止まってしまった、やはりモルヒネは寿命を短くするのでは?という声を聞くことがある。これは、おそらく増量の途中までは酸素化ができていて、意識もあった多呼吸の患者で、ある程度の呼吸困難の緩和はできたと考えられる。しかし、酸素化や意識が悪くなったり、呼吸数が少なくなった段階で、それ以上のモルヒネの増量は「呼吸困難の緩和」の目的ではなく、「鎮静(セデーション)の目的」にかわってしまっていると考える。
 モルヒネを安全に使用するには、患者の「呼吸数をコントロールする」という感覚が非常に重要である。ちょうど、ジギタリスで脈拍のコントロールをするように、モルヒネでベースの呼吸数のコントロールをする。概ね20回前後を目的とするといいと思う。呼吸数がコントロールされても残る呼吸困難はモルヒネの適応ではないので、それ以上の増量をすると安易な「鎮静」や呼吸抑制による死亡を導くことになる。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,104

#6
【8.31.1】オピオイドの限界:どこまで増量?
モルヒネには限界がある
 呼吸困難では他に治療方法のないことが多いので、少しの改善でも患者の利益があると考える。なので、10%の改善をminimal clinically important difference(MCID)としている研究が今のところ多いである。「呼吸困難が完全になくなった」ではないのである。10%の改善というと、10段階の尺度で1とかその程度になる。抗がん剤治療でも、「効果がある」という抗がん剤治療の中身が「根治」であることはあまりない。緩和治療でも「効果があった」という治療の幅がどれくらいなのかを把握しておくことが非常に重要である。そうしないと、「モルヒネ投与したのにまだ苦しいってまだいってる……おかしいな……」となってしまう。呼吸困難に対するモルヒネの「効果があった」とは、NRSやVASが10%改善することだとわかっていれば、もう少し細かく改善をみつもって患者に説明したり評価したりできる。
 注意することのもう1つは、比較的低い投与量で改善がみられる患者が多いということである。呼吸困難に対するモルヒネは痛みに対するモルヒネのように、「どんどんふやせばいい」という治療ではない。ある程度低い投与量で使用して、それで改善がなかったら投与量を増量しても効果はない、限界があるということである。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,108

#7
【8.31.1】オピオイドの限界:どこまで増量?
重要《重要です》
呼吸困難に対するモルヒネの効果はわずか
 この研究では、モルヒネ内服中の方が呼吸困難のVASが低い、つまり「モルヒネが呼吸困難の緩和に有効であった」と結論付けられている。
 では、「有効」と結論付けられる幅は、どれくらいであろうか。その幅は、MCID(minimal clinically important diffbrence、臨床的に意義のある最少変化量)で示される。
 呼吸困難では、患者からみて「(少し)楽になった」ことが自覚できる数値として10%をMCIDとしている研究が多い。「呼吸困難が完全になくなった」ではない。10%の改善というと、「10段階の尺度で1」程度である。
 この研究も、VASで10mmの違いを検出できることを見積もって計画された。そして、「有効であった」と結論付けられたVASスケールの差は「9.5mm」だったから、0mmから10mmのスケールの間の9.5mmというと、差があってもわずかである(大きくはない)、ということがわかる。
 これを理解していないと「モルヒネを投与したのに、まだ苦しがっている、おかしい」となってしまう。この場合の「有効」とは、完全に呼吸困難がなくなるのではなく、VASやNRSが10%改善することだとわかっていれば、もう少し細かく改善を見積もって患者に説明したり、評価したりできると思われる。「これを飲んだら完全に苦しくなくなりますよ」ではなく、「いくらか息苦しさが和らぐと思います」「息苦しいのがすっきりと取れるわけではないのですが、動いた後に息を整えるのが少し楽になるかもしれません」などのように。
 これが呼吸困難の緩和ケアでは「目標設定」が重要といわれる所以である。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,49

#7
【8.31.1】オピオイドの限界:どこまで増量?
モルヒネは少量使って少しだけ症状を楽にする。症状をなくす訳ではない。増量しても限界がある
 land-markとなっている2つの研究を簡単にまとめれば、呼吸困難に対してモルヒネが有効という場合、「ごく少量で少し有効」であるということである。すこし言い方を変えると、呼吸困難が完全になくなる効果がないからといってただ増量するのは、症状緩和としての使い方ではないということ。
 ここで2つの注意点がある。1つは、これらの患者で「呼吸困難が緩和された」という幅についてである。Minimal Clinically Important Difference(MCID)といって、「どれくらい改善したらその薬は有効だった」と結論するかという幅のことである。呼吸困難ではほかに治療方法のないことが多いので、少しの改善でも患者の利益がある((患者が10%ほど低下すれば、この治療は効果があると評価する)ことから、10%の改善をMCIDとしている研究が今のところ多い。「呼吸困難が完全になくなった」ではない。10%の改善というと、10段階の尺度で1程度の差になる。抗がん治療でも、「効果がある」という抗がん治療の中身が「根治」であることはあまりない。緩和治療でも「効果があった」という治療の幅がどれくらいなのかを把握しておくことが非常に重要で、「効果があった」は「症状がなくなった」ではないことがほとんどである。
 注意することのもう1つは、比較的低い投与量で改善がみられる患者が多いということ。呼吸困難に対するモルヒネは痛みに対するモルヒネのように、「どんどん増やせばよい」という治療ではない。ある程度低い投与量で使用して、それで改善がなかったら投与量を増量しても効果はない、限界があるということである。ここを理解しておかないと、「モルヒネを投与したのにまだ苦しがっている…おかしいな…」となってしまう。そうしてモルヒネをただ増量すると、そのうち患者の意識はなくなるが、それは呼吸困難に対する冶療をしたのではなく、副次的な鎮静をしたということになる(もちろん、死亡直前期ではそれも立派な緩和治療だが、そこには境目がある)。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,117

#8
【8.31.1】具体的な処方
オピオイド
 一般的に、オピオイドは労作でのみ呼吸困難を感じる患者よりも、安静時に呼吸困難を感じる患者で有用である。最大限の労作を行ったとしても、呼吸困難は一般的に2〜3分で改善するため、オピオイドを投与して効果が得られるよりはるかに速やかである。それゆえ、非薬物治療は労作時の呼吸困難において最も重要である。

・少量のモルヒネから開始する。例えば、必要に応じて2.5〜5mgの経口投与、高用量は状態を悪化させることがある
・24時間で2回以上の使用があれば、モルヒネの定時投与を設定し、効果と不快な症状の反応と持続時間に従って投与量を調節する
20〜60mg/日の比較的低用量で十分である。
 すでに痛みでモルヒネを使用している患者には以下のように対処する。
・重度(修正Borgスケールで7/10以上)の呼吸困難の場合は、4時間ごとの鎮痛薬1回量の100%あるいはそれ以上の量が必要であろう
・中等度(修正Borgスケールで4〜6/10)の呼吸困難では、4時間ごとの鎮痛薬1回量の50〜100%の量で十分であろう
・軽度(修正Borgスケールで3/10以下)の呼吸困難では、4時間ごとの鎮痛薬1回量の25〜50%の量で十分であろう。

 オピオイドは、通常の治療を行っても呼吸困難に苦しむ重度のCOPD患者にも使われている。低用量と時間をかけた用量調節が推奨される。
・モルヒネ1mgを1日2回経口投与から始め、1週間以上かけて1〜2.5mgを4時間ごとに投与するまで増量する
・その後、満足の得られるまで、1週間に25%までの割合で増量する
・適量となった段階で徐放性製剤への変更を検討する
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,174


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネは少量でも効果がある
 呼吸困難の治療においては、痛みの治療と異なり、少量のオピオイドで十分な効果が得られることが多く、先行研究の結果からもオピオイドは少量から投与することが推奨されるが、後与量、後与方法は投与する症例の全身状態や痛み、およびすでにオピオイドが投与されているか否かなどで異なってくる。
 一般的には経口後与が可能な症例には、塩酸モルヒネ製剤を水薬にして1回3〜5 mgを4〜6時間ごとに1日4〜5回経口投与することが勧められている。痛みの治療としてすでにモルヒネが投与されている場合には、その3〜5割程度を目安に投与量を増量する。また経口摂取が困難な場合には、経口投与量の1/2〜1/3の量を持続皮下注や持続点滴静注で投与する。またモルヒネ投与時は、呼吸回数、1回換気量が減少することから、全身状態が不良な症例や高齢者に投与する場合は、酸素飽和度や呼吸回数を慎重に観察し、呼吸回数を毎分8〜10回以上に維持することを目安にし、呼吸困難に対する評価と並行して呼吸回数、酸素飽和度などを経時的に観察する。呼吸回数が毎分6回以下で眠気の増強や縮瞳が観察される場合は、モルヒネの過量投与による呼吸抑制を疑って、モルヒネの減量や中止を考慮し、必要に応じて酸素吸入、気道確保などを行い、麻薬拮抗剤を使用する場合は、ナロキソン1回0.02 mg(1/10 A)を1〜2分ごとに静注しながら呼吸状態や意識状態を観察していく。
,ターミナルケア(2004),14,4,288

#7
【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネは「どんどん増やせばいい」治療ではない
 呼吸困難に対するモルヒネは、痛みに対するモルヒネのように、「どんどん増やせばいい」治療ではない。ある程度低い投与量(普通は10mgとか20mgなど)で使用して、それで改善しなければ投与量を増量してもあまり効果はない、限界があるということである。
 「効かないから増量する」とやっていると、どこかで患者の意識が下がってしまうので(死亡直前など鎮静が目的とされている時以外は)注意が必要である。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,47

#7
【8.31.1】具体的な処方
モルヒネ増量の目安
 少なくとも経口モルヒネ換算で、50〜10Omg/日を増量目標の1つの目安として、モルヒネによる有害事象が問題にならなければ段階的に増量していくのがよいのではないかと思う。経口モルヒネ換算100mg/日以上まで増量するべきかに関しては、個々の状況における個別性が大きくなるため、それぞれの判断と言わざるを得ないのが現状である
,緩和ケア(2017),27,6,9


【8.31.1】具体的な処方
全身状態の悪い呼吸困難患者における副作用の少ないモルヒネの投与法
 呼吸困難緩和治療にモルヒネ使用を普及させるためには、副作用なく有効例を効率良く拾い出せる投与法を開発することである。そこで著者(斎藤龍生:国立療養所西群馬病院)らは、経口塩酸モルヒネによるdoseescalation studyを施行し、至適投与法の検討を行った。
 その結果、“経口塩酸モルヒネを少量(9 mg/日程度)から開始し、効果がなければ、副作用をみながら30 mg/日まで増量する。そして、30 mg/日までに効果が認められなければ、無効例の可能性が高いので中止する“ことが、副作用が少なく有効例を拾い出す投与法と考えられた。なお、すでに疼痛緩和の目的でモルヒネが使用されている場合は、現在投与量の1.5倍までの増量で判定し、静脈内投与、皮下注では経口投与量の1/2量を相当量とすることで対処ができる。またモルヒネ開始と同時に、悪心・嘔吐に対しハロペリドール、便秘に対しピコスルファートナトリウムの予防投与を行うことも重要である。
,薬の知識(2003),54,6,11


【8.31.1】具体的な処方
高度呼吸困難におけるオピオイド初回投与量
 高度の呼吸困難では、5〜15 mgの経口モルヒネを4時間毎投与から開始する。あるいは、オキシコドン5〜10 mgを4時間毎、またはhydromorphone 0.5〜2 mgを4時間毎から試すことができる。投与量は症状緩和がみられるまで増量してタイトレーションを行う。タイトレーションにあたって、COPDのような重篤な肺疾患がある場合には、最低投与量から開始し、24時間毎に調節を行い、症状緩和が得られるか、もしくは有害事象で投与量が限定されるまで約25%の増量にとどめる。このような肺疾患がない場合には、タイトレーションにおいて適切な量まで、50〜100%増量する。投与量を限定する有害事象は、疼痛の治療におけるオピオイドの場合と同様である。患者は、便秘以外のすべての有害事象においては、その薬剤的な耐性をオピオイド治療開始後1〜2週間以内に獲得する。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,25


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 志真は呼吸抑制に対するモルヒネの投与法として、24時間持続皮下注法を提唱しており、0.5 mg/hrから開始し、1.0 mg/hr→1.5 mg/hr→と増量していく方法を示している。同様に、斎藤もモルヒネの呼吸困難緩和効果に個人差が大きいことを述べ、呼吸困難が軽度のうちに持続皮下注法で開始し、少量投与からの段階的増量が望ましいと報告している。具体的には、6 mg/日程度から開始し、効果がなければ3 mg/日程度の増量を行っていくが、急な発作に対応するためのrescue doseとしては0.5〜2 mg/回程度で設定する。さらに、増量による緩和効果は30 mg/日を超えると急激に減少するため、30 mg/日までに効果が認められなければ、無効例の可能性が高いと考える。なお、モルヒネの持続皮下注と持続点滴静注における血中濃度の比較では、両者に差がないことが確認されている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,143


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 持続静注時に呼吸困難が悪化した場合には、モルヒネの注入速度を速めるよりも必要時にモルヒネを追加投与する方が有効である。また、鎮静が生じた場合は症状が回復するまで投与を中止し、再開時は最初の投与量の50%量で開始されることが勧められている。
「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,144


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 Twycrossらは、モルヒネや他のオピオイドを投与されたことのない患者については、モルヒネ5 mgを4時間ごとに経口投与することから開始するよう勧めている。投与量の増量は、鎮静などの副作用の程度を観察しながら検討する。効果のない場合は投与2日目に、モルヒネを10 mgに増量して4時間ごとに投与する。その結果、依然として呼吸困難が継続(呼吸数が24回/min以上)するならば、さらにモルヒネを15〜20 mgに増量して4時間ごとに投与する。就寝前の投与量を増量する方法も有効といわれている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,142


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 呼吸困難緩和のためのモルヒネ使用の普及のためには、副作用なく有効例を効率よく拾い出せる投与法を開発することである。そこで筆者(斎藤:国立療養所西群馬病院)らは、経口塩酸モルヒネによるdose escalation study (3日後毎に9→12→18→24→30→36→42→48 mg)を試行し、至適量の検討をおこなった。そして、(1)9 mg/日(有効例の32.4%が得られる)から30 mg/日(有効例の97.3%が得られる)までは増量により有効例が増加したが、それ以上では増量効果が著しく減少すること、(2)減量・中止に至る副作用は18 mg/日まではなく、24 mg/日で1例出現し、36 mg/日からはある程度の割合で出現するという結果を得た。
,緩和医療(2001),3,3,18


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難感に対するモルヒネの使い方
 柏木らは、塩酸モルヒネ製剤ならば1回3〜5 mg、1日4〜5回から開始し、硫酸モルヒネ徐放錠(MSコンチン錠)を用いる場合には1回10 mgを1日2回から開始する方法を勧めており、志真も塩酸モルヒネ水溶液を用いて1回3 mgを4〜6時間ごとから投与を開始した後、必要に応じて5 mg→7 mg→10 mg→と増量する方法を標準的に採用している。すでに疼痛治療を目的としてモルヒネが投与されている場合には、投与量を20〜50%増量することにより呼吸困難の改善を図る。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,142

 
【8.31.1】具体的な処方
モルヒネの呼吸困難感に対する使用
 呼吸困難におけるモルヒネの使用は、息切れの軽減を目的とし次の点を考慮する。
 ・心不全、気管支痙攣のような可逆的な呼吸困難増悪因子が適切に治療されている。
 ・呼吸困難への対応方針が患者に伝えられている。
 ・抗不安薬が投与されている。
(投与量)
 1回5 mg、4時間ごとで投与開始し、就寝時は5〜10 mgとする。翌日になっても効果がなく、副作用もないときは10 mg、4時間ごと、就寝時15〜20 mgに増量する。
 効果はあるが安静時呼吸数が24以下にならなければ2〜3日後にさらに増量する。必要なら、さらに2〜3日後に15〜20 mgの4時間ごとの投与とする。
 除痛のためにすでにモルヒネを服用している患者では、モルヒネを50%増量する。治療目標はチアノーゼのない精神的に安定した苦痛のない状態にすること。

,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,214

 
【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネの持続静注
 Cohenらは、酸素療法や非オピオイドの投与、または、オピオイドの間欠投与によっても呼吸困難の改善のみられなかった患者に対して、モルヒネの持続静注の効果を検討した。初めにモルヒネ1 mgまたは2 mgを5〜10分ごとに、呼吸困難が改善されるまでone shot静注し、その総投与量の50%を1時間あたりの注入量として、持続静注を開始した。効果がない場合は、副作用の指標として鎮静の発現を観察しながら24時間ごとに投与量を25%増量した。その結果、8名のうち6名で症状が改善し、1名が中等度、他の1名は改善が見られなかった。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,133
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,143

#5
【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するオピオイド
 呼吸困難に対しては、疼痛治療に比較して少量のオピオイドで良好な効果が得られることが先行研究で示唆されており、既にモルヒネを使用している症例では現使用量の25〜50%を増量し、モルヒネ未使用症例には2〜5mgを1日4〜5回内服という少量から開始することが推奨されている。疼痛治療の場合と同様、症状が出たら、または労作前に予防的にレスキュードーズを使用しながら効果が出るまで増量して、症例ごとの至適量を決定する。
 モルヒネによる呼吸抑制の事故は、全身状態が不良な症例に対して大量で開始したり急激に増量したりすることが関係すると考えられるため、全身状態が比較的良好で呼吸予備力がある早目の段階からモルヒネを使用し、徐々に増量していくことが勧められる。

