↑【8.19】「痒み」へ






【8.20】「悪臭のある腫瘍、皮膚潰瘍、出血」
       └→治療の流れ
          ├→悪臭のコントロール
          │ ├→メトロニダゾール(フラジール):全般
          │ │ ├→メトロニダゾール(フラジール):全身投与
          │ │ └→メトロニダゾール外用
          │ ├→クリンダマイシン軟膏
          │ └→モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
          └→痛みの治療
            ├→リドカイン・プロピトカイン配合クリーム(エムラクリーム)
            └→モルヒネ外用
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》

      参照→【8.34.14】「褥瘡」
      参照→【8.34.7】「出血」
図


【8.20】治療の流れ
壊死した皮膚組織の除去
 洗浄剤は壊死塊、浸出液の成分、残屑を洗浄するために使われる。洗浄剤を選ぶ場合に役に立つ大まかな指針は:「眼に入れてはいけないものは創部に使ってはいけない」。普通の生理食塩水がきわめて好ましい洗浄剤である。創部を洗浄する際の圧力は、新生した上皮細胞を傷害しないように、1平方インチあたり15パウンドを超えてはいけない。生理食塩水を充填した60ミリリットルのシリンジに19〜20ゲージのサーフロー針をつけて洗浄する。
 肉芽組織に細胞傷害性に働く洗浄剤は、開放創の洗浄に使ってはならない。これらには過酸化水素、betadine、ポビドンなどの、正常な皮膚を洗浄するために作られた洗浄剤が含まれる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,9,9

#10new!
【8.20】治療の流れ
悪性潰瘍のにおいへのアプローチ

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
治療 ケア





@局所に対して
・アルギン酸ナトリウム製剤(アルト、カルトスタット)
・コラーゲン使用吸収性局所止血材
@流水での洗浄
・シャワーの利用
A被覆材の工夫
・上層のみの交換ができる工夫
・一時的なフィルム材の使用
A全身投与として
・カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム(アドナ)
B消臭剤の使用
C環境整備
・居室の換気
・風の流れの工夫
・脱臭剤の使用

 処置に伴い潰瘍部分に出血が起こった場合には、出血点に直接止血作用のある薬剤であるアルギン酸ナトリウム製剤(アルト原末、カルトスタット)、またはコラーゲン使用吸収性局所止血材(アビテン)を塗布する。出血が続く場合には、止血薬であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム(アドナ)などの全身投与を検討する。

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
治療 ケア
@抗生物質の軟膏
・0.75%メドロニダゾールゲル(ロゼックスゲル)
・院内製剤軟膏 メトロニダゾール含有軟膏
        クリンダマイシン含有軟膏
@被覆材の工夫
 吸水パット、紙おむつの利用
A水酸化アルミニウムゲル(アルミゲル)または
 スクラルファート(アルサルミン)の局所への散布
A環境面の工夫
 消臭剤とともに香りの工夫
 室外での面会などの工夫

 ロゼックスゲルは、チューブ製剤となっており、取扱いが容易である一方、ゲル製剤であるため塗布から時間が経つと乾燥してしまうことが欠点となる。ゲルが乾燥してしまうとゲル製剤をはがす時に病変部から出血しやすくなる。そのため、処置をするときには、十分ガーゼを濡らしてからはがすような工夫を行わないと、出血を誘発しやすい。保険適応はないが、クリンダマイシンゲル製剤の使用を検討することもできる。しかし、ロゼックスゲルと同様に経時変化での乾燥による問題は起こる。薬価はクリンダマイシンゲル製剤のほうが安価である。
 施設において軟膏が調剤できるのであれば、特に出血しやすい悪性潰瘍においては、親水クリーム、またはマクロゴール基剤にメトロニダゾール、またはクリンダマイシンを混和した軟膏を調製して使用することを検討する。文献的には、メトロニダゾールは0.8%、クリンダマイシンは3%の濃度で製剤するのが一般的である。悪性潰瘍面は易出血性であるため、処置時の注意点としてこれらの薬剤を直接潰瘍面に塗布することはせず、ガーゼにゲルまたは軟膏を均一に塗ったものを潰瘍面にあてるような工夫をすることが望ましい。
,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,224

#10new!
【8.20】治療の流れ
皮膚潰瘍の悪臭の説明
・「においにも効く軟膏があるので使用してみましょう」
・「潰瘍病変などでは嫌気性菌が感染して、同菌から産生される脂肪酸やポリアミン類などの臭気物質がにおいの原因になります。そのため嫌気性菌を消失させる軟膏で、においを緩和できます」
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,258

#10new!
【8.20】治療の流れ
癌による皮膚病変の臭気
 腫瘍の壊死や深部の嫌気性菌感染によって引き起こされる。1日1〜2回の温水での潰瘍表面の洗浄と壊死組織の除去が重要である。この際に出血を起こさないように創部を洗浄することに注意する。滲出液は時によって局所の嫌気性菌繁殖の温床となるため、滲出液のコントロールも重要である。薬物療法としては、メトロニダゾールゲルの局所塗布が汎用されている。必要に応じてモーズ軟膏亜鉛華デンプンによる処置も検討する。非薬物療法としては、十分な換気や光触媒利用の空気清浄機が有効である。また、臭気を吸着する活性炭で臭気を少なくできる場合がある。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,78


【8.20】治療の流れ
壊死:ドレッシング
 創傷治癒に対するわれわれの認識は変化してきた。今日では、生きている組織にはすべて酸素と栄養の供給のために湿潤が必要なことが広く知られている。対照的に、乾燥した環境では、壊死と厚く凝固した痂皮形成を招き、治癒にはつながらない。湿潤した創部は線維芽細胞と上皮細胞の移動を促進する。漿液性の浸出液の中には治癒を早める多くの成長因子が存在する。
 湿潤の環境に加えて、創傷の治癒を遅らせる細菌の感染を防ぐ必要がある。化膿性の浸出液もしくは紅斑、そして周辺組織の感染がないかを調べなくてはならない。感染が表層にとどまっていれば、全体の洗浄と局所抗生剤を使えば十分である。しかし、組織の感染の証拠があり、治癒が遷延していれば、全身的な抗生剤の使用が考慮されるべきである。
 ドレッシングの6つのタイプをここに挙げる。これらは、効能の持続時間、および創傷治癒に理想とされる湿潤で相互作用をもつ環境を維持するために、浸出液を産生するか吸収するかによって区別される。乾燥した創部には低浸透圧のゲル(水を産生する)を使って湿潤を供給する必要がある。多量の浸出液があれば、高浸透圧のゲル、あるいはフォームを、創部から水分を吸収するために使うべきである。

 ・フォーム(ポリウレタンフォームの創傷被覆材):最も吸収的に作用する。被覆ドレッシングの下に使われる。
 ・アルギン酸塩(sea weed):過度に湿潤した創部を乾燥させる方向に働く。過剰な浸出液のために周囲の皮膚が浸軟するのを防ぐ。止血作用は感染の危険を減らす。
 ・ハイドロゲル(Intrasite):より大量の浸出液をもつ創部に使う。
 ・ハイドロコロイド(Duoderm、他):自己付着性。自己融解、血管新生、肉芽形成を促進する。5〜7日間付着している。しばしば治癒を促進する目的で、清潔な創部を「被覆する」ために使われる。創部の治癒に適した湿潤な環境を維持するために、下層のドレッシングを被覆するためにも用いられる。しかし、感染の危険が非常に高ければ、閉鎖ドレッシングを行わないことが大切である。
 ・薄いフィルム:(オプサイトあるいはテガダーム)
 ・綿ガーゼ:下層のドレッシングを覆うために使われる。普通は、皮膚の創部に対して適切なドレッシングとはならない。

浸軟の危険を減らすため、周辺の皮膚は保護される必要がある。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,9,10


【8.20】治療の流れ
癌による皮膚壊死、皮膚潰瘍
 他の慢性の創傷に関して、まず判断しなくてはならないのは、創部が治癒するかどうかについてである。処置の原則とドレッシングの選択は褥瘡と同じである。しかし、悪性の病変については、いくつかの新しい領域についてコメントしておかなくてはならない。
 悪性の病変は、表層の感染を起こす危険性が非常に高い。悪臭はしばしば嫌気性細菌の感染の兆候となる。化膿性の浸出液が見られるかもしれない。感染が表面的なものであれば、メトロニダゾールかスルファジアジン銀の局所療法で十分である。しかし深部の組織の感染があれば、全身的なメトロニダゾールが使われる。創部の治癒が望めなければ、細菌に対して傷害性に働くポビドンのような局所薬剤が使われる。ポビドンを使うとヒリヒリして痛みを訴える患者もいるが、それは創部を清潔に保つのに役立つ。肉芽組織への細胞傷害性作用のため、ポビドンは治癒が期待される創傷には使ってはならない。
 感染への対処に加えて、悪臭にもいくつかの対処法がある。室内では吸臭剤を使う。ベッドの下のクッキートレイに吸着剤か活性炭を置く。さらに、木炭を入れた二次的な被覆用ドレッシング(ActisorbかCarbonet)、あるいは使い捨てのオムツが特に悪臭を放つ創部を覆うために使われる。また、ろうそくのような炎を室内に置いて、においの元である化合物を燃焼させ芳香させるのも一つの方法である。また悪臭を打ち消すようなにおいを放つものをそこに持ってくることもできる。最も簡単なのは、酢、バニラ、コーヒーの入った容器を置くことである。芳香剤や香水は、患者が耐えられないことが多いので、避けるべきである。
 疼痛には鎮痛薬の全身投与か局所麻酔で対処することができる。特に疼痛を伴う表層の部位には、リドカインの持続的で低用量の皮下注射が支持されている。
 悪性の病変からの浸出液への対処は重要なものである。吸収用のフォームはドレッシング交換の回数を最小限にし、吸収を最大限にするために使われる。全体的な目標は浸出液が他の正常組織に浸軟したり、患者から衣服やベッドカバーに滴下したりするのを防ぐことにある。これは整容的な目標にかない、また感染のコントロールの尺度になる。ガーゼパッド(例えば、ABDパッド)は、典型的には吸収性のフォームの上に置かれる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,9,19

#6
【8.20】治療の流れ
進行子宮頸がん/壊死腫瘍
 骨盤内再発において一般的に問題になるのは、膣上部のびらん状の肉芽性壊死腫瘍により起こる悪臭(腐肉臭)、出血、かつ/または感染である。悪臭や感染に対しては、希釈した過酸化水素水や酢酸、通常の生理食塩水を腔にやさしく注入し洗浄して清潔に保つことで対処する。クリンダマイシン(ダラシン)の経口投与にて壊死臭をコン卜ロールできることもよくあり、300 mg錠3錠 分3×2週間内服を試してもよいだろう。 メ卜ロニダゾール(フラジール、0.75%または0.8%)の局所使用は副作用も少なく、悪臭や腫瘍表面からの分泌液を劇的に減らす可能性がある。
 壊死をきたした腫瘍は出血しやすく、出血すれば致命的となりうる。介護者には出血すれば死に至る可能性があるという警告が必要であり、明確な指示をすべきである。最適なマネジメン卜は速効性ベンゾジアゼピン(ドルミカム)による鎮静であるが、モルヒネを併用する場合もしない場合もある。濃い色のタオルを用いれば、時に出血の量をわからなくさせることができるが、このようなマネジメントは患者を落ち着かせ、致死性の出血であることに気づかせないことをねらったものである。
 ゆっくりにじみ出る出血では、止血のためにガーゼを膣に充填する必要のある場合がある。長期的なケアとして、出血部位に対する放射線照射線量を増加、あるいはカテーテルガイド下で出血原因となる動脈に対し塞栓術を行う。患者は、進行がんによる慢性的な出血、症状緩和のための化学療法により、しばしば貧血をきたすことがある。加えて、急性のイベントにおいては輸血および鉄分補正が不可欠となりうるが、慢性的な倦怠感を避けるため、必要時にはエリスロポエチンを投与するべきである。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,9

#6
【8.20】治療の流れ
悪臭と帯下の原因となる腸瘻
 これらの瘻孔は、小腸と皮膚切開線の間に最もよく発生するものである。便汁の排泄量は2〜3L/日となるので、患者は急速に脱水状態となるかもしれない。
・マネジメン卜は水分を失わずに保つことが目的である。こういった創は不規則に延長し、拡大するかもしれないので、経験のあるス卜ーマ専門看護師の助言が必要である。創はしばしば皮膚の平らでない部位に存在するので接着が困難であり、ストーマパウチの漏れ防止のための基部を作るのが難しくなる
・瘻孔周囲の皮膚には保護クリームを使用し、刺激性の排泄物から守ることが必要である
・瘻孔から排泄される体液は、ソマ卜スタチン・アナログ、例えばオクトレオチド(サンドスタチン)100μgを1日3回皮下注射することで減量できる。もし明らかな反応を認めなければ薬剤を48時間毎に増量してよいが、近年のエビデンスでは1日投与量が1,200μgを超えれば、それ以上の効果を望めないことが示唆されている。安定している慢性期には作用持続性の製剤を用いる。
もし原因が良性のものであれば、瘻孔からの漏れを減らすことで自然治癒を促すことになる
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,91


【8.20】悪臭のコントロール
皮膚転移、皮膚浸潤した腫瘍の悪臭の治療
 可能であればシャワー浴など十分な量の水で洗浄する。腫瘍の場所や、患者の全身状態により大量の水での洗浄が難しい場合、あるいは水道水では刺激を伴う場合は、ベッドサイドで生理食塩水などを用いて、できるだけ十分に洗浄する。
 ただし壊死を起こして潰瘍化した腫瘍に強い水量で洗浄したり、壊死組織を取り除いたりすると、奥に隠れていた深部血管が露出し、出血することがあるため注意が必要である。刺激がないようであれば0.05%ヒビテン水などで消毒を行う。
 洗浄自体が難しい場合には、テトラサイクリン(アクロマイシン)軟膏、メトロニダゾール(フラジール)軟膏、クリンダマイシン(ダラシンゲル)や、クロラムフェニコール(フラセチンTパウダー、クロロマイセチン軟膏)などの抗菌薬を塗布すると悪臭が減少することがある。また、全身投与として、クリンダマイシン(ダラシン)の経口投与や点滴も効果があることがある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,286

      参照→メトロニダゾール
      参照→クリンダマイシン軟膏
      参照→モーズ軟膏
      参照→亜鉛華デンプン
      ↑犬のイラスト《それぞれの軟膏の調製法などが書かれています》

#7
【8.20】悪臭のコントロール
体表に浸潤した腫瘍性病変
悪臭・浸出液
 悪臭・浸出液の病態は、腫瘍の局所壊死およびその部位における嫌気性菌の感染などである不快な臭いを少しでも減らし、浸出液をコントロールする。
 薬物治療としてはメトロニダゾールゲル(ロゼックスゲル0.75%)の局所塗布が選択肢となる。プラセボ対照の小規模なランダム化比較試験では、有意差は示せていないものの、メトロニダゾールゲルの使用が有効な傾向であった。
 非薬物的な対応として、臭気を吸着する活性炭により、臭気を少なくできる場合がある。市販の活性炭シートを腫瘍部のガーゼの上から置いたり、部屋内に活性炭を設世する。また、十分な換気や光触媒利用の空気清浄機も有効である場合がある。香水などを使用して悪臭を抑えようとするのは逆効果になることもある。
 浸出液による周囲の皮膚の炎症を防ぐために、ワセリンなどによる保護や高吸収ポリマーが含まれるパッドにて、腫瘍をパッキングするなどのケアを行う。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,253

#6
【8.20】悪臭のコントロール
皮膚潰瘍【悪臭】
 マネジメン卜計画は、できるだけ患者がしたい動作や普段に着る衣類の妨げにならないよう、配慮されたものでなければならない。例えば、鼠径部のしわにある病変に対する看護処置は、変形性股関節症のある弱った高齢患者では難しいかもしれないし、患者の体動がもしあれば包帯での固定もやはり困難かもしれない。
・病変部をできるだけ冷やしておく(注意:状態のよくない患者を、温度を一定に保つ特殊ベッドで看ている場合、悪臭が増えるかもしれない)
・定期的(1日に3〜4回)に生理食塩水で洗浄し、包交する
・悪臭・帯下は壊死組織を除去する薬剤の局所投与によって減らすことができる
・滲出液は高吸水性の被覆シート dressing (デュオアクティプCGF、ハイドロサイ卜、メピレックスなど)や海綿状の吸収体foam(カルトスタッ卜、アクアセル)によって減少させることができる
・ストーマパウチ(ノバ1、プロケアー、センシュラ)は該当部位を覆うよう個別に合わせることができる
・メトロニダゾール・ゲル0.8%外用剤は嫌気性菌の感染と悪臭を減少させる。
・活性炭を含む被覆材で悪臭を防止する
・壊死組織を脱落させ、吸水性も高いといった複合機能を持つ活性炭入りシー卜剤が入手可能である

,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,88

#6
【8.20】悪臭のコントロール
粘膜および体内の潰瘍
 膣のような病変部に直接被覆シートを当てることは不可能であるので、治療の目標は同じでも、より間接的な処置をすべきである。
・定期的に生理食塩水で洗浄する
・タンポンで帯下を吸収する
・カンジダのような感染症に対しては、適量の薬剤を局所投与および/または経口投与する
・悪臭を減じるためメトロニダゾール(フラジール)400 mg を3回/日×7日間、経口投与する
・ゆったりとした綿の下着の内側に活性炭入りシー卜をつける

,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,89


【8.20】悪臭のコントロール
臭い管理の実際
 癌性悪臭の主たる原因は、癌病巣の壊死過程における代謝産物により発生する脂肪酸類を中心とした腐敗臭と考えられている。悪臭には嫌気性菌が関与しており、薬剤療法としてクリンダマイシン、リンコマイシン、メトロニダゾールなどの抗菌薬の全身投与(経口)の有効性が報告されている。これらは投与後3日から10日ほどで効果を示すが、胃腸障害など副作用から長期の使用には不向きである。さらに、十分な血流が保持されない壊死病巣においては、全身投与による薬剤の効果は限界がある。
 現在では多くの施設で癌性悪臭に対する外用剤による臭気管理が試みられている。特にメトロニダゾール軟膏の有用性が報告されているが、軟膏としての市販品がなく、院内製剤としてのみ供給されているのが現状である。
 基材として吸湿性の高いマクロゴール(ソルベース)軟膏を用いることにより患部の溶出液の減少効果がある。癌性悪臭管理においては、感染防止と溶出液の管理が重要であり、病巣の状態に応じてガーゼドレッシングの方法や処置回数を工夫する。患部の接触痛が強い場合はリドカインゼリーを加えると有効である。実際には、メトロニダゾール錠を粉末状にし、洗浄・消毒後の病巣全体に振りかけ、その上からマクロゴール軟膏あるいはポリミキシンB軟膏を塗布したガーゼで覆いドレッシングする方法を試み、十分な消臭効果が得られている。院内製剤は安定性や保存期間が問題となるが、この方法では薬剤をあらかじめ混合せずに使用できる利点がある。

,モダンフィジシャン(2003),23,3,383


【8.20】悪臭のコントロール
臭い管理の実際
 悪臭のある腫瘍に多量で膿状の浸出を伴う場合、滅菌生理食塩水による充分な洗浄を行う。非常な悪臭を生じない限り、抗生物質を含む洗浄液や次亜塩素酸塩を使用してはならない。これらは肉芽組織に対して毒性を有する。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,55


【8.20】悪臭のコントロール
臭い管理の実際
 悪臭のある腫瘍に対し、ポピドンヨードや次亜塩素酸ナトリウムのような消毒液による定期的な洗浄が悪臭コントロールに十分な場合がある。フラジールの局所投与や経口投与(200〜400 mgtid)が有効。フラジールゲルが入手できないか、耐えられない場合はマーロックス、ヨーグルトを皮膚の充分な洗浄、乾燥後に適応する。活性炭被覆材が悪臭創からの臭気吸収に有効。また、ハチミツも臭気コントロールに有効であり、創傷治癒を促すと報告されている。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,56


【8.20】悪臭のコントロール
臭い管理の実際
 活性炭を使用したドレッシングの効果には疑問がある。
 家庭用の芳香性防臭剤は十分な成果をもたらさない。防臭剤の臭いで悪臭を置き換えるだけだからである。
 天候が許せば窓を広く開けて新鮮な外気を入れることが最良の選択肢である。
 エアフィルターシステムの使用は実際的でないことが多く、継続的使用は費用がかかりすぎる。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,365

#8
【8.20】悪臭のコントロール
皮膚潰瘍に対するマネジメント【悪臭】
・局所的に生ヨーグルトまたはマヌカ蜂蜜(訳注:ニュージーランド産、日本では食用として入手できる)を塗布
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,252

#7
【8.20】メトロニダゾール:全般
メトロニダゾール(フラジール)
 メトロニダゾール(フラジール)は、嫌気性細菌と原虫に対して高い活性を示す。試験管内では好気性の生物に対して無効であるが、動物体内で好気性菌と嫌気性菌の両方が混合した感染では、両方に対して感受性がある。他の抗菌薬と異なり、メトロニダゾール耐性の嫌気性菌はほとんどない。
 メトロニダゾールは、潰瘍化した体表のがんや褥瘡潰瘍の悪臭を軽減するために、全身投与(経口あるいは静脈内注射)でも局所にも用いられる。悪臭は、湿潤して壊死した組織に増殖する嫌気性菌により産生される揮発性脂肪酸によって生じる。メトロニダゾールは肝臓で代謝される。蓄積は重篤な肝障害を引き起こす可能性があり、血清中濃度が高くなることにより、肝性脳症を悪化させる可能性がある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,525

#7
【8.20】メトロニダゾール:全身投与
メトロニダゾール(フラジール):全身投与
 経口投与が不可能の場合は、メトロニダゾールを静脈内注射や直腸内投与する。基本は500mgの静脈内注射か、1gの直腸内投与であり、8時間ごとに投与される。長期の直腸内の投与は直腸炎を誘発することがあるので、2〜3日までにするよう努め、経口投与が開始できない場合は、1gの直腸内投与を12時間おきに減らす。
 悪臭のある潰瘍化したがんに対する局所治療は以下の場合に考慮される:
 ・がんは比較的小さい(したがって局所投与でも到達しやすい)
 ・がんの壊死部分が分離していて脱落しそうなところがあり血管新生が少ない場合(メトロニダゾールの全身投与による薬物の到達が減少する)
 ・嚥下障害などにより全身投与が現実的でない場合
 ・全身投与により許容できない副作用を生じる場合
  局所投与についての質の高い無作為化比較対照試験のエビデンスは少ない。しかし、多くの患者には有効である。約半数は臭いを制御することができたと報告されている。改善は、通常2日以内に認められるが、1か月まで続けられる

▼嫌気性感染に対して
 メトロニダゾール400mg/回の経口投与を1日3回、7日間。
▼潰瘍化したがんによる悪臭に対して
・全身投与
  メトロニダゾール200〜400mg/回の経口投与を1日3回、2週間。
  悪臭が再発したらさらに2週間投与し、期限を決めずに200mg1日2回を継続する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,526

#7
【8.20】メトロニダゾール外用
メトロニダゾールゲル(ロゼックスゲル)
 本剤の皮膚潰瘍部位への塗布により全身吸収が認められるため、塗布部位が広範囲の場合などには、経口用または点滴静注用製剤の投与により認められる副作用(末梢神経障害、中枢神経障害白血球減少、好中球減少など)が血中濃度の上昇により発現するおそれがある。異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行わなければならない。その他、刺激感を伴う皮膚症状が認められた場合は、使用回数を減らす。または一時的に本剤の使用を中止し必要に応じ医師の指示を受けること、本剤は紫外線照射により不活性体に転換され効果が減弱することがあるため使用中は日光または日焼けランプなどによる紫外線曝露を避けることも患者に指導する必要がある。
,月刊薬事(2015),57,5,101

#10new!
【8.20】メトロニダゾール外用
ロゼックスゲルはキシロカインゼリーやアルギン酸ナトリウム(アルト)と併用してはいけない
 ロゼックスゲルの基剤に使用されているカルボキシルポリマーは、併用する薬剤の性質によってゲルが崩壊してしまうことがある。キシロカインゼリーやアルギン酸ナトリウム(アルト)と併用するとゲルが崩壊して液体化してしまうので、注意が必要である。
 筆者(首藤真理子:みなとホームケアクリニック院長)の施設では、同病変からの出血のコントロール目的で、3%クリンダマイシン軟膏に軟膏の重量に対して5〜10%のアルギン酸ナトリウム(アルト)を混合している。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,318

#10new!
【8.20】メトロニダゾール外用
効果が安定するまで数日から1週間
 メトロニダゾールは嫌気性菌を抑制する効果があるため外用剤として塗布することで、腫瘍表面の壊死組織に感染した嫌気性菌を抑制し、消臭効果が期待できる。WHOやASCOががん性潰瘍による局所治療として推奨している。
 皮膚の洗浄をしてから1日1〜2回程度塗布する。多くのがん性潰瘍は滲出液が多量で出血を伴っているため、患部への塗布ではなく、ガーゼに塗布する。効果が安定するまで数日から1週間程度かかる。皮膚への刺激性はとくにないため取り扱いの注意点はない。安価な代替法としてメトロニダゾール(フラジール)錠を粉砕し、ワセリンなどに混ぜて潰瘍部に塗布する方法もある。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,79


【8.20】メトロニダゾール外用
臭い管理の実際:メトロニダゾール軟膏
 癌性悪臭の管理のポイントは、(1)溶出液の管理、(2)腐敗・感染の管理の2点であり、メトロニダゾール軟膏、を使用して効果を上げている。

     処方および使用方法
(1)基本処方
   0.8%メトロニダゾール軟膏
   処方:100g中
    メトロニダゾール          0.8g
    マクロゴール#400         20.0g
    マクロゴール軟膏          69.2g
    リドカインゼリー          10.0g

(2)調製法
 メトロニダゾールをマクロゴール#400、リド力インゼリーの順に混合し、最後にマクロゴール軟膏と練合均質化し製する。練合する順序をかえてしまうと、うまく混ざらないことがあるので注意を要する。リドカインゼリーは患部の接触痛を考慮し、混合している。必要性がなければ処方からこれを除き、その分マクロゴール軟膏を増量する。

(3)容器および貯法
 気密容器にて室温保存する。

(4)使用(有効)期限
 安定性試験は行っていないので、品質を考慮し、1週間以内に使用可能な量を毎回用時調整としている。

(5)用法・用量
 強酸性水で創部を十分に洗浄したあとに、本軟膏の適量をガーゼにのばし、1日1〜2回創部に貼付する。臭気の程度、溶出液の量などに応じて処置回数などを考慮する。

(6)使用上の注意点
 一般に創部の潰瘍面は溶出液や血液などの分泌物が多く、軟膏基剤としては液体成分を吸湿する水溶性軟膏のマクロゴールを使用している。機序としては、創部の潰瘍面の分泌物を吸湿し、これをドレッシング剤で受け止めるかたちになる。したがって、溶出液が多く、臭気の管理が不十分となるようであれば、軟膏の使用量を増やし、ドレッシングを強化するか、処置の回数を多くするなどの工夫が必要である。
 また、創部が持続性の出血を伴うようであれば、止血作用のあるアルギン酸ナトリウム末(アルト、改源)を5%の濃度になるよう軟膏に混合し、対処している(メトロニダゾール、アルギン酸ナトリウム末、リドカインゼリーの順に混合する)。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,240

#7
【8.20】メトロニダゾール外用
メトロニダゾール(フラジール):局所投与
  メトロニダゾール0.75%ゲルが商品化されている
  傷口を消毒した後、大量に、約1g/cm2のゲルを塗る
  大きな空洞はゲルをパラフィンガーゼに塗って詰める。
  粘着性がなく吸収性のある包帯で覆う。
  1日1回から2回を有益な限り繰り返す。
 ゲル市販品に代わるより安価なものとして、粉砕した200mg錠剤を潤滑ゲルに溶かして用いる場合もある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,526

#5
【8.20】メトロニダゾール外用
皮膚転移の臭い
 局所療法としては、多くの文献でメトロニダゾールの局所塗布の有効性が報告されている.古潭は0.8%メトロニダゾール軟膏の院内処方例を示している.処方は100 g 中メトロニダゾール0.8g、マクロゴール# 400 20.0g、マクロゴール軟膏69.2 g,リドカインゼリー10.0gであり、この混合軟膏を創洗浄後にガーゼに塗布して1日1〜2回創部に貼付する方法を報告している.筆者(藤原恵美子:淀川キリスト教病院)は浸出液の多い乳がんの皮膚転移創に対して、カデキソマーヨウ素を使用して、悪臭の緩和、浸出液のコントロールに良好な結果を得ている。カデキソマーヨウ素は高分子ビーズが浸出液を吸収するとともに、壊死組織を除去する効果があり、徐放性に低濃度のヨウ素を放出することによって創深部への殺菌効果が期待できるものである.これらの強い殺菌力や壊死組織除去の効果により悪臭の緩和に効果があると考える.しかし、浸出液の少ない創や高分子ビーズを洗浄で除去できない創に対する使用は不適であると思われる.そのほかの臭いの対策としては、活性炭シートをガーゼなどのドレッシング材で被覆した上にかぶせる方法や液体消臭剤をガーゼの四隅に滴下する方法などがある.また、がんの皮膚浸潤による痩孔に対しては、ストーマ装具などを活用したパウチング法が有効である.悪臭のある浸出液をストーマ袋内に回収でき、悪臭の問題を解決できるだけでなく、頻回なガーゼ交換による苦痛も緩和することができる.
,癌緩和ケア ベッドサイドで役立つ癌緩和ケアマニュアル(2008),,,89


【8.20】メトロニダゾール外用
メトロニダゾール軟膏・液の処方内容
(1)0.8%メ卜ロニダゾール軟膏
 ・メ卜ロニダゾール(試薬) 0.8g
 ・マクロゴール400(局方) 20.0g
 ・マクロゴール軟膏(局方) 79.2g
  全量        100 g

(2)1.0%メ卜ロニダゾール軟膏
 ・メ卜ロニダゾール(試薬) 1.0g
 ・マクロゴール400(局方) 49.5 g
 ・マクロゴール軟膏(局方) 49.5 g
  全量        100 g

(3)0.8%メトロニダゾール生食
 ・メトロニダゾール(試薬)  0.8g
 ・生理食塩液       適量
  全 量        100 mL

(4)0.8%メ卜ロニダゾール液
 ・メ卜ロニダゾール(試薬)  0.8g
 ・4%キシロカイン液     5 mL
 ・2%キシロカインビスカス 10 mL
 ・生理食塩液       適量
  全 量         100 mL
,月刊薬事(2005),47,2,58


【8.20】クリンダマイシン軟膏
臭い管理の実際:クリンダマイシン軟膏
 癌性悪臭の管理のポイントは、(1)溶出液の管理、(2)腐敗・感染の管理の2点であり、、クリンダマイシン軟膏を使用して効果を上げている。

     処方および使用方法
(1)基本処方

   3%クリンダマイシン軟膏
   処方:100g中
    クリンダマイシン         3g力価
    マクロゴール#400         20.0g
    マクロゴール軟膏          60.0g
    リドカインゼリー          10.0g 

(2)調製法
 ダラシンカプセル(1カプセル=150 mg力価)20カプセルを開封し、マクロゴール#400、リド力インゼリーの順に混合し、最後にマクロゴール軟膏と練合均質化し製する。練合する順序をかえてしまうと、うまく混ざらないことがあるので注意を要する。リドカインゼリーは患部の接触痛を考慮し、混合している。必要性がなければ処方からこれを除き、その分マクロゴール軟膏を増量する。

(3)容器および貯法
 気密容器にて室温保存する。

(4)使用(有効)期限
 安定性試験は行っていないので、品質を考慮し、1週間以内に使用可能な量を毎回用時調整としている。

(5)用法・用量
 強酸性水で創部を十分に洗浄したあとに、本軟膏の適量をガーゼにのばし、1日1〜2回創部に貼付する。臭気の程度、溶出液の量などに応じて処置回数などを考慮する。

(6)使用上の注意点
 一般に創部の潰瘍面は溶出液や血液などの分泌物が多く、軟膏基剤としては液体成分を吸湿する水溶性軟膏のマクロゴールを使用している。機序としては、創部の潰瘍面の分泌物を吸湿し、これをドレッシング剤で受け止めるかたちになる。したがって、溶出液が多く、臭気の管理が不十分となるようであれば、軟膏の使用量を増やし、ドレッシングを強化するか、処置の回数を多くするなどの工夫が必要である。
 また、創部が持続性の出血を伴うようであれば、止血作用のあるアルギン酸ナトリウム末(アルト、改源)を5%の濃度になるよう軟膏に混合し、対処している(メトロニダゾール、アルギン酸ナトリウム末、リドカインゼリーの順に混合する)。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,240

#5
【8.20】モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
モーズ軟膏
●悪性腫瘍の局所処置
・可能であればシャワー浴などで十分洗浄する。
・外用剤として、現時点で患者のQOL改善に最良なものは、院内製剤となるがMohs軟膏であろう。周囲組織を圧排し、皮膚面より突出している腫瘍がよい適応である.

Mohs軟膏の使用法
・使用については、皮膚科専門医のもとで行うべきである.
 (1)周囲の健常皮膚を白色ワセリンを塗布して保護する。
 (2)Mohs軟膏を塗布したガーゼで腫瘍表面を被覆する.
 (3)一定時間後(15分程度から、痛みがでないか経過をみながら延ばす)に生理食塩水で洗い流す・

Mohs軟膏の有用性
・以上を繰り返すが、これにより腫瘍は表面より化学的に硬く固定され、出血、滲出や悪臭が減少していく。また、痛みが軽減することもある.
・固定後は特に後処置は必要なく、ガーゼ保護のみで処置も簡便になる(ガーゼも固着しない).
・固定を繰り返した後、メスなどで腫瘍の減量を図ることも症例により可能である。
・転移性腫瘍に明らかな感染徴候があり、多量の滲出を伴う場合(固定により感染を助長する可能性がある)や、□腔内などの粘膜と腫瘍が交通する場合は使用しないほうがよい.

,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,128

#10new!
【8.20】モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
癌による皮膚病変の治療薬
●モーズ軟膏
 本処置は原則として隆起性病変に行う。潰瘍が深い病変では、モーズ軟膏使用により深部まで固定され、体壁の穿孔(気胸など)のおそれなどがあるため行わない。

●亜鉛華デンプン
 亜鉛華デンプンがタンパク質を変性させ、収斂作用によって臭気や滲出液を軽減する。創表面を十分に洗い流した後、患部一面が白くなる程度に散布し、その上からガーゼを当てテープで固定する。モーズ軟膏と比べると止血・止臭作用が弱い。亜鉛華デンプンは正常皮膚への影響もなく、痛みも生じない。在宅医療の現場などでも簡便に用いることができる。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,79

#6
【8.20】モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
乳がん/皮膚悪性腫瘍にモーズペースト
 最近、緩和ケア領域で切除不能な皮膚悪性腫瘍に対して、モーズペーストの有用性が報告されている。モーズペーストは塩化亜鉛、亜鉛華澱粉、グリセリン、蒸留水をペースト状にしたものであり、主成分の塩化亜鉛の固定能と腐食能を利用し、止血、滲出液の減少が期待できる。モーズペーストは市販されている製剤ではないため、わが国では薬剤師による調製が不可欠である。調製については文献を参照されたい。モーズペーストは有効性が高い方法と思われるが、腫瘍の増大に対して何度か塗布を繰り返す必要がある。また、腫瘍が固定される際に強い痛みを生じる場合があり、あらかじめNSAIDsやオピオイドを予防的にレスキューとして使用してから行う。塗布時の痛みが強い場合は、患者が2回目以降の塗布を拒否する場合もある。特に終末期の予後が限られた段階で、モーズペースト塗布による苦痛が強い場合には、この方法にこだわらず、軟膏抗菌薬による感染・臭気対策と出血時の局所止血薬での対応に切り替えることが重要である。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,244
犬のイラスト↑ 《注:モーズ軟膏またはモーズペーストの調製法に関しては、「病院薬局製剤 第6版」P151に記載があります。》

#8
【8.20】モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
亜鉛華デンプンまたはモーズ軟膏による腫瘍の制御のコツ
亜鉛華デンプンは散布するだけで消臭効果が得られQOLを向上させることができる。
亜鉛華デンプンモーズ軟膏に比べて止血や腫瘍抑制効果は弱い
亜鉛華デンプン湿潤している場合に禁忌となっているため、使用の際に同意を得るなどの注意が必要。

モーズ軟膏(モーズペースト)について】

 出血を伴う皮膚腫瘍に使用するモーズ軟膏は、調製後に固化しやすくモーズの変法の処方ではグリセリンで粘度を調節する必要がある。患部以外に付着すると疼痛や潰瘍を生じることがあり、口腔などの粘膜には刺激が強すぎるため使用不可であるなど取り扱いが難しい。また、モーズ軟膏塗布前に1%リドカイン(キシロカイン)注射液の局注、NSAIDsや即効性オピオイドを服用させると疼痛が緩和される。
処置を行う際には患部以外の部分を白色ワセリン(プロペト)などの軟膏やテープで被覆することや保護衣、保護手袋、保謹メガネ、マスク、キャップの着用など抗がん剤の暴露防止に準じた対策が必要である。モーズ軟膏塗布後、1〜数時間で完全に洗浄を行い、腫瘍の固定状況に応じて切除を行うことで、出血、悪臭、浸出液を軽減させ腫瘍を縮小することが可能である。

亜鉛華デンプンについて】
 患者やその家族が散布することができ、水で容易に除去することが可能である。消臭効果は1週間程度で表れ、毎日散布することで消臭効果も持続するが、止血や腫瘍の縮小効果は弱く2〜3カ月かかることが多い。進行が速い場合は浸出液や腫瘍の縮小が得られない場合もある。がん性皮膚潰瘍臭改善薬のメトロニダゾールゲル(ロゼックスゲル)の101.4円/gに比べて亜鉛華デンプンは2.4円/gと安価である。また、亜鉛華デンプンは保険請求も可能であるが「酸化亜鉛が創傷部位に付着し、組織修復を遷延させることがあるため、患部湿潤している場合」には禁忌となっているため、あらかじめ患者や家族にその旨を説明して同意を得る必要がある。
 
【モーズ軟膏と亜鉛華デンプンの使い分けについて】
 モーズ軟膏は、腫瘍が隆起している部分を固化させた後に切除することで出血や悪臭、浸出液を軽減し腫瘍を縮小させることができる。亜鉛華デンプンは腫瘍が粘膜まで達する症例や在宅で出血、浸出液、悪臭など患者のQOLを改善する目的で使用している(下表)。
 
【モーズ軟膏と亜鉛華デンプンの比較】
  モーズ軟膏 亜鉛華デンプン
薬剤の分類 院内製剤 日本薬局方
処置場所 医療機関のみ 自宅でも可能
処置時の痛み 疼痛あり なし
使用不可部位 粘膜 なし
正常皮膚への影響 潰瘍形成のおそれ なし
出血 軽減 劣るが軽減
悪臭 軽減 軽減
浸出液 軽減 劣るが軽減
腫瘍の縮小 縮小 劣る
,緩和ケア(2018),28,2,49

#8
【8.20】モーズ軟膏・亜鉛華デンプン
モーズ軟膏が使用しにくい場合の亜鉛華デンプン
モーズ軟膏の構成成分である亜鉛華デンプンは、正常皮膚に影響を与えることがなく、患部の収斂・消炎・保護に使用することができる。
自宅で患部処置ができ、出血・参出液を減らすことが可能となり通院回数を減らすことができる。

亜鉛華デンプンの特徴

 モーズ軟膏の構成成分である亜鉛華デンプンは、酸化亜鉛とバレイショデンプンであり、患部の収れん、消炎・保護・防腐作用がある。眼に入らないようにする、吸入しないようにすることを注意し、正常皮膚に影響を与えることがなく使用することができる。

亜鉛華デンプンの使用方法
 亜鉛華デンプンを使用した例が報告されており、焼津市立総合病院でモーズ軟膏で止血処置後の外来患者に対し、亜鉛華デンプンを使用した。散布前に水で洗い流した後、ガーゼで拭き取り、デンプンを散布したのちガーゼで保護した。当院での工夫として、外用瓶に亜鉛華デンプンを詰めるときは中蓋をセットして散布しやすいようにしたり、散布量を分かりやすくするために1gずつ分包を行った。1回に散布する量を決めておきたい症例には分包した亜鉛華でんぷんを渡している。
 実際の使用例では、70歳代の乳がん患者で夫が患部を処置し、正常皮膚への皮膚障害もなく出血・浸出液を減らすことができ通院日数を減らすことができた。メトロニダゾールゲル以外の自宅での簡便な患部処置の一案として、使用することができると考えている。
,緩和ケア(2019),29,2,66

#5
【8.20】痛みの治療
癌による皮膚創傷の痛み
 皮膚の痛みに、古典的な漢方外用薬である紫雲膏が効くことがある。
 がんによる皮膚創傷は、種々の原因で起こる。たとえば、皮膚転移あるいはリンパ節転移や原発巣の自壊部・浸潤が皮膚に露出し、びらんや潰瘍を形成すると、まるで「やけど」のような皮膚表面の疼痛やかゆみを生じる。
 また、壊死組織は感染を併発しやすく、嫌気性菌やグラム陰性桿菌(緑膿菌、クレブシエラなど)の発育に伴い悪臭を生じることも多い。
 紫雲膏を創部あるいはガーゼに広め、厚めにたっぷりと塗布して用いる。ただし、やや「のび」が悪いため、当院(筑波メディカルセンター病院 緩和医療科)では紫雲膏100 g にワセリンソフト5〜10gを少量混ぜて使用している。悪臭がある場合には、メトロニダゾール(250mg) 5錠を粉砕し、上記に混ぜ合わせることで嫌気性菌の増殖を抑え、悪臭が軽減する。滲出の量にもよるが、1日に1〜3回程度ガーゼ交換を行っている。
 有痛性の皮膚潰瘍・自壊部に紫雲膏を使用する。においを伴う場合には、メ卜ロニダゾールを混ぜる。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,181


【8.20】痛みの治療
皮膚転移部の痛み・包交時のしみる痛み
 包交時のしみるような痛みは皮膚転移表面の表皮が脱落し、自由神経終末が露出した結果起こる疼痛である。潰瘍を伴う皮膚転移では壊死組織部に感染が必発であるために定期的な消毒と包交が必要になるが、包交時の機械的な刺激が鋭い表層の疼痛を引き起こす
 包交時の機械的刺激が疼痛の誘因であることから包交を行わないことも選択の一つである。予測される予後が短い場合には皮膚に直接接しているガーゼをはがさず包交を行う。しかし、長期予後が望める場合にはそのような処置では局所の感染を放置することとなるために定期的な包交は必要となり、包交時の疼痛を軽減する工夫が必要となる。
 一般に表皮脱落部の疼痛に対しての鎮痛薬の全身投与は十分な効果を発揮せず、局所麻酔作用のある薬剤の塗布が有効となる。包交時にだけ疼痛が生じているような場合では、局所麻酔用リドカイン液を包交前に局所に散布する方法やガーゼにリドカインゼリーを塗布する方法が考えられる。リドカイン自体の刺激性によりリドカインの塗布が疼痛を誘発する場合、リドカインゼリーが乾燥することでかえって包交時の機械的刺激を増強する場合にはアミノ安息香酸エチルを10%程度の濃度になるようにマクロゴールないしは親水軟膏に混ぜ、局所に塗布する方法が有効である。特に親水軟膏を基剤に用いると、包交時に流水で簡単に軟膏を除去できるため疼痛の発生を軽減することができる。
,今月の治療(2004),12,9,21
犬のイラスト↑《注:最近は消毒・ガーゼに関しては
    異論がありますね》

#8
【8.20】痛みの治療
皮膚潰瘍に対するマネジメント【痛み】
・痛みの急性増悪は感染が影響していることがあり、抗菌薬投与を検討する
 患部のかゆみは、おそらく炎症物質(例えば、プロスタグランジン)が原因であり、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)で治療効果が得られることがある。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,252


【8.20】痛みの治療
灼熱感
 皮膚に出来た潰瘍にマーロックス【適応外】やヨーグルトを使用すると灼熱感がしばしば緩和される。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,56

#8
【8.20】リドカイン・プロピトカイン配合クリーム
がん浸潤に伴う外陰部の接触痛にリドカイン・プロピトカイン配合クリーム(エムラクリーム)
 子宮がんや直腸がんなどの骨盤内腫瘍の外陰部への浸潤は、鋭い接触痛を生じさせる。非ステロイド性鎮捕薬、アセトアミノフェン、オピオイドを用いても満足のいく鎮痛が得られない症例をしばしば経験する。外陰部の接触痛は痛みのため座位になれない、排泄の度に痛みを伴うなど、患者の生活の質を著しく低下させる。われわれ(信州大学医学部附属病院信州がんセンター緩和部門)は、そのような外陰部の接触痛にリドカイン・プロピトカイン配合クリーム(エムラクリーム、以下、LPクリーム)を塗布し効果を得た症例を経験した。

【リドカイン・プロピトカイン配合クリーム(エムラクリーム)とは】
 LPクリームは、アミド型局所麻酔薬であるリドカインとプロピトカインを1対1で配合した外用局所麻酔剤である。高濃度の局所麻酔薬を含有するため、速やかに皮膚の角質層を通過し、神経終末の多くが存在する真皮に到達することが可能である。LPクリームは、日本では皮膚レーザー照射療法時の鎮痛緩和と注射針・静脈留置針穿刺時の疼痛緩和のみに保険適応がある。一方、海外では外陰部や粘膜へも使用されており、分娩時の会陰切開などでその効果が報告されている。

【損傷皮膚への使用について】
 損傷皮膚への塗布は、局所麻酔薬の吸収速度や吸収量が異なることが予想され、局所麻酔薬中毒が懸念される。下肢潰瘍や熱傷処置の鎮痛にLPクリームを使用した報告では、リドカインとプロピトカインの最高血中濃度は、それぞれの中毒量の5,000mg/mLと6,000ng/mLを下回っていたとしている。さらに、24時間後の血中濃度がほぼベースラインに戻ることから、繰り返しの塗布で蓄積する可能性は低いと考えられるとしている。
 また、損傷皮膚への使用は感染が懸念される。
LPクリームは無菌ではないが、リドカインによる静菌作用のため創傷部への塗布で感染源とはならないと考えられている。

【安全を考えた塗布量の目安について】
 LPクリームの添付文書には「10cm2あたり本剤1gを、密封法により60分間塗布する。なお、1回あたりの塗布量は10gまでとし、塗布時間は120分を超えないこと」と記載されている。

 われわれは、日本では適応外使用であるが海外では一般的に外陰部に使用されていることなどを患者に説明し、了解を得たうえでLPクリームを処方している。そして、座位、排尿、排便時などに自分で塗り5gのLPクリームのチューブを約1週間で2本までの使用に留めるように指導している。外陰部は密閉することが難しいためガーゼで覆う程度としているが、鎮痛効果を得ている。
 塗布した際、約半数の患者が「最初はヒリヒリするが、次第に軽快する」と感想を述べられる。そのような感想を述べた患者であっても、皮膚の損傷などの有害事象が生じた症例は経験していない。皮膚損傷には注意する必要があるが、軽度のヒリヒリ感が生じる可能性があることを前もって伝えておくと患者は安心すると思われる。
,緩和ケア(2018),28,3,63


【8.20】モルヒネ外用
痛みに対するモルヒネの局所投与
 侵害刺激を伝える末梢性神経線維もオピオイド受容体を持っているが、局所に炎症がないと活性化しない。
 この特性から、関節の手術に際して手術直後のモルヒネ関節内注入法が開発されている。モルヒネの局所投与は、皮膚潰瘍に伴う頑固な痛み、他の方法では緩和しない仙骨部の褥瘡の痛みに対して使用される。一般に、0.1%(1 mg/mL)のゲル(Intrasite*を用いる)として使用する。次の状態にはもっと高濃度、例えば、0.3〜0.5%が必要な場合がある。
 ・口内炎
 ・瘻孔による膣の炎症
 ・直腸潰瘍。
 使用するゲルの量は、潰瘍の大きさや場所によって変える。典型例では、5〜10 mL を1日2〜3回局所投与し、次によって被う:
 ・非吸収性のパット。例えば、オプサイト
 ・ワセリンガーゼ

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,67

      参照→【4.3.a】「モルヒネの局所投与」

#5
【8.20】モルヒネ外用
モルヒネ局所投与/オピオイド含有ゲル
 局所的オピオイドは炎症組織の神経末端に存在する全てのオピオイド受容体を介して作用する.これらの受容体は、炎症が起こって数分から数時間のうちに正常な組織にも現れる(Stein 1995).データからは、局所的オピオイドの効果は限られているが、2つのランダム化二重盲検試験は褥瘡潰瘍のある患者に使用することを支持する(Flock2003; Zeppetella et al. 2003).調剤薬局では、モルヒネをStage II又はIIIの圧迫潰瘍の治療に用いるIntraSite gelに加えることができる.ゲルは1日1回から数回局所に塗布され、標準的な傷手当てを行なう.オピオイド含有ゲルは、もっと高用量の全身的オピオイドと較べ、少ない副作用で、同程度もしくはむしろ良好な鎮痛効果を得ることができる、症例報告では、皮膚に癌が浸潤して開いてしまっている患者にも有効だとのことである.
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,156

#7
【8.20】モルヒネ外用
局所の疼痛緩和に用いるモルヒネゲル
規格: 0.1%モルヒネ塩酸塩ゲル
単位: 100g
容器:プラスティック軟膏壷
貯法:室温保存
使用期限:麻薬のため設定なし
用法用量:患部に適宜塗布

(1).モルヒネゲル用基剤の調製
【処方】
プロピレングリコール 200mL(試薬:小宗)
カルメロースナトリウム 35.0g (局方品:丸石)
防腐剤 1OmL(院内製剤:下記参照)
精製水 ad 1,000mL

 精製水適量に防腐剤,プロピレングリコールを混和攪拌した後,カルメロースナトリウムを少量ずつ攪拌しながら全量とする。
 
【参考処方】防腐剤の調製
パラオキシ安息香酸エチル 5.0g (試薬:和光)
パラオキシ安息香酸ブチル 5.0g (試薬:和光)
エタノール 78.9mL(局方品:シオエ)
精製水 ad 1OOmL

(2).0.1%モルヒネゲルの調製
【処方】
モルヒネ末 0.10g (局方品:第一三共)
モルヒネゲル用基剤100.0g (院内製剤)

@ガラス乳鉢中に,秤量したモルヒネ末を入れ,少量の精製水で溶解する。
Aモルヒネゲル用基剤を少量ずつ混合し,全質均等にする。
B軟膏壷に充填後,実際の重量を軟膏壷本体底部に記入し,本体と蓋との境目をビニルテープで封印する(使用するまでの水分の蒸発と汚染を防ぎ,患者の手元に複数個ある場合に使用中の壷を明確にするため)。
(注意):乳鉢などに付着するロス分を考慮し,基剤は100gあたり2.0g多くする。
,月刊薬事(2012),54,12,137

#6
【8.20】モルヒネ外用
モルヒネの局所投与
 侵害刺激を伝える末梢性神経線維にもオピオイド受容体があり、局所に炎症が起こると活性化し数が増え、好中球が産生するオピオイドにも反応する。この特性から、関節の手術に際して手術終了時にモルヒネを関節内に注入する方法が間発された。
 モルヒネの局所投与は、皮膚潰瘍に伴う頑固な痛み、ほかの方法では緩和しない仙骨部の褥瘡の痛みに対して使用される。一般に、0.1%(1 mg/mL)のゲル(Intrasite*)として使用する。次の状態にはもっと高濃度、例えば0.3〜0.5%が必要となる:
 ・口内炎
 ・瘻孔形成に起因した腔の炎症
 ・直腸潰瘍

 使用するゲルの量は、潰瘍の大きさや場所によって変える。典型例では、5〜10 mLを1日2〜3回局所に投与し、次によって披う:
 ・非吸収性のパット、例えば、オプサイト
 ・ワセリンガーゼ
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,44

#5
【8.20】モルヒネ外用
モルヒネジェル
 皮膚潰瘍になっている悪性腫瘍の痛みは、全身オピオイドの服用では痛みがとりきれない場合が多い。特に、患部処置の後に痛みが残ってしまい、苦痛が持続することがある。そんな時、モルヒネ塩酸塩ジェルの塗布が有効である。
 当院(聖隷三方原病院)では、0.4%のモルヒネ塩酸塩ジェルを調製し、患部に使用している
【〔症例〕70歳代、女性、舌がん、下顎自潰部】
 持続痛はデュロテップMTバッチ4.2 mg,ロピオン注3回/日でコントロールされていた。患部処置の際に,ロピオン注を静注,キシロカインゼリーそ塗布しても処置後痛みが残るため、処置の際、モルヒネジェル塗布をすることにした。
 処置の後の持続する疼痛は0にはならないまでも、軽減された様子だった。その後、亡くなられるまで、3ヵ月開使用を継続された。

 全身への薬投与では、患部の潰瘍の痛みがとりきれない。そんな時、モルヒネジェルを塗ってみる。末梢組織のオピオイドレセプターヘの効果が期待できる。

【0.4%モルヒネ塩酸塩ジェルの組成】
モルヒネ塩酸塩末   60 mg
イン卜ラサイトジェル 15g
滅菌精製水      1.5mL
パラベン       0.15mL
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,77


【8.20】モルヒネ外用
皮膚表面の疼痛に対するモルヒネゲルの使用
 腫瘤が陰部から隆起し臀部皮膚の疼痛が激しくベッドに座したり処置を施行することが困難となった患者に、0.1%モルヒネゲルの調製が提案された。倫理委員会と患者の同意を得た上で投与が開始された。モルヒネは水溶性であり、経皮吸収は期待できない。このため本剤は皮膚表面にあるμ受容体に作用し皮膚表面の痛みに寄与することを期待し施用された。臀部皮膚表面に塗布処置した後の経過では、ベッドに座ることもできなかった患者が、座ることができるようになり、トイレ歩行も可能となった。
,月刊薬事(2005),47,2,23





 
【8.21】「腹水、腹部膨満感、がん性腹膜炎」
       ├→診断・評価
       ├→治療の考え方
       │ ├→具体的な処方
       │ │ ├→利尿薬
       │ │ ├→鎮痛薬(オピオイド・アセトアミノフェン)
       │ │ ├→オクトレオチド
       │ │ ├→輸液
       │ │ ├→腹腔穿刺
       │ │ ├→腹腔静脈シャント
       │ │ ├→食事療法・栄養管理
       │ │ └→その他の治療
       │ └→どうしようもないとき
       └→トラブル事例:利尿薬で血栓塞栓症
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》

      参照→【2.6.14】「浮腫、腹水、胸水があるとモルヒネの血中濃度は下がる?」
      参照→【8.31.5】(胸水による呼吸困難)
膨満感のイラスト
#8
【8.21】診断・評価
腹部膨満感の評価・診断
 がん患者の腹部膨満感の原因は腹水、便秘や腸閉塞による消化管の拡張、腹膜播種や腹腔・骨盤内の腫瘍、脂肪・肥満、尿閉など多岐にわたる(下表)。

【腹部膨満感の原因】
腹水 がん性腹膜炎、門脈圧亢進症、乳び腹水、細菌性など
便やガスなど
消化管内容物
便秘、腸閉塞、胃内容停滞
腫瘍 腹膜播種、腹腔/骨盤内腫瘍、肝腫瘍
その他 脂肪・肥満、尿閉など
※上記が複合的に組み合わさっている場合も多い

【腹部膨満感の問診】
●時間経過(いつから、急性/慢性、間欠的/持続的)
●薬剤との関連やその効果(オピオイド、利尿剤、下剤、コルチコステロイド、ホルモン療法薬、輪液量)
●食事・水分の摂取状況・量や症状との関連
●排便の状況(便秘や腸閉塞の有無)
●随伴症状(腹痛、体重増加、食欲不振、悪心・早期満腹感・胸やけ、呼吸困難、下腿浮腫、倦怠感、口渇など)
●寛解・増悪因子(安楽な体位、衣類の締め付け、入浴、温寧法、マッサージ)
●腹部膨満感による日常生活(動作、睡眠、休息等)への支障

 時間経過を尋ねることで、原因の絞り込みに役立つことがある。消化管閉塞や便秘の場合には比較的急性に発症することが多い。一方で腫瘍に伴う場合では、比較的緩徐な経過で症状が悪化してくる。
 薬剤との関連で注意が必要な項目としては、食欲不振や倦怠感の症状緩和あるいは化学療法のレジメンで長期間に渡ってコルチコステロイドが投与されている場合に、中心性肥満として体幹の皮下・内臓脂肪が蓄積し腹部膨満感の原因となることもある。乳がんや前立腺がんのホルモン療法においても同様のことが起こり得るために注意する。利尿薬、下剤、オピオイドは腹部膨満感の治療薬となることもある一方で、増悪させる場合もあり注意する。

 随伴症状としての腹痛については、その性状について「つっぱるような痛み」なのか、疝痛なのか、持続的な重苦しい痛みなのかなど、より詳しく聴取する。腹痛を伴う腹部膨満感には、オピオイドの投与が有効な場合がある。一方でオピオイドは便秘や腸蠕動の低下により、腹部膨満感を悪化させることもあるために注意も必要である。
,緩和ケア(2018),28,6,7

#10new!
【8.21】診断・評価
胸水・腹水・浮腫の鑑別
 一般的に血清アルブミン値が2〜2.5g/dL以下になると浮腫が発生する。

●水分貯留の鑑別
 悪性の水分貯留はがんによって出現する血管透過性亢進や低アルブミン血症、リンパ還流機能の不全によって生じており、改善が難しい。よって、まず、がん以外による水分貯留を鑑別し、改善できるものがあるかどうかを調べる必要がある。胸水、腹水ともに鑑別に穿刺が必要となる。とくに腹水が漏出性か滲出性を判定するために腹水穿刺を行い、血清アルブミン濃度-腹水アルブミン濃度勾配(serrum-ascites albumin gradient :SAAG)を計算する。SAAG≧1.1g/dLでは直接門脈圧に相関するので鑑別の助けになる(下表1)。
 下腿浮腫に関しても同様に鑑別を行う(下表2)。さらに薬剤性浮腫において、治療中であれば抗がん薬による浮腫の除外も必要である(下表3、4)。とくに疼痛に対する症状緩和目的で使われるNSAIDsも浮腫を起こすことに気をつける必要がある。

【表1:主な腹水の原因】
高濃度勾配 ・肝硬変  ・うっ血性心不全  ・アルコール性肝炎
・肝転移  ・収縮性心膜炎  ・Budd-Chiari症候群
低濃度勾配 ・がんの腹膜播種  ・結核性腹膜炎  ・膵炎
・漿膜炎  ・化膿性腹膜炎  ・ネフローゼ症候群

【表2:下腿浮腫の分類】
全身性浮腫 ・心原性浮腫  ・腎臓性浮腫  ・肝性浮腫  ・内分泌性浮腫  ・起立性浮腫
・栄養障害性浮腫  ・医原性浮腫(薬剤性)
局所性浮腫 ・静脈性浮腫  ・血管神経性浮腫  ・炎症性浮腫  ・リンパ浮腫  ・その他

【表3:薬剤性下腿浮腫の原因薬剤】
降圧薬 ・カルシウム拮抗薬  ・クロニジン  ・ミノキシジル  ・グアネチジン
・ヒドララジン  ・レセルピン誘導体  ・メチルドパ  ・ジアゾキサイド
ホルモン剤 ・副腎皮質ステロイド  ・エストロゲン  ・テストステロン  ・プロゲステロン
鎮痛薬 ・NSAIDs

【表4:浮腫の原因になり得る抗がん薬】
・ドセタキセル  ・イマニチブ  ・ニロセチブ  ・ベネトレキセド  ・ゲムシタビン
・クリゾチニブ  ・アレクチニブ  ・レシバチニブ  ・免疫チェックポイント阻害薬
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,72

#10new!
【8.21】診断・評価
●血清-腹水アルブミン濃度勾配を使った腹水へのアプローチ
 腹水の原因として肉眼である程度判別可能ではあるが、想定される性状と異なる場合がある。その際は血清-腹水アルブミン濃度勾配(SAAG)が有用である(下図)。
 腹水除去には非侵襲的に対応可能であるなら利尿薬を使用していきたいが、治療効果予測がある程度立てられる。

【血清-腹水アルブミン濃度勾配(SAAG)と総蛋白質値による腹水の原因鑑別と利尿薬への治療反応性】
図
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,26

#10new!
【8.21】診断・評価
腹部膨満感の原因
図
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,127

#10new!
【8.21】診断・評価
お腹の張りの診断
【お腹の張りの鑑別フォローチャート】
図


【お腹の張り−フィジカルアセスメントによる診断チャート】
図
,緩和ケア(2021),31,6,19

#8
【8.21】診断・評価
腹水検査:腹水貯留がある場合
 血清腹水アルブミン濃度勾配(serum-scites albumin gradient;SAAG)は門脈圧亢進に伴う腹水か否かを診断するのに有用であり、SAAG≧1.1g/dLでは門脈圧亢進が示唆され、一方SAAG<1.1g/dLではがん性腹水や感染性腹水などが示唆される(下表1)。

 
【表1 SAAGによる腹水の鑑別】
SAAG≧1.1g/dL SAAG<1.1g/dL
・肝硬変
・アルコール性肝炎
・心不全・収縮性心膜炎
・巨大肝転移
・心不全
・Budd-Chiari症候群
・門脈血栓症
・特発性門脈線維症
・がん性腹膜炎
・結核性腹膜炎
・膵炎
・細菌性腹膜炎
・ネフローゼ症候群




 がん性腹膜炎の場合には総タンパク値≧2.5g/dL、肝性の腹水の場合には総タンパク値<2.5g/dL未満であることが多い(下表2)。
【表2 がん関連腹水の特徴】
  細胞診 細胞数 SAAG 総タンパク その他
がん性腹膜炎 陽性 ≧500/mm3
リンパ球優位
<1.1g/dL ≧2.5g/dL 腹膜播種の画像所見
巨大肝転移 陰性 <500/mm3 ≧1.1g/dL <2.5g/dL 肝転移の画像所見
血清ALP高値
がん性腹膜炎
+巨大肝転移
陽性 ≧500/mm3 ≧1.1g/dL <2.5g/dL 肝転移の画像所見
血清ALP高値
肝硬変
+肝細胞がん
陰性 <500/mm3 ≧1.1g/dL <2.5g/dL 肝硬変、肝転移の画像所見
血清AFP高値
悪性Budd-Chiari
症候群
陰性 <500/mm3 ≧1.1g/dL いずれもあり 肝静脈・下大静脈内腫瘍
血性腹水
乳び腹水 陰性 ≧500/mm3
リンパ球優位
<1.1g/dL ≧2.5g/dL 腹水 中性脂肪高値
白色または血性腹水
細菌性腹膜炎
(特発性/2次性)
陰性 ≧500/mm3
好中球優位
いずれもあり いずれもあり 細菌培養陽性
,緩和ケア(2018),28,6,9

#8
【8.21】診断・評価
腹水の臨床症状と鑑別診断
【腹水の臨床症状】
腹部膨満
腹部不快感/痛み
早期満腹感、食欲不振
胃もたれ、胃内容の逆流
悪心・嘔吐
呼吸因齢
まっすぐに座れない  
下肢の浮腫

【腹水の鑑別診断】
血清:腹水アルブミン勾配
<1.1g/dL ≧1.1g/dL
腹水蛋白量 頚静脈圧
≧2.5g/dL <2.5g/dL 正常または減少 上昇
がん性腹膜炎
結核
膵炎
細菌性腹膜炎



蛋白喪失性腸症
腎症
栄養不良




肝転移
肝硬変
アルコール性肝炎
肝不全
バッド・キアリ症候群
門脈塞栓
甲状腺機能低下症
心不全
収縮性心膜炎
肺高血圧症





 腹水を伴う場合は予後不良である。がん患者では、平均生存期間は約5か月であり、原発不明がんや消化管原発のがんではさらに生存期間が短い。肝硬変患者では平均生存期間は約2年である。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,161

#9
【8.21】診断・評価
腹水の肉眼的所見、検査所見による鑑別診断
肉眼的所見 検査(腹水) 鑑別診断
無色
淡黄色
総蛋白質
アルブミン
 (血清,腹水)
白血球数
 (好中球数)
アミラーゼ
グラム染色
細菌培養
細胞診
悪性細胞あり→がん性腹膜炎
腹水アミラーゼ高値→膵炎
総蛋白低値、SAAG≧1.1g/dL→肝硬変
総蛋白低値、SAAG<1.1g/dL→ネフローゼ症候群など
混濁 白血球数(好中球数)増加 →細菌性腹膜炎
グラム染色・細菌培養陽性 →   〃 
蛋白量増加(3g/dL以上)→Budd-Chiari症候群
血性 悪性細胞あり→がん性腹膜炎
乳ぴ様 悪性リンパ腫、がんによるリンパ管圧迫、手術後リンパ漏、
感染(寄生虫など)
SAAG: serum-ascites albumin gradient(血清-腹水アルブミン勾配)
,専門家をめざす人のための緩和医療学 第2版(2019),,,154

#6
【8.21】診断・評価
腹水のマネジメント
○血清-腹水アルブミン濃度勾配:Serum-ascites albumin gradient(SAAG)
 血清-腹水アルブミン濃度勾配(SAAG)は門脈圧と直接に相関するので、腹水貯留のメカニズムを鑑別するのに有益である。それは腹水のアルブミン濃度を血清のアルブミン濃度から減じることで計算される。(SAAG)≧1.1 g/dLの患者では、少なくとも部分的には門脈圧亢進のため腹水が生じている。 SAAGが1.1 g/dL未満の患者では門脈圧亢進は起こっていない。この相関の精度は97%である。腹水のタンパク濃度のみを重視する滲出/漏出係数よりもSAAGは優れており、取って代わりうる。一般的にSAAG高値は利尿薬によく反応することを予想させる。例外はネフローゼで、SAAGは低いが利尿薬によく反応する。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,161

#6
【8.21】診断・評価
腹水のマネジメント
【腹水の原因と利尿薬に対する反応性】
腹水の原因 血清-腹水アルブミン濃度勾配
(SAAG)
利尿薬に対して
予測される反応性
がん性腹膜炎 低(≦1.1g/dL) ×
多数の肝転移 高(≧1.1g/dL)
複数の原因による腹水
(例:肝硬変+感染症またはがん)
高(≧1.1g/dL)
門脈塞栓症 高(≧1.1g/dL)
血管閉塞 高(≧1.1g/dL)
腸閉塞/腸梗塞 低(≦1.1g/dL) ×
劇症肝炎 高(≧1.1g/dL)
肝硬変 高(≧1.1g/dL)
心疾患による腹水 高(≧1.1g/dL)
胆、膵疾患による腹水
(肝硬変含まず)
低(≦1.1g/dL) ×
ネフローゼ症候群 低(≦1.1g/dL)
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,165

#6
【8.21】治療の考え方
重要《重要です》
進行がんによる悪性腹水の管理のガイドライン
@腹腔穿刺術は大部分の患者で一時的に有用(グレードD)
A5Lまでの腹水排液の場合、静脈内補液は通常必要ない(グレードD)
B静脈水分補給として唯一調査されたのは、5%ブドウ糖の注入であり、アルブミン補充のエビデンスはない(グレードD)
C反復穿刺を回避するため、腹膜静脈シャント術は考慮される(グレードD)
D利尿薬の有用性については論争の的である(グレードD)
Eどの利尿薬を選択するかについて評価されていない(グレードD)
F利尿薬の用法・用量は確立されていない(グレードD)

,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,80

#10new!
【8.21】治療の考え方
腹水を抜いても残る張り感へのアプローチ
 進行がん患者の腹水に関しては、1,500〜2,500mL排液と2,500mL以上の排液で同様の症状緩和が得られ、腹水再貯留による症状再燃までの期間も有意差がなく、一方で1,500mL以下の排液だと症状再燃までの期間が短くなると報告されている。
 したがって、腹部膨満感の改善を狙って腹水穿刺を行う場合は、1,500〜2,500mLの排液を目安とし、症状が改善されるかを評価する。しかしながら、腹水穿刺を行っても「まだお腹が張る」と言われることは、臨床現場ではまれではない。

【ボトムライン:最低でもここまではしておきたい】
 腹水を抜いても腹部膨満が改善しない場合は、腹水貯留以外の腹部膨満感を起こす原因を探る必要がある。

【腹部膨満感の原因】
腹水穿刺 効果あり 腹水貯留
     効果なし





がん性腹膜炎/腹膜播種
腹腔内腫瘍・臓器腫大(肝臓など)
消化管閉塞
便秘
尿閉

●尿閉による腹部膨満感
 腹部膨満感というと「おなかの中の原因」と考えがちであるが、尿閉による膀胱拡張も下腹部の"膨満感"(「下っ腹が張る!」)の原因になることを忘れがちである。
 特に進行がん患者では、オピオイドや抗コリン作用のある薬剤の使用や脊髄圧迫による神経圧迫など、尿閉のリスクも高い症例が多くなる。膨満感の症状が腹部全体ではなくて下腹部に限局していることや排尿状況(出しにくさ、回数、1回の排尿量の変化など)を確認し、視診で下腹部の膨隆の確認と触診で下腹部の圧迫で不快感が増加するかを確認する。診断には、腹部超音波検査での拡張した膀胱の確認が侵襲が少なく簡便なのでお勧めである。

【合格ライン:専門家としてできればここまでしておきたい】
●がん性腹膜炎/腹膜播種による腹部膨満感
・コルチコステロイド
 明確な機序や効果のエビデンスは示されていないが、コルチコステロイドの抗炎症作用により、腹膜播種局所での炎症を抑えることで、疼痛・膨満感を軽減する目的で使用されることがある。特に消化管閉塞を合併している場合には、消化管の浮腫を軽減し消化管の通過を改善することでさらに腹部膨満感が改善する可能性もある。
 この場合、完全閉塞ではないのでデキサメサゾン4mgまたはベタメタゾン4mgなどから開始することが多い。開始後数日以内に明らかな効果がなければそこで中止、効果があれば症状が維持できる投与量まで漸減を行っている。コルチコステロイド投与時には副作用への注意が必要であり、糖尿病の患者、せん妄リスクの高い患者、化学療法中の患者などへの使用は慎重に適応を判断する必要がある。

●消化管閉塞に伴う腹部膨満感
1)外科的手術(バイパス術、人工肛門)/内視鏡的ステント留置
 胃や十二指腸の上部消化管の閉塞では、CT検査や透視下の上部内視鏡検査で閉塞部位を確認し、外科的にバイパス術や内視鏡的なステント留置ができないかどうかを検討する。下部消化管閉塞に関しても、バイパス術や人工肛門増設などの外科的手術の適応がないかどうか、直腸などステント留置可能な部位の狭窄であればステントが留置できないかどうかを検討する。
 一般的に、外科的手術・内視鏡的ステント留置の適応は単発の閉塞病変であり、腹膜播種など多数の狭窄や閉塞がある場合は、積極的な適応とは、いえない。また、処置に耐えられる全身状態であること、処置後の回復期間や処置による利益を十分に享受できる期間をもてるという観点から月単位の予後が見込める場合など、適応症例の選択が必要である。

2)薬物療法
@コルチコステロイド
 コルチコステロイドは、サイトカイン産生抑制やプロスタグランジン抑制による抗炎症作用によって、腫瘍周囲の浮腫を軽減することで、腫瘍による閉塞部位の再開通を期待して投与する。コルチコステロイドが消化管閉塞の再開通をもたらすためのnumber need to treat(NNT)は6と報告されているが、コルチコステロイドの種類や投与量についての検証は十分にされていない。筆者(田中佑加子:甲南医療センター緩和ケア内科)は、完全閉塞の場合や、せん妄や高血糖などのコルチコステロイドの有害事象に耐えうることが予想される患者では、デキサメタゾン8mgまたはベタメタゾン8mgより投与を開始している。また不完全閉塞や、コルチコステロイドの有害事象を懸念する場合は、デキサメタゾン4mgまたはベタメタゾン4mgより開始していることが多い。効果を短期間で確認するために上記を開始量として漸減していくこととしている。
 また、「がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン2017年度版」では「投与開始後3〜10日以内に評価し、有効性と継続の必要性について検討することと」されているが、筆者は、開始後数日(3〜5日)経過しても明らかな効果がない場合は、不要なコルチコステロイド長期投与による副作用を避けるため、コルチコステロイドは中止している。

A制酸薬(ヒスタミン2受容体拮抗薬(H2blocker)、プロトンポンプ阻害薬(PPI))
 消化管閉塞に対する制酸薬に期待する役割は、胃液分泌を抑制して消化液を減らすことである。胃液の量に対する影響としては、消化管閉塞患者を対象としたエビデンスはないが、手術の全身麻酔中の患者においては、PPIと比較してH2ブロッカーの方が胃液量は減少することが報告されている。この治験をもとに、著者(田中佑加子:甲南医療センター緩和ケア内科)は上部消化管閉塞など胃液自体の減少を期待する場合は、H2ブロッカーを優先して選択している。逆に、理論上はPPIの方が制酸作用は強いので、逆流症状(GERD-like symptom)が強い場合はPPIを優先して選択する。

【手をつくしたと思ってもすっきりしない時の考え方】
●【消化管閉塞】venting PEG/PTEG挿入
 消化管閉塞によるや悪心・嘔吐を合併する症例では経鼻胃管留置による消化管ドレナージですみやかに症状が改善する場合が多い。しかしながら、長期間の経鼻胃管留置は、鼻翼潰瘍・食道びらん・副鼻腔炎・誤嚥性肺炎などの有害事象が想定され、3〜7日以上の留置は可能な限り避けるべきとされている。
 がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン2017年度版では、生命予後が2カ月以上見込める場合を目安として、排液目的のPercutaneous Endoscopic Gastrostomy(PEG)やPercutaneous trans-esophageal gastro-tubing(PTEG)留置が提案されている。第一選択はPEGであるが、胃切除後の患者や腹水がある場合、呼吸状態や栄養状態が悪く内視鏡が難しい場合などは、PTEGが選択される。PTEGの場合は頚部からドレナージチューブが体外に出る形にはなるが、キャップをしてスカーフを巻くことなどで外観上も目立たない工夫をすることもできる。

●【腹膜播種・臓器腫大など】硬膜外麻酔
 腹腔内の腫瘍増大や腹膜播種に伴う腹部膨満感の場合、オピオイドなどの鎮痛薬の全身投与では十分なコントロールが難しい場合に局所麻酔薬の持続硬膜外投与によって腹部膨満感の改善が得られる場合がある。

 穿刺により1,500〜2,500mL程度の十分量の腹水を抜いたにもかかわらず症状が改善しない場合は、他の原因がないかを確認しそれぞれに応じた対策が必要である。腹水を抜いてよくならないからと決して諦めてはいけない。

,緩和ケア(2022)6月増刊号すっきりしない症状,32,6,133

#10new!
【8.21】治療の考え方
悪性腹水の対応と治療
図
,がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン(2017),,,57

#10new!
【8.21】治療の考え方
悪性腹水に対するガイドラインの推奨
●がん患者の悪性腹水による腹部膨満感に対して、利尿薬(スピロノラクトン、フロセミド)の投与を行うことを提案する。
 2D(弱い推奨、とても弱い根拠に基づく)

●がん患者の悪性腹水による腹部膨満感に対して、腹腔穿刺ドレナージを行い、穿刺が頻回になるならば、カテーテル留置を検討することを提案する。
 2C(弱い推奨、弱い根拠に基づく)

●がん患者の悪性腹水による腹部膨満感に対して、CARTを行う推奨はエビデンスが不足しているため結論できない

●がん患者の悪性腹水による腹部膨満感に対して、腹腔静脈シャント(Denve「シャント)を行う推奨はエビデンスが不足しているため結論できない
,がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン(2017),,,100

#10new!
【8.21】治療の考え方
腹水の治療
 腹水の原因は、非がん性腹水(心不全、肝不全、腎不全、ネフローゼ症候群、膵炎、炎症、感染)および癌性腹水に大別される。
 治療は以下のようなものがある。
 @食事療法:減塩
 A輪液の調整:500〜1,000mL/日以下
 B利尿剤:抗アルドステロン薬やループ利尿剤が有用である。抗アルドステロン薬には高K血症、ループ利尿剤には低K血漿の副作用があり、血清K値を適切に保つ観点から、スピロノラクトン100mgに対して、フロセミド40mgの併用が妥当とされている
 C腹水穿刺や腹水濾過濃縮再静注法
 Dオピオイドによる症状緩和
,緩和ケア(2021),31,6,20

#6
【8.21】治療の考え方
腹水のマネジメント
・利尿剤による腹水のマネジメントは、スピロノラクトン単独使用、あるいはスピロノラクトンとフロセミドの併用である。
・腹水や浮腫の治療において、フロセミドと比較して、長時間作用型ループ利尿剤のアゾセミドのほうがより効果的であったとの報告がある。
・利尿剤の使用目標は腹水や浮腫を消失させることではなく、腹水による苦痛な症状を緩和することである。過剰な利尿剤の投与が、逆に血管内脱水、腎血流の低下、高窒素血症、低血圧、倦怠感や肝腎症候群の原因とならないように注意する。
・利尿剤に反応しない腹水の患者において、腹腔穿刺は腹部膨満感、呼吸困難や悪心・嘔吐を一時的に緩和させる方法である。
・腹腔穿刺を繰り返し行うと蛋白喪失を助長し、さらに腹水貯留を加速させることになるので、最初から行う処置ではない。しかし、多くの悪性腹水の患者では、利尿剤だけでは不十分であり、腹腔穿刺が必要となる。
・腹腔静脈シャントとは、腹腔から頸静脈へ一方向に腹水が流れるようにする方法である。難治性腹水の対処法の1つである。これまでにがん患者を対象とした前向き無作為化比較試験は実施されておらず、腹腔静脈シャントの有効性と安全性は議論のあるところである。

,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,70

#5
【8.21】治療の考え方
悪性疾患に伴う腹水貯留
・悪性疾患に伴う腹水貯留においては二次性アルドステロン症を合併していることが多いため、スピロノラクトン(アルダクトン)が第一選択となる。
・スピロノラクトン抵抗性の場合や電解質の値によりフロセミド(ラシックス)を併用する。一般的にフロセミドのほうが効果の出現が早く、0.5kg〜1.0 kg/日の速度で体重が減少するように薬剤量を調節していく.
過剰輸液をきたすと、腹水貯留を認めるため輸液量に注意する(日本緩和医療学会輸液のガイドライン参照)。
・以上の方法で改善傾向を認めないとき、腹腔穿刺を考慮する。腹腔穿刺ではゆっくりと時間をかけて抜いていくことが大切であり、目安としては1,000 mL/時以下の速度で、2,000 mL/回の量にて排泄する.
・それ以上の速度や排液量では、血圧の急激な低下や蛋自喪失を助長し、逆に腹水貯留を誘発することもある.また度重なる腹腔穿刺により腎機能障害の悪化を認めるため、安易で頻回の腹腔穿刺は慎むべきである.また、腸管が著明に拡張しているときは禁忌である.
・持続的、難治性腹水に対してデンバーシャントや経頸静脈的肝内門脈静脈短絡術(TIPS)などを施行することもある.

,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,95

#7
【8.21】治療の考え方
がん性腹膜炎とは
 がん性腹膜炎とは、胃がんや膵臓がん、卵巣がんなどのがんが播種性に腹膜転移し(腹膜播種)、腹腔内で炎症が引き起こされた病態。がん性腹膜炎に伴う痛みは、痛む部位が限局せず腹部全体に痛みを呈し、腹部に圧力などの痛み刺激を加えることで痛みは増強するといった特徴を有している。また、このような痛みは、ある程度進行した腹膜播種病態下で出現するといわれており、腹水は中等度以下の場合もあり、腹水で腹部が張った重苦しさとは異なる
 腹膜播種病態下で発生する痛みの種類は以下の3つに大別される
(下表)。
 @腹腔内臓器の腹膜および組織に浸潤して引き起こされる内臓痛
 A腹壁や横隔膜に浸潤して引き起こされる体性痛
 B後腹膜や骨盤腔に局在する神経叢に浸潤して引き起こされる神経障害性疼痛

 がん性腹膜炎の痛みは、これら3つの痛みが混在していることが多く、患者ごとに腫瘍の生着部位と深達度が異なるため、これらの痛みを厳密に区別することはできない。
【膜播種病態下で発生する痛みの種類と鎮痛】
痛みの種類 原因となる臓器 治療法
内臓痛 腹膜、腸間膜、肝臓な
どの実質臓器被膜
強オピオイド鎮痛薬、腸管拡張を伴う腸閉
塞合併時はチューブで減圧、または鎮痙剤
(ブスコパン)やサンドスタチンの投与
体性痛 腹壁、横隔膜 鎮痛薬(NSAIDsまたはアセトアミノフェン
+強オピオイド鎮痛薬)
神経障害性痛 後腹膜、骨盤腔内の神
経節、自律神経叢
@鎮痛薬、A鎮痛補助薬としてリドカイン、
B内臓神経ブロック、C硬膜外神経ブロック

【治療】
 他のがん性疼痛と同様に、WHO3段階除痛ラダーに沿って痛みの治療を行うが、がん性腹膜炎の痛みはモルヒネなどの強オピオイドを投与しても反応が乏しいことがある。これは、がんの腹膜播種病態下では脊髄のμオピオイド受容体が減少しているためであると考えられ、このような場合には、キシロカインなどの鎮痛補助薬の投与を早期から開始することが必要である。
 鎮痛補助薬を投与しても反応が乏しい場合は、全身状態を考盧しつつ、内臓神経ブロックも検討する。また、がんの腹膜播種に伴う内臓痛は、がん結節により、腸管が癒着や閉塞を起こしていることがある。まれに腸管が穿孔して感染や腸液による腹膜炎を合併していることもあるので、腸閉塞や穿孔も考慮し、まずはその可能性を除外する必要がある。

【リドカイン(キシロカイン)の投与】
 モルヒネなどの強オピオイドが奏効しないがん性腹膜炎に伴う痛みに対してリドカインが有効であったという臨床的知見が多く散見される。この効果は、がん性腹膜炎疼痛モデルマウスを用いた解析でも確認されており、モルヒネ単独の投与では、部分的な鎮痛であるにもかかわらず、モルヒネとリドカインを併用することで、モデルマウスの痛み行動がほぼ完全に抑制される。神経障害性の痛みへの対処が遅れてしまうと、痛みが難治化する恐れがあるので、治療抵抗性のがん性腹膜炎にはリドカインを1日250〜500mg/body(状態に応じて調整)を持続静注にて投与する。
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,357

【8.21】治療の考え方
腹水、腹部膨満感について
 腹部膨満感は、我が国では臨死期に多く見られる症状で、消化器系の癌に多発している。腹部膨満感の原因は一つではない。腫瘍の増大、腹水、腸閉塞、便秘、腸内ガスの貯留、ステロイド長期投与の副作用などで、腹部が張ってくることもある。まず、腫瘍の増大に対しては、十分な量のオピオイドを使うことが大切。肝腫大などに対しては、コルチコステロイドが膨満感を解消することもあるので、コルチコステロイドを併用している。
 腹水に対しては、必要であれば利尿剤を併用し、また、コルチコステロイドも腹水の減少に役立つ。特に癌性腹膜炎の場合には、モルヒネとコルチコステロイドは症状を緩和する方向に働く。そのうえで輸液を減量、あるいは中止する。以前は、先端のやわらかい穿刺キットを留置して腹水を抜く方法をとっていが、現在ではほとんど行っていない。
 腹腔穿刺をしない理由は、輸液量を適切に調整することによって腹水の増加を抑えることができるからである。特に低タンパク血症を伴っているような場合には、輸液量は腹水量とかなり関係する。終末期患者の低タンパク血症がどのような病態を引き起こすのかということは十分解明できておらず、今後の研究課題でもある。
 現状では、浸透圧の高い高カロリー輸液から維持輸液へと替えていく方法をとっている。高カロリー輸液の適応の目安は、経口摂取不可能で患者の予後が月単位の段階で、しかも3か月以上の予後が見込まれるような場合である。
 予後が週単位と判断した場合には、高カロリー輸液を新たに始めるようなことはしない。また、維持輸液については、患者の予後が週単位の段階で1日1000 mL を目安に実施している。ただ、これは経口摂取量にもよる。経口摂取がまったくできない、あるいはかなり頻回に嘔吐しているような場合には、だいたい1000 mLを目安にしている。日単位になれば維持輸液も中止する。薬剤の投与のためにどうしても必要な場合には、500 mL以下を目安に行うこともある。
 輸液の減量を試みても、腹水がどんどん増えていくケースもある。したがって、輸液量が腹水の増量に本当に結びついているかどうかは不確定である。筆者(志真:国立がんセンター東病院)は月単位から週単位に変わっていく過程においては、2000 mL以上の輸液を実施するのは患者にとって害あっても益なしと考えている。

,ホスピスケアの実際(2000),,,161

#6
【8.21】治療の考え方
腹水のマネジメント:○ナトリウム・水分バランス
 門脈圧亢進による腹水の水分量は、全身の体液量と平衡状態にあるので、この群ではしばしば、塩分制限と利尿薬による体液バランスの保持が秦効する。がん性腹水は原因によって、こういった治療に反応することも反応しないこともある。広汎な肝転移がある場合、門脈圧亢進が存在し、その結果生じるがん性腹水は塩分制限と利尿薬に反応するが、治療の目標(ケアの目標)によっては、この治療は必ずしも適切とはいえないこともある。がん性腹膜炎と乳糜腹水の場合、門脈圧亢進は存在せず、腹水は全体液量と平衡しているわけではない。したがって、食餌制限と利尿薬はほとんど役に立たない。漫然とこれらを用いると、血管内容量の減少、腎灌流量の減少、高窒素血症、低血圧、疲労をもたらすことがある。多くのがん患者では、腹水の原因が多岐にわたるので、SAAGはマネジメン卜計画を立てるのに決定的に有用である。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,165

#9
【8.21】治療の考え方
悪性腹水治療の推奨度
臨床疑問
(悪性腹水による腹部膨満感を改善させるか)
推奨
利尿薬 2D(弱い推奨、とても弱い根拠に基づく)
腹腔穿刺 2C(弱い推奨、弱いエビデンス)
CART エビデンス不足で結論できない
腹腔静脈シャント エビデンス不足で結論できない
CART:腹水濾過濃縮再静注法
,専門家をめざす人のための緩和医療学 第2版(2019),,,155

#6
【8.21】治療の考え方
腹水のマネジメント
 悪性腹水の系統的レビューに基づいた指針として、以下のようにまとめている(Beckeretal2006)   @腹腔穿刺による5Lまでのドレナージは、腹部膨満感、呼吸困難、悪心・嘔吐の苦痛緩和に有効である   A腹水5Lまでのドレナージは輸液がルーチンに必要ではない   B腹腔穿刺時のアルブミン投与に関するエビデンスはない   C腹腔静脈シャントによる重大な合併症(肺水腫、肺塞栓、播種性血管内凝固[disseminated intravascular coagulation:DIC]、感染)は6%の患者にみられる   D広範囲の肝転移に伴う悪性腹水の方が、がん性腹膜炎による腹水や乳び性腹水よりも利尿薬に反応する   E利尿薬としてスピロノラクトン単独使用、あるいはスピロノラクトンとフロセミドの併用が望ましい   F悪性腹水において利尿薬の投与量は評価されていない  腹水のマネジメントとして利尿薬、腹腔穿刺、腹腔静脈シャントのいずれも十分とはいえないのが現状である。

【薬物療法】
 腹水のマネジメントでは、利尿薬(diuretic)の適切な使用が鍵である。腹水に対する利尿薬の有効性は血清-腹水アルブミン濃度勾配(serum ascites albumin gradient:SAAG)が指標となる。SAAGが高値である門脈圧亢進症による腹水の場合、利尿薬や塩分制限が有効である(Parsonsetall996.Runyonetall992,Sharma&Walshl995)。SAAGが低値であるがん性腹膜炎による腹水の場合、利尿薬や塩分制限が有効ではないと報告されている(Pockrosetall992)。この原則から外れるものとしてネフローゼ症候群(nephrotic syndrome)がある。ネフローゼ症候群ではSAAGは低値であるが利尿薬や塩分制限が有効である(Ackermanl996)。系統的レビューでは、全患者において利尿薬の使用を考慮すべきであるが、個々の患者に応じて評価すべきである(Beckeretal2006)
 利尿薬による腹水のマネジメントは、スピロノラクトン単独使用、あるいはスピロノラクトンとフロセミドの併用である(Beckeretal2006,Smith&Jayson2003)。この目標は腹水や浮腫を消失させることではなく、腹水による苦痛な症状を緩和することである。過剰な利尿薬の投与が、逆に血管内脱水、腎血流の低下、高窒素血症(azotemia)、低血圧、倦怠感などの苦痛を与えたり、肝腎症候群(hepatorenal syndrome)の原因(Roberts&Kamathl996)となったりすることがないように注意する。肝腎症候群とは、重症肝疾患に起こる乏尿性の急性腎不全で既知の腎不全の原因が認められず、病理組織学的に特異的な異常所見を認めない機能的腎不全をいう。
 スピロノラクトン(spironolactone)はカリウム保持性利尿薬である。主に遠位尿細管のアルドステロン依存性ナトリウム-カリウム交換部位に働き、アルドステロン拮抗作用によりナトリウムおよび水の排泄を促進し、カリウムの排泄を抑制する。腹水、各種の浮腫、高血圧症や原発性アルドステロン症に使用される。利尿作用はフロセミドほど強力ではないが、より緩徐で持続的な効果が期待できる。作用時間は16〜24時間、最高血中濃度到達時間は2〜3時間である。代謝産物に活性があり、半減期は12〜17時間と長い。効果発現は緩徐であり、最大効果がみられるのに2週間を要する。
 フロセミド(furosemide)はループ利尿薬であり、利尿作用が強力である。ヘンレ係蹄上行脚髄質部に作用して、ナトリウムとクロルの再吸収を抑制して利尿作用を示す。降圧作用は弱く、持続時間は短い。利尿作用は急激に現れることがあるので、電解質異常や脱水に十分に注意し、少量から開始して、徐々に増量する。経口投与の場合、効果発現時間は1時間以内、作用時間は6〜8時間、半減期は0.5〜2時間である。静注の場合、効果発現時間は2〜5分、作用時間は2〜3時間、半減期は30分である。
 悪性腹水の患者では二次性アルドステロン症を合併していることが多く、そのマネジメントではスピロノラクトンが第一選択薬といわれている。しかし、@スピロノラクトンの効果発現に時間を要すること、Aスビロノラクトン単独投与では効果が不十分であることが多いこと、Bスピロノラクトン単独投与では高カリウム血症が起こりやすいこと、によりフロセミドを併用することが多い。フロセミドの併用は、スピロノラクトンの利尿作用を増強させたり、スピロノラクトンによる高カリウム血症の危険性を減少させたりする。非悪性腹水の治療経験から、スピロノラクトン100mgとフロセミド40mgが基本量といわれている。ただし、全身状態が不良ながん患者では、各々半量で開始した方が無難である。効果が不十分である場合、スピロノラクトン50mg+フロセミド20mg→スピロノラクトン100mg+フロセミド40mg→スピロノラクトン200mg+フロセミド80mg→スピロノラクトン300mg+フロセミド120mgのように増量する。非悪性腹水では、最大投与量はスピロノラクトン400mgとフロセミド160mgといわれているが、体重、腹囲、血管内脱水や腎機能に注意を払う。連用する場合、電解質異常が発現することがあるので定期的に検査を行う。腹水が減少した場合、最小必要量でコントロールできないか調節を試みる。
 広範囲の肝転移に伴う門脈圧亢進症のある腹水の患者では利尿薬の反応が良好であるが、門脈圧亢進症がなく、がん性腹膜炎や乳び性腹水の患者では利尿薬の反応は不良である(Pockrosetall992)。系統的レビューでは、悪性腹水に対する利尿薬の有効率は43%と報告されている(Beckeretal2006)。
 利尿薬以外の腹水の薬物療法としては、コルチコステロイドの腹腔内投与(Jenkinetal2008,Mackeyetal2000)とオクトレオチド(Al-Ghamdietal2007,Berzigottietal2006,Cairns&Malonel999,Evansetal2003)がある。繰り返し腹腔穿刺を要する難治性腹水患者15例において、腹腔内にtriamcinolone hexacetonide(関節内注入として使用される、水溶性が低く、吸収されず、緩徐に代謝されるコルチコステロイド)10mg/kgを投与したところ腹腔穿刺の間隔が平均9.5日から17.5日へ延長したと報告されている(Mackeyetal2000)。腹水産生の機序である血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)の活性や毛細血管からの漏出を抑制することが考えられている。
 症例報告であるが、オクトレオチドが腹水(乳び性腹水を含む)を減少させると報告されている(Cairns&Malonel999)。その機序は、オクトレオチドの悪性腹水の産生抑制、内臓血流の減少や悪性腫瘍自体の分泌抑制によると考えられている。また、肝硬変患者の利尿の改善や乳び腹水の減少などの報告がある(Ferrandiere etal2000,Kalambokisetal2006)。いずれも今後のさらなる検討が必要である。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,159

#7
【8.21】具体的な処方
がん性腹水の対処法
「ポイント」
◆大量のがん性腹水を認めた場合@・Aをチェック
 @腹水コントロールによるPSの維持が可能? (現在のPS・腹水以外の症状が比較的安定)
 A予後が1カ月以上?
 ●@・Aともあてはまる時→A) 腹水濾過濃縮再静注法(KM-CART)や腹腔静脈シャント(PVS)の適応を検討する
 ●1つでもあてはまらない時→B)腹水単回穿刺+輸液の減量+利尿薬+苦痛緩和

■がん性腹水の対処法

A)a・bの適応を専門科・専門施設へコンサルト
 a.腹水濾過濃縮再静注法(Keisuke Matsuzaki cell-free ascites reinfusion therapy:KM-CART)
  ●腹水を濾過し細菌や血球・がん細胞を取り除いたうえで、アルブミンなど有用な物質のみを濃縮し再静注する方法
 b.腹腔静脈シャント(peritoneo-venous shunt:PVS)
  ●腹腔内から中心静脈までをシャントカテーテルで接続し腹水を血液中に還流させる方法
  ●適応なしor効果不良であればB)へ移行
  ●a、bともまだ十分なエビデンスがないため適応は慎重に検討する
  
B)a〜dを併用
 a.腹水単回穿刺
  ●1回5,000mLまでは補液を要さず比較的安全に排液可能と考えられている。
  ●ただし蛋白喪失や再貯留は避けられないためPS不良時には無理に施行せず苦痛緩和に徹する
  ●アルブミン製剤+フロセミド投与の有益性は示されていない。
 b.輸液の減量を忘れない! (重要)
  ●500〜1,000mL/日程度までの維持輸液に
 c,過度の脱水にならない範囲でフロセミドとスピロノラクトンを併用・増量する
  @フロセミド(ラシックス錠) 20mg
   1回1錠、1日1回(朝)から開始
  Aスピロノラクトン(アルダクトンA錠) 50mg
   1回1錠、1日1回(朝)から開始
  ●43%の患者に症状緩和効果を認めるとされるがエビデンスは乏しく無効時には減量・中止を検討する。
  ●フロセミド:スピロノラクトン=20:50がK濃度維持に推奨
  ●経口摂取困難時にはラシックス注やアルダクトンAの活性代謝物であるカンレノ酸カリウム(ソルダクトン静注用)を用いることもできるが、経口摂取困難時に利尿薬を使用すると過度の脱水となる可能性もあるため慎重に適応を判断する。またソルダクトン静注用は2週間以内の使用にとどめるよう、添付文書に記載されている。
 d.オピオイドやステロイドなどを用いた症状緩和を最大限に行う
  ●エビデンスは乏しいがステロイドには腹膜の炎症を抑え腹水の増加を防ぐ効果も期待する。

■腹水穿刺のみに頼らない
 腹水穿刺は短期的には最も著効するが、蛋白喪失や再貯留は避けられないため、頻回の穿刺排液は避けるべきである。エビデンスは乏しいものの、ステロイドや利尿薬による腹水抑制効果を実感できる場合もあるし、オピオイドや鎮痛補助薬(キシロカインなど)により腹部膨満感や腹痛が軽減され穿刺を回避できることもある
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,199

#7
【8.21】具体的な処方
悪性腹水
【ポイント】
 @悪性腹水患者では、腹水の性状診断が重要である
 A利尿薬の中心はスピロノラクトンであり、SAAG 1.1g/dL以上の悪性腹水では有効である可能性がある
 B現在のところ、腹腔穿刺が最も確実な症状緩和手段である。


 悪性腫瘍に関連して、さまざまな機序により腹腔内の病的な液体貯留が発生する。本項ではそのような状態を総称して「悪性腹水」と定義する。
 全腹水患者の10%報度は悪性腹水であると報告されており、悪性腹水の原因となるのは、主に卵巣・膵臓/胆道・胃・大腸などの腹腔内原発の悪性腫瘍であると報告されている。しかしながら、乳房・肺 ・リンパ腫などの腹腔外原発の悪性腫瘍も原因となると報告されており、約20%の症例で原発巣が同定できなかったという報告もある。
 悪性腹水の合併により約60%の症例で、腹部膨満、(腹部の)痛み、悪心・嘔吐、食欲不振、呼吸困難などのさまざまな症状が発生すると報告されている。さらに、(日常生活における)活動性の低下や身体イメージの問題につながる。
 悪性腹水が合併している患者の平均予後は数か月程度に限られていることが報告されているが、卵巣がんやリンパ腫による悪性服水の場合、抗がん治療への反応が良好な場合があり、その場合はより提い予後が期待できる。

 悪性腹水の質的評価では、腹水自体の検体検査が重要である。生化学検査ではアルブミン値の測定は必須であり、serum-ascites albumingradient(SAAG=血清Alb-腹水Alb)を評価することで利尿薬への反応性が推定できる。また、腹水の中性脂肪・総コレステロール値を測定することで、乳び腹水の評価が可能である。腹水細胞診の感度は60〜75%程度と十分に高くはないが、腹膜播腫を直接診断できる方法であり、提出するのが望ましい。
 
【治療】
●利尿薬
 悪性腹水は利尿薬治療に対して抵抗性であることが多いが、利尿薬治療は簡便であることもあり、実際には多くの場合使用されている。しかしながら、利尿薬の効果を検討した比較研究は現在までに報告されておらず、観察研究においても臨床的な効果は約40%程度の症例にとどまると報告されている。悪性腹水患者において、腹膜播種や乳び腹水患者では利尿薬への反応が乏しい一方、SAAG 1.1g/dL以上の症例では利尿薬への反応が良好であることが報告されており、SAAG1.1g/dL以上の症例では利尿薬投与を積極的に検討してみてもよいと考えられる。
 利尿薬使用の際に注意すべき有害事象としては、循環血漿量の低下・腎機能障害・電解質異常(Na、Kなど)がある。

処方例
 1)スピロノラクトン(アルダクトンA) 1回50〜300mg 1日1回内服
  効果やK値をみながら必要に応じて2)を併用する
 2)フロセミド(ラシックス) 1回20〜60mg 1日1回内服 併用

●腹水穿刺
 腹水穿刺の効果は基本的には一時的であり、ある研究では再穿刺までの期間は平均10.4日であったと報告されている。7日以内に再穿刺を繰り返す必要がある症例で2〜3か月以上の予後が見積もられる症例では、頻回の穿刺に伴うリスクや苦痛を回避する目的で、腹腔内カテーテル留置を行うメリットの可能性がある。使用されるカテーテルとしては、腹膜透析用カテーテル・pig-tail型カテーテル・皮下埋め込みポート型カテーテルなどが報告されており、平均の開存期間は24〜52日と報告されている。

●腹腔-静脈シャント(P-Vシャント)
 腹腔-静脈シャントの目的は、症状緩和とともに頻回の腹水穿刺に伴う苦痛を回避することと、腹水穿刺に伴う蛋白喪失を回避することである。P-VシャントにはLeVeen型とDenver型がある。悪性腹水患者を対象としたP-Vシャントの効果を検討した比較研究は現在までに報告されていないが、複数の観察研究の結果では約80%の悪性腹水症例で症状の改善が報告されている。
 P-Vシャントの開存期間は、平均10週間と報告されている。シャント閉塞以外の主な有害事象としては、血管内播種性凝固症候群(DIC)・静脈内血栓症・感染などが報告されている。また、P-Vシャントの禁忌は、術前の重度心不全・肝不全・腎不全・DICと、被包化腹水・血性腹水・感染腹水・腹水の蛋白質濃度高値(4.5g/dL以上)である。

●新規薬剤
 悪性腹水に対する新規薬剤として、抗VEGF療法やMMP阻害薬の効果を検討した観察研究がいくつか報告されている。しかしながら、いずれも症例数が少なく、現時点で十分な根拠とは言えず、積極的に臨床利用する段階ではない。

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,184

#7
【8.21】具体的な処方
腹水
・発生頻度:腹水患者の約90%が非悪性腫瘍、約10%が悪性腫瘍に関連した腹水と報告されている。緩和ケア病棟の患者において、3.6〜6%に腹水を認めたとされている。原発巣として最も多いのが卵巣がんであり、子宮体がん、大腸がん、胃がん、膵臓がんなど腹腔内原発のものが80%以上を占めるが、乳がん、肺がん、悪性黒色腫、悪性リンパ踵など腹腔外原発のものも原因となりうる。

・臨床症状:悪性腹水の60%で、腹部膨満、腹痛、食欲不振、悪心・嘔吐などなんらかの身体症状を認める。

・輪液の調整:腹水を合併している場合、輸液を1,000mL/日以上投与していると、腹水が増加する可能性があるので減量を検討する。

・利尿薬
 ・スピロノラクトン1回50〜400mg 1日1回
 ・カリウム値効果をみながら下記を追加
 ・フロセミド1回20mg〜160mg/日 1日1回
SAAG≧1.1g/dLであれば有効な可能性がある。トルバプタンに関しては肝硬変の腹水患者での有効性の報告あるが、悪性腹水での報告は少なく、症例の蓄積が待たれる。

・治療的腹水穿刺:約90%の症例で有効。5L/日以下(1〜2時間かけて)であれば重篤な合併症なく施行可能との報告がある。7日以内に繰り返す症例や予後が2〜3カ月以上期待できる症例では、腹腔内留置カテーテルを考慮。

・腹水濾過濃縮再静注法:腹水濾過濃縮再静注法(cell free and concentrated ascites reinfusion therapy:CART)とは、廃液した腹水をろ過濃縮し再投与する方法である。大量の悪性腹水に対して施行を考慮してもよいが、現時点では有効性に関する根拠は十分ではない。

・腹腔-静脈シャント:難治性腹水に適応である。LeVeen型、Denver型がある。血性、腹水中タンパク量が4.5g/L以上、被包化腹水、乳び、心機能・腎機能障害の患者にはよい適応ではないとされる。

・その他の薬剤:ベバシズマブ(抗VEGF薬)や5-フルオロウラシル(5-FU)などの腹腔内投与の試験があり検討の余地がある。EpCAMやCD-3に対する抗体であるCatumaxomabは欧州では保険適用が承認されているが、日本での適用はなく症例の蓄積が待たれる。
,緩和ケア(2017),27,6,43

#8
【8.21】具体的な処方
腹水の薬物療法
利尿薬

 門脈圧亢進に関連した腹水貯留(血清:腹水アルブミン勾配≧1.1g/dLの漏出液の産生)の際には、しばしば高アルドステロン血症を生じている。
 ・肝硬変
 ・肝細胞がん
 ・多発肝転移
 スピロノラクトン(アルダクトンA) :アルドステロン拮抗薬を単独使用もしくはフロセミド(ラシックス)との併用のどちらかは、上記の患者の多くにおいて有効である。腹水の減少には10〜28日を必要とする。
 がんの腹膜播種や乳び腹水の患者では、スピロノラクトン(アルダクトンA)への反応はあまり期待できない。その使用は、二次性高アルドステロン血症も合併したとき(足関節の浮腫により示唆される)のみに考慮する。
 
コルチコステロイド
 がんの腹膜播種においては、予備的な穿刺のあとで、腹水の生成を減らすためにコルチコステロイドのデポ剤の腹腔内注入が行われてきた。例えば、
 ・トリアムシノロン・アセトニド(ケナコルト-A)8mg/kg、最大520mg(13バイアル)まで投与、もしくは
 ・メチルプレドニゾロン(メドロール)10mg/kg、最大640mg(8バイアル)まで投与
 限定的なエビデンスであるが、非盲検試験では次の穿刺までの平均期間が9日から18日に延長した。

オクトレオチド
 オクトレオチド(サンドスタチン)は悪性腹水の生成を遅らせ、次の穿刺までの期間を延長すると報告されている。オクトレオチド(サンドスタチン)は内臓血流の減少および血管透過性の低下により腹水の生成を阻害する。
 オクトレオチド(サンドスタチン)はがんの腹膜播種や広範な肝転移のために急速な腹水貯留を示す患者で、利尿薬に反応しない場合に検討する余地がある。同様に乳び腹水の患者でも効果がある場合がある。

腹水の利尿薬による治療
体重の変化と腎機能をモニターすること。
スピロノラクトン(アルダクトンA)100〜200mg 1日1回朝、悪心・嘔吐が生じた際には分割投与とする。
必要ならば3〜7日ごとに100mg追加投与し、O.5〜1.Okg/日の体重減少を目標とする(末梢の浮腫がない場合には0.5kg/日未満を目標)。
典型的な維持量は200〜300mg1日1回、最大投与量は400〜600mg1日1回である。
300〜400mg1日1回投与で体重減少が認められない場合には、フロセミド(ラシックス)40〜80mgの毎朝内服を考慮する。
肝硬変では、フロセミド(ラシックス)は3日ごとに40mgずつ、最大160mg1日1回まで増量していくことが一般的である。
 Na+<120mEq/Lならば、いったん利尿薬を中止する。
 K+<3.5mEq/Lならば、フロセミド(ラシックス)をいったん中止するか減量する。
 K+>5.5mEq/Lならば、スピロノラクトン(アルダクトンA)を半減する。
 K+>6mEq/Lならば、いったん中止する。
 クレアチニン値>1.70mg/dLならば、いったん利尿薬を中止する。

腹腔穿刺が必要な場合にも、腹水再貯留の割合を減らすために利尿薬は継続するべきである。
利尿薬による循環血漿量と腎潅流の減少は、ナトリウムや水分の再吸収を増加させるため、腎機能を監視しなければならない。これらの変化は利尿薬の効果を減弱させ、腎障害を引き起こす。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,164

#9
【8.21】具体的な処方
重要《重要です》
悪性腹水による腹部膨満感の治療概要
図
●1.まずWHO方式の活用を
 悪性腹水による腹部膨満感は、経験的にWHO除痛ラダーに沿った鎮痛薬で対応できることが多い。
 a.鎮痛薬の効果
 腹部膨満感はしばしば“張り感"“突っ張るような痛み"と表現されるが、そのような症状には非オピオイド鎮痛薬やオピオイドが有効であることを経験する。がん疼痛と同様に、十分症状が緩和されるようアセトアミノフェン、NSAIDs、オピオイドを調整する。

【鎮痛薬で腹部膨満感を和らげるコツ】
 ずばり、オピオイドを十分増量することである。痛みに対するオピオイドの増量には慣れていても、腹部膨満感になるとオピオイドの増量ペースが鈍ることをよくみる。痛みと同様に、眠気がなければ腹部膨満感が和らぐまで、十分オピオイドを増量しよう。

 b.食前のレスキュー薬
 「食事をすると、お腹が張ってすこししか食べられない」という場合には、食前にアセトアミノフェンやオピオイドをレスキューとして使用するのも有効である。消化性潰瘍のリスクがあるので、NSAIDsの食前投与は行わない。

●2.患者のあらわす"腹部膨満感"の意味は様々
 ときどき患者の表現する“腹部膨満感"が“腹部が膨隆していること=膨み"への心理的な苦痛を意味している場合がある。患者の表現する"腹部膨満感"が、“張り感"などの身体的な苦痛なのかどうか確認することが大切である。そして、以下のような説明をしておく必要がある。

【説明例】
「お薬の調整では"膨らみ"は変わりませんが、"張り感"や"痛み"が和らぎますよ」

●3.その他の悪性腹水の治療を整理
【終末期がん患者の腹水の治療】
 目標は腹水を減少させることではなく、”腹部膨満感”、など患者の苦痛の緩和に置く。もし腹水があっても、苦痛を感じていなければすぐ治療する必要はない。


 a.利尿薬
 利尿薬が有効な病態は、肝性腹水(肝転移、肝硬変)や心性腹水(うっ血性心不全)、腎性腹水(ネフローゼ症候群)とされている。一方、腹膜播種に伴う悪性腹水に対する利尿薬の効果は不確実であり、漫然と使用すべきではない。
 利尿薬を使用する際には、腹水の病態を念頭に置きながら、きちんと効果と負担を評価し、頻尿による負担、電解質異常、脱水、腎機能低下などをきたす場合には中止する。衰弱の著しい患者では、負担が大きく効果が得られないことが多いので、特に注意する。


  1)従来の利尿薬−抗アルドステロン薬とループ利尿薬
 悪性腹水は、一般にスピロノラクトンが第一選択薬とされている。しかし、スピロノラクトンは効果が出るのに数日かかるので、速効性のフロセミドが併用されることが多い。フロセミドの併用は、スピロノラクトンによる高カリウム血症を防ぐ意味でも有用である。フロセミドは、速効性かつ短時間作用型なので血行動態を急激に一時的に変動させること、また低アルブミン血症では効果が減弱することなどに留意する。
 〔投与例〕
 @電解質異常がないことを確認
 A1回フロセミド20〜40mg+スピロノラクトン25〜100mg、1日1回と少量から開始
 B電解質異常と効果をみながら、数日ごとにスピロノラクトンを中心に漸増

  2)バソプレシンV2受容体拮抗薬
 トルバプタンは、腎臓の集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害し、水分排泄を促す利尿薬である。高ナトリウム血症をきたすことがあるので、血清ナトリウム値をモニタリングするが、がん患者ではむしろ低ナトリウム血症をきたすことが多く、かえってSIADHも含めた低ナトリウム血症の補正に有用なことを経験する。
 CYP3A4阻害作用を持つ薬剤(参照→【3.1.14】オピオイドにおける薬物相互作用)との併用で作用が増強するので、併用薬に留意する。

 b.腹腔穿刺
 症状の速やかな改善が得られるので、横隔膜圧迫による呼吸困難など症状が著しい際に行われる。腹水排液後に倦怠感が強く、終末期に持続することが多い。この状態だと腹水の再貯留もはやく、腹腔穿刺の効果も一時的で頻回に穿刺が必要となる。これではかえって苦痛は増強し、また蛋白喪失を助長することで腹水貯留を加速させてしまう。したがって、腹腔穿刺後に倦怠感が強く持続する場合には腹腔穿刺は避け、前述の鎮痛薬と輸液の減量、ステロイドで対応する。

 c.輸液の減量
図
               ●↑輸液の減量が「好循環」を生む
 経口摂取がほとんどない状況であれば、500〜1,000mL/日以下とする。これを上回る輸液は、腹水を増悪させる可能性が高く、推奨されない。

 d.ステロイド
 鎮痛薬とともに、悪性腹膜炎に対する抗炎症薬としてステロイドを併用することが多い。おまけの効果として、ステロイドにより腸管の浮腫が軽減するせいなのか、便秘が一気に改善し喜ばれることがある。
(投与例)
 ベタメタゾン1回2〜8mg、1日1〜2回

●腹水のケア
・水分・塩分は制限しない*
  ・悪性腹水は、滲出性の腹水であるため意味がない
・腹部膨満感の軽減
  ・安楽な体位の工夫(腹部に緊張のかからない半座位や側臥位)
  ・温安保、メンターシップや下半身浴(感覚的に楽になることあり、血行や腸蠕動の亢進)
・精神的ケア
  ・外観の変化による不安やイライラなど(傾聴、共感)
・日常生活の援助
  ・食事:好みの食品を選択、分割食をとる、氷片・シャーベットを勧める
  ・衣類・寝具;ズボンのゴムをゆるめる。軽いかけふとんに替える
  ・排泄:頻尿対策、尿器・便器ポータブルトイレ
*:滲出性と逆の漏出性腹水(肝硬変、ネフローゼ症候群、心不全が主な原因疾患)では水分・塩分の制限が有効
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,236

#6
【8.21】具体的な処方
腹水の再貯留
 ・腹腔穿刺の反復実施が必要である
 ・高アルドステロン血症が関与しているなら(広範な肝転移がある場合など)、スピロノクトン(アルダク卜ンA)の処方を検討する
 ・頻回の穿刺が必要(2週間以内)な患者では:
  ・留置ドレーン、例えば、Pleurx*カテーテルなどを使用し 間欠的に排液をする
  ・がんの腹膜播種が関与している腹水では、コルチコステロイドを腹腔内役与する。
   例えば、トリアムシノロン・アセトニド(ケナコルトA)8 mg/kg(最大520 mg)

◆薬による治療法
 門脈圧亢進に関連した(低いアルプミン濃度の漏出性の)腹水貯留の際には、しばしば高アルドステロン血症を生じている。すなわち:
 ・肝硬変
 ・肝細胞がん
 ・多発肝転移
 エビデンスの多くは肝硬変に基づくものであるが、アルドステロンに拮抗するスピロノラクトン(アルダクトンA)中央値として200〜300 mg/日の投与は、多くの患者(肝硬変患者の90%)で有効である。腹水の減少には10〜28日を必要とする
 利尿薬による循環血漿量の減少は、密接に関係する種々の神経内分泌系を活性化させる。例えば、レニン−アルドステロン系や交感神経系、抗利尿ホルモン(ADH)分泌である。これらは腎血流を低下させ、ナトリウムや水分の再吸収を増加させる。これらの変化は利尿薬の効果を減弱させ、腎障害を引き起こす。
 スピロノラクトン±フロセミド(ラシックス)の投与を受けている肝硬変患者では、オクトレオチド(サンドスタチン)300μg/日の皮下注射またはクロニジン(カタプレス)75μg/日の経口投与の併用で腎機能と利尿が改善する。
 がんの腹膜播種や乳び腹水の患者では、スピロノラクトンヘの反応はあまり期待できない。その使用は、2次性高アルドステロン血症が合併したとき(足関節の浮腫により示唆される)や、試験治療のみを考慮する。効果がなければ中止する。
 がんの腹膜播種では、予備的な穿刺の後で、腹水の生成を遅くするためにデポ・コルチコステロイド剤*(訳注:長期間にわたり吸収される注射用製剤、日本にはデポ・メドロールがあるのみ)の腹腔内注入が行われてきた。限定的なエビデンスであるが、オープン試験で次の穿刺までの平均期間が9日から18日に延長した:
 ・イギリスではトリアムシノロン・アセトニド8 mg/kg、最大520 mg(13バイアル)まで投与、または(イギリス以外では)トリアムシノロン・ヘクサセトニド10 mg/kg、最大640 mg(8バイアル)まで投与(訳注:日本には経口製剤がない)、または・メチルプレドニゾロン(メドロール)10 mg/kg、最大640 mg(8バイアル)まで投与。 また、オクトレオチド(サンドスタチン)は悪性腹水の生成を遅らせると報告されているが、これは内臓血流の減少あるいは腫瘍自体への分泌抑制作用によって腹水の生成を阻害するためと考えられる。 また、オクトレオチドは肝硬変患者での利尿を改善する。オクトレオチドは急速な腹水貯留を示すがんの腹膜播種や広範な肝転移の患者で利尿薬に反応しない場合に検討する余地がある。同様に、乳び腹水の患者でも効果がある場合がある。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,141


【8.21】具体的な処方
腹水の治療
薬による治療法:
  利尿薬
   スピロノラクトン50〜200 mg/日とフロセミド20〜80 mg/日の併用(経口投与)。

薬以外の治療法:
  腹腔穿刺
   利尿薬によるコントロールが困難となった場合、腹腔穿刺を行う(超音波ガイド下での穿刺が望ましい)。1回の排液量は2,000 mL以下とする。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

#6
【8.21】利尿薬
腹水のマネジメント:利尿薬
 利尿薬による治療は門脈圧亢進を認める(SAAG高値の)患者で特に有用である。利尿薬による治療の目標は、腹水が移動する能力を超えないような緩徐かつ漸進的な利尿をつけることである。腹水が安楽となるのに十分な量を移動させるべきである。腹水と浮腫のある患者では、浮腫が水分の貯蔵庫として働き、血漿量の急速減少を緩和する。利尿はおよそ1L/日にすると安全である。浮腫のない患者では、血管内容量の減少による症候性の起立性低血圧が起こりやすい。この群では500 mL/日の利尿とするのが、より理にかなっている。肝硬変による腹水の患者に過剰な利尿薬による治療を行うと、肝腎症候群をきたし死に至ることがある。がん性腹水により関連した肝腎症候群が生じたという報告はみられない。
 レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の亢進している腹水では、利尿薬が有用かもしれない。したがって、利尿薬の第一選択は遠位尿細管に作用するアルドステロン拮抗薬である。スピロノラク卜ン(アルダクトンA)を100 mg/日で開始し効果をみながら漸増する。最大用量(400 mg/日)がしばしば用いられる。 amilorideはより速効性であり、疼痛性の女性化乳房を認めるときは代替薬としても有用である。これらの利尿薬はカリウム保持性なので、患者にはカリウム塩(ナトリウムの代替品)を避けるよう指導する。
 ネフロンの異なった部位に作用する複数の利尿薬の併用は、相乗効果をもたらす可能性がある。スピロノラク卜ン(アルダク卜ンA)に対する反応が不十分なら、ループ利尿薬を追加してみる。この2剤の組み合わせは、カリウムのホメオスタシスを維持しつつ、より迅速な利尿をもたらす。推奨量は、スピロノラクトン(アルダクトンA)100 mg に対してフロセミド(ラシックス)40 mg の割合だが、血漿中のカリウム濃度を正常値に保つように調節する。治療の目標が達成されるか、または副作用により増量が制限されるまで(最大用量を超えない範囲で)、用量はいずれも並行して増やすことができる。
 治療開始時に複数の利尿薬を組み合わせて用いることを支持するエビデンスは存在しないが、余命が限られ不愉快な症状に苦しむ患者においては、次々に利尿薬を追加することは適切な治療といえるかもしれない。スピロノラクトン/フロセミドを上記の割合で開始することは、しばしば有益である。
 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は糸球体の濾過を変化させ、プロスタグランジンによるナトリウムと水の分泌促進を阻害する。 NSAIDsを中止することで、利尿薬の効果が増大する可能性がある。最大用量の利尿薬による治療に反応しないなら、腹水は難治性と考えられる。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,166

#10new!
【8.21】利尿薬
水分貯留に対する処方例
【処方例】
@スピロノラクトン(アルダクトン)錠
・50〜300mg/回1日1回 内服
・効果やカリウム値をみながら必要に応じてA以下も検討

Aフロセミド(ラシックス)錠
・20〜60mg/回 1日1回 内服
・作用時間 約6時間

Bアゾセミド(ダイアート)
・30〜60mg/回 1日1回 内服
・作用時間 12時間
・一般的にはラシックスがよく処方されるが、作用時間を考えるとダイアートのほうが緩徐な効果が期待できるかもしれない

Cトルバプタン(サムスカ)錠
・7.5〜15mg 1日1回 内服
・低ナトリウム血症合併の場合に使用検討する。血漿浸透圧はおおむね血清ナトリウム濃度によって規定されるため、血清ナトリウム濃度の維持は血漿浸透圧を維持することにつながり、浮腫などのサードスペースの体液貯留に有効である。
・急激な血清ナトリウム上昇に注意する。

 また、漢方に関して、浮腫に関する代表的な処方は五苓散やそれに小柴胡湯を加えた柴苓湯である。五苓散は浮腫一般によく用いられ、炎症が伴うような浮腫には柴苓湯が勧められる
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,75

#10new!
【8.21】利尿薬
悪性腹水に対する利尿薬の有効率は43%
悪性腹水に対する利尿薬の有効率は43%ほどに留まるとの報告もあり、ガイドライン上は弱い推奨に留まる。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,128

#10new!
【8.21】利尿薬
腹水を利尿薬で対処するとき
 腹部膨満感に対処する際、まずはその原因を評価する(下表)。なかでも腹水は、強い腹部膨満感を生じる。腹水に対する治療は、利尿薬、腹水ドレナージ、輸液の減量などが行われているが、どれも切り札にはならず難渋することが多いのが現状である。
 利尿薬を検討する際には、漏出性腹水なのか滲出性腹水なのか…ちょっと立ち止まって考えてみる。利尿薬の効果が異なるからである(下表)。漏出性腹水は、巨大肝転移、リンパ節転移などで門脈が滞って門脈圧が亢進し、行き場を失った門脈内の水分が腹腔内に漏れて生じる。蛋白が少なく利尿薬の効果が期待できる。
 一方、がん性腹膜炎などで血管新生促進、血管透過性亢進から生じる滲出性腹水では、利尿薬の効果は一般に得られにくいと考えられている。
漏出性か滲出性かは、血清アルブミンと腹水アルブミンの差であるSAAGで推定される(下表)。がん患者では、漏出性と滲出性の両者を合併していることも少なくないものの、上記を参考に利尿薬を開始するかどうか検討する。

 利尿薬を用いる場合には、“衰弱している患者では頻尿が負担にならないか?”ということにも配慮し、電解質(Na、K値)や腎機能のモニタリングを行いながら、また患者の満足度を評価し漫然とした使用にならないよう注意する。

【利尿薬の処方例】
@電解質異常がないことをまず確認
A(塩類利尿薬)フロセミド1回20〜40mg+スピロノラクトン1回50〜100mg、1日1回内服
フロセミド低ナトリウム血症、低カリウム血症、長期投与での腎機能悪化に注意する。また、血中アルブミンと結合し効果をあらわすため、低アルブミン血症の患者では効果が十分発揮されにくい。
スピロノラクトンは、高カリウム血症に注意する。
B(Aが無効な場合、水利尿薬)トルバプタン1回7.5mg、1日1回内服
低アルブミン血症でも効果が得られやすい。
塩類利尿薬の無効例でも効果が得られるとの報告があり、実際そういった例を少なからず経験する。しかし、進行終末期がんでは、その効果は一時的なものであることが多いため、使用中は効果を定期的に見極めて漫然とした投与にならないようにする。

【腹部膨満感を生じる病態と対処法】
原因となる病態 緩和治療 鎮痛薬の適応
腹水 滲出性腹水
(SAAG<1.1g/dL)
がん性腹膜炎
・腹水ドレナージ
・輸液の減量
漏出性腹水
(SAAG≧1.1g/dL)
門脈圧亢進
(巨大肝転移、
リンパ節転移、
肝硬変、心不全)
・利尿薬
・腹水ドレナージ
・輸液の減量
腸閉塞 腸管拡張による伸展痛
・減圧治療
(ドレナージ、
オクトレオチド、
ステロイドなど)
蠕動痛
補助的な使用にとど
め、ブチルスコポラ
ミンを使用
腹部腫瘍
便秘 ・便秘治療薬
・経直腸的処置
×
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,283