,日本臨床(2007),65,1,65

#7
【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネの使用例
 呼吸困難に対する第一選択薬であり、がん、COPD、慢性心不全、神経筋疾患患者に対する呼吸困難への有効性が示されている。COPD患者では、高用量オピオイド(モルヒネ30mg/日以上)の使用が死亡率上昇と関連すると報告されている。また、重度U型呼吸不全患者ではCO2ナルコーシスをきたす可能性がある。したがって、COPD患者では安易に処方するのではなく、呼吸困難が強く、気管支拡張薬など他の有効な治療が無効な進行症例に使用する。

■モルヒネ未使用例
・処方例:下記を適宜用いる
 (頓服)
 1)モルヒネ塩酸塩(オプソ、モルヒネ塩酸塩) 1回2.5〜5mg内服
 2)モルヒネ塩酸塩注 1回2〜3mg皮下注

 (定期投与)
 3)モルヒネ塩酸塩 1回2.5〜5mg 1日4回(6時間ごと) 内服※非がんの場合※
 4)モルヒネ硫酸塩徐放剤(MSコンチン) 1回10mg 1日2回(12時間ごと) 内服
 5)モルヒネ塩酸塩注 5〜10mg/日 持続静注.持続皮下注
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,193

#7
【8.31.1】具体的な処方
がん患者の呼吸困難に対するモルヒネの使い方
 投与量に関してだが、がん患者の呼吸困難に対するモルヒネ全身投与の効果を検討した臨床研究では、オピオイドナイーブ患者に対しては、5mg(経口モルヒネ換算1Omg)を皮下注ボーラス投与されていた。また、呼吸困難の治療に対するオピオイド治療(モルヒネまたはハイドロモルフォン)の呼吸への影響を検証した観察研究では、オピオイドナイーブ患者においては経口モルヒネ2.5mg(もしくは、それと等換算のハイドロモルフォン)の4時間ごと投与から開始し、タイトレーションが行われていた。これらの報告を参考にすると、オピオイドナイーブ患者に対しては、(日本人の感覚からは、さすがに経口モルヒネ換算10mgをいきなり投与するのは多すぎるので)経口モルヒネ換算2.5〜5mg/回を目安(定期投与であれば15〜30mg/日を目安)に投与開始するのがよいのではないかと考える。一方、すでに鎮痛のためにモルヒネを定期投与されているケースでは、これまでの報告では、モルヒネ定期投与量を概ね25〜50%増量して効果を検討されている。また、Allardらは、呼吸困難に対してモルヒネ25%増量と50%増量の効果を比較した試験で、両群で有意な差を認めなかったことが報告している。これらの結果からも、すでにモルヒネ定期投与が行われているケースでは、25〜50%を目安にモルヒネ投与量を増量して対応することが今のところ妥当性が高そうである。
,緩和ケア(2017),27,6,8

#6
【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難:モルヒネ
 呼吸困難の緩和目的では、@経口モルヒネが定期的に投与されている場合、1日量の1/24〜1/12の経口量の頓用から開始(経口モルヒネ60mg/日の場合には経口モルヒネ2.5〜5mg/回)、Aモルヒネが投与されていない場合、経口モルヒネ2.5〜5mg/回の頓用から開始、が推奨されている(Allardetall999oChanetal2010)。モルヒネが定期的に投与されていない場合、呼吸困難の緩和に経口モルヒネが2〜3回/日以上が必要であればモルヒネの定期的投与を検討する。定期的投与になった場合、効果の程度、持続時間や副作用などを観察しながら投与量を調整する。なお、モルヒネの吸入は呼吸困難を緩和させる明確な根拠がなく、推奨されていない(Jenningsetal2001,日本緩和医療学会2011,Violaetal2008)。モルヒネの吸入は気管支収縮や呼吸抑制が起こす可能性がある(Lang&Jedeikinl998,Twycrossetal2009)。
 呼吸困難を訴えているがん患者に対してオキシコドンやフェンタニルの全身投与が呼吸困難を緩和させる根拠がないため、「がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン」では、オキシコドンやフェンタニルの全身投与は推奨しないとなっている(日本緩和医療学会2011)。ただし、オキシコドンやフェンタニルがすでに投与されている場合は投与されているオピオイドを増量、モルヒネの使用が困難な場合、オキシコドンやフェンタニルの開始を検討するとなっている。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,173
 

【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネ経口投与法
 Twycrossらは、モルヒネやほかのオピオイドを投与されたことのない患者については、モルヒネ5 mgを4時間ごとに投与することから開始するよう勧めている。投与量の増量は、鎮静などの副作用の程度を観察しながら検討する。効果のない場合は投与2日目に、モルヒネを10 mgに増量して4時間ごとに投与する。その結果、依然として呼吸困難が継続(呼吸数が24回/min以上)するならば、さらにモルヒネを15〜20 mgに増量して4時間ごとに投与する。就寝前の投与量を増量する方法も有効といわれている。
 また、柏木らは、塩酸モルヒネ製剤ならば1回3〜5 mg、1日4〜5回から開始し硫酸モルヒネ徐放錠(MSコンチン錠)を用いる場合には1回10 mgを1日2回から開始する方法を勧めており、志真も塩酸モルヒネ水溶液を用いて1回3 mgを4〜6時間ごとから投与を開始した後、必要に応じて5 mg→7 mg→10 mg→と増量する方法を標準的に採用している。

,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,174


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネの投与法
「目標」:息苦しさの軽減(呼吸の過剰促進の緩和)
(1)他の呼吸困難増悪因子が除去されていること
(2)呼吸困難への対応方針が患者に伝えられていること
(3)抗不安薬が投与されていること
  (ジアゼパム5〜10 mg/夜)
(4)呼吸数 30回/分以上
(5)投与量
 a.5 mg/4時間毎 経口(就寝時には5〜10 mg)で開始 5-10-15-20-30-40-60-80-110-150 mgの順に増量
 b.注射:(酸素4リットル/分 経鼻カニューラで吸引下) 2.5-5-7.5-10-15-20-30-40-55-75 mgの順に増量
(6)呼吸数30回/分以上で増量、12回/分以下で減量

,緩和医療学(1997),,,95


【8.31.1】具体的な処方
中等度呼吸困難におけるオピオイド初回投与量
 中等度の呼吸困難を緩和するためには、hydrocodoneでは5 mg経口投与を4時間毎、またはコデイン30 mg経口投与を4時間毎に用いる。突発的な呼吸困難増強時(定時投与の間に生じた場合)には、同量を1〜2時間毎、必要に応じて投与する。
 小児や高齢者には、より少量を用いる。Hydrocodoneやアセトアミノフェンのエリキシルは投与に便利であり、0.5〜1.5 mgのhydrocodoneを4時間毎投与する。突発時には同量を2時間毎、必要に応じて投与する。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,24


【8.31.1】具体的な処方
呼吸困難に対するモルヒネ投与の原則
 呼吸困難に対しモルヒネを投与する際には原則が3つある。
 第1は、呼吸困難感のみの場合は痛みに対するモルヒネ投与量の1/2量で解消するということである。筆者(志真:国立がんセンター東病院)は、1回あたり3〜5 mgの開始量で、それを1日4回投与する方法をとっている。 3 mgにするか5 mgにするかは、その患者の全身状態による。たとえば、ある程度体力のある人なら、5 mgから投与する。しかし、高齢で衰弱がかなり進んでいるような人に1回5 mg投与で、かえって眠気が出てしまうこともある。
 第2は、モルヒネ量の増量は細かく少量ずつ行うことである。疼痛コントールを目的にモルヒネを使う場合の増量方法は20〜50%増しで行う。しかし、呼吸困難感の場合、筆者(志真泰夫:国立がんセンター東病院)は20〜30%の幅で増量していく漸増法を選択している。
 第3は副作用のコントロールをすることである。モルヒネによる副作用で重大視されるものにしばしば呼吸抑制が挙げられる。呼吸困難感の緩和のためにモルヒネを投与する場合には、呼吸抑制に先行して眠気が出るということに注意を要する。眠気が出た時点で投与を中止するか、減量する必要がある。もう一つ気をつけなければならないのが呼吸数である。健康人は15〜16回/分呼吸をしているが、それより少し多い20回前後が目標。呼吸数が10回以下になってしまうと呼吸抑制を起こす可能性が高いので、20回前後にコントロールされた時点で投与量を固定したほうがよいと思われる。
 モルヒネを継続投与すると便秘が出現する。呼吸困難感が出現した場合、便秘は緩下剤だけでは解決が難しくなる。特に生命予後が週〜日単位になってくると、自然排便はます無理である。したがって、週に1〜2度は浣腸や坐薬を用いて排便をコントロールする。
 呼吸困難に対してレスキュードーズが有効かどうかは十分に検討されていないが、臨床的には有効だと思われる。筆者の経験では、たとえば1回あたり5 mgのんでいるケースでは、呼吸が苦しくなったときに1回量を追加すると効果を得られている。

,ホスピスケアの実際(2000),,,177


【8.31.1】具体的な処方
モルヒネの呼吸困難感に対する使用
 オピオイドによる呼吸困難改善の主な作用機序は、呼吸抑制作用、すなわち「呼吸数を減らして呼吸努力要求感を軽減すること」と考えられている。その有効率は国立療養所西群馬病院では68%であった。著者(斎藤:国立療養所西群馬病院)らは普及のために、さらにdose escalation study を行い、副作用が少なく有効例を拾い出す方法を推奨している。すなわち、経口塩酸モルヒネを少量(9 mg/日程度)から開始し、効果がなければ副作用をみながら、30 mg/日まで増量し、30 mg/日までに効果が認められなければ、無効例の可能性が高いので中止することを推奨している。
,がんの在宅医療(2002),,,173


【8.31.1】具体的な処方
息切れ
 オピオイドは高炭酸ガス血症、低酸素血症、体操に対する換気反応を低下させることによって、呼吸努力息切れを緩和する。μ-オピオイド受容体およびδ-オピオイド受容体の活性化は、興奮性グルタミン酸系の促進効果を抑制して1回換気量と呼吸数を減少させる。
 モルヒネは4時間ないしそれ以内にわたり息切れの程度を20%ほど緩和する。一般に、労作時のみの息切れよりも、安静時の息切れに大きな効果がある。
モルヒネの少量(2.5〜5 mg)を頓用で開始し、反応や効果持続時間、副作用を観察しながら投与量を調整する。
・24時間以内に2回以上の投与が必要であったら、定時的なモルヒネ投与とする
 すでに痛みの治療のためにモルヒネを服用している患者に、重篤な息切れが発生した場合には、4時間ごとの鎮痛目的の投与量の100%増またはそれ以上の増量が必要となることが多い。軽度の息切れであれば4時間ごとの鎮痛目的の投与量に25%相当の量を足せば十分なことが多い。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,166

#7
【8.31.1】具体的な処方
息切れに対するモルヒネの使用
 ー般に、オピオイド鎮痛薬は、労作時にのみ息苦しくなる患者より、安静時に息苦しさを訴える患者の息切れに有効である。最大労作時でさえ、息切れは通常数分以内に消失するが、その時間はオピオイド鎮痛薬を用意し、投与し、効果が得られるまでにかかる時間と比較すると、ずっと短い。したがって、労作時のみ息切れの状態では非薬物療法が最適である。
 ある系統的レビューでは、オピオイド鎮痛薬の経口投与および非経口投与での使用が支持されており、噴霧による投与は、臨床試験目的以外では行うべきではないとされている。
 モルヒネおよび他のオピオイド鎮痛薬は、高炭酸ガス血症、低酸素血症、運動に対する換気反応を抑制し、呼吸努力や息切れを緩和する。呼吸抑制を起こさない投与量で症状の改善がみられる。

オピオイド鎮痛薬未使用患者では:
 ・少量のモルヒネ、例えば、2.5〜5mg/回の経口臨時追加投与で開始する。モルヒネの量が多いと症状を悪化させてしまう
 ・1日に2回以上の投与が必要であったら、モルヒネを定時的に処方し、応答性、効果持続時間、副作用に応じて投与量を調整する。比較的少ない量、すなわち20〜60mg/日で十分なことが多い。

 通常の治療法ではないが、オピオイド鎮痛薬はまた、ひどい息切れを伴う重篤な慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者にも用いられる。一般に、少量から開始し、ゆっくりと投与量を調整するよう推奨されている。例えば:
 ・モルヒネ1mg1日2回の経口投与で開始し、1週間以上かけて1〜2.5mg4時間ごとに増量する
 ・その後、十分な寛解が得られるまで毎週25%ずつ増量する
 ・安定投与量が見つかれば、徐放性製剤への切り替えを考慮する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,434

#7
【8.31.1】具体的な処方
ナロキソンによるオピオイドへの拮抗
 オピオイドによる呼吸抑制の治療には、麻薬の拮抗薬であるナロキソンの静注を行う。しかし、オピオイドの長期投与を受けている患者では、ナロキソンによる拮抗で激痛や退薬現象(禁断症状)を生じる可能性が極めて高いため、オピオイドの作用全てを拮抗しないように投与する。
 臨床的にオピオイドの作用は、鎮痛→鎮静→呼吸抑制の順に生じ、ナロキソンは逆に、呼吸抑制→鎮静→鎮痛の順にモルヒネの作用を拮抗すると考えられる。緊急治療を要するものは高度の呼吸抑制のみで、オピオイドによる傾眠は経時的に薬剤が代謝されるのを待てば一定時間で回復するため、ナロキソンで“無理に起こす”必要はない。
 呼吸回数が回復し(10〜16回/分程度)、痛みが出現しない状態を維持することが治療の目標となる。ナロキソンの効果は、静注後1〜2分で現れ、20〜30分持続する(半減期:約20分)。再抑制がなくなるまで繰り返し投与が必要になる。
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,271


【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
呼吸困難への標準的なモルヒネ投与法
 モルヒネは疼痛治療に用いる半量から開始する。すでにモルヒネが投与されている場合は20〜50%の幅で増量していく。治療効果の判定は、患者本人の呼吸困難感の程度を基準とし、1分間の呼吸数を参考とする。
,ターミナルケア(1999),9,1,24


【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
呼吸困難感に対するモルヒネのレスキュードーズ
 疼痛に対する使用と同様、症状出現時または労作前に予防的にレスキュードーズ(経口の場合1日量の1/6〜1/10量)を使用しながら、効果が出るまで増量して至適量を決定していく。
,緩和医療学(2005),7,3,18

#8
【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
呼吸困難の薬物療法:すでにオピオイドを投与されている患者への対応
 痛みに対してモルヒネが定期投与されている患者では、定期投与しているモルヒネ投与量を25〜50%程度増量する。痛みに対してオキシコドンを定期投与している患者では、定期投与で使用しているオキシコドン投与量を25〜50%程度増量するか、または、オキシコドンからモルヒネへ変更する。
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,55

#6
【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
モルヒネ徐放剤が処方されている場合
 モルヒネ徐放剤が処方されている場合には、疼痛時で処方されているモルヒネを呼吸困難時に内服できるように指示しておく。もう少し細かくやるとすると、呼吸困難に対しては、疼痛時で使用している量の半量でも有効なことが多いので、疼痛時40mg、呼吸困難時20mgなどと分けて処方してもよいのであるが、実際に運用するとなると、患者も看護師も(特に外来や在宅の場合は)どんな時に何を飲めばよいのか、何時間あけて反復したらよいのかがわからなくなってしまうので、同じ量でシンプルにしておいたほうが結局は使いやすい。呼吸困難時に何回か使用して効果が確かにありそうなら、そのまま呼吸困難時に自分で調整して続けるという患者も多いが、1日4回以上内服する場合にはベースを追加量分だけ増量する。その時も、呼吸数のコントロールをする、という感覚を忘れないようにして、呼吸数をモニタリングする。呼吸困難だけをみて増量していくと、いつのまにか意識の悪化、酸素化の悪化になってしまう場合がある。

オキシコンチンを内服している場合
 オキシコドンはモルヒネと比較的近いので、オキシコンチン、オキノームで呼吸困難に対応できればそのまま使用する。ここは専門的には微妙で、「オキシコドンが呼吸困難に有効である」というエビデンスはないので(無効であるとする根拠もないが)、モルヒネに置きかえることをすすめる専門家もいると思う。しかし、呼吸困難が出始めた心身ともに不安定な時期に新しい薬剤に置きかえるというのは医師にとっても患者にとっても不安の多いものなので、効果がある間はそのままオキシコドンで対応するのがいいと筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長)は思う。
 オキノームを内服しても今1つ効果がないといわれたら、オキノームと同じかやや少なめの量のモルヒネ(オプソなど)をやはり呼吸困難時として処方する。例えば、オキノーム10mgを内服していた患者では、オプソ10〜15mgを使ってみる。この時も、酸素化はできているかを確認して、呼吸数のコントロールを目的とすることを忘れないようにする。

フェンタニル貼付剤を使用している場合
 フェンタニル貼付剤を使用している場合は少し複雑である。フェンタニルはオキシコドン、モルヒネのように呼吸困難を緩和する効果は認めないとする意見もあるが、ごく最近の実証研究では呼吸困難にも有効かも、といわれてきた。現状では、オーソドックスにはモルヒネとの併用か変更を考える専門家が多い。
 内服が可能な患者であったら疼痛時でオキノームやオプソを使用しているので、呼吸困難時にも疼痛時と同じように使用する。効果があれば、オキシコンチンかモルヒネ徐放剤を併用にする。オキシコドンかモルヒネかは、通常はモルヒネを選択する。
 内服できない患者では、投与経路が持続皮下注射・静脈注射になるので、モルヒネの注射を併用にする。
 フェンタニル貼付剤とモルヒネを併用にするか、完全に変更するかはなかなか難しい問題である。教科書的には1剤で扱うほうが計算もしやすいのであるが、呼吸困難を生じてくる状態というのは身体状況も不安定なのでなるべくよけいな変化は生じさせたくないと考える医師も(患者も)多い。そのような時は併用がよいと思う。