#6
【8.21】利尿薬
腹水のマネジメント:利尿薬による治療の問題点
 行動に制限のある患者、排尿困難や頻尿などの排尿症状のある患者、食欲不振および経口栄養摂取が困難な患者、多剤を併用している患者では、利尿薬による治療はさらなる重荷になるかもしれない。無分別な利尿薬の投与は自尊心を損なう尿失禁、皮膚ケアの問題、頻回の排尿による睡眠不足、低ナトリウム血症・低カリウム血症による倦怠感、起立性低血圧による転倒の原因となりうる。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,167

#8
【8.21】利尿薬
腹水に対する利尿薬の使い方
 慢性進行性疾患患者において腹部膨満感をもたらす原因の一つに腹水が挙げられる。腹水の発生には、@門脈圧亢進症、A(腹腔内の)血管透過性亢進、Bリンパ管の閉塞・損傷、C膠質浸透圧の低下、Dレニン-アンジオテンシン-アルドステロン(Renin-Angiotensin-Aldsteron:RAA)系の亢進、など複数の病態生理学的機序が関与していると考えられる。腹水に対する薬剤的な介入の代表的なものとして利尿薬が広く用いられている。
 しかしながら、利尿薬をやみくもに用いると、腹水の緩和につながらないのみならず、口渇、起立性低血圧、腎機能障害、電解質異常などの有害事象を生じ、患者に苦痛を与えることにつながってしまうため、各利尿薬の特徴を理解し、その適応や適切な使用方法を理解することが重要である。

【各利尿薬の特徴】
 腹水の緩和を目的として利用される利尿薬は、@ループ利尿薬、A抗アルドステロン薬、BバソプレシンV2受容体拮抗薬(Vaptans:バプタン)である。

●ループ利尿薬
 ループ利尿薬の効果は用量に依存するが、有効な最大投与量の上限がある。正常な腎機能を有する患者であれば静脈内投与フロセミド40mg、経口では80mgであるとされているが、心不全、肝硬変、腎不全など背景疾患によってそれぞれの患者で異なる。また、ループ利尿薬はアルブミンが担体となり近位尿細管まで運搬されるため、低アルブミン血症では効果が減弱する。さらにループ利尿薬はRAA系・バソプレッシン系・交感神経系を賦活することが知られている。

●抗アルドステロン薬
 経口投与されたスピロノラクトン自体は速やかに代謝されるが、代謝産物にも活性があり効果が最大限に発現するまでには3〜4日かかるとされている。

●バソプレシンV2受容体拮抗薬
 国内で利尿薬として使用されるバソプレシンV2受容体拮抗薬としては、日本で開発されたトルバプタン(サムスカ)がある。
 トルバプタンは、腎臓の集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害し、ナトリウム排泄を伴わず水分(自由水)のみを排泄する特徴をもつ。他の利尿薬と異なりRAA系や交感神経系を賦活しないため、血圧変動や腎機能低下を生じにくい。また低アルブミン血症でも効果が得られやすいとされている。
 トルバプタンを投与するにあたっての注意点としては、水利尿薬であることから飲水制限をすると脱水や高ナトリウム血症をきたす可能性があることである。基本的には飲水はフリーとし、投与開始時は入院下で投与し血清ナトリウム濃度をモニタリングすることが推奨されている。また肝臓で代謝され、肝障害の原因にもなるので、肝機能には十分に留意する必要がある。そのような背景から、日本での臨床試験でもT.Bil 4.0mg/dL以上、肝性脳症の患者は除外され、米国FDAはトルバプタンは肝毒性を引き起こす可能性があるとして30日以上にわたって投与すべきではなく、肝障害のある患者にも投与すべきではないと勧告を出している。心性浮腫ではトルバプタンの投与量の上限は15mg/日であるが、肝性腹水に対しての投与量上限は7.5mg/日と設定されている。
,緩和ケア(2018),28,6,11

#9
【8.21】利尿薬
利尿薬の使用
 腹水への対応において、利尿薬は非侵襲的な治療法である。しかし利尿薬の過剰な使用が、循環血漿量の減少を招き、肝腎症候群を引き起こす危険性があることから、血管内脱水や腎機能悪化に対して十分な注意が必要である。これまでに悪性腹水に対する利尿薬の有効性を検討した比較試験は存在しないが、観察研究や症例報告をまとめると43%の有効率となっている。また、悪性腹水に対して61〜86%の医師が利尿薬を使用し、臨床的な効果を実感しているのは45%であったと報告されている。
 SAAG≧1.1g/dLの漏出性腹水では利尿薬が有効である可能性がある。一方でSAAG<1.1g/dLの滲出性腹水では利尿薬の効果が乏しいことが示唆されている。SAAGや悪性腹水の原因病態に応じて利尿薬の適応を決定することは有用かもしれない。
 使用する利尿薬としては、抗アルドステロン薬であるスピロノラクトンが第一選択薬である。スピロノラクトンに反応した腹水患者で血漿レニン活性が上昇していたという報告や、利尿薬の有効性は血漿レニン・アルドステロン濃度に関連するという報告があり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化による腹水貯留(ナトリウム貯留)の病態を考慮する。
 電解質、特にカリウムへの影響を少なくするため、遠位尿細管に作用するスピロノラクトン、ループ利尿脚に作用するフロセミドと、作用機序の異なる薬剤を併用して投与されることが多い。これまでの研究報告での使用量は、スピロノラクトン50〜450mg/日、フロセミド40〜200mg/日と幅広い。

,専門家をめざす人のための緩和医療学 第2版(2019),,,155

#8
【8.21】利尿薬
肝疾患に伴う腹水(肝性腹水)に対する利尿薬
 肝性腹水のメカニズムから、国内外のガイドラインでは肝性腹水に対する利尿薬治療として、ループ利尿薬よりも抗アルドステロン薬であるスピロノラクトンを第一選択薬として推奨している。実際に、肝硬変の腹水に対してスピロノラクトンは50〜90%の症例に有効とされているが、ループ利尿薬の効果は約50%に留まると報告されている。
 また、スピロノラクトン単独で始めるかループ利尿薬と併用して始めるかに関しては、一致した見解が得られていない。ヨーロッパ肝臓学会のガイドラインでは初回治療は抗アルドステロン薬単剤、再治療例では抗アルドステロン薬とループ利尿薬の併用を推奨している。米国肝臓学会のガイドラインでは、抗アルドステロン薬とループ利尿薬の併用を推奨している。日本消化器病学会の肝硬変診療ガイドラインでは、中等量までの腹水に対する第一選択薬は抗アルドステロン薬のスピロノラクトン(25〜100mg/日)であり、効果が得られなければループ利尿薬のフロセミド(20〜80mg)を併用するとされている。
 それでも不応の場合、あるいは大量腹水の場合には、適切な食塩制限(5〜7g/日)とトルバプタンの投与を行うとしている。ただし、高用量のループ利尿薬を使用すると腎間質浸透圧が低下することでトルバプタンの効果が得られにくくなるため、高用量のループ利尿薬を使用する前にトルバプタンを早期導入することが提案されている。特に尿浸透圧が高い例ではトルバプタンに対する反応が期待され、早期導入のメリットが得られる可能性がある。それでもコントロールがつかない場合は、静注利尿薬(カンレノ酸カリウム200〜600mg+フロセミド20〜100mg)やアルブミン製剤投与が推奨されている。しかし、アルブミンは長期投与ができず、高価な製剤でもあることは留意しなければいけない。
,緩和ケア(2018),28,6,13

#8
【8.21】利尿薬
悪性腫瘍関連の腹水(悪性腹水)に対する利尿薬
 Pockrosらは、がん患者の腹水を、がん性腹膜炎に伴う腹水、乳び腹水、肝転移による門脈圧亢進症に伴う腹水の3つに分類し、それぞれに対する利尿薬の有効性を調査した。その結果は、がん性腹膜炎・乳び腹水と比較して、肝転移による門脈圧亢進症に伴う腹水では、有意に利尿薬による腹水の減少がみられたことを報告している。これまでの報告では、がん患者の腹水の約75%が(乳びを含む)滲出性であるとされており、がん患者の腹水に対して利尿薬が有効であった例は4割程度と報告されていることからも、がん患者の腹水において利尿薬の効果が期待できるのは漏出性腹水の場合で、乳び腹水やがん性腹膜炎に伴う滲出性腹水の場合は利尿薬の適応にならない可能性が高い。
 前述のPockrosらの報告では、肝転移による門脈圧亢進症の腹水では血清腹水アルブミン勾配(Serum-Ascites Albumin Gradient:SAAG)が1.1g/dL以上と高値であったが、がん性腹膜炎・乳び腹水のほとんどがSAAG<1.1g/dLであった。SAAGは1.1g/dL以上の場合に97%の診断精度で門脈圧亢進症を診断できると報告されており、実際に肝硬変を伴う肝細胞がんや巨大な肝転移のある患者の94%でSAAG≧1.1g/dLとなり、肝硬変や巨大な肝転移のないがん性腹膜炎の患者の95%ではSAAG<1.1g/dLとなることが報告されている。
 これらから示唆されることは、SAAG≧1.1g/dLの腹水の場合は、肝性腹水と類似した特徴をもち、利尿薬に対する反応が期待できる可能性がある。
 したがって、悪性腹水患者においては、腹水穿刺のうえで腹水性状を評価することが重要である。前述したように、悪性腹水には複数の発生機序が併存している可能性があり、SAAGのみならず、腹水細胞診コレステロール値、中性脂肪値も同時に評価するのが望ましい。
 SAAG≧1.1g/dLの悪性腹水に対する利尿薬の投与方法は、基本的に肝性腹水に対する治療戦略を参考にして選択するのが現時点では妥当だと考えられる。

,緩和ケア(2018),28,6,14

#6
【8.21】利尿薬
悪性腹水に対する利尿薬の効果
 悪性腹水に対して利尿薬を使用している医師は61〜86%と報告されている。しかしながら、医療者が臨床的効果を実感しているのは45%のみであると報告されている。現在までに、悪性腹水に対する利尿薬の効果を検討した比較試験はないが、観察研究などの結果から利尿薬の効果は平均43%で認められている。また過去の研究から、SAAG高値や血清レニン活性高値の例では有効である傾向がみられるが、腹膜播種や乳び腹水の場合は効果が低いことが示されている。
 使用する利尿薬は抗アルドステロン薬であるスピロノラクトンの使用頻度が高く、しばしばフロセミドなどのループ利尿薬が併用される。
,がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン(2011),,,55

#6
【8.21】利尿薬
腹水の利尿薬による治療
 体重の変化と腎機能をモニターすること。
 スピロノラクトン100〜200 mg を朝食時の内服で開始し、嘔気や嘔吐を生じた際には分割投与とする、
 必要ならば3〜7日ごとに100 mg を追加すること。追加は0.5〜1 kg/日、体重減少を目標として行い、末梢性の浮腫がない場合には0.5kg/日未満の体重減少を目安とすること、
 典型的な維持量は200〜300 mg 1日1回であり、最大投与量は400〜600 mg/日である。
 もし300〜400 mg 1日1回投与で体重減少が認められない場合には、40〜80 mg/朝内服のフロセミド投与を考慮すること。
 肝硬変ではフロセミドは3日ごとに40 mg ずつ160 mg/日まで増量していくことが一般的である。
 Na+が120mEq/L未満ならば、いったん利尿薬を中止する。
 K+が3.5mEq/L未満ならば、フロセミドをいったん中止するか減量する。
 K ̄が5.5 mEq/Lまたはそれ以上ならば、スピロノラクトンを半減. 6mmol/Lまたはそれ以上ならば、いったん中止する。
 クレアチニン値が150μmol/Lまたはそれ以上ならば、いったん利尿薬を中止する225}
 腹水穿刺が必要な場合にも、腹水再貯留を遅くするために利尿薬は継続すべきである

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,142

#5
【8.21】利尿薬
腹水
 腹水は卵巣癌や乳癌で最もよくみられるが、泌尿器系、胃腸系癌、更には肺癌などでもみられる、腹水は通常の利尿剤(アルダクトンA[例えばスピロノラクトン]±経口フロセミド)に抵抗性で治療しにくいことが多い.経口ヒドロクロロチアジドを加えたり、経口フロセミドを中止しフロセミドの静注点滴(100 mgを24時間以上で)やルネトロン(例えばブメタニド)(0.5-2.0mg/日経口1回又は0.5-1mg静注−1日最大投与量である10mg/日を超えないように)が効くこともある.他に疾患が進行して、水分摂取制限をしない限り腹水が安定したり減少しない患者もいる.
,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,303


【8.21】利尿薬
腹水に対する利尿薬
 利尿薬による治療では、ループ利尿薬よりもスピロノラクトンのほうが効果が大きい。しかしスピロノラクトンとループ利尿薬(フロセミドなど)の併用は、さらに効果的である。
 Twycross(1998)は、1日50〜100 mgのスピロノラクトンを経口から投与開始することを推奨している。1週間後に効果がみられなければ、スピロノラクトンを100〜150 mgに増量し、フロセミド40 mg を加える。2週後にこの治療法によっても効果がみられなければ、フロセミド80 mg とスピロノラクトン100 mgを経口投与する。利尿薬の合併症としては、特に過剰投与した場合に、体液と電解質の不均衡、体位性低血圧、肝性昏睡、腎前性腎不全がみられる。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,284


【8.21】利尿薬
利尿薬の活用
 輸液療法を併用した利尿薬投与は、適切に副作用を管理することができれば、腹水管理を行ううえで大きな武器になる。基本的には、ループ利尿薬カリウム保持利尿薬を血清カリウムの濃度に注意しながら、経口ないし静脈内投与するのが一般的なやり方となる。しかしながら、進行がん患者は低蛋白血症や貧血などで、血中の膠質浸透圧は低下しており、結合組織間に有効利用されない形(いわゆる浮腫)で貯留させることが多く、反対に血管内の水分とナトリウムは減少していることが多い。このような病態では、作用発現も持続時間も短いループ利尿薬を単独で使用していると、効果が上がらないだけでなく副作用が強く出てしまうこともあり、注意が必要である。その点で浸透圧利尿薬は、目に見える効果は少ないが、時間をかけて無理なく水分を組織から血管内に移動させやすいという利点を有しているので使いやすい。
 しかし、いずれの利尿薬でも、すでに大量に貯留してしまった腹水を効率よく、バランスも崩さないで排出させるとはいいがたいので、便通管理と同様に、少量の貯留が確認された段階から使用し始めるほうが、QOLを長期間維持するのに役立つと考えるべきである。また、ほかに利尿薬の副作用として注意しなければいけないのは、血栓形成血糖異常である。進行がん患者の血液の状態は基本的には脱水状態にあると考えてよく、それに腫瘍が産生するTNFなどのホルモン用物質は、凝固活性を異常に亢進させやすく、DIC準備状態をつくり出していると考えられている。このような状態を利尿薬で増悪させると、血栓形成をきたして、脳梗塞や中心静脈血栓症などの思わぬ病態をまねく場合もある。さらに、急速な脱水症の進行は、突然の高血糖状態をきたして、昏睡状態の原因となることもあるので、糖尿病の合併がある患者は慎重な血糖管理も合わせて行う必要があることも知らなければならない。

,緩和ケア(2000),,,243


【8.21】利尿薬
利尿薬の活用
 ある種の患者には利尿剤の使用による悪性腹水の症状緩和が可能である。腹水の利尿剤治療の目標は腹水の貯留を減少させることである。利尿剤は忍容性がよく、特に悪性腫瘍が原因ではない腹水をもつ癌患者に有用である。利尿剤は患者の浮腫や腹水を完全に消失させるために投与すべきではなく、むしろ患者の気分が良好となるだけの水分排除で十分である。目標はゆっくり、そして徐々に利尿がつくことであり、腹水排除における患者の能力を超えてはいけない。肝疾患患者の腹水に対する過度の治療は肝腎症候群や死につながる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,6,24


【8.21】利尿薬
利尿薬の選択
 利尿剤はレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系が活性化することから、通常は増加したアルドステロン活性の効果を抑えるため遠位尿細管で作用する利尿剤を第一選択とする。スピロノラクトンは第一選択薬としてしばしば用いられるが、25〜50 mg/日を朝投与することで開始する。しかし、本剤は時々有痛性の女性化乳房を伴う。アミロライドの5 mg/日が代替である。もし、遠位尿細管作用の利尿剤を最大限使用しても効果が不十分であれば、低用量のループ利尿剤を加えてもよい。例えば、フロセミド20 mg/日などである。当初の利尿剤症状緩和が得られるまで、投与量は週から月単位で次第に増量する。利尿剤の投与量が最大限の効果を発揮するには数週かかるかもしれない。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,6,25

#6
【8.21】利尿薬
スピロノラクトン
 多くのエビデンスが、中央値200〜300mgもの1日投与量の肝硬変患者の大部分(肝硬変患者の90%)から得られており、著しい効果を示している。スピロノラクトン:アルダクトンA単剤が第1の治療開始薬であり、スピロノラクトン+フロセミドと同じくらいに安全で有効であり、投与量調整の必要度も少ない。一方、ループ利尿薬単独の多量の経口投与、例えば、フロセミド200mgでも腹水が減少せず、穿刺が必要になるかもしれないが、そうなったとしても、利尿薬は腹水の再発を遅らせるので継続すべきである。注:穿刺は一般に、利尿薬が反応しないような腹腔滲出液(比較的高いアルブミン濃度、血清-腹水アルブミン濃度勾配が11g/L以下)や乳糜性腹水の患者や腹部緊満で素早い軽減が必要な患者、そしてスピロノラクトンに忍容性のない患者に適している。
 利尿薬による血漿量の減少は、レニン-アルドステロン-アンジオテンシン系交感神経系、抗利尿ホルモン分泌など密接に関わる様々な神経体液系の活動性を高め、その結果腎灌流を減少させ、Na+や水の再吸収を増大させる。これらの変化が利尿薬の効果を減弱させ、腎障害の一因となる。肝硬変の患者で、スピロノラクトン±フロセミドを投与されている場合オクトレオチド(サンドスタチン)300μg、皮下注射、1日2回クロニジン(カタプレス)75μg、1日2回の経口投与は、腎機能や利尿作用を改善する。レニン-アルドステロン-アンジオテンシン系(オクトレオチドとクロニジン)や交感神経系(クロニジン:カタプレス)を阻害するためである。クロニジンの研究対象の患者では、血中ノルアドレナリン濃度が通常より高いことに起因した交感神経の過活動があると考えられている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,84

#6
【8.21】利尿薬
スピロノラクトン:肝硬変または悪性腹水に対して
 腹水の消失に、10〜28日かかる:
 ・体重と腎機能を監視する
 ・毎朝食事に、100〜200mgから開始する。嘔気や嘔吐が起これば、分割投与する
 ・必要に応じて、3〜7日ごとに100mgずつ増量、24時間で0.5〜1kgの体重減少
  (末梢浮腫がなければ、24時間で0.5kg未満)を目標にする
 ・標準的な維持量は200〜300mg/日 最大投与量は400〜600mg/日)
 ・スピロノラクトン300〜400mg/日で、望ましい体重減少に到達しない場合には、フロセミドの毎朝40〜80mgの追加投与を検討する
 ・肝硬変患者では、フロセミドは一般に、3日ごとに40mgずつ増量し、最大160mg/日までとする。
 ・ナトリウム(Na+)が120mmol/L(120mEq/L)未満に低下した場合は、一時的に利尿薬を中止する
 ・カリウム(K+)が3.5mmol/L(3.5mEq/L)未満に低下した場合は、フロセミドを中止するか、減量する。5.5mmol/L(5.5mEq/L)を超える場合は、スピロノラクトンを半量とする。6mmol/L(6mEq/L)を超える場合は、スピロノラクトンを一時的に中止する
 ・クレアチニンが150μmol/L(1.695mg/dL)を超える場合、一時的に利尿薬を中止する

,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,85

#6
【8.21】利尿薬
スピロノラクトン(アルダクトンA)
・本剤はカリウム保持性利尿剤である。
・利尿作用はフロセミド(ラシックス)のように強力ではないが、より緩徐で持続的な効果が期待できる。
・主に遠位尿細管のアルドステロン依存性Na-K交換部位に働き、アルドステロン拮抗作用によりナトリウムおよび水の排泄を促進し、カリウムの排泄を抑制する。
・本剤の効果発現は緩徐であり、最大効果は数日後にみられる。
・代謝産物に活性があり、半減期は15時間以上と長い。
・悪性疾患による腹水の患者では二次性アルドステロン症を合併していることが多く、その治療では本剤が選択される。
・体重が0.5〜1kg/日で減少することを目安に3〜7日ごとに100mgずつ増量する。
・治療抵抗性の場合、ループ利尿剤であるフロセミドを併用する。
 この場合、スピロノラクトン100mgとフロセミド40mgが基本量となる。効果が不十分の場合、以下のように増量する:
  スピロノラクトン100mg+フロセミド40mg→スピロノラクトン200mg+フロセミド80mg→スピロノラクトン300mg+フロセミド120mg
・連用する場合、電解質異常が発現することがあるので定期的に検査を行う。

,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,167


【8.21】利尿薬
ラシックス
 軽度の腹水や苦痛症状を生じない腹水に、静注ボーラス投与によるラシックスは、腹水患者のGFRを減少させるが、持続投与(100 mgを24時間で)は著しい利尿と腹水の著しい改善をもたらすとの報告がある。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,162

#6
【8.21】利尿薬
腹水の管理:利尿薬
 43%に症状緩和の効果がある。血中レニン活性が高値の場合や、SAAG(血清腹水アルブミン較差)が1.1g/dL以上の場合は有効である可能性がある。とくに腹膜播種や乳び腹水の場合には効果が期待できないようだ。
,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,81

#8
【8.21】鎮痛薬
食後の腹部膨満感にアセトアミノフェンやオピオイドのレスキューの食前投与が有効なことも
 肝腫大が進行してくると胃の圧排をきたし、食後の腹部膨満感を訴えることがある。アセトアミノフェンやオピオイドのレスキューの食前投与が有効なことがある。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,248

#10new!
【8.21】鎮痛薬
腹部の筋緊張に鎮痛薬
 筋緊張などによる身体的な疼痛を認める場合は、オピオイドも検討する。しかし症状緩和の目標に達しにくいため、使用ごとに効果判定を行い、用量の調整や中止も考慮する。鎮痛補助薬もひとつの選択肢である。具体的には、腹部の筋緊張に対する筋弛緩作用を期待しジアゼパムの投与(セルシン、ホリゾン2mg/回、ダイアップ坐剤4〜6mg/回)や、神経障害性疼痛に対してNa+チャネル遮断作用をもつリドカインの投与(キシロカイン静注用100mg/5mL/A 5〜20mg/kg/日持続)があげられる。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,51

#10new!
【8.21】鎮痛薬
胸水・腹水貯留時のオピオイドの考え方は?
 通常、胸腔には約20mLの胸水が、腹腔には約20〜50mLの腹水が貯留しているが、炎症などの要因で浸透圧のバランスが崩れると血漿成分が多量に胸腔内や腹腔内に流れ出て、数リットル単位で胸水や腹水が貯留することとなる。胸水・腹水が多量貯留すると脱水状態となり、肝血流が低下するため、モルヒネなどのオピオイドのクリアランスは低下すると考えられる。

 各オピオイドがどれくらい胸水・腹水に移行するかを予測することは困難だが、谷口らによるとモルヒネは胸水・腹水中に高濃度で移行し、また、筆者(国分秀也:東京薬科大学薬学部薬学実務実習教育センター)らは胸水中のフェンタニル濃度は血液中の約64%と報告している。ただし、谷口らは胸水や腹水のドレナージ前後で血漿中モルヒネ濃度の変動は少なく、ドレナージを理由に投与量を変更する必要はないとしている。一方、平賀らは急激な浮腫腹水や胸水の発症は血漿中モルヒネ濃度を相対的に低下させ、痛みを発現させるとしている。
 分布容積の概念から考えても、オピオイドの分布容積は非常に大きいため、胸水や腹水が数リットル貯留し、オピオイドがそこに移行したとしても、血中濃度を大きく変化させるほどの影響力はないと考えられる。それよりも、胸水や腹水の貯留により肝血流速度が低下し、クリアランスが低下するほうが血中濃度の変動因子として影響力が大きいと考えられる
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,315

#10new!
【8.21】鎮痛薬
腹膜播種:リドカインの投与
 モルヒネなどの強オピオイドが奏効しないがん性腹膜炎に伴う痛みに対してリドカインが有効であったという臨床的知見が散見され、本邦ではリドカイン持続静脈内投与が有効だった症例のケースシリーズが発表されている。この効果は、がん性腹膜炎疼痛モデルマウスを用いた解析でも確認されており、モルヒネ単独の投与では部分的な鎮痛にとどまるケースでも、モルヒネとリドカインを併用することでモデルマウスの痛み行動がほぼ完全に抑制されている。神経障害性の痛みへの対処が遅れてしまうと、痛みが難治化する恐れがある。投与方法は、全身状態に応じて1日200〜500mgの持続静脈内投与から開始し、局所麻酔薬中毒に注意しながら効果が得られる用量まで漸増する(上限の目安は1日1,000mg)。有効例の多くは1日500〜1,000mgの持続投与で効果が発現したが、より少量でも有効だった症例もある。

【がん性腹膜炎による痛みの治療】
図
,Q&Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,384

#8
【8.21】鎮痛薬
腹部膨満感に対するオピオイド鎮痛薬の使用
 腹部膨満感の原因はさまざまである。腹部膨満感に対して鎮痛薬を使用する際には、この原因の評価が前提となる。がん患者の腹部膨満感の原因として、1)腹腔内の腫瘍増大、2)消化管閉塞、3)腹水、4)便秘、などが挙げられる。これらの原因によって、@積極的にオピオイドで対応すべきものと、Aあまり有効ではないがオピオイドを補助的に使用するものBオピオイドで対応すべきではないもの、があると思われる(下表)

【腹部膨満感の原因とオピオイド】
原因となる病態 オピオイドの有効性 オピオイドの適応
腹部腫瘍増大 有効 積極的に使用
下部消化管閉塞 有効 積極的に使用
腹水貯留 あまり有効ではない 補助的に使用
上部消化管閉塞 あまり有効ではない 補助的に使用
便秘 無効 オピオイドで対応しない

腹部の腫瘍増大による腹部膨満感
 腫瘍増大による腹部膨満感の原因でしばしば遭遇するのが、肝腫瘍で生じる肝腫大である。患者は上腹部を指し「このあたりが張る」「このあたりが苦しい」と訴える。身体所見で右季肋部や心窩部が膨隆し、硬い腫瘤を触知する。ときに臍を越えて下腹部まで膨隆するために腹水貯留と誤診されることがあるが触診(波動を触れない硬い腫瘤)や超音波検査で診断が可能である。肝腫大による腹部膨満感は、内臓痛に該当する局在がややあいまいな鈍痛と考えられる。内臓痛を含むがん疼痛に対するWHO方式がん疼痛治療法の有効性は観察的研究で示されており、積極的にオピオイドを使用して対処すべき腹部膨満感と考える。一方、消化管間質腫瘍や卵巣がんなどの巨大腫瘤を形成する病態も同様に内臓痛であり、オピオイドが有効と考えられるが、腫瘍自体の容積、重量を減少させることはできないため、完全な症状緩和を得ることは困難なことがある。
 腹部腫瘤による腹部膨満感に対するオピオイドの種類の選択について効果を比較した報告はない。考慮すべき点は呼吸困難、消化管閉塞の有無である(下図)。腹腔内腫瘍が肺を圧迫し、呼吸困難を生じている場合には、呼吸困難の治療に準じてモルヒネ、あるいは腎機能障害があればオキシコドンを選択する。消化管閉塞を合併し、不完全閉塞の場合は、消化管運動に影響を与えにくいフェンタニルから開始し、閉塞改善が期待できない場合や効果が不十分な場合は、モルヒネ、あるいはオキシコドンに変更する。
 
腹部膨満感に対するオピオイドの選択
手順

 臨床的には腹水穿刺ドレナージ、利尿薬、シャントなどの原因治療の効果が不十分な場合や困難な場合にオピオイドを使用することが多いと思われる。オピオイドはあまり有効ではないが、補助的に使用することが多い腹部膨満感と考える。オピオイド腹膜播種による腹痛の緩和は可能でも、腹部膨満感を完全に消失させることは難しいことが多く、副作用である眠気とのバランスを考慮して投与量の調節を行うことが重要である。
,緩和ケア(2018),28,6,36

#7
【8.21】鎮痛薬
重要《重要です》
腹水貯留などによる腹部膨満感への対処法
 腹水貯留などによる腹部膨満感は、WHO三段階除痛ラダーに沿って鎮痛薬を使用すると緩和することを経験する。腹膜が伸展することにより感覚神経が刺激を受けて生じる苦痛が、鎮痛薬により軽減するものと考えられるが、詳細は不明である。
 筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、アセトアミノフェンを使用し、不十分であればオピオイドを追加またはアセトアミノフェンを中止してオピオイドを開始する。もし鎮痛薬で腹部膨満感が緩和されないとしたら、それはタイトレーションが不十分であるかもしれない。痛みに対しては、速やかなタイトレーションができる医療者も、腹部膨満感に対してはタイトレーションが鈍りやすいようである。痛みと同様に、眠気がなければ腹部膨満感が和らぐまで、十分にオピオイドを増量する。

 患者の表現する“腹部膨満感”が、‘腹部が膨隆していること”への心理的な苦痛を意味していることがある。“張り感”などの身体的な苦痛なのかどうか、確認することが大切である。「お薬の調整で“膨らみ”は変わりませんが、“張り感”や“痛み”は和らぎます」と説明しておくことが必要となる。

 腹水が貯留する状態は便秘をきたしやすいうえ、そこにオピオイドを使用していくことになる。したがって、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は原則的にオピオイドはフェンタニル製剤(入院では注射薬外来では貼付薬)を第一選択としている。

,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,94

#6
【8.21】鎮痛薬
食事中の腹部膨満感にアセトアミノフェンで対応
 進行がんの場合、腹水や肝臓の腫大によって胃が圧迫されると、患者が「食べるとお腹が張ってつらい」と苦痛を訴えることがある。このようなとき、食前にアセトアミノフェンを内服してもらうと、「食べても、お腹が前のように張らず、食べられる量が増えた」|ということがある。食事中あるいは食事直後のこうした苦痛には、食前のレスキュードーズ(頓服)が有効である。NSAIDsは、消化性潰瘍の懸念から食後投与が原則であるため、食前投与を長期間続けることはできないが、アセトアミノフェンなら可能である。もちろん、オピオイドを導入している患者の場合には、オピオイドのレスキュードーズでもかまわない。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,52

#6
【8.21】鎮痛薬
胸水・腹水の影響をどうとらえるか
 オピオイド使用中の患者に胸水や腹水が貯留した場合、オピオイドの効き具合がどのように変化するか、ということに関しては一定の見解が得られていない。オピオイドの効きが悪くなるという見方と、効きがよくなって副作用が問題になるという両方の見解がある。
 胸水、腹水が貯留してくる状況は単純ではない。病状が進行しているので、肝腎機能障害や血流障害が進行し、オピオイドの血中濃度が上昇して効きがよくなることが予想される。しかし一方で、苦痛が増し、かえってオピオイドを増量する必要があることも多いものである。
 どちらにしても現場で重要なことは、患者の苦痛と眠気をきちんと評価して、オピオイド投与量のタイトレーションを怠らず行うという原則である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,103

#7
【8.21】オクトレオチド
腹水に対するオクトレオチドの投与
 腹水に対して:オクトレオチド300μgの1日2回の皮下注射は、利尿薬により誘発されるレニン−アルドステロン−アンジオテンシン系の活性化を抑制し、その追加投与はフロセミド(ラシックス)あるいはスピロノラクトン(アルダクトンA)投与中の肝硬変および腹水のある患者の腎機能、Na+ならびに水の排泄状況を改善する。
 オクトレオチドは、悪性腹水の貯留速度を低下させるとも報告されている。悪性腹水に対するオクトレオチドデポ剤30mgの月1回筋肉内注射の効果について検討した予備的な無作為化比較対照試験では、統計的な有意差は得られていないものの、次に腹水穿刺を行うまでの期間の中央値が2倍に延長(28日対14日)し、腹部膨満、腹部不快感および息切れが有意に減少した。
 オクトレオチドは、内臓血流を低下させ、血管透過性の亢進や血管形成と腫瘍成長の促進に関与する血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を抑制することにより、様々に腹水貯留を阻害する。また、利尿薬治療にもかかわらず頻繁に腹水穿刺を必要とする患者、および留置カテーテルが不適合あるいは使用できなくなった患者では、オクトレオチドの使用を考慮する。さらに、オクトレオチドは、乳び腹水ならびに様々な原因で生じる胸水も改善する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,592

#8
【8.21】オクトレオチド
オクトレオチドは腹水にも効く可能性
 オクトレオチド腹水などにも奏効する可能性がある(有意差はないが腹水穿刺までの期間の中央値が対照群の2倍になった)など、今後様々な病態に利用されてくる可能性がある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,209

#6
【8.21】輸液
「輸液の減量は腹水による苦痛を軽減するか?」
【症例】生命予後が1カ月程度と考えられる経口的に水分摂取が500mL/日程度可能な終末期がん患者に対して、がん性腹水による苦痛がある場合、腹水による苦痛を悪化させないことを目的として、
@患者・家族の意向を確認し、輸液を行わないことを推奨する。
  1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)

A500〜1,000mL/日の維持輸液を行うことを考慮する。
  2C(弱い推奨、とても低いエビデンスレベル)

【症例】生命予後が1カ月程度と考えられる経口的に水分摂取ができないがん性腹水による苦痛がある終末期がん患者に対して輸液を行う場合、腹水による苦痛を悪化させないことを目的として、1,000mL/日以下の維持輸液を行うことを推奨する。
  1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)

【症例】生命予後が1カ月程度と考えられる経口的な水分摂取ができず、1,500〜2,000mL/日の輸液を受けている終末期がん患者に対して、がん性腹水による苦痛が増悪する場合、腹水による苦痛を軽減することを目的として、輸液量を1,000mL/日以下に減量することを推奨する。
  1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
,終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン(2013),,,82


#7
【8.21】輸液
腹水患者は輸液を少なく
 腹水を有する終末期がん患者では、1,000mL/日以上の輸液で腹水が悪化するとの報告があるため、輪液量をそれよりも少なく調整する必要がある。
,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,85

#8
【8.21】輸液
浮腫・腹水患者に「インアウトバランス」ではダメ
 よく比較的健常な入院者と同じように「インアウトバランス」をみて輸液をしている例があるが、だいたいそうすると浮腫や腹水は増悪する一方である。尿量などよりも、「症状」つまり浮腫の増悪がないか、腹水の増悪がないか、胸水の増悪がないか、それを指標に輪液量は継続的に微調整してゆくのが良いと考えられる。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,229

#5
【8.21】輸液
滲出性腹水の輸液
 がん性腹膜炎による滲出性腹水が出現すればその予後は平均2〜3ヵ月と極めて不良であり、QOLを重視した治療が主体となる。経口摂取不能な症例の場合輸液療法が基本となるが、過剰な輸液は腹水を増量させるため1L/日程度の輸液とし塩分制限も行う。
 滲出性腹水における栄養管理の原則は低カロリー・少量輸液である。がん悪液質症候群にみられるPEMは、その病態から完全静脈栄養法(total parenteral nutrition : TPN)などによる高カロリーの投与で改善することはできないと考えられている。 またしばしば合併する軽度の血管内脱水は、全身の浮腫や腹水に対してこれらを軽減する方向に働くためむしろ患者にとっては好ましく、このような病態では輸液量は制限したほうが合目的的であるといえる。
,管理から見たがん緩和治療(2007),,,197

#6
【8.21】腹腔穿刺
腹水のマネジメント:治療的腹水穿刺
 難治性の腹水患者においては、腹水穿刺が唯一有効な治療方法である。症状の改善は、利尿薬が単独で用いられるときよりもずっと早い。門脈圧亢進症でよくあるように腹水が全身循環と平衡状態であるならば、haemody-namic compromiseのリスクがある。これを回避するため、血漿中のコロイドを増加させる方法(例:腹水1Lが除去される毎に6〜8gのアルブミンが減少する)が用いられてきたが、その使用については依然としてコンセンサスが得られていない。どのような環境で血漿製剤の適応があるのか/ないのかについては、今後の研究が持たれる。アルブミンは高価であるが、有害事象の報告はない。(5L以上の)治療目的の腹水大量穿刺を血漿製剤の点滴投与とともに行うことは、手技は簡単であるし、合併症・死亡率を小さくすることに寄与する。臨床家は、より明確なガイドラインができるまでは、門脈圧亢進による腹水に対し腹水大量穿刺を行うときは血漿製剤を併用することを選択するのがよい。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,168

#10new!
【8.21】腹腔穿刺
トリアムシノロン腹腔内注入
・排液後のトリアムシノロン腹腔内注入により穿刺間隔が延長したとの報告もある。
  トリアムシノロン(ケナコルト-A)注射液50mg/5mL/V 8〜10mg/kg
・上記の投与量とされることが多い。また、わが国では400mg最大量とすることもある。
効果が持続するため、投与過剰とならないよう投与間隔に注意する。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,128

#10new!
【8.21】腹腔穿刺
腹水ドレナージの適応
 利尿薬の効果が乏しい場合や、腹水貯留による苦痛が強い場合には、腹水ドレナージが行われる。有害事象(倦怠感、感染、循環血漿量の減少、蛋白喪失など)が問題にならなければ、ドレナージにより腹部膨満感はすみやかに軽減されメリットを得ることができる。
 一方、ドレナージによる効果が持続しない場合(再貯留までの期間が数日の場合)、倦怠感が強い場合、循環動態への影響が懸念される場合、その他凝固系異常などの禁忌がある場合には、オピオイドなどの鎮痛薬を上手に利用する必要がある。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,284

#10new!
【8.21】腹腔穿刺
症状軽減は速やかだが、繰り返すと・・・
 腹腔穿刺は、侵襲的ではあるが、すみやかに症状軽減が得られる。悪性腹水に対する腹腔穿刺の効果を検討した比較試験はない。観察研究などの結果から、平均94%で症状軽減が得られている。胸水と同じように、時間が経過すると症状が再燃する。腹腔穿刺を繰り返す場合、胸腔穿刺と同様に腹腔内カテーテル留置による腹水排液を行う場合もある。
 胸腔穿刺も腹腔穿刺においても繰り返し大量に水を除去することで血圧低下や循環血漿量減少、電解質異常、腎機能低下、タンパクの喪失を生じる場合があり、安易な穿刺の繰り返しは苦痛の増悪につながる可能性があり、症状を評価しながらの処置の検討が必要である。
 さらにわが国では腹水濾過濃縮再静注法(cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy:CART)が行われることがあるが、比較試験は行われておらず、今後、有効性と安全性に関する検討が必要である。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,74

#5
【8.21】腹腔穿刺
がん性腹膜炎によるがん性腹水/腹腔穿刺
 がん性腹膜炎によるがん性腹水、肝不全・低アルブミン血症などによる漏出性腹水などが起こりうる。利尿剤を投与するが、効果は十分でないことが多い。腹部膨満感の増悪から、腹腔穿刺をやむをえず行う場合もあるが、すぐに再貯留することが多い。
 また、1回で大量に排水することは、血圧低下など全身状態悪化につながることが考えられ、排液量の検討も重要である。胸水の時のような薬物注入は行わない。飲食における塩分および水分制限は、末期状態での有効性はなく、妥当でない。
,臨床緩和ケア(第2版)(2009),,,45


【8.21】腹腔穿刺
治療的腹水穿刺
 腹水が呼吸障害に関連したり利尿剤に抵抗を示したりする場合は、大量の治療的腹水穿刺を行うべきである。治療的腹水穿刺は合併症が少なく、危険性も少ない症状緩和の図れる単純な操作である。悪性腹水の患者においては効果がある唯一の治療方略であるかもしれない。利尿剤単独で得られるよりさらに迅速に症状緩和が図れる。1回の穿刺で5リットルまでは安全に排液できる。大量の腹水穿刺は病院外来、あるいは在宅で安全に行うことができる。腹水は通常、1〜4日以内で再貯留する。続く腹水穿刺の頻度は呼吸困難感、動けないこと、あるいは体動時の呼吸困難などの主観的訴えによる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,6,28


【8.21】腹腔穿刺
治療的腹水穿刺
 腹水穿刺は、腹部不快感や呼吸困難などの症状を短期に軽減する有効な方法である。 1L以上の腹水を排液すると、血圧低下が引き起こされることが知られているが、腹部が膨隆した患者に対しては、しばしばより多くの腹水が排液される。血圧低下は、非悪性腫瘍による腹水に対して腹水穿刺を実施した場合に出現しやすい。
 悪性腫瘍による腹水の患者や非悪性腫瘍による腹水であっても、末梢に浮腫のみられる患者では、1回の腹水穿刺で5L以上の腹水を安全に排液することができる。非悪性腫瘍による腹水で低アルブミン血症はみられるが、浮腫のない患者に対しては、2L以上腹水を排液しその前と排液後6〜8時間に40gのアルブミン製剤をそれぞれ点滴静注するとよい。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,285

#8
【8.21】腹腔穿刺
腹腔穿刺
 Rossらは、腹腔穿刺により疼痛や悪心、呼吸苦や食思低下の改善が実施数のおよそ90%において平均10日間程度みられると報告している。
 単回穿刺のほかに、カテーテルを留置したうえで持続ドレナージを施行する方法もあるが、差異については十分な比較検討が行われていない。日本緩和医療学会のガイドラインでは、穿刺が頻回となるならばカテーテル留置を検討することを提案している。

【腹腔穿刺の適応と禁忌】
適応 症状コントロール 腹水貯留による苦痛
がある症例
利尿薬の反応が乏し
い症例
原因診断 原因不明の腹水貯留
禁忌 臨床的に出血傾向や凝固線溶系の異常がある
症例
,緩和ケア(2018),28,6,16

#8
【8.21】腹腔穿刺
腹水穿刺
【腹水穿刺の適応】
原因不明の腹水
早急な緩和を必要とする腹部の強い緊満
利尿薬に反応の乏しい腹水、すなわち大部分が腹膜由来の腹水(比較的アルブミン
 濃度の高い滲出物)や乳び腹水
利尿薬による治療に反応しない腹水
利尿薬による治療があまり効かない腹水
細菌性腹膜炎が疑われる場合

 腹水穿刺の絶対的な禁忌は、臨床的に線溶系の亢進や播種性血管内凝固症候群がある場合のみである。
 腹水穿刺によりほとんどの患者(90%)で症状の緩和が得られ、時には比較的少ない量の排液、例えば1〜2Lでも有効である。超音波ガイド下での腹水穿刺がますます増えている。

【腹水穿刺の合併症】
腹部不快感:鎮痛薬の追加投与が必要な場合がある
出血、輸血を要する出血(<1%)
腸管または膀胱穿刺
穿刺部からの持続的な少量の腹水漏出(<1%)
低血圧:利尿薬を投与されている肝硬変患者や、血清クレアチニン>2.83mg/dL(腎不全の疑い)、アルブミン<3.0g/dL、ナトリウム<125mEq/Lの患者では、排液を5L以下にすると低血圧発生の危険性を少なくできる(訳注:検査値は測定方法や基準により異なる)
肺塞栓:腹腔内の静脈への圧迫が緩和されるために起こる可能性がある
局所的な感染もしくは腹膜炎:無菌技術で発生を減らすことができる

【肝硬変患者で5L以上の腹水を排液する場合】
腹水軽減目的の利尿薬は、穿刺48時間前、穿刺中、穿刺直後は中止する
代用血漿を投与する。例えば、腹水排液量2.5Lに対して、アルブミン200mg/L(20%)を
 100mLずつ静脈内注射する
穿刺中は30分おきに脈拍や血圧を測定し、その後も6時間後まで1時間おきに測定する

留置カテーテル
 頻回の穿刺を必要とし、1か月以上の予後が見込まれる患者では、留置カテーテル(例えば、PleurX)を考慮する。留置カテーテルは通院の頻度を減らすことにつながり、体力の低下した患者にとって利点をもたらす(訳注:本邦ではトロッカーアスピレーションキットが使用可能)。
 患者には、真空ボトルのついた特別な排液セットを使用して排液を行い、毎日2Lの排液を最初の1〜2週間毎日続けて、その後は必要に応じ、多くの場合は隔日で排液するように指導する。合併症(すなわち、感染、被包化、持続的な漏出)が発生する割合は、間欠的穿刺の場合と差がない(<10%)。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,164

#8
【8.21】腹腔穿刺
腹腔穿刺:廃液に関連した有害事象
 排液の速度、量に関しても質の高い研究が行われておらず、安全性を担保できる明確な基準はないが、Stephensonらの報告によると5L程度までの腹水排液であれば臨床的な問題となることは少ないという。本邦では、500〜1,000mL/h程度の速度で、1,000〜3,000mL/day程度の排液量とすることが一般的とされている。
,緩和ケア(2018),28,6,19

#8
【8.21】腹腔穿刺
トリアムシノロンの腹腔内注入による腹部膨満感の緩和
 2000年にMackeyらが、がん患者15例の報告を行った。この報告では、有意に前後の自覚症状が改善し、腹水穿刺の間隔が9.5±1.6日→17.5日に延長した。コルチゾールの血中濃度の上昇もみられ、全身性の吸収が示唆されている。その後、2014年に日本のShojiらが26例の報告を行い2)、有意に改善した項目はPS(2.4→1.6、23/26人が改善)、腹水穿刺間隔(13.2→21.9日)、CRP(7.5→5.5mg/dL)であった。複数回の使用で改善効果が減弱したが、この原因として原病の影響も指摘している。2017年にItoらが腹水/胸水患者74例の報告をした。多施設後方視的レビューが行われ、腹水65例、胸水9例に投与され、15/19人で穿刺間隔の延長がみられた(腹水患者に限ると13/16人)。
 このように質の高いランダム化試験はなく、報告された症例数は婦人科がんに偏っている傾向はあるが、腹水による自覚症状やPS、腹水穿刺間隔の数日間の延長、場合によってはCRPの減少などが報告されている。

「トリアムシノロン注入の方法」
@通常の手段で腹水穿刺
A排液後のカテーテルを使用し、トリアムシノロンを腹腔内注入
 用量は、8〜10mg/kgとされることが多い。
Mackeyらは500〜916mgと比較的大量の使用をしているが、日本では400mgを最大量とすることもある。
B生理食塩水10mLでルートに残存するトリアムシノロンをフラッシュ
C体位変換
 腹腔内に行き渡らせる目的で数分おきに体位変換をした報告がある。一方、六甲病院緩和ケア病棟では、腹水は全量排液しないため、体位変換を行わなくても拡散すると考え、行っていない。
D繰り返す場合は、ある程度の期間をあける
 効果が持続するため、短期間で繰り返してしまうと、ステロイドの過量投与となる恐れがある。Shojiらは2週間以上の間隔をおいたプロトコールとしている。

「有害事象」
 六甲病院から持続性高血糖の症例を報告している。糖尿病患者で、緩和ケア病棟入院後は糖尿病薬を必要としていなかったが、使用後に遷延性の高血糖を呈し、8日間にわたりインスリンの使用が必要であった。
 遷延性のステロイド関連の有害事象は、代謝されにくい薬剤で持続性に効果があるという裏返しでもある。全身吸収もされるため、このような作用(不眠・せん妄なども含む)が2〜4週程度持続する可能性に注意が必要である。

「対象患者」
 1.利尿薬に反応が乏しく、腹水による腹部膨満感を訴える患者
 2.頻繁な腫水穿刺が必要で、代替手段が限られる
 3.ステロイドによる副作用に耐えうる
 4.腹部全体に圧痛がある場合

 4.「腹部全体に圧痛がある場合」は筆者(山川宣:神鋼記念病院緩和治療科)による私見である。報告にある平均数日程度の腹水穿刺間隔の延長は、実臨床では実感されにくいこともある。そのなかでも、エビデンスはないが腹部全体の圧痛を有する患者には奏功しやすい印象をもっている。
 使用によりCRPが低下するとの報告もあり、がん性腹膜炎による炎症性の浸出液としての腹水が関与していれば、ステロイドが効きやすい可能性もある。
,緩和ケア(2018),28,6,21

#6
【8.21】腹腔穿刺
腹水コントロールの方法
●留置カテーテル
 頻回の腹腔穿刺を必要とし、1か月以上の予後期間と見込まれる患者では、留置カテーテル(例えば、Pleurx)を考慮する。感染の危険を避けるため、留置カテーテルには一方向性の弁と皮下組織との線維化を促進するポリエステル製のカフが備えられている。カフは留置カテーテルの固定に役立つ.
 Pleurx*を留置した患者で、2L/日の排液を最初の1〜2週間続ける。カフ周囲の組織修復が進むまでの間の穿刺部からの漏出を減らすためである。その後は必要に応じ、多くの場合、隔日に排液するよう指導している。
 留置カテーテルは通院の頻度や入院の日数を減らすことにつながり、体力の低下して長距離移動が負担となってきた患者にとって利点をもたらす。合併症(感染、被包化、持続的な漏出など)のリスクはすべて間歇的穿刺の場合と差がない(約8%)

●がん患者における「ブラインド(盲目的)な」腹水穿刺
 肝硬変患者における腹水(漏出性)の急速かつ大量な除去は、低血圧など心血管系の虚脱を起こし、肝性脳症の進行、増悪の引き金となるなど好ましくない結果をもたらしうるが、悪性腫瘍患者での腹水(滲出性)の無理のない排液は、通常安全である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,138

#6
【8.21】腹腔穿刺
腹腔穿刺
 血漿増量剤(plasma expander)やアルブミンの投与が腹腔穿刺による血圧低下に有効であるといわれているが、実証されていない。腹腔穿刺は平均10.4日の間隔で繰り返し施行する必要があると報告されている(Beckeretal2006,Rosenbergetal2004)。腹腔穿刺を繰り返し行うと蛋白喪失を助長し、さらに腹水貯留を加速することになるので、最初から行う処置ではない。しかし、多くの悪性腹水の患者では、利尿薬だけでは不十分であり、腹腔穿刺が必要となる。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,162

#6
【8.21】腹腔穿刺
腹部膨満感:腹水穿刺の処置の苦痛が強い
【ドレナージを繰り返した場合のメリットとデメリット】
メリット デメリット
抜く 腹水による症状を確実に
改善する
効果は一時的である
穿刺に伴う不快感や疼痛、倦怠感、
低血圧.電解質異常、腎障害がある
抜かない 処置・合併症がない 症状を緩和しようとすると.軽い鎮静
によりしのぐ方針になることが多い
ドレナージを繰り返した場合のメリットとデメリットを患者と相談し、何を優先するかを決める。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,85

#7
【8.21】腹腔穿刺
悪性腹水に対する効果持続性コルチコステロイド注射剤の使用
 予備的な穿刺を行ってから、腹腔内に注入(本邦では承認外使用)する。
 ・トリアムシノロンアセトニド(ケナコルト-A) 8mg/kg:最大520mg(13パイアル)まで、または
 ・トリアムシノロンヘキサセトニド(イギリス、本邦未導入) 10mg/kg:最大640mgまで、または
 ・メチルプレドニゾロン酢酸エステル(デポ・メドロール) 10mg/kg:最大640mg(8x2mLバイアル)まで

 ある非盲検試験での穿刺注入の平均間隔は、倍の18日まで延長していた。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,649


【8.21】腹腔穿刺
腹腔内への化学療法
 腹腔内への化学療法は、腹水をコントロールや腹水穿刺の回数を減少させることに有用である。しかし、この治療法の有効性を明確にした前向き研究は存在しない。生理食塩水100 mLにブレオマイシンを60〜100 mg溶解したものが、この治療法にしばしば用いられる。
 ブレオマイシンは、腹水穿刺後に腹腔穿刺カテーテルを通して投与される。投与された患者は、薬物が腹腔内にいきわたるように1時間の間、数分ごとに体位を変換しなければならない。副作用は、発熱と腹部の圧痛である。
 以前は、癌細胞が循環血液中に入り込むことや、閉塞によってシャントが機能しないことが心配され、悪性腫瘍の腹水に対する腹膜−頚静脈シャントは推奨されなかった。しかしいくつかの研究によると、この方法は十分に容認できるものであり、さらに合併症も少なく、多くの患者の腹水のコントロールに有用であることが示されている。
 オクトレオチド(octreotide :合成持続性ソマトスタチンアナログ)の1日200〜400μg皮下投与が、難治性腹水の症例に有効であることが報告されている。この治療法の対費用効果は十分に明らかにされていない。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,285

#5
【8.21】腹腔穿刺
腹水の漏れにアロンアルファA
 腹水が大量に存在する時は特に、カテーテル留置し、ある程度の腹水をドレナージしても、まだ腹水は残存している。日中にドレナージが終わり、患者もほっとした後の夜に、カテーテル留置部位から腹水が漏れて寝衣やベッドで濡らしてしまい、いやな思いをさせたことが何度もある。このような時には、腹部に尿取りパッドをあてたり、ストーマ用のドレインパウチをあてたりしていた。しかし、腹部にいろいろと巻いている患者をみて、もっとよい工夫がないかと考えて、手術用のアロンアルファA(内容は市販のアロンアルファと同じ)で、留置したカテーテルと皮膚の間をコートするとよいのではと思い立ち、実行したところうまくいった。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,146

#6
【8.21】腹腔穿刺
腹水の管理:腹水穿刺
 94%に症状緩和の効果がある。1日に数Lを排液する範囲なら点滴による水分補給を必要としない。補液を行うにしても5%ブドウ糖液などで十分であり、アルブミン製剤を特別に必要としない。合併症は腹膜炎・肺塞栓・血圧低下などが観察されている。
,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,81

#6
【8.21】腹腔静脈シャント
腹腔静脈シャント
 腹腔静脈シャント(peritoneovenous shunt; PV shunt)とは、腹腔から頚静脈へ一方向に流れるようにする方法である。難治性腹水の対処法の1つである。前向き無作為化比較試験はこれまでに実施されておらず、腹腔静脈シャントは議論のあるところである(Beckeretal 2006)。シャントの合併症には、肺水腫、肺塞栓、播種性血管内凝固、感染やうっ血性心不全がある。シャントの禁忌は、血性腹水、腹水の蛋白濃度が4.5g/L以上、被包化された腹水(loculated ascites)、門脈圧亢進症、凝固系異常心不全、腎不全である(Adam&Adam2i,Smith&Jayson
2003)。また、混濁した腹水では適応とはならない。腹腔静脈シャントでは、がん細胞の播種の危険性が懸念されるが、剖検では臨床的に問題ないと報告されている(Seikeetal2007)。1985年から2006年に発表された21論文をまとめた結果では、患者405例中292例(72%)において腹水はコントロールされ、シャントの開存期間は平均9.6週、患者の中央生存期間は5〜33週と報告されている(Kammula2008)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,162

#6
【8.21】腹腔静脈シャント
腹水の管理:腹腔静脈シャント
 78%に症状緩和の効果があるが、血性腹水の場合や、4.5g/L以上の蛋白質濃度の腹水の場合は、シャントが閉塞しやすい。播種性血管内凝固症候群(DIC)・肺水腫・肺塞栓など合併症も高率である。適応となる症例の選択においては、少なくとも3ヵ月以上の予後が期待できる症例で検討すべきだ。
,エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル(2011),,,81

#8
【8.21】腹腔静脈シャント
腹腔-静脈シャント術の有効性と合併症、エビデンス
 過去の報告では、症状緩和の評価法にバラツキがあるものの、概ね70〜80%の症例において腹部膨満症状が改善するとされ、シャント・カテーテルの平均開存期間は、10〜12週間程度である。腹腔-静脈シャント留置後にみられる重大な合併症として、短時間で大量の腹水が血管内に流入することによる術後急性期の心不全(3〜12%)、腹水の血管内流入による線溶系亢進に起因するclinical DIC(2〜5%)があり、カテーテル留置後の厳重な管理が必須である。心不全は、心機能ならびに腎機能を考臓して適応判断することと、術後の体位、利尿薬などの薬剤の使用により、ほとんどの例で回避可能と考えられる。
,緩和ケア(2018),28,6,26

#6
【8.21】腹腔静脈シャント
腹腔・静脈シャント
 腹腔・静脈シャントは一方向弁を備えていて、腹水を腹腔から上大静脈内に誘導する。腹水穿刺や利尿薬治療によっても急速に腹水が再貯留する患者に適応がある。
 腹腔・静脈シャントの主な利点は、頻回の腹水穿刺が回避でき、蛋白質と水分の喪失も防げることである。禁忌は血性腹水と心不全である。起こりうる合併症は、肺水腫、塞栓、播種性血管内凝固症候群(DIC)、感染、腫瘍塞栓などである。がん患者では、多くのシャントが平均10週間で閉塞してしまう。
 1〜3か月の予後期間が見込まれる乳がん患者や卵巣がん患者には比較的よい適応があるようである。消化管がんの患者では効果が乏しく、適応がないと考えられる。
 留置カテーテルの利用が増えるにつれ、腹腔・静脈シャントの実施例は減少している、
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,138


【8.21】食事療法・栄養管理
腹水に対する塩分・水分制限
 塩分と水分の制限、利尿薬は、門脈圧の上昇が原因である肝硬変や悪性肝疾患による腹水に対しては有効であるが、他の悪性疾患による腹水に対しては効果が少ない。塩分は1日100 mmol(約2g)またはそれ以下に制限する。終末期医療では、塩分制限による治療効果と、食べたいものは何でも食べてよいとする生活の質的向上のバランスが重要である。食欲が低下する場合は、食事の塩分制限は適当でない
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,284

#6
【8.21】食事療法・栄養管理
腹水のマネジメント:食餌療法
 門脈圧亢進が存在するとき、食餌療法は有用である。症状はナトリウム制限で改善することがある。ナトリウム摂取を88 mmol/日または2g(塩化ナトリウム5g/日と等価)に制限することは、前向きに闘病する患者にとって、達成可能な目標ではあるが、食事は確実にまずくなる。患者のケアの目標を考えると、ナトリウム摂取を制限せず他の方法で腹水をコントロールするほうがよいかもしれない。また、これらの患者は希釈性低ナ卜リウム血症を起こしやすい。緩和ケアを受けている進行がんの患者では、よく行われている1L/日の水分制限でも通常耐え難いほどの苦痛である。血清ナトリウム量が徐々に120 mmol/L まで低下しても十分耐えることが可能なので、水分制限を要することは滅多にない。
,婦人科がんの緩和ケア(2011),,,166


【8.21】食事療法・栄養管理
癌性腹水には塩分、水分制限また利尿剤投与は無効
 肝硬変の腹水に対しては、塩分、水分制限また利尿剤投与は有効であるが、癌性腹水にはほとんど無効である。また進行性癌の患者はすでに食欲が減退しており、さらに塩分制限を強いることはかえって栄養状態を悪化させ低蛋白血症を助長させる。利尿剤についてもあまり効果は期待できないが、大量のアルダクトンA150〜450 mg/日の有効性の報告があり、試みる価値はある。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,68


【8.21】食事療法・栄養管理
塩分、水分制限は不快
 肝硬変による軽度の腹水や苦痛症状を生じない腹水の治療に用いられる塩分及び水分制限は、死にゆく患者にとって不必要な不快を生じさせる。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,162

#5
【8.21】食事療法・栄養管理
漏出性腹水の栄養管理
 肝硬変では肝臓におけるグリコーゲン貯蔵が減少しており、わずか5〜6時間の絶食で肝グリコーゲンが枯渇、生理的エネルギー基質である糖質の供給が低下し「飢餓」状態となる。 このような状態ではエネルギーは、筋蛋白質や脂肪が分解されることで得られており、PEMが悪化する要因となる。これを防ぐ手段として就寝前に200 kcaL程度の夜食を投与する治療、late evening snack (LES)の有用性が報告された。アミノレバンENはBCAAのほか蛋白・糖・脂肪の3大栄養素、ビタミンおよびミネラルを含み、低アルプミン血症のみならず低栄養状態を改善する効果も期待できる。通常の投与法の変法としてアミノレバンEN(就寝前1P)をLESとして投与したり、リーバクト(リーバクトはアミノレバンと異なりBCAAのみからなる製剤である)を就寝前に重点的に投与(朝食後1P、就寝前2P)することは、肝保護の面からさらに有用である。
,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,196

#5
【8.21】食事療法・栄養管理
漏出性腹水の栄養管理
 塩分制限はNa摂取を1日当たり2gr(=85 mEq)、食塩(NaCl)換算で入院患者で5 gr、外来診療では7gr程度に制限する。ただし実際には患者は食欲不振を呈していたり、腹水による腹部膨満感などにより食事摂取量が低下している場合が多く、一律に機械的な塩分制限を行えば過度の塩分制限を強いることになり、食味の低下と相まって食欲不振を増悪させる恐れがあることに留意すべきである。よって症例個々に日々の食事摂取量を把握し、摂取量が低下している場合には塩分制限を緩めに設定し、食欲維持に努めるようにする。
,管理から見たがん緩和治療(2007),,,197

#5
【8.21】その他の治療
ガス腹にはミントガム
 『メンタ湿布は腸蠕動を促し排ガスを促進する』ときくが、やや手間がかかるし、根拠はよく分からないらしい。
 メンタ湿布と同様に根拠はないが、ガスでおなかが張る人にミント味のガムを噛んでもらうことがある。「げっぷがたくさん出て、スッキリする」と、なかなか好評である。害がなく簡便なので、試してみてほしい。口内の乾燥を防ぎ、清涼感もあるため、たとえ膨満感の緩和にならなくても、口渇のある腹水貯留の患者にとってまったく無駄ということはない。ガムに含まれる甘味料が下痢を引き起こすことがあるため、量はほどほどに。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,152

#10new!
【8.21】その他の治療
ベンゾジアゼピン系
 ステロイド使用後も腹部のはり感が強い場合は、症状の閾値低下の緩和や腹壁などの筋肉の緊張弛緩を意図して、ロラゼパム経口あるいは舌下、ブロマゼパム坐剤などの頓用使用を行うこともある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,240

#8
【8.21】どうしようもないとき
どうしようもないとき:腹部膨満感には持続硬膜外麻酔が効く
 腹部膨満感は、おなかが張ったという自覚症状で腹腔内の内容物の増量によって起こると考えられるが、何が増えたかによって対応方法は異なる。消化管内のガス、液体など内容物の増加であればNGチューブやオクトレオチドなどで消化液の減量を行い、消化管外の腹水であれば、ドレナージなどで対応する。しかしながら、腹腔内の腫瘍の増大による場合は如何ともしがたい。このような場合に、われわれの施設(事兵庫県立がんセンター麻酔科・緩和ケア内科)では持続硬膜外麻酔をしばしば行っている。用いる薬剤はモルヒネではなく局所麻酔薬である。
 腹部膨満感はどのような刺激がどの経路で中枢に伝えられるのかは不明であるが、少なくとも腹壁の感覚は関与していると考えられる。硬膜外投与された局所麻酔薬の作用は腹筋や壁側腹膜からの知覚神経を遮断するだけでなく、運動神経をも遮断するので、腹筋を弛緩させることによる症状の軽減も期待できる。一方で腹部膨満感は消化管の過伸展によっても起こるとされる。この感覚はおそらく内臓神経を介して脊髄へと伝えられるので交感神経を遮断する。部位としてはデルマトームより上位のレベル、例えば、上腹部であればT4までの遮断をめざす。
 実際にはターゲットとする位置に硬膜外カテーテルを挿入して0.2%ロピバカイン100mL製剤を4mL/時で開始する。症状緩和が不十分であれば流量を増やす場合もあるが、高濃度のロピバカインを追加することで筋弛緩作用が強くなるので濃度を調整することも多い。いずれにせよ在宅療養に向けては1日に1回の薬液更新で済むような条件設定を目指している。ちなみに本製剤は術後鎮痛にしか保険適応はないので注意が必要である。ぜひ麻酔科医へのご相談を。
,緩和ケア(2018),28,6,47

#8
【8.21】どうしようもないとき
どうしようもないとき:腹部膨満感に対するジアゼパムの使用について
 がん患者の腹部膨満感は、原因に応じた対応が必須であるが、対処困難な極度の腹筋の緊張を伴う腹部膨満感に対して、ジアゼパムの使用が有効な場合がある。患者の病態に応じて、投与経路・薬剤量を検討し、効果と副作用を慎重に評価していくことが重要である。

■使用方法
 ジアゼパムには、内服薬・座薬・注射薬があるため、状況に応じた投与経路を選択することが望ましい。ジアゼパムは即効性があるが、半減期が20〜100時間と長く、眠前投与で開始するが、有効である場合には日中の投与も検討する。内服(2mgから)が困難であれば、脂溶性に富む性質から舌下投与でも吸収が期待できる。加えて、ジアゼパムの座薬(4mgまたは6mgから)またはジアゼパムの注射薬(5mgから)を点滴静注することでも対応可能である。
,緩和ケア(2018),28,6,48

#8
【8.21】どうしようもないとき
どうしようもないとき:悪性消化管閉塞対策に+αを
 腹部膨満感の原因には、腹水貯留だけでなく、腹膜播種による麻痺性イレウスのような悪性消化管閉塞(malignant bowel obstruction:MBO)も挙げられる。MBOは、進行がん患者の20〜40%に発症するといわれ、決して稀な病態ではない。MBOに対しては、胃管挿入によるドレナージのほか、メトクロプラミド、オクトレオチド、ステロイドの投与、あるいは逆に腸蠕動を抑制することで膨満感や疼痛を和らげる目的でブチルスコポラミンなどの抗コリン薬を使うことが知られている。
 しかし、これらの治療を行っても、いかんともしがたい場合があることを経験したことがあるのではないだろうか。本稿ではそういった場合の+αの方法について紹介したい。

 悪性消化管閉塞患者15名に対し、オクトレオチド(300μg/day)、デキサメタゾン(12mg/day)、メトクロプラミド(60mg/day)、アミドトリゾ酸(50mlを初回のみ投与)の4剤併用療法を行ったところ、幽門部狭窄の患者1名を除くすべての患者で1〜5日の間に、多くは2日以内に疼痛なく腸蠕動の改善がみられ、嘔吐は24時間以内に消失したとの報告があった。
 本症例ではアミドトリゾ酸と同様に浸透圧性に緩下作用を示し、ヨードアレルギー患者にも使用できるラクツロースを用いて、日本で定められた用量の範囲で4剤併用療法を試みたところ、疼痛を伴うことなく、消化器症状、および閉塞が速やかに改善した。
 以上のことから、4剤併用療法はあくまで非盲検非対照試験および症例報告レベルではあるものの、再現性も報告されており、QOLを低下させるチューブ留置を回避できる治療法の1つとして検討に値するだろう。ただし、メトクロプラミドは疼痛を誘発させる危険性が、ラクツロースは腸管内発酵に伴うガス貯留により腹部膨満感を増悪させる可能性がそれぞれあるため、腸管が腫瘍性に完全に閉塞している症例では適応外であることには留意してほしい。
 
何をやってもどうしようもないMBOには…
 ●オクトレオチド持続皮下投与(300μg/day)
 ●ベタメタゾン静脈投与4mg 1日1回
 ●メトクロプラミド静脈投与30mg 1日3回
 +ラクツロースシロップ65%10mL 1日3回

の4剤併用療法を試してみては?