オピオイドを使用していない場合
 オピオイドを全く使用していない場合には慎重にする。低酸素血症、呼吸数、喀痰を確認する。
 内服できる場合は、初回投与は、オプソ5mgを半包から開始すると安全である。施設によってはモルヒネ粉末を調剤していたが、最近ではほとんどみなくなった。何回か使用して、投与後1時間(Tmax)後の眠気がなくて効果もなければ5mgに増量する。
 「モルヒネ」を投与することに医師も患者も抵抗がある場合には、コデインを導入として利用するのもよい選択である。コデイン20mgを投与しているということはモルヒネ3mgを内服しているのと同じことになる。
 内服できない場合は、モルヒネの持続注射を行いる。開始量は6mg/日程度と痛みで使用するよりも少ない量から使用する。レスキューは1〜2時間量とする。つねに、意識、呼吸数をモニタリングすることを忘れないように。
処方例
 呼吸困難時:酸素 SpO2>93%、呼吸数≧24の場合:   オプソ5mg半袋 1時間あける
 内服できない場合
  モルヒネ持続皮下・静脈注射
  モルヒネ注射薬5mL(50mg)+生食5mL 5mg/mL
  0.05mL/時間(6mg/日)
  疼痛時・呼吸困難時:1時間分早送り 1時間あける
 (呼吸困難時:SpO2>93%、呼吸数≧24の場合)
  ベースアップ 0.05→0.1→0.15mL/時間(24時間ごと)
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,109

#7
【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
すでにフェンタニルを使用している患者に呼吸困難が生じたときの対応
 呼吸困難に効果があるオピオイドとして唯一エビデンスがあるのはモルヒネである。フェンタニルの呼吸困難への効果は否定されているわけではないが、高用量のフェンタニル貼付剤を使用していても呼吸困難が改善されていなければ、それ以上増量しても効果はないと判断する。
 すでに疼痛でフェンタニル貼付剤を使用している患者に呼吸困難に対するモルヒネを調整するときの選択肢は、
 @フェンタニル貼付剤をすべてモルヒネに置き換える、
 Aフェンタニル貼付剤の一部をモルヒネに置き換える、
 Bフェンタニル貼付剤はそのままにしてモルヒネを上乗せする

、という3つが考えられる。オピオイドは各々が不完全交叉耐性であるため、@では使用しているフェンタニル貼付剤が少量の場合は問題が起こりにくいが、高用量の場合には全面変更したモルヒネによる眠気や呼吸抑制などの副作用が意外と強く出る可能性がある。また、呼吸困難に対しては比較的少ない量のモルヒネで効果を得られると報告されている。よって、本症例においてはAまたはBを検討し、予後予測1〜2週で不安定な状況かつ軽度の眠気がすでにあったため、オピオイド総量は増やさずに部分的なオピオイドスイッチングを行うAを選択した。
 どの程度のモルヒネを上乗せまたは部分的オピオイドスイッチングするかは、全身状態が悪い因子とされる呼吸困難があること、呼吸困難には少量のモルヒネでも効果が得られること、に留意して少なめで計算して開始しタイトレーションするのが安全である。高用量のオピオイドを使用しているときに疼痛での上乗せを考えるときにはオピオイド総量の20〜30%とするところを、呼吸困難の場合には10〜20%で上乗せする。部分的オピオイドスイッチングも全体の10〜20%で行う。
,がん疼痛の処方 さじ加減の極意(2016),,,188

#5
【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
重要《重要です》
デュロテップパッチを使って呼吸困難が出てきたら?
 がん性疼痛でデュロテップパッチを使用している時に、原疾患やがん性胸膜炎などの進行で呼吸困難が出現することはよくあることだろう。デュロテップパッチ、つまりフェンタニルには呼吸困難緩和のエビデンスはないので、その時の選択は、(1)デュロテップをすべてモルヒネに置き換える、(2)デュロテップはそのままにしてモルヒネを上乗せする、というものがある。
 (1)では、ベースのデュロテップが少量の時はよいとしても、ある程度の量が使用されている時は思ったよりも眠気や便秘などの副作用が強く出る可能性があるため、筆者(鄭陽:聖隷三方原病院ホスピス)は(2)を使用している。この時、呼吸困難のあること自体が全身状態が悪い可能性が多いこと、呼吸困難には少量のモルヒネでも効果が得られること、に留意して疼痛で上乗せする時よりも気持ち少なめでと慎重にやることが多い。もちろん、疼痛時に使用していたモルヒネ頓服量も目安になるのだが。

【呼吸困難へのモルヒネ上乗せのプロトコール】
■上乗せするモルヒネの量
・デュロテップパッチのモルヒネ換算量の10〜20%から開始
・ベースアッブも同様の幅で、もしくはレスキューで使用した分2.レスキュー
・モルヒネ換算総量の1時間分〜10%
・または、それまで使用していたレスキューと同じ量.

,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,109


【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
他のオピオイドがすでに使用されているきに呼吸困難が出現した場合どうするか?
 それまで何らかの理由でモルヒネ以外のオピオイドを使用していた患者に呼吸困難が生じたからといって、すべてをモルヒネに置換することは、現実的には困難であり不可能な場合が多い。現時点ではガイドラインは示されてはいないが、つぎのように考えるとよい。
 前述のように、すべてのオピオイドはある程度の呼吸困難改善効果が期待できるとされるので、現在使用しているオピオイドのレスキュー追加・増量をまず試みるのは1つの方法であろう。しかし現時点ではレスキューとして使用できる「速効剤」が限られておりフェンタネストやパビナ−ルという皮下注射(または点滴静脈注射)対応となってしまうというデメリットがある。
 または、ベースのオピオイドは維持したままで、レスキュー追加・増量分のみモルヒネを上乗せしていくことも、1つの方法である。
 この際、呼吸困難に対するモルヒネレスキュー量は、疼痛で使用しているベースの量から算出した1回量が必ずしも必要ではなく、たとえば大量のフェンタニル貼付剤を使用している症例でも極少量のモルヒネ皮下注射で効果があることが臨床的に報告されている。複数のオピオイドを併用することは、基本的には推奨されないが、モルヒネはすぐれた呼吸困難緩和作用をもつことが示されているため、やむを得ずこのような併用が臨床的には広くおこなわれている。
,緩和医療学(2007),9,1,75


【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
オピオイドをすでに投与されている呼吸困難患者におけるオピオイド投与量
 すでにオピオイドの定時投与を受けている患者では、追加投与は短時間作用性オピオイド(例えば、モルヒネ)とし、基本投与量の30〜50%に相当する量を4時間以上かけて1時間毎に追加し、効果が出るまでタイトレーションを行う。オピオイドは、緊急の場合や経口投与ができない場合には、静注もしくは皮下注射で投与する。一例として、静注の場合、2 mgボーラス投与を効果が認められるまで10〜15分毎に行い、その後持続投与として負荷投与量の半分と同量を1時間投与量とする。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,26

#7
【8.31.1】既に疼痛でオピオイドを使っている場合
既に痛みにオピオイドを投与されている患者の息切れ
 ・重度の息切れ〔すなわち、NRS(数値スケール)で7/10以上〕に対して、4時間ごとの鎮痛目的の投与量の100%あるいはそれ以上の増量が必要となることが多い
 ・中等度の息切れ〔すなわち、NRS(数値スケール)で4〜6/10]に対して、4時間ごとの鎮痛目的の投与量の50〜100%に相当する増量で十分なことが多い(訳注:1.5倍増ないし倍量が必要)
 ・軽度の息切れ〔すなわちNRS(数値スケール)が3/10以下〕に対して、4時間ごとの鎮痛目的の投与量の25〜50%増の投与量で十分であることが多い
 しかし、痛みと同様、最適な効果を得るには個々に投与量調整が必要となる。モルヒネの持続皮下注入のほうが、おそらく経口投与した薬のピーク時の血中濃度の上昇(副作用に関連)とトラフ値の低下(効果の消失につながる)を抑えることができるため、忍容性もよく、よりよい息切れの緩和をもたらすことができる場合もある。モルヒネの代わりに他のオピオイド鎮痛薬を使用する場合も、上記と同様の方法を適用する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,434

#6
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
呼吸困難に対するコデイン・オキシコドン・フェンタニル
・呼吸困難を訴えているがん患者に対して、コデインの全身投与を行うとよいだろう。
  2C(「行う」、弱い推奨)

・呼吸困難を訴えているがん患者に対して、オキシコドン・フェンタニルの全身投与は行わないほうがよいだろう。
  2C(「行わない」、弱い推奨)

・呼吸困難を訴えているがん患者に対して、フェンタニルの吸入投与は行わないほうがよいだろう。
  2B(「行わない」、弱い推奨)

 以上より、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、オキシコドン・フェンタニルの全身投与が呼吸困難を緩和させる根拠はない。
 したがって、本ガイドラインでは専門家の合意として、呼吸困難を訴えているがん患者に対してオキシコドン・フェンタニルの全身投与は現時点では推奨しない(「行わない」、弱い推奨)。ただし、オキシコドン・フェンタニルがすでに投与されている場合は投与されているオピオイドを増量し、モルヒネの使用が困難な場合にはオキシコドンやフェンタニルの開始を検討する。使用する場合は効果を維続的に評価して、効果の評価が困難な場合は専門家に相談することを推奨する。

 以上より、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、フェンタニルの吸入投与は、プラセボに比較して、呼吸困難を緩和させる根拠はない。
 したがって、本ガイドラインでは、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、フェンタニルの吸入投与は行わないほうがよいたろうと結論した(「行わない」、弱い推奨)。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,57

#10new!
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
ヒドロモルフォン、オキシコドン
●モルヒネと類似した構造をもち、海外のガイドラインでは呼吸困難感への効果も示唆されている
●代謝物の活性が低いため、腎障害時にモルヒネの代替薬となりうる。経口モルヒネとの換算は5:1(経口モルヒネ1Omg=経口ヒドロモルフォン2mg)。
【頓用】ナルラピド錠1mg/回
・1時間あけて反復可。
【定期】ナルサス錠2mg/回 1日1回(24時間ごと)


呼吸困難時:内服が難しい場合
 モルヒネ塩酸塩注射液10mg/1mL/A 5〜10mg/日
 オキファスト注10mg/1mL/A 5〜10mg/日
 ナルベイン注2mg/1mL/A 0.4〜0.8mg/日
 ・持続静注または持続皮下注射より開始し、適宜増減。
 ・呼吸苦時1〜2時間量を早送り、15分あけて反復可。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,73

#10new!
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
ヒドロモルフォン、オキシコドン
 呼吸困難の緩和に有効であることが予測され、ヒドロモルフォンも使用可能であることが、欧州臨床腫瘍学会のガイドラインに記載されている。当院(永寿総合病院緩和ケア科)においても、主に腎機能障害を有する患者に、モルヒネの代替として経口、注射ともに使用している。
 そのほかにオキシコドンは、モルヒネの全身投与が困難な場合に代替として全身投与を行うことが、わが国のガイドラインでは弱い推奨とされている。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,55

#10new!
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
ヒドロモルフォン
 ESMOのGLでは、がんによる呼吸困難の治療薬としてモルヒネ、ヒドロモルフォンを挙げている。呼吸器症状は保険適用外ではあるが、痛みでヒドロモルフォンを使用している患者に呼吸困難が出現した場合には、まずヒドロモルフォンを増量してみるのは臨床的に安全で簡便である
,麻酔(2022),71,1,67

#9
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
呼吸困難に対するオピオイドの選択
 呼吸困難の症状緩和としては、第一にオピオイドを検討する。一般的には古くから使用されているモルヒネが第一選択とされているが、経験的にヒドロモルフォンとオキシコドンはモルヒネと遜色がない。日本では、複方オキシコドン注射剤が大正時代から使用されているが、当時から適応症には呼吸器症状が含まれている。フェンタニルは、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドンより効果は劣る印象があり第一選択にはならないが、オピオイド未使用の患者や便秘が大きな苦痛となる患者ではメリットがある。

●フェンタニルは呼吸困難にどうか?
 呼吸困難がある患者では、頑固な便秘を合併していることをよく経験する。排便時に力むことができないため、便秘が増悪しやすく、さらに排便動作が呼吸困難の誘因になるなど、便秘が大きな苦痛となり、オピオイドの拒薬につながることがある。このような場合には、フェンタニルを使用することで便秘と呼吸困難のバランスがとれるようになることがある。
 また、オピオイド未使用の患者の場合、オピオイドの導入薬としてフェンタニルを開始した場合、呼吸困難に効果があることはよく経験する。
 実臨床ではどのオピオイドが一律によいということはいえない。個別に選択する必要がある。タペンタドールとトラマドールについても同様である。
図
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,246

#8
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
呼吸困難に対してもオキファストで対応
 国内のオキファストの販売後の臨床経験では、オキファストの呼吸困難への効果はモルヒネと同じくらいと考えている専門家が多いだろう。2016年の日本緩和医療学会のがん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドラインでも、(根拠は国内の少数の記述研究だが)オキシコドンをすすめる方向に推奨している。現状として、「呼吸困難が悪化した時にモルヒネに切り替える」よりも、「呼吸困難に対してもオキファストで対応する」でいいと考えている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,41

#8
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
フェンタニル貼付薬も効果がないというわけではなく経験が少ない
 フェンタニル貼付薬を使用している場合は少し複雑である。フェンタニルはオキシコドン、モルヒネのように呼吸困難を緩和する効果は認めないとする意見もあるが、ごく最近の実証研究では呼吸困難にも有効かも、といわれてきた。2016年の呼吸器症状ガイドライン(がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン)では、フェンタニルを呼吸困難にはすすめないとしているが、これは効果がないというエビデンスがあるからではなく、実際上使用した経験が少ないとの理由が挙げられる。実証研究ではむしろ粘膜吸収性フェンタニルが労作時呼吸困難に有効かが一つのトピックなので、将来的には効果があることが示されるかもしれない。とはいえ、現状では、オーソドックスにはモルヒネかオキシコドンとの併用か変更を考える専門家が多いだろう。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,125

#7
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
オキシコドン、フェンタニルの呼吸困難の緩和効果
 看取り期になると、痛みとともに呼吸困難症状も出現する場合が多い。高度腎機能障害時ではモルヒネは使用できないため、モルヒネの代わりとしてオキシコドンを呼吸困難のレスキュー薬に用いた。筆者(関根龍一:亀田総合病院疼痛緩和ケア科)の臨床経験では、オピオイド共通の薬理作用として、モルヒネのみならず、オキシコドン、フェンタニルも終末期の様々な病態における呼吸困難の緩和効果を有していると考えている。オキシコドンは呼吸困難に対する緩和効果がモルヒネとほぼ同等である場合が多い。フェンタニルの呼吸困難への緩和効果はそれよりやや劣る印象がある。
,がん疼痛の処方 さじ加減の極意(2016),,,184

#6
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
重要《重要です》
モルヒネ以外のオピオイドによる呼吸困難の治療
 対症的薬物療法の中で、モルヒネ以外のオピオイドの使用には、現在、二つの異なる考え方がある。
モルヒネ以外も有効である可能性があるから使おう、という考え方の人たちは、その根拠として、フェンタニルやオキシコドンが有効であったという症例報告を出している。これはエビデンスセンテンスは低いが、ケースシリーズでいくつか出ていることから可能性があると考えているのである。
 一般的ではないが、ファンクショナルMRIを用いた検討で、呼吸困難を知覚する部位が痛みの知覚部位と同じであるから、痛みに有効な薬剤が呼吸困難にも有効であろうという意見もある。
 それに対して、モルヒネ以外のオピオイドは有効性が乏しいから使わないと考える人たちもいる。モルヒネの有効性は証明されているが、他のオピオイドのデータはないからである。また、モルヒネの呼吸困難に対する効果はμ2受容体を介しているから、親和性の低いものは効果も乏しいのではないか、という考え方もある。
 現時点では他のオピオイドはモルヒネより効果が劣る印象を多くのエキスパートが持っているが、エビデンスに基づくものではない。
 では実際の臨床ではどうしたらよいであろうか。現時点での私(田中桂子:がん・感染症センター都立駒込病院 緩和ケア科 医長)の考えは次のようになる。
@まず、現在使用しているオピオイドのレスキューを使い、効果があるならそれを増量して試すという方法である。フェンタニルの貼付剤を張られていた方で、例えばフェンタニルの注射のレスキューが出ている方であれば、そのまま痛みのレスキューと同じように、息が苦しくても、そのレスキューをまず使ってみる。簡単、簡便、安全だからである。
Aこれでうまくいかない場合は、次の手として、現在使用しているオピオイドは維持したまま(例:フェンタニルの貼付剤は張ったまま)、レスキューまたは増量分をモルヒネで上乗せする方法である。これは現実的だと思う。
B現在使用しているオピオイドを全部モルヒネに換算して、全面的に置きかえる。呼吸困難が重篤な場合は最も効果的だと思うが、個人差が大きく、モルヒネによる副作用が増悪する危険性も高いということで、専門家と相談することを勧めるが、この方法もあり得ると考える。
また、フェンタニル、オキシコドンが有効である証拠は示されていないので推奨しないが、モルヒネ以外のオピオイドが既に使用されている場合や、モルヒネの使用を避けたい理由がある場合(腎不全やせん妄、嘔気など)は、モルヒネ以外のオピオイドを使ってみてもよいかもしれないというのが現時点でのエキスパートオピニオンである。コデインは、がん患者さん以外で有効性が示されていること、体内でモルヒネに代謝されることから、モネヒネ未使用の場合は使ってみることが勧められている。


田中 桂子 先生(がん・感染症センター都立駒込病院 緩和ケア科 医長)
2010年第4回日本緩和医療薬学会ランチョンセミナーにて

#7
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
オキシコドン・フェンタニルを呼吸困難で使うか?
 それでは実際に安静時、持続的な呼吸困雛のある進行がん患者に対してオキシコドンをモルヒネの代替薬として、どのようなときに使用するのかを考えてみたい。モルヒネは、活性代謝産物であるM6Gが腎機能障害時には体内に蓄積される。オキシコドンは、代謝産物であるオキシモルフォンの生成量はごく微量であることから、オキシコドンをモルヒネの代替薬として使用するのは、第一に腎機能障害時である。では、「どの程度の腎機能障害でオキシコドンを選択すればよいのか」。
 明確な基準はないがEAPCの疼痛に対するオピオイドのガイドラインではGFR30mL/分以下の場合には、モルヒネ投与量を減量または投与間隔を延長することを推奨しており、一つの目安となる。一方でオキシコドンの未変化体排泄率は20%程度であるが、腎機能障害時にはオキシコドンの血中濃度が正常時よりも高くなることから、オキシコドン経口投与であれば速放製剤2.5mgをまず初回投与し、投与後の症状軽減効果、眠気などの有害事象を確認したうえで、徐放製剤1日10mgでの導入を検討する。呼吸困難症状が強い場合や嚥下障害を認めるときには、オキシコドン注射剤を静脈投与または皮下投与で6mg/日程度の低用量から初回導入を行う。増量幅については、モルヒネと同様に25〜50%を目安に増量していくのが妥当と考えるが、やはり腎機能障害患者での使用が前提であり、血中濃度が高くなることを考慮して、より小幅な増量幅を選択するほうがよいと思われる。
 このように腎機能障害時にはオキシコドンも慎重に投与する必要があり、特に透析患者では、オキシコドンはタンパク結合率45%と小さく、透析中に除去される可能性があり、血中濃度が不安定になりやすいので、注意深い観察と調整が必要である。

 一方でフェンタニルは、タンパク結合率80〜90%で透析の影響を受けず、代謝産物であるノルフェンタニルも活性をもたないことから、腎機能障害・透析患者にとっては安定して使用しやすい薬剤であり、ESMOやEAPCのがん疼痛ガイドラインでは腎機能障害時の第一選択オピオイドに位置づけられている。これらのことから、腎機能障害を合併している患者において、安静時/持続的な呼吸困難を訴える場合に(モルヒネの代替薬としての)オキシコドン使用により眠気が悪化したときや、透析患者においてはフェンタニルを使用することも選択肢となる。ただし、経皮吸収型フェンタニル製剤の有効性は不明であり、用量調整も難しいことから、使用する場合には、Huiらの研究報告でのフェンタニル注射製剤の使用量を参考にし、経口モルヒネ換算80mg/日までは、1回50μg程度でレスキュー使用して効果を確認するか、症状が強い場合にはフェンタニル持続注射0.12mg/日程度でオピオイドの導入を行う。
 また、オキシコドンやフェンタニルが無効の場合には、「腎機能障害例だからモルヒネの使用は絶対禁忌」ということはなく、呼吸困難に対するモルヒネの有効性の観点から、注意深く症状・有害事象の観察を行いながら、より慎重に容量調整を行い、モルヒネを使用することも検討すべきである。
,緩和ケア(2017),27,6,13

#6
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
終末期の呼吸困難に対するオピオイドの使用
 モルヒネ以外のオピオイドの有効性については報告がなく、一般には勧められない。ただしモルヒネが使用しにくい場合は専門家と相談し、投与中のオピオイドの増量または現オピオイドにモルヒネを上乗せ併用することも検討する。
,コンセンサス癌治療(2012),10,4,26

#5
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
重要《重要です》
フェンタニルの呼吸困難に対する効果
 フェンタニルの全身投与による呼吸困難感の緩和効果には明らかな高いエビデンスは示されていない(2010年3月現在)。一方、モルヒネには有効性が認められており、臨床現場においても効果の期待度はモルヒネ>>フェンタニルという印象である。予後が短く、急変の可能性がある症例にフェンタニルのみが使われて呼吸困難感が緩和されていない場合、モルヒネへのオピオイドスイッチングより、フェンタニルにモルヒネを重ねるオピオイド2剤の併用療法の方が安全だと判断できる。
,緩和ケア55(2010),,,129

#5
【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
フェンタニル、オキシコドンの呼吸困難に対する効果
 モルヒネ以外のオピオイドであるフェンタニル、オキシコドンは、呼吸困難や咳嗽の抑制で有効例が報告されているが、現時点では十分なデータがなく、モルヒネに勝る効果を期待するのは難しい。
,コンセンサス癌治療 2008夏号(2008),,,148


【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
呼吸困難感に対するモルヒネ・フェンタニルの使用
 非常に高いPaCO2によるドライブで呼吸を維持している例を除けば呼吸困難に対して比較的安全にモルヒネを投与できるとされており、また、呼吸抑制に対する耐性は比較的早期に獲得されるという報告もある。
 モルヒネによる呼吸抑制の事故は、全身状態が不良な症例に対して大量で開始したり急激に増量したりすることが関係すると考えられるため、全身状態が比較的良好で呼吸予備力がある早目の段階からモルヒネを使用し徐々に増量していくことが勧められる。
 フェンタニルが呼吸困難に有効という症例報告もあるが、現在のところ、モルヒネ以外のオピオイドが呼吸困難に対して有効であるというコンセンサスは得られておらず、種々のオピオイドの作用機序の違いなど更なる研究報告が待たれる。
,緩和医療学(2005),8,3,18


【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
オキシコドンの呼吸困難に対する使用
 呼吸困難は末期癌患者の55〜70%に認められる。奈良らは、呼吸困難に対する標準的治療薬とされているモルヒネに替わって、オキシコドン徐放錠あるいは複方オキシコドン注射薬持続皮下注射を施行し、よい結果を得ている。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,87


【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
モルヒネ以外のオピオイドも呼吸困難に効果があるか?
 モルヒネのほかdiamorphine、dihydrocodeineなども含んだオピオイドの効果がメタアナリシスで確認されており、また、おもにミュー(μ)オピオイド受容体、そしてわずかではあるがデルタ(δ)受容体が呼吸に対して抑制的に作用し、シグマ(σ)受容体は逆に刺激性に作用することがわかっており、モルヒネ以外のオピオイドも呼吸困難緩和に何らかの効果はあると考えられている。
 現時点では、オキシコドン・フェンタニルも呼吸困難の改善に有効という臨床報告も散見するが十分なデータはなく、少なくともモルヒネより効果が優るという報告はない。
,緩和医療学(2007),9,1,74


【8.31.1】モルヒネ以外のオピオイド
呼吸困難感に対するリン酸コデインの使い方
 時間の余裕があれば、安全のため弱オピオイドから開始するという方法もあるかもしれない。たとえばリン酸コデイン120 mg/日、分3または分4から開始して増量し13対1で換算し、経口モルヒネに切り替える。すでにモルヒネが投与されている患者ではそれまでの量より33〜50%多い量から始める。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,43

#6
【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入
 呼吸困難を訴えているがん患者に対して、モルヒネの全身投与を行うとよいだろう。2B(「行う」、弱い推奨)
 呼吸困難を訴えているがん患者に対して、モルヒネの吸入投与は行わないほうがよいだろう。 2B(「行わない」、弱い推奨)
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,52

#6
【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入投与
 呼吸困難を訴えているがん患者に対して、モルヒネの吸入投与は、プラセボに比較して呼吸困難を緩和させる明確な根拠はない。また、過去の研究の結論は不一致である。したがって、本ガイドラインでは、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、専門家の合意としてモルヒネの吸入投与は行わないほうがよいだろうと考える(「行わない」、弱い推奨)。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,55


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 近年、癌患者の呼吸困難に対するモルヒネの吸入の有効性が広く検討されている。欧米では約10年前から癌終末期にモルヒネの吸入が用いられてきた。現在までその使用法は確立されていないものの、呼吸困難の治療法の1つとして有用である可能性が示唆されている。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,144


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 モルヒネの吸入は呼吸困難の治療に用いられるが、評価は分かれる。オピオイド受容体は呼吸路の感覚神経に存在する。 Ahmedzai(1998)は、吸入で投与されたモルヒネは直接肺に効果をもたらすとしている。吸入モルヒネの使用を支持する多くの研究による証拠にもかかわらず、最近のコントロール研究では、吸入の効果について結論が出ない、あるいは無効との結果が示されている。
 Davis(1996)は、モルヒネの吸入は生理食塩水の吸入と比べて呼吸困難に効果がなかったことを報告している。吸入モルヒネの開始量は、通常、保存剤抜きで2〜2.5 mgを3 mLの生理食塩水に希釈して用いる。用量はモルヒネで10〜20 mg まで増量できる。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,196


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 モルヒネの吸入療法は、経験的に有効とされ欧米のホスピスでは癌患者の呼吸困難に対して広く使用されており、後ろ向き調査では主観的改善が63〜94%でみられたとされる。
 しかし慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者を対象としたRCTでは期待された主観的改善や客観的指標の改善が確認されなかった。モルヒネの吸入は簡便であり全身投与にくらべ副作用が少ないとされるが、現在、呼吸困難に対する有効性は確立されていない。
,緩和医療学(2005),7,3,18


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 近年、がん患者の呼吸困難に対するモルヒネの吸入の有効性が広く検討されている。欧米では約10年前からがん終末期にモルヒネの吸入が用いられてきた。1996年には無作為化比較試験により無効であったという報告もされているが、その後、有効であったという報告が続いており、現在までその使用法については確立されていないものの、呼吸困難の治療法の一つとして有用である可能性が示唆されている。
,オピオイドによるがん疼痛緩和(2007),,,176


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 モルヒネ吸入療法の利点は、速効性があり、全身性の副作用が少ないこと、簡便で自己調節が可能なことである。モルヒネの吸入の安全性については、Farncombeらが、54人の呼吸困難を有する患者に、各種オピオイドの吸入をおこない、簡便で、副作用が少なく、有効であると報告している。一般にモルヒネの全身投与にくらべて、吸入のほうが副作用が少ない理由は、局所効果が主体で、吸収による全身への影響が少ないためと考えられる。しかし、特異体質として、モルヒネの吸入でヒスタミンの遊離が誘発されるために生ずる気管支攣縮の可能性が指摘されており、気管支喘息の患者に対する吸入には、フェンタニルの吸入のほうが安全性が高いといわれている。
,緩和医療(2001),3,3,20

#6
【8.31.1】モルヒネの吸入
モルヒネのネブライザー(吸入療法)による息切れの治療
  総説論文によって息切れの緩和にオピオイドの経口および静脈内投与が推奨されているが、ネブライザーは推奨されていない。
 無作為比較試験ではない文献報告でも、モルヒネのネブライザーによる役与は推奨されていない
ネブライザーによるモルヒネで起こりうる副作用は:
 ・肥満細胞のヒスタミン放出→気管支収縮
 ・予期せぬ呼吸抑制(モルヒネを内服している患者に4mgのモルヒネをネブライザーで投与して重度の呼吸抑制が起こり、数時間にわたる人工呼吸が必要となった事例報告がある)
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,162


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 吸入モルヒネの吸収による全身への薬物動態、および静脈内投与の薬物動態を検討したMasoodらの検討では、吸入モルヒネの最高血中濃度(Cmax)までの時間(Tmax)は10分以内で、経口投与モルヒネのTmaxより短かったと報告している。また、吸入モルヒネによる血中最高濃度(Cmax)は、筋肉内注射の1/6とされている。塩酸モルヒネ10 mgの吸入は、塩酸モルヒネ1 mgの静注投与に、塩酸モルヒネ2 mgの経口投与に相当する。
,緩和医療(2001),3,3,20


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 斉藤らがおこなった呼吸困難を有する末期癌患者20例を対象とした、塩酸モルヒネ5 mg吸入療法のpilot studyの成績は、(1)著効は10%で、その緩和率は30%であり、呼吸困難の程度が軽度な症例で有効率が高く、(2)症状改善までの平均時間は10分と短時間であり、(3)有効例の吸入方法の患者選択では、労作前の吸入効果は認められず、患者は労作後に頓用で吸入することを好む傾向があり、(4)副作用発現率はきわめて低いものであった。
,緩和医療(2001),3,3,20


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 Masoodらの慢性閉塞性肺疾患における運動時の息切れに対しての二重盲検試験、Leungらの慢性の肺疾患の患者の労作時の息切れに対しての無作為二重盲検試験、Nosedaらの無作為比較試験では、モルヒネ吸入による呼吸困難緩和効果について、否定的な成績が報告されている。われわれ(斎藤:国立療養所西群馬病院)の検討でも、はじめは有効であったが回数を重ねると効果があらわれなくなる症例が存在し、再現性に問題があった。
,緩和医療(2001),3,3,20


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 モルヒネの吸入投与法として、塩酸モルヒネ5 mgに生食水を加え、2〜5 mLまたは5〜10 mLとして吸入する方法が報告されており、米国の報告でも、硫酸モルヒネ5 mg(0.5 mL)を生食水4.5 mLに希釈し吸入している。溶解液として蒸留水および生食水のいずれが適切かについては明らかになっていない。通常、効果は約15分以内に現れ、副作用もほとんど認められない。しかしながら、末期癌患者が呼吸困難を呈してくる時期は終末期であることが多いので、副作用の少ない吸入であっても確実性の高い治療法であるべきであり、今後、さらなる検討が必要といえる。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,248


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 野村らは、呼吸困難に対するモルヒネ吸入を初期には有効であるとしながらも、病状の進行とともに効果が減弱すると報告しており、角川らは無作為化比較試験を行った結果、モルヒネ全身投与との併用により、呼吸困難感の改善がみられたと報告している。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,144


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 斎藤らは別の報告で、1回5 mgの塩酸モルヒネに生理食塩液を加えて5〜10 mLとし、ネブライサーで霧状にして吸入する方法を標準的に用いていると示している。継続的に使用する際には4時間ごとの吸入を基本とするが、末期癌の呼吸困難は、咳嗽発作時、労作時、粘液による気道閉塞時、不安発作時など、間欠的に起こる場合が多いため、定期的投与よりも必要に応じた間欠的投与の方が理論的であり、実際には頓用で使用することが多いと報告している。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,144

 
【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 呼吸困難に対するモルヒネの吸入投与法として、塩酸モルヒネ5 mgに生食水を加え2〜5 mLとして、これを吸入する方法が報告されており、米国の報告でも、硫酸モルヒネ5 mg(0.5 mL)を生食水4.5 mLに希釈して吸入している。通常、効果は約15分以内に現れ、副作用もほとんど認められない。ただし、溶解液として蒸留水および生食水のいずれが適切かについては明らかになっていない。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,229
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,248


【8.31.1】モルヒネの吸入
呼吸困難に対するモルヒネの吸入療法
 呼吸困難が解消しない場合、モルヒネネブライザー吸入も効果があるが、安全のため安定化剤や添加剤を使用していない薬剤でなくてはならない。オピオイドのネブライザー吸入は、オピオイドを全身投与されている場合でさえ間質性肺疾患には効果がある。
,フローチャートで学ぶ緩和ケアの実際(1999),,,62


【8.31.1】モルヒネの吸入
息切れ(モルヒネ吸入療法)
 ネブライザーによるモルヒネ吸入重篤な息切れに対して行っている医療センターがある
 ・典型的な初回投与量は、モルヒネ(注射液を使用)10〜20 mgを0.9%生理的食塩水5 mLに希釈し、4時間ごとあるいは頓用としてネブライザーを行う
 ・報告では、70〜100 mgまでの増量が行われている
 しかし、息切れのあるがん患者におけるプラセボを用いた無作為二重盲検試験では有用性が示されていない。
 さらに、モルヒネの吸入には、次のリスクがないわけではない:
 ・モルヒネは肥満細胞のヒスタミン放出を促し、気管支収縮を引き起こすことがある
 ・すでに経口モルヒネを投与されている患者における4 mgの投与が呼吸抑制発生につながり、数時間にわたり人工呼吸器による管理を必要としたとの事例報告がある。
現時点では、モルヒネのネブライザー(吸入療法)は推奨できない。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,166


【8.31.1】オピオイドが効かない時
モルヒネレスキューの効果がないときどうするか?
 それまでのモルヒネ使用量の25%増量群と50%増量群を比較した研究によると、呼吸困難は両者とも有意に改善したが、両者間で改善効果に有意差はなかった。
 すなわち、モルヒネは25%程度の増量で効果があらわれるはずなので、レスキューを使用してもまったく効果がない症例では、むやみに増量してもそれ以上の効果は期待できず副作用のみが増大する可能性があり、他の方法を検討すべきであることが示唆される。
,緩和医療学(2007),9,1,75