,緩和ケア(2018),28,6,49

#8
【8.21】どうしようもないとき
どうしようもないとき:腹部膨満感に伴う悪心と不眠の対策としてレボメブロマジン
 腹部の悪性腫瘍で腹部膨満感を訴える方の多くは、がん性腹膜炎によって腹水貯留をきたしたケースである。その場合、他の項で記載されているように腹水ドレナージと鎮痛薬などを組み合わせることによってコントロールを行うことが一般的である。しかし、病状の進行に伴って、腹水を抜いた後でそんなに腹部は緊満していないのに「お腹が張る感じが楽にならない」と訴えられるようになり、アセトアミノフェンやオピオイド鎮痛薬を増量しても症状が緩和しづらくなる場合がある。そうしたときは、がん性腹膜炎による腹膜刺激と腸閉塞傾向による腸管拡張などが加わって症状が悪化していることが多い。こうした場合に、制吐作用、鎮痛作用、夜間の睡眠補助作用を期待してレボメプロマジンを使用することがある
 レボメプロマジンは英国では統合失調症以外に緩和ケア領域での痛み・悪心・不穏に対して頻繁に使用されており、悪心に対しては6mg/日程度から効果があるとされている。
 がん性腹膜炎に伴って腹水が貯留している患者がお腹の張りを訴えた場合、ついその原因を腹水による物理的なものと考えがちであるが、実際には腹膜転移による腹膜刺激症状としての痛みや悪心が多少なりとも関与している。腹部膨満による痛みにはオピオイドが奏効する場合も多いが、腹膜転移があるとオピオイドによって悪心や便秘が悪化する可能性も高く、病状が進行してくるとさらにせん妄のリスクも高まるために増量が難しくなる。こんなときに、オピオイドに併用する形でレボメプロマジン少量の使用を検討するとよい。ただし鎮静作用が強いので高齢者や肝機能低下事例では用量に注意が必要である。
,緩和ケア(2018),28,6,50

#8
【8.21】どうしようもないとき
どうしようもないとき:腹部膨満感にリドカイン
 腸管内圧の減圧を図ったものの腹部膨満感が改善しない場合には、腫瘍によって強い炎症や末梢神経過敏が腹膜に生じている場合がある。オピオイドが不能で腹膜刺激症状を伴う場合には、ステロイドやリドカインといった鎮痛補助薬が有効な場合がある。リドカインを鎮痛補助薬として使用する場合は1日250〜500mg持続静脈内投与を試み、効果が不十分な場合は局所麻酔薬中毒に注意しながら1日1,000mg程度まで漸増する。
,緩和ケア(2018),28,6,51

#8
【8.21】どうしようもないとき
浮腫、腹水に対して毎回フロセミド、あるいはフロセミド+輸液で対応しない!
ここが間違い!
⇒「浮腫、腹水に対して毎回フロセミド、あるいはフロセミド+輸液で対応してしまうこと

 浮腫や腹水があって、かつ少量でも経口摂取が保たれている際は、まず輸液の中止から加療すべきだろう。
 終末期がん患者の無作為化比較試験で、1000mL/日と100mL/日の輸液には全体的状態や全体的利益に有意差はないとされているし、また水分摂取が50mL以下の患者に輸液1000mL/日を行った群と行わなかった群とでは生命予後に有意な差はなかったとの報告がある。
 オンラインでも利用できる日本緩和医療学会の「終末期癌患者に対する輸液治療のガイドライン」においても、予後が月単位で経口摂取が可能な症例は一般に「輸液を行わない」ことが推奨されている。
 輸液+フロセミドでは、血管内脱水だけ増悪させてしまうことになりかねない。まず輸液を中止し、それでも浮腫や腹水が多ければ利尿薬の開始をするという治療方針が良いだろう。
 
 腹水に関しての利尿薬使用においては近年考え方が以前と変わってきている。
 腹膜播種やがん性腹膜炎からの腹水には、利尿薬の効果があまり期待できないことが指摘されている。
 また利尿薬と言えばフロセミドという思考からの脱却である。
 フロセミド単剤では200mgでも腹水の減少が認められないことも示されている。
 肝硬変や、広汎な肝転移からの門脈圧亢進症などのケースで、血清アルブミン-腹水アルブミン値(SAAG;Serum Ascites Albumin Gradient)が1.1g/dL以上ならば、第一選択薬はスピロノラクトンである。SAAGが1.1g/dL未満の場合は、腹膜播種などを原因とする腹水が考えられ、利尿薬の効果が薄くなるため、他の方法を考えねばならない。
 肝硬変や門脈圧亢進症などの場合には、高レニンの病態が存在することからスピロノラクトンがフロセミド投与よりも望ましい。
 後者の場合の(利尿薬の効果が薄いと考えられるケースの)具体策は、ステロイド投与と腹水穿刺が考えられる。
 トリアムシノロンアセトニドの腹腔内注入の効果が示唆されているが、投与例では血中のコルチゾール値が下がっており、実は全身への吸収も起きていたと考えられる。腹膜の炎症軽減が腹水症状の緩和に寄与している可能性があると考えられる。
 腹水穿刺は1回5Lまでは許容されるとされている。
 腹水中のアルブミンを血管内に戻す腹水濃縮再静注(CART;concentrated ascites reinfusion therapy)のエビデンス的に強固な裏付けはこれからといったところだろうが、もちろん施行できる施設では考慮される。
 なお、スピロノラクトンとフロセミドを併用する場合は、両剤の量をフロセミド:スピロノラクトン=40:100とするのが電解質異常を避けるために有効とされており、併用する際は両剤の比をフロセミド:スピロノラクトン=2:5となるようにするのが良いだろう。また薬物動態上、スピロノラクトンも1日1回投与が良いようである。そしてまた、電解質異常予防などの観点で、以前は両薬の併用投与が一般的に行われていたが、単剤でも併用と同様の安全性が指摘されており、最近ではスピロノラクトン単剤が第一選択と考えて良いだろう。
 またがんの患者さんにはSIADH(抗利尿ホルモン不適合分泌症候群)が珍しくないことが知られており、その頻度は担がん患者全体の1〜2%に認められるとも言われる。ADH産生腫瘍の原因腫瘍は肺がんが圧倒的に多く(8割)、そのうちの9割が「小細胞肺がん」である。他にも膵がん、胃がん、大腸がん、胸腺腫などの報告があり担がん患者に対して投与される薬剤、例えばビンクリスチンやシクロホスフアミドなどの抗がん剤や、他にも抗精神病薬や抗うつ薬など多様な薬剤を原因としてSIADHが起こることもある。

      参照→【8.34.6】「抗利尿ホルモン分泌異常症(SIADH)」

ではどうする⇒浮腫・腹水の治療
@まず第一に
 輸液を減量。経口摂取可能ならば輸液は0。経口摂取が全くできなければ、まず1000mL/日以下で加療。
 
Aそれでも浮腫・腹水が多ければ
 スピロノラクトン 50mg朝
 〔適宜効果、データ(脱水の有無や電解質の状況)を見ながら増減〕
 ※腹水の場合は、SAAGが1.1g/dL以上の場合が良い適応
 
B浮腫の一部や、腹水で腹部緊満感が強い場合に、あるいは胸水に
 ベタメタゾン4mg 朝1回
 
 ステロイドは、例えばリンパ節転移からリンパ流の還流悪化を招いてリンパ浮腫となっているような場合に、転移リンパ節周囲浮腫の軽減等からリンパ還流を改善させるなどの機序で奏効する場合がある。腹水に関してはがん性腹膜炎の炎症軽減を通して、腹水の直接の減少がなくても、緊満感が改善したり、自覚症状が楽になったりすることもある。胸水はまだエビデンスとしては出ていないが、自験例では増加が停止したり減少する例もあり、施行する価値はあると思われる。
 
Cリンパ浮腫の場合は
 薬物療法が無効なことも多いので
 リンパドレナージなど複合理学療法で加療する
 
 リンパ浮腫は、薬物療法が無効なことが多い。例えば骨盤内腫瘍などは下肢のリンパ浮腫を惹起する典型的疾患である。乳がんの腋窩リンパ節転移も上肢のリンパ浮腫の原因となる。これらには複合理学療法が必要となる。専門家が少ないのが難点だが、探せば周囲に専門家や詳しい医療者がいることも少なくない。頻度が比較的あるにも関わらず、各所で満足に対応できていないリンパ浮腫の症状改善は、これからの課題と言えるだろう。
 
DSAAGが1.1g/dL未満の腹水、腹膜播種やがん性腹膜炎からの腹水に
 患者の苦痛が強いときに、腹水穿刺を施行。
 可能な施設は腹水濃縮再静注施行。しかし絶対的な優位性はないので、腹水穿刺でも良いとは考えられる。
 むやみに腹水穿刺の(腹水濃縮再静注でも)回数を増やすと低アルブミン血症を助長するので、苦痛を見ながら、最小限度にするところに難しさがある。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,230

      参照→【8.31.3】「胸水・腹水に対するステロイドの使用」

#7
【8.21】トラブル事例
トラブル事例:80歳の患者の腹水コントロールにラシックス注80mg/日を使用し、血栓塞栓症を引き起こしてしまった。

【解説】
・成人の水分必要量は[尿量+不感蒸泄+排泄物中水分量−代謝水]であり、おおよそ35mL/kgと考えられている。がん終末期においてはthird spaceに体液が貯留し、胸腹水、浮腫の医原的原因となりうるため、補液量を500〜1,000mL/日とすることが妥当である。
・ループ利尿薬は強力な利尿作用を有する。使用することで脱水症の副作用を常に認識する必要があり、皮膚ツルゴール、頸静脈怒張の有無、血圧、体重変化を確認し、可能であれば心胸郭比や下大静脈径を計測しながら使用量を決定していく。
・平均的な担がん患者における静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism:VTE)の相対危険度は4.7との報告があるが、終末期患者においてはさらに高くなることが推測される。

 がん患者において合併しやすい血栓塞栓症としてTrousseau症候群は有名である。これはもともと、19世紀に活躍したフランスの神経内科医であったArmandTrousseauが提唱した概念で、悪性腫瘍に伴う血液凝固亢進により脳梗塞を生じる病態である。最近では悪性腫瘍に合併する血栓症全体を意味することが多いようである。
 がん患者における血液凝固活性化の機序は完全には解明されていないが、腫瘍から第X因子を活性化する因子が分泌される経路や、腫瘍に対する免疫応答の結果としての産物が血管内皮障害をきたし凝固活性をきたす経路などが考えられている。つまり、悪性腫瘍の存在自体が血栓形成をきたす原因となりうる。
 また血栓塞栓症が多臓器にわたり、心筋梗塞を起こした症例報告も数は少ないが報告されている。
 さらに、英国の大規模なデータベースにおける検討では、膵臓、胃、卵巣、肺、胸膜の悪性腫瘍でもっとも静脈血栓塞栓症を発症しやすいという報告があり、がんの部位別リスクも考慮する必要がある。
 本事例での失敗は、イレウスによる悪心・嘔吐対策として補液減量を行ったところ、経口摂取が可能となり患者の満足感を得られたことのみに医療従事者が満足してしまった点である。高齢者であることを配慮せずに、さらに利尿薬を増量したことで血管内が脱水となってしまった可能性があった。また、本事例では詳細は不明であったが不整脈の既往があり、これらががん患者に存在する血栓形成傾向に拍車をかけて、静脈血栓塞栓症または狭心症を起こした可能性は十分考えられる。
【対策】
 悪性腫瘍に血栓塞栓症を合併しやすいことは、医療従事者にはよく知られていても、患者や家族には情報として提供されていない場合が多い。
 がん患者(特に終末期)を診療する際には、年齢、合併症、悪性腫瘍の部位による血栓塞栓症の頻度・リスクをしっかりと把握しておく。その上で、採血必要時には凝固系もチェックをし、医療従事者が心構えをしておくことで、家族へも余裕をもって情報を伝えていくことが可能となるだろう。また、補液管理は重要であり、検査可能な状態であれば、採血やX線写真で、脱水や胸腹水の存在を把握しておくことが重要である。また、高齢者のもつ心疾患の背景や変化をチェックすることも怠ってはいけない。
【教訓】
「がん⇒血栓塞栓症のリスク」を常に意識し、特に心疾患に既性がある症例、高齢者の場合は補液量・利尿薬の調整は慎重に!

,苦い経験から学ぶ!緩和医療ピットフォールファイル(2017),,,67

#10new!
【8.21】トラブル事例
【事例】切り札のない腹水による腹部膨満感−オピオイドはどんどんベースアップが必要
【悪性腹水による腹部膨満感】
+オピオイド持続皮下投与を増量
 →ヒドロモルフォン0.15mg/時から0.8mg/時へ増量(5.3倍)
 ・4時間後の評価:NRS 10だったものが、NRS 6まで軽減
 ・12時間後の評価:NRS 5と満足を得る
 →食事を5割摂取できるようになり、夜間も眠れるようになった
 ・食後にNRS 8に増強するため、食前後にレスキュー薬を使用(回数は1日12回から1日4〜5回に減少)

【腸管内圧の上昇による悪心】
+ヒドロキシジン+ミダゾラム持続注射を開始
 →ヒドロキシジン4mL(200mg)+ミダゾラム4mL(20mg)、0.05mL/時、レスキュー:0.3mL/回
 →4時間後の評価:NRS 0と消失
 ・上記治療にて、眠気の増強はみられなかった
 ・悪心に対しては、ミルタザピン7.5mg、眠前を開始した翌日にヒドロキシジン+ミダゾラム持続注射を終了とした。その後、在宅療養の希望のため、退院

【解説:悪性腹水による腹部膨満感】
 腹水による腹部膨満感には、経験的に非オピオイド、オピオイドといった鎮痛薬がある程度効果がある。ただし、効果を実感するには十分な増量がポイントとなる。痛みより膨満感のほうが、高用量のオピオイドが必要となる印象がある。ところが、痛みに対するオピオイドの増量には慣れていても、腹部膨満感となると増量ペースが鈍りがちになるのではないであろうか。腹部が膨隆している患者が「お腹が張る」と訴えたとき、「腹水があるからお腹が張るのは当然」と思ってしまうし、患者の訴えが“張り感などの身体的な苦痛”なのか“腹部が膨隆していることへの心理的な苦痛、不安”を意味しているのか、区別がむずかしいといったことが影響するのかもしれない。眠気がなければ腹部膨満感(身体的苦痛)が和らぐまで、十分なオピオイドの増量を試してみる。
 上記事例の場合は、1度に5倍とかなりの増量をした。レスキュー薬を1日12回使用しているが、レスキュー薬の効果が不十分であることから、12回分のベースアップ(1.5倍)では患者の目標に到達しないことは明らかである。そこでレスキュー薬を0.15mgではなく1mg投与したところ、患者の満足に近い苦痛緩和が得られたため、このような思い切った増量をした。もちろん、その後の評価をきちんと行い適切な投与量に調整する。
 また、事例の場合は悪心を伴っていたため、ヒドロキシジン+ミダゾラムを併用した。ジアゼパムといったベンゾジアゼピン系薬が緊張している腹筋の弛緩作用を生み、腹部膨満感に効果的であることが経験されるといった報告がみられる。事例の場合でも、ベンゾジアゼピン系のミダゾラムが症状軽減に寄与した可能性はあるかもしれない。しかし、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は眠気が問題となっていないなら基本的にはオピオイドを増量するようにしている。

【解説:腸管内圧の上昇による悪心】
 腹水貯留により腹腔内圧が上昇するので、消化管が圧排され、しばしば悪心・嘔吐や食欲不振を合併する。腹水や宿便腸閉塞などで腸管内圧が上昇し腸管が伸展されると、腸管壁の腸管クロム親和性細胞からセロトニンが放出され、求心性の迷走神経、内臓神経を介して嘔吐中枢を刺激して悪心・嘔吐が生じる。事例の悪心の原因は腸管内圧の上昇によるものと思われる。
 特に、事例のように悪心・嘔吐が少しでもある場合には、制吐薬を使用することで〔迅速かつ確実な効果という点で、おすすめはヒドロキシジン+ミダゾラム]、患者の「つらい」感覚が全体として和らぎ「楽になった」感覚が得られる。
 以上のように、症状緩和の切り札のない“腹水による腹部膨満感”に対しては、総合的に対処することが大切である。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,286
 
 



【8.22】「貧血(輸血)」
       ├→輸血をすべきか?
       └→貧血の治療(エリスロポエチンなど)
図

#6
【8.22】輸血をすべきか?
がん患者における貧血における非緊急性の輸血
【適応】
 一般に、次の基準すべてに適合しているときに行うべきである:
 ・貧血に起因した症状、例えば、労作時に疲労感、無力感、息切れが起こり:
  ・それらが患者にとリ煩わしい
  ・日常活動を制約する
  ・輸血により是正できる可能性がある
 ・輸血の効果が得られ、その効果が少なくとも2週間は持続すると期待できる
 ・患者が輸血とそれに必要な血液検査を受け入れている

【禁忌】
 ・既往の輸血で利益が得られていない
 ・状態からみて、患者の死が差し追っている(超終末期である)
 ・患者の死を遅らせるだけという表現があてはまる輸血である
 ・「何かしなくてはならない」と思う家族からの要求を根拠とした輸血
  輸血は、元気さ、体力、息切れの点で75%の患者を助ける。ヘモグロピン値が8g/dL以下の患者にも8〜11 g/dLの患者にも、同じ程度の利益をもたらす。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,241

#10new!
【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 末期がん患者では、軽度の貧血があっても症状が出現しないことが多い。したがって、貧血によるものと診断されるめまい、失神、動悸、呼吸困難、全身倦怠感などの症状がみられる場合や、一時的な出血であり、輸血によって病態の改善が得られると考えられる場合、その他の処置によって止血が可能であり、そのために輸血が必要な場合に、輸血の適応になると考えられる
 出血(吐血、喀血、下血)が持続している場合、輸血が逆に苦痛を助長することがあり、全身状態や予後を十分に考慮して検討する必要がある。日本赤十字社「輸血療法の実施に関する指針」においても、末期患者に対して、患者の意思を尊重しない単なる時間的延命のための輸血療法は控えるべきとしている。
 鉄剤の補給については、血清フェリチン値低下を指標とし、適応を判断する必要がある。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,287


【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 貧血に対しては以前は経験的にHb10g/dLを目安に輸血が行われていたが、輸血の副作用が注目されるに従い軽度〜中等度の貧血に対する輸血は行われなくなった。現在は一般的にHb7〜8g/dL以下で、貧血による症状(呼吸困難やふらつき、めまいや動悸)を認めるまでは輸血は行わなくなってきている。あくまで輸血の目的は症状緩和であって、ヘモグロビン値を維持させることではない。
,がんの在宅医療(2002),,,184


【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 従来の医療界には、「貧血=輸血]という治療パターンが定着していたようであるが、筆者(恒藤:淀川キリスト教病院)はこれを問題視している。ヘモグロビンの基準値は10g/dL 以上と信じている医師が多いようだが、末期の癌患者の場合では平均8g/dL というのが現状である。臨床的経験でいえば、8g/dL台であれば、治療対象になることは少ない。
 8g/dL以下である場合には、出血や骨髄抑制が疑われる。胃潰瘍や十二指腸潰瘍、癌の消化管浸潤が原因で、じわじわと出血しているような場合には、そのようになることがある。これは明らかに貧血による症状であり、輸血で改善する可能性が高いといえる。輸血後2週間以上の余命が予測されるような場合には、輸血という方法が勧められる。

,ホスピスケアの実際(2000),,,45


【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 輸血の適応はヘモグロビン値ではなく、貧血の症状の有無によって決められる。したがって個々の症例に合わせて輸血の使用基準を考える必要がある。参考値としてのヘモグロビン値は7g/dLを切ってくれば、自覚症状が多くなることから、輸血の時期を考慮し、5g/dL以下になる前には輸血を行う。また何か特別な行事への参加に輸血を合わせると予想以上に疲労感が軽減することがある。なお高度な貧血患者への輸血で注意すべき点は、循環血液量の荷重負荷による心不全である。MAP赤血球を使用し、輸血速度は毎時1 mL/kgに制限し、1回の輸血は1〜2単位にとどめる。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,92

 
【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 終末期患者においては、貧血が起きているから輸血するというパターンは一考を要する。老人の場合は徐々に貧血状態になったとき、輸血をすることによって心臓に負担がかかり、死期を早めることもある。経験から言えば、末期の患者はやや貧血気味であった方が長生きできて、一番楽である。またすこし栄養状態が悪い方が楽である。
,ターミナルケアとコミュニケーション(1992),,,53

 
【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 輸血は全身状態が比較的良い場合に実施すると有効なことが多いが、ターミナル中期以後、全身衰弱が進み生命予後が短くなってきた時には心臓に負担をかけ、また無効なことが多いので、実施しない方がよい。経験を積んだ医師が複数で総合的に判断する事が重要である。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,3
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,20

 
【8.22】輸血をすべきか?
輸血の適応
 ターミナル前期においては必要に応じて緩和治療を考慮することが重要である。これらは、あくまで時間的延命を目標とするのではなくて、症状の緩和を目標として行うべきである。たとえば貧血のため、全身倦怠感が強いときに、輸血によって改善されることがそれに該当する。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,3
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,20

#7
【8.22】輸血をすべきか?
終末期のがん患者への輸血
 輸血については、終末期のがん患者を対象にしたコクランのシステマティックレビューがある。無作為化試験は含まれておらず、前後比較試験だけだが、輸血を行うことで呼吸困難や全身倦怠感は31〜70%改善し、QOLにも改善が認められたとされている。ただし、それらの効果は2週間程度で再度低下してしまうし、3〜7%では輸血関連の有害事象も発生している。どういった患者に輸血の意義があるのかよくわかっていない、というのが現状で、少なくとも予後が2週間程度と限られている状況で輸血をすることは、有害性のほうが利益を上回る可能性が高い、と認識すべきだと思う。また、終末期における呼吸困難や倦怠感は、必ずしも「貧血」という単一の要因からくるものだけではなく、腫瘍によるサイトカインや筋力の低下、感染症など複合的な要因からなることがほとんどなので、貧血に対して輸血をしても、QOL改善がプラセボ効果以上には見込めないと判断されるのであれば、それ以上の輸血は続けないことを検討すべきである。
,緩和ケアの壁にぶつかったら読む本(2016),,,41

#7
【8.22】輸血をすべきか?
輸血を行うか否か
 出血によって、症状の出現・悪化がみられる場合やバイタルサインの変化がみられる場合に赤血球輸血を検討する。ただし、終末期の患者においては、「多量の出血をしたから」、「採血検査上ヘモグロビン値が低いから」赤血球輸血を行うのではなく患者の予想される生命予後を踏まえ、輪血によって患者の苦痛の緩和に結びつくかをよく検討したうえで赤血球輸血を施行する。輸血を行うことで繰り返される出血を経験する場合もある。ヘモグロビン値を適切な値にすることが目的ではない。
 また、患者・家族とは輪血を行う意義について話し合うことが望まれる。患者の身体状況や患者・家族の意向によっては、出血が続いていても輸血を行わないことが選択される場合もある。赤血球輸血を行った場合にも、輸血の効果を評価し、患者・家族と共有することが大切である。
 血小板が20,000/μL以下となると、出血の頻度や重症度は悪化するため、必要に応じて血小板輸血を検討する。ただし、終末期の患者においては血小板輪血の有用性に限界がある可能性があり、患者・家族の思いや患者のこれまでの経過を踏まえつつ、慎重に検討する必要がある。
 新鮮凍結血漿に関しては、赤血球輸血や血小板輸血と比し、適応は限られると考えられ、特に終末期の患者においては適応となりがたい。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,206


【8.22】貧血の治療
貧血の治療
 検査データを治療するのではなく、患者を治療する。
 がんは疲労感や全身衰弱感を起こすが、これらの症状に貧血が関与しているときには、輸血を試みる適応がある。
 輸血の代わりにエポエチン(遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン:エスポー皮下用:適応外)を使うことができる。一般に週3回投与するが、一部の患者では週1回の注射が十分な維持投与量である。
 エリスロポエチンは赤血球産生を刺激する。エリスロポエチンの血清中濃度はがん患者、とくにがん化学療法中の患者で低いことが多い。

 エポエチン(エスポー皮下用)150〜300IU/kg の週3回の投与により次のような効果がもたらされる:
  ・50〜60%の患者で、ヘモグロビン濃度が2g/dL 以上増加する
  ・ヘモグロビン濃度が12 g/dL 付近まで上昇すると、患者の生活状況がさまざまな点で改善する

 エポエチン(エスポー皮下用)の投与がとくに有用なのは、次のような患者である:
  ・血中エリスロポエチンが低値の患者(100 mg/mL以下)
  ・骨髄機能を十分に保持している患者(好中球数1500/mm3以上、血小板数10万/mm3以上)
  ・エポエチン(エスポー皮下用)投与開始4週以内にヘモグロビン濃度が1g/dL以上の上昇を示す患者

 エポエチン(エスポー皮下用)は高価な薬である。赤血球数の過剰増加は次によって回避できる:
  ・ヘモグロビン値が1か月あたり2g/dL 以上上昇したら、投与量を25%減とする
  ・治療目標のヘモグロビン値を女性患者では11g/dL、男性患者では12g/dL とする
  ・ヘモグロビン値が15g/dL以上となった場合には、投与を中止する

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,254


#6
【8.22】貧血の治療
がん患者における貧血
 検査データを治療するのではなく、患者を治療する。がんは疲労感や衰弱感を起こすが、これらの症状に貧血が関与しているときには、輸血の実施を強く指示しているかもしれず、輸血を試みる適応が大きい。
 輸血の代わりにエポエチンアルファなど(遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン:エスポー皮下用など)(適応外)が使われてきた。エリスロポエチンは赤血球生成を刺激するがん患者、ことに化学療法を受けているがん患者ではエリスロポエチンの血中濃度は低値のことが多い。しかし複数の無作為比較対照試験によってエポエチンを投与したがん患者では、がんの進行が促進され、生存期間が短縮することが示されているが、治癒を目的とした化学療法を受けているがん患者ではこの傾向がみられないとも報告されている。がん患者では輸血のほうが推奨できる選択肢である。とくにがんの治癒を目指した治療を受けている患者と、それ相当の予後見込みのある進行がん患者では輸血が選択肢となる。
 エポエチンは一般に化学療法に関連した貧血を起こした患者だけに使用を限定したほうがよい。このほかの場合にエポエチンを使うときには、エポエチンの使用の危険度と利点の分析結果についての討議に患者が参加し、よく説明して患者にわかってもらい、そのうえで、がんの種類や病期、貧血の程度、予測される生命予後、患者の選択などを考慮すべきである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,240


【8.22】貧血の治療
エリスロポエチン
 癌患者の多くが慢性貧血状態であるが、その多くは無症状である。終末期癌で活動的でない患者では、軽度の貧血であっても症状が出現しないことが多く、輸血をおこなわなくてもよいことが多い。しかし動悸、めまい、呼吸困難感など、貧血によると思われる症状の軽減が患者にとって必要であると判断される場合には、輸血を考慮するべきであろう。緊急性がなく、症状が強い場合には、エリスロポエチン(適応外)の投与がなされる場合もある。
 ・エスポー:1回150〜300IU/kgを週3回皮下注
,緩和医療学(2006),8,1,85


【8.22】貧血の治療
非緊急輸血とエスポーの比較
【非緊急輸血とエスポーの比較】
エリスロポエチンと
輸血の比較
エリスロポエチン 輸血
ヘモグロビンの増加 長期的 一時的(2〜4週)
効果が得られる速度 4〜6週 速効的
安全性 副作用はまれ、
かつ一般に軽度
輸血反応と感染の危険
患者にとっての不便さ 皮下注射 静脈内点滴
費用 週あたりの費用が
100〜250ポンド
1回の輸血の費用が
500〜750ポンド
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,256

#10new!
【8.22】貧血の治療
HIF-PH阻害薬はどの患者にどう使う?留意点は?:既存の腎性貧血治療薬との違い
 これまで、腎性貧血は主に赤血球造血刺激因子製剤(erythropoiesis stimulating agent:ESA)で治療されていた。ESAには、1990年に承認された遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤(recombinant human erythropoietin;rHuEPO)と、rHuEPOに改変を加えて半減期を延長させた薬剤がある。ESAの登場により、定期的な輸血を必要とする患者は激減し、貧血に伴う倦怠感や息切れなどの症状が緩和され、患者の生活の質は大幅に向上した。しかし、既存のESAはいずれも経口投与できず、高用量のESAが心血管イベントのリスクとなる可能性や、一部の患者がESA抵抗性を示すなど、課題も指摘されていた。
 HIF-PH阻害薬は、これら既存のESAが抱える問題の一部を解決できる可能性がある。まず、HIF-PH阻害薬は低分子化合物で経口投与が可能なため、特に保存期慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)患者にとっては、治療に伴う侵襲や通院の負担を減らせるという利点がある。また、HIF-PH阻害薬は既存のESA治療で十分なヘモグロビン上昇が得られない患者にとって、重要な代替薬となりうる。ESA抵抗性の原因として、鉄利用障害と慢性炎症がよく知られているが、HIFの活性化は体内の鉄利用効率を高め、赤血球造血を促進するといわれている。さらに、HIF-PH阻害薬の造血効果は、炎症の指標であるC反応性タンパク(CRP)の値に左右されないとの報告もあり、慢性炎症を伴うCKD患者では、HIF-PH阻害薬の方が安定した貧血改善効果を示す可能性がある。
 心血管イベントの観点からみたHIF-PH阻害薬の評価は、今後の課題である。既存のESAによる大規模臨床試験では、血中ヘモグロビン濃度の完全な正常化(≧13.0g/dL)を目指すことによって、死亡や心不全入院のリスクが増加し、脳卒中リスクが上昇することが示された。これは高い目標ヘモグロビン値そのものよりも、高用量のESAが原因となった可能性が高いと考えられている。HIF-PH阻害薬は体内のエリスロポエチン産生を促進し、血中エリスロポエチン濃度の上昇は生理的範囲内にとどまるため、心血管イベントリスクの増加を回避できる可能性があるといわれているが、この点については大規模かつ長期にわたる臨床試験が必要であり、今後の研究が待たれる。
 一方、すでに国内で発売されているロキサデュスタットの国内第V相試験のデータでは、血栓塞栓症関連事象の発現割合がダルベポエチン群と比較して高い傾向にあった。バダデュスタットとダプロデュスタットではそのような傾向は明らかでなかったものの、貧血改善に伴う血液粘稠度上昇が血栓塞栓症リスクに関与している可能性が考えられたため、国内での承認を受けた上記3剤の添付文書には、警告として「脳梗塞、心筋梗塞、肺血栓塞栓症などの重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある」と記載されることになった。従来のESAでも同様の注意喚起がなされており、ESA、HIF-PH阻害薬のどちらを使用するにしても、血栓症のリスクを評価して適応を慎重に判断し、その徴候には十分注意する必要がある
,薬局(2020),71,10,113




 
【8.23】「血糖管理」
       ├→血糖管理の概要
       ├→終末期における血糖目標
       ├→低血糖対策
       ├→1型糖尿病
       ├→2型糖尿病
       └→ステロイド誘発性糖尿病

#7
【8.23】血糖管理の概要
糖尿病を誰が診るかで異なる対応
 糖尿病患者に対してがん診療を行う場合、かかりつけ医が糖尿病をフォローすることは少なくない。がん治療の経過中に糖尿病の悪化傾向を認めた際「がん治療を受けているので糖尿病の悪化は仕方ない」と判断され対応が後手になる場合がある。単施設内で複数の診療科が関わることができる場合であっても、糖尿病専門医とがん診療を行っている医師の間では高血糖への対応方法に大きな違いがある。この違いは、「高血糖はなるべく是正」しようとするか、「予後を考慮して血糖値はほどほどに管理」するかに由来すると思われる。
 興味深い研究がある。終末期がん患者の血糖管理目標に関する質問を糖尿病専門医と緩和ケア医に行ったところ、前者は血糖値180〜270mg/dL、後者は270〜360mg/dLを好む傾向があった。がん患者の血糖管理について明確なガイドラインがないことがこのような血糖管理目標の違いに現れており、これはがん薬物療法中の血糖管理についても同様の違いを生み出すと考えられる。
 高血糖は患者の認知機能低下や気分変調の一因となるほか、高血糖が是正されず悪化傾向となること、血糖値の変動が大きいことは患者の自己効力感を喪失させる(血糖値を自己管理できない状態が患者の自己管理意欲を喪失させ、「もういいや」と投げやりになる。バーンアウト)可能性がある。
,月刊薬事(2015),57,10,64

#6
【8.23】血糖管理の概要
血糖値の測定
 患者が超終末期に近づいたときには血糖測定回数を減らすことができる。しかし低血糖症状も高血糖症状も、振戦、せん妄などのような超終末期に頻発する症状と区別できないので、指先穿刺法などで定期的に血糖測定を行うことを勧める。測定回数を的確に設定するには、糖尿病の症状、インスリンの投与状況、死の切迫状況を参考にする。例えば、余命が残り数日であれば、1日1回の血糖測定で十分であり、インスリンの投与量が変動するときは、最低1日2回の測定が必要である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,230

#7
【8.23】血糖管理の概要
インスリン使用上の注意
 静注シリンジは、インスリンの単位ではなく、mLで目盛りが付いているため、決して使用してはならない。「Units」は常にフルスペルで記載する。「U」や「IU」などの略語は使用すべきでない(例えば、10Uは100と読み間違えることがある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,588

#5
【8.23】終末期における血糖目標
血糖値異常
 末期がん患者では、低血糖や高血糖による症状の緩和が重要である。低血糖の原因は、インスリンや経口血糖降下薬の過量投与が大部分で、稀にダンピング症候群や重篤な肝障害のときにみられる。極カインスリンや経口血糖降下薬を最小限の使用にとどめて、低血糖を起こさないように注意する。
 末期がん患者では許容される血糖値は広くなり、空腹時に100〜200mg/dl、非絶食時は150〜350mg/dl程度が目標となる。頻回にわたる血糖値の測定はできるだけ避けるようにする。
 コルチコステロイド誘発性糖尿病の場合、まずコルチコステロイドの減量を考慮する。どうしても十分にコントロールできないときにインスリンまたは経口血糖降下薬を最小限に使用する。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,83

#7
【8.23】終末期における血糖目標
緩和医療における糖尿病の治療
 患者の余命が短い(数日、数週、数か月)ため、長期にわたる合併症を回避するために厳密な食事管理を維持することや、血糖値を理想的なレベルまで戻すことを目標とする必要はない。また、6〜8週前の血糖状態を反映するHbA1cを測定することも、緩和ケアを受けているほとんどの患者にとっては無意味である。
 目標は患者のQOL(quality of life)を担保することである。したがって、治療の目的は高血糖あるいは低血糖、ケトアシドーシスおよび高浸透圧性非ケトン状態により生じる症状の予防であり、現実的かつ安全な目標(すなわち、食前の指先穿刺によるチェックで血糖値が6〜15mmol/L(108〜270mg/dL))を設定する。しかし、症候性高血糖症の閾値は多様なため、一部の患者では上限を低く設定する必要がある。血糖値が安定している場合は、週2回の割合で指先穿刺により血糖値を確認する。
 正確ではないが、尿糖検査も有用であり、夕食前の尿糖が1+未満であることを目標とする。
【注意】(mmol/L)×18=(mg/dL) 例)8mmol/L=144mg/dL
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,582


【8.23】終末期における血糖目標
血糖管理について
 末期癌患者では許容される血糖値は広くなり空服時に100〜200 mg/dL、非絶食時に150〜350 mg/dL程度が目標となる。頻回にわたる血糖値の測定はできるだけ避けるようにする。 コルチコステロイド誘発性糖尿病の場合、まずコルチコステロイドの減量を考慮する。次に、食事療法で治療を行い、どうしても十分にコントロールできないときにインスリンまたは経口血糖降下薬を最小限に使用する。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,78

#6
【8.23】終末期における血糖目標
終末期における血糖の至適範囲
 終末期における血糖の至適範囲について一致した意見は得られていないが、食前または空腹時の血糖が90〜270 mg/dL(5〜15 mmol/L)の範囲ならば異論は出ないであろう。ただし高血糖により症状が発現する閾値は個々の患者で異なるので、その発症防止のために血糖値の上限をさらに下げることがある。
 インスリンと経口血糖降下薬の有利な点と不利な点との比較検討では、患者の生命予後、経口摂取で得られている栄養量、併発疾患の有無などを考慮する:
 ●インスリン:
 速効性で効率がよく、治療効果が予測しやすい。用量調整が容易で、経口血糖降下薬に比べ低血糖作用が長期化する危険性が小さい。  適応となる患者は:
  ・余命が短い(3か月以下)
  ・高血糖の症状が重篤か、不快度が強いか、その両者がある
  ・高血糖を増悪させる併発症がある(例えば、感染症)
  ・経口食事摂取が不規則であるか、少ない
  ・経口血糖降下薬の使用が禁忌である

 ●経口血糖降下薬:
 効果が確実になるまでに数週間を必要としインスリンと比べて効率が悪く、治療効果の予測や用量調整が難しい。  適応となる患者として:
  ・余命が長い(3か月を超える)
  ・高血糖による症状が軽い
  ・全身状態が良好である
  ・経口食事摂取が良好であるか、規則的である

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,230

#7
【8.23】低血糖対策
低血糖症の治療
【注意】(mmol/L)×18=(mg/dL) 例)8mmol/L=144mg/dL
【ステップ1】
意識がある場合は、患者が選択した速効性の炭水化物15〜20gを経口投与する。例えば:
 ・100%フルーツジュース200mL
 ・Lucozade 100mL(ダイエットバージョンでないもの) 、腎疾患の患者に適している
 ・コカ・コーラ150mL(ダイエットバジョンでないもの)またはダイエットバージヨンでない炭酸飲料
 ・Dextrosol glucose tablet5〜7錠(あるいはGlucotabs 4〜5錠)
 ・ティースプーン山盛り3〜4杯の砂糖あるいは4〜5個の角砂糖を溶かした砂糖水


【ステップ2】
嚥下することはできるが錠剤や液剤の服用が困難な患者では、GlucoGelあるいはDextroel2チューブを歯と歯茎の間の部分に押し込むようにして与える。

【ステップ3】
10〜15分後に指先穿刺によるテストを行い、血糖値が4mmol/L未満の場合、ステップ1を最高3回まで繰り返す。

【ステップ4】
45分後あるいはステップ1を3回繰り返した後でも血糖値が4mmol/L未満の場合、グルカゴン1mgを筋肉内注射(皮下注射でもよいが効果発現が遅い)あるいは10%ブドウ糖液100mLを静脈内注射する(栄養失調や悪液質の患者の場合)。

【ステップ5】
血糖値が4mmol/Lを超えて患者が回復した場合、患者が選択した長時間作用型の炭水化物を与える。
例えば:
 ・ビスケット2枚
 ・パン/トースト1枚
 ・牛乳200〜300mL(豆乳は不可)
 ・予定されているのであれば通常の食事(炭水化物を含むもの)

 注意:グルカゴンを投与されている患者は、グリコーゲンを補充するために、より多くの長時間作用型炭水化物を必要とする。

【ステップ6】
インスリンの減量を考慮するなど、糖尿病への対応を再検討する。2型糖尿病の患者には、経口血糖降下薬を用いた治療の必要性を考慮する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,587

#7
【8.23】低血糖対策
経腸栄養患者に低血糖症が生じた場合
 経腸栄養(経皮内視鏡的胃瘻造設術/経鼻胃経管栄養法)を受けている患者で低血糖症が生じた場合、患者が選択した速効型炭水化物15〜20g[例えば、Ribenaの原液25mL(ダイエットバージョンでないもの)、Ensure50〜70mLにジュースあるいはFortijuiceを加えたもの、ティースプーン山盛り3〜4杯の砂糖を水に溶かしたもの〕を与える。必要であれば、上記のようにブドウ糖液の静脈内注射を行う(グルカゴンの使用は推奨されない)。血糖値が4mmol/Lを超えて患者が回復した場合、長時間作用型炭水化物を与える〔例えば、食事の再開、ボーラス経管栄養を行っている場合はさらに追加する(栄養成分表を見て、炭水化物20gを摂取するための必要量を算出する)]。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,588

#7
【8.23】低血糖対策
自動車運転時の低血糖対策
 インスリンの投与を受けている運転者は、常に車中で糖分を摂取できるようにしておくこと、そして食事が遅くなった場合は運転を避ける必要がある。低血糖症の徴候が生じた場合、運転者は以下の対応をすべきである:
 ・車を安全な場所に停める
 ・エンジンを切って、運転席から移動する
 ・適当な糖分の供給源を摂取する
 ・血糖値が正常値まで回復しても、その後45分間は運転をしない

,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,587

#8
【8.23】低血糖対策
低血糖の症状:イライラしたり、前兆なしの昏睡も
 長年、糖尿病に罹患している患者は自律神経ニューロパチーを生じやすいためアドレナリン作動性の低血糖症状がみられない場合がある。その代わりに神経低糖症のような症状を表すことがある。よって、イライラしたり興奮したりする場合もあれば、急速に低血糖昏睡になる場合もある。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,262

#8
【8.23】低血糖対策
がん患者における非糖尿病性低血糖
【背景】

 糖尿病を有さない患者における低血糖として、悪性腫瘍の進行に伴う低血糖(tumor-induced hypoglycemia:腫瘍性低血糖)に遭遇することがある。低血糖の症状・所見としてはWhippleの3徴(空腹時の意識消失発作、発作時血糖が50mg/dL以下、ブドウ糖投与による症状改善)が知られており、そのほかにめまい、ふらつき、冷汗、動悸、振戦、せん妄(意識障害)、痙れんなどがみられる。特に早朝や午後遅くに生じることが多い。
【腫瘍性低血糖の主な原因】
1.インスリノーマ
 インスリン産生膵内分泌腫瘍、異所性にインスリンを分泌する子宮頸がんなど。
 
2.非膵島腫瘍細胞性低血糖(non-islet-cell tumor hypoglycemia:NlCTN)
 インスリン様物質として、insulin-growth factor(IGF)-1やIGF-2、その前駆体(高分子IGF-2)を腫瘍が分泌することにより低血糖をきたす場合がある。
NICTNはさまざまな原発腫瘍で合併することが報告されているが、巨大腫瘍(10cm以上)や間葉系腫瘍や肝腫瘍症例での報告が多い。
 
3.その他
 まれな原因として、腫瘍による糖消費増大、腫瘍の著明な肝浸潤による糖新生障害、下垂体や副腎機能の障害など正常な代償機構の破綻がある。代償機構の破綻としては、低血糖時に上昇するグルカゴン、アドレナリン、成長ホルモン、コルチゾールなどの分泌障害がある。また、インスリンやインスリン受容体に対する自己抗体の産生などがごくまれにある。
,緩和ケア(2018),28,2,44

#8
【8.23】1型糖尿病
インスリン依存型糖尿病の終末期マネジメント
 患者の死期が近づくにつれ、食物摂取量は減少する。糖尿病患者の場合には低血糖リスクが高くなっていく。このような状況においてエネルギー摂取量を減らしながら並行して糖尿病治療薬を減らすことが必要になる。
 通常、2型糖尿病患者では糖尿病治療薬の経口投与を完全にやめることが可能であるが、インスリン依存型1型糖尿病患者では状況はより複雑である。インスリン投与を完全にやめることは死亡を能動的に早めることがあるので、患者および家族を深く動揺させるかもしれない。
 低血糖または高血糖症状が死と関連した症状と混同されないよう、説明を徹底する必要がある。

【インスリン依存型糖尿病の場合】
 経口摂取が減った場合、インスリンの投与量を減らす。
・投与方法の簡便化。
 ▽長時間作用型インスリンを1日1回または
 ▽中間型インスリンを1日2回
・6〜15mmol/L(130〜180mg/dL)の間に血糖値を保つことによって、症候性低血糖あるいは高血糖を回避する
・指先穿刺による血糖値の測定は夕食前の1日1回に制限する
 一般的には、患者の死が差し迫っていて昏睡状態になるまで(低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスのためではない場合)、また、他のすべての延命治療が中止されるまで、インスリン注射を継続する。
 インスリンをやめるという決定は患者(彼らにまだ意思決定能力があるとき)や家族とともに議論されなければならない。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,298

#7
【8.23】1型糖尿病
インスリン依存型糖尿病治療の目標と薬物治療の再検討
 インスリン依存型の糖尿病患者において、経口での摂取の減少と同時に、インスリンの投与量は減らすべきである。そして処方内容を単純化すべきである。長期作用型インスリンは一般的に、血糖値を6〜15mmol/L(108〜270mg/dL)に保つことで、低血糖、高血糖の症状を回避するのに十分である
【注意】(mmol/L)×18=(mg/dL) 例)8mmol/L=144mg/dL
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,743

#6
【8.23】1型糖尿病
1型糖尿病の治療
●インスリン注射
 インスリン注射は、生涯にわたり欠かせない継続的療法で、生涯の最後の日まで必要である。しかし食事摂取量は減少し体重も減少しそのうえ、例えば腸閉塞による嘔気・嘔吐などもあるときは、低血糖を防止するためにインスリンの減量が必要となる。糖尿病の自己管理の一環として、患者自身が炭水化物の摂取量を算出してインスリン投与量を調整することができるとよいかもしれない。
 一般に、速効型インスリンは、食事の時間帯をカバーするように使用されるが、血中への移行が早く、低血糖を起こすリスクが大きいため、これを最初に減量または中止する必要がある。中間型インスリンや持効型インスリン(1日1〜2回の投与で平常の血糖値の維持が目的)は、血糖レベルを目標の範囲に維持するために減量の必要がある。同じ理由から、作用時間が異なるインスリンを数種投与している患者では、速効型インスリンの減量ないし中止を必要とする。ただし余命が週ないし月単位の場合にインスリンの用量を大幅に変更したいときには糖尿病専門医の指示を求めるとよい。

●臨終期の患者のインスリン投与中止について
 インスリン投与を完全に中止するには、前もって必ず(患者に判断能力がある限り)患者自身とその家族と話し合って決定すべきである。インスリン投与を完全に中止することが妥当とされるのは、意識障害が低血糖や糖尿病性ケトアシドーシスによるものではなく、不可逆的な臨終期に入ったとき、あるいはほかのすべての延命処置が停止されている状態のときである
 インスリンの継続投与が必要と強く感じたときは、持効型インスリン1日1回投与法や中間型インスリン1日2回投与法などの簡便法があり、少なくとも1日1回の定期的血糖測定のもとに行う。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,231
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,583

#8
【8.23】2型糖尿病
インスリン非依存型糖尿病の終末期マネジメント
 もはや嚥下ができないとき、
・糖尿病治療薬と血糖値の監視をやめる
・低用量インスリンの中止を考える。例えば、インスリン1日総量15単位未満
 インスリン1日総量15単位以上が必要な場合、インスリン依存型糖尿病と同様に管理する。
 (参照→インスリン依存型糖尿病の終末期マネジメント)
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,298

#6
【8.23】2型糖尿病
2型糖尿病の治療法
●薬以外の治療法
 進行がん患者が新たに糖尿病と診断された場合、肥満があることは少なく、おそらく食欲不振もあるはずである。このような患者に健常人に対するのと同じ生活指導や食事指導をすることは的外れである。
 糖尿病を併発し食欲不振もある患者への食事制限指導は緩める。

 一般に2型糖尿病患者に体重減少やカロリー摂取量の低下があれば、経口血糖降下薬の減量、ときには中止が可能である。
 合併症による嘔気、嘔吐、極度の経口摂取量の減少がある患者では、経口血糖降下薬を中止して、指先穿刺法で血糖値測定を1日2回行う。もし高血糖が生じたら、中間型インスリンか持効型インスリンを1日2回投与して対処する。高血糖による症状が非常に強い患者には、症状に応じて増量し適宜、経口血糖降下薬の投与を再開して症状の改善を図る。通常は、インスリンの用量を2〜4週間以上かけ段階的に減らしながら、経口血糖降下薬を増量していく。

●臨終期の経口血糖降下薬の中止について
 死が差し迫った患者に嚥下困難が起こったら、最終的には経口血糖降下薬の投与も血糖値の測定も中止してよい。低血糖または高血糖を示唆する症状があるときには血糖値を測定する。死が差し迫っていないときに高血糖があれば、持効型インスリンを1日1回または中間型インスリンを1日2回続けることになる。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,231

#7
【8.23】2型糖尿病
2型糖尿病の治療の中止
 インスリンおよび経口血糖降下薬の治療を受けている2型糖尿病の進行がん患者では、体重減少、食欲不振、悪心・嘔吐、腎障害、肝障害を理由として、使用薬を中止することができる。
 余命わずかとなった患者は、残りの経口血糖降下薬を服用することが困難であると考えられるため、GLP-1の注射剤に切り替えて血糖値を測定する。また、少量インスリン(例えば、1日投与量として15単位未満の中間作用型あるいは長時間作用型インスリン)の中止を考慮する。
 ほとんどの場合、血糖値の測定も中止することが望ましい。しかし、測定の継続が必要と考えられる場合、連日、尿検査を実施する:
 ・尿糖値が2+を超えている場合、指先穿刺により血糖値を確認する
 ・指先穿刺により測定した血糖値が20mmol/Lを超えている場合、速効型インスリン(ノポラピッドなど)6単位を皮下注射する
 ・2時間後に指先穿刺により血糖値を再確認する
 ・速効型インスリンを1日2回以上必要とするとき、イソフェンインスリンやインスリングラルギンの1日1回投与を考慮する

 1日量として15単位を超えるインスリンを必要とする、あるいはインスリン療法を継続する場合、1型糖尿病と同様に対処する。
【注意】(mmol/L)×18=(mg/dL) 例)8mmol/L=144mg/dL
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,585

#6
【8.23】ステロイド誘発性糖尿病
ステロイド誘発性糖尿病
●マネジメント
 コルチコステロイド投与を開始した患者全員で糖尿病の有無にかかわらず、週1回の尿糖測定、または随時の血糖値測定を行うべきである。測定間隔は、血糖値の変動状況とコルチコステロイド投与期間に基づいて決める。
 糖尿病を持つ患者の場合、コルチコステロイドを開始後、指先穿刺法による血糖測定を1日1〜2回行い、測定値をもとに血糖降下薬の投与量を決定する。
 1型糖尿病や2型糖尿病と同様に、コルチコステロイド誘発性糖尿病の治療目標は、厳密な血糖の管理ではなく、高血糖とその合併症による症状の発現を防止することである。短期間のコルチコステロイド投与を受け、高血糖が軽度で症状の発現がなければ、投与中の随時血糖測定を毎日1回行い、中止後は週1〜2回行う。 血糖値は、コルチコステロイド中止から数日のうちに正常化するはずである。正常化しないとすれば、以前からあった糖尿病が発見されなかったことによる。
 コルチコステロイドを中止できない場合には、できる限り少ない投与量とすべきである。進行がん患者では食事療法や生活指導に意味があるとは思えない。

●薬による治療法
 すべてのコルチコステロイド誘発性糖尿病患者、とくに診断時に高血糖を示す患者においては、インスリンが第1選択薬と言われている。。糖尿病の診断確定後にコルチコステロイドを投与して血糖値を著しく悪化させた場合、投与継続中の血糖降下療法を適宜、調整しなければならないが、その際、コルチコステロイド投与数時間後に、血糖値が最高値に達する傾向があることに留意すべきである。
 経口血糖降下薬:糖尿病がなく、生命予後もかなり長い期間あり、経口摂取が可能な患者にコルチコステロイド誘発性糖尿病が発生したときは、スルホニル尿素類を第1選択薬とすべきである〔訳注:例えば第1世代は、トルプタミド(ヘキストラスチノン)、第2世代はグリベンクラミド(オイグルコン)。第3世代はグリメピリド(アマリール)を開始する。しかし食事摂取量の少ない患者では、夜間低血糖と早朝低血糖のリスクがあるので、作用時間の短いrepaglinide が安全な代替薬である〔訳注:日本には例えば、ナテグリニド(ファスティック)、ミチグリニドカルシウム水和物(グルファスト)がある〕。
 インスリン:以前からインスリン非依存性糖尿病を持っていた患者で経口血糖降下薬の極量を服用しても高血糖が続くときは、追加薬としてインスリンを投与する。最適なインスリン製剤の選択と投与時期の設定には血糖値が参考となる。例えば、コルチコステロイド投与後のみに起こる高血糖であれば、コルチコステロイドとともに中間型イソフェン・インスリン1日1回の投与で十分であるが、糖尿病専門医の意見を求めるとよい。
 厳密な血糖コントロールが必要な場合、超速効型インスリンとしてアスパルト(ノボラピッド注)またはリスプロ(ヒューマログ)を食事の直前に投与して、食後高血糖を防止するとよい。
 コルチコステロイドを漸減すると、それに伴いインスリンの必要量も減少する。 コルチコステロイドの投与を中止すると、インスリンを補う必要もなくなる。コルチコステロイドの減量中には、夜間に低血糖を起こす恐れがあるので、1日1回、なるべく朝食前に血糖値測定を行う。:血糖値90 mg/dL(5 mmol/L)未満の場合、インスリンの投与量を減らす必要がある。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,232

#7
【8.23】ステロイド誘発性糖尿病
コルチコステロイド誘発糖尿病に対して
 コルチコステロイドによる治療を受けている患者の約10%は糖尿病を患っている。
 コルチコステロイドのあらゆる種類と製剤(吸入および局所適用を含む)が、投与量依存的に糖尿病を引き起こす可能性がある。血糖値はコルチコステロイド摂取後2〜3時間でもっとも上昇し、その後12時間未満で定常レベルに戻る。したがって、治療計画を立てるときに、スルホニル尿素薬やインスリンなどの長時間作用型の製剤は、夜間低血糖を引き起こす可能性を考慮する必要がある。
 コルチコステロイドが1日2回投与されている場合、1日1回毎朝投与に切り替えることを考慮する。錠剤の服用が懸念される場合、可溶性プレドニゾロンは利用可能であり、デキサメタゾンは経口用剤として使用できる。
 コルチコステロイドを1日1回投与に切り替えることができない場合、グリクラジドあるいはイソフェンインスリンの1日2回投与を考慮するが、早朝低血糖のリスクがある、または早朝低血糖が何度も生じる場合、あるいは患者がインスリンを1日2回投与することに苦労している場合、グラルギンを1日1回毎朝投与する。また、糖尿病専門医に早めにアドバイスを求める。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,585

#7
【8.23】ステロイド誘発性糖尿病
重要《重要です》
ステロイド高血糖の特徴
 ・ステロイド高血糖は肝での糖産生増加、筋組織・脂肪組織での糖取り込み障害、インスリン抵抗性増大を機序として、それに伴う食後高血糖が特徴的である。
 ・ステロイド投与数時間後に高血糖を来すため、午前中にステロイドを投与している場合は高血糖スクリーニングとして夕食前〜眠前の血糖チェックが有効である。
 ・投与するステロイドによって血糖上昇持続時間が異なる。プレドニゾロンについて、午前中に投与した場合は午後の食後高血糖が顕著となるが、血糖上昇作用持続時間は短く翌朝の空腹時血糖は高値とならない(反応性低血糖を来すこともある)。prednisoneのデータであるが、作用発現は投与後4〜6時間、作用持続時間は13〜16時間である。一方、デキサメタゾンは作用持続時間が長く空腹時高血糖を来すことが多い。個人差があるが、プレドニゾロン投与後の高血糖は投与翌日まで、デキサメタゾン投与後の高血糖は投与翌々日まで発現することがある。
 ・高血糖の程度はステロイド投与量に依存するともいわれるが、少量のステロイドであっても著明な高血糖を来す場合もあり注意を要する。

,月刊薬事(2015),57,10,66

#7
【8.23】ステロイド誘発性糖尿病
コルチコステロイドと糖尿病:コルチコステロイドの1日1回毎朝投与を受けている患者への対処
【注意】(mmol/L)×18=(mg/dL) 例)8mmol/L=144mg/dL
 抗糖尿病薬による治療時に目標とする血糖レベル:夕食前において指先穿刺により測定される血糖値が6〜15mmol/Lあるいは尿糖値が1+未満。
【コルチコステロイド投与開始前】
血糖値が8mmol/Lを超えている場合、適宜、指先穿刺により血糖値を測定する:
 ・7.8mmol/Lを超えている患者では、コルチコステロイド治療により糖尿病になるリスクがある。1・2週間ごとに血糖値を確認する
 ・11.1mmol/L以上の場合、空腹時血糖値を確認する。7mmol/L以上は、糖尿病予備群と考えられるため、対応を必要とする

【コルチコステロイド誘発糖尿病】
症候性高血糖症が認められる患者で長期にわたる(2週間を超える)コルチコステロイド治療を行う場合、抗糖尿病薬を使用する。
薬物治療が必要な場合、コルチコステロイドに毎朝1日1回以下の併用投与を行う:
 ・グリクラジドのようなスルホニル尿素薬(下記の使用法・投与量を参照)あるいは
 ・イソフェンインスリン(例えば10単位)、夕食前血糖値が15mmol/Lを超える場合、インスリン投与量を4単位増量する

【コルチコステロイドによる既存の2型糖尿病の悪化】
 コルチコステロイドの3日を超える使用により血糖コントロールが悪化する場合、その改善のために抗糖尿病薬による治療が必要となる。
食事により血繕をコントロールしている患者あるいはメトホルミンの単独投与およびメトホルミンとDPP食4阻害薬の併用投与を受けている患者
 夕食前に指先穿刺による血糖値検査あるいは尿糖値の確認を行う。
 2度続けて血糖値が15mmol/Lを超えるかあるいは尿糖値が2+を超える場合:
 ・グリクラジド40mgの毎朝投与を開始する
 ・必要であれば、グリクラジド40mgを毎朝投与を、夕食前血糖値が6〜15mmol/Lあるいは尿糖値が1+未満になるまで増量する
 ・毎朝グリクラジド240mgまで増量しても血糖値が低下せず、血糖値が15mmol/L未満あるいは尿糖値が2+を超える場合、グリクラジド80mgを夕食時に追加する
 ・血糖値が目標レベルを超えたままの場合、インスリン(例えば、イソフェンインスリン)の1日1回毎朝投与に切り替える
 
グリクラジドで治療中の糖尿病
 夕食前に指先穿刺による血糖値検査あるいは尿糖値の確認を行う。
 2度続けて血糖値が15mmol/Lを超えるかあるいは尿糖値が2+を超える場合:
 ・1日あたり320mg未満のグリクラジドを投与されている患者では、毎朝240mgおよび夕食時80mgを上限として投与量を調整する
 ・1日あたり320mgのグリクラジドを投与されている患者では、毎朝イソフェンインスリン10単位の皮下注射に切り替える
 ・夕食前の血糖値が15mmol/Lを超えたままの場合、インスリン投与量を4単位増量する
 
【コルチコステロイドによる既存の1型糖尿病の悪化】
 上記のように、一般に、血糖値を6〜15mmol/Lに調節することを目標とする。しかし、食事(昼食)と間食との間であるにもかかわらず低血糖の症状が認められる場合、あるいは食事の間隔が長い場合、目標とする血糖値を8〜15mmol/Lに設定する。
 
インスリンの7日2回投与
 夕食前に指先穿刺により血糖値を確認する。
 夕食前の血糖値が15mmol/Lを超えている場合、毎朝投与のインスリンを増量する。
 夕食前の血糖値が10〜15mmol/Lの場合、低血糖症のリスクが低いならば、毎朝投与のインスリンの増量を考慮する:
 ・インスリンの投与量が20単位未満の場合、2〜5単位を増量する
 ・インスリンの投与量が20〜50単位の場合、5〜10単位を増量する
 ・インスリンの投与量が50〜100単位の場合、10〜20単位を増量する

基礎・追加インスリン療法
 昼食および夕食前に指先穿刺により血糖値を確認する。
 ・血糖値が15mmol/Lを超えている場合、朝食及び昼食時のインスリンを増量する。
 ・血糖値が10〜15mmol/Lの場合、低血糖のリスクが低いならば、朝食及び昼食時のインスリンを考慮する。

【コルチコステロイドの減量】
インスリンの投与量も並行して減少する
コルチコステロイドの投与量を変更した後の低血糖治療について再評価し、以前のコルチコステロイドの処方に戻すことを考慮する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,586




 
【8.24】「高カルシウム血症」
       ├→概要
       ├→診断・鑑別
       ├→症状
       ├→分類
       └→治療の考え方
         └→具体的な処方
           ├→補液
           ├→ビスホスフォネート
           ├→RANKL阻害薬
           ├→カルシトニン製剤
           ├→ステロイド
           └→その他の治療
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
     参照→【7.1.6】「高カルシウム血症治療薬」

#7
【8.24】概要
高Ca血症の概要
 ●腫瘍由来のPTHrP(parathyroid hormone-relaled protein:副腎皮質ホルモン関連タンパク、扁平上皮がんに多い)あるいは骨転移局所の骨融解により高Ca血症が生じる
 ●がん患者の「可逆的な」意識障害・嘔気・倦怠感の原因として見逃してはならないが、終末期において意識障害が苦痛緩和にむしろ有用である場合には治療適応とならない
A)高Ca血症の評価方法
 ●低Alb血症時(<4g/dL)には必ず「補正Ca値=実測Ca値+(4-Alb値)」を計算して評価を行う
 ●進行期のがん患者では低Alb血症により高Ca血症がマスクされるため注意する
B)治療
 ●治療としてはゾレドロン酸水和物(ゾメタ点滴静注)をKey Drugとして、急性期には生理食塩水大量補液・エルカトニンを併用する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,215

#10new!
【8.24】概要
高カルシウム血症になるメカニズム
 原因は、悪性腫瘍細胞より産生される副甲状腺ホルモン関連タンパク質(parathyroid hormone related protein:PTHrP)による骨吸収の亢進、腎尿細管におけるカルシウムの再吸収の促進による場合が多く、悪性腫瘍患者の高カルシウム血症の80%を占める(humoral hypercalcemia of malignancy:HHM)。HHMは食道がん、頭頚部がん、肺扁平上皮がん、乳がん、泌尿生殖器腫瘍、成人T細胞白血病に多く、腺がんには少ないとされる。HHM以外にも、肺がんや乳がんなどの骨転移および多発性骨髄腫では血清カルシウム値が上昇する(local osteolytic hypercalcemia:LOH)。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,290

#7
【8.24】概要
高カルシウム血症の疫学
 潜在がんや初期のがんに高カルシウム血症を認めることはまれであるが、進行がんやがん終末期には高頻度に認められる。高カルシウム血症となった場合には生命予後が不良であることが多い。悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症(malignancy associated hypercalcemia:MAH)患者の半数は30日以内に亡くなると報告されており 、ビスホスホネートを用いてもやはり生存期間は短い。このため、がん患者のQOLの観点から、高カルシウム血症の治療を行うべきか否か、いつまで治療を行う必要があるかどうかについては、総合的な判断が要求される。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,237

#7
【8.24】概要
高Ca血症への対応
 ◆高Ca血症はがん患者の意識障害・嘔気・倦怠感の原因として重要である
 ◆ゾレドロン酸水和物(ゾメタ点滴静注)が治療薬として重要である
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,215


【8.24】診断・鑑別
高カルシウム血症を疑うこと
 嘔気・嘔吐だけでなく、傾眠、口渇、多飲、多尿、全身倦怠感、食欲不振、便秘、せん妄などの症状がみられたら、まず高カルシウム血症を疑うことが重要である。肺癌や食道癌、頭頚部腫瘍などの扁平上皮癌、乳癌や多発性骨髄腫によくみられる。高カルシウム血症と骨転移との間には相関関係はない。治療で改善する場合があるが、治療するかどうかは総合的に判断する必要がある。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,88

#10new!
【8.24】診断・鑑別
症状や背景から高カルシウム血症を疑えるか?
 高カルシウム血症の症状は軽度の場合は無症状であり、高カルシウム血症を想定しないと見過ごしてしまいかねない。血清カルシウム値が12〜13mg/dL以上で倦怠感、疲労感、食欲不振などが起こり、さらに高度になると筋力低下、口渇、多飲多尿、嘔気嘔吐、眠気などが出現する。また、せん妄、うつ状態の原因にもなり、さらに重症化すると意識レベルが低下する。
 これらの症状は高カルシウム血症に特異的ではなく、なんとなく体調が悪いということで行った採血検査にて偶発的に発見されることも少なくない。また単純に悪性腫瘍の進行による症状と評価され、治療可能な高カルシウム血症が見逃されることもある

●血清カルシウム値の測定をどの頻度で行うか?
 カルシウム値は通常の血液検査で容易に測定できるが、症状から疑って測定しなければ治療可能な高カルシウム血症を見逃しかねない。そのため、毎回ではないにせよ、担がん患者の場合は定期的に血清カルシウム値を測定するように筆者(廣橋猛:永寿総合病院がん診療支援・緩和ケアセンター)は心がけている。とくに骨腫瘍を呈する患者の場合は、より強く意識しておくべきである。また、肝障害がないにもかかわらず、アルカリホスファターゼ(ALP)が高値の場合、骨吸収が亢進している場合があり、とくに注意が必要と考える。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,89


【8.24】診断・鑑別
骨転移の程度と高Ca血症は相関しない
 高Ca血症はすべてのがんにおいて骨転移の有無にかかわらず発生するが、がんによる高Ca血症患者の80%には骨転移がある。骨転移の程度と高Ca血症の程度との間には相関関係はない
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,238

#7
【8.24】診断・鑑別
がん患者における高Ca血症の注意点
・扁平上皮がんでは腫瘍由来のPTHrPによる高Ca血症を発症しやすいため、常にCa値には気を配る必要がある。また進行がん患者は低Alb血症であることが多く必ず補正Ca値を計算する
・なおがん患者の倦怠感・嘔気などの原因として、術後や分子標的薬の毒性としての甲状腺機能低下やSIADH(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone:抗利尿ホルモン不適合分泌症候群)による低Na血症、シスプラチンやセツキシマブ(アービタックス)投与による低Mg血症などの電解質異常が隠れている場合もあるため注意する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,312

#7
【8.24】診断・鑑別
進行がん患者は低Alb血症であることが多いため必ず補正Ca値を計算する
 ・特に進行期のがん患者では低栄養により低Alb血症となっているため、検査データ上のCa値は正常範囲であっても補正Ca値は高値であることが多い。多忙な外来などでは異常値の表示がなければ見逃してしまう可能性もあるため、Ca値は常に補正値を計算するよう意識する
 ・また、緩徐に高Ca血症が進行する場合は症状が乏しく発見が遅れることもあるため、まだ予後のあるがん患者の足元を高Ca血症によってすくわれないよう定期的にCaを評価する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,217


【8.24】診断・鑑別
血清カルシウムの補正式
 血清カルシウム値を測定することによって確定診断が得られる。ただし、血清中のカルシウムの約40〜50%はアルブミンと結合しているとされる。したがって、実際には血清アルブミンの値によっては(血清アルブミン値が4g/dL 以下の場合)カルシウム値の補正が必要となる。悪性疾患患者では栄養状態の悪化からしばしば低アルブミン血症をきたしているため、日常診療においては下に示す血清アルブミン値を用いた補正式(Payne)を用いている。

補正Ca値( mg/dL)=実測血清Ca値( mg/dL)+[4-血清アルブミン(g/dL)]

,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,184

#5
【8.24】症状
高カルシウム血症の症状と特徴
【高カルシウム血症の症状と特徴】
<症 状>
全身症状 易疲労感、倦怠、脱水
中枢神経系 情緒不安定、うつ状態、頭痛、記憶障害、傾眠、昏迷、錯乱、昏睡
循環器系 血圧上昇、QT短縮、ジギタリス中毒の誘発
消化器系 食欲不振、悪心、嘔吐、消化性潰瘍、膵炎、便秘
腎尿路系 口渇・多尿(多飲)、腎不全
筋骨格系 近位筋力の低下
<特 徴> 
1.消化管障害、神経障害が多いが、がん末期症状や抗がん剤の副作用と類似
  しており、見逃されることもある.
2.高齢者ではCa値のわりに症状が強く出やすい.
3.また高Ca血症の悪循環(多尿、嘔吐→脱水→乏尿→Ca排泄低下)が生じ
  るため、急速に症状が悪化することがある.
,ペインクリニック(2008),29,7,874

#10new!
【8.24】症状
高カルシウム血症の症状
軽度(11.9mg/dL以下) :集中力の低下、無気力、抑うつ
中等度(12〜13.9mg/dL) :食欲不振、倦怠感、悪心・嘔吐、便秘、多尿、筋力低下
重度(14mg/dL以上) :せん妄、意識の低下、脱水、腎機能障害

●生理的に意味をもつCa値は、アルブミン(Alb)値で補正する必要がある
 補正Ca値(mg/dL)=実測Ca値(mg/dL)+4-血清Alb値(g/dL)

@高カルシウム血症は、急激に発症することがある→症状が出現した後の血液所見が必要
A傾眠傾向やせん妄は、誤嚥性肺炎など致死的な合併症につながるだけでなく、重度の高カルシウム血症そのものが腎不全を引き起こすなど致死的になる
Bビスホスホネート製剤により治療可能なことが多い
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,213

#9
【8.24】症状
高カルシウム血症の症状
 症状は特異的ではないため、血液検査でCa値、Alb値を確認をすることが大切。
重症になると腎不全、不整脈、昏睡となり、死に至る。
中枢神経症状 消化器症状 尿濃縮力障害
・眠気、易疲労感
・傾眠
・昏睡
・意識障害
・せん妄
・食欲不振
・悪心、嘔吐
・便秘


・口渇
・多尿
・脱水
・腎機能障害

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,180

#7
【8.24】症状
高カルシウム血症の症候
 臨床症状と血中カルシウム値とは必ずしも相関しないが、臨床的に血中カルシウム値により、軽度(11.9mg/dL以下)、中等度(12.0〜13.9mg/dL) 、重度(14.0mg/dL以上)に分類することは有用である。軽度の高カルシウム血症では、通常は無症候である。しかし、患者によっては集中力低下や無気力、抑うつなどの精神神経症状を呈することがあるため注意が必要である。中等度の高カルシウム血症では、食欲不振、倦怠感、悪心・嘔吐、便秘、多尿、筋力低下、腹痛などがみられる。重度の高カルシウム血症では、せん妄(混乱) 、意識の低下、重度の脱水による腎機能障害を呈する。さらに進行すると、高カルシウム血症を代償できなくなり、昏睡、循環不全、腎不全などの致死的な臓器障害がみられる。これは高カルシウム血症クリーゼ(hypercalcemic crisis)と呼ばれ、MAHよりも原発性副甲状腺機能亢進症でみられることが多いが、がん患者でも常に考慮する必要がある。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,238

 
【8.24】症状
高カルシウム血症の中枢神経系症状
 悪性腫瘍における高カルシウム血症において最も注目すべきは中枢神経系の症状で、情緒不安定、傾眠などがみられ、原因不明のまま放置あるいは誤診されれば昏睡から時に死に至る。悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症とそれに伴う臨床症状の特徴は原発性副甲状腺機能亢進症の場合と異なり急速に出現することであり、迅速な治療が必要で、これによって、たとえば意識は静明となり、QOLの面からも極めて重要である。
,緩和医療学(1997),,,120

#7
【8.24】分類
悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症の分類
 血中カルシウム値が正常上限を超えている場合を高カルシウム血症(hypercalcemia)と呼ぶ。高カルシウム血症は悪性腫瘍に伴って認められることが多く、腫瘍随伴症候群(paraneoplastic syndrome)の1つである。悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症(malignancy associated hypercalcemia:MAH)と呼ばれることもある。
 MAHの機序は大きく以下の4つに大別される。
 1)腫瘍随伴体液性高カルシウム血症(humoral hypercalcemia of malignancy:HHM)
  MAHの80%を占める。がん細胞が主に副甲状腺ホルモン関連蛋白(parathyroid hormone-related protein:PTHrP)を産生することで生じる。
 2)局所性骨溶解性高カルシウム血症(Iocal osteolytic hypercalcemia:LOH)
  がん細胞が骨局所で骨溶解亢進をきたして生じる。
 3) 1,25(OH)2ビタミンD分泌腫瘍
  腫瘍が活性化ビタミンDを産生することで生じる。通常悪性リンパ腫である。
 4)異所性副甲状腺機能亢進症(ectopic hyperparathyroidism)
  異所性副甲状腺ホルモン産生腫瘍。異所性に腫瘍が副甲状腺ホルモン産生することで生じる。まれである。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,237

#7
【8.24】分類
悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症(MAH):アセスメント
 悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症(malignancy associated hypercalcemia:MAH)は急激に発症することがあるので、常に高カルシウム血症を念頭に置く必要がある。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,240


【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症を治療するか否か?
 高カルシウム血症による意識障害では患者は傾眠傾向になることも多く、このことが苦痛に対する閾値を上昇させる。したがって、治療を行うと逆に意識レベルが上がり、全身倦怠感などの苦痛が増強することもよく経験される。
 加齢やステロイドによる骨粗鬆症に対して投与されているビタミンD製剤が、病状の進行による衰弱や脱水によってビタミンD中毒を引き起こし、高カルシウム血症が出現することがある。高カルシウム血症を認めた患者で、ビタミンD製剤が投与されている場合には、まずこれを中止する必要がある。
 生命予後が厳しい場合には、カルシウムの是正が逆に患者の苦痛を増す場合がある。患者の全身状態と生命予後をナースを含めたチーム全体で判断し、治療方針を決定する必要がある。

,誰でもできる緩和医療(1999),,,102

#10new!
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症の治療フローチャート
 基本は、脱水の改善のために生理食塩液を1日1,000〜2,000mL目安に点滴静注によりカルシウム排泄を促し、さらに全身状態が容認されるならばループ利尿薬を併用することとなる。ただし、終末期が迫っている病状で、とくに浮腫を呈している場合は、過度な補液がかえって浮腫を悪化して苦痛を増す可能性もあるため、補液の量については熟慮を要する
 抗RANKL抗体であるデノスマブも骨吸収抑制作用から治療に用いることができるが、わが国において高カルシウム血症に対しての保険適用はされない
 これら治療を考える流れをフローチャートで示す(下図)が、一方で高カルシウム血症を呈するがん患者は、予後が悪い可能性も高いこともいわれている。治療を行うメリットとデメリットをよく考え、本人や家族の意向に配慮しながら、必要に応じて多職種でその治療を行うかどうかを話し合って決めることが大切である。

【高カルシウム血症の治療フローチャート】
生理食塩液の補液
・脱水が明らかなときなど、1,000〜2,000mL/日の補液が基本
予後が短く、浮腫が強いときは減量や実施しない選択も
図
ビスホスホネートの投与
ゾレドロン酸4mg投与(効果不足なら1週間以上あけ反復投与可)
・歯周病など顎骨壊死のリスクになるので投与前の治療が望ましいが、
 緊急時はやむを得ず歯科治療前に使用することになる
図
エルカトニンの追加
・ビスホスホネートは効果が出るまで数日を要する
血清カルシウム値15mg/dLを超えるなど緊急性高いとき、
 数日だけエルカトニン40単位を併用する。筋注、点滴静注で1日2回投与可

【専門家のコメント】
 亡くなるときが迫っている患者は脱水などから血清カルシウム値が高くなることが多く、だからといって、これらすべての患者に高カルシウム血症の治療をすることが正解とは思わない。予後が非常に限られ、苦痛が改善される可能性よりも治療の負担が大きいと考えられる場合は、無理に治療をしない決断をする勇気もまた、われわれには必要なのだ。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,89

#6
【8.24】治療の考え方
重要《重要です》
高カルシウム血症:終末期患者の治療は安易に行わない
 終末期の患者では治療により意識レベルが回復すると、かえって苦痛が強くなることがある。予後や高カルシウム血症以外の苦痛症状を勘案し、治療するかどうか検討するが判断は難しい。どの患者にもあてはめられる基準はなく、個々の患者ごとにチームで話し合うことが大切で、安易な判断は慎むべきである。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,145

#6
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症
 週単位の予後が予測されるような時期を迎えた患者では、治療により意識レベルが改善することでかえって苦痛を強めてしまう場合もあり、治療をせず自然な傾眠のなかで過ごすことのほうが苦痛が少ない時期もあることを念頭に置く。
 高Ca血症以外の身体的・精神的苦痛の状態治療前の患者の全身状態、余命、患者および家族の希望などを総合的に検討する必要がある。すべての患者にあてはめられる基準はなく、個々の患者ごとにチームで話し合うことが大切で、安易な判断は避けるように心がける。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,84

#6
【8.24】治療の考え方
癌患者における高カルシウム血症
 とくに扁平上皮がんに合併する。腫瘍が回生するPTHrP(parathyroid hormonc-related pro-tein)により骨吸収や腎の尿細管でカルシウムの再吸収を促進すること、また骨転移により破骨細胞の活性が上昇することが原因で前者が80%となる。食欲不抜、悪心、嘔吐がみられ、肺がんによる症状と診断する前にカルシウムを測定することが大切である。そのほか、倦怠感、多尿などで発症し、腱反射の亢進や心電図ではQT時間の短縮がみられる。補正したカルシウム濃度が11mg/dL以下の場合は1〜2Lの飲水をする。 12mg/dL以上となれば2〜4Lの細胞外液の輸液に利尿薬(フロセミド)を併用する。また、ピスフォスフォネート(ゾメタ)を投与する。 18mg/dL以上となると血液透析が必要になることがある。
,治療4月増刊号(2011),93,,979

#7
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症:マネジメント
 高カルシウム血症は終末期がん患者に出現することが多く、血清カルシウム値を低下させても、患者のQOL向上につながらない場合がある。積極的に治療を行うことで患者のQOLが改善する場合とそうではない場合がある。高カルシウム血症を発見したら、全例治療すべきであると考えるのではなく、患者の全身状態、苦痛、生命予後や患者の希望などを総合的に判断して治療方針を決める。高カルシウム血症の原因を評価し、がん治療の効果が得られない終末期がん患者で生命予後が短いと予測される場合には、高カルシウム血症の治療を行わないことにより苦痛が少ないことがある
1.輸液
 脱水補正のために輸液を行うことが高カルシウム血症の治療の第一段階となる。通常は等張食塩水(生理食塩水)1,000〜2,000mL/日の投与を行い、脱水の補正を行う。十分な細胞外液量の回復には等張食塩水(生理食塩水)3,000〜4,000mL/日もの大量輸液が必要であるが、このようにして生理食塩水の輸液単独または十分な細胞外液回復後にフロセミド併用を行った場合でも、血清カルシウム濃度は平均1mg/dL低下させるのみであり、正常化させることはまれである。終末期がん患者では、大量のナトリウム負荷に伴い、浮腫、胸水、腹水増加や心不全を発現させたり、増悪させる可能性が高い。このため、高カルシウム血症の治療として、現在、大量の輸液は施行されなくなった
 フロセミドなどのループ利尿薬は、カルシウム排泄を促進させるために、以前は脱水が改善した段階で併用されていた。しかし、脱水が改善しない段階で投与すると、逆に脱水を悪化させるのみで危険性のほうが高くなるため、近年は用いることが少なくなっている。また、ループ利尿薬が高カルシウム血症の改善に有効であるというエビデンスも非常に限定されている。
 サイアザイド系利尿薬は、腎尿細管からのカルシウム吸収を促進して高カルシウム血症を増悪させるため使用しない。

2.ビスホスホネート
 ゾレドロン酸がパミドロン酸と比較して高カルシウム血症に対してより早く、より長く有効であるとの報告がある。系統的レビューではビスホスホネートの間では有意差はないとされているが、ゾレドロン酸は含まれていない。
 顎骨壊死の症状は局所の痛み、軟部組織の腫脹、感染、膿漏、骨露出が典型的である。これらの症状は自然に発生する場合もあるが、多くは以前の抜歯部位で発生する。しびれ感や顎の重い感じ、その他の非典型的な症状を訴えることもある。臨床的な骨壊死の発現前に起こりうる症状や徴候としては、歯周もしくは粘膜組織の健康状態の突然の変化、口腔粘膜の治癒異常、診断不確定の口腔痛、歯の弛緩、軟部組織感染がある。ビスホスホネート投与中にこれらの異常が認められた場合は、ただちにビスホスホネートを中止して治療する。顎骨壊死が発症すると、抗菌薬の投与と外科的壊死組織除去が必要である。顎骨壊死を併発すると治療が長期にわたるため、予防が重要である。

3.カルシトニン
 ビスホスホネートが治療薬として最も有効であるが、効果発現には数日かかるため、緊急時には即効性のあるカルシトニンの投与を行う場合がある。重症の高カルシウム血症の場合、カルシトニンをビスホスホネートと併用することにより、早期に高い効果が期待できる。

4.コルチコステロイド
 PTHrP産生腫瘍の中には、コルチコステロイドによりPTHrP mRNAが減少するものがある。特に多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患では、コルチコステロイドが直接的に腫瘍組織の増殖を抑制し、種々のサイトカインを減少させて、高カルシウム血症を改善させる場合がある。また、コルチコステロイドには消化管からのカルシウム吸収の抑制や、カルシウムの尿中排泄を増大させる作用もある.

5.人工血液透析
 腎不全患者で高カルシウム血症がみられる場合に選択肢の1つとなる。終末期患者では適応となることはきわめて少ないが、予後がある程度以上期待できる患者で治療抵抗性の場合には、選択肢の1つとして検討する余地がある。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,240

#5
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症について
症状
 悪性腫瘍の場合、血清カルシウム値が12.0mg/dL以上になるまでは無症状のことが多い.初期症状は食思不振、悪心・嘔吐、便秘などの消化器症状で、続いて脱力感、易疲労感、筋力低下、口渇、多尿がみられる. 14.0mg/dLを超えると傾眠や昏迷などの中枢神経系症状が出現する. 18.0mg/dLを超えると腎不全やショックに至る場合がある.これらの症状は安易に、がんによる衰弱やモルヒネなど鎮痛薬のためと考えられて見逃されやすいので注意する.
輸液
 高カルシウム血症は腎臓の尿濃縮機能を障害するので、患者は脱水状態になっている. また、生理食塩水の点滴は腎からのカルシウム排泄を促進する.しかし、末期がん患者の場合、ナトリウムを含む多量の輸液は浮腫や心不全の増悪を起こすことがあり注意を要する.
 ビスホスホネート製剤と併用することで、500〜1000mL/日の輸液でマネジメントできることが多い。
コルチコステロイド
・ 腫瘍に対する直接的な増殖抑制作用や、PTHrPやサイトカインの産生を抑制する作用があるが、効果が出現するまで数日を要する。
カルシトニン製剤
 エルカトニン(エルシトニン)はPTHに対する拮抗作用を有し、骨吸収を抑制して血清カルシウム値を下げる作用を有する.速効性は認めるものの効果は長期に保たれない(エスケープ現象).ビスホスホネートが使用されるようになってからは、緊急時の数日間のみ使用する.
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック(2009),,,194


【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症の治療
 腫瘍を摘出するなど根治療法が可能であれば、それを目指すべきである。しかし悪性疾患の場合、その多くは進行末期癌であり、根治療法が困難であることが多い。腎機能障害を考慮し水分の補給を考え、尿量を確保し時間に余裕がありそうであればビスフォスフォネートを使用することが基本となる。しかしビスフォスフォネートの効果出現までには数日を要することから、血清カルシウム値や症状が高度である場合にはカルシトニンを併用することも考慮すべきであり、近年においてはビスフォスフォネート+カルシトニンが標準的な治療法と考えられるようになってきた。
 薬物療法開始の時期は、一般的には血清カルシウムの補正値が12 mg/dLとする意見が多いが、それ以下でも重篤な経過をたどることもあり注意を要する。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,185

#7
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症の治療
 ●経口摂取の低下、尿濃縮能低下による多尿により脱水・腎前性腎機能障害を起こす。そのため、治療の中心は生理食塩水をベースにした大量輸液である。具体的には初期の24〜48時間で2〜4L程度行うと効果的だが、呼吸循環動態に配慮を要する。
 ●ビスホスホネート:補液と併用してゾレドロネートが主に用いられる。
 ●エルカトニン:ビスホスホネートのCa低下効果が現れるのに数日を要するため、緊急にCa値を下げる必要がある場合にビスホスホネートと併用される。ただし、効果は弱く、作用の持続時間も短い
 ●ループ利尿薬投与:尿中へのCa排泄を促進するが、脱水が改善されてから使用する。
,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,132

#6
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症
 高カルシウム血症は、尿排泄の増加により脱水を引き起こす。脱水は腎機能を低下させ、腎からのカルシウム排泄はさらに減少する。この結果、高カルシウム血症は増悪する。この悪循環を断つために補液を行う。ナトリウムは腎尿細管のヘンレ上行脚におけるカルシウムの再吸収を抑制するので、ナトリウムを多く含んだ補液が選択される。実際には、生理食塩水か半生理食塩水(half saline)を1,000〜2,000mL/日投与する。以前は有効な治療法がなく、3,000〜4,000mL/日の大量の補液が施行されていた。終末期がん患者では、大量のナトリウム負荷は浮腫腹水、胸水や心不全を発現させたり、増悪させたりする危険性がある。脱水の改善にとどめて大量の補液は施行されないようになった。なお、補液単独では、血中カルシウム値を低下させるが、正常化させることはまれである。
 フロセミドなどループ利尿薬はカルシウム排泄を促進させるため、以前は脱水が改善されたらループ利尿薬が併用されていた。しかし、ビスホスホネートの導入により、ループ利尿薬は積極的に使用しない。むしろ利尿薬の使用は危険であり、時代遅れになっている(Body2004)。
 なお、サイアザイド系利尿薬はカルシウムの再吸収を促進するため使用しない。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,269

#6
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症
◆カルシトニン
 カルシトニン(サケ由来:カルシトラン)は、血中Ca濃度を即効的に低下させる作用があり、2時間以内に作用が発現する。破骨細胞を抑制するとともに、腎尿細管でのCaの再吸収を阻害する。通常、皮下または筋肉内に注射するが、直腸内投与でも有効である。最大効果は1日100 IU の投与で得られ、作用が2〜3日間は続く
 カルシトニンの投与量をもっと増やすと、効力が減弱する。カルシトニンが破骨細胞のカルシトニン受容体を下方制御するためである。コルチコステロイドの併用は、再発を6〜9日間遅らせる。カルシトニンとコルチコステロイドの併用を長い間続けてもビスホスフォネートほどの効果が得られないカルシトニンは、主としてビスホスフォネートと併用して早期効果を速やかに得るために使われる。
◆コルチコステロイド
 コルチコステロイドは現在では推奨されていない。有効率が低いからである。 しかし カルシトニンの皮下注射時の補助薬としては有用である。
 ほかに有効な治療法がない場合、乳がん、腎がん、多発性骨髄腫、悪性リンバ腫などの患者の高Ca血症にプレドニゾロン(プレドニン)60 mg、または、デキサメタゾン(デカドロン)8mgを1日1回投与する。 これより少量では効果があがりにくい.
◆オクトレオチド(サンドスタチン)
 オクトレオチドはソマトスタチンの誘導体である。神経内分泌腫瘍による高Ca血症かほかの高Ca血症療法に抵抗を示したときに有効であったという。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,227

#6
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症の治療
【ビスホスホネート】
 ビスホスホネート(bisphosphonate)の導入により、悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症の治療は大きく変わった。
高カルシウム血症の治療は、骨吸収の抑制を目的としてビスホスホネートが第一選択薬となっている。
 ゾレドロン酸(zoledronic acid hydrateは第3世代のビスホスホネートであり、作用は強力である。ゾレドロン酸の場合、高カルシウム血症の効果発現時間は中央値4日、作用持続時間は30〜40日、カルシウム値の正常化率は90%、半減期は1週である。ほとんど代謝を受けず、尿中に排泄される。ゾレドロン酸がパミドロン酸と比較して高カルシウム血症に対してより早く、かつより長く有効である(Majoretal2001,Neville-Webbe&Coleman2003,Twycross&Wilcock2011)。
 重大な副作用として顎骨壊死や顎骨骨髄炎が長期使用時にまれに発症することがある。多くの場合、抜歯などの歯科治療を契機として発症し、標準的な治療に難治性を示す。発症機序は明らかではないが、破骨細胞機能の阻害、血管新生の抑制、咀嚼による顎骨の微小骨折の蓄積、口腔内感染源、抜歯などの外科的侵襲が考えられている。危険因子は、@ビスホスホネートの投与量、投与期間と投与経路(静注)、A口腔衛生不良(poor oral hygiene)、B悪性腫瘍、C化学療法、D頭頸部への放射線治療、Eコルチコステロイドの使用、が指摘されている。この他の危険因子は、歯周疾患義歯の不適合、歯科処置(骨の手術を含む)、人種(白人)、高齢者(65歳以上)、が挙げられている(Mehta&Chwistek2008)。ビスホスホネートを継続的に投与する場合、ビスホスホネート投与前に適切に歯科処置を行うか、ビスホスホネートによる治療中は可能な限り歯科治療を避けることが提唱されている。
 顎骨壊死の症状は局所の痛み、軟部組織の腫脹・感染、歯のゆるみ、膿漏や骨露出が典型的である。これらの症候は自然に発生する場合もあるが、多くは以前の抜歯部位で発生する。しびれ感や顎の重い感じ、その他の非典型的な症状を訴えることもある。臨床的な骨壊死の発現前に起こりうる症候としては、歯周もしくは粘膜組織の健康状態の突然の変化、口腔粘膜の治癒異常、診断不確定の口腔痛、歯の弛緩や軟部組織感染がある。これらの異常が認められた場合は直ちにビスホスホネートを中止して治療する。
 すべてのビスホスホネートは顎骨壊死の危険性があり、顎骨壊死が発症すると抗菌薬の投与と外科的壊死組織除去が必要である。顎骨壊死を併発すると治療が長期にわたるため、予防が重要である(Miglioratietal2006,Ruggieroetal2004,Tanvetyanon&Stiff2006,Wooetal2006)。

【カルシトニン】
 ビスホスホネートが治療薬として最も有用であるが、効果発現までに数日かかるので、緊急時にはカルシトニンの投与を行う場合がある。重症の高カルシウム血症患者の場合、カルシトニンをビスホスホネートと併用することにより早期に高い効果が期待できる。カルシトニンは破骨細胞に直接的に作用し、破骨細胞の活性を抑制し骨吸収を減少させる。その効果発現はビスホスホネートに比べて速やかであり、投与開始後数時間内より認められる。しかし、数日間以上投与すると、カルシトニン受容体減少作用(down regulation)が発現して、効果が減弱する場合が多い(エスケープ現象)。また、骨吸収抑制の作用自体も弱く、2mg/dL以上の減少は望めないことが多い。
 
【その他の治療薬】
 現在、高カルシウム血症の治療薬としてコルチコステロイドは、有効率も低く推奨されない。
 オクトレオチドは神経内分泌腫瘍による高カルシウム血症や治療抵抗性の高カルシウム血症に有効との症例報告がある(Prommer2008)。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,270

#5
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症に起因する腎性腎障害
 高カルシウム血症に起因する腎性腎障害は少なくなく、骨盤底を浸潤している婦人科がんでは、尿管狭窄による腎後性腎障害も招きやすい。これらのことから、腎機能を確認しながら投薬内容を選択することが重要である。
,緩和ケア55(2010),,,105

#10new!
【8.24】治療の考え方
高カルシウム血症治療薬 服薬指導
・カルシウムの値は血液検査のデータでは正常に見えても実は高い場合がある。○○さんの場合もカルシウムが高いので治療を行いましょう
・(症状がある場合は)高カルシウム血症と関連がある可能性があります
・歯科処置と顎骨壊死の関連が示唆されているので、ゾレドロン酸(あるいはデノスマブ)を使用中は歯科処置を行う前にまずご相談ください。

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,235

#8
【8.24】具体的な処方
高カルシウム血症治療の適応条件
 治療に先立ち、立ち止まって考えてみる! 死が差し迫った患者に起こった致命的な合併症を補正することは、患者のために正当なことなのか?
 次のすべてが、高Ca血症の治療の適応条件である:
 ・血清Ca補正値が2.8mmol/L(11.3mg/dL) を超える
 ・高カルシウム血症に起因した症状がある
 ・初回発生、あるいは前回の発症から長い期間を経ての発生
 ・これまでよいQOL(quality of life)を維持していたと患者自身が評価している
 ・(前回の治療経過をもとに)医学的にも治療効果が持続すると期待できる
 ・静脈内注射による治療や必要な血液検査の施行に患者が同意している

,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,272

#8
【8.24】具体的な処方
腫瘍誘発性の高カルシウム血症に対して
 立ち止まって考えてみる! 死が差し迫った患者の合併症を治療することを正当化できるか?
 
ゾレドロン酸について:
 ・十分な水分補給を行う
 ・生理食塩液あるいは5%ブドウ糖液100mL中に4mg含まれたものを、15分以上かけて持続静脈内注入する
 ・血漿カルシウム値が正常化しない場合は、1週間後に再投与する
 ・治療抵抗性の高カルシウム血症には8mgを用いるが、腎障害が懸念されるために適応外となっている使用法である
 ・各投与前に血漿クレアチニン値を測定する。高カルシウム血症の治療を受けている患者の軽度から中等度の腎障害では、投与量を調整する必要はない
 効果は4日未満で発現し、最大効果は約4〜7日である。4週間の効果持続期間を有する患者の90%で正常値に回復する。静脈内注入のルートが確保できない場合は、デノスマブ皮下注射を検討する。あるいは、パミドロン酸二ナトリウムは輸液の皮下注射と併せて持続皮下注入で投与できる。例えば、1Lの生理食塩液中の90mgを12〜24時間かけて投与する(訳注:本邦ではパミドロン酸二ナトリウムの持続皮下注入は適応外となる)。
 緩和ケアにおいては、ビスホスホネートによる治療は高カルシウム血症および重度の腎障害(クレアチニンクリアランス<30mL/分)の患者では行われにくい。しかし、適宜、腎および内分泌学の専門医から助言を受け、デノスマブまたはイバンドロン酸静脈内注射(ポンビバ)の使用を検討する。

パミドロン酸二ナトリウムについて:
 製品概要では、アルブミンで補正した血漿カルシウム濃度に対して投与量に依存した影響を与えると示されている。しかし、効果を高め、効果持続時間を延長するためには、投与開始時のカルシウム濃度に関係なく、多めの投与量で開始すべきと示唆されている。必要ならば、生理食塩液による十分な水分補給を行う:
 ・標準かつ最大推奨投与量は90mgの静脈内注射である
 ・生理食塩液あるいは5%ブドウ糖液で希釈する。濃度が60mg/250mLを超過しないようにする
 ・正常な腎機能の患者では注入速度を1mg/分を超えないようにする。軽度から中等度の腎障害(クレアチニンクリアランスが30〜90mL/分)の患者では、投与量を減らす必要はないが、投与速度が90mg/4時間(約20〜22mg/時間)を超過しないようにする
 ・重篤な腎不全(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)の患者に対しては下記を参照
 ・初回投与で効果が得られない場合、1週間後に再投与する
 ・血漿カルシウム濃度にしたがって、3〜4週間間隔で再投与する
 ・各投与前に血清クレアチニン値を測定する。軽度から中等度の腎障害の患者では、投与量を調整する必要はない
 静脈内注射が不可能な場合は、皮下への水分補給とともに、ビスホスホネートを持続皮下注入することができる。
 ・生理食塩液1L中に90mgのパミドロン酸ニナトリウムを溶解し、12〜24時間以上かけて持続皮下注入
 ・生理食塩液あるいは5%ブドウ糖液50〜200mL中に1,500mgのクロドロン酸ナトリウム(イギリスでは未承認)を、2〜3時間以上かけて持続皮下注入
 デノスマブは代用薬となる。
 緩和ケアにおいては、高カルシウム血症および重篤な腎障害(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)の患者にビスホスホネートを使用することは、標準的ではない。もし適切であるなら、イバンドロン酸あるいはデノスマブの使用を考慮し、腎疾患や内分泌疾患の専門家に助言を求める。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,552
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,385

#6
【8.24】具体的な処方
終末期における高カルシウム血症
 脱水に対しては、500〜1,500mLの輸液を行う。大量輸液は行わない。薬物治療としてしてはビスホスホネート製剤の投与が主体である。
 ビスホスホネート製剤の副作用として投与後3日以内に38℃の発熱をみることがある。また一過性に骨痛が増強することがある。いずれもNSAIDsで対処する。
 まれな副作用として顎骨壊死・骨髄炎が報告されている。とくに歯科治療中は起こりやすいと考えられ、投与期間中は侵襲的な歯の治療はできるだけ避ける。このほかまれな副作用として腎障害、低カルシウム血症があり定期チェックが必要である。エルカトニン(エルシトニン)はPTHに対する拮抗作用により骨吸収を抑制する。即効性はあるが持続的効果はない。コルチコステロイドはPTHrPやサイトカインの産生を抑制する。ループ利尿薬は尿中へのカルシウム排泄を増やす。サイアザイド系利尿薬は尿中カルシウムの再吸収を充進させるので禁忌である。

【治療】
@輸液;脱水に対し500〜1,000mLの補液を行う。大量輸液は行わない
Aビスホスホネート製剤
  ゾレドロン酸水和物(ゾメタ)
    ゾメタ4mg+生理食塩水100mL(15分以上かけて点滴)
  パミドロン酸ニナトリウム(アレディア)
    アレデイア30〜45mg+生理食塩水500mL(4時間以上かけて点滴)
  発熱や一時的骨痛をみることがある。NSAIDsで対応する
Bエルカトニン(エルシトニン):1回40単位を1日1〜2回注射
Cコルチコステロイド:ベタメタゾン1〜2mgを1日1回朝内服または点滴
Bループ利尿薬

★治療すべきか否か、治療するならばどこまで続けるか方針を決定する。

,コンセンサス癌治療(2012),10,4,35

#5
【8.24】具体的な処方
悪性腫瘍の高カルシウム血症に対する治療
 悪性腫瘍の進行期に伴い、しばしばみられる高カルシウム(Ca)血症は、腫瘍細胞の産生する副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)などの液性因子が全身性に作用して骨吸収の促進、腎でのカルシウム再吸収の促進などにより高カルシウム血症をきたすhumoral hypercalcemia of malignancy (HHM)と乳癌の多発骨転移や多発性骨髄腫などにより局所的な骨破壊が亢進して発症するlocal osteolytic hypercalcemia (LOH)があり、いずれの病態にも破骨細脆性骨吸収が少なからず関与している。
 臨床的には必ずしも両者を区別できないこともあるが、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の8割がHHMによるといわれている。 HHMを起こす頻度の高い腫瘍は扁平上皮癌(頭頚部、食道、肺、子宮頚部、皮膚)、成人T細胞白血病がよく知られているが、腎癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌もHHMを起こすことがある。進行癌の約10%にみられるといわれている。

 腫瘍の治療、骨吸収抑制、腎カルシウム排泄促進が治療の基本である。高カルシウム血症を引き金に全身状態が急速に悪化することがあるので緊急の処置が必要となることがあるが、治療の原則は原因である腫瘍の治療である。
 補正カルシウム値が12 mg/dl未満のときは通常、急速な補正は不要。水分摂取を促し低カルシウム食にする。サイアザイド系利尿薬は高カルシウム血症を誘発するので、もし使用していれば中止または変更する。補正カルシウム値12 mg/dl以上14 mg/dl未満のとき、特に症状があるときは以下に示すような積極的に血清カルシウム値を下げる治療が必要になる。補正カルシウム値14mg/dl以上のときは高度の脱水や意識障害を伴うことが多く腎不全を生じるため緊急的な治療適応となる。
 1)補液+カルシウム利尿
 生理的食塩水輸液で脱水を補正しつつ、浮腫・心不全予防、腎カルシウム排泄促進のためにフロセミド(ラシックス)を併用する。緊急時には初期に大量の輸液(最初の1時間で1〜2L、初日に4〜5Lなど)すると速やかに(数時間)血清カルシウム値を下げることができる。過剰輸液による心負荷に注意する。
 2)骨吸収抑制剤
 (1)カルシトニン製剤
 即効性(数時間)があり緊急時に有用。ただし、繰り返し投与により効果は2〜3日で減少する(エスケープ現象)。
〔処方例〕
  ●エルカトニン(エルシトニン1回40単位、1日1〜2回点滴)
 (2)ビスフォスフォネート
 ビスフォスフォネートも比較的速やか(半〜数日)に効果が出現し6日目で最大となる。効果は投与後2〜3週間程度で減少してくるので血清カルシウム値をモニターして再投与を考慮する。エスケーブ現象はカルシトニンに比べ少ない。
〔処方例〕
  ●パミドロネート(アレディア)30〜45 mg
  ●アレンドロネート(オンクラスト、テイロック)10〜20 mg
   いずれも生理的食塩水500 mLに溶解して4時間程度かけて点滴静注。再投与は1週間以上間隔をあける。
 (3)グルココルチコイド
 尿中カルシウム排泄促進効果、抗腫瘍効果、サイトカイン産生抑制により効果を発揮する。即効性はない(数日)。
〔処方例〕
  ●ベタメタゾン(リンデロン)2〜8mg分1または分2、経口または静注
  ●ヒドロコルチゾン(ソル・コーテフ)100〜300mg/day静注7日間
  ●プレドニゾロン(プレドニン)40〜60 mg / day経口7日間
 3)その他
 腎不全を有する患者、他の治療法に反応しない患者では透析を考慮する。
,骨転移治療ハンドブック(2004),,,121

#7
【8.24】具体的な処方
高Ca血症の処方例
 急性期の数日間のみゾレドロン酸水和物(@)に生理食塩水(A)・エルカトニン(B)を併用する
 @ゾレドロン酸水和物(ゾメタ点滴静注4mg/100mL)
  ・効果発現まで数日を要するが強い効果が数週間持続
  ・1回1V、15分かけて点滴静注、1週間あけて再投与可
 A生理食塩水大量補液
  ・2〜4L/日
  ・胸腹水・浮腫・心不全などある場合には慎重な判断が必要
 Bエルカトニン(エルシトニン注40単位) 1A+NS100mL
  ・1〜2時間かけて点滴静注、12時間ごとに反復
  ・6時間後から効果が発現するが持続時間も24時間と短い
 
 @ゾレドロン酸水和物の注意点
  ●添付文書では骨転移合併症予防に対しては3〜4週間ごと、高Ca血症に対しては1週ごとに反復可とされている
  ●添付文書では「高Ca血症の治療に用いる場合を除き腎機能の低下に応じて減量すること」となっており、高Ca血症治療時には腎機能に応じた減量は不要である
  ●本来であれば使用前に歯科コンサルトが勧められるが、高Ca血症はEmergencyであり時間的に困難な場合が多い
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,216

#5
【8.24】補液
高カルシウム血症の補液治療
●脱水を伴っていることが多いため、生食500〜1500mL/日の輸液を行う。
 ビスホスホネート製剤の登場前に行われていた大量輸液は、終末期では輸液に伴う心不全、胸水・腹水の悪化の可能性が高いため注意が必要である。
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,83

#10new!
【8.24】補液
生理食塩水の点滴静注のデメリット
 高カルシウム血症は腎臓の尿濃縮機能を障害するので、高カルシウム血症の患者は脱水状態になっている。ナトリウムは近位尿細管でカルシウムの再吸収を拮抗的に抑制するので、生理食塩水の点滴静注は腎からのカルシウム排泄を促進する。しかし、末期がん患者の場合、ナトリウムを含む多量の輸液は下肢浮腫や心不全の増悪を引き起こす恐れがあるので注意する。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,292

#8
【8.24】補液
静脈内注射による補液治療
 初期治療としては、生理食塩液2〜3Lを24時間かけて静脈内注射する。脱水が補正され、そして血清カルシウム濃度が減少し始める。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,272

#5
【8.24】補液
高カルシウム血症/輸液による管理
補液
 生理食塩液または1/2生理食塩液(1号液)
  点滴静注:1000〜1500mL/日
 高カルシウム血症は腎臓の尿濃縮機能を障害するので、高カルシウム血症の患者は脱水状態になっている。Na+は近位尿細管でCa2+の再吸収を拮抗的に抑制するので、生理食塩液の点滴静注は腎からのCa2+排泄を促進する。しかし、末期がん患者の場合、Naを含む多量の輸液は下肢浮腫や心不全の増悪を引き起こす恐れがあるので注意する。
 最近ではビスフォスホネート製剤が使用可能である。以前と比べ多量の輸液を必要としなくなっており、多くの場合500〜1000mL/日の輸液でマネジメント可能である。
,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,147


【8.24】補液
 水分補給と生食による利尿は高カルシウム血症治療の基本。ラシックスは循環血液量不足の危険性増大および低k血症、低Mg血症、アルカローシスの原因となり、有用である証拠はない。しかし必要な水分負荷に耐えられない患者には有用な場合がある。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,263

#5
【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症の治療/ゾレドロネート(ゾメタ)
 ゾレドロネート(ゾメタ)は、その骨吸収抑制作用が現在最も強いとされる。使用法も4mgを生理食塩水あるいは5%ブドウ糖液100 mL に溶解し、15分以上かけて点滴後与するため、比較的使いやすい。しかし常用量を用いる限り、血清Ca値の低下作用はほぼ同じと考えて良い。
 血清Ca値は投与1〜2日後より低下しはじめ、約1週間で最低となり、その効果は1〜2週間持続するとされる。LOHには特に有効であるが、HHMでは徐々に効果が減弱する傾向にある。
 ビスホスホネート製剤の副作用としては、後与1〜2日後にみられる1〜2度の発熱である。これは数日で改善することが多い。その他の重篤な副作用としては急性腎不全、肝障害、低Ca血症、低リン血症などが挙げられるが、臨床上問題となることは少ないとされる。
,栄養管理から見たがん緩和治療(2007),,,235

#5
【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症の治療
ビスホスホネート製剤を用いる。投与後数日からカルシウム値が低下し始め、7〜10日で効果がみられる。治療効果は投与のたびに減弱する。
 パミドロネー卜30mg+生食500mL 4時間以上かけて点滴 もしくはゾレドロン酸水和物4mg+生食100mL 15分以上かけて点滴
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,83

#7
【8.24】ビスホスフォネート
腫瘍誘発性高カルシウム血症に対するビスホスホネートの使用
 ビスホスホネートの静脈内注射は、悪性腫瘍に誘発された高カルシウム血症の治療に用いられる。ゾレドロン酸の投与では、投与後中央値4日(10日まで変動)で血漿カルシウム値は正常化し、14日以内に痛みが軽減する。
 ゾレドロン酸8mgは、ゾレドロン酸4mgあるいはパミドロン酸二ナトリウムでは効果が得られないか、あるいは投与後数日以内に再発してしまう患者に用いられる。50%の患者で血清カルシウム値の正常化が認められるが、効果持続期間の中央値はわずか2週である。また、腎障害の発生頻度が2倍に上昇するため、臨床試験は中止され、適応外使用となっている。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,548


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するゾメタの使用
 米国食品医薬品局(FDA)によって、すでに2001年8月に承認されていたゾレドロネート(ゾメ夕)が、2004年10月にわが国においても承認された。このゾレドロネート4 mgは高カルシウム血症の治療において、パミドロネート(アレディア)90 mgと比較した結果、有意にすぐれた効果が報告されている。
,緩和医療学(2005),7,3,47

#6
【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症
・ビスホスホネート製剤を用いる。投与後数日からカルシウム値が抵下し始め、7〜10日で効果が見られる。治療効果は投与のたびに減弱する。
  アレディア30mg+生食500mL4時間以上かけて点滴
  ゾメタ4mg+生食100mL15分以上かけて点滴
・脱水を伴っていることが多いため、生食500〜1500mL/日の補液を行う。
ビスホスホネート製剤の登場前に行われていた大量補液は、終末期では輸液に伴う心不全、胸水・腹水の悪化の可能性が高いため行わない
,ステップ緩和ケア(2008),,,143


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症
 血清補正カルシウム値10.3 mg/dL以上を高カルシウム血症と診断する。
血清補正カルシウム値12.0 mg/dL以上で症状が出現する。

治療
 生命予後が月単位と予測される患者に高カルシウム血症が発生した場合、ビフォスフォネート製剤による治療が有効である。ビフォスフォネートが有効なときには血清カルシウム値が24〜48時間後から低下し始める。
モン
 しかし、生命予後が週単位から日単位と予測される患者では、ビフォスフォネート製剤を投与しても、患者の症状マネジメントにつながらないことがある。したがって高カルシウム血症と診断したら、治療するか否かは患者の全身状態、生命予後などを総合的に判断する必要がある。

,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するビフォスフォネートの使用
 生命予後が月単位と予測される患者に高カルシウム血症が発生した場合、ビフォスフォネート製剤による治療が有効である。ビフォスフォネートが有効なときには血清カルシウム値が24〜48時間後から低下し始める。
 しかし、生命予後が週単位から日単位と予測される患者では、ビフォスフォネート製剤を投与しても、患者の症状マネジメントにつながらないことがある。したがって高カルシウム血症と診断したら、治療するか否かは患者の全身状態、生命予後などを総合的に判断する必要がある。
,がん緩和ケアに関するマニュアル(2002),第5章II.4.2)


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するアレディアの使用
 高カルシウム血症に対する薬物療法として、アレディアが最も有用であるが、効果発現まで数日かかるので、緊急時にはカルシトニンの投与を行う場合がある。重度の高カルシウム血症患者の場合、カルシトニンとアレディアを併用することにより早期に高い効果が期待できる。カルシトニンは効果発現が速やかで、投与後数時間で効果が認められる。しかし、数日以上投与すると、効果が減弱する場合が多い。また作用自体も弱く2 mg/dL以上の減少は望めないことも多い。
,最新緩和医療学(1999),,,160


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するアレディアの使用
 高カルシウム血症に対するアレディアの投与は十分に脱水が補われ、十分な尿量を示すまで投与してはならない。最大効果は4〜5日後に認められる。発熱を予防するため、ピリナジン500 mgの内服と併用するのが最適である。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,263


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するアレディアの投与量
【高カルシウム血症に対するアレディアの投与量】
血清カルシウム濃度補正値( mg/dL) 投与量
<12 mg/dL 30 mg
12〜14 mg/dL 30〜60 mg
14〜16 mg/dL 60〜90 mg
>16 mg/dL 90 mg
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,242


【8.24】ビスホスフォネート
高カルシウム血症に対するアレディアの使用
 高カルシウム血症に対するアレディアの使用。本剤は腎での再結晶化を予防するため、4時間以上かけて点滴する。血清カルシウム値は24〜48時間後より低下し始め、5〜7日目で最も低下する。この効果は7〜14日間ほど持続する。
,最新緩和医療学(1999),,,160


【8.24】ビスホスフォネート
アレディアによる高カルシウム血症の治療
 ・最大推奨量は90 mg/回、静脈内注射
 ・注入速度は60 mg/時間を超えないこと(腎障害患者での注入速度は20 mg/時間とする)。
 ・溶解濃度は60 mg/250mL を超えない
 ・初回投与に対する反応が不十分なときには、1週間後に再投与する 
 ・血中Ca濃度をみながら3〜4週間隔での投与を継続する。

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,242


【8.24】ビスホスフォネート
ビスホスフォネートのカルシウム低下作用
 臨床的には、点滴投与の翌日には血清カルシウム値低下効果が認められ、投与後3日目から10日目頃に血清カルシウム値は最低となる。その後次第にカルシウム値の上昇が認められる場合が多く、再投与が必要となる。血清カルシウム値低下効果の程度と持続時間は症例ごとにさまざまであり、個々の患者の病状と、並行して行われる原疾患に対する治療の効果に依存している。十分な経過観察のもとに再投与の必要性を判断するが、再投与までには1週間以上間隔を空けることとされている。繰り返し投与によりカルシウム値低下効果が減弱する場合が多いが、一般的にはこれは原疾患の増悪による影響が大きい。原疾患が安定している場合には、長期にわたりビスホスホネートの効果を期待できる。経口ビスホスホネート薬は高カルシウム血症の治療には無効である。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,52

#7
【8.24】RANKL阻害薬
高Ca血症:RANKL阻害薬
 デノスマブは、RANKLに対するヒト型モノクローナル抗体であり、RANK/RANKL経路を阻害することにより破骨細胞の形成および活性化を抑制し、骨吸収を抑制する。それによって血中Caを低下させる。現在までに悪性腫瘍に伴う高Ca血症に対するデノスマブの効果を検証したランダム化比較試験はないが、ビスホスホネート製剤投与中に発生した高Ca血症に対してデノスマブが有効であったという報告がある。したがって、ビスホスホネート製剤抵抗性の高Ca血症、デノスマブ投与は有効である可能性がある。
 
・処方例
 デノスマブ(ランマーク) 1回120mg 皮下注 4週間ごと

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,211

#10new!
【8.24】RANKL阻害薬
デノスマブはビタミンD製剤で高カルシウム血症に?
 骨粗鬆症や副甲状腺切除後、デノスマブ(ランマーク)投与している患者ではビタミンD製剤を服用していることがあり、高カルシウム血症の一因となっていることがあるので、その場合にはビタミンD製剤を中止する。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,211

#10new!
【8.24】RANKL阻害薬
ビスフォスホネート製剤抵抗性の高カルシウム血症に
 現在までに悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に対するデノスマブの効果を検証したランダム化比較試験はないが、ビスフォスホネート製剤投与中に発生した高カルシウム血症に対してデノスマブが有効であったという報告がある。
 したがって、ビスフォスホネート製剤抵抗性の高カルシウム血症に対し、デノスマブが有効である可能性がある。しかし、保険適応は多発性骨髄腫による骨病変および固形がん骨転移による骨病変であり、高カルシウム血症は含まれていない。
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,291


【8.24】カルシトニン製剤
カルシトニンによる高カルシウム血症の治療
 カルシトニン(鮭由来)(カルシトラン)は、血中Ca濃度を低下させる速効的作用があり、2時間以内に作用が発現する。破骨細胞を抑制するとともに、腎尿細管でのCaの再吸収を阻害する。通常、皮下か筋肉内に注射するが、直腸内投与でも有効である。最大効果は1日100 IU の投与で得られ、作用が2〜3日間は続く。
 カルシトニンは、主としてビスホスフォネートと併用して速やかに早期効果を得るために使われている。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,243

#8
【8.24】カルシトニン製剤
緊急にカルシウム値を下げる必要がある場合、エルシトニンを
 エルカトニン(エルシトニン)40単位を1日2回・1回2時間かけて点滴静注
 ビスフォスフォネートは効果発現まで数日かかるため、緊急でカルシウムを下げたい場合には効果が緩徐すぎる。高カルシウム血症が著しく、その症状がかなり顕在化している場合はビスフォスフォネートに、エルカトニンを併用する必要がある。ただしエルカトニンは速効性があるもののエスケープ現象を起こし効果は長期に保たれない。あくまで数日併用するという処置であり、ビスフォスフォネートは必要である。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,227

#6
【8.24】カルシトニン製剤
緊急性のある場合は、ゾレンドロン酸とエルカトニンとの併用
・高カルシウム血症の症状が強く発現している(緊急性のある)場合は、ゾレンドロン酸(ゾメタ)とエルカトニン(エルシトニン)との併用が効果的である。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,182


【8.24】カルシトニン製剤
高カルシウム血症に対するカルシトニン製剤の使用
 カルシトニンの効果は速やかで、投与開始4、5時間後には効果を発現する。しかし効果の持続が短く、1週を過ぎると効果がなくなり(エスケープ現象)、長期間投与には不向きである。したがって急を要する場合、次に示すビスフォスフォネートが効果を現すまでの数日間の投与法が勧められる。
    エルカトニン(エルシトニン)40単位
    生理食塩水 100 mL
        1日2回 1〜2時間かけて点滴静注
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,186


【8.24】カルシトニン製剤
カルシトニンによる高カルシウム血症の治療
 エルシトニンは速効性は認めるものの効果が長期に保たれない(エスケープ現象)。ビスフォスフォネートが使用されるようになってからは、緊急時の数日間のみの投与としている。
,緩和ケアテキスト(2002),,,111


【8.24】ステロイド
ステロイドによる高カルシウム血症の治療
 コルチコステロイドは腫瘍に対する直接的な増殖抑制作用や、PTH-rPやサイトカインの産生を抑制することによって高カルシウム血症に効果を示す。特に、リンパ腫、骨髄腫、転移性骨腫瘍、乳癌、前立腺癌、ビタミンD中毒は有用である。効果が出現するまで数日を要する。
 ベタメタゾン(リンデロン)
 錠剤:1回1〜2 mg、1日1回朝または1日2回朝・昼。
 注射剤:1回2〜4 mg、1日1回静注または点滴静注
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,141

#10new!
【8.24】ステロイド
コルチコステロイドは効果が出現するまで数日を要する
 コルチコステロイドは腫瘍に対する直接的な増殖抑制作用や、PTH-rPやサイトカインの産生を抑制することによって高カルシウム血症に効果を示す。特に、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、転移性骨腫瘍、乳がん、前立腺がんなどには有用である。効果が出現するまで数日を要する
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,292

#7
【8.24】ステロイド
高Ca血症:コルチコステロイド
 コルチコステロイドは、破骨細胞による骨吸収の抑制や腸管からのカルシウム吸収の抑制などの機序が想定されているが、固形腫瘍に伴う高ca血症での臨床的効果は証明されていない。一方で、血液腫瘍(白血病、リンパ腫、骨髄腫)に伴う高Ca血症においては腫瘍増殖抑制効果を通じて、高Ca血症に対して効果を示す可能性がある。したがって、コルチコステロイドの役割は、血液腫瘍に伴う重度の高Ca血症の場合の補助的な役割に限られる。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,211


【8.24】ステロイド
ステロイドによる高カルシウム血症の治療
 コルチコステロイドは、今では推奨されていない。効果が少ないからである。しかし、カルシトニンの皮下注射時の補助薬としては有用である。
 他に有効な治療法が使えない場合には、乳がん、腎がん、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫などの患者の高Ca血症にプレドニゾロン(プレドニン)60 mg、または、デキサメタゾン(デカドロン) 8 mgを1日1回投与する。これより少量では効果があがりにくい。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,244