#8
【8.31.1】オピオイドが効かない時
少量のモルヒネ/オキシコドンで難治性呼吸困難に効果がない時の薬物療法
 どこまでが「少量やねん」というのも難しいのだが、ここでは注射薬で12〜24mg/日くらいと考えて欲しい。少量のオピオイドを投与したけれど効果がない時、薬物療法としては3択になる。このどれが適切かについての実証研究は全くない。

【少量のオピオイドが効果のない時の選択肢】
1.そのまま増量する
 モルヒネ12mg→18mg→24mg→36mg・・
2.異なるオピオイドに変更する
 オキシコドン24mg→モルヒネ24mg
3.ミダゾラムを少量から併用する
 モルヒネ12mg→モルヒネ12mg+ドルミカム0.2A
 →モルヒネ12mg+ドルミカム0.3A・・

「1つめの選択:そのままオピオイドを増量する」
 1つめの選択肢として、まず考えられるのは、そのままオピオイドを増量するという考え方である。オピオイドが呼吸困難に効く上限についてのコンセンサスはまだない。まず、大抵の専門家が「アウト」(これ以上オピオイドを増量してはいけない)と考えるのは、呼吸抑制が出現した場合(オピオイドの過量投与だが、不思議なことに、呼吸抑制が生じていても「まだ苦しい」と言う人はいる)、神経毒性が明らかにある時(ミオクローヌスが著明、せん妄が明らかな時)である。この場合は、「オピオイドで押しまくる」と患者をよけいに苦しめてしまうので、オピオイドは減量して、神経毒性に対する治療としてドルミカム(ミダゾラム)の少量投与を併用する。
 難しいのは、軽度の神経毒性がある場合である(これを神経毒性と呼ぶことに抵抗がある人がいるかもしれない)。つまり、モルヒネを開始する前は意識清明で呼吸困難が強かったわけで、少し増量していくと、呼吸困難は「少し楽になったけど、まだ苦しい」段階に到達する。まだ苦しいので、もう少し増やしたらもっと楽にしてあげられるかなと考えるのは人情というもので、そうすると、増量した後に、確かに呼吸困難の訴えは少なくなったのだが、なんだかずっとぼや〜っとしていて、時々つじつまが合わない、軽度のミオクローヌスがある、といった状態になりやすくなる。
 精神医学的にはせん妄の診断がつき、オピオイド代謝の点からは軽度のオピオイドの神経毒性が出ていると考える。しかし、この状態が苦しいのかどうか、患者の意識がぼや〜っとしているのでいまひとつはっきり評価できない…。さて、ここで臨床家が迷うのは、この状態をキープすることが患者にとっていいことなのか、この1段階前(呼吸困難はある程度あるけど、意識はしっかりしている)の方がいいのか? という点である。

●どこまでオピオイドを増量してよいのか?
 ↑ ・呼吸抑制〔呼吸数(RR)<12回〕
 ↑ ・中程度以上の神経毒性(ミオクローヌス、せん妄)
 ↑ ・軽度の神経毒性(ミオクローヌス、せん妄)
 ↑ ・ぼや〜っとしており、時々つじつまが合わない
 ↑  軽度のミオクローヌスがある
 ↑ ・呼吸困難がまだある
 ↑ ・意識清明だが中程度くらいの呼吸困難がある
 ↑ ・意識清明で強い呼吸困難がある


 「意識を大切にしよう」と考える価値観(の患者、家族、医療者)の場合は、1段階前に戻して、そこでオピオイド以外の方法(送風とか夜間だけ眠れるようにするとか)を強化したり、せめてオピオイドのベースアップはしないで早送りや、むしろ夜間中心に日中数時間の間欠的鎮静(サイレースやドルミカムを点滴して就眠するが、眠れたら中止する)で対応しようとするだろう。これも1案である。
 一方、「意識は下がってもいいから苦痛緩和に重点を置こう」と考える価値観の場合は、神経毒性がそれほどひどくないなら、治療目標が達成されていると考えてキープする場合もあるかと思われる(程度によりけりだが)。
 何にせよ、オピオイドを増量していくと徐々に神経毒性が出現してくるので、「どれくらいの増量で呼吸困難の対応として合格とするか」を患者や家族とよく相談する必要がある、ということである。
 このあたり、一概にこれがいいよと言えないのだが・・・やはり大切なのは患者や家族が何を目標とするかを確認することである。

「2つめの選択:オピオイドを変更する」
 2つめの選択として、オピオイドを変更するという考えがある。フェンタニルを使っている場合は、モルヒネ(またはオキシコドンやヒドロモルフォン)に変更した方がいいだろう。オキシコドンを使っている時にモルヒネに変更するかどうかはエビデンスもなく専門家によって意見も分かれるところである。「どうしても変えないといけない」というほどではないけれど、「時間に余裕があるなら、変更しても効果がないことを確かめた方がよい」という立ち位置である。投与量は、オキシコドン10mg=モルヒネ10mgで構わない。

「3つめの選択:ドルミカムを併用する」
 3つめの選択は、ドルミカム(ミダゾラム)をごく少量併用するという考えである。ドルミカムは「鎮静」という目的でなくても、呼吸困難を緩和する効果もあると考えられている。実際、呼吸困難でモルヒネを使う患者で意識は明瞭でも少しミオクローヌスがある時に、ごく少量(0.25A/日)のドルミカムを併用することで意識はしっかり(少し眠気があるけど、会話はできて)、呼吸困難が楽になるという現象を見る。ドルミカムの投与量が増えると、結局(薬剤のせいか病状の悪化かは本当のところはわからないが)意識は低下するだろうから、多くても1A/日、通常は0.5A/日までだろうか。
 
 いずれの対策をとるとしても、夜間は就眠できるように就眠対策(せん妄対策)を併用する。実際上は、夜間にセレネース(ハロペリドール)やサイレースを投与した場合、日中も多少残ってそれでうとうとして苦痛が少なくなることが多い。「夜間就眠をはかった間欠鎮静の薬剤のハングオーバーで眠気が残っている状態」といえる。

「意識を大事にするのか、苦痛をとにかく取るのか」
 さて、これらに全く効果がない時は、何らかの方法で鎮静薬を持続投与することになるだろう。最もよく使われるのはドルミカムだが、呼吸困難がなくなることを目的として、少量から開始して増量する。その結果患者の意識がなくなる場合もあるが、鎮静薬で意識がなくなったのか、病状自体の悪化で意識がなくなったのかは、実はわからない。
 大事なのは、意識を大事にしてまあまあの症状コントロールでいくのか、意識はいいから苦痛をとにかく取るという方針でいくのかをよく相談し、コンセンサスを得ることが大事となる。ドルミカムが効果のない時は、フェノバールの持続皮下注射を用いる。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,243

#8
【8.31.1】オピオイドが効かない時
少量のモルヒネ/オキシコドンで呼吸困難に効果がない時の対応
@オピオイドの増量
Aオピオイドの変更

 呼吸困難に対してオキシコドンを使用している患者でオキシコドン増量後も効果が不十分と判断される場合は、モルヒネに変更することを検討する。モルヒネからオキシコドンヘは通常変更しない。
Bベンゾジアゼピン系抗不安薬の併用
 呼吸困難の緩和のためにベンゾジアゼピン系抗不安薬としてミダゾラムをオピオイドと併用で投与する場合、通常、眠気が強くなる可能性が少ない2.5〜5mg/日よりミダゾラムを開始して、苦痛の程度に応じて投与量を調節する。ただし、ベンゾジアゼピン系抗不安薬はもともと鎮静作用をもつ薬剤であり、投与量が多くなると意識を低下させる可能性が高まる。特に、10mg/日を超えるミダゾラムの投与は鎮静作用が強くなり、意識を保ったまま呼吸困難の緩和効果を期待することが難しくなると考えられるため、投与量は10mg/日以下で使用するのが一般的である。
,がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き(2018),,,56

#7
【8.31.1】オピオイドが効かない時
【冷や汗症例】:モルヒネ無効の呼吸苦?
63歳、男性。肺扁平上皮癌の進行により予後数日。経口摂取困難で維持輸液1,500mL/日施行。呼吸困難にモルヒネとベタメタゾンを使ったが、効果はなく、喀痰量が多く強い喘鳴を伴うNRS=10の呼吸困難が持続した。

→ここがNG!
 モルヒネの不足と考え、早送りとベースアップをしたところ、呼吸困難は軽減せず、傾眠と呼吸抑制をきたしてしまった。

→どうすればよかったのか?
 オピオイド無効の呼吸困難でありミダゾラム(ドルミカム注)の少量持続投与(鎮静目的ではなく呼吸困難緩和目的での使用)も検討され得るが、本症例ではSATは良好にもかかわらず喀痰貯留による強い呼吸困難感があるため、気道分泌抑制目的での輸液減量(500mL/日程度まで)および抗コリン薬の効果が期待できる。
輸液を500mL/日まで減量しブチルスコポラミン臭化物(ブスコパン注) 20mg1Aを静注したところ、NRS=2まで呼吸困難が改善され“楽になった!今までで一番この注射が効いた!”と感謝された

「教訓」
・痰が多くゴロゴロ音がしておりモルヒネ無効の呼吸困難には、輸液の減量と抗コリン薬を試そう!


■抗コリン薬はエビデンスが乏しいため副作用に留意して効果を確認する
 抗コリン薬は経験的に死前喘鳴の軽減のため用いられてきたがエビデンスは乏しく、「がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン」では死前喘鳴を有するがん患者に対して抗コリン薬を投与しないことが提案されている。しかし、肺がん終末期のオピオイド無効の呼吸困難で中枢気道の喀痰貯留音が強い場合に、抗コリン薬が奏効することはしばしば経験されるため、頻脈・尿閉・眼圧上昇など抗コリン薬の副作用に留意しながら一度は使用を考慮すべきである
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,306


【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
死亡直前の高度な呼吸困難例
 モルヒネの皮下注や持続静注または吸入などの投与法は、死亡直前の高度な呼吸困難例では無効なことが多く、良好な症状緩和を得るためには、呼吸困難が軽度な時期から開始するべきである。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,142

#7
【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
終末期の重度な息切れに対して
 ・患者はしばしば窒息して死ぬのではないかと恐れているので、患者とその家族、友人達に対して終末期での息切れの緩和の積極的なアプローチが重要となる
 ・ひどい息切れに苦しんでいる患者をそのまま死亡させてはならない
 ・終末期の息切れを緩和することができないことは、薬による治療を正しく行っていないことになる

 苦しさ、不眠、極度の疲労のため、患者とケア担当者は、よりよい安楽を得るための代償として薬による傾眠を受け入れてしまうことが多い。しかし、よほどの苦しさがない限り、鎮静を治療の主目的としてはならず、第1の目的は、息切れの緩和により、患者が精神的に明るさを取り戻すことである。
 例えそうであっても、傾眠の増強は臨床状態の悪化と受け止められるため、関係者一同にその状況の重大さと息切れに対する治療対応の目的を説明して正しい理解を得ることが重要である。薬による治療は通常、下記の項目を含む :
 ・オピオイド鎮痛薬と鎮静性抗不安薬を非経口的に投与する。例えば、モルヒネとミダゾラム(ドルミカム)を持続皮下注入および臨時追加投与で投与する
 ・患者に興奮性のせん妄(ときにベンゾジアゼピン系薬で増悪する)が現れた場合には、ハロペリドール(セレネース)あるいはレボメプロマジン(ヒルナミン)を追加する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,434


【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
終末期の息切れ
 患者は、しばしば窒息死を恐れる。終末期の息切れの緩和については、家族や同僚に対する前向きのアプローチが重要である。
 ・息切れは不快であるが、息切れに苦しみながら死を迎える患者はいない
 ・終末期の息切れを緩和できないのは、薬による治療が正しく行われていないためである
 ・オピオイドと鎮静性抗不安薬を同時に非経口投与する。例えば、モルヒネとミダゾラム(ドルミカム)の持続皮下注入ないし頓用を行う
 ・患者に興奮あるいは混乱がみられる場合(ときにミダゾラムにより増悪する)、ハロペリドール(セレネース)またはレボメプロマジン(ヒルナミン)を加える
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,169

#7
【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
看取りの時期の呼吸困難:モルヒネの限界
 今のところの観察研究の結果からの推測から言えば、終末期の呼吸困難に対しても、モルヒネはおおむね安全に使用することができる(少なくとも、状態から考えて明確な生命予後を短縮する効果があるとは言い難い)といえそうである。しかし、「完全に苦しくない」を目標とすると相当数の患者で意識が低下するところまでの増量が必要なので、意識を残すことを重視するか、苦痛緩和を重視するかの患者や家族との相談が重要となる。
 終末期の呼吸困難においては、「適切に」使用するということが大変重要である。「『苦しい』と言っているから」という理由だけでモルヒネをどんどん増量しても、安全というわけではない。モルヒネは呼吸回数をコントロールすることで呼吸困難感を緩和するから、過量投与になれば呼吸抑制や意識の低下を生じる。死亡直前に酸素化や意識が悪くなったり、すでに呼吸数が少なくなっている状態では、「呼吸困難の緩和」というより、モルヒネの作用でうとうとして苦しさを感じない「鎮静」の意味合いが大きくなる。鎮静の項で述べたが、鎮静の対象となる症状の約30%が呼吸困難である。モルヒネ単独では終末期の呼吸困難の緩和が困難な場合も少なからず存在するので、鎮静も含めた治療方針の再検討を行う必要がある。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,123

#7
【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
看取りの時期の呼吸困難へのオピオイド
 終末期のがん患者に対してオピオイドを投与、増量することは、予後を短縮することは少なくとも集団としてはなさそうだといえる。
,死亡直前と看取りのエビデンス(2015),,,122


【8.31.1】看取りの時期の呼吸困難
 末期癌の呼吸不全患者の場合、呼吸困難に駆られ努力して呼吸し、呼吸筋が疲労しているので、モルヒネによって楽になると呼吸が減弱ないし停止してしまうという状況を時々見受ける。この場合、穏やかに最期を迎えるのであればそのまま見守るだけで良いかもしれない。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,44

      参照→【8.37.2.a】「死前喘鳴、呻吟など」

#8
【8.31.1】トラブル事例
呼吸困難にオピオイドを増加しすぎ−増やしていったらなんか変(視線が合わない、話ができない、ピクピクする、せん妄になった)
●【判断するカギ】
・呼吸困難にモルヒネ/オキシコドン持続注射を始めたが増量していったらなんか変?
視線が合わない・話ができない、ピクピクする、せん妄になった
・ちゃんと話ができていたのに、できなくなった
・モルヒネ/オキシコドンの投与量が24mg/日を超えている

●「”まだ苦しい”時、モルヒネを増量するか」

 さて問題は、「薬としては有効」を「モルヒネ/オキシコドンを使うと呼吸困難がなくなる」と思って使っていると、妙なことになるということである。
 よくあるパターンを挙げてみる。NRS7くらいの呼吸困難がある時に、モルヒネ持続注射を始める。で、4か5か6くらいまで呼吸困難が緩和したとする。でも、その段階で患者に「苦しいですか?」と聞くと「それは…まだ苦しいです」。さて、ここでさらにモルヒネを増量するかしないか?!…迷うところではないだろうか。
 増量すると効果がある場合もあるが、ちょっと眠そうな感じになることが多い(どれくらいの増量でそうなるのかはまだわかっていないが…)。
 眠そうになっている患者に「苦しいですか?」と聞くと、苦しさは0になっているわけではないので、「まだ苦しいです(わりとよくはなりましたが)」…。そこでさらに増量すると、よくあるパターンが、視線が合わない・話ができない、四肢がピクピクする(ミオクローヌス)という状態になることがある。この段階からさらに増量すると、大抵はっきりしたせん妄になる。

●「呼吸困難に”効く”モルヒネの量」
 慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの慢性の呼吸困難(終末期の呼吸困難ではない)の研究では、効果があるとしたらモルヒネは経口で30mg/日以下、大抵の人で10mg/日で有効性を感じるということがわかっている。なので、呼吸困難にモルヒネやオキシコドンを使う人で、モルヒネの投与量が15mg/日以上、多めにみて24mg/日以上、さらに多くみても36mg/日以上は、呼吸困難に”効く”並を超えているのではないか? とも考えられる。
 判断は、絶対的な基準はないのだが「モルヒネ/オキシコドンの増量中に視線が合わない・話ができない、ピクピクする、せん妄になった」現象で判断する。

●【対応】
・モルヒネを一旦減量する(腎不全もあればオキシコドンに変更して減量)
・ミオクローヌスも目立ってきた場合、ごく少量のミダゾラムを併用する


 対応としては、多すぎるオピオイドを減量して、ミオクローヌスもあればドルミカム(ミダゾラム)を少し併用する。この場合、「意識も低下せずに呼吸困難がまあまあ緩和している状態」まで回復することが目標になる。ドルミカムは「鎮静」で使用しているのではなく、呼吸困難の緩和とミオクローヌスの抑制のために使用する。
 モルヒネ単剤の治療と、「オピオイドとドルミカム少量コンビネーション投与」のどちらがいいのか、はっきりとした見解はまだない。でも少なくとも、単剤で増量しているうちに「変な感じ」になった患者は、呼吸困難に対するオピオイドの有効量を上回っていると考えて、オピオイドは減量、神経毒性に対してはドルミカムを少量併用することでまあまあの苦痛緩和が維持できることがしばしばある。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,230