#6
【8.24】ステロイド
コルチコステロイドによる高カルシウム血症の治療
 多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患では、コルチコステロイドは腫瘍に対する直接的な増殖抑制作用をもつ。また、PTHrP産生腫瘍では、コルチコステロイドによりPTHrP mRNA産生が減少し、高Ca血症に対し効果を発揮する場合がある。ただし現在では、コルチコステロイドの有効性は低く推奨されない。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,83

#7
【8.24】その他の治療
高Ca血症:フロセミド
 フロセミドは、カルシウム利尿によるカルシウム排泄促進を通じて高Ca血症の改善が期待されたが、実際の臨床効果は証明されておらず、逆に体液量減少や低K血症の助長の危険がある。したがって、高Ca血症に対するフロセミドの使用は推奨されない
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,211


【8.24】その他の治療
サンドスタチンによる高Ca血症の治療
 オクトレオチド(サンドスタチン)はソマトスタチンの誘導体である。神経内分泌腫瘍による高Ca血症が他の高Ca血症の治療法に抵抗を示したときに有効であったという。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,244




 
【8.26】「精神症状」
       ├→精神症状について
       ├→早期発見・鑑別
       └→治療の考え方


【8.26】精神症状について
適応障害、鬱病、せん妄
 癌患者に高い頻度で存在する精神症状は適応障害、鬱病、せん妄の3つである。有病率調査において適応障害は4〜35%、鬱病は3〜12%に認められる。また、疾患の進行に伴いせん妄の有病率が高くなり、緩和ケア病棟入院時では28%の患者に認められるとの報告がある。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,174

#5
【8.26】精神症状について
重要《重要です》
がんの罹患より生じる精神症状
 がんの罹患と精神疾患の有病率の関係について、Derogatisらは種々のstageのがん患者を対象とした研究で47%の患者が精神医学的な診断基準を満たしそのうち、68%が適応障害13%がうつ病8%がせん妄であることを報告した.終末期がん患者を対象とした調査でもせん妄、適応障害、うつ病の多いことが知られている.最近までの調査研究によると、文化の差を問わず、全病期を通じて、不安・抑うつは20〜40%の患者にみられることが知られている。
,緩和ケア(2009),19,3,202

#7
【8.26】精神症状について
がん患者の精神症状の特徴とその評価
・がん患者のおおむね半数に何らかの精神医学的診断が認められる
・病期にかかわらず臨床的に問題となることの多い精神症状は、適応障害、うつ病、せん妄である。
・身体状態が悪化する終末期になるに従いせん妄の相対的な割合が増加する
・催吐作用の強い抗がん薬投与に伴って発現することのある心理学的メカニズムが関与する症状に予期性悪心・嘔吐がある。
予期性悪心・嘔吐に対しては、セロトニン受容体拮抗薬や副腎皮質ステロイドは無効であり、ロラゼパム、アルプラゾラムなどの抗不安薬が用いられる。
,薬局(2017),68,8,53

#7
【8.26】精神症状について
がん患者の精神症状の特徴
 がん、患者のおおむね半数に何らかの精神医学的診断が認められ、病期にかかわらず臨床的に問題となることの多い精神症状は、適応障害、うつ病、せん妄であり、身体状態が悪化する終末期になるに従い、せん妄の相対的な割合が増加することが示されている。また、近年の制吐薬治療の発展のため減少傾向にあるが、薬剤師がぜひ知っておきたい症状に、催吐作用の強い抗がん薬投与に伴って発現することのある予期性悪心・嘔吐がある。
,薬局(2017),68,8,53


【8.26】早期発見・鑑別
鬱病、適応障害の早期発見、スクリーニング
 適応障害、鬱病はしばしば見逃されやすいため、スクリーニングを実施することが望ましい。つらさと支障の寒暖計(国立がんセンター精神腫瘍学研究部ホームページよりダウンロード可能 http://pod.ncc.go.jp)にてカットオフ値以上の苦痛を認める場合は鬱病、適応障害である可能性が高く、より綿密な精神的なケアの提供が必要である。可能であれば精神科医などの精神保健の専門家への紹介が望ましい。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,174


【8.26】早期発見・鑑別
精神症状の評価
 精神症状については、抑鬱、不安、せん妄、不眠について評価を行う。「気分が落ち込んで憂鬱になることがありますか?」「不安な気持ちになったりいらいらしたりすることがありますか?」「よく眠れていますか?」と尋ね、抑鬱、不安、不眠についてのスクリーニングを行う。症状がみられた場合は、DSM- IVに基づいた診断を行い、必要があれば専門家にコンサルテーションする。特に「最近気分が落ち込んで憂鬱になることがありますか?」という質問は鬱病の診断に対する感度が100%とされており、スクリーニングにおいて非常に有用である。
,ギア・チェンジ 緩和医療を学ぶ二十一会(2004),,,26

#7
【8.26】早期発見・鑑別
抑うつと認知症とせん妄の鑑別
図

図

,医学のあゆみ-緩和ケア:最新トピック(2016),259,9,38

#7
【8.26】治療の考え方
がん患者の精神症状に対する薬物治療戦略
・不眠の薬物療法では、最近はスボレキサント、ラメルテオン、トラゾドンなどのベンゾジアゼピン受容体作動薬以外の薬剤が安全性の面で頻用されつつある。
・がん治療中の抑うつは、適応障害の色彩が強いことが多く、薬物療法は限界があるが、抗うつ薬服用にもメリットはある。
・せん妄はリスク因子の同定と、予防対策が重要である。
・いったん発症したせん妄には、患者の状況によって使用薬剤の選択を決める。
・いずれの症状でも、非薬物療法を適切に行うことによって、薬物療法も一層効果的とすることができる。
,薬局(2017),68,8,58




 
【8.26.1】「不安」
        ├→癌患者の不安:概要
        ├→診断・鑑別・評価
        ├→分類
        └→治療の考え方
          ├→非薬物療法
          ├→原因となる薬剤の中止
          └→具体的な処方
            ├→ベンゾジアゼピン(BZ)系薬
            │ ├→ジアゼパム(セルシン)
            │ ├→エチゾラム(デパス)
            │ ├→アルプラゾラム(ソラナックス:コンスタン)
            │ ├→ロラゼパム(ワイパックス)
            │ ├→クロキサゾラム(セパゾン)
            │ ├→ブロマゼパム(レキソタン)
            │ ├→オキサゾラム(セレナール)
            │ ├→フルトプラゼパム(レスタス)
            │ ├→クロナゼパム(リボトリール:ランドセン)
            │ ├→BZ系薬の注意点
            │ └→BZ系薬の中止・切換法
            ├→セロトニン作動性抗不安薬:タンドスピロン(セディール)
            ├→抗うつ薬
            ├→漢方薬
            └→その他の薬物療法
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の各章も参照して下さい》
      
      参照→【8.26.2】「抑鬱」
         ↑犬のイラスト《注:「不安」と「抑鬱」は鑑別が難しいです。必ず「抑鬱」もご参照ください》

     犬のイラスト「(参照)→ベンゾジアゼピンはせん妄の原因となるので要注意です」
イラスト


【8.26.1】癌患者の不安:概要
癌患者における不安の出現
 癌患者における不安の出現は正常な反応の場合もあり、また、病的障害の場合もある。不安症状は一時的または持続的なものであり、主として心理的または身体的な兆候として現れる。恐怖は様々な形で現れるが、針恐怖症のように特異的な恐怖であるか、対象のはっきりしない全般的な恐怖であることもある。不安の出現は癌の診断より前に生じているか、もしくは癌の診断・病気の体験・治療に対する恐怖の必然として現れることが多い。上記の点における違いは、不安をさらに詳細に分類するのではなく、むしろ不安が正常な反応から病的障害へ連続することを表している
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,1,3

#6
【8.26.1】診断・鑑別・評価
せん妄を疑え
 不安・抑うつの薬物療法を考える時に、緩和ケアでもっとも重要なのは「せん妄ではないか(せん妄の初期の可能性はないか、せん妄を励起することはないか)」を考えることである。せん妄は全身状態のあまりよくない患者が多い緩和ケアではもっとも重大な合併症の1つで、生じた場合の患者・家族への影響は非常に大きなものがある。「不安」そうな患者が数日したら明らかなせん妄となること、「抑うつ」のようにみえてぼうっとして話さなかった患者が実は低活動性せん妄(興奮が目立たないせん妄、容易に過活動型せん妄に転じる)で数日すると明らかな不穏を呈することは少なくない。不安・抑うつをみる時にも、必ず、せん妄を頭の中に置いておくようにする。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,182

#8
【8.26.1】診断・鑑別・評価
不安を「聞き出す」質問法
●看護師は、患者に「不安や心配はありませんか?」と質問することが多いが、この問いかけに対して「不安があります。○○が心配です」と答える患者は、あまりいない。多くの場合、患者は「特にないです」と言い、看護師が「何かあったら、いつでも言ってください」と伝えることだろう。しかし「特にないです」と答えた患者は、本当に不安がないのだろうか。
●多くの患者は、自分の不安を医療者に伝えることを遠慮する。何が不安なのかもわからない場合もある。また、医療者にとって聞き分けのよい患者でいたいという心理もある。無意識に自分が不安なことに対して、防衛機制を使って緩和しようとしていることもある。
不安は、ある程度、予測できる。
●患者の不安を早期に緩和し、患者のセルフマネジメントカを高めるためには、漠然と「不安や心配はありませんか?」と問うのではなく、患者の状況によって予測されている不安を具体的に患者に投げかけ、不安を引き出していく支援が必要である。
●「何かあったらいつでも言ってください」と患者の訴えを待つのではなく、「○○といったことはありませんか?」と予測をもって意図的に患者の不安に早く近づいていく支援も求められる。
,がん患者の症状まるわかりBOOK(2018),,,418

#5
【8.26.1】診断・鑑別・評価
精神症状のアセスメント〈不安〉
 「不安」という言葉も、あたりまえのように使われる反面、さまざまな意味が混じるため、混乱を生じている。
 「うつ」にもいろいろなレベルがあるように、不安についてもレベルがある。

 【不安】
   (1)病的な要素のない不安(正常な不安)
   (2)病的な不安
   (3)ほかの症状を伴った症候としての不安:不安症状

 また,不安は身体症状でもある。臨床でしばしば経験するのは、患者が「不安ではない」と否定しても、身体症状として自律神経反応を呈している場合である。

Point.
【不安に伴う身体症状】
●下記の症状は交感神経系の緊張による自律神経症状でありこのような身体症状があれば症候としての不安症状を疑う
    ・不眠(とくに入眠困難、中途覚醒)
    ・筋緊張、いらいら、落ち着かない
    ・発汗・手足の異常な冷え
    ・動悸、心悸亢進
    ・身震い、手の震え
    ・悪心・嘔吐
    ・胸部圧迫感
    ・呼吸困難感(とくに息が吸えない、空気が薄くなったように感じるなどの訴えが多い)
    ・窒息感
 代表的な症状にパニック発作がある。パニック発作は上記の自律神経反応に加えて、
 ・コントロールの効かない恐怖
 ・このまま死ぬのではないかと感じるほどの恐怖
   が急激に出現する症状である。
 パニック発作はうつ病や不安障害などの患者にも認められる。
 病的な不安や不安症状を評価するためには、まず自律神経反応に伴う身体症状を評価することから始めるとよい。

【評価する症状】
       (1)不眠、疲労感、頭痛
       (2)緊張してこわばっている
       (3)集中できない
       (4)いらいらしている、ちょっとしたことでも反応
         する易刺激性
       (5)怒りっぽい
       (6)じっと座っていられない

 「あれこれと心配事が頭のなかをめぐっていて、どうにもならないような感じがありますか?」
 「心配事を頭のなかから追い払うことができますか?」

 パニック発作に関しては
 「急にドキドキしたり胸が押さえつけられるようになり息苦しくなったりしたことはありませんか?」
 「急に息苦しくなって、このまま死んでしまうのではないかと怖くなったことはありませんか?」
 「そのような発作が起きたとき、どんな気持ちになりましたか?」
 「また同じような発作が起きたらどうしよう、と心配になりませんか?」

 もしも不安症状がありそうな場合には、もう一度うつ病がないかを疑う。というのも、うつ病には抑うつ気分に加えて、不安症状が重なることが非常に多いからである。

,これだけは知っておきたいがん医療における心のケア(2010),,,48

#6
【8.26.1】診断・鑑別・評価
焦燥感
1.定義:あせっていらだつ状態。不安や抑うつの一症状として現れることがある。
2.チェックポイント
 1)観察ポイント
  □訴えは?
  □いつからか?
  □対象は?(何に対して、誰に対して)
  □行動・言動の変化は急激?緩徐?
 2)原因は?
  □症状は緩和されているか
  □代謝異常はないか
  □薬剤性の可能性はないか(ステロイド、オピオイド、鎮痛薬、向精神薬など)
  □不安・せん妄などの症状との鑑別→「不安」「せん妄」の項参照
  □病状や治療方針についての説明は適切か
  □抑うつの可能性は?→「抑うつ」の項参照
  □アカシジアの可能性は?
    ・プリンペラン、セレネースが原因ではないか
    ・下半身のむずむず感の訴えを伴っていないか
    ・どちらかというと身体的な落ち着きのなさを訴えてはいないか

,静岡がんセンター緩和ケアマニュアル(2008),,,80


【8.26.1】診断・鑑別・評価
不安の鑑別診断
 不安の症状は薬物治療の副作用としても現れることがある。癌患者において薬物治療によって誘発される最も多い不安類似症状はアカシジアであり、急性に生じる客観的・主観的落ち着きのなさやじっと座っていられないような症状に代表される。アカシジアは通常治療の数時間後から数日後にかけて出現し、重度の場合は耐えがたい感情を伴う。患者の表現を借りると「皮膚から飛び出すような感覚」であり、急激に自殺に追い込むことさえある。
 アカシジアはハロペリドールやクロルプロマジンなどの抗精神病薬全般にみられる副作用であり、またメトクロプラミド、ドロペリドール、プロメタジン、プロクロルペラジンなど、一部の制吐剤にも認められる。オンダンセトロン、グラニセトロンなどの新世代の制吐剤では明らかに出現しない。静脈注射による大量投与を受けている患者では特に症状の出現が多い。
 通常、アカシジアは次に示す治療で速やかに緩和する。
  ジフェンヒドラミン25〜50 mg 経口、または静脈注射(初期量)
  ベンゾジアゼピン(ロラゼパム2 mg 1日2回または3回 経口など)
  β遮断薬(初期量としてプロプラノロール10 mg 1日3回 経口)
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,1,13

      参照→【8.34.1】「アカシジア」


【8.26.1】分類
不安の分類
 不安は、死期を迎えた患者が経験するもう1つの心理的な症状である。3つのタイプの不安が識別されている。
 最初のタイプは、反応性不安であり、癌という診断を受けたときや、疾病が最終ステージに進行したことを自覚したときの適応障害を含む。
 第2のタイプは、現在の疾病罹患以前から、潜在的に一般的な不安、パニック、恐怖症、心的外傷後ストレス障害(PTSD)などの不安障害をもつ患者にみられる不安である。不安障害やパニックの病歴をもつ患者は、死期が近づくにつれ、その状態が悪化する可能性がある。
 第3のタイプは、患者が、疼痛や呼吸困難、薬物の副作用、特定の病態といった疾病そのものに関して不安を抱いているものである。このタイプの不安に対しては、抗不安薬を投与する前に、不安の源となっている症状を積極的に治療すべきである。疼痛に苦しむ患者の不安は疼痛に対する治療により解決される可能性はあるが、ある種の疼痛が他よりも高レベルの不安をかきたてることが証明されている。
 突発痛の調査で著者(Diane B.Loseth)たちは、突発痛をもつ患者は、そうでない患者よりも不安を覚えると述べた。たとえ患者がペイン・マネジメント(疼痛管理)の治療を受けていても、突発痛がある場合は、不安への治療も要する可能性を、APN(上級実践看護師)は心がけておかなければならない。もしAPNがこれらの不安リスクの高い患者を見分けることができたら、治療を早期に開始することができる。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,87


【8.26.1】分類
不安障害に対する薬物療法の現状
 不安障害は予期しないパニック発作の後に不安や恐怖が持続するパニック障害と、半年以上も取り越し苦労や肩凝り、不眠などの心身の過敏緊張状態が続く全般性不安障害、強迫観念や強迫行為に悩む強迫性障害、人前での過度の緊張に悩む社会不安障害(社会不安恐怖)、生死に関わるストレス状況の体験後に出現する外傷後ストレス障害(PTSD)に大別される。現在ではこれらの不安障害すべてにSSRIが有効なことが示され第1選択薬となっており、ベンゾジアゼピン系抗不安薬は補助的な治療薬として位置付けられている。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1027

#8
【8.26.1】治療の考え方
不安の治療
 まずは患者さんの「話をよく聴くこと」は基本となるだろう。
 身体症状の診察とともに、不安となっていることはないかを十分に聴くことが重要である。
 「話をよく聴くこと」という基本を行った上で、不安が強い症例や、一定以上の不安があってそれも他の症状を修飾しているのではないかと推測される症例には、抗不安薬の使用も検討される。薬よりもまずは患者さんの訴えに耳を傾けることが大切なのは言うまでもない。
 抗不安薬は依存の問題が出現し得る。したがって、推測される予後が長い場合などは処方にはより慎重になる必要がある。逆に短い月単位などの予後が推測される場合は、依存の問題が相対的に許容されると考え、必要な症例には躊躇なく用いて良いと考えられる。
 
 また最近の一般的な制吐策の普及とともに、難治性の嘔気としてコンサルトされる症例の中に、予測性嘔気・嘔吐と考えられるケースの割合が増えているように感じる。予測性嘔気に対してもロラゼパムなどの抗不安薬は有効で、ケース・バイ・ケースなのはもちろんだが、身体の症状に対しても十分使用が考慮される薬剤と言えるだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,183

#10new!
【8.26.1】治療の考え方
がん患者における不安の治療
A.予後が1カ月未満の場合
 せん妄のリスクについて評価したうえで、ベンゾジアゼピン系抗不安薬による治療を検討する。予後が短い場合には、耐性や依存性の懸念よりも終末期の症状緩和が優先される。終末期には筋弛緩作用も出現しやすいため少量から開始し、転倒の危険性が高くないか評価する必要がある
 @■ロラゼパム(ワイパックス)
  グルクロン酸抱合で代謝されるため、肝障害のある場合も使用しやすい
 A■アルプラゾラム(ソラナックス、コンスタン)
  抗不安作用が強く、一部抗うつ効果もあるとされる

B.予後が1カ月以上の場合
 @■タンドスピロン(セディール)
  効果発現までに2週間程度かかるが、筋弛緩作用や依存性の問題が少なく高齢者にも使用しやすい。
 なお、症状が強く持続する場合には、不安障害と診断し抗うつ薬を投与することもある。
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,96


【8.26.1】治療の考え方
不安障害におけるベンゾジアゼピンとSSRI
 日常臨床において検査で明らかな所見のない心身の不調を訴える患者は多い。こうした患者に対してはベンゾジアゼピン系抗不安薬が処方されることが多く、しかも短期的には有効な場合も多い。しかし従来ベンゾジアゼピン系抗不安薬が用いられていた不安障害の薬物療法の第1選択薬は、現在SSRI (選択的セロトニン再取り込み阻害薬)などのセロトニン作動性の薬物となっている。SSRIは抗鬱薬に分類されているが、病的な不安や恐怖、強迫などに有効であり、抗不安性抗鬱薬anxiolytic antidepressants とも呼ばれる。ただしSSRIの効果発現は遅く、初期に不安や不眠などが増悪する例もあり、効果発現の速いベンゾジアゼピンとの併用が有用である。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1027


【8.26.1】治療の考え方
ベンゾジアゼピンとSSRIの薬理的違い
 ベンゾジアゼピンはGABAA受容体を介して速効的かつ強力な抑制作用を生じる。これに対しSSRIは慢性投与により徐々に5-HT1A受容体を介した抑制作用を発揮する。SSRIの抗不安作用は効果発現は遅いが神経細胞に可塑的な変化を生じるのが特微であり、臨床的にもベンゾジアゼピンとは効果が異なっている。すなわち急性の不安にはベンゾジアゼピンの効果が優れているのに対して、恐怖や強迫などの慢性不安に対してはSSRIの効果が優れている。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1029


【8.26.1】治療の考え方
ベンゾジアゼピンとSSRIの薬理的違い
 SSRIの効果発現は遅く、有効率も限られているため、効果不十分な症例に対してはベンゾジアゼピン、特にクロナゼパム(ランドセン)の併用が勧められている。パニック障害の場合においてもパロキセチンなどのSSRIの効果が現れるまでの当初4週間、アルプラゾラム(コンスタン)などのベンゾジアゼピンを併用することにより、SSRI後与初期の不安の悪化を抑えるとともに迅速な抗不安作用を得ることができる。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1030

#7
【8.26.1】治療の考え方
不安、パニック障害に対する薬物療法
認知行動療法と薬物治療の効果は同等である。薬物治療は服用期間を適切に調節する:
・ベンゾジアゼピン系薬、例えばジアゼパム(セルシン、ホリゾン)2〜10mgを就寝前に、ロラゼパム0.5〜1mgを1日2回投与する。予後が2〜4週間未満の場合
選択的セロトニン取り込み阻害薬(SSRI).初期のベンゾジアゼピン系薬に加えるか切り替える。予後が2〜4週間を超える場合
プレガバリン(リリカ)も作用発現が速く、一般的に抗うつ薬が効かない場合に使用される。通常は不安障害に限定されている。また、SSRIおよびベンゾジアゼピン系薬より反応率が低いことが知られている(訳注:特に高齢患者では転倒に注意のこと)
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,196

 
【8.26.1】治療の考え方
抗不安薬
 不安は痛みのある患者によくみられるが、治療で十分に疼痛が除去されれば解消することが多く、抗不安薬をすぐ必要とする事はまれである。何よりも患者の話に傾聴し共感することが重要である。
 しかし、強い不安や恐れによって痛みや呼吸困難などの身体症状が増強されている場合セパゾンを1回1〜2 mg、1日3回投与が非常に有効なことがある。レキソタンは抗不安作用のほか恐怖症や脅迫症状のみられる患者に有効で、1回2 mgを1日3回投与する。メレックスは、不安によって動悸などの循環器症状のみられる患者に有効で1回0.5 mgを1日3回投与とする。セレナールは、副作用が少なく高齢者や全身衰弱の見られる患者が適応となる。また、少量のジアゼパムが筋の攣縮や緊張を和らげるのに有効なことがある。

,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,214

#8
【8.26.1】治療の考え方
不安の薬物治療
 一部の患者においては、精神的なサポートとともに薬の処方が必要である。それらは使用期間に合わせて調節される。
・予後が2〜4週以内の場合:ベンゾジアゼピン系薬、例えば、
 ▽ジアゼパム2〜10mg、就寝前と必要に応じて経口投与
 ▽ロラゼパム0.5〜1mg、1日2回と必要に応じて経口投与

・予後が2〜4週以上の場合:選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)(±最初にベンゾジアゼピン系薬)
 ▽不安-うつ病(参照→【8.26.2】「抑鬱」)
 ▽持続性のパニック発作(以下参照)
 プレガバリン(リリカ)の効果発現は早いが、反応率はSSRIやベンゾジアゼピン系薬よりも低い。抗うつ薬に反応しない患者に一般的に使用される。
 抗精神病薬は一般的に、せん妄もしくは精神病性障害に続発する不安、あるいはベンゾジアゼピン系薬や抗うつ薬が無効な不安に対して使用される。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,211

#7
【8.26.1】治療の考え方
不安の薬物療法
〈ベンゾジアゼピン系抗不安薬〉
●急性期の不安には、ベンゾジアゼピン系抗不安薬(ロラゼパムやアルプラゾラム)の有用性が実証されている。長期的(≧4週間)にはプラセボと有意差を認めない
●ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、倦怠感の悪化、集中力低下、認知機能低下、せん妄、耐性・依存の形成をもたらす可能性があるため、慎重に使用する。

〈抗うつ薬〉
●速効性は低いので、長期に持続している不安に対して用いる。
●一般的にはSSRIとSNRIが第一選択である。
●がん患者を対象とした複数の無作為対照試験(RCT)が実施されているが、結果は有効とされたもの、有効性が証明できなかったものが混在している。フルオキセチン、パロキセチンで有効性を示した報告がある。
●フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンは、タモキシフェンの血中濃度を低下させることから治療効果を減弱させる可能性がある。
●ミルタザピンは盲検化されていない比較対照試験で有効性を示した報告がある。眠気、食欲増進、体重増加の効果があるため、不眠や食思不振がある患者に適している。
●緩和ケア領域における抗うつ薬・抗不安薬の有効性はまだ実証されていない。

〈その他の向精神薬〉
●低用量の非定型抗精神病薬(オランザピンやクエチアピン)が、特にせん妄のリスクのある患者に適している。
●ガバペンチンなどの抗てんかん薬が使われることもある。
,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,115


【8.26.1】治療の考え方
癌患者の不安と抑鬱/向精神薬の適切使用
 不安に対しては、癌患者においてもベンゾジアゼピン系抗不安薬がしばしば用いられる。この場合、一般に身体状態不良の患者では、眠気、脱力、呼吸抑制などの副作用が強くあらわれることがあるため、少量から開始し、注意深く増量することがとりわけ重要である。また、代謝や排泄も遅延していることが多いため、短時間作用型の抗不安薬であるアルプラゾラム(コンスタン)やロラゼパム(ワイパックス)を使用することがより安全である。
 一方、器質性の不安の場合には、認知機能を低下させないという意味で、抗不安薬よりも少量の抗精神病薬を選択することが望ましい。このときには、抗精神病薬のなかで副作用が最も少ない非定型抗精神病薬を処方すべきであろう。
 抑鬱症状が強い場合には、抗鬱薬の使用を考えることになる。癌患者についても抗鬱薬の無作為化比較試験がおこなわれ、三環系抗鬱薬(アミトリプチリン(トリプタノール)、desipramine)、四環系抗鬱薬(ミアンセリン(テトラミド))、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(パロキセチン(パキシル)、fluoxetine)などの有用性が示されている。
 抗鬱薬を使用するときにも、副作用に十分な注意が必要である。一般には、三環系抗鬱薬に比較してより好ましい副作用プロフィールをもつ選択的セロトニン再取り込み阻害薬が選択されるが、この薬剤により悪心や体重減少がみられるときや、薬物相互作用のためこの薬剤を使用しにくいときもある。この場合には三環系抗鬱薬が使用されるが、そのなかで抗コリン作用などの副作用が比較的軽いノルトリプチリン(ノリトレン)などを選択すべきである。また、経静脈的使用が可能な抗鬱薬は三環系抗鬱薬のクロミプラミン(アナフラニール)のみであり、経口的服薬ができない患者では、この点でも薬剤選択が制限されることになる。
 予後を考えることも重要である。数ヵ月以上の予後が見込まれる場合には、通常の抗鬱薬の効果が発現するまでの数週間を待つことができる。しかし、予後がそれよりも短いと予想されるときには、速効性で弱い抗鬱効果をあわせもつ抗不安薬のアルプラゾラム(コンスタン)、あるいはメチルフェニデート(リタリン)などの精神刺激薬が有用であろう。(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
,緩和医療学(2005),7,2,8

#6
【8.26.1】治療の考え方
不安・抑うつ治療のポイント
・せん妄の初期症状の不安、うつにみえる低活動性せん妄を見逃さない
・不安は定期薬と不安時の両方を処方する。
・抑うつの初回治療にはSSRIかSNRIを十分量投与する。

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,182

#6
【8.26.1】治療の考え方
せん妄のリスクが高い患者にはベンゾジアゼピン系は使わない
 不安の治療薬は、せん妄である(せん妄になる可能性がある、せん妄のリスクが高い)と考えた場合には、ベンゾジアゼピン系抗不安薬よりも、抗精神病薬で対応しておくほうが無難である。リスパダールやセロクエルが使用しやすいと思う

不安の治療薬
【せん妄がない場合】
 定期投与・頓用の両方で使用できるもの
  ソラナックス
  ワイパックス
 定期投与で使用するもの
  りボトリール
【せん妄がある・疑わしい場合】
  リスパダール
  セロクエル

抑うつの治療薬
 SSRI レクサプロ
    ジェイゾロフト
 SNRI サインバルタ

 鎮静系抗うつ薬
  三環系 トリプタノール
  四環系 テトラミド
  NaSSA  リフレックス

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,182

#5
【8.26.1】治療の考え方
主な抗不安薬とその特徴
【主な抗不安薬とその特徴】
分 類 一般名(商品名) 用量
(mg)
臨床
等価
半減期
(時間)
筋弛緩作用 抗痙攣作用
短時間型 エチゾラム(デパス) 1.5〜3 1.5 6 ++ +++
クロチアゼパム
(リーゼ)
15〜30 10 6.29 ++++ +++++
中間型 アルプラゾラム
(ソラナックス)
1.2〜2.4 0.75 14
ロラゼパム
(ワイパックス)
1〜3 1 12 +++
ブロマゼパム
(レキソタン)
3〜15 4 8〜19 ++++ ++++
長時間型 クロキサゾラム
(セパゾン)
3〜12 2 11〜21 ++
ジアゼパム(セルシン) 4〜20 5 27〜28 +++ +++
メダゼパム
(レスミッ卜)
10〜30 7.5 2-5
超長時間型 ロフラゼプ酸
(メイラックス)
2 1 122 +++
その他 タンドスピロン
(セディール)
30〜60 15 1.2〜1.4
,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,213


【8.26.1】治療の考え方
抗不安療法フローチャート
 このフローチャートは、癌患者に対する不安の治療の手順についてまとめたものである。患者の気持ちを話し合う機会を設けたり、様々なリラクゼーション法などの一般的な支持療法は、軽度の不安状態のコントロールにしばしば有効である。短時間作用型のベンゾジアゼピンを頓用薬として処方する。
 不安が患者の日常生活機能に影響を及ぼす場合は、薬物療法の追加が必要である。もし中等度の機能障害の場合、短時間作用型のベンゾジアゼピンを2週間まで投与する。しかし、もし強い不安が重篤に残る場合は、神経遮断薬を考慮すべきである。症状が十分にコントロールされ、患者が日常機能を取り戻した段階で、必要に応じたベンゾジアゼピンの頓服服用に切り替える。
 身体的症状(特に動悸、振戦)が優っている場合は、プロプラノロールなどのβ遮断薬を考慮する。ベンゾジアゼピン服用中の患者については低血圧に注意する。
 恐怖症やパニック発作が存在する場合は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬や三環系抗鬱薬などを処方する。症状出現の引き金を見きわめることは、パニック発作に対する様々な対処方法や恐怖症に対する行動療法を考える上で非常に役に立つ。
 不安が十分コントロールされたならば、フローチャートの最初に示したストレスに対する支持療法やリラクゼーション法に戻ってよい。しかし、不安が通常の薬物療法でコントロールされない場合は、専門家の治療を受けるべきである。

図
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,1,32

 
【8.26.1】治療の考え方
「モルヒネだけではダメ」。痛みには不安が影響している
 心理的な要因がモルヒネの作用を阻害することがある。モルヒネ投与は包括的な身体的心理的ケアの手段の一つとして行うべきものである。心理的要因を無視すると痛みが治療に反応しにくくなってしまう。MSコンチン6000 mgを12時間ごとに投与されても除痛できなかった患者がMSコンチン30 mgの12時間ごとの投与とジアゼパム10 mgの就寝前経口投与で除痛でき退院もできた
 このようなことを実現させた鍵は患者と医療者のコミュニケーションであった。このような場合、治療の第一目標は、痛み、不眠、疲労、痛みの増強、興奮という悪循環を断ち切ることにある。夜間の良眠が得られるようにするには、少なくとも対応の初期には就寝時に抗不安薬とモルヒネの併用が必要である。

,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,186

#6
【8.26.1】非薬物療法
補完代替療法
マッサージやアロマセラピーは、心身の多岐にわたる症状の緩和に効果が期待される。
・特に不安の緩和に、マッサージが有用である。
・アロマセラピーは、マッサージの効果をより高めることが期待され、患者の希望に応じて不安をはじめとする症状の緩和に活用できる。
,緩和ケア(2014),24,5,30

#7
【8.26.1】非薬物療法
不安:リラクセーション法
@漸進的筋弛緩法
 身体の緊張、筋肉のこわばりを和らげる方法。急に身体の力を抜くことは難しいため、まずは体の力を入れた後で、ストンと力を抜く動作を繰り返すように指導する。楽な姿勢(座位または仰臥位)で、身体の一部分(手、足、肩など)に思いっきり力を込め(5秒程度)、ストンと力を抜く(5〜15秒程度)。この動作を繰り返し、また、身体の部位をかえて行う(頭部から足先まで)。
A呼吸法
 呼吸を整えることでリラックスする方法、楽な姿勢(座位または仰臥位)で、ゆっくり鼻から息を吸い、十分に吸い切って一息入れた後、ゆっくりと口から息を吐いていく。3〜4秒吸って、6〜7秒吐くのが目安だが、苦しくない程度に自分のペースで行ってよい。吐くときは遠くのロウソクを吹き消すイメージで、リラーックス、と心の中で唱えてもよい。最低でも2〜3分間続けることが勧められる。

・いずれの方法も、はじめに医療者と患者が一緒に行い、患者が少し感覚をつかめるまで指導する。その後、自宅で繰り返し練習してもらう。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,271


【8.26.1】非薬物療法
心配事と悩み/終末期の心理
 死期を迎えた患者には、多くの心配事と悩み、気苦労、恐れがある。実際、くよくよと気をもむのは、300人の癌患者を対象にした調査で2番目に多い症状である。半数以上の患者が転移性の癌であった。完治治療が無効になった時点で、患者あるいは家族は、「もうこれ以上私たちにできることはありません」と言う言葉を聞く。この宣告そのものが患者と家族に非常に苦悩を与えるものである。
 通常、彼らが感じるのは、医療チームに見捨てられたという感覚である。家族と友人から見捨てられる、あるいは孤立することは、患者が表現する心配事の1つでしかない。
 患者が経験するであろう苦悩、恐れ、そして心配事を理解することで、APN(上級実践看護師)はこれらの問題について尋ねたり、かかわる機会をもつことができる。ある患者は終末期の疼痛を恐れているかもしれないし、別の患者は失禁になることや、身体のケアを他人に頼らなければならないことを恐れているかもしれない。また他の者は、明瞭な思考能力を失うことを恐れているかもしれない。ただ単純に「何を一番恐れていますか」とか、「何が一番心配ですか」と尋ねるだけで、患者は自分が抱いている恐れを表現しやすくなるかもしれない。
 加えて、もし患者が積極的に語ろうとしない場合は、こちらのほうから先に、よくある恐れのいくつかをはっきり口にしてやることで、患者は自分では認めたくない恐怖を言葉に出しやすくなる。こちらから会話を始めてやれば、患者はこの種の話題を自分で主導せずに答えるだけですむ。医療費が患者の心配事を予測し、語り合い、恐れや心配事を軽減させることは重要である。

,エンドオブライフ・ケア(2004),,,88


【8.26.1】原因となる薬剤の中止
不安症状を生じる薬物
 患者に不安が生じた際、可能なときは常に不安症状を生じる薬物を中止する。たとえば、抗コリン薬、アミノフィリン、β作動薬、大量のプリンペランなど。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,242

#6
【8.26.1】具体的な処方
薬物療法
 不安が数日に数回あるくらいの患者では屯用で処方しておき、数回使用が続くようなら定期投与にする、普段から不安症状がある患者では定期投与をしておきそのうえで屯用でも使用できるようにする、のが原則である。
 不安・抑うつの合わさった状態で、夜間の就眠が必要な場合は、鎮静系抗うつ薬を併用する。
 【処方例】
  数日に数回の不安感が主な場合
  不安時:ソラナックス0.4mg 0.5〜1T
  1日合計4Tまで

  継続した不安感もある場合
  リボトリール0.5mg 1T 眠前
  不安時ソラナックス0.4mg 1T 1日合計4Tまで

  不安・抑うつの合わさった状態で、夜間の就眠が必要な場合
  リフレックス15mg 1T
  不安時ソラナックス0.4mg 1T 1日合計4Tまで

  ミオクローヌスがある場合
  リボトリール0.5mg 1〜2T眠前

 せん妄のリスクがある場合
  不安時リスパダール液0.5mg 1日合計4回まで
  または
  不安時セロクエル25mg 1T 1日合計4回まで

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,186

#6
【8.26.1】具体的な処方
内服薬が投与できない時
 内服薬が投与できない時の対応は緩和ケアでは多いので対応に窮することがままある。
坐薬が使用できれば、セニラン坐薬(経口ベンゾジアゼピンのレキソタン)、ダイアップ坐薬(セルシン)の使用が可能であるが、不安な時に坐薬というのもなかなか受け入れられる患者は多くはない。舌下・口腔粘膜投与として、セルシンのアンプルを舌下投与、ドルミカムのアンプルを口腔粘膜投与することも可能である。オランザピンの口腔内崩壊錠やリスパダール液は、口腔粘膜からそのまま吸収されるわけではないが、ある程度内服も可能な患者では、一部を嚥下することで効果がある場合がある(時間経過やプラセボ効果をみているのかもしれないが)。
 注射薬になると、ロヒプノールを少量点滴したり、ドルミカムを意識が低下しない程度に持続注射する(ドルミカムは必ず意識が下がる薬ではないので、ごく少量使用すると意識低下を起こさずに投与することはできる)。アタラックスPを使うこともあるが、アタラックスPは抗コリン性が強くせん妄を励起しやすい薬剤として有名なので、あまり積極的にはすすめられない。
 せん妄であれば、あるいは、経口摂取できない状態の患者の不安の場合は、ほどなくせん妄に移行することが多いので、そうすると、せん妄の治療薬としてセレネースやコントミンの選択になる。
内服薬が投与できない時の不安の対処薬
定期投与 不安時
セニラン坐薬3mg 1個×2 分2 1個
ダイアップ坐薬4mg 1〜2個×1 眠前 1個
セルシン注射薬
 舌下投与
0.5〜1A×1 眠前 0.5〜1A
ドルミカム注射薬
 口腔粘膜投与
(半減期が短いので定期
 投与には向かない)
0.25〜0.5A
オランザピン
 口腔崩壊錠5mg
0.5〜1T 眠前 0.5〜1T
リスパダール液 0.5〜1mg 眠前 0.5〜1mg
ロヒプノール0.5A
 +生食100mL
25〜100mL 眠前 適宜
ドルミカム注射薬 0.25〜0.5A 持続皮下・
 静脈注射
早送り1〜2時間分
アタラックスP注射薬 1A眠前 0.5〜1A
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,187

#5
【8.26.1】具体的な処方
不安の薬物治療
1.【ベンゾジアゼピン系薬剤】
  a.ロラゼパム(ワイパックス)0.5〜2mg経口4回/日は非常に短時間作用薬である[(神経症における不安)1〜3 mg/日分2〜3]
  b.さらに長時間作用薬であるジアゼパム(セルシン、ホリゾン)2.5〜20 mg などが好ましいときもある
  c.夜間の高用量投与で、過鎮静もなく良好な睡眠が得られ、翌日も静穏効果が続くことが多い
  d.終末期におけるアルプラゾラム(コンスタン、ソラナックス)の常用は、強い依存が生じるため避ける。経口内服が不能になり突然中止されたとき、痙攣などの重症な離脱症状が起こる。*液剤や*静注も同様に勧められない。1日1回投与で速やかに有効血中濃度を得ることのできる新しい*徐放剤もある

2.【βブロッカー】
 a.アテノロール(テノーミン)25〜50 mg/日は不安による身体症状に、鎮静もなく効果があることが多い

3.【バルビツール酸系薬剤】
 a.ベンゾジアゼピン系薬剤で効果が不十分な場合、もしくは逆効果であった場合に有効な代替薬となる
 b.疼痛コントロールがむずかしいとき、エンドルフィンの結合部位に競合するベンゾジアゼピン系薬剤の代わりとして、これらの鎮静薬を考慮する
 c.フェノバルビタール(フェノバール)30 mg なら、必要に応じて8時間毎を開始量としてよい。夜間は60〜90 mgにする[(鎮静)30〜200 mg/日分1〜4]
 d.ペントバルビタール60〜120 mg*注腸が使いやすく、しばしば日中や夜間の急性の不安、興奮を抑えるのに役立つ。*
    坐剤は内服できないときによく、処方もオピオイドのような厳重な管理を必要としない[日本では錠剤としてラボナ]

4.【より慢性的な不安に対してはbuspirone (Buspar)の使用を考える。】
   5〜10 mg 経口3回/日、最高20 mg 経口3回/日まで
 a.効果発現まで時間がかかる
 b.他の抗不安薬にみられる鎮静、依存形成、筋弛緩.脱力がない

5.【二重適応のある抗うつ薬】
 a.venlafaxin (Effexor)、ミルタザピン(レメロン,リフレックス)、パロキセチン(パキシル)、セルトラリン(ジェイゾロフト)

6.【上記の薬剤に反応しない重症の不安に対しては以下の薬剤を考慮する】
 a.新しい非定型神経遮断薬を以下の用量で開始
  @.オランザピン(ジプレキサ) 2.5〜5mg 1〜2回/日[(統合失調症)5〜10 mg 1 回/日から開始]制吐作用もある
  A.リスペリドン(リスパダール)0.5〜1 mg 1〜2回/日[(統合失調症)]
  B.クエチアピン(セロクエル)25 mg 経口2回/日[(統合失調症)]

,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,113


【8.26.1】具体的な処方
不安・抑鬱の治療
 薬物療法としては以下のように考慮するとよい(以下すべて、低力価の順に示す)。
1.軽 症
 効果発現の早い抗不安薬を第一選択とする。
 (1)タンドスピロン(セディール)5mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)ロフラゼプ酸エチル(メイラックス)錠、1mg、1〜2錠、就寝前1回
 (3)ロラゼパム(ワイパックス)0.5mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (4)アルプラゾラム(ソラナックス・コンスタン)0.4mg錠、2〜3錠、分2〜3、食後
2.中等症
 副作用の穏やかな抗うつ薬を上記の抗不安薬に追加して、適宜増減する。
 (1)マレイン酸セチプチリン(テシプール)1mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)トラゾドン(レスリン、デジレル)25mg錠、2〜4錠、分2、食後
 (3)ミルナシプラン(トレドミン) 15mg 錠、2〜6錠、分2〜3、食後
 (4)フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)25 mg 錠、2〜4錠、分1、夕食後
 (5)パロキセチン(パキシル)10 mg 錠、1〜2錠、分1、夕食後
 なお、上記の抗うつ薬で副作用が強く出る場合、あるいは全身状態が不良の場合には、精神刺激薬も考慮する。
 (6)メチルフェニデート(リタリン)10 mg 錠、1〜2錠、分1、朝食後
3.重 症(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
 一般にがん患者は比較的高齢であり、さまざまな身体的脆弱性を有していることから、抗うつ薬投与には慎重を要するが、重症の場合にはやはり三環系抗うつ薬を十分量投与することが必要になる.
 三環系抗うつ薬の代表的な副作用としては、抗コリン作用による口渇、便秘など、抗ノルアドレナリン作用による起立性低血圧、抗ヒスタミン作用による眠気、傾眠などがあるので、患者・家族に対する十分な説明が必要である。
 (1)アミトリプチリン(トリブタノール) 25 mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)クロミプラミン(アナフラニール)25 mg錠、3〜6錠、分3、食後
 経口摂取不能の場合には、下記を用いる。
 (3)アミトリプチリン(トリプタノール)25 mg注あるいはクロミプラミン(アナフラニール)25 mg 注、1〜2アンプル、500mL の基材に溶解して90分以上かけて点滴静注

,緩和ケア(2006),16,4,326


【8.26.1】具体的な処方
不安の薬物療法
 不安には、心理的援助が必要だが、不安が強い場合には、さらにが必要になる。不眠、緊張した表情、焦燥感などが初期症状。セルシンを6 mg→15→30→40 mg/日まで増量し、同時に抗鬱薬の就寝時投与を加えて睡眠のパターンをコントロールする。さらに強い不安にはクロルプロマジン(ウインタミン)を25 mg/日→50→75 mg/日に増量して投与する。
,癌患者の症状のコントロール(1991),,,119

#7
【8.26.1】具体的な処方
不安に対する抗うつ薬の使用
 一般的にはSSRIとSNRIが第1選択となる。がん患者の抑うつを対象とした無作為対照試験が実施されているが、結果は混合的である。fluoxetine(本邦未発売)、パロキセチン(パキシル)で有効の報告があるが、パロキセチンはCYP450-2D6阻害薬でタモキシフェンその他の薬と相互作用をきたすほか、抗コリン作用が強いことから、代わりにcitalopram(本邦未発売)やエスシタロプラム(レクサプロ)が、忍容性が高いため頻用される。ミルタザピン(リフレックス、レメロン)は非盲検対照試験で有効の報告があり、眠気、食欲増進の副作用があるため、不眠や食思不振がある患者に適している。SNRIのデュロキセチンは鎮痛補助効果が強い利点がある。
・処方例
 1)エスシタロプラム(レクサプロ) 1回10mg 1日1回(10〜20mg/日)
 2)ミルタザピン(リフレックス、レメロン) 1回7.5mg 1日1回(7.5〜30mg/日)
 3)デュロキセチン(サインバルタ) 1回20mg 1日1回(20〜40mg/日)

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,270

#8
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
不安の薬物治療
【抗不安薬の特徴】

@クロキサゾラム(セパゾン)
 半減期が長い。定時に向く。筋弛緩作用強くない。
Aブロマゼパム坐剤(セニラン)
 坐剤。筋弛緩作用は強い
Bアルプラゾラム(コンスタン、ソラナックス)
 軽度抗うつ効果を期待できる。頓用にも使用可能。筋弛緩作用弱い
Cロラゼパム(ワイパックス)
 舌下投与ができる。頓用にも使用可能、筋弛緩作用強くない
 
【不安緩和の治療薬】
@不安が強い際に頓用で
 ロラゼパム 0.5mg 1錠内服 頓用(舌下でも可)
A不安が持続的にある際に
 セパゾン 1mg 1日2回朝・夕 適宜増減
B経口不能な際に
 セニラン坐剤 3mg 1個挿肛
C抑うつが存在する際に
 アルプラゾラム 0.4mg 1日2回朝・夕
 ただし効果不良なら抗うつ薬使用へ。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,185

#6
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
ベンゾジアゼピン系抗不安薬
 せん妄の可能性を考えなくてもよい場合は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬で対応する。もっとも一般的な薬剤はソラナックスで、定期投与、屯用の両方で利用できる。ユーパン、ワイパックスは代謝経路が簡便で、肝機能障害など代謝の影響を受けたくない時に使用される代表的な薬剤である。ソラナックスと同じように、定期投与、屯用の両方で利用できる。一方、定期投与だけで使用する薬剤として、リボトリールを抗不安薬としての選択肢としてもっていると役立つ場面が多くなる。リボトリールは、アカシジア、ミオクローヌス、神経障害性疼痛、吃逆など他の症状でも出番が多いので使い慣れておくと便利である。

 ベンゾジアゼピン系抗不安楽はどの薬剤でもおおむね同じ作用があるが、緩和ケアで一般医師が使用しやすいという点からは、ソラナックス、ワイパックス、リボトリールと思われる。
 ソラナックス、ワイパックスは屯用でも定期投与でも使用でき、リボトリールは定期投与で使用する。いずれもベンゾジアゼピン系抗不安薬は意識を下げる効果があるので、せん妄のリスクの高い患者では、せん妄を励起することがある。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,183


【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
抗不安薬:ベンゾジアゼピン系
 ベンゾジアゼピンは軽度から中等度の不安に対する第一選択薬である。投与開始から治療域に達するまで数時間から数日と短く、急性の不安症状に適した治療である。このような状況下ではロラゼパム(ワイパックス)、アルプラゾラム(コンスタン)、オキサゼパム(ハイロング)、temazepamのような短時間作用型の薬剤が、最小限の鎮静作用のもとで頻用される。しかし、継続投与が必要な場合、中間作用型のベンゾジアゼピンであるクロナゼパムなどは薬剤による反動性不安が最小限に抑えられるためより適切と思われる。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,1,18

 
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
癌終末期の不安に抗不安薬を使う場合
 通常の不安にはワイパックスを初回3 mg分3、6 mg分3まで増量可。ジアゼパムは急性不安、発作性不安に1回5〜10 mgを開始量とし1回10 mg1日2〜3回まで使用可能。
,癌の痛みハンドブック(1992),,,120

 
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
 抗不安薬は精神安定のみでなく、筋緊張性の痛みにも有効であり、患者が「これがよく効く」と好んでいる場合には、薬剤の変更や中止はかえって不安を覚えるので注意する。ジアゼパムは眠気に影響するが、ワイパックス、デパス、リーゼは軽度である。
,ターミナルケア(1995),7,1,27

#7
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
ベンゾジアゼピン系の等価換算
 ジアゼパムの経口投与からミダゾラムの皮下注射に切り替える場合、投与量は半量にする(ジアゼパム5mgの経口投与からミダゾラム2.5mgの皮下注射)。しかし、経口投与の場合、ミダゾラムの生物学的利用率はジアゼパムの約半分であるが、作用の強度は同等である。

【抗不安薬における等価換算(経口投与時)】
同効量(経口投与時)
アルプラゾラム 0.25〜5mg
クロルジアゼポキシド 12.5mg
クロバザム 10mg
クロナゼパム 0.25mg
ジアゼパム 5mg
ロラゼパム 0.5mg
ミダゾラム 5mg
ニトラゼパム 5mg
オキサゼパム 10〜15mg
テマゼパム 10mg
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,199

#10new!
【8.26.1】ベンゾジアゼピン系薬
抗不安薬説明のポイント
・(がんの患者さんの場合)時期を区切って使うので、依存にはなりづらいです
・不安を抑える薬剤ですが、症状の閾値が低下して、感じやすくなっているという病態にも効果を期待しえます
・(筋弛緩作用が強い薬剤などは特に)眠気やふらつきには注意してください。ただ出方には個人差があります。
・効果は即効性があるので、早めに判定することができます
・(エチゾラム<商品名デパス>については?)短時間だと濃度の上昇・低下が目立ち、がんなどの症状緩和に適しているとは必ずしもいい難いので、最近はロラゼパムやアルプラゾラムをよく使います。

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,189


【8.26.1】ジアゼパム
ジアゼパム(セルシン)
 錠剤:1回2〜5 mg、1日2〜4回。ベンゾジアゼピン系抗不安薬の標準薬とされる。筋弛緩作用や抗痙攣作用か強いので日中の使用には注意を要する。少量のジアゼパムが筋の攣縮や緊張を和らげるのに有用である。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,185

#7
【8.26.1】ジアゼパム
ジアゼパムの推奨投与量
適応 急速投与時,頓用時 通常投与量
不安a 2〜10mg(経口投与) 2〜20mg(毎夜の経口投与)
筋攣縮b
多焦点性ミオクローヌス
2〜5mg(経口投与) 2〜10mg(毎夜の経口投与)
抗てんかんc・d 10mg(直腸内投与,静脈内注射) 10〜30mg(毎夜の経口投与)
急性アカシジア・ジストニア発作d・e 5mg(静脈内注射) 該当なし
a:リラクセーション療法やマッサージなどの薬以外の治療法に加えて投与する。
b:局所的であれば,局所麻酔薬によるトリガーポイント注射や鍼治療を考慮する。
c:死亡直前の場合を除いて,抗てんかん薬の経口投与による長期治療法の代替として急性期に使用されることがある。
d:血栓性静脈炎のリスクを軽減するため,肘の正中静脈のような太い血管に緩徐に静脈内注射する(1分間あたり5mgを超えない速度で)。そしてエマルジョン製剤を使用する.
e:効果が認められない、あるいは禁忌である場合、ムスカリン受容体拮抗薬であるプロシクリジン(本邦未導入)がある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,202

#9
【8.26.1】エチゾラム
エチゾラム(デパス)
 Thienodiazepine系誘導体であり、抗不安作用、筋弛緩作用ともにジアゼパムの3〜5倍程度強力であり、鎮静作用、抗うつ作用も有する。睡眠障害に対しても効果があり、中途覚醒、熟眠障害にも有効である。一方、力価の高さと作用時間の短さから依存を形成しやすく、漫然とした投与にならなように注意が必要である。1.5〜3mg/日を分3で投与する。睡眠障害に対しては、1〜1.5mgを入眠前に1回投与する。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,169

#7
【8.26.1】エチゾラム
エチゾラムの舌下投与について
・飲めなくてもなめることができれば、使用可能である。
・依存性があるので、舌下での使用は終末期に限定されるべきである。

・終末期に内服や静脈路の確保が困難となり、薬剤の投与経路に悩むことは多い。脂溶性の高い薬剤は口腔粘膜からの吸収が良く、緩和ケア領域ではフェンタニル注射剤のレスキューとしてフェンタニルバッカル錠(イーフェンバッカル錠)とフェンタニル舌下錠(アブストラル)が使用されている。ベンゾジアゼピン系薬物は一般的に脂溶性であり、海外ではミダゾラムやトリアゾラムが手術の前投薬として舌下投与で使用されており、経口投与よりも速やかに効果が得られる。舌下投与は筋肉注射や皮下注射に比べ痛みを伴わないため患者に与える苦痛も少ない。

 国内では舌下錠の製剤は販売されておらず、内服用の錠剤を唾液かごく少量の水で口腔内で溶かして摂取する。理論的には口腔粘膜から速やかに吸収され30分から1時間程度で効果がみられる。高齢者や終末期がん患者においては、0.125mg〜0.25mg/回で十分に効果が得られ、効果の遷延や呼吸抑制がみられることもほとんどない。当院(川崎市立井田病院)では、緩和ケア病棟や在宅終末期患考において、投与量に注意して使用しており、安全に使用できている。特に腸閉塞で経鼻胃管が入っている患者の不安に対して、エチゾラムの舌下投与は有用である。ただし、エチゾラムは依存性が指摘されており、また高齢者では副作用も出やすいため、投与量に注意し、舌下投与での使用は終末期の患者に限定されるべきである。嚥下機能の重度低下例では、舌下投与によりむせ、痰の増加がみられるので適さない。嚥下機能低下例や意識障害が重度な症例では、ミダゾラムの皮下注射など別の薬剤の使用を考慮する。
,緩和ケア(2017),27,5,51

#6
【8.26.1】アルプラゾラム
アルプラゾラム(ソラナックス:コンスタン)
 ソラナックスの特徴は軽度の抗うつ効果があることから、がん患者でよくみられるような不安と抑うつの両方が軽度にある状態に有効である。最高血中濃度到達時間は2時間であるが、半減期が14時間と「思っているより長い」薬剤である。
 医師によっては、不安に対してというよりも、呼吸困難の時の屯用薬として、オプソ(モルヒネ)の効果が今一つはっきりしない不安の強い患者に使用することが多いかもしれない。呼吸困難に対してソラナックスを使うのは、不安の強い患者の場合に限ることが重要で、不安の乏しい呼吸困難にルーチンで抗不安薬を処方しても効果がないことが確かめられている
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,184

#6
【8.26.1】ロラゼパム
ロラゼパム(ワイパックス)
 ワイパックスの特徴は代謝経路が簡便なことである。CYPによる代謝ではなくグルクロン酸抱合で代謝される。そのため、薬物相互作用が少ないこと、高齢者や肝機能障害のある患者にも使いやすいことである。精神科医が薬物相互作用を避けたいという場合には、まずワイパックスを選択する。抗がん治療を行う医師では、予期嘔吐に対する治療薬として、「制吐剤」として使用している医師も多い、
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,185

#7
【8.26.1】ロラゼパム
不安およびパニック障害に対するロラゼパム(ワイパックス)の投与
重度な不安に対しては短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬を投与する:
 ・0.5〜1mg/回を直ちに、次いで1日2回の舌下投与あるいは経口投与
 ・必要に応じ2〜6mg/日まで増量する
もし2〜4週間を超えて続くなら抗うつ薬の投与を開始することを考える
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,210

#5
【8.26.1】ロラゼパム
ロラゼパム(ワイパックス)
 不安に対する薬物療法では、しばしばBZ系抗不安薬が用いられる.肝機能障害が問題の場合にはグルクロン酸抱合によって代謝される短時間作用型のロラゼパム(ワイパックス)などを用いる。
,緩和医療学(2008),10,1,4


【8.26.1】クロキサゾラム
クロキサゾラム(セパゾン)
 錠剤:1回1〜2 mg、1日2〜3回。強い不安や恐れによって、痛みや呼吸困難などの身体症状が増強されている場合、クロキサゾラムの投与が有効である。抗不安作用が強く、作用時間は長い。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,185


【8.26.1】ブロマゼパム
ブロマゼパム(レキソタン)
 錠剤:1回1〜2 mg、1日3回。プロマゼパムは抗不安作用のほか、恐怖症や強迫症状のみられる患者に有効である。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,186

#10new!
【8.26.1】ブロマゼパム
ブロマゼパム坐剤説明例
「坐薬で使える抗不安薬です」
「ただ○○さんの場合は、不安を抑えるというよりは、△△の症状を抑えるために使います」
「眠くなりますので、その点はご留意ください」
「(間欠的鎮静の場合)休める時間を確保するためにブロマゼパム坐薬を使います」

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,164


【8.26.1】オキサゾラム
オキサゾラム(セレナール)
 錠剤:1回5〜20 mg、 1日3回。オキサゾラムは副作用が少なく、高齢者や体力低下のみられる患者が適応となる。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,186

#9
【8.26.1】フルトプラゼパム
フルトプラゼパム(レスタス)
 経口内服での吸収、効果発現が速やかであり、かつ血中半減期が約190時間と極めて長い。蓄積性を示すことなく薬効が持続する。抗不安効果が強く、作用時間が長い割には運動機能を抑制する作用が控えめであり、安全域が広い。1日1回投与で効果が維持できるため、就寝前に内服すれば睡眠導入薬としての効果も期待でき、コンプライアンスも確実となりやすい。2〜4mg/日分1で投与する。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,169

#6
【8.26.1】クロナゼパム
クロナゼパム(リボトリール:ランドセン)
 抗痙攣薬に属しているが、ベンゾジアゼピン系抗不安薬でもある。
緩和ケア領域では、神経障害性疼痛、ミオクローヌス、アカシジア、吃逆、痙攣と多様な症状に用いられるが、すべて、GABA受容体を介した効果である。痙攣で使用する以外は、能書に書かれているより少量、0.5mgから始めて漸増して1〜2mgまでの投与量で十分な場合がほとんどである。

 ミオクローヌスは、寝ている時にからだがびくっと動いて、動きが強いとそのために就眠できなかったり、さらにひどい時は動きのために骨転移の痛みが起きたりする(夜やっと眠れたかとおもうと、びくっとなって痛くて起きてしまうのでかわいそうな病態である)。モルヒネやオピオイドの代謝産物のためという見解もあるが、ミオクローヌスは尿毒症などどんな原因でも生じるので単純にオピオイドのためとも言い切れない。内服できる患者ではリボトリール0.5〜1mgを、内服できない場合にはドルミカム0.25〜0.5Aを持続皮下・静脈投与することでおさまる。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,186

#9
【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン系抗不安薬は問題があるため、終末期では注意して使用
 ベンゾジアゼピン(benzodiazepine:Bz)系抗不安薬は、1980年代から常用量での依存形成、反跳現象などが問題視されるようになり、安易な処方に対して警鐘が鳴らされるようになった。そのため、最近では、不安障害に対する第一選択薬は、抗不安薬に代わって選択的セロトニン再取り込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitor:SSRI)が挙げられている。しかし、SSRIは使用開始時に消化器症状や賦活症候群がある一方で、効果発現が遅く、パロキセチンなど、抗がん剤との併用に際しての注意が必要なものもある。そのため、がんサバイバーにおいては、早期に不安と緊張を緩和し、身体症状との間の悪循環を断つことが期待できる抗不安薬の使用が適切な場合がある。
 抗不安薬の使用は、基本的には短期使用が原則である。服薬導入時に、服用期間のある程度の見通しを「不安感が落ち着くまでの一時的な使用」であり、1〜3カ月程度になる旨を患者に伝え、「正しく使用すれば安全な薬である」ことを保証する。さらに、必要であればSSRIなどの抗うつ薬の併用を考慮しながら、不安が軽減したところで減量を計画し、漫然とした投与にならないように留意することが重要である。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,166

#9
【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン系抗不安薬は問題があるが、終末期では使うべき
 ベンゾジアゼピン系抗不安薬では依存や耐性、せん妄の併発などが問題になるが、予後が限られている患者においては、目前の不安を和らげることが優先されるべきであり、効果の発現が比較的速い抗不安薬の投与についても考慮すべきである。
,専門家をめざす人のための緩和医療学 第2版(2019),,,250


【8.26.1】BZ系薬の注意点
わが国における抗不安薬の処方の実態
 各種不安障害と鬱病の両方に有効なSSRIが導入されると、それまで不安障害の薬物療法の中心であったベンゾジアゼピン系抗不安薬の処方が減少している国が多い。それに対してわが国ではフルボキサミン(ルボックス)とパロキセチン(パキシル)の二つのSSRIの導入後もベンゾジアゼピンの処方は減少せず、なお増加傾向が続いている。わが国ではベンゾジアゼピンの処方の7割以上が一般診療科の医師によるものであり、なかでも半減期が短く高力価のエチゾラム(デパス)の処方頻度が高いのが特徴である。エチゾラムは使いやすい薬物ではあるが漫然と長期に投与されることの多いことと、半減期が短いため漸減しないとリバウンドや離脱症状の出やすいのが欠点である。わが国では不安と鬱の両方に有効なSSRIなどの薬物が適切に後与されず、ベンゾジアゼピンだけが処方されるケースの多いことが問題である。ただしSSRIは効果発現が遅いためエビデンスに基づいて、ベンゾジアゼピンと上手に併用するのが実際的である。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1027


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンの注意点
 コンスタンの末期ケアでの常用は、強い依存が生じるため避ける。末期に近づき量を減らさなければならないとき、重症の退薬症状や痙攣が起こる。静注も同様に勧められない。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,66