#8
【8.31.1】トラブル事例
呼吸困難にオピオイドの早送りをしないでベースアップだけしている』
 疼痛にもいえることだが、オピオイドのベースアップをする時に、早送りをするのかしないのかという問題がある。特に呼吸困難の場合、患者の状態もあまりよくないので、「早送りすると怖い」という気持ちが働くと、ついついベースアップだけで対応しがちである。
 ベースアップだけで対応していこうとすると、何度も何度もベースアップしているつもりでも血中濃度はなかなか上がらず、最終的に安定するのははるか先、24時間後になってしまう。早送りを1、2回または、投与初期にローディングといって早送りするくらいの量を1〜2時間で投与するようにすると、血中濃度が早く上がって安定する。
 実際に呼吸困難のある終末期の患者でどのような血中濃度になっているかを測定した人は世界中に1人もいないが、“ベースアップだけ”して対応しようとすると、思いのほか「血中濃度は上がっていない」とはいえる。

【対応】
・ベースアップする時には、早送りか、ローディングを一緒にする

 基本的に、ベースアップする前には早送りをする。早送りが怖いと思う時は、早送り分だけを1〜2時間で入るようにその時だけ投与速度を早くする。例えば、12mg/日(0.5mg/時)のモルヒネを投与している時、次に18mg/日に増量したいとして、増量と一緒に1時間分(0.5mg)を早送りするのが基本となる。1時間分にあたる0.5mgを1時間で入れるようにローディングしても構わない。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,235

#8
【8.31.1】トラブル事例
呼吸困難時のレスキュー量が少なすぎる−フェンタニル貼付剤を使っている人にモルヒネ注を併用したら早送りしても効かない
【判断するカギ】
フェンタニル貼付剤を使っている人が呼吸困難になってモルヒネ/オキシコドンの持続注射を始めた
・オピオイドの1時間分を早送りしてもさっぱり効かない

【判断の確定】
「モルヒネに置き換えか、併用か、部分的置き換えか」

 フェンタニル貼付剤を使っている人が呼吸困難になってモルヒネ/オキシコドンの持続注射を始めた時は、「早送り量」に注意が必要となる。
 判断には、1日合計のオピオイド量を計算して、1時間量が少なすぎないかを計算するが、手早くやる場合は、疼痛時の指示のモルヒネ経口薬の量を見て、その1/3程度が注射薬で入っているかの確認でもよいと思われる。ちょっと少ないくらいならまあいいのだが、桁迷いに少ない場合には、「少なすぎて効いていない」可能性がある。

【対応】
 対応としては、少ない早送りの量を増やすのだが、決まった方法はない。目安として、「おそらくモルヒネの1日合計量の1時間分(1/24)までは増量しても大丈夫だろう。疼痛時で使っていたモルヒネ経口薬の1/3くらいまでは大丈夫だろう」という目安を持つ。実際にフェントスの量がとても多い部分には耐性ができていて効いていないこともあり、8mg以上の場合は計算の目安よりも少なくてすむことも多くある。患者の状況を見て少しずつ増量する。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,238






【8.31.2】「呼吸困難に対するハイスコ・ブスコパンの使用」

#7
【8.31.2】
抗コリン薬
  ●中枢気道の喀痰貯留音が強い場合ブチルスコポラミン臭化物(ブスコパン)やスコポラミン臭化水素酸塩水和物(ハイスコ)などを考慮

  @・Aのいずれかを選択
  @ブスコパン注20mg
   1回1A静注もしくは筋注(1日3〜6Aでの持続点滴、持続皮下注も検討可)
  Aハイスコ皮下注0.5mg
   ※ブスコパンより鎮静作用が強い
   1回0.5A皮下注もしくは舌下投与(1日3〜6Aでの持続点滴、持続皮下注も検討可)
  ●経験的に死前喘鳴の軽減のため用いられてきたがエビデンスは乏しく、「がん患者の呼吸器症状緩和に関するガイドライン」では死前喘鳴を有するがん患者に対して抗コリン薬を投与しないことが提案されている(2B:弱い推奨、中程度のエビデンス)。しかし死前喘鳴ではなく、肺がん終末期のオピオイド無効の呼吸困難で中枢気道の喀痰貯留音が強い場合に、抗コリン薬が奏効することはしばしば経験されるため、頻脈、尿閉、眼圧上昇など抗コリン薬の副作用に留意しながら一度は使用を考慮すべきである。

■オピオイド無効の呼吸困難
 喀痰貯留の不快感を呼吸困難として訴える場合には、輸液の減量が重要で、オピオイドよりもブスコパン注などによる分泌抑制の方が効果的な場合もある。このような場合、オピオイドの早送りや増量で対応しても苦痛はとれず過量となってしまうため注意する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,206

 
【8.31.2】
呼吸困難に対する抗コリン薬の使用
 気道内分泌物が非常に増加している呼吸困難の場合、抗コリン作用があり、分泌物生産を抑制するハイスコが有効である。鎮静作用もあり、苦痛緩和になる場合もあるが、全身衰弱が強い患者では意識低下や呼吸.循環抑制があるので慎重に使用する。単独投与の場合は舌下(0.15〜0.25 mg、1日1〜4回)を行うが、頻回の投与が必要な場合は持続皮下注入(0.5〜1.5 mg/日)を行うとよい。
 代替薬としてはブスコパン【適応外】20〜60 mg/日、持続皮下注入がある。

,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,121


【8.31.2】
痰のコントロール
 臭化水素酸スコポラミン(ハイスコ)【適応外】は、死前喘鳴、つまり死亡24〜48時間前にみられる喉でゼロゼロする症状に使われる薬剤だが、痰が多くて気道分泌物のために苦しいという場合、もっと早い時期においても有効である。
 緩和ケア病棟では、痰に対する対処を次の3段階に分けて考えている。
 第1段階では「自力で出せる」よう援助を行う。たとえばネブライザーやタッピング、去痰剤などを使用し、室内の保湿を図る。
 第2段階は「自力で出せない状態」で、吸引を併用して痰を取り除く。
 第3段階では、痰を吸引することもかなり負担になってくる場合、ハイスコを使う。この場合は、いきなり皮下注で始めるのではなく、注射液の舌下から開始する。1アンプルは1 mgだが、0.5 mgでも効果があり、体の小さな人は0.3 mgぐらいから始めでもよい。1日4〜5回投与し、その後持続皮下注入法を行うようにすると、患者の負担が軽減する。

,ホスピスケアの実際(2000),,,11


【8.31.2】
呼吸困難に対するハイスコの投与量
 臭化水素酸スコポラミン(ハイスコ)【適応外】
  舌下:1回注射剤0.15〜0.25 mg(0.3〜0.5 mL)、1日1〜4回。 注射剤:0.5〜1.5 mg/日、持続皮下注入
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,121


【8.31.2】
ハイスコの有効限界
 ハイスコの有効限界は1日あたり5A(2.5 mg)とされ、それ以上投与しても効果の増強はみられない。ハイスコの効果は気管および気管支での気道分泌の抑制である。このため肺炎などに伴う喀痰の抑制には効果は見られない。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,193

#5
【8.31.2】
呼吸困難に対する分泌抑制薬の使用
 臭化水素酸スコポラミンの代替薬としては、臭化ブチルスコポラミンがあり、意識低下やせん妄の出現頻度が少ない。臭化水素酸スコポラミンに比べて効果は弱いため、持続皮下注入で使用する。また、臭化水素酸スコポラミン舌下投与の代替薬としては硫酸アトロピンを舌下することも可能である。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,127


【8.31.2】
呼吸困難に対するブスコパンの投与量
 臭化ブチルスコポラミン(ブスコパン)【適応外】
  注射剤:20〜60 mg/日、持続皮下
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,121




 
【8.31.3】「呼吸困難に対するステロイドの使用」
        ├→治療の考え方
        └→具体的な処方

#7
【8.31.3】治療の考え方
呼吸困難に対するステロイドのエビデンスはほぼない
 呼吸困難に対するステロイドは国内外でよく使われているが、質の高い研究は実は「皆無」である。
,緩和ケア(2016),26,6,58

#10new!
【8.31.3】治療の考え方
CQ:ステロイドは呼吸困難に効くのか?
 ステロイドについても、検証的な臨床試験はほとんどないので、呼吸困難に対するステロイドがどんな患者にどう有効かは、本当のところは分かっていないというのが、まずは正しい臨床家の理解であろう。
 本研究の臨床的な意義という点では、ステロイドの投与量と、効果出現期間であろうか。「デカドロンの使用量16mg、??」と、(倦怠感の試験でもそうだが、投与量に)いつもびっくりするのだが、少なくともこの研究チームは臨床でも相当量のステロイドを使用するようである。これに比べると、日本の臨床家はやや使用量が少ないのかもしれない。もし効果がない時に、せん妄やほかの合併症の可能性を許容できるなら、投与量を(短期間)増やしてみる、のは正しいあり方といえると思う。ただし、効果出現は4日後でも変化がありそうなので、投与量を増やした場合はしっかりと短期間に評価することが大事で、効果がはっきりしないのにだらだらとステロイドを使い続けるのはよくないといえる。

  実は効果があるかないかのはっきりしたエビデンスはないことを知って、きちんと効果判定をする。
  4日間で効果がなければ「効果がない」と判断する。
  効果がない場合には「少し多め」の投与量にチャレンジしてもいいのかもしれない。
 × 不十分な投与量で効果判定をせずにだらだら投与する。

,緩和ケアで鍵となる研究(2020),,,47

#10new!
【8.31.3】治療の考え方
コルチコステロイドによる呼吸困難の治療
 十分なエビデンスはないが、有効性と有害事象について慎重に評価し、無効例では速やかに中止することを前提に、投与する。病態を問わず一律には全身投与を行わないことが推奨されている。
 ベタメタゾン(リンデロン)錠/注、またはデキサメタゾン(デカドロン)錠/注射液4〜8mg/日の内服、静脈投与または皮下投与。効果を認める場合は漸減し、効果が維持できる最小量(0.5〜4mg/日)で維持する。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,56

#6
【8.31.3】治療の考え方
呼吸困難に対するコルチコステロイドの全身投与
 質の高いエビデンスは存在しないが、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、コルチコステロイドの全身投与は、プラセボに比較して呼吸困難を緩和させる可能性がある。
 したがって、本ガイドラインでは専門家の合意により、呼吸困難を訴えているがん患者に対して、コルチコステロイドの全身投与を行うとよいだろうと結論した(「行う」、弱い推奨)。 ただし、コルチコステロイドによる呼吸困難の緩和作用を期待しうる原因病態(がん性リンバ管症、上大静脈症候群、気管狭窄、気管支攣縮、化学療法・放射線治療による肺障害)の有無を投与前に評価して適応を検討すること、また、コルチコステロイドの副作用を定期的に評価することが必要である。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,61


【8.31.3】治療の考え方
 ステロイドは抗炎症作用や浮腫改善作用により、中枢気道狭窄、上大静脈症候群、癌性リンパ管症、間質性肺炎などに伴う呼吸困難に有効である。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,45

#5
【8.31.3】治療の考え方
呼吸困難に対するコルチコステロイドの使用
 コルチコステロイドは、喘息やCOPDの気管支スパスムに対して有効であり、癌患者の呼吸困難では、癌性リンパ管症や上大静脈症候群がステロイドの絶対的な適応と考えられている。ステロイドは、抗炎症作用や腫瘍周辺の浮腫を軽減させて、呼吸困難を軽減させると考えられているが、適応や投与方法についての標準的な治療方法はまだ示されておらず、有効性も証明されていない。

 実際の臨床では、半減期が長く塩類代謝の副作用が少ないベタメタゾンを1 〜 2mg/day で開始して、4 〜 8mg/day を朝1回、もしくは朝昼2 回投与する方法を用いることが多い。NSAIDs の併用や累積投与量が増加するに従って、消化器症状や腎障害が出現するとされる。またステロイドは近位筋の萎縮から呼吸筋の機能を低下させるので、呼吸困難の改善効果が観察されなければ、漫然と継続せずに減量もしくは中止を検討すべきである。
,コンセンサス癌治療 2008夏号(2008),,,148


【8.31.3】治療の考え方
呼吸困難に対するステロイドの使用
 抗炎症作用や抗浮腫効果により呼吸困難の改善効果が期待でき、癌性リンバ管症、肺炎(放射線性、ウイルス性)などに効果があるとされる。通常は、半減期が長くミネラルコルチコイド作用が少ないベタメタゾン(リンデロン)を使用することが多い。投与期間が長くなりすぎると、それだけ副作用が出現しやすくなるため、予後を予測し投与する時期の検討が必要であり、ステロイドにより症状が緩和できていない場合は、減量もしくは中止することを考慮すべきである。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,164

#7
【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイド投与時のポイント
 ・実は効果があるかないかのはっきりしたエビデンスはないことを知って、ちゃんと効果判定をする
 ・4日間で効果がなければ、効果がない、と判断する
 ・効果がない場合には「少し多め」の投与量にチャレンジしても良いかもしれない。
 ・不十分な投与量で効果判定をせずにだらだらと投与してはならない

,緩和ケア(2016),26,6,63

#8
【8.31.3】具体的な処方
ステロイドによる治療の概要
 まず、予後が月単位ならば、ステロイドを使用するので良いと思われる。ベタメタゾン・デキサメタゾンの4〜8mg/日で開始する(病態によって量を設定する)。その後の調整法は、参照→【8.7】「疼痛以外の症状に対するステロイドの使用」
 「ステロイドが奏効する病態に限って」とする書籍も多いが、それが事前に完全予測できないので、一度使用してみて評価するということが好適だと考える。がん性リンパ管症や気管・気管支圧迫及び閉塞などの病態への効果が知られている。効果の有無の評価は1週間程度で行い、継続可否を決定する。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,165

#8
【8.31.3】具体的な処方
ステロイドの投与量
 呼吸困難に対するベタメタゾン・デキサメタゾンの推奨投与量は4〜8mg/日。プレドニゾロンだと20〜40mg/日。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,37

#8
【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難にステロイドが入っていない−何にでも効くわけではないけれど…
【判断するカギ】
呼吸困難があるけれどステロイドを使っていない
・過去に一度もステロイドを使用していない
少量(0.5〜1mg)のステロイドしか投与されていない

【判断の確定】

呼吸困難が強いわりに、中用量以上(リンデロンで4mg〜)のステロイドを試したことがないことで判断する

【ステロイドが呼吸困難に効く病態・効かない病態】
効くことが実証研究で示されている病態
・がん性リンパ管症(特に少量の胸水がある場合)
・聴診でwheeze:ウイーズ(高調性連続性副雑音、ヒューヒューいう音)が聴こえる
実証研究では示されていないけど、きっと有効だと考えられている病態
・気道狭窄
・上大静脈(SVC)症候群
効かないだろうとされている病態
・肝転移が著明、腹水による横隔膜圧迫による呼吸困難
・全身衰弱による呼吸困難(余命が週の単位以下の場合)

「余命が週から日の単位の場合」
 また、余命が週から日の単位で生じる全身衰弱による呼吸困難にもステロイドの効果がないことがわかっている。死亡直前期に不用意にステロイドを使うと、せん妄になったりするので、少ないながらも効果を期待して(精神症状があるかもしれないけど)ステロイドを使ってみるか、無理せず(不必要な合併症の可能性は避けて)ステロイドは控えておくか、の2択になる。

【対応】
リンデロン4〜8mg朝1回×3〜5日を試してみる
・(副作用を少なくしたい場合は)初日2mg、副作用がなければ2日目4mg、大丈夫なら3日目から6mg×3日と漸増してもよい


 対応に行き詰まっている呼吸困難で、多少なりとも効果が見込めそうな場合、つまり、予後が週単位として長め、あるいは短めながら月単位はありそう、原因ががん性リンパ管症・気道狭窄・上大静脈症候群、聴診でwheezeが聴こえる、肝転移・腹水が原因ではない、ということなら、短期間ステロイドを投与して効果をみる。
 ステロイドをいきなり高用量から使うことによる精神症状の合併症を避ける場合には、段階的に投与量を増量する方法が安全である。リンデロン2mg×1〜2日、4mg×1〜2日…のように初期に「副作用が出ない」ことを確認して増量していく。
 一気に量を増やすのではなく、段階的に増やしていくことで、何か問題が起きても傷が浅いうちに引き返せる
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,226

#8
【8.31.3】具体的な処方
処方例:再発がん患者のがん性リンパ管症のとき
デキサメタゾン注13.2mg〜9.9mg+生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
         6.6mg   +生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
         3.3mg   +生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
 3.3mgで維持して経過をみるか、1.65mgまで減量し維持量とするか、投与後の呼吸状態の改善と副作用(リスクとベネフィット)のバランスで決定する。

処方例:縦隔リンパ節転移で気管分岐部に狭窄を認め、呼吸困難を訴えているとき」
 オンコロジーエマージェンシー状態なら、思い切った量をしっかりと使い、2〜数日ごとに半量ずつ減量しながら、モルヒネの適応があるか検討する。放射線治療歴の確認も同時に行う。
デキサメタゾン注16.5mg前後+生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
         9.9mg  +生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
         6.6mg  +生食50mL 朝1回30分で静注 2日間
 3.3mg、1.65mgと減量する過程で維持量をどこにするか決める。またはメリットがデメリットを上回らないなら中止目的に減量を行っていく。その過程で予後見通しを立て、患者・家族と話し合いの場をもつ。
 これらの過程においても、血糖値の確認、精神症状、不眠、胃腸粘膜障害などへのリスク管理は必須である。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,184

#7
【8.31.3】具体的な処方
ステロイド
  ●画像や症状・聴診などからがん性リンパ管症・SVC症候群(superior vena cava syndrome:上大静脈症候群)・気道狭窄・がん性胸膜炎(胸水)の存在を疑う時はステロイドの適応を検討する
  ●緩和領域でのステロイドは半減期の長いベタメタゾン(リンデロン)やデキサメタゾン(デキサート)が頻用されるが、喘鳴時の頓用では半減期の短いメチルプレドニゾロン(ソル・メドロール)を用いることもある

  @・Aのいずれかを選択
  <内服可能時〉
  @リンデロン錠0.5mg
  1回8〜16錠、1日1〜2回(朝食後もしくは朝・昼食後)
  〈内服困難時〉
  Aリンデロン注4mg1〜2A+NS100mL
  1日1回点滴(朝)
  ●効果が維持できる最小量へ漸減し維持する
   ・症状が軽度で緩徐に進行する場合は、1〜2mgから開始し漸増する漸増法を用いてもよい

  ●ステロイドは効果を実感できることが多いがエビデンスは乏しく、「がん患者の呼吸器症状緩和に関するガイドライン」では呼吸困難患者への一律なステロイドの投与は行わないよう提案されている(2D:弱い推奨とても弱いエビデンス)。ガイドラインでステロイドの使用を提案されているのはがん性リンパ管症・SVC症候群・主要気道閉塞(2D:弱い推奨、とても弱いエビデンス)であり、悪性胸水への効果に関する記載はないが、経験的にはステロイドには胸膜の炎症・疼痛を抑え、胸水の増加を防ぐ効果も期待される
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,206

#9
【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイドの使用:漸増法か漸減法か
 徐々に増悪する呼吸困難では、漸増法で投与し、急性に増悪するような場合は、高用量(例:ベタメタゾン4〜16mg/日)から開始し、徐々に減量する漸減法を用いる。
 ステロイドの効果は、病態により有効な場合と効果が十分得られない場合がある。そのため、1〜3日投与し効果がはっきりしないようなら、増量できるなら増量増量できないなら副作用とのバランスで減量・中止も検討する。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,249

#8
【8.31.3】具体的な処方
胸水・腹水に対するステロイドの使用
 特に私(大津秀一:東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)の臨床経験上、化学療法終了後や胸膜癒着術の施行困難・効果不良のケースでも胸水に対しては高い確率で、症状の改善を得られる〔ただし輸液の適正化(500〜1000mL/日以下)もしないと成功率が下がる印象がある〕。腹水に対しては、腹水が減るまでの症例は多くないが、腹部緊満感が改善され、主観的には「少し楽になった」と患者さんが表現されることも少なくない。胸水に関しては、中にはそれこそ増量が停止したり、減少したりする症例まである。ただあくまで「所見の改善」が目的ではなく、胸水・腹水の量が変わらなくても(一定量以上存在しても)、呼吸困難や腹部膨満感などの症状がステロイドで緩和されることはとてもよく認められる。
 実は、私は緩和医療を始めてから、化学療法終了後の末期がん患者さんに胸水穿刺が必要になった症例はステロイド投与下(+輸液の適正化)において少ない。もちろんドレナージや胸膜癒着術も、である。残念ながら腹水はそうでもないが、経験上、多くの症例(例えば、胸管損傷などからの乳び胸水などの場合を除いて)でがん性胸水の苦痛症状は穿刺やドレナージをせず、ステロイドでコントロールできるように思われる。むしろがんが相当以上進行した症例では胸膜癒着術のほうがずっと成功の可能性が低いと思われ、また頻回な穿刺やドレーンの留置による心身の消耗も問題となる。ぜひ一度ステロイドを使ってみて、評価してもらいたい(※下記参照)。胸水、腹水に対するベタメタゾン・デキサメタゾンの推奨投与量は4〜8mg/日。プレドニゾロンだと20〜40mg/日である。
※化学療法終了後の患者さんで、ステロイド使用にて胸水の同レベルまでの再貯留の期間が著しく長くなった(胸部X線上、使用前6日→使用後60日)という事例があったが、その事例では胸水穿刺を併用することでさらに苦痛緩和が図られたので、もちろんそうしたほうが良い場合は両者を併用すべきと考える。また呼吸器内科医にも徳田均先生〔社会保険中央総合病院(現・東京山手メディカルセンター)〕のようにステロイドで胸水穿刺を行うことなく胸水をマネジメントした報告[http://medical.nikkeibp.cojp/leaf/mem/pub/opinion/orgnl/201004/514867.html]をされている先生がいらっしゃる。より事例の集積が求められるが、エビデンスの非強固性に比してその臨床効果は多くの場合明らかなので、頻回穿刺にても胸水の再増量が顕著でマネジメント困難な例にはぜひ施行(あるいは併用)して頂くと良いと思う。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,37


【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイドの使用
 コルチコステロイドは、喘息やCOPDの気管支スパズムに有効であることはコンセンサスが得られており、多くの癌患者がそうした合併症をもつこと、また、ステロイドは腫瘍周囲の浮腫・炎症を抑制することなどから、緩和医療の現場では経験的に広く使用されている。しかし癌患者の呼吸困難に対する有効性についての研究は十分でなく、その適応や投与方法についての標準的な方法は示されてない。
 一般には、癌性リンパ管症・放射線性肺臓炎・上大静脈症候群などが適応とされ、半減期が長く塩類代謝の副作用が少ないベタメタゾン1日2〜12 mgを朝1回または朝昼2回投与することが広くおこなわれている。累積投与量に比例して、または非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)との併用で、副作用の出現頻度が高くなるとされており、また、ステロイドは近位筋だけでなく呼吸筋機能の低下(ミオパチー)をもたらすことも指摘されているため、ただ漫然と継続するのではなく、予後と効果・副作用を評価しながら適応を十分に検討する。
,緩和医療学(2005),7,3,19


【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイドの使用
 ステロイドは、緩和医療の現場で経験的に広く用いられている。一般的には、喘息や慢性閉塞性肺疾患の気管支の攣縮に対して有効であり、癌患者の呼吸困難では、癌性リンパ管症や上大静脈症候群がステロイドの適応と考えられている。
 ステロイドは、抗炎症作用や腫瘍周辺の浮腫の軽減によって呼吸器症状を軽減させると考えられているが、癌患者の呼吸困難に対するステロイド治療に関しては、投与方法、投与量、有効性などは十分に検討されていない
 呼吸困難の緩和を目的に使用する場合には、半減期が長く、塩類代謝で副作用が少ないベタメタゾンが選択されることが多い。一般的には、ベ夕メタゾン1日1〜2 mg を1日1回朝あるいは朝、昼2回投与として少量から治療を開始することが多い。投与期間が長期になり、累積投与量が増加すると副作用出現の可能性が高くなるので、2ヵ月以上の長期投与にならないように予後を予測しながら慎重に投与する。ステロイドは、近位筋や呼吸筋の機能を低下させることが指摘されており、呼吸困難と呼吸筋の機能低下の関連が報告されていることから、進行癌患者で悪液質や筋力低下が著明で、呼吸困難の改善効果がみられない場合には、ただ漫然と継続するのではなく、減量もしくは中止することを検討すべきである。
,ターミナルケア(2004),14,4,289


【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイドの投与法
 副腎皮質ホルモンは、緩和ケアにおける呼吸困難の治療では頻繁に使用される。作用機序は不明であるが、呼吸困難の自覚低下は、炎症の減弱と気管支拡張の増大によると信じられている。副腎皮質ホルモンの導入は、気管支拡張薬が気道閉塞の軽減に無効であるとわかった段階で通常行なわれる。
 Ahmedzai (1998)は、慢性呼吸器疾患で問題のある患者のほとんど全部に、ステロイドを投与してもよいと考えている。ステロイドの投与量は、十分に作用しかつ胃症状や体液貯留をきたさない程度を推奨している。
 以下のステロイドが呼吸困難の治療に用いられる。
・プレドニゾロン:30〜60 mg/日
・デキサメサゾン:6〜8 mg、1日3〜4回
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,197

#7
【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイド処方
 がん患者の呼吸困難への効果を検討したRCTの報告はない。縦験的にステロイドの効果が期待できる気道閉塞、上大静脈症候群、がん性リンパ管症による呼吸困難にはその使用が検討される。逆にステロイド筋症により呼吸筋の筋力低下をもたらすおそれがあるので注意が必要である。ステロイド長期投与に伴い有害事象が懸念されるため、必ず予後と効果と有害事象のバランスを考えて使用する。

◇処方例:がんの場合、気管支喘息、COPDは呼吸器の専門書、ガイドラインを参照
 デキサメタゾン(デカドロン) 1回4〜8mg 1日1回朝食後 内服
 ベタメタゾン(リンデロン注) 1回4〜8mg 1日1回午前中 静注
  効果を認める場合は漸減し、効果の維持できる最小量(05〜4mg/日)で継続数日投与しても明らかな効果がない場合は中止
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,194

 
【8.31.3】具体的な処方
呼吸困難に対するステロイドの投与法
 肺腫瘍の周囲の浮腫や癌性リンパ管症には大量のステロイドが有効である。デカドロンあるいはリンデロンを1日8〜12 mg数日間経口投与し、その後1日2〜4 mgに減量する。またはリンデロン1〜2 mg/日の経口投与や、プレドニン15〜30 mg/日などの方法もある。
 放射線肺炎では、ソルメドロール1gを1日1回点滴静注し、3日間連続するパルス療法が行われている。

,緩和医療学(1997),,,96


【8.31.3】具体的な処方
ベタメタゾン(リンデロン)
  錠剤:1回1〜4 mg、1日1回朝または1日2回朝・昼
  注射剤:1回2〜8 mg、1日1〜2回静注または点滴静注
 コルチコステロイドは癌性リンパ管症、癌性胸膜炎(胸水貯留)、肺炎、気管支炎などの炎症を抑えたり、気管、気管支の狭窄、上大静脈症候群などの腫瘍周辺の浮腫を軽減させたりして呼吸困難を改善させる。また、気管支痙攣や喘息にも有効である。呼吸困難の程度や予後を考慮しながら少量から開始する。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,120

      参照→【8.7】「疼痛以外の症状に対するステロイドの使用」
      ↑犬のイラスト《ステロイドの詳細が記載されています。ぜひご参照下さい》
 
 
 



【8.31.4】「呼吸困難に対する抗不安薬の使用」
        └→治療の考え方
          └→具体的な処方
            ├→ジアゼパム
            ├→ミダゾラムの少量持続投与
            └→フェノチアジンの併用

#6
【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対するベンゾシアゼピン系薬の投与
 ・呼吸困難を訴えているがん患者に対して、ベンゾシアゼピン系薬を単独で投与するとよいだろう。2C(「行う」、弱い推奨)
 ・呼吸困難を訴えているがん患者に対して、ベンゾジアゼピン系薬をモルヒネと併用投与するとよいだろう。2B(「行う」、弱い推奨)
 以上より、これまでの研究では結果は一致していないが、がん患者のみを対象とした無作為化比較試験でベンゾジアゼピン系薬はプラセボに比較して有意な効果を示したこと、がん患者の呼吸困難と不安などの心理的要因の関連を示している研究が複数存在し、特に不安を合併しているがん患者の呼吸困難に対しては、ベンゾジアゼピン系薬の効果が期待できる可能性があることから、本ガイドラインでは専門家の合意として、がん患者の呼吸困難に対してベンゾジアゼピン系薬を単独で投与してもよいだろうとした(「行う」。弱い推奨)
 ただし現段階では、ベンゾジアゼピン系薬の単独投与はモルヒネ全身投与に優るという確実なエビデンスはない。したがって、呼吸困難に伴う不安の有無や程度を評価し適応を検討することが重要である。
,がん患者の呼吸器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,63


【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対する抗不安薬の使用
 息切れは、特に急激な発症で重篤である場合には、非常に強い不安とパニックをもたらすことになる。オピオイドや非薬物治療は、息切れと、その結果生じた不安との双方を緩和することができる。結果としては、抗不安薬は息切れの治療としての第一選択薬にはなりえない。事実、COPD患者における無作為化比較試験5つのうち4つまでが、ベンゾジアゼピンの有効性を示すことができなかった。しかし息切れや不安を抱えた患者の中には、特にオピオイドの持続投与を受けている場合、オピオイド自体に特に抗不安薬の作用は含まれていないため、抗不安薬での治療を必要とする者もいる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,28

#5
【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対する抗不安薬の使用
 呼吸困難に対する抗不安薬の効果は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者を対象にした無作為化比較試験の結果では、有効性を証明できていない。しかし近年、癌患者の呼吸困難と不安などの精神的なストレスが有意に関連していることが明らかになっており、ASCOのガイドラインでは、息切れや不安を抱えた一部の症例には、アルプラゾラム、ロラゼパムなどの薬剤が有効と記されている。

 どの抗不安薬が呼吸困難に対して適切であるかに関しての報告はないが、症状の現れ方と作用時間によって薬剤を選択するのがよい。また、三環系抗うつ薬やSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)は、パニック障害のある患者に有効とされている。
,コンセンサス癌治療 2008夏号(2008),,,148


【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対する抗不安薬の使用
 呼吸困難に対して、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬が経験的に有効とされ、臨床ではよく使用されているが、呼吸困難に対する抗不安薬の有効性について癌患者を対象とした報告はこれまでなく、COPDを対象としたRCTでも5つのうち4つが有意な効果を示すことができなかった。
 しかし癌患者の呼吸困難には不安などの精神的ストレスが有意に関連することが指摘されていることから、不安の要素が強い例、すなわち身体所見や検査所見にくらべ呼吸困難の訴えが強い例、呼吸困難発作のある例、不眠を訴える例などには抗不安薬の使用が勧められる。呼吸困難が不安を生み、その不安がさらに呼吸困難を増悪させるという悪循環を断ち切る可能性がある。
,緩和医療学(2005),7,3,19

 
【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用
 呼吸困難では窒息や死への不安が強く、抗不安薬であるクロキサゾラム(セパゾン)などの投与が有効である。ジアゼパムも有効であるが眠気が強いので注意を要する。
,がんの症状マネジメント(1997),,,232


【8.31.4】治療の考え方
呼吸困難に対するケア
 呼吸困難では窒息や死への不安が強く、抗不安薬であるロラゼパム(ワイパックス)やアルプラゾラム(ソラナックス)を使用することもある。
 しかし、夜間に呼吸困難の訴えが頻回になると、抗不安薬や睡眠薬を投与したくなるが、不安の軽減には薬物投与の前にまず患者の訴えをよく聴くことが重要である。患者の話をよく聴くと「眠ってしまうとそのまま目が醒めなくなってしまうようで不安だ」ということもあり、薬の内服を拒否することもある。患者のつらい気持ちを”分け持つ”姿勢が必要である。
 直接的な症状緩和の方法が見出せなくても、体位、排泄、環境の調整など、看護婦が常に何かを工夫している姿は、患者にとって「自分のつらい気持ちをわかってくれている」という安心感と、「これから起こってくる苦しみにもきっと手をさしのべてくれるだろう」という信頼感を与えることになる。
,緩和ケア(2000),,,210

#6
【8.31.4】具体的な処方
ベンゾジアゼピン系薬の投与
 呼吸困難に対する抗不安薬は、オピオイドとの併用での有効性が確認されている。オピオイドでは効果が不十分な場合に併用を検討する。
 ・呼吸困難増強時の頓用例:アルプラゾラム0.4mg 0.5錠
              ロラゼパム0.5mg 1錠

 ・持続的な症状に対する定期投与例:アルプラゾラム0.4mg 1〜3錠 分1〜3
                  ロラゼパム0.5mg 1〜3錠 分1〜3

 ・内服困難な場合:ミダゾラム2.5mg〜10mg/日の持続皮下注または静注
 ミダゾラムの少量投与は、意識レベルの低下を伴わずに抗不安作用を発揮することが知られている。ミダゾラム投与の目的は鎮静ではなく、抗不安薬としての使用であることを明らかにしておく。

,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,226

#7
【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系薬の投与
 ベンゾジアゼピン系薬の単独投与については、モルヒネを対照としたがん患者の呼吸困難へのRCTでベンゾジアゼピン系薬の有効性が報告されている。しかし一方で、がん患者、COPD 患者を含む試験のメタ解析では、ベンゾジアゼピン系薬がプラセボもしくはモルヒネと比較して呼吸困難をより緩和させる根拠は不十分と結論されている。結果は一致していないが、呼吸困難に不安の要素が大きいと思われる症例には検討してもよいと考えられる。
 モルヒネとの併用については、終末期がん患者において上乗せ効果が報告されている。
 COPD患者においては高用量のベンゾジアゼピン系薬の使用が死亡率の上昇と関連するとする報告がある。また、U型呼吸不全患者ではCO2ナルコーシスをきたす可能性があるため使用する場合には注意深い観察が必要である。
 
・処方例:下記のいずれかを用いる
 1)アルプラゾラム(ソラナックス) 1回0.2〜0.4mg 1日1〜3回内服
 2)ロラゼパム(ワイパックス) 1回0.5mg 1日1〜3回内服
 (内服困難の場合)
 3)ミダゾラム(ドルミカム) 2.5〜5mg/日 静注もしくは皮下注から開始。眠気が許容できる範囲で10mg/日まで増量
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,194