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンは高齢者に注意
 長時間作用型ベンゾジアゼピンの連続投与高齢者に対しては避けるべきである。なぜなら薬剤およびその代謝産物の蓄積によって鎮静作用や錯乱、転倒を起こしやすいからである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,1,19


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンは高齢者に注意
 「分布]ベンゾジアゼピンのほとんどは高い脂質親和性を持つ。高齢者では体重に占める脂肪組織の割合が増加するため分布容積が増加する。そのため高齢者では後薬中止後にも薬剤が完全に体内から排出するのに時間がかかるため副作用が持続することがあり注意が必要である。また、高齢者ではさまざまな原因で血清アルブミンの低下をきたしやすいため、効果・副作用ともに強く出ることがある。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1032


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンは高齢者に注意
 BZPの使用による転倒・骨折の危険性は半減期の短い薬剤に較べて半減期の長い薬剤で高くなることが示されており(Ray WA 1989)、高齢者へのBZPの使用に際しては半減期の短い薬物を使用することが推奨されている。半減期の短い薬剤では反跳性の不安や離脱症状は若干頻度が高いことが示されてはいるが(Noyes R Jr. 1991)、このデメリットを考慮に入れても高齢者での長時間作用型のBZPの使用は短時間作用型の薬剤の使用が奏効しない場合に限るべきであろう。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1033


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン(BZP)は必要最小限を短期間使用する
 高齢者に限ったことではないが、BZPの効果は後与初期にもっとも大きく、数週間後にはプラセボとの差は徐々に少なくなる。また、投与中止時の離脱症状の出現頻度は3ヵ月以上の連用例で高くなるという報告もあるため(Petrovic 2003)、長期の漫然とした投与は避け、必要最小量を短期間使用することが望ましい。長期にわたって服薬を続けている例では少なくとも半年ごとにBZP服薬によるメリットとデメリットの評価(以下の「ベンゾジアゼピン(BZP)服薬継続の必要性の評価」を参照)を行い、デメリットが上回るような例ではBZPの中止を試みる必要がある。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1032


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン(BZP)服薬継続の必要性の評価
a.適応であるかどうか
 ・BZP使用によって患者の生活の質は向上しているか?
 ・BZP使用によって患者の日常生活機能は向上しているか?
b.使用量と依存の可能性
 ・使用量は増加傾向にないか?
 ・アルコールやその他の薬物の依存の証拠はないか?
c.副作用の存在
 ・副作用は存在しているか?
 ・副作用が存在しているなら患者の日常生活機能を障害していないか?
d.家族の観察評価
 ・家族はBZPの効果や副作用についてどのように認識しているか?
 ・家族はBZP服薬継続についてどのように感じているか?
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1032


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の長期連用
 ベンゾジアゼピン系抗不安薬の長期連用が望ましくないとされているのは、これらの薬物が有する依存形成性のゆえである。近年、持に問題となっているのは臨床用量依存と呼ばれるもので、これはBZ系抗不安薬の投与量が臨床用量の範囲内であっても、使用が長期(3〜8ヵ月が目安とされる)に及ぶと依存が形成される現象である。
 GABA受容体とBZ受容体は、GABA受容体−BZ受容体一CI-チャンネル複合体を形成する。上述したように、BZ系抗不安薬はBZ受容体に結合することでGABA神経系を賦活するが、BZ系抗不安薬の長期連用によってBZ受容体のdownregulationが生じることが知られており、これがBZ系抗不安薬による依存形成の基盤であるとされる。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1036


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の長期連用
 BZ系抗不安薬を一定期間服用していた患者がBZ系抗不安薬を中止または減量した場合、反跳性不安、離脱症状といった問題が生じ得る。反跳性不安とは、BZ系抗不安薬の標的症状であった不安が投与開始前よりも強く現れることである。離脱症状はそれに加えて投与開始前には認められていなかった症状が出現するもので、退薬症候とも呼ばれる。離脱症状としては、不安、不眠、焦燥感、食思不振、知覚過敏、発汗、嘔気・嘔吐などが一般的であるが、時に精神病様状態や意識障害、全身痙攣といった重篤な症状を呈することもある。反跳性不安や離脱症状は、BZ受容体のdownregulationが成立している状態下でBZ系抗不安薬が減量・中止されることでGABA神経系の機能低下が起こり、脳の各部位における活動性が亢進することで顕在化する。
 依存を形成する要因としては、BZ系抗不安薬の投与量、投与期間、薬物動態があげられている。異論もあるが、高用量で用いられた場合ほど早期に依存が成立しやすく、4ヵ月以上の連用によって依存形成のリスクが高まるとされている。また、半減期の短いBZ系抗不安薬ほど早期に依存が形成され、離脱症状も重篤であるとする報告が多い。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1036

#7
【8.26.1】BZ系薬の注意点
重要《重要です》
ベンゾジアゼピン系薬の依存性
 ベンゾジアゼピン系薬は、緩和ケアで様々な症候に対する対症療法として有用である。
 ベンゾジアゼピン系薬の投与が4週間以内であれば、耐性や依存の問題は生じない。しかし、他の好ましくない作用(副作用)として、眠気、転倒、記憶や認知障害が認められる。
 したがって、特に高齢患者および虚弱患者において、それらが生じる危険が高くなるので適切な注意と監視が必要となる。

 ベンゾジアゼピン系薬は身体的依存および精神的依存を起こすことがある。薬物乱用の既往がある患者では注意が必要である。長期間投与を行った場合、投与を中止する際には退薬症候が発現しないよう、2週間ごとに1日量の1/8量ずつ減量するなどの漸減法によって中止する。短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬を徐々に減量する場合、ピーク値およびトラフ値の変動により退薬症候が発現することがある。代替薬として血中半減期が長いベンゾジアゼピン系薬に切り替えることを考える。

,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,192


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンの常用量依存
 不安障害の治療に現在広く用いられているベンゾジアゼピン系抗不安薬の処方(特に長期使用)に関して多くのガイドラインは消極的である。その大きな理由は、長期服用での乱用・依存への懸念である。しかし、服用開始初期には軽度な耐性が生じ、臨床効果を保つためには1〜2回は増量する必要があるが、その後は増量する必要はなく、むしろ逆に減量しても同じ効果が維持される場合が多い。したがって、長期に服用しても実際には耐性は重大な問題にはならない。しかし、ベンゾジアゼピンは常用量の範囲内であっても長期間にわたって服用を続けているうちに、依存が形成され、服薬を突然に中止すると離脱症状が出現する。すなわち、常用量の服薬の継続によって症状は改善し、生活の質が保たれている。それで服薬中止を試みると、原疾患の再燃、あるいは離脱症状が出現し、服薬を中止できない。この依存は常用量依存、臨床用量依存、低用量依存などと呼ばれる。治療のために長期間にわたり薬物を必要とすることは乱用でも嗜癖でもない。いわば医学的・治療的依存である。服薬量がどんどん増えることはない。病的な物質乱用や嗜癖と区別する必要がある。医学的依存の状態そのものに有害なことはなく、服薬を継続することで恩恵を受けており、実際的な不都合がない場合は、服薬を継続してもよいという意見が少なくない。
 ベンゾジアゼピン長期治療を安全に行うために以下の表の項目を定期的に確認することが勧められる。各項目いずれも「はい」のとき、治療は安全といえる。
【長期ベンゾジゼピン療法の治療評価チェックリスト】
1.治療の対象の問題
・その問題はベンゾジアゼピンで継続的に治療するのが正当か? □はい □いいえ
・患者はベンゾジアゼピン治療からはっきりした恩恵を
 受けているか?
□はい □いいえ
2.ベンゾジアゼピンの使用法
・患者のベンゾジアゼピンの服用は処方の範囲内および
 治療の期間内にとどまっているか?
□はい □いいえ
・患者はそのほかの処方された薬や市服薬を避けているか? □はい □いいえ
3.中毒性の行動
・患者にベンゾジアゼピン系薬物単独あるいはほかの
 薬物との併用による中毒や障害の徴候はないか?
□はい □いいえ
4.家族のモニター*
・ベンゾジアゼピンの服用に何も問題がないこと、
 および患者が薬の服用から恩恵を受けていることを、
 患者の家族のモニターによって確認できるか?
□はい □いいえ
家族のモニター*:責任ある家族で、患者のベンゾジアゼピンやそのほかの中枢神経系へ作用する薬物の使用法−そして生じる可能性のある乱用−を患者とは別に判定できる人
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1042


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピン系抗不安薬同士の併用
 ベンゾジアゼピン同士の併用は不眠の強い例に対して、睡眠薬と抗不安薬を併用することは問題ないが、ベンゾジアゼピン系抗不安薬同士の併用はエビデンスもなく、副作用のリスクが高まるため行うべきではない。その一方で、現在不安障害の治療に用いられているSSRIやベンゾジアゼピンなどの薬物は薬理作用が異なり、副作用の出方や効果発現も違うため、むしろ積極的な併用を勧める意見もある。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1028


【8.26.1】BZ系薬の注意点
ベンゾジアゼピンによる奇異反応
 奇異反応は、抗不安薬であるBZ系抗不安薬の投与によって逆に不安・焦燥感が強まったり、衝動性、易刺激性、興奮などを呈する現象のことである。BZ系抗不安薬によって大脳皮質機能が低下することで生じる脱抑制がその本態であると考えられているが、個々の患者の素因の寄与するところも大きいとされる。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1036


【8.26.1】BZ系薬の中止・切換法
ベンゾジアゼピンからSSRIへの変更
 SSRIにもタンドスピロン(セディール)にも、BZ系抗不安薬の中止により生じる反跳性不安や離脱症状を抑える効果(交叉依存性)はない。このことと、SSRIもセディールも効果発現までに数週間を要することを考え合わせるならば、BZ系抗不安薬からSSRIもしくはセディールへの置換は次のような方法に基づいて行われることが望ましいと考えられる。
 まず、すでに用いているBZ系抗不安薬はそれまでと同じ用量のまま継続し、SSRIもしくはセディールを上乗せする。SSRIの場合は、低用量から開始して、治療量まで漸増することで副作用を最小限に抑えられることが多い。SSRIもしくはセディールが治療量に達し、4〜6週間が経過した後から、BZ系抗不安薬を前項で述べた方法で漸減・中止する。これにより、理論的には、元来の症状である不安はSSRIやセディールで抑えつつ、BZ系抗不安薬の中止による反跳性不安や離脱症状を最小限に留めることができる。ただし、BZ系抗不安薬による治療歴がある患者ではセディールへの治療反応性が減じることが知られており、一部で提唱されているbridge medication法を用いても、BZ系抗不安薬からセディールへの置換が成功する確率はそう高くはないと言われている。

,モダンフィジシャン(2004),24,6,1038


【8.26.1】BZ系薬の中止・切換法
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の中止法
 まずは、不安症状は消失しており、不安の原因(精神医学的基礎疾患や心理・社会的ストレッサーなど)も除去されているにも関わらず、依存が形成されているためにBZ系抗不安薬の使用が継続されている患者への対応である。この場合は、すでに本来的な意味では服薬の必要がなくなっている状態であるので、離脱症状さえ抑制できれば全患者で抗不安薬を中止できる理屈である。しかし実際の臨床場面では、そううまくはいかないことも多い。服薬中断に抵抗を示す患者が少なからずいるからである。一種の精神依存といってもよいが、このような患者に対して抗不安薬の性急な減量・中止を断行するのは得策ではない。
 Tyrerらは、服薬中止を望まない患者への抗不安薬投与を中止するのは懲罰的であり、無理に中止しても、その患者は他の医療機関を受診するだけであると指摘している。服用量が増えていかないのであれば臨床用量依存自体は有害なものでなく、不都合が生じない限りは服薬を継続しても問題はないと指摘する研究者もいる
 こうした意見の是非は別にして、現実問題としては、BZ系抗不安薬の減量・中止にあたって、まず患者のトリアージを行わなければならない。服薬中止のメリットとデメリットを十分に説明したうえで、同意が得られた患者に対して、適切な方法でBZ系抗不安薬を中止していくべきである。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1036


【8.26.1】BZ系薬の中止・切換法
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の中止法
 離脱症状を呈し得る薬物の中止法としてもっとも一般的と思われる漸減法を示す。1〜2週間ごとにもとの量の1/4を減量し、4〜8週間以上かけて行う方法が提唱されている。使用されていたBZ系抗不安薬が短時間作用型のものであった場合、いったん長時間作用型のBZ系抗不安薬に置換してからこれを減量する方が、離脱症状が出現するリスクを低く抑えることができる。しかし、こうした中止は機械的に行われるべきではない。BZ系抗不安薬の服用量が減っても不安や離脱症状が出現しないことを患者に実感させつつ、治療者側が柔軟な姿勢を堅持することが肝要である。減量の過程で患者の不安を喚起するようなライフイベントが生じたり、離脱症状の徴候が見受けられた場合は減量を一時中断して、一段階前の用量まで再増量することが望ましい。定期服用を中止した後も頓服としてBZ系抗不安薬を処方し、患者に携行させておくのも安心を与え、症状再発時のリスクを最小限に抑えるために有用な手法である。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1037


【8.26.1】セロトニン作動性抗不安薬:タンドスピロン
タンドスピロン:セディール
 クエン酸タンドスピロン(セディール)
効果と安全性の両面から、米国においてBZの代替薬物として広く推奨されているのが、azapirone系抗不安薬に分類されるbuspironeである。わが国ではbuspironeは使用できないが、同様の作用機序を有するクエン酸タンドスピロン(セディール)が臨床導入されている。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1038


【8.26.1】セロトニン作動性抗不安薬:タンドスピロン
セディール
 タンドスピロン(セディール)はBZ系抗不安薬とは異なり、脳内セロトニン(5HT)1A受容体の作動を介して抗不安作用を発現すると考えられている。米国では、その奏効機序から、社会不安障害やパニック障害、身体醜形障害といった、脳内セロトニン神経系の関与が想定される疾患に対する5HT1A受容体作動薬の作用が注目され、多くの検討がなされている。セディールは鎮静作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用を有さず、健忘や精神運動機能の障害も生じさせない。依存形成や離脱症状、アルコールとの相互作用もほとんど認められないとされる。良いことずくめのようであるが、にもかかわらず現在までのところセディールがBZ系抗不安薬を駆逐するに至っていない事実は、多くの臨床家が、有効性の面で、依然BZ系抗不安薬を高く評価していることを示唆するものであると思われる。セディールもまた速効性はなく、投与開始後、臨床効果が得られるまでに2〜6週間を要する。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1038


【8.26.1】セロトニン作動性抗不安薬:タンドスピロン
セディール
 癌の受容に至るまで十分な怒り十分な嘆きをだしていくことも大事である。そのために「癌」に対し逃げることなく対峙していくことも大切である。今までのベンゾジアゼピン系抗不安薬は、逃避に近い側面がある。その点セディールは意識していない不安、緊張を消退させ、抑鬱状態を解消していく。それは癌患者の内面の不安、抑鬱を消退させ、受容のプロセスをスムーズに進展させていく可能性がある。さらには、精神状態の安定化は免疫機能を高め、癌治療に対してもよい効果をもたらす可能性がある。
,今月の治療(1998),6,6,113

#5
【8.26.1】抗うつ薬
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
SSRIは基本的には抗うつ薬として使用されることが多いが、パニック障害や強迫性障害、全般性不安障害にも保険適応があり、抗不安作用を持っている。うつ症状を伴う不安に対して有効である。
抗不安薬に比べて眠気も少ないので有用な場合が多い。副作用として嘔気などの消化器症状が出現する場合がある。
 パロキセチン(パキシル)
  錠剤:1回10〜20mg、1日1回夕食後

 フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)
  錠剤:1回25〜50mg、1日2回
塩酸チザニジン(テルネリン)が併用禁忌である。

,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,186


【8.26.1】抗うつ薬
SSRI使用時の注意:相互作用、退薬症状
 最近の研究で、SSRIの1つであるパロキセチンは、乳がんに対する内分泌療法として広く使用されているタモキシフェンの代謝を阻害することにより、抗腫瘍活性に影響を与える可能性が示唆されたため、両薬剤の併用は慎重に行う必要があるかもしれない。
 また近年、SSRIの急激な中断時に、めまい、異常感覚、嘔気、焦燥感などの症状(中止後発現症状)が出現することが知られるようになってきており、身体状態によっては急激な薬剤の中断を余儀なくされることもまれではない進行がん患者の治療にあたっては、これらにも留意しておく必要がある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,127


【8.26.1】抗うつ薬
SSRI離脱症候群
 まず一点めとしては、SSRIでも長期服薬後に急に投与を中止すると離脱症状が出現することである。これはSSRI離脱症候群と呼ばれ、食思不振、嘔気、下痢、頭痛、めまい、不眠などが主な症状である。長期服薬後に中止する場合は、BZ系抗不安薬と同様に漸減法を用いることで離脱症状の軽減・防止が可能である。離脱症状が出現し得るということは身体依存が生じているということと同義なので(不思議と「SSRI依存」が問題とされることは少ないが)、それならばあえてBZ系抗不安薬の代わりにSSRIを使用する意義は薄いように思われるかもしれないが、総合的な安全性ではSSRIがBZ系抗不安薬に優越するというのが一般的な認識である。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1037


【8.26.1】抗うつ薬
SSRIの副作用
 SSRIの一般的な意味での副作用としては、嘔気や眠気、口渇、便秘などがあげられるが、多くの場合で程度は軽く、対症的な対処が可能であり、馴化が生じることも多い。ただし、SSRIの長期連用に際して問題となることがある性機能不全については実効性のある対処法が確立していない。欧米では性機能不全がしばしばSSRIの中止理由となる。国民性の違いゆえか、わが国では患者から性機能不全の訴えが聞かれる頻度は多くはないが、一定の注意は払われるべきであろう。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1038


【8.26.1】抗うつ薬
抗鬱薬
 不安を抱く患者は、抑鬱を示していることが多い。不安を伴う抑鬱には抗鬱薬投与が有効であるが、ベンゾジアゼピン系の薬は無効なため、診断に際しては不安を伴う抑鬱の把握が重要である。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,17

      参照→【8.26.2】「抑鬱」
      ↑犬のイラスト《抑鬱についてはこちらをご覧下さい》


【8.26.1】漢方薬
不安神経症に使用できる漢方薬
半夏厚朴湯:
 貧血様で疲れやすく、気がふさがって晴れないものに適用する。咽喉のつかえ感を重要視するか否かには論者により異なる。腹力によらず広く適用可能である。
柴朴湯:
 半夏厚朴湯証に、気分がふさがるという肝鬱の状態をゆるめる小柴胡湯が加わったものと理解される。腹力は中等度を中心に幅が広い。
茯苓飲合半夏厚朴湯:
 抑鬱的で気分がふさぎ、咽喉、食道部に異物感がある不安神経症に適用される。胃腸の弱い例にも適用が可能である。
加味帰脾湯:
 脈腹に力なく、気血ともに衰えたもので、焦燥感や心悸亢進などをきたしやすい状態に適用される。
,緩和ケア(2005),15,6,667

#7
【8.26.1】その他の薬物療法
不安に対して:トラゾドンの投与
 ・75mgの就寝前投与で始める
 ・必要なら、1日300mgまで徐々に増量(就寝前の1回投与か分割投与のどちらかで)
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,276

 
【8.26.1】その他の薬物療法
アタラックスP
 モルヒネ使用中に抗不安薬を投与する必要が生じた場合は、アタラックスPがもっともよいと思われる。なぜなら抗不安作用、鎮静作用だけでなく、モルヒネの鎮痛作用増強とともに抗ヒスタミン作用、制吐作用などモルヒネの副作用にも効果がある。また、経口・静注双方の薬剤があり、しかも循環・呼吸系への影響が少ないので、全身状態が悪化している患者にも使用できる。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,82


【8.26.1】その他の薬物療法
テノーミン
 テノーミン【適応外】25〜50 mg/日は不安による身体症状に、鎮静もなく効果があることが多い。
 バルビツール酸系薬剤は不安に対するベンゾジアゼピン系薬剤への反応が悪くなったときの代用によい。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,67


【8.26.1】その他の薬物療法
発汗や振戦などの身体的症状にはインデラル
 不安に伴う発汗や振戦などの身体的症状は、インデラル【適応外】の10〜20 mgの投与(投与間隔8時間以上)で消失するが、既往に喘息のある患者には使うべきではない。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,20


【8.26.1】その他の薬物療法
 不安に対してベンゾジアゼピン系の薬が無効な場合には、フェノチアジン系の薬が有用である。例えば1回2〜5 mgでハロペリドール(セレネース)を開始し、続いて就寝前に投与する。チオリダジン(メレリル)やクロルプロマジン(ウインタミン)も鎮静効果が大きく、代わりに使うことのできる有用な薬である。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,20

#7
【8.26.1】その他の薬物療法
不安に対するその他の向精神薬の使用
 低用量の非定型抗精神病薬〔オランザピン(ジプレキサ)やクエチアピン(セロクエル)〕は不安に有効であり、特にせん妄のリスクのある患者に適している。
・処方例
 1)クエチアピン(セロクエル) 1回12.5mg 不安時頓用(12.5〜50mg/日)
 2)オランザピン(ジプレキサ) 1回2,5mg  1日1回 夕食後 (2.5〜10mg/日)

,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,270




 
【8.26.2】「抑鬱」
        ├→癌患者の抑鬱:概要
        ├→診断・鑑別・評価
        ├→症状
        │ └→自殺念慮
        ├→うつ症状を誘発する薬物
        └→治療の考え方
          ├→支持的精神療法
          └→具体的な処方
            ├→抗うつ薬の選択(段階的使用法)
            ├→SSRI、SNRI
            ├→ミルタザピン:NaSSA(リフレックス、レメロン)
            ├→トラゾドン(デジレル:SARI)
            ├→三環系・四環系抗鬱薬
            ├→抗不安薬
            ├→その他の薬剤
            ├→抗うつ薬の相互作用
            └→抗うつ薬の中止
       ↓犬のイラスト《注:詳細に関しては、以下の章も参照して下さい》
      参照→【8.26.1】「不安」
         ↑犬のイラスト《注:「抑鬱」と「不安」は鑑別が難しいです。必ず「不安」もご参照ください》
イラスト

#7
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
がん患者におけるうつ病と適応障害
 がん告知などの悪い知らせに伴い、誰でもその直後は強い抑うつ状態が生じ、日常生活における機能障害を経験するが、通常はおおよそ2週間で回復し、活動を再開する。しかしながら、数週間を経過しても抑うつ症状の回復が認められないケースもある。後述する強い抑うつ状態が継続する場合は、うつ病に該当する。また、うつ病の基準は満たさないものの、関連する身体・精神症状が持続し、日常生活に支障を生じているような状態像はおおむね適応障害に該当する。通常反応、適応障害、うつ病は診断基準によって区別されるが、現象としては明確な境界があるわけではなく、ストレスに対する反応として連続的なものである。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,252


【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
癌患者の抑鬱について
 進行がん患者の5〜15%が病的な抑鬱を発生する。その他の10〜15%が何かの抑鬱症状を示すが、しばしば適応障害であり、また絶え間ない辛い症状による士気の喪失によるものである。
 抑鬱を診断することは、とくにその80%以上が通常の治療法によく反応することから、重要である。
 抑鬱を治療しないと次が起こる:
 ・他の症状が増強する
 ・社会的な引きこもりにつながる
 ・患者が未完成の仕事を片付けることを妨げる。

 抑鬱は次の理由から診断されずにいることがある。
 ・気分の落ち込みは”理解できない”あるいは”反応性である”として医師や看護師に無視される
 ・1日のうちの早い時間帯に比べ、医師の診察を受ける時間帯におけるほうが患者の気分が良いことが多い(日内変動がある)
 ・社会的な適応によって抑鬱が隠される(微笑みうつ病)
 ・抑鬱が痛みのような身体的症状として表現されている(身体表現性)
 ・抑鬱が、併発している不安の症状によって隠されてしまう
 ・例えば、注目を引きたいといったような人格的な素質の悪化として抑鬱が現れている。

 一方、悲しみを感じているすべての患者やときに泣き出す患者が抑鬱であるとの過剰診断を受けている。

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,213

#7
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
がん患者におけるうつ病とは
 がんの場合、抑うつはさまざまな喪失体験(がんになって健康、仕事、役割、将来の計画を失ってしまうなど)に関連して生じることの多い精神的反応である。抑うつは、不安と異なり、患者自らが苦痛を訴えてくることが少ないため、医療者に見過ごされやすいことが知られている。目立たない反面、抑うつ状態に苛まれている患者は、内面的に苦悩していることが多く、看過されると自殺という悲痛な結果を迎えることもある。抑うつの最重症型がうつ病であるが、特にこのレベルのものに対する適切な対応は、自殺の予防に加え、患者のQOLを維持し、治療に良好に取り組むことを援助する上で極めて重要である。
,薬局(2017),68,8,54

#7
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
がん患者の抑うつ
 精神医学的な診断としては適応障害(15〜25%)、うつ病(5〜10%)のいずれかであることが多い。この両者はストレスとの関連性の強さで区分されるが、がん治療の臨床現場においては区別が難しいことがある。また、食欲不振や倦怠感などのように、うつ病の症状とがんによる身体症状を区別することも簡単ではないが、希死念慮や不安・焦燥、自責感などが強い場合はうつ病の可能性が高いと考えられる。
 治療でとにかく大事なのは、援助しようとする人がいることを患者に感じてもらえるようにすることである。こうした姿勢を基礎とする支持的精神療法は精神療法の入門のように考えられやすいが、実はうつ病治療では最も重要なことで、それなしでは薬物療法も認知行動療法も意義が半減するといってよい。
,薬局(2017),68,8,60

#6
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
精神症状の評価と痛み:がん性疼痛と精神的側面
【うつ病(大うつ病性障害)】
 がん性疼痛の多くは慢性疼痛に移行するが、がんを含めた慢性疼痛患者に最も多くみられる精神障害がうつ病である。疼痛のない一般人口におけるうつ病発生率4%に対し、通院中の慢性疼痛患者では20〜54%と見込まれ、痛みの強度や病悩期間よりも、痛みの部位数がうつ病の予測因子とされている。逆にうつ病患者はそうでない患者よりも、理学所見から説明のつかない痛みを訴えるリスクが高い。
 痛みのあるがん患者におけるうつ病の頻度は22〜46%で、がん性疼痛の強さとうつ症状の重篤さが相関するという。また、疼痛はうつ病の治療抵抗性の予測因子である。原発部位では、膵臓がんで発症前に抑うつ状態を呈することが多く、治療随伴うつ病のリスク要因としては、前立腺がん(解剖学的・化学的去勢)や、乳がん(タモキシフェン)がある。
,Mebio(2010),27,8,48


【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
抑鬱を悲哀と混同してはならない。抑鬱は病気であり治癒可能である。
 抑鬱と悲しみとを混同してはいけない。悲しみは、終末期に至ったと知ることに対して起こる通常の反応であるが、抑鬱は特定の病的状態であって、異常である
 抑鬱は終末期患者の5〜10%に起こるが、治癒可能である。がん、エイズ、その他の疾患の終末期の患者における抑鬱を対応不能な症状とみなすべきではない。患者が悲しくなり、悲嘆に苦しむことがあってもよいが、生涯の最期の日々に起こる抑鬱を治療せず、患者が抑鬱に耐えている状態に陥らせたままにしておいてはならない。

,終末期の諸症状からの解放(2000),,,50


【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
癌のストレスに対する通常反応の特徴
 気持ちのつらさは、癌診断に対する通常反応ではあるが、強く和らぐことのない抑鬱気分、過剰な罪責感、アンヘドニア(喜びを感じることができない)、あらゆる活動に興味がもてなくなるなどの症状が必ずしも起こるわけではない。癌の診断、再発、治療の失敗などに対する反応として、患者は以下のような反応を示す:
 ・初期のショック、疑念、否認の時期
 ・次いで、動揺の時期。不安、抑鬱、易刺激性、睡眠や食欲の障害などの症状を伴う
 ・次いで、耐えられる程度の気持ちの適応に至る数週間
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,5

#7
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
うつ病の薬物療法
 個別にみていくと、うつ病レベルの精神症状に関しては、有効であるという結果が無作為化比較試験にて得られており、がんに合併するうつ病に関しても、一般のうつ病患者に準じて抗うつ薬による治療を行うことが妥当と考えられる。
 うつ病より軽度の適応障害を含む比較試験の場合は、有効であるという報告が1件、有意な差を認めないという報告が2件存在する。これらの結果から、適応障害の場合は、うつ病ほどは抗うつ薬の効果が期待できないため、臨床医は抗うつ薬の適応に関して慎重になる必要がある。また、適応障害と一口にいっても様々な状態像があるため、どのような患者に抗うつ薬が有効であり、どのような患者には無効であるのかを、今後明らかにしていく必要がある。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,254

#6
【8.26.2】癌患者の抑鬱:概要
見逃される末期のうつ
 緩和ケアを始めた頃、70代の末期肝臓がんの患者さんの全身倦怠感が、ステロイドを使用しても、どうしても取り除けなかったことがある。
 まだ奏効する時期と判断したのに、最後までステロイドが効かなかった。患者さんはいつも悲しそうな顔をして、言葉数も少なく、病室の天井を見つめていた。
 今から考えると、答えは明らかである。患者さんは、@抑うつ気分、A興味・喜びの喪失、B睡眠障害(不眠、過眠)、C体重減少・増加、D疲労感・気力の減退、E思考力・集中力の減退、F無価値感・罪責感、G死についての反復思考(希死念慮)、H焦燥のうち、@〜Hまですべてが当てはまっていた。そう、患者さんはうつ病であったのだ。
 抗うつ薬をもし使っていたら…と今でも「後悔」している。
 今では、抗うつ薬が奏効した時の「こんなにも効くのか」という経験を重ね、抗うつ薬の力をつくづく感じている。鎮痛補助薬としても、痛みの閾値を上げるにも、睡眠薬が効かない不眠にも、そしてうつそれ自体にも、抗うつ薬はとても重宝している。
,Dr大津の世界イチ簡単な緩和医療の本(2010),,,116


【8.26.2】診断・鑑別・評価
鬱病の診断にあたっての障害となる要因
 鬱病は癌治療の領域では比較的一般的な、しかし見過ごされやすく、しばしば治療されないままの疾患である。癌患者の鬱病を診断するための障害となる要因には以下のものがある:
 ・身体疾患を有する患者における鬱病の診断法を知らないこと
 ・すべての癌患者は「当然」抑鬱的になるという誤った考え
 ・患者を動揺させるのではないかという懸念のため、患者の心理的な経験をあまりに深く探ることに対する不快感
 ・自分の患者の心理的な問題に対応することに対する臨床医自身の不快感
 ・使用可能な治療法であるが、治療法に慣れていないために不快感が生じること

,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,4

#8
【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑うつの診断基準
 DSM-5の診断基準では次のAの9つのうち5つ以上が同じ2週間の間に存在し、病前との変化をきたし、少なくとも1つは、1)抑うつ気分か、2)興味または喜びの喪失であり、かつB〜Eを満たす場合に、大うつ病と診断される。


【DSM-5の診断基準】
A 1)ほとんど1日中の抑うつ気分
2)興味や喜びの著しい減退
3)体重減少か増加、または食欲減退か増加:1カ月で5%以上の体重の
 減少か増加がある。
4)不眠または睡眠過多
5)精神運動性焦燥または制止:焦燥感でいらいらしたり、何をするにも
 おっくうで時間がかかるようになったりする。
6)易疲労感または気力の減退
7)無価値感または罪責感:自分を無価値な存在と感じたり、過度に自分を
 責めたりする。
8)思考力や集中力の減退または決断困難:考えるのに時間がかかり、
 決断ができなくなる
9)死についての反復思考
B  臨床的に著しい苦痛、または社会的・職業的・他の重要な領域における
 機能障害がある。
C  エピソードの原因は物質や他の医学的状態による精神的な影響ではない。
D  統合失調症などやその他の精神病性障害でより説明されるものではない
E  躁病エピソードが存在したことがない

 やってみるとわかるが、この診断基準だとある程度以上進行したがんの患者さんの多くが大うつ病になってしまうと思われる。
 それゆえ、総合的に判断することが必要となる。ICD-10の診断基準を使う場合も同様である。もちろん精神科医が身近にいれば相談するのも良いだろう。これらの診断基準を満たし、「強い気持ちのつらさ」があったり、「改善されない早朝覚醒型の不眠」があったり、抗不安薬でも緩和されない「強いいらいら」があったりなどする場合に、抗うつ薬の投与を考慮したい。もちろん精神医学の専門家に依頼できる環境にあれば、早めにコンサルテーションすべきだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,195

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
DSM-5によるうつ病の診断基準の概略
 1.ほとんど1日中の抑うつ気分
 2.ほとんど1日中の、ほとんどすべての活動における興味、喜びの著しい減退
 3.著しい体重減少、あるいは体重増加、または食欲の減退または増加
 4.不眠または睡眠過多
 5.精神運動性の焦燥または静止
 6.易疲労性、または気力減退
 7.無価値観または過度で不適切な罪責感
 8.思考力や集中力の低下、決断困難
 9.自殺念慮、自殺企図または自殺するためのはっきりとした計画
 上記の症状のうち5つ以上(少なくとも1つは1.または2.)が2週間以上、ほとんど毎日 (9.を除く)存在している

,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,183

#6
【8.26.2】診断・鑑別・評価
重要《重要です》
うつ病の診断基準
 うつ病の診断基準は、次に挙げる症状のうち5つ(またはそれ以上)が2週間の間に存在すること。症状のうち少なくとも1つは、@またはAであることである。
@ほとんど1日中、ほとんど毎日の抑うつ気分。小児や青年ではいらだたしい気分もあり得る
Aほとんど1日中、ほとんど毎日の、すべて、またはほとんどすべての活動における興味や喜びの著しい減退
B著しい体重の増減(例:1カ月で体重の5%以上の変化)、またはほとんど毎日の、食欲の減退または増加
C不眠または睡眠過多
Dほとんど毎日の他者による観察可能な焦燥
Eほとんど毎日の易疲労性、または気力の減退
Fほとんど毎日の無価値観、または過剰であるか不適切な罪責感(妄想的であることもある。単に自分をとがめたり、病気になったことに対する罪の意識ではない)
B思考力や集中力の減退、または決断困難がほとんど毎日認められる
H死についての反復思考、反復的な自殺念慮、自殺企図がある
 症状は混合性エピソード(躁うつ病)の基準を満たさない。
 症状は、社会的、職業的な領域における障害を引き起こしている。
 症状は、薬物の影響、または甲状腺機能低下症などの身体疾患によるものではない。

,がん患者ケア(2011),4,5,13

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
問診による気持ちのつらさの評価ポイント
質問 留意点
一日中気持ちが落ち込んでいませ
んか?
「一日中」がポイントで「気持ちが楽になる
時間の有無」を確認
今まで好きだったことが楽しめな
くなっていませんか?
・趣味
・お孫さんが来る など
→いずれかに「はい」と答えた場合ケアが必要な可能性が高い
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,150

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
重要《重要です》
うつ病のスクリーニング:2質問法
図
 うつ病の中核症状である「抑うつ気分」、あるいは「興味の消失」が診断に必須の症状である。したがって、専門家に相談すべきかどうか見極める際には、この2つの質問がスクリーニングになる。実際に、この「2質問法」は、プライマリケアにおけるうつ病のスクリーニングとして十分であることが国内外で示されている。
 加えて、うつ病を見逃してはならない最大の理由の1つは、自殺の予防である。「2質問法」の2項目とも陽性の患者では希死念慮が多く認められるとの報告もあり、自殺予防の点からも質問できるようになるとよい。

■自然な会話の流れの中で
 この2つの質問が大切だとわかっていても、患者との関係性を考えての配盧から、日常診療で質問のタイミングをつかむのがむずかしいことがある。そこで、うつ病の質問は自然な会話の流れを意識することがポイントになる。自然な質問の流れは、うつ病にほぼ必発の身体症状である、@食欲不振(味がしない)、A不眠、B倦怠感が鍵になる。「食欲」「睡眠」「倦怠感」の質問は、がん診療で日常的に行うので。ついでに質問する流れを容易につくることができる。
 たとえば、食欲不振に関しては、「食事が美味しいですか?」「食事を楽しめますか?」「美味しい物を食べたいと思いますか?」を質問することで、「興味や関心、楽しめる気持ち」の確認ができる。不眠については、「眠れないときにくよくよ考えてしまいますか?」という質問から「抑うつ気分」を確認できる。不眠や倦怠感からは「眠れなくなって(だるくて)、昼間は興味や関心が湧かなかったり、楽しいことも楽しいと思えないといったことはありませんか?」と質問すれば「興味の消失」について確認できる。

,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,183

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
大うつ病性障害の診断基準(米国精神医学会)
以下の症状のうち、少なくとも1つ
 @抑うつ気分
 A興味または喜びの喪失
さらに、以下の症状をあわせて、合計で5つ以上
 B食欲の減退あるいは増加、体重の減少あるいは増加
 C不眠あるいは睡眠過多
 D精神運動性の焦燥または制止(沈滞)
 E易疲労感または気力の減退
 F無価値感または過剰(不適切)な罪責感
 G思考力や集中力の減退または決断困難
 H死についての反復思考、自殺念慮、自殺企図
・上記の症状がほとんど1日中、ほとんど毎日あり、2週間にわたっている
・症状のために著しい苦痛または社会的、職業的、または他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている
・これらの症状は一般身体疾患や物質依存(薬物またはアルコールなど)では説明できない
,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,118

#5
【8.26.2】診断・鑑別・評価
米国精神医学会の基準による大うつ病の診断基準
診断基準による症状 具体的な症状、訴え
ほとんど毎日の抑うつ気分 「ずっと落ち込んでいます」
毎日のように泣くなど
ほとんど1日中、すべて、またはほと
んどすべての活動における興味、喜び
の減退
「毎日欠かさず見ていたドラマも楽し
くなくなりました」
ほとんど笑わないなど
体重減少あるいは増加(1ヵ月に5%
以上の体重変化)、食欲の減退または
増加
 
不眠または睡眠過多 入眠困難、中途覚醒、早朝覚醒など
精神運動性の焦燥または制止 そわそわと明らかに落ち着かない様子
や、会話や動作が普段より明らかに
ゆっくりとしている様子など
易疲労性または気力の減退 「おっくうで何もする気になりませ
ん」「朝起きても起き上がる気力があ
りません」
無価値感、または過剰であるか不適切
な罪責感
「こんな状態で生きていても意味があ
りません」「家族や親戚一同に迷惑を
かけていていたたまれません」
思考や集中力の減退、または決断困難 「普段簡単にできていること(仕事、
献立を考えるなど)ができません」
「何をどうしていいかわかりません」
死についての反復思考、自殺念慮、自
殺企図、自殺するためのはっきりとし
た計画
「もうすべてを終わりにしたいです」
「安楽死させてください」
*上記の症状のうち、抑うつ気分と興味、喜びの減退症状のいずれかを含む5つ以上の症状が、連続して2週間以上、ほとんど毎日持続するときに、うつ病と診断する。
,がん医療におけるコミュニケーション・スキル(2007),,,89

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ病エピソード(DSM-W)
A:以下の症状のうち5つ(またはそれ以上)が同じ2週間の間に存在し、病前の機能からの変化を起こしている。
 これらの症状のうち少なくとも1つは, (1)抑うつ気分,あるいは(2)興味または喜びの喪失である。
  (注:明らかに,一般身体疾患または気分に一致しない妄想または幻覚による症状は含まない)
 (1)その人自身の言明(例:悲しみまたは空虚感を感じる)か,他者の観察(例:涙を流しているように見える)に
  よって示される、ほとんど1日中、ほとんど毎日の抑うつ気分
 (2)ほとんど1日中、ほとんど毎日のすべて、またはほとんどすべての活動における興味、喜びの著しい減退
  (その人の言明:または他者の観察によって示される)
 (3)食事療法をしていないのに,著しい体重減少,あるいは体重増加(例:1カ月で体重の5%以上の変化)、
  またはほとんど毎日の,食欲の減退または増加
  注:小児の場合,期待される体重増加がみられないことも考慮せよ.
 (4)ほとんど毎日の不眠または睡眠過多
 (5)ほとんど毎日の精神運動性の焦燥または制止(他者によって観察可能で,ただ単に落ち着きがないとか,
  のろくなったという主観的感覚ではないもの)
 (6)ほとんど毎日の易疲労性、または気力の減退
 (7)ほとんど毎日の無価値観または過剰であるか不適切な罪責感(妄想的であることもある)
  (単に自分をとがめたり、病気になったことに対する罪の意識ではない)
 (8)思考力や集中力の減退または決断困難がほとんど毎日認められる(その人自身の言明による、
  または他者によって観察される)
 (9)死についての反復思考(死の恐縮だけではない)、特別な計画はないが反復的な自殺念念慮、自殺企図、
  または自殺するためのはっきりとした計画
B:症状は混合性エピソードの基準を満たさない。
C:症状は,臨床的に著しい苦痛、または社会的,職業的,または他の重要な領域における機能の障害を
 引き起こしている。
D:症状は、物質(例:乱用薬物,投薬)の直接的な生理学的作用、または一般身体疾患(例:甲状腺機能低下症)に
 よるものではない
E:症状は死別反応ではうまく説明されない。すなわち愛する者を失った後、症状が2カ月を超えて続くか,
 または著明な機能不全、無価値観への病的なとらわれ, 自殺念慮、精神病性の症状,精神運動抑止が
 あることで特徴づけられる。

適応障害の診断
 がん患者の場合は、上記のうつ病エピソードを満たさないまでも、情緒面、行動面の症状が出現し、臨床的に日常生活における支障が生じていることが多く、この場合は適応障害と診断される。
 適応障害は、通常反応とうつ病などの精神疾患の間に位置する病態を想定している。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,253

#8
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ病の身体症状とがんの身体症状は重なるため評価が難しい
・拒食
・体重減少
・便秘
・睡眠障害
・性欲減退

 疑わしい場合は判断を1〜2週間遅らせてもよい。緩和ケアによる総合的なサポートがあれば、その間に気力が上がり、適応反応が働くかもしれない。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,214

#8
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ病の評価
1.スクリーニング:

 進行がん患者のおよそ5〜20%が大うつ病を発症する。すべての患者に合わせた具体的な質問がない限り見逃されるだろう。
「最近の気分はどうですか?落ち込んでいませんか?」
「これまでにひどく落ち込んだことはないか? 今、それに近いようなことが起こっていませんか?」
2.評価面接:
 うつ病が疑われる場合、適切な刺激を与えながら相手に話すように促し、患者の気分を診察する。以下の症状はうつ病を示唆する。
・持続した気分の落ち込み(数週間ほぼ毎日) ←主要な症状
・持続した生きる喜びや興味の喪失(無快楽症)←主要な症状
・日内変動(朝が悪く、夕方に改善する)
・早朝覚醒(通常より1〜2時間早い)があり不快に感じる
・絶望感・無価値感
・罪悪感
・家族や友人と距離を置く
・持続する自殺念慮や自殺行為
・安楽死の希望
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,216

#5
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ状態の見分け方
 進行した疾患の患者がうつ状態であることをはっきりと認めることは難しい.多くの身体的症状(食思不振、睡眠障害、疲労、体重減少など)は、もともとある病気に基づく症状であるので参考にならない.しかしながら、うつ状態の患者は悲しくなりがちで、泣き、どんな活動からも喜びを見出せず、この世に自分の存在価値が無いと思い、罪悪感を持ち易く、希望が無く、誰からも手助けを得られない、と感じる.

実践ポイント:癌患者のうつ状態の徴候
・落ち込んでいるように見え、落ち込んでいる気持ちを説明する
・涙もろい
・どんな活動からも喜びを見出せない
・自分に対する無価値観、罪悪感、絶望、誰からも手助けを得られないと感じる
原注:食思不振、睡眠障害、体重減少、疲労感は癌患者の多くに見られる;これらの徴候からはうつ状態の患者を見つけることはできない.
,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,294

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑うつの評価
1:スクリーニング:進行がんの患者のおよそ5〜10%は、抑うつないし大うつ病を発症する。この発症は、すべての患者に特定の同じ問診をしていない限り見過ごしてしまう。

「最近のご気分はいかがですか? 気持ちが落ち込むことはないですか?」「以前に、ひどく気持ちが落ち込んだことがありますか? そのときの気分は、今の気分と似ていますか?」

2:診断的面接:抑うつと疑ったら、適度に迅速に、しかも詳細に患者が話せるよう促しながら、患者の気分を十分に探索する。臨床的に抑うつが疑われる症状には以下が含まれる
 ・持続する落ち込み気分(数週間にわたりほぼ毎日続く)・・・・中核的症状
 ・生きることについての関心や喜びの持続的減退(快感喪失)・・  〃
 ・症状の1日の変化(朝に悪化し夜に軽快する)
 ・普段よりかなり早く目が覚める(1〜2時間)。そして気分が悪くなる
 ・自分に価値がないと感じる。希望がないと感じる
 ・過剰な罪悪感
 ・家族や友人からの引きこもり
 ・持続する自殺念盧、自殺行為
 ・安楽死の要請

3:鑑別診断:抑うつの症状とがんの症状、抑うつの症状と悲嘆の症状がオーバーラップするものである。
患者が苦しんでいるのは、抑うつなのか、適応反応なのか、あるいは悲嘆の症状なのか、疑わしい場合は、1〜2週間は経過を観察し、一般的なサポートや症状マネジメントを手厚く行う。それでも決めかねるならば心理療法士か精神科専門医の助言を求める。
4:医学的な理由による抑うつ:下記の帰結として抑うつが起きていることもある。
 ・病状、例えば、高カルシウム血症や脳転移
 ・重篤で治療ができていない身体的症状により起きたもの
 ・薬、例えば、抗腫瘍薬やベンゾジアゼピン系薬、抗精神病薬、コルチコステロイド、抗高血圧薬
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,256

#7
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ病・適応障害
 @うつ病と、通常心理反応抑うつとの差異は、抑うつ症状の背景と抑うつの程度を医療者が了解できるかどうかがポイントになる。
 Aうつ病からくると思われる希死念慮、精神病症状には早期介入を要する
 B抗うつ薬の投与は安全性を優先させる(抗うつ薬のエビデンスは低い)
 C各抗うつ薬の特徴的な副作用を理解する

・評価・診断
 うつ病による抑うつ症状の特徴(うつ病の中核症状では、がんによる症状から来る影響との鑑別が困難となるため特に留意する点)を以下に挙げる。
 @身体状態に比してケアに参加しない
 A身体機能が低くみえる
 B楽しいことがあっても無反応
 C考えかたが悲観的
 D表情に活気がない

 評価を行う際は、以下の「2質問用法」などのスクリーニング・ツールを用いて介入の参考にする。また希死念慮については必ず確認する(質問することが自殺を助長することはない)。

うつ病のスクリーニング:2質問用法
以下の質問にお答えください(当てはまるほうに○をつけてください)。

 T)この1か月間気分が沈んだり、憂うつな気持ちになったりすることがよくありましたか?
   Aはい  Bいいえ

 U)この1か月間、どうしても物事に対して興味がわかない、あるいは心から楽しめない感じがよくありましたか?
   Aはい  Bいいえ


,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,282

#5
【8.26.2】診断・鑑別・評価
うつ病症状の評価に使われる質問
抑うつ気分
 「気分の落ち込みが続いていませんか?」
 「つらい状況ですが、憂うつなお気持ちが続いていませんか?」
 「どのくらい続いていますか?」「ほとんど毎日ですか?」
 「気持ちが晴れることはありますか?」
興味・喜びの減退
 「普段のご趣味や、気分転換はなんですか?」
 「その趣味をすると、楽しい気持ちになったり没頭できたりしますか?」
 「どのくらい続いていますか?」「ほとんど毎日ですか?」
 「ここしばらくの間に笑ったり、楽しんだりすることはありましたか?」入院中はもともとの趣味ができないことも多いので
 「普段見るようなTV(本、雑誌)を入院中もご覧になりますか?」
 「見ている間だけでも、番組を楽しめますか?」
 「面会の方はいかがでしょうか?」
希死念慮
 「気分が落ち込んでいるとおっしやいましたが、もうすべてを終わりにしたいと思われることもありますか?」
 「先はどからのお話でずいぶんおつらそうだと伺いましたが、つらくて生きていても仕方がないと感じることがありますか?」
上記に「ある」と返答された場合
 「自殺までお考えになることも、ありますか?」
,がん医療におけるコミュニケーション・スキル(2007),,,89

#6
【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑うつ
 家族を含む親しい人々からの情報は、患者の感情状態を診断するためには信頼性が低い。まず最初に必ずするべきことは、例えば「最近のご気分はいかがですか?」などと新しい患者には気分を直接尋ねることである。そしてもし通常よりも気分が沈んでいるようであればもっと直接的に「あなたは落ち込んでいますか?」と尋ねるのがよい。
 アメリカの緩和ケアの患者では、この質問を1つすることで抑うつの患者を100%同定できると報告されている。一方、イギリスでは50%ほどであり、国による文化差が示唆されている。
 一般的に臨床場面では、気分に関連した以下の2つの質問と、それに続けて「援助」に対して質問することによって抑うつの患者の80%を固定でき、偽陽性はわずかであった。
 「最近の数か月間、気分が沈んだり、落ち込んだり、希望がないように感じたりすることに、しばしば悩まされていましたか?」
 「最近の数か月間、何かをする際に興味や喜びを感じないことに、しばしば悩まされていましたか?」
 「このことに対して援助が必要だと感じますか?」

 これらのスクリーニングテストでは、筆記による回答が求められ、3番目の質問に対しては、以下のいずれかを選択する:「いいえ、援助が必要とは感じません」「はい、援助が必要だと感じますが、今日はいいです」「はい、援助が必要です」。進行期がん患者の場合には、全身衰弱があるために2番目の質問に対して「はい」と回答する場合があるので、診断を誤る可能性がある。
 診断が疑わしいと感じた場合は、例えば2週間ほど診断を遅らせることも可能である。この期間に緩和ケアチームによる一般的なサポートにより士気が高まり、適応反応との折り合いがつくかもしれない。場合によっては、エジンバラ抑うつ尺度のような標準化された尺度を使用することが有効かもしれない。しかし、これを使用することによって、診断がはっきりつかない状況から診断できるようになる可能性は低い。
 引き続き抑うつが疑わしい場合は、精神科受診を勧めるべきである。

,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,204

#6
【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑うつを評価するための1項目の質問
「この1週間のあなたの気持ちを表すと、何点ぐらいでしょうか?普段気持ちが落ち着いているときを100点とすると、どのくらいでしょうか?60点を合格点と考えてみてください。」
 65点以上ならスクリーニング陰性、60点以下なら陽性とする(感度:0.80、特異度:0.61)。
,がん患者と対症療法(2011),22,1,54

#5
【8.26.2】診断・鑑別・評価
気持ちのつらさ/評価のポイント
●患者が気持ちのつらさを体験していることは見逃されやすい。笑顔がみられず表情が固い、眠れない、原因のはっきりしない身体症状を訴えることなどが最初の徴候となる。
●何がつらいのかを共感しながら探索する。
 ・心配の内容を聞く。
 ・最初に”開かれた質問”を用いて患者の心配の内容を確認する。
  「気持ちをつらくさせていることはどういったことですか?
   つらい症状や病状に関してのご心配や、気がかりにされていることはありませんか?」

●薬剤の副作用によるアカシジアに注意する。
●気持ちのつらさの主たるものとして抑うつと不安があるため、専門的な治療が必要かを評価する。
●医療者がスクリーニングの問診をするか、患者が「つらさと支障の寒暖計」に記入し、以下のいずれかに該当する場合は抑うつ状態が疑われる。
 1.スクリーニングの問診
  「気持ちが落ち込んでいますか?」の質問に「はい」、「物事が楽しめますか?」の質問に「いいえ」のどちらか、または両方があてはまる
 2.つらさと支障の寒暖計
  「つらさの寒暖計」(左の寒暖計)4点以上、かつ「支障の寒暖計」(右の寒暖計)3点以上である

●つらさと支障の寒暖計は、わが国のがん患者の不安、抑うつを簡便に評価するために開発された自己記入式の尺度である(インターネットからダウンロード可。http://plaza.umin.ac.jp/~pcpkg/dit.html)
●ケアが必要な気持ちのつらさ(適応障害あるいはうつ病)のスクリーニングツールとして、良好な性能(感度0.82、特異度0.82)を有することが示されている。(Akizuki N、et a1 : J Pain Symptom Manage 29(1) : 91-99. 2005)
●重い抑うつ状態であるうつ病のスクリーニングツールとしても良好な性能を有しており、その際のカットオフ値は「つらさの寒暖計」5点以上、かつ「支障の寒暖計」4点以上で、感度0.89、特異度0.70である。この場合は、専門家に紹介することが望ましい。

【抑うつ・不安のスクリーニング】
  1.ワンクエスチョン・インタビュー

  “この1週間のあなたの気持ちの状態を表すと、何点ぐらいでしょうか?
  普段気持ちが落ち着いているときを100点とするとどのくらいでしょうか?
  60点を合格点と考えてみて下さい”


  口頭で上記の質問を行う。
  幅を持って答えるときは10点以内(50から60点)で答えていただき平均の値をとる
  適応障害・大うつ病をスクリーニングするためのカットオフ値:65/60 感度0.80 持異度0.61

つらさの寒暖計

寒暖計 対 応
つらさ
支障
4点以上
3点以上
気持ちのつらさがあり、治療のポイン卜に基づいて対応
つらさ
支障
5点以上
4点以上
重い抑うつが疑われるため、専門家にコンサルテ一ション

 ○希死念慮
  ・つらさの程度が強く、希死念慮がある場合は専門家にコンサルテーションする。

 希死念慮の確認の仕方
  家族に聞く:「死んでしまいたい、早く命を終わらせてほしいと患者さんがおっしゃることはありますか?」
  患者に聞く:「気分がおつらいようですが、もうすべてを終わりにしたいとか、
          つらくて生きていてもしょうがないと感じることがありますか?」
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,71


【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑鬱を悲哀と混同してはならない。抑鬱は病気であり治癒可能である。
 抑鬱を悲哀と混同してはならない。末期状態の患者における抑鬱の調査はほとんどないが、癌で亡くなる患者にはよくみられることで、多いものでは58%が体験するという報告がある。
 医師と看護師が患者の抑鬱状態に気づかないだけで、実際の数はもっと高いと思われる。知識不足や心理的な症状が身体症状に比べて軽視されていること、時間不足、向精神薬の副作用と複数の薬物療法への恐れなどのすべてが、患者の抑鬱が見逃されたり治療されない原因となっている。
 加えて抑鬱は、抑制がうまくできていないか、まったくされていない症状として現れることがある。疼痛が抑制されていないために、患者は生きる価値がないと感じ、自殺願望を表明するかもしれない。適切な疼痛の緩和により大部分の抑鬱と自殺願望は減少する。
 癌患者の調査で、日中または夜間に突発痛(突出痛)を経験した患者では、突発痛のない患者に比べて全体的に高いレベルで抑鬱を示した。この事実を知れば、医療従事者は早期にアセスメントを行ない、適切な介入を行なうようになるかもしれない。
 『精神疾患の診断・統計マニュアルDSM-IV』で検討されている抑鬱の診断基準は、終末期の患者を診断するのには役立たない。
 死期を迎えた患者には、普通でも体重減少、エネルギー減退、食欲減退、睡眠パターンの変化があるからだ。それに、死期が追っている者が死について考えるのは当然のことである。したがって、死期が近づいている患者の抑鬱をアセスメントするためには、別の診断基準を使う必要が生じる。
 エンディコットは、上記の身体症状にとって代わる以下の4つの症状を識別した。
 ・ふさぎ込んだ様子
 ・人付き合いで内にこもりがちであるか、言葉数が少なくなっている。
 ・くよくよしている、または悲観的である。
 ・反応を示さない。
 植物状態化する症状がある場合、ロスとブレイトバートは、無力感、絶望感、無価値感、罪悪感、そして自殺願望のほうが、死期が迫った患者の抑鬱を診断する徴候により役立つと示唆した。抑鬱を計測する正式な測定方法はあるが、終末期で衰弱した患者に、長時間にわたる質問形式のスクリーニングは、耐えられない可能性がある。
 前立腺の患者の調査で、「苦悩度数表」で5点以上になったものは、さらなる診断のために精神科に紹介された。チョチノフらは、ただ単に「ふさぎ込んでいますか(鬱ですか)」と患者に尋ね、正式な多項目式の鬱評価指標と同程度に有効であることを発見した。
,エンドオブライフ・ケア(2004),,,86


【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑鬱の診断
 終末期に至っていない患者では、睡眠パターン、疲労、便秘、食欲不振などの身体的変化が抑鬱の診断に結びつくが、終末期患者では、これらの症状が普通にみられるため、抑鬱の有無の判断の指標にはならない。したがって、抑鬱は次のような心理学的特徴を根拠に診断するとよい。
・少なくとも1日の半分の時間は抑鬱的な気分となり、それが2週間以上続いている。
・普段なら喜ぶべきことが起こったときや喜ぶべき人々に出会ったとかに関心を示さない。
・社会面の活動から遠ざかっている。
・自分の身だしなみに関心がない。
・顔に表情がない。
・集中力が低下している。
・泣くことが多い。
・絶望感に陥っている(残りの人生の中でやるべきことが何もなくなったと感じている)。
・死んでしまったほうがよかったとの気持ちになっている。
・罪悪感を持っている。
・自分には価値がないと思い、自尊心が低下している。
・自殺念慮がある(これが自殺を試みたり、安楽死を求めることにつながることがある)。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,50


【8.26.2】診断・鑑別・評価
抑鬱の診断
 身体的に衰弱している患者では、抑鬱の診断が困難である。
 ある患者は抑鬱に陥っているようにみえるが、単に死期が近いので活力が枯渇し、それに伴って生活の楽しみも喪失しているのが現実である。一方、激しい痛みなどに遭遇していない活力のある患者では、個人的な環境の変化などに起因した悲しみなどの重症適応障害と抑鬱との鑑別が必要である。
 抑鬱による身体的症状が、がんによる身体的症状と重なり合っているという事実は、抑鬱の診断をいっそう難しくしている。家族を含むもっとも親しい人々からの情報は、患者の感情状態を診断するためには信頼性が低い。
【悲しみと病的な抑うつの鑑別】
共通した特徴 抑うつに多くみられる病像
・関心の喪失
・集中力の減退
・涙もろさ
・不安
・唾眠の減少
・疲労感
・食欲不振
・自殺念慮


・生活全般にわたるすべての感情や喜びの喪失
・社会的引きこもり
・気晴らしができない(日内変動がある)
・易刺激性
・不安の身体的症状(発汗、振戦、パニック発作)
・絶望感、無価値感
・過度な罪責感(とくに家族や友人に関して)
・治療が難しい痛み
・安楽死願望
・自殺企図
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,214


【8.26.2】診断・鑑別・評価
鬱病の診断基準
 緩和ケアにおいて抑鬱は、頻度の高い症状である。
 適応障害は、強い心理的なストレスにより日常生活や職業上に支障を生じるほどの抑鬱や不安を呈するものである。新規入院患者の約3割、終末期癌患者では約1割にみられるといわれている。
 鬱病も入院患者の約1割程度にみられる。
 診断基準として、以下の点が挙げられる。
 (1)抑鬱気分
 (2)興味・喜びの低下
 (3)食欲低下あるいは体重減少
 (4)睡眠障害
 (5)精神運動性の焦燥または制止
 (6)易疲労性または気力の減退
 (7)無価情感または罪責感
 (8)思考または集中力低下
 (9)希死念慮
 このうち(1)または(2)が必須で、5項日が2週間以上継続した場合に診断する。身体症状の訴えが多いので、鑑別診断が重要である。治療としては薬物療法と精神療法が有効である。薬物療法は、患者の全身状態を考慮し、副作用に注意しながら行うことが必要である。
,臨床緩和ケア(2004),,,44


【8.26.2】診断・鑑別・評価
鬱病診断基準:DSM-W
 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)によると、鬱病とは、一定の重症度と期間を満たす症状の集合であり、生活機能や社会的な役割に障害をもたらす独立した症候群として定義されている。一般的に、倦怠感、食欲不振、体重減少、睡眠障害、集中力の低下といった身体症状は、癌患者において大鬱病の診断をする際には、あまり役に立たない。これらの症状は患者の身体疾患によっても起こりうる。

『鬱病:DSM-W』
 少なくとも2週間以上持続する、明らかな抑鬱気分、もしくはほとんどの活動に対する興味の喪失。
以下の症状のうち、少なくとも4つ以上を伴う:
身体症状
 ・不眠/過眠
 ・著明な体重または食欲の変化
 ・倦怠感/気力の喪失
 ・精神運動性興奮または制止
心理的症状
 ・無価値感、過剰または不適切な罪責感
 ・自傷や目殺に関する考え、死についての考えに没頭する
 ・記憶、集中力の低下
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,7

#5
【8.26.2】症状
うつ病の主な身体症状
うつ病の主な身体症状
,ペインクリニック(2008),29,7,986


【8.26.2】症状
癌患者の鬱病の重要な症状
 癌患者の鬱病を示す重要な症状も存在する。自暴自棄を伴い広がる絶望感、無力感、過剰な罪責感、無価値感、自分たちは罰せられているという感覚、今までの人生は何の価値もないという感覚などは、鬱病の症状であることが多い。特に持続する希死念慮は大鬱病と強く関連している。
 抑鬱症候群が明らかに、薬物や他の向精神作用をもつ物質による生理学的な変化が直接の原因である場合、あるいは病気の進行による代謝、神経化学的な障害の直接の結果によるものの場合は、一般身体疾患による二次的な気分障害と診断されるべきであろう。