【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用
 ベンゾジアゼピンは、抗不安薬としては非常に効果のある薬剤である。薬物は、相対的に半減期が長いが、それは血中濃度に山と谷が生じることで不安状態へ戻るのを避けるためである。少量から開始し、効果がみられるまで投与量を調節する。これらの薬剤は、オピオイドと併用しても安全である。推奨するベンゾジアゼピンには以下のものがある。
 ・ロラゼパム 0.5〜2.0 mg 経口、舌下、口腔粘膜に貼付または1時間毎に症状が安定するまで静注、その後4〜6時間毎、症状が安定するように定期的に投与
 ・ジアゼパム 5〜10 mg 経口、静注、症状が安定するまで1時間毎に投与、その後6〜8時間毎に定期的に投与
 ・クロナゼパム 0.25〜2.0 mg 経口 12時間毎
 ・ミダゾラム 0.5 mg 静注 症状が安定するまで15分毎に投与、その後持続皮下注射または静脈投与
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,7,29

#7
【8.31.4】具体的な処方
抗不安薬
  ●オピオイドの効果が不十分であればアルプラゾラム(コンスタン・ソラナックス)・ロラゼパム(ワイパックス)・ミダゾラム(ドルミカム)などの併用を検討する。
  @〜Bのいずれかを選択
  @コンスタン錠0.4mg
   1回1錠、1日3回
  Aワイパックス錠0.5mg
   1回1錠、1日3回
  Bドルミカム注射液
   持続静注or持続皮下注2.5〜10mg/日
   ※苦痛緩和のための鎮静に用いる時よりも少量の投与となる
  ●「がん患者の呼吸器症状緩和に関するガイドライン」では抗不安薬単独での使用ではなくオピオイドと併用することが提案されている。
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,206

#8
【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難緩和の定時薬
基本はオピオイド。オピオイドで効果不良の場合、以下を併用)

セパゾン1mg 1日2回 朝・夕【呼吸困難増悪時頓用はロラゼパム0.5mg】[セパゾンは2mg 1日2回(4mg/日)まで増量可〕
もしくは
ロラゼパム0.5mg 1日2回 朝・夕【呼吸困難増悪時頓用はロラゼパム0.5mg】[定時投与のロラゼパムは0.5mg1日3回(1.5mg/日)まで増量可〕
もしくは
セニラン坐剤3mg 1日2回、1回1個挿肛
※オピオイドと抗不安薬の併用で効果不良ならば、オピオイドを慎重に増量。増量法は疼痛時に準じる。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,166

#8
【8.31.4】具体的な処方
抗不安薬
 不安やパニック発作に対する非薬物治療のアプローチは、特に以下のような場合に、薬物治療よりも前に考慮されるべきである。
・オピオイドと違い、抗不安薬は呼吸困難に対する特別な効果があるわけではない
パニック発作は一般的に、抗不安薬の効果が得られるよりも早い、数分の間に落ち着いてくる
 非薬物治療やモルヒネ投与にもかかわらず、患者の不安が残っている場合は、ベンゾジアゼピン系薬か選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)が、以下のように予後に応じて使用される。
・予後が2〜4週間未満の場合、ベンゾジアゼピン系薬が使用される(例えば、ジアゼパム2〜10mgを就寝前に内服、必要に応じてロラゼパム0.5〜1.0mgを就寝前に内服など)
・予後が2〜4週間以上の場合、SSRIかそれに加えてベンゾジアゼピン系薬を使用する(例えば、シタロプラム10mgを朝に内服)
 オピオイドに加えてミダゾラムを使用する場合は、終末期の呼吸困難がある場合に特に有効である。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,174


【8.31.4】具体的な処方
息切れ(抗不安薬)
 患者の不安が強い場合には、ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)を投与する。例えば、2〜10 mg で開始し、5〜20 mg 就寝時、2〜5 mgの頓用とする。薬の蓄積により、眠気が発生するときには減量する必要がある。ある医療センターでは、ロラゼパムの舌下錠1日2回および頓用を行っている。急性増悪時にパ二ックに陥った患者は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)も必要とすることがある
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,167

#5
【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難の治療
 不安の強い患者は薬理学的、非薬理学的治療が共に効く様である。ロラゼパム(0.5-2mg 4-6時間ごと経口投与又は舌下)、クロナゼパム(0.5- 1mg眠前に経口投与)などが大概患者の不安を抑えるのに有効である。非常に不安の強い患者や、呼吸ができないという感覚からコントロールできないパ二ック状態の患者に対してはミダゾラム(0.2-0.5mgゆっくりと静注)か、モルヒネ(5-10mg静注又はネブライザー)か同力価の他のオピオイド、クロルプロマジン(25mg経口又は静注)を用いる。リラクセーションテクニックや正式な催眠イメージはとても有効な補助的手段となり得る。これらの行ない方は、ホスピスチームのメンバーを含めて、技術を有する臨床家によって患者に教えられる.
,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,314

#9
【8.31.4】具体的な処方
ミダゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラムの処方例
ミダゾラム注射:0.25mg/時程度から開始、眠気が不快なら、減量、効果不十分なら0.5mg/時→0.75mg/時→と眠気が許容できる範囲で漸増する。レスキューは、いずれのレートでも1回1.5mg、1時間3回までから開始し、効果不十分であれば、1回2.5mg、1時間4回程度まで増量
・経口ロラゼパム:1回0.5mgまたはアルプラゾラム1回0.4mgなど、1日1〜3回

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,251


【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用
 筆者(恒藤:淀川キリスト教病院)らは呼吸困難の治療の第一選択にクロキサゾラム(セパゾン)の1回1〜2 mg、1日3回経口投与を選択している。
,最新緩和医療学(1999),,,121


【8.31.4】具体的な処方
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用
 ワイパックスの舌下錠0.5〜1 mgが、呼吸不安発作の緩和に理想的な薬である。長期投与に有用なのはセルシン5から10 mgの就寝時の経口投与である。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,62

 
【8.31.4】ジアゼパム
ジアゼパムによる呼吸困難感の軽減
 ジアゼパムは急性、慢性を問わず、呼吸困難感の軽減に有用である。効果発現は、不安感の軽減によるところが大きく、不安感が原因でないような呼吸困難感では効果がないとする意見もある。就寝前5〜10 mg程度の経口投与が通常量である。症状軽減が不十分であれば、1回投与量を少なく設定して分割投与したり、症状の軽減が見られるまで繰り返し投与していくこともできる。
,がんの症状マネジメント(1997),,,317


【8.31.4】ジアゼパム
ジアゼパムによる呼吸困難感の軽減
 呼吸困難感の解消に最近ではジアゼパムを多用している。特に苦しくなりはじめると、それが不安になってパニックの悪循環を形成する。ジアゼパムの注射剤の舌下を行うと5分ぐらいで効果が現れてくる。
,ホスピス・緩和ケア白書(1998),,,25


【8.31.4】ジアゼパム
ジアゼパムによる呼吸困難感の軽減
 抗不安薬を使うことで呼吸のパターンが胸式呼吸から胸腹式に戻ることもある。北里大学では呼吸困難の患者にジアゼパム(ホリゾン)の注射液を1/2 A 舌下で投与している。この方法では、呼吸困難によるパニック発作の状態が15分くらいで楽になるといわれている。
,ホスピスケアの実際(2000),,,181


【8.31.4】ジアゼパム
呼吸困難に対するベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用
 呼吸困難には死の恐怖を伴っていることが多いので、まず十分な説明をなし、呼吸を整えるよう助ける。ジアゼパム2〜10 mgの内服、不眠傾向があればトリアゾラム0.25〜0.5 mgをあたえるのもよい。
,ターミナルケア医学(1989),,,178


【8.31.4】ジアゼパム
ジアゼパムによる呼吸困難感の軽減
 ジアゼパムは急性、慢性を問わず呼吸困難感の軽減に有用である。効果発現は、不安感の軽減によるところが大きく、不安が原因でないような呼吸困難感では効果がないとする意見もあるが、二酸化炭素に対する反応性の変化や、筋弛緩作用によって呼吸筋の過剰な緊張が低下することも関連している。
 ジアゼパム舌下投与については慢性肺疾患患者についての報告がされてきたが、北里大学病院ではジアゼパムの注射剤(ホリゾン注)2.5 mgを舌下投与し、16例中10例(62.5%)で著効(楽になった〜苦しくなくなった)を示している。呼吸回数は投与前が42.4±7.5回/分であったが、投与後には29.3±7.6回/分(投与15分後)に減少した。効果発現までは症状の改善が認められた12例で4.9±1.2分(3〜7分)であった。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,157

#6
【8.31.4】ジアゼパム
ジアゼパムによる息切れの治療
 患者の不安が強い場合には、ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)を投与する。例えば、2〜10 mg で開始し5〜20 mg 就寝時、2〜5mgを頓用とする。ジアゼパムの蓄積により眠気が発生したら減量する。ある医療センターでは、ロラゼパムの舌下錠(訳注:日本には未導入)1日2回±頓用を行っている。終末期の息切れの緩和には、モルヒネとミダゾラムの併用が有用である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,162

#6
【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
ミダゾラムの少量持続投与の効能
 難治性の痛みに対してミダゾラム少量持続投与は有効である。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科科長)は痛みだけでなく、あらゆる標準的な治療を試しても和らがない悪心、倦怠感、呼吸困難についても、ミダゾラムの少量持続投与により意識レベルの低下をまったくきたさずに劇的な症状緩和が得られることを経験してきた。ミダゾラムによる症状緩和のおかげなのか、患者は逆にシャキッとする。ミダゾラムは半減期が短いことから仮に予想以上に眠気がでたとしても、減量・中止することで数時間以内に回復が得られるので、一度試してもみても損はない方法である。経験とともに考えられる裏づけを述べる。
〔処方例〕
ミダゾラム注0.5〜1.5mg/時程度、持続皮下注または持続静注

【呼吸困難に対して】
 オピオイドを増量しても呼吸困難が緩和しない場合に、ミダゾラムの少量投与を開始することで呼吸困難が著しく和らぐ、ことを経験する。この場合も、眠気を催さない少量で症状緩和が得られることがある。
(考えられる作用)
 予後1週間以内の重度の呼吸困難があるがん患者に、モルヒネとミダゾラムを併用投与したところ、モルヒネ単独投与と比べ有意に呼吸困難が改善したとの報告がある。がん患者の呼吸困難には不安などの精神的ストレスの影響が大きいとされており、一般にベンゾジアゼピン系薬の抗不安作用が、呼吸困難を緩和すると考えられている。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,155

#10new!
【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
ミダゾラムを併用する意味
 呼吸困難にミダゾラムを使用する場合はどうだろうか。ミダゾラムを併用することで、(これまた、ミダゾラムのためなのか、もともと呼吸状態が悪化して二酸化炭素が蓄積しているためなのかは不明だが)、意識が低下する場合はあるにせよ、呼吸困難は和らぐことが多い。これは「鎮静」だろうか。
 呼吸困難に対してミダゾラムを追加する時に、ミダゾラムそのものに呼吸困難を和らげる効果があるのか、単に、意識が下がる(「眠らせる」)だけなのか、という疑問がまずある。最近の臨床研究では、終末期の呼吸困難に対して、モルヒネ単独よりも、モルヒネとミダゾラムを併用したほうが(意識の低下を起こさなくても)呼吸困難が緩和することが示唆された。さらには、外来で呼吸困難の原因を精査している途中の(つまりは終末期ではない)がん患者の呼吸困難に対しても、経口ミダゾラムはモルヒネよりも(当然だが意識の低下をきたさなくても)有効であったという。これらの一連の研究は同一施設からしか出されておらず、ランダム化試験ではあるが必ずしも質が高いとはいえないために、まだ「確実な知見」ではない。にもかかわらず、ここでは、「これまで鎮静薬として認識されていた薬剤が、実は、鎮静しなくても呼吸困難を緩和する効果があることが後でわかったらどう考えるのか」という疑問を投げかけてくれる。
 「ミダゾラムが呼吸困難の治療に有効」という視点からは、そもそもミダゾラムを投与することは呼吸困難に対してモルヒネを増量しているのと同じであって、ミダゾラムを使用しただけで鎮静とはいえないという主張が成り立つ。どちらかといえばイギリスの緩和治療専門家はモルヒネの増量はもちろん、ミダゾラムの追加も通常の緩和治療の一環であって、患者の苦痛に合わせて徐々に増量していって、その結果として患者が深く眠るようになったとしても(そもそもそれが薬剤の効果なのかどうかすらわからないので)、(特段意味ありげな)「鎮静」とは呼ばない傾向がある。仮に鎮静と呼んだとしても、それは、症状が取れるだけの最小の量を少しずつ投与する方法で、proportional sedationという言い方を好む。終末期に意識の下がる可能性のある薬剤を追加することは広く行われることであり、症状緩和として徐々に増量する方法で行われる。
,終末期の苦痛がなくならない時、何が選択できるのか?(2017),,,12

#10new!
【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
モルヒネを持続静脈投与または皮下投与している患者で、心理的苦痛の併存が疑われる場合
 モルヒネに加えて、ミダゾラム(ドルミカム)注射液10mg/2mLを0.05〜0.1mL(0.25〜0.5mg)/時で持続静脈投与または皮下投与。ただし本稿のベンゾジアゼピン系薬の使用は、「苦痛緩和のための鎮静」を意図した投与方法ではないことに留意する。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,56

#9
【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
ミダゾラムの少量持続投与:呼吸困難に対して
 オピオイドを増量しても呼吸困難が緩和しない場合に、ミダゾラムの少量投与を開始することで呼吸困難が著しく和らぐことを経験する。この場合も、眠気を催さない少量で症状緩和が得られることがある。
 予後1週間以内の重度の呼吸困難があるがん患者に、モルヒネとミダゾラムを併用投与したところ、モルヒネ単独投与と比べ有意に呼吸困難が改善したとの報告がある。がん患者の呼吸困難には不安などの精神的ストレスの影響が大きいとされており、一般にベンゾジアゼピン系薬の抗不安作用が、呼吸困難を緩和すると考えられている。
(処方例)
ミダゾラム注0.5〜1.5mg/時程度、持続皮下注または持続静注

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,188


【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
呼吸困難に対するドルミカムの使用
 内服困難な患者に対するドルミカムの少量持続皮下投与法を試みて、有用なことを経験している。患者の呼吸困難の程度が強度であり、生命予後も週単位〜日単位の見通しの場合、モルヒネを併用しながら、ドルミカム持続皮下注法の適応となる。ドルミカムは開始時に2.5〜5 mg/回くらい早送りしてから持続皮下注法を始め、1日量10〜20 mgを目安に投与する。それにより不安状態が改善されるだけでなく、呼吸困難が改善されることもある。
,ターミナルケア(1999),9,1,25

#6
【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
呼吸困難:ベンゾジアゼピン系薬
 進行がん患者の呼吸困難に対して経口モルヒネ投与群(31例、開始量3mg/回、30分毎に25%増)と経口ミダゾラム投与群(32例、開始量2mg/回、30分毎に25%増)を比較した研究では、ミダゾラム投与群の方がより効果的であると報告されている(Naviganteetal 2010)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,174


【8.31.4】ミダゾラムの少量持続投与
呼吸困難に対するドルミカムの使用
 モルヒネをどんどん増やしても、不安の軽減はうまくいかない。また、息苦しいときに、抗不安薬を経口投与するのは困難である。そこで緩和ケア病棟では、ミダゾラム(ドルミカム)の持続皮下注入法を少量から開始してセデーションを行っている。もし患者の不安が呼吸困難感の増悪を招いているなら、ミダゾラムを使用して不安を軽減すれば、症状が改善し、日単位であった患者の病状が週単位に回復することもある。
,ホスピスケアの実際(2000),,,12


【8.31.4】フェノチアジンの併用
呼吸困難に対するベンゾジアゼピンとフェノチアジンの使用
 ベンゾジアゼピンフェノチアジンは、両方とも呼吸困難の管理に有効であることが示されている。どちらも低酸素反応と換気反応を抑制する作用があり、呼吸困難に対する心理反応を変えられる。
 呼吸困難の治療におけるベンゾジアゼピンの有用性を検討したコントロール研究の結果は一致していないし、この薬剤は長期治療には耐えられない。ジアゼパムとアルプラゾラムについては、有効とする結果と無効とする治療成績がある。ベンゾジアゼピンは、肝臓で代謝されると長時間作用型代謝産物に変換する。
 クロルプロマジンプロメタジンといったフェノチアジンは、呼吸困難に伴う不安を感じる患者で有用性が認められている。モルヒネをクロルプロマジンやプロメタジンと組み合わせて使用すると、モルヒネとプロクロルペラジンの組み合わせとは違って有効である。クロルプロマジンとプロメタジンをモルヒネなしで単独に使用した場合、健常人とCOPD患者における呼吸困難を減らすのに有効であった。
 フェノチアジンは抗コリン作用があり、気道分泌に対して用いられ、制吐薬としても有用である。次の抗不安薬が呼吸困難の治療に用いられる。
 ・ロラゼパム:4〜6時間毎に0.5 mgで始め、適宜増減
 ・ジアゼパム:不安の強い患者では5〜10 mgで開始、高齢者では2〜5 mg
 ・クロルプロマジン(力価を調節):4〜6時間ごとおよび必要時に10 mg
 ・プロメタジン(力価を調節):4〜6時間ごとおよび必要時に12.5 mg
 呼吸困難に不安が合併していたら、病態生理や代謝、症状の変化、有害作用の有無に注意を払いつつ個人レベルで抗不安治療を開始することがよい緩和ケアと考えられる。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,197


【8.31.4】フェノチアジンの併用
 呼吸困難の薬物療法として、ドルミカム5〜10 mg筋注または緩徐に静注。モルヒネ5〜10 mgネブライザーまたは静注。ウインタミン25 mg経口または筋注。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,169




 

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