「癌患者の鬱病の重要な症状」
 ・絶望感
 ・過剰な罪責感
 ・無価値感
 ・罰せられているという感覚
 ・希死念慮
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,8


【8.26.2】症状
精神的苦悩のために鎮静を希望する場合  (原文のまま引用)
 精神的な苦悩が強く、どんな表現にしろ鎮静を希望される患者さんの場合、「この患者さんはうつ病ではないか」「外傷後ストレス障害はないか」と精神科の医師として、まず念頭に置くことにしています。
 鎮静を希望する表現の裏に抑鬱気分、意欲や興味の低下、睡眠障害などがみられ、アメリカ精神医学会診断基準第4版(DSM−IV)でうつ病の基準をみたす場合、鎮静をする前にまず患者さんに対して抑鬱気分が前景にたっており、今の辛い状況が薬物療法で改善する可能性があるとお伝えしています。
 経口摂取が可能な患者さんには抗うつ剤の処方を行い、経口摂取が不可能な患者さんには抗うつ剤の点滴を行っております。抗うつ剤の投与により、訴えが消失した患者さんを診察しますと、うつ病の苦しみが身体的な苦痛に重なり、鎮静の要求になっていることもあり、うつ病を適切に診断・治療することの必要性を感じます。
 うつ病を経験したがん患者さんに話を伺いますと、「あれはもう経験したくない」「死ぬほどくるしいですね」と言います。うつ病は本当に苦しいものであると熟知しておくことが必要だと考えています。
,ターミナルケア(2003),13,6,452

      参照→【8.35】「精神的苦悩のために鎮静を希望する場合」



【8.26.2】自殺念慮
自殺願望
 たとえば、自分の病状を知っている患者が「死にたい。早く逝きたい」と訴えることはよくある。これはspiritual painが原因になっている場合もあるが、抑鬱が引き金となっていることもある。抑鬱が現れたら、抗鬱薬で積極的に治療をしたほうがよい場合がある。
,ホスピスケアの実際(2000),,,41

      参照→【8.2.2】「「死にたい」と訴える患者への対応」

#10new!
【8.26.2】自殺念慮
がんの診断直後は自殺リスクが高い
 特にがん診断後1週間は自宅での自殺リスクが高い。がん診断直後の退院前/外来帰宅前に、「抑うつ」や「身体的社会的苦痛」などの包括的評価(うつや苦痛のスクリーニング)をするとよい。その際は非審判的な態度で患者の言葉に耳を傾ける。心の専門家・がん相談支援センターを含めた多職種アプローチも考慮する。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,297

#10new!
【8.26.2】自殺念慮
死にたいと訴える患者の実像とケア
●「死にたい」と打ち明けられたときに、まず行うこと
 まずは、相手がつらい状況にあるということに理解を示し、その言葉の背景にある気持ちと向き合う姿勢が大切である。「死にたい」という言葉は重く、医療者にさまざまな気持ちを抱かせる。
 医療者自身の不安が高まることで、話題を変えたり、安易に励ましたり、「そんなこと言わないでください」と相手の発言を否定することは避けるべきである。まずはじっと話をきくことが、患者の苦痛を和らげるきっかけにつながる。そのうえで、なぜそのような気持ちになったのか、背景にどんな苦痛があるのかに思いをめぐらせ、対話を重ねる。
 「死にたい」という気持ちは、相手を信頼しているからこそ打ち明けるといわれる。自身の体験として、かつてがん専門病院で仕事を始めた数年間は、患者から「死にたい」と打ち明けられたことは、ほとんどなかったように記憶しているが、いつのころから自然と話題にあがるようになっていた。
 筆者(梅澤志乃:東邦大学医療センター大森病院,精神看護専門看護師)自身に患者の「死にたい」に、向き合う準備ができていなかったため、相手が打ち明けなかったのか、もしくは、筆者自身が無意識にその話題を避けていたのかもしれない。
 話をききすぎることで、逆に死にたい気持ちを強めてしまうのではないかという懸念を抱く医療者もいるが、「死にたい」気持ちやその背景について、対話することが希死念慮を強めることはなく、適切に対応することは治療的になる。
 むしろ、そう感じた場合は、かつての筆者のように、医療者自身の不安によって無意識に患者と死に関する話をすることを避けていないだろうかと、自己を振り返ってみてもよいかもしれない。

●希死念慮とその過程にいたるまでの背景の評価
1)希死念慮の階層
 「死にたい」という気持ちから自殺にいたるまでの過程には、下図のような階層がある。
 「こんなにつらい状況ならば死んでしまいたい。いっそ死ねたら楽かもしれない」という受身的希死念慮もあれば、実際に計画している切迫したケースもある。この階層は固定したものではなく揺れ動く。どの過程にあるか評価するには、実際に患者に尋ねる以外に方法はないため、下表1に示すような質問を投げかけることが必要になる。
 持続性があり、具体的に計画を立てており、強度が強いほど、切迫した希死念慮の可能性が高い。「受身的な希死念慮」までであれば、支持的に対話するなかで、患者の苦痛が和らぐ場合も多いが、これ以上に切迫した希死念慮の場合は、精神科専門治療につなぐタイミングと考える。

2)希死念慮の背景の評価
 希死念慮にいたるまでの要因を評価することも大切である。背景にさまざまな苦痛が存在していることも多いため、これら苦痛を系統的に評価し、対処できる苦痛について検討する。系統的評価は、下表2の@〜Dの順に行うことが問題への対応を間違えないためには重要と考えられている。

【希死念慮の階層】

  「絶望感」
   図
  「人生に生きている意味がない」
   図
  「受身的な希死念慮(死ねたらいいな)」
   図
  「希死念慮」
   図
  「自殺の計画」
   図
  「自殺企図」
   図
  「自殺」


【表1 患者への質問】
希死念慮の有無:「いっそ死んでしまいたいという気持ちはありますか?」
持続性:「その気持ちは、現在もずっと続いていますか?」
具体的計画性:「自ら命を絶つ方法について、具体的に考えることはありますか?」
強度:「実際に実行に移してしまいそうですか?」

【表2 希死念慮の背景の評価】
@身体的問題:疼痛、呼吸苦、倦怠感など
A精神医学的問題:せん妄、統合失調症、うつ病、適応障害など
B社会・経済的問題:乏しいソーシャルサポート、経済的困窮など
C心理的問題:孤独、絶望感など
D実存的問題(スピリチュアルな問題) :他者に依存することでの負担など

●希死念慮に対する対応の基本
1)苦痛の緩和に最大限努めること
 希死念慮の背景にある苦痛を、可能な限り緩和する努力が求められる。前述したように、苦痛を系統的に評価することで、対処可能な苦痛について検討できる。「○○さんの感じている苦痛に対し、医療者で力を合わせ、緩和できるよう最大限努力します」と言葉に出して伝えることも、患者の苦痛を緩和することにつながる。

2)安全で保護的な環境をつくること
 希死念慮を呈している患者に対しては、企図につながらないための安全な環境を提供することは基本である。希死念慮が切迫しており、自傷のリスクがある場合は、閉鎖病棟のある精神科への転棟や身体拘束も検討にあがるが、緩和ケアの現場ではQOLや余命を考え、安全確保と本人に与える苦痛のバランスから、より慎重に選択する必要がある。

3)企図しない約束をすること
 希死念慮を抱いている患者の気持ちと、その背景にある苦痛を受け止めたうえで、企図しないことと、自殺行動を起こしそうになった場合は、必ず医療者に連絡してほしいことを伝え、約束をする。医療者との約束が企図を思いとどまることにつながる場合もある。
,緩和ケア(2021),31,3,14

#10new!
【8.26.2】自殺念慮
がん医療における自殺対策の手引き
 わが国では、2019年に世界でも珍しい、がん患者の自殺対策の手引きが発刊された(→https://www.ncc.go.jp/jp/ncch/division/icsppc/index.html)。本手引きは、がん医療における自殺や、自殺対策に関する現状を明らかにすること、医療者への注意喚起をうながすために、知識の普及を図ること、がん医療における自殺対策の方向性を検討し、提言すること、今後の具体的な課題を明らかにすることをおもな目的として作成された。
 本手引きには、わが国のがん患者の自殺実態調査の結果に加え、がん患者の自殺対策として、背景状況が異なる診断直後、進行がん患者、がんサバイバーという3つの時期に分けて論じている。また、倫理的側面に関する留意事項に加え、今後の課題についてまとめている。
,緩和ケア(2021),31,3,19

#10new!
【8.26.2】自殺念慮
希死念慮へのアプローチ
【鉄則】
【1】死をネガティブなものとして決めつけないように対応する
【2】患者自ら命を縮めるという行為を望む場合でも、その意思を尊重する
【3】患者の意思を尊重しながらも、緩和ケア医としてできることは何かと最後まで考え続ける


【1】死をネガティブなものとして決めつけないように対応する
・緩和ケアの現場において「もう終わりにしたい」「早く死にたい」といった希死念慮ともとれる発言は日常的に経験する。
・しかし、日常的な「もう終わりにしたい」と真の意味での希死念慮との間にはグラデーションがあり、それによって対応も変わる。緩和ケア医として信頼があるからこそ吐露される患者の本音ともとれる。うつ病による切迫した希死念慮については精神科へのコンサルトが必要とされることもあるが、緩和ケア医による言葉のやり取りで、本人の死に向かっていく恐怖や不安を受け止めるだけで良い場面も多い。
・その際に重要なことは「死をネガティブなものとして決めつけないこと」である。よって「そんなこと言わずに頑張りましょう」といった類の返答は、本人の死への旅を否定することになるため避けるべきである。「終わりにしたいくらい、おつらいのですよね」についても、それが適切な場面かどうかについて、状況に応じて判断する。
「もう終わりにしたい」という言葉を受けたときにどのような返事をするか、いくつかのパターンを自分の中に用意しておくのが良い。例えば「お迎えはそろそろ来そうですか」「旦那さん(奥さん)にお会いしたいですか」という言葉が適当な場面もある。

【がんと自死・安楽死】
・米国における350万人のデータベースから、がんに罹患したのちの自死率は2倍と高いことが報告されている。特にがんの診断後1年以内は自死率が20倍以上に高まるという結果が日本から報告されている。
・ホスピス・緩和ケア病棟で専門的な緩和ケアを受けている患者の10%に「死を早めてほしい」という希望があったと報告されている。そして、その理由は「迷惑をかけているという気持ち」「楽しみや意味がないこと」「自分で自分の死のときをコントロールしたい希望」があり、全体の30%では身体的な苦痛はなかったと報告された。

【2】患者自ら命を縮めるという行為を望む場合でも、その意思を尊重する

【3】患者の意思を尊重しながらも、緩和ケア医としてできることは何かと最後まで考え続ける
・安楽死や医師による自殺需助が可能な国はオランダやベルギー、スイス、カナダ、アメリカの一部の州などであり、年々世界的に広がりつつある。しかし、その国において安楽死を希望する方全員が安楽死を受けられるわけではなく、適切な緩和ケアを受けることでそのまま亡くなる方もいれば、希望をしていたが適応外とされたり、審査中に死亡してしまうという例もあり、例えばオランダでは安楽死によって死亡するのは全死亡のうち4〜5%と報告されている。
・患者が自分で飲食を止めることで、死期を早めることをVSED(voiuntarily stopping eating and drinking)という安楽死や医師による自殺箒助が何らかの理由により難しい場合の代替方法として患者自身が選択する場合がある。
・VSEDを行っている患者に発生した苦痛に対し、患者が希望するなら持続的な深い鎮静を行うかどうかについては倫理的に議論されるべきところであるが、他に苦痛を緩和させる手段がある(この場合は点滴をする)という中で持続的な深い鎮静の適応があるとは言い難い。しかし一方で、その治療は患者側が拒否されているという状況では、鎮静以外に苦痛緩和の手段がないとも言え、その判断は難しい。
・安楽死やVSEDを望む患者を前にして「患者の意志を尊重する」ことは大切であるが、それと同時に医師としてできることはないかと最後まで考え続けることも大切である。思考を止めずに、治療方法を考え続けることが医師としては重要であり、その一方でその考えを押し付けない。
・精神科医や看護師、臨床心理士といった専門職がそれぞれの専門性を生かして関与できるように手配する。

【VSEDに対する支援】
 アメリカのCompassion & Choicesという支援団体、オランダ王立医師会やアメリカ看護協会では、VSEDを実行する患者の治療やケアの方法が紹介されている。

Compassion & Choices :→https://www.compassionandchoices.org/
アメリカ看護協会:→https://www.nursingworld.org/
※それぞれ「VSED」でサイト内検索することでページにアクセス可能
オランダ王立医師会:「KNMG RoyaI Dutch Medical Association and V & VN Dutch Nurses'Association Guide」で検索することでPDFがダウンロード可能
世界的には、VSEDを患者が選択した場合に、医師がそれを拒否するかどうかにかかわらず、医師が患者に治療を強制する方法はなく、よってVSEDを決定した患者の意思を尊重するべきであるという論調である。
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,224

#10new!
【8.26.2】自殺念慮
終末期における心理的問題:死を早める要望
 死期を早めたいという考えや訴えが生じることも多いが、死について対話を始めたいという要望と捉えるべきであり、場合によっては、うつ病の兆候やコントロールを失う心配の表れである可能性もある。早期死の願望は、ほとんどの場合、一過性である。患者の恐れや心配、臨死期のケアに対する要望について慎重に問診し、こうしたテーマについて話し合ってもよいという医師の姿勢を伝えることで、安心感が生まれ、早期死への願望がなくなることもある。
,終末期のエビデンス(2017),,,366

#8
【8.26.2】自殺念慮
自殺のリスク
 進行性疾患患者では自殺のリスクが高まる。リスク因子として以下のようなものがある。
・コントロール不良の痛みやその他の症状
・病状の進行や予後不良
・せん妄や脱抑制
・社会的サポートの欠如
・薬物の乱用
・精神疾患や自殺の既往歴・家族歴

 自殺念慮とは自分自身の人生を終えたいという考えと定義される。多くの臨床医は恐れているが、自殺念慮や自殺企図について尋ねることで自殺念慮が高まることはない
 ほとんどの患者にとって自殺念慮は一時的なストレス下で浮上する考えにしかすぎない。しかし、一部の患者では自殺念慮が持続し、確実な計画のもとに自殺することになる。このようなケースでは早急に精神科に相談することが必須である。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,218


【8.26.2】自殺念慮
自殺のリスクファクター
 癌患者の自殺にはいくつかのリスクファクターが知られている。それらを認識し、この枠組みの中で患者の評価をできるようになることが、自殺の予防や適切な精神医学的介入に必須である。
 自殺のリスクファクターには以下のものが含まれる:
 ・本人、家族の自殺に関する既往
 ・既存の精神病理
 ・抑鬱と絶望感
 ・せん妄
 ・アルコール、薬物乱用
 ・コントロールの喪失と無力感
 ・消耗、倦怠感
 ・疼痛
 ・進行した病気、予後の悪さ
 ・男性
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,16

#7
【8.26.2】自殺念慮
重要《重要です》
希死念慮のアセスメント
●患者から「死にたい」と訴えられると、「このまま患者が自殺してしまうかもしれない」、「変なことをいったら、患者が死んでしまうのではないか」など医療者は不安に駆られることが多い。
●自殺のリスクの評価は必要であるが、多くの場合、患者は「『死にたい』と表現せざるをえないくらい苦しい」状況であることを医療者に伝えたいと考えている。
●人はやみくもに「死にたい」と訴えることはない。訴えるからには何かを伝え、「わかってもらいたい」という強い希望がある。「死にたい」という訴えに、そのまま「自殺を望んでいる」と言葉通りにとらえるのではなく、「死にたい」と表現せざるをえない事情を探り出すことが重要である。具体的には、十分に緩和されていない身体的苦痛(特に疼痛)や精神的苦痛(抑うつ状態)、医療者や家族が気づいていないニーズ(対人関係の問題や経済的不安、尊厳を失う不安など)がないか、十二分に探索する。

,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,121

#7
【8.26.2】自殺念慮
「死にたい」と訴える患者
【ポイント】
 ・がん患者に「死にたい」と言われることは、決してまれではない
 ・「死にたい」という言葉すべてが精神疾患につながるとは限らない
 ・その背景には、「耐えがたい身体的苦痛」「介護者の疲労を認識して」「スピリチュアルペイン」「生への希求」「うつ病」などさまざまな状況がある。
 ・緊急性の高いうつ病の鑑別は重要である。
 ・医療者は、その言葉の背景にある感情を探り、患者の言葉をしっかり受容することが今後のケアに重要となる。


 進行・終末期がん、患者の30〜40%が死にたいという気持ちを抱いたり、安楽死を望んでいることが先行研究から明らかになっている。日常診療において、がん患者に「死にたい」と言われることは、決してまれではない。医療者は、患者から急に「死にたい」と言われたら、医療者自身が激しく動揺し多くの人が戸惑ってしまうだろう。
 また、「死にたい」という言葉は気軽に言える言葉ではない。誰にでも打ち明けるものではない。言われた医療者は選ばれたのである。そして、「死にたい(ほどつらい)」という言葉の背景にある心情を十分に受け止める必要がある。気持ちを表出しやすいような環境づくりや雰囲気を常に意識し、死についての会話を拒むことなく、いつでも患者の気持ちに耳を傾けられるような医療者側の気持ちの準備も大切である。
 また、進行がん患者は予後告知、病状告知がされていなくても、死が近いことを自覚している患者が多い。「死にたい」という言葉の背景にある、その思いの性質や適切な対応についての十分な知識をもつことが、最良のケアにつながるだろう。

「死にたい」と言われる前に準備しておくこと
 普段の面接からオープンクエスチョンを用い、患者の気持ちを汲み取るコミュニケーションをとっておくことは重要である。「死にたい」という訴えに対しては、徐々に気持ちのつらさについての質問に焦点を絞っていくことが望ましい。
 「体の調子はどうですか」などと開かれた質問を行い、次いで、「気持ちがつらかったりすることはありませんか」とか、「不安に感じていらっしゃることはないですか」などと患者の気持ちの状態への質問へと移っていくことが患者にとって侵襲の少ない面接となる。

実際に「死にたい」といわれたとき
 「死にたい」「もうすべて嫌になった」「人生を終わりにしたい」などという言葉に対し、「そんなこと言わないでください」などと即座に返答することは絶対に避けるべきである。告白してくれたことを支持し、その言葉の背景にある気持ちと向き合う姿勢を示すことが大切である。医嫌者には、患者のつらさを受けとめ、理解しようとしている準備があることを伝える。
 「死にたいと思うくらいつらい気持ちなのですね」(共感)と患者の気持ちを受け止めた上で、「今、感じていらっしゃることをもう少しお話ししていただけますか」(探索)といった言葉で話を聰く姿勢を示す。話し合う際は、安易に自分の価値観を押し付けずに傾聴する。そして、患者の苦しみやつらさ、不安を受け止め、共感的にかかわる。なかなか適切な言葉が見つからず、やきもきすることも多いが。ただ患者の想いに寄り添って耳を傾け、傍に座っているだけでも有用な非言語的コミュニケーションになりうる。「今の状況であれば、そのように感じられるのも自然なことかもしれません」(肯定)なと、と患者の経験を肯定してあげることも大切である。また、言葉だけでなく対応する側の表情や口調や、静かな環境を用意できるといった非言語的コミュニケーションが重要である。

耐えがたい苦痛から来る「死にたい」
 いかに適切な緩和ケアが適切なタイミングで提供されていたとしても、がん、患者において、病状の進行に伴いさまざまな身体症状が出現してくる。呼吸困難感、全身倦怠感、骨転移による疼痛、臓器不全による意識障害の増悪(不穏・興奮状態)など、患者やその家族にも耐えがたい苦痛が10%程度残ってしまうと報告されている。

介入を急ぎたいうつ病を見落とさない
 うつ病による「死にたい」の表現は、緊急を要する患者は自殺の可能性が高い患者ということになる。常に自殺の可能性の有無については配慮しておかなければならない。「命を終わらせたいと思ったことはないでしょうか」「早く自分を消してしまいたいと思ったことはないですか」などと自殺の意向の有無を確認する。存在が明らかにあれば「死ぬための具体的な方法は考えたことはありますか」というように、自殺したいほどつらい思いを表出できるように、ある程度明確な言葉で問いかけることは非常に重要である。そのような場合は、すぐに精神心理的ケアの専門家へのコンサルトが望まれる。
 また、このような患者に対し消極的になるのではなく「このつらさは治療やケアによって必ず良くなる」ことをお伝えする。同時にその家族のつらさ、苦痛にも耳を傾けサポートする姿勢も大切である。家族と医療チームが協力し、患者をサポートしていくことを患者に保証しなければならない。患者の想いには常に共感しつつ「自殺だけはしないでほしいこと」「もし、自殺したいくらいつらい気持ちになったらいつでも、すぐに連絡してほしいこと」をはっきりとお伝えし約束していただく。
 家族を含むチーム全体で患者に親身にかかわることが大切である。

がん患者におけるうつ病の疫学と臨床的意義
 がん患者において、治療介入が必要な不安・抑うつは20〜40%といわれている。うつ病や適応障害はそれ自体が苦痛というだけでなく、QOL全側面の低下、自殺につながる、治療意欲を奪い、有効であるという治療を受けられなくなってしまう、意思決定能力を低下させる、家族の精神的負担にも関連、入院期間の長期化につながる。
 
がん患者のうつ病の症状評価のポイント
(特にがんに伴う身体症状との鑑別)
 抑うつの中で治療を要する疾患に「うつ病」がある。うつ病の特徴は、抑うつ症状の程度と、抑うつを生じた経過について、医療者が了解できないところにある。つまり、経過が順調である場合に生じてきた気分の落ち込みや、治療が奏効している場合の気分の落ち込みなどに留意する。うつ病による抑うつ症状の特徴(うつ病の中核症状ではがんによる症状から来る影響との鑑別が困難となるため特に留意する点)は下記のとおりである。
 
 @身体状態に比してケアに参加しない
 A身体機能が低くみえる
 B楽しいことがあっても無反応
 C考え方が悲観的
 D表情に活気がない


 その中でも早期介入をすべき患者の指標は次のとおりである。早期介入は自殺予防のためにとても重要な視点である。

 @うつ病の既往があること
 A社会的支援の背景が脆弱(独身、頼れる親族・友人が少ないなど)
 B希死念慮の理由が了解不能である
 C予後不良
 Dがんによる機能障害が大きい


 積極的に介入すべき抑うつであるかの評価と鑑別診断は下記のように行う。
 
 @2質問法などのスクリーニング・ツールを用いて介入の参考にする
 A希死念慮については必ず確認する(質問することが自殺を助長することはない)
 B精神病症状(貧困妄想、被害妄想など)を有する場合も介入を急ぐ。

がん患者の自殺
 がん患者の自殺率は、海外で行われた追跡研究において、一般人口に比べて1.8倍であり、がん診断後1年以内、進行がん、頭頚部、肺、胃腸系、中枢神経系などが危険因子として指摘されており、これを網羅的に危険因子としてスクリーニングしておくことも有用である(下表参照)。
    
【患者における自殺の危険因子評価】
  高リスク(具体的に記載) 低リスク
(「死」を強く意識するような)
診断・病状説明からの期間
1年以内(     力月・週) 1年以上
病状 進行(                ) 早期
身体症状 疼痛(                )
衰弱・倦怠感(           )
特になし
または
その他
がんの進展 頭頸部・肺・消化管・中枢神経 特になし
精神症状 うつ状態・せん妄 特になし
自殺や精神疾患の家族歴 あり(                 ) 特になし
自殺企図の既往 あり(                 ) 特になし
がん罹患前からの精神障害の存在 薬物/アルコール依存
パーソナリティ障害
その他(               )
特になし
最近の喪失体験(死別など) あり(                  ) 特になし
,薬局(2017),68,8,105


【8.26.2】自殺念慮
希死念慮を持つ患者への対処
 患者は、つらいが時には改善可能な様々な症状に反応してしばしば自殺を考えるため、治療計画を進めるに当たってはあらゆる要因を考慮することが重要である。
 これらには以下のようなものを含む:
 ・支持療法的な関係を維持する。
 ・患者の病気に対する理解を認識する。
 ・完全な精神科既往歴を聴取する(過去の感情的な問題、家族歴、自殺企図の既往)。
 ・特に希死念慮(計画、企図)について調査する。自殺について質問することで、患者が自殺について考えるようになるというエビデンスがないことは明らかである。
 ・患者の精神状態を評価する。
 ・自殺のリスクファクターを評価する。
 ・患者のサポートネットワークを評価する。
 ・疼痛、悪心、不眠、不安、抑鬱などの特定の症状については積極的に評価し、治療する。
 ・1対1の看護もしくは付き添いを考慮する。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,18


【8.26.2】うつ症状を誘発する薬物
鬱病を引き起こす薬剤
 ・ステロイド
 ・シプロテロン
 ・L-アスパラギナーゼ
 ・プロカルバジン
 ・タモキシフェン
 ・ビンブラスチン
 ・ビンクリスチン
 ・抗生物質(アムホテリシンBなど)
 ・バルビツール
 ・インターフェロン
 ・インターロイキン-2
 ・メチルドパ
 ・プロプラノロール
 ・レセルピン
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,13

#5
【8.26.2】うつ症状を誘発する薬物
うつ症状を誘発する薬物
【うつ症状を誘発する薬物】
ホルモン薬 副腎皮質ステロイド
蛋白同化ステロイド
経口避妊薬
血圧降下薬 レセルピン
メチルドパ
β遮断薬
ニフェジピン
抗悪性腫瘍薬 ビンクリスチン
ビンブラスチン
プロカルバジン
タモキシフェン
免疫調整薬 インターフェロン
抗結核薬 イソニアジド
抗パーキンソン薬 レボドパ
アマンタジン
ブロモクリプチン
向精神薬 バルビツール酸
ベンゾジアゼピン系薬物
チアプリド
,臨床緩和医療薬学(2008),,,180

#7
【8.26.2】治療の考え方
がん患者の抑うつ状態に対する薬物療法の指針
 @軽症のうつ病や適応障害に関しては、薬物療法を積極的には考慮しない。本人の意向や、症状による苦痛の強さ、精神療法など他の治療への反応性を踏まえて考える。
 A中等症以上のうつ病に関しては、副作用プロフィールや薬物相互作用を考慮して、投与する抗うつ薬を選択する。
 B予後が短いと推定される患者の場合、薬物療法による改善が得られにくいことに留意する。

,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,255

#10new!
【8.26.2】治療の考え方
無気力へのアプローチ
【鉄則】
【1】無気力・意欲低下に関与する問題を包括的に探す
【2】抗うつ薬は現在の全身状態や症状だけではなく、今後起こる変化も予測して使う
【3】認知機能障害=「物忘れ(短期記憶障害)」だけとは限らない
【4】「困っていること」や「つらいこと」だけではなく、「したいこと」も聞いてみる


【1】無気力・意欲低下に関与する問題を包括的に探す
・精神状態や行動に影響を与えるのは精神疾患だけではない。包括的な評価を行う。
身体症状も本人が訴えないからといってないわけではない。便秘(腹満感)、脱水(口渇、倦怠感)などは本人が自覚していなかったり、緊急性を低く見積もり相談しないこともある。他覚的所見(理学所見、検査結果)から推測してclosedに聞くことも必要。
身体症状以外の問題の確認の際には、本人の遠慮や先入観、価値観に配慮・注意が必要(表1)。

【表1 身体症状以外の問題を取り扱う際の注意点】
評価の際の注意点・配慮
全体 可能な限り身体症状が軽い状態で評価する
できるだけプライバシーが保たれた状況で面談を行う
社会・経済的問題 他の医療者(看護師やソーシャルワーカー)や家族がもっている情報も
事前に確認する。
精神症状 特別な問題ではなく、一般的に起こりうる症状や問題として説明し、
確認する。
せん妄の評価は以下を参照
 ・参照→「倦怠感へのアプローチ」
 ・参照→「傾眠へのアプローチ」
心理的問題 他の医療者に対する発言や態度にも注意
(主治医に相談しづらい内容を伝えている可能性)
実存的問題 他の解決可能な問題をできる限り減らす。
医療者に取り扱われたくないという価値観もある

【注意!】
 意欲低下=うつ病と判断することで、患者にかかわる他の問題を見逃す可能性がある。うつ病の診断も常に念頭に置いておくことは必要だが、意欲低下に関与するほかの問題を包括的・継続的に評価する必要がある。

【2】抗うつ薬は現在の全身状態や症状だけではなく、今後起こる変化も予測して使う
NaSSA(ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬)が食欲低下をきたしにくく、また催眠作用もあり、不眠を伴ううつ病に使用されることが多いが、ふらつきや転倒に注意が必要。
SSRI(セロトニン再取りこみ阻害薬)には抗血小板作用があり、消化器系のがん患者への使用には注意が必要
・いずれの抗うつ薬も、抗コリン作用があり、便秘、尿閉、せん妄・認知機能低下には注意する。
・使用する際には、一般的な使用量よりは少量から開始し、副作用・効果をみながら漸増する。
・SSRIのうちパロキセチンはCYP2D6を介した相互作用によりタモキシフェンとは併用禁忌

【注意!】
 抗うつ薬を含めた向精神薬は先入観をもたれていることが多い薬であり、コンプライアンスの維持のためにも、現在ある症状だけではなく、今後起こりうる症状にも注意して選択する必要がある。また病状が進行した場合は漫然と使用せず、身体状況に合わせて変更、減量や中止も検討する必要がある。

【がん患者のうつへの精神療法】
 精神療法というと精神科・心理領域以外の医療者にとってわかりづらい、特殊な技法としてイメージされることが多い。身体疾患の診療のなかに取り入れやすい3つの方法を紹介する。

支持的精神療法
・支持的な態度とは、患者本人の感情や思考に対して受容、肯定、保証、共感などを示すこと(簡単に言うならば、「(そう)ですよね」という態度)。これによって、患者が現在感じている感情は他者にも了解されるものとして保証され不安が減るという効果と、上記鉄則【1】であつかったような訴えづらい問題が医療者に相談されやすくなり、問題解決につながるチャンスが増えることが期待される。ただし、患者と完全に同じ感情になることは不可能であり、あくまで感情を理解しようと努力するという態度が医療者には必要である。

心理教育的介入
・ここでいう心理教育とは正しい医学的な知識の提供という意味である。不正確・部分的な知識によって起きる不安を改善させる効果が期待できる。これには情報の提供だけではなく、その情報を患者がどう理解しているかを確認する必要があり、適宜修正や追加をしなければならない(「説明した」だけでは適切な心理教育ではないということ)。

問題解決療法
・直接的な問題の解決だけではなく、@問題の整理、優先度・実現可能性の評価、A現実的な目標設定、B解決方法の創出、C解決方法の評価・選択、D解決方法の実行と結果の検討という5段階の方法を学ぶことで本人の問題解決能力の向上を図る介入である。前述の支持的な態度による包括的な評価や適切な心理教育も問題解決の一環である。
・複雑なことをしているように見えるが、普段臨床で行っている問題解決の手順を患者と医療者が共有することで、本人自身に「治療・問題解決」する力をつけるように促す介入である。抑うつ気分や不安が強くない患者に対しても有効な介入ともいえる。
・知識・経験が少ない患者に対して、医療者の支援は必要であるが、患者だからといって問題解決能力の向上を期待しないという態度や医療者が完全な問題解決能力をもっているという認識は不適切なものである。

【3】認知機能障害=「物忘れ(短期記憶障害)」だけとは限らない
・認知機能には記銘力以外の領域もあり、記銘力障害以外の認知機能(下表)の低下でも認知症や軽度認知障害に該当することがある。
・実行機能は複数の認知機能が関与する複雑なプロセスであるため、記銘力障害が少なくても、早期に出現していることが多い。
・実行機能障害があると変化する身体症状に合わせた適切な対応ができず、重症化のリスクが高い
・生活での工夫や家族の協力、社会資源の利用により、生活や治療への支障を防げることも多い

【表 認知症診断における認知領域】
認知領域 症状
複雑性注意
(注意の維持、選択、分配)
周囲の刺激(音や映像)に影響されやすい
(診察中、他に注意がむいてしまう)
作業において確認することが多くなる
実行機能
(計画、判断、修正)
一連になっている作業が苦手になる
(例:献立を考え、買い物、炊事をする)
状況の変化に合わせて対応できない
(例:頓服の薬をつかえない)
学習と記憶
いわゆる「物忘れ」
(直前のこと、作業前のことを忘れる)
言語
換語困難
(代名詞が多くなる。「あれ」「それ」)
常同的言語
(同じ言い回しが増える)
知覚-運動
視空間認知障害
(椅子にうまく座れない、転倒、迷子)
社会的認知
社会性の低下
(状況にそぐわない言動、雰囲気や流れがわからない)

【注意!】
 認知機能低下=記銘力障害という先入観により、実行機能障害など他の認知機能低下は医療者・家族からも見逃されやすい。セルフケアの問題が実は認知機能低下が原因のこともあり、それぞれの認知機能障害に合わせたケア・指導によって症状緩和・QOL改善につながることもある。

【4】「困っていること」や「つらいこと」だけではなく、「したいこと」も聞いてみる
・患者も医療者も面談のなかでは「問題」に関する話し合いが多くなりやすい。
・「迷惑をかけたくない」という気持ちに配慮しながら、希望・目標を聞いてみる(実現可能性に対する配慮も必要)
・治療=積極的抗がん治療だけではない。「緩和ケア」も治療の一環である。
・医療者だけでは目標設定が困難なこともあり、患者の意向を聞くことで医療者の気づかなかった目標が見つかることもある。

【「治療」が終わっても治療をつづける?】
・進行肺がんの患者に体系的に早期に緩和ケアの拡充を図った群は、そうではない群と比較して、抗がん剤が継続できた期間と関係なく予後が延長したという報告や、また患者にとっては、予後を説明されるよりも、今後も治療を継続するということを言わないほうがより心的な負担が強くなるという報告もある。
・つまり積極的治療の有無にかかわらず、症状の緩和、社会的支援、生活目標の設定などの対応も治療になりうること、またそれを患者に伝えることの重要さを示している。
・積極的抗がん治療が終わることで患者本人が「治療がない」と考え目標や役割も見つけられず、悲嘆、怒り、不安が強くなることは多い。そのような場合は、われわれはまずその誤解を修正すべきである。
,緩和ケアレジデントの鉄則(2020),,,161

#10new!
【8.26.2】治療の考え方
高齢者のうつ状態について:アパシー
●高齢者のうつ状態はアパシーであることがある。
●アパシーは、行動・情動・認知面において、以前の機能レベルと比較し、周囲の刺激に対して自発性・反応性の喪失あるいは低下が明らかな場合のことをいう(適応障害や気分障害のうつ状態のように、契機となるストレスイベントが明確になくとも起こりうる)。
神経変性疾患や脳血管性障害でみられる傾向にあり、大脳基底核との関連が示唆されている。うつ病に伴ううつ状態と厳裕には区別されるが、病態として重なることもある
●コンセンサスを得た薬物療法はいまだない。一部では抗認知症薬やドパミン受容体刺激薬の有効性が報告されている。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,91

#7
【8.26.2】治療の考え方
うつマネジメントの全体像
図
a:閾値以下の症状=抑うつの診断に必要なDSM Wの症状が5つ未満の患者.
(訳注:DSM5のうつの基準でも,症状が5つ以上で診断となる.DSM5の定義するうつ病ないし抑うつの診断は,@抑うつ気分,A興味関心の低下,喜びの喪失,B食欲の低下・亢進,C不眠・過眠,D精神運動性の焦燥・抑制,E易疲労感・気力の減退,F無価値感・自責感,B思考力の減退・決断困難,H希死念慮. この9項目のうち,@かAのどちらかを含み, 5つ以上の症状が毎日2週間以上続き,その結果,機能低下をきたしている状態,がうつ病である。本書では同じ症状ががん患者に起こったとき抑うつと呼ぶ)
b:初回反応が不適切であれば治療する.
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,249

#7
【8.26.2】治療の考え方
うつ病・適応障害:初期対応の原則
1.安易に薬物を処方しない
 安易に抗不安薬や抗うつ薬を処方することは避ける。うつ病に対する治療を開始するかは、2〜4週間で患者が自然に回復する可能性、機能障害の程度、抑うつ症状の重症度と持続時間によって決まる。
2.早期介入をすべき患者の指標
 @うつ病の既往がある、A社会的支援の背景が脆弱(独身、頼れる親族や友人が少ないなど)、B希死念慮の理由が理解不能である、C予後不良、Dがんによる機能障害が大きい、E精神病症状(貧困妄想、被害妄想など)を有する場合、以上がみられる際は早期介入を積極的に検討する
3.重度の大うつ病の治療
 薬物療法と心理療法の併用で最大の効果を上げられることが、複数の研究によって示されている。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,283

#6
【8.26.2】治療の考え方
一般の医師における抗うつ薬の考え方
 一般の医師が使用する抗うつ薬は、SSRI、SNRI、NaSSA、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬がある。大きく「鎮静系抗うつ薬」と「それ以外」に分けて使えるようにしておくとよいと思う。
 鎮静系抗うつ薬とは、抗うつ薬の中で、比較的、焦燥・不安・不眠の強い患者に「よく眠れて、不安を落ち着かせる」目的もかねて投与できるものである。三環系抗うつ薬としてトリプタノール(神経障害性疼痛でも使う)、四環系抗うつ薬としてテトラミド(せん妄、不眠でも使う)、NaSSAとしてリフレックス(嘔気、不眠でも使う)の3剤が緩和ケアではレパートリーにあるといいと思う。
 一般的な抗うつ薬としては、SSRIで1つ、SNRIで1つをもっていればいいと思う。この系統の薬剤は近年多く発売されたが、緩和ケアでは、内服回数が少なく、吐き気・眠気の少ないことが求められる。SSRIは、レクサプロ、ジェイゾロフトのいずれかを、SNRIは鎮痛補助薬としての出番も多いのでサインバルタを選択にもっていればいいのではないか。
 このように、不安・抑うつに使用される薬剤は、他の目的としても使用されるものが多いので、「他の症状にも使用する薬剤を集中して使い慣れる」というスタンスがいいと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,183

#7
【8.26.2】治療の考え方
 がん闘病中の抑うつには適応障害の色彩が強いことが多く、薬物療法の有用性にも限界はあるものの、抗うつ薬服用のベネフィットも比較的現実的な文献選択によるメタ分析で示されている。抗うつ薬の中では、一般のうつ病と同じように、まず選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)あるいはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)を用いるのが安全性の面でも適切である。ただし、パロキセチンとタモキシフェンのように抗がん薬との薬物相互作用が問題になるケースが見逃されていることがあるので注意してほしい。また、SSRI、SNRIでは吐き気や不快気分、焦燥感といった初期副作用が強く出て継続投与ができないケースも比較的多い。そうした消化器症状や不眠の強い例ではミルタザピン(3.75〜7.5mgから漸増)、倦怠感や意欲低下の強い例ではアリピプラゾール(1.5〜6mgの少量がよい)などが適応となる。なお、最近では抗がん薬による吐き気の治療にオランザピンがよく用いられるが、この薬剤も抗うつ作用をもっているためよい選択となりうる(ただし単極うつ病では保険適用外)。
,薬局(2017),68,8,60

#7
【8.26.2】治療の考え方
予後が限られている患者の場合、投薬を控える選択肢も
 国立がんセンター東病院精神科に紹介され、うつ病と診断された症例のうち、精神科紹介後3ヵ月以内に死亡が確認された20例を対象として、治療によりうつ病の改善が認められたかを後ろ向きに調査した。全20例のうち、7例が複合的介入後に著明な改善を認めたが、死亡までの期間が16日以内の8例では著明な改善が皆無であった。この結果から、予後が数週間程度など、残された時間が限られていると想定される患者に対しては、抗うつ薬を投与しても効果を得られる可能性は乏しいことが推測され、あえて薬物療法を控えるという選択の妥当性が示唆される。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,255

#7
【8.26.2】治療の考え方
抑うつのマネジメント
1:補正できる点を補正する:特に高度の痛みやその他の苦痛な症状からの解放を目指して対応する。
2:薬以外の治療法:
 ・症状は治療できると説明して安心させる
 ・緩和ケアデイセンターや緩和ケア病棟を抑うつの患者に利用させると、その環境で患者はしばしば癒される
 ・特異的な精神科的治療(臨床心理士などによる)
 ・他の心理社会学の専門家〔例えば、チャプレン(訳注:宗教家)、心理療法士など〕も治療的な役割を持つ。しかし、同時に重ねての受診が患者の負担になることを避ける
3:薬による治療法
 ・患者の余命が4週間以上と見込まれるときには、従来型の抗うつ薬を処方する。4週間未満の場合は精神刺激薬を選択する
 ・虚弱な患者への抗うつ薬の投与開始量や維持量は、精神科病棟の身体的に健康な患者の場合と比較して一般に少なくする
 ・すべての抗うつ薬において突然の投与中断は、退薬症状を発生させることがあるので、一般に4週間以上かけた漸減法によって中止に向かう。
 ・SSRI単剤の通常投与量を投与しているときには、漸減も休薬期間もなしで別の薬に切り替える。ミルタザピン15mgは直接SSRI(フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチンは20mg、セルトラリンは50mg)に切り替えられる
 ・SSRI単剤を大量投与しているときには、切り替える前に漸減する
 ・TCAとMAO阻害薬へ、または、TCAとMAO阻害薬からの切り替えには、追加のケアが必要である。助言を求めるか、または参考資料を参照のこと
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,256

#5
【8.26.2】治療の考え方
重要《重要です》
1.うつ病治療の3原則
 うつ病の治療は、「薬物療法」、「十分な休養」、「周囲のサポート」の3つが大切であると書いたが、それぞれに対して現場の先生方の言い分はある.例えば、筆者(帝京大学・心療内科:中尾睦宏)らが世話人をしている 「プライマリケア医が診るうつ病診療研究会」で挙がった開業医の先生方の意見を紹介すると、第1の薬物療法については、抗うつ薬の使用法は難しいという意見が多かった。第2の十分な休養については、具体的にどのくらいの期間休ませるべきか見極めができないという意見があった. 第3のサポートについては、限られた診療時間ではとても家族や環境の調整までは手が回らないという感想(本音?)をもらす先生もいた。確かにその通りではあるが、うつ病が急増し、社会的にも認知されつつある現在、その診断や治療は精神科以外の医師も避けて通れなくなっている. 1つずつ簡単に解説をする.

 1番目の「薬物療法」については、エチゾラム(商品名:デパス)などベンゾジアゼピン系抗不安薬や睡眠薬を処方することまでは抵抗ないけど、本格的な抗うつ薬処方は経験が少ないのでためらっている先生がいた.現在は選択的セロトニン再取り込み阻害薬(selective se-rotonin reuptake inhibitors : SSRI)が第1選択薬となっている.これは欧米のプライマリケアのうつ病治療ガイドラインにも明記されている、日本では、2007年現在、フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)、パロキセチン(パキシル)、セルトラリン(ジェイゾロフト)の3種頻のSSRIが処方できる。また、セロトニンだけでなくノルアドレナリンの再取り込みも抑える抗うつ薬(serotonin and noradrena-line reuptake inhibitor : SNRI)として、ミルナシプラン(トレドミン)が日本では処方できる.したがって、日本のプライマリケアでは、抗うつ薬としては以上のSSRIならびにSNRIの4薬の処方をまず考えればよい。単薬十分量を十分期間用いることが基本となる.

 2番目の「十分な休養」については、できれば2、3ヵ月以上の休養期間を確保したい.休みの期間には幅を持たせ、本人に余裕を持たせることが大切となる.うつ病患者は自責の念が強いので、自分に対しても、他人に対しても、そして自分の将来に対しても否定的となり、その考えに行き過ぎが生じてしまう.したがって、うつ病の治療において大切なのは、自分を責めたり、追い詰めたりさせないことである.また、うつ病患者は、その症状として集中力、決断力、思考力そのものが低下することがある。治療が落ち着くまでは、退職や離婚、引っ越しなど重大な問題は即決せずに、少し先延ばしにするようアドパイスする.

 3番目の「サポート」に関しては、まず、うつ病は時間がかかっても回復する病気であることを患者に伝え、家族や周囲の人もそれを信じることが大切となる.うつ病患者が心理的サポートを得た状態とは、手取り足取りかまってもらえることではなく、常にそばにいて、温かい眼差しで見守られているという安心感が持てることである.これはプライマリケア医にとっても同様で、ただ診療中に長く話を聞けばよいということではない。「あなたの味方である」ことを伝え、1回にかけられる診療時間が短いとしても、いつも変わらぬ姿勢で支持的に臨む。よく「患者を励まさないこと」が大切といわれているが、この言葉が独り歩きをしてはいけない.下手な声かけは危険と萎縮してしまい、患者に何も声をかけられなくなったら本末転倒である。場合によっては、「今までよく頑張ったね」とこれまでの努力を評価することも大切である。
 全体的な心構えを理解したところで、復習を兼ねて個別に説明を加えていく.

,ペインクリニック(2008),29,7,986

#7
【8.26.2】治療の考え方
気持ちのつらさへの対応
●薬物治療としてはまずベンゾジアゼピン系抗不安薬を考慮する。

 ・ベンゾジアゼピン系睡眠薬同様「せん妄」「依存」「筋弛緩作用による転倒」のリスクとなるため注意
上記効果が不十分であればSSRI・SNRIを導入する。
 ・これでも効果が不十分な場合は精神科医により他の抗うつ薬NaSSA(noradrenergic and specific serotonergic antideprecssant:ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬)などが検討されるべきである
 ・抗うつ薬には即効性がなく継続した内服・増量が必要となるため予後の短い患者には不向きである
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,150


【8.26.2】治療の考え方
癌患者の大鬱病に対処するためのアルゴリズム
図
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,34


【8.26.2】治療の考え方
大鬱病
 大鬱病は癌患者に一般的な症状である。大鬱病は、例えば疼痛、悪心、嘔吐、不安といった癌患者によくみられる他の症状を引き起こすことも、それらの症状から引き起こされることもある。他の疾患や薬物も鬱病の重要なリスクファクターである。様々なスクリーニング法が利用可能だが、単に「気分が落ち込みますか」という質問が抑鬱的な患者を見つけるための信頼できる方法である。抑鬱的な癌患者への包括的対処法には、精神療法と薬物療法を組み合わせたものがある。現在いくつかのクラスの抗鬱薬が利用可能である。三環系抗鬱薬やMAOIはあまり使用されず、SSRIが一般的に使用される。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,35


【8.26.2】治療の考え方
抑鬱の治療目標
 治療法を選択する前に、治療目標を設定するべきである。それぞれの患者の状態によって、その目標は全般的な抑鬱気分の改善と気力の増進であるかもしれない。鬱病の癌患者はしばしば食欲不振を伴うので、食欲を改善するための援助は治療の重要な目標である。また、睡眠障害も一般的であり、睡眠の量を増やし、質を改善することは重要な目標である。最後に、自律神経系の状態を回復させるのもまた重要な目標である。
「治療目標」
 ・気分を改善する
 ・気力を高める
 ・食欲を増進する
 ・睡眠の量を増やす/睡眠の質を改善する
 ・自律神経系の状態を回復する
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,21

#5
【8.26.2】治療の考え方
プライマリケアで試みるうつ病薬物療法のアルゴリズム
うつ病治療のアルゴリズム
,ペインクリニック(2008),29,7,988

#5
【8.26.2】治療の考え方
うつ病の薬物療法
 うつ病に対しては、精神療法と薬物療法を併用するのが一般的である。いくつかの比較研究にて、がん患者のうつ病に対する抗うつ薬の有用性が示されており、国立がんセンターでは進行がん患者の大うつ病に対する抗うつ薬のアルゴリズムを作成している(図3) 6)。
・予後の限られている進行がん患者の場合、軽症例に対しては即効性を重視してアルプラゾラムを第一選択としている。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は比較的使用しやすい薬剤であるが、肝臓の代謝酵素を阻害するため、化学療法、ホルモン療法施行中の患者には使用しにくい。また、強い嘔気に伴って投与を中断せざるを得ないことがしばしばある。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)悪心・嘔吐や、排尿障害に注意する必要がある。
三環系抗うつ薬を使用する際は抗コリン作用等に注意し、10〜20mg程度の少量から開始する。
ノルアドレナリン作動性特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)は悪心嘔吐がなく制吐作用も兼ねるため、食欲不振の患者に使いやすい。眠気、鎮静作用に注意し15mg/日の少量から漸増する。
,これだけは知っておきたいがん医療における心のケア(2010),,,100

#5
【8.26.2】治療の考え方
主な抗うつ薬とその特徴
【主な抗うつ薬とその特徴】
分 類 一般名
(商品名)
用量
(mg)
臨床
等価
NRI SRI 口渇・
便秘
鎮静・
眠気
嘔気・
嘔吐
SSRI フルボキサミン
(デプロメール)
50〜150 150 +++++ ++ ++
パロキセチン
(パキシル)
10〜40 50± +++++ ++ ++
セルトラリン
(ジェイゾロフ
ト)
25〜100 100 +++++ ++ ++
SSNRI ミルナシプラン
(卜レドミン)
50〜100 125++++ ++++ ± ++
三環系 イミプラミン
(卜フラニール)
25〜200 150++ +++ ++++ +++
クロミプラミン
(アナフラニー
ル)
50〜225 120++ +++++ ++++ ++
アミトリプチリン
(トリプタノー
ル)
30〜150 150 ++++ +++++ ++++
四環系 アモキサピン
(アモキサン)
25〜300 150++++ ++ ++
マプロチリン
(ルジオミール)
30〜75 150++++ ++ +++
ミアンセリン
(テ卜ラミド)
30〜60 60++ * ±/+ +++++
*:シナプス前α2アドレナリン受容体遮断作用による
NRI:ノルアドレナリン再取り込み阻害作用, SRI:セロトニン再取り込み阻害作用
,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,211

#5
【8.26.2】治療の考え方
主な抗うつ薬の分類例
【主な抗うつ薬の分類例】
世 代 種 類 一般名 商品名 特徴
第1世代
(1960年代
より)
三環系 イミプラミン トフラニール
イミドール
うつ気分や意欲低下の改善に有効、緑内障、
心筋梗塞回復初期,尿閉(前立腺疾患など)
チオリダジン(メレリル)併用、QT延長
症候群など禁忌
アミトリプチン トリプタノール
など
鎮静作用が強いので不安・焦燥が強い症例
に有効.緑内障.心筋梗塞回復初期、尿閉
(前立腺疾患など).チオリダジン(メレリ
ル)併用など禁忌
クロミプラミン アナフラニール 点滴でも使用可.強迫性障害やパニック障
害にも効果大.緑内障、心筋梗塞回復初期.
尿閉(前立腺疾患など)、チオリダジン(メ
レリル)併用、QT延長症候群など禁忌
ノルトリプチリン ノリトレン 情動調整剤として神経症領域のうつ状態に
も適応あり。緑内障、心筋梗塞回復初期
など禁忌
(抗潰瘍薬、
制吐薬.精
神・情動安
定薬)
スルピリド ドグマチール
など
うつ病・うつ状態以外に統合失調症にも適
応あり.吐き気や胃のむかつき感を抑える
ためSSRIと併用することが多い.プロラク
チン分泌性の下垂体腫瘍、褐色細胞腫(疑
い)などには禁忌
第2世代
(1980年代
より)
三環系 ロフェプラミン アンプリット 筋弛緩作用が比較的弱い.緑内障、心筋梗
塞回復初期など禁忌
  アモキサピン アモキサン 嘔気を伴ったり幻覚妄想のある例に効果あ
り、抗精神病薬と同様に錐体外路症状(パー
キンソン症状など)に注意.
四環系 マプロチリン ルジオミール
など
意欲低下の改善に期待.緑内障、心筋梗塞
回復初期、痙攣性疾患(てんかんなど)、尿
閉(前立腺疾患など)などには禁忌
  ミアンセリン テトラミド 鎮静・睡眠持続効果もあるため.他の抗う
つ薬と併用して用いることが多い
  セチプチリン テシプール 三環系と比べ副作用が少なく、効果出現が
早い
5-HT2受容体
拮抗・再取り
込み阻害薬
トラゾドン デジレル
レスリン
など
鎮静・睡眠持続効果もあるため、他の抗う
つ薬と併用して用いることが多い
第3世代
(1999年より)
SSRI フルボキサミン デプロメール、
ルボックス 
日本最初のSSRI 2005年に社会不安障害も
適応追加となり、うつ症状だけでなく対人
緊張や赤面恐怖といった症状への効果も期
待されている
  パロキセチン パキシル 抗うつ効果の切れが良く、玄人好みの処方
と評する専門家は多い
  セルトラリン ジェイゾロフト 上記2剤に連れて認可されたが、評価は
上々でSSRI薬価売り上げトップのパロキ
セチンを追いかけている
第4世代
(2000年より)
SNRI ミルナシプラン トレドミン 日本で唯一のSNRI.早期の意欲向上や痛み
の軽減に効果が期待されている
,ペインクリニック(2008),29,7,989


【8.26.2】治療の考え方
薬物療法の選択肢
 大鬱病治療薬として、現在いくつかのクラスの薬物が使用されている。作用機序の違いにより、効果、副作用はそれぞれ異なる。

 ・選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
 ・セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)
 ・セロトニンアンタゴニスト再取り込み阻害薬(SARI)
 ・ノルエピネフリン・ドーパミン調節薬
 ・モノアミン酸化阻害薬(MAOI)
 ・可逆的モノアミン酸化酵素A阻害薬(RIMA)
 ・三環系抗鬱薬(TCA)
 ・精神刺激薬
 ・電気痙攣療法
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,25


【8.26.2】治療の考え方
抗鬱薬の種類と特徴
【抗鬱薬の種類と特徴】
第一世代
(三環系)
効果:確実だが、発現遅い
副作用:抗コリン作用、心毒性
薬剤:イミプラミン、アミトリプチリン、ノル卜リプチリン、クロミプラミン
第二世代
(三環系・
四環系)
効果:第一世代よりやや弱いが、発現はやや早い
副作用:第一世代より軽減、十分ではない
薬剤:(三環系)イオフェラミン、アモキサピン、ドスレピン、(四環系)マプロチリン、
  ミアンセリン、セチプチリン、(その他)卜ラゾドン
第三世代
(SSRI)
効果:第二世代よりやや弱く、発現も遅い。うつ病以外の適応がある
副作用:抗コリン作用は軽減されるが、悪心が多い。心毒性はきわめて低い
相互作用:多い
薬剤:フルボキサミン、パロキセチン
第四世代
(SNRI)
効果:第一世代に匹敵する上に発現が早い。作用スペクトラムが広い
副作用:抗コリン作用はSSRIと同様に軽減され、悪心も少ない。心毒性もきわめて弱い
相互作用:少ない
薬剤:ミルナシプラン
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,65

#7
【8.26.2】治療の考え方
主作用による抗うつ薬の分類 a
モノアミン再取り込み阻害薬(MARIs)
セロトニンとノルアドレナリン(ノルエピネフリン)(SNRIs b、すなわち二重阻害薬 c)
 アミトリプチリン d、ベンラファキシン、デュロキセチン
セロトニン(選択的セロトニン再取り込み阻害薬、SSRIs)
 セルトラリン、シタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン、NRIs)
 ノルトリプチリン d、ロフェプラミン d、デシプラミン d、レボキセチン
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)・ドパミン(NDRIs)
 ブプロピオン
精神刺激薬と抗うつ薬 e
 デキサムフェタミン、メチルフェニデート、モダフイニル
受容体拮抗薬
 トラゾドン(α1、5HT2)
 ミルタザピン(中枢性α2、5HT2、5HT3)
モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOIs) f
 フェネルジン、トラニルシプロミン

a:ローマ字の略称は汎用されているものを示した。しかし、例えば、Sは選択的・持定の・セロトニンなど複数の意味で用いられるので、混乱が避けられない。
b:SNRIsは時折、相加的な受容体結合親和性をなくして二重阻害薬として用いられる(例:ベンラファキシン、デュロキセチン)。
c:「二重」とはセロトニンとノルアドレナリン(ノルエピネフリン)の両者の阻害を指す。うつ病の病態生理学に従来から関連している2つのモノアミンを意味する。ドパミンの重要性が近年認識されるようになり、これら3つのモノアミンが治療抵抗性うつ病の治療に用いられる(トリモノアミン作動性モジュレーター)。
d:三環系抗うつ薬はそれぞれの作用機序が異なっているので、単一の群に属すわけではない。
e:逆ドパミン再取り込みトランスポーター。
f:MAO阻害薬はBox内の記載を完全なものにするために記載したが、MAO阻害薬の非精神科医による臨床使用は推奨されていない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,240

#6
【8.26.2】治療の考え方
抗うつ薬の世代交代
 三環系抗うつ薬は、新しく登場した抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)やミルタザピン(レメロン、リフレックス)によって、抑うつに対する選択薬としての役割を取って代わられている。しかし副作用はいまだに問題として残っている。嘔気や不安がSSRIsを継続できない主な理由である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,205

#6
【8.26.2】治療の考え方
薬による抑うつの治療法
 ・患者の余命が4週間以上期待できる場合は、抗うつ薬を処方する
 ・抗うつ薬の初期あるいは維持量は、健康な人と比較して衰弱した患者の場合は一般的に少ない
 ・すべての抗うつ薬の突然中断は離脱症状(退薬症状)を引き起こすので、一般的には2〜3週間かけて徐々に減量して中止に至る
 ・MAO阻害薬(モノアミン酸化酵素阻害薬)の場合を除けば、抗うつ薬のほかのタイプヘの切り替えは、2〜3週間かけての元の薬を減量し、同時に新しい薬を開始するという方法をとる
 抗うつ薬は作用が発現するまでに時間がかかる。作用発現までに選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)は1〜2週間、三環系抗うつ薬は2〜3週間の期間が必要であるが、このことが、とくにゆっくりと用量を増やすのが望ましい患者の治療の場合に過剰な楽観視を招くことになる。高齢者における反応時間中央値は2〜3か月である。

 したがって、予後が2〜3か月で、症状が重症なままにとどまっている患者の場合、メチルフェニデート(訳者注:メチルフェニデートの日本での適応承認はナルコレプシーのみでほかには一切使用できない)のような精神刺激薬は作用の立ち上がりが(数週間というよりも数日と)早いので使用を考慮するべきである。精神刺激薬は、身体的に健康な人よりも身体的な疾患を持つ患者に利益をもたらすことが多い。
 また精神刺激薬をほかの目的で使っているセンターがある。例えば:
 ・オピオイドで引き起こされた眠気の解消のため
 ・昼間の目覚めと夜の就寝が普通にできるよう昼夜リズムの回復のため。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,207

#5
【8.26.2】治療の考え方
薬物療法でまだ心配なこと
 ここでプライマリケア医の先生方から、なぜ「抗うつ薬の使用法は難しい」という意見を多くいただくのか、その理由を3つに整理してみる。
 1つ目は、うつ病ならば必ず抗うつ薬を処方するべきかという心配である。患者本人が薬の処方を望まない場合もあるし、妊娠、緑内障、出血の危険性を高める薬物を服用している時など、慎重な投与が必要な場合がある。患者に治療意欲がない場合は、例えば1週間後に再面接の機会を持ちたい.患者が本当にうつ病になっているならばその症状に苦しんでいるはずだし経済的・職業上の問題など治療を拒否している何らかの事情が明らかになるかもしれない.また、軽症うつ病であれば、何が何でも薬物療法を選択するのは行き過ぎで、最初は臨床心理士による専門的なカウンセリングを紹介して様子をみてもよい。適切な心理療法を薬物療法と併用すれば、うつ病の治療効果が増すエビデンスは得られている.
 2つ目は、もしうつ病でない患者をうつ病と診断して薬を出してしまったらどうしようという心配である.これは神経質になり過ぎない方がよい.残念ながら、日本では、うつ病と誤診するケースよりうつ病を見逃すケースの方が圧倒的に多い.例えば、SSRIの添付文書を読むと、適応は「うつ病とうつ状態」と書かれている。うつ状態とは、死別といった喪失反応、失恋による一時的な気分の落ち込みといった正常範囲の心理的な状態から疾病に至るまでの広い範囲の心理的な状態を含んでいる.うつ病の診断に自信が持てないケースでも、患者が確かにうつ関連症状を訴えており、日常生活に支障をきたしている時は、うつ状態とカルテに記載すれば治療可能である.解釈の行き過ぎは危険なので各先生方の裁量にお任せする。
 3つ目は、何とかSSRIやSNRIの処方を始めても、患者が副作用を訴えてすぐに服薬を中断してしまう心配である。これは十分な事前の説明が大切となる。薬の主効果が出るまでに2週間以上かかることが多く、先に吐き気といった消化器症状などの副作用が現れることがある.そのような時に、患者が勝手に服薬を中止することのないように、あらかじめ副作用や服薬の必要性を伝えておく必要がある。また、薬を十分量用いることも大切である.服薬によってうつ症状が改善した場合にも、急に薬を中止したりせずに、例えば1/4ずつの割合で徐々に減量するようにする。SSRIやSNRIの使用開始に際しては、主効果がでるまで、例えば最初の1ヵ月間に限定するなどして、ベンゾジアゼピン系抗不安薬などを併用する手もある.読者の先生方が使い慣れた抗不安薬を処方すればよいと思われるが、例えば長時間型のロフラゼプ酸エチル(メイラックス・)や消化器系の副作用の軽減も期待してスルピリド(ドグマチール)などを処方してみる.その際でも、抗不安薬や睡眠薬は補助的に用いるという前述の原則を忘れてはならない。

,ペインクリニック(2008),29,7,991


【8.26.2】治療の考え方
抑鬱の治療法選択肢
 精神療法と薬物療法を組み合わせた治療が、重症の大鬱病では基本的な介入となる。より軽症の鬱病では、支持的精神療法や認知行動療法が適当であろう。精神療法は、精神的苦痛や抑鬱症状を軽減し、QOLを改善する効果が示されている。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,22


【8.26.2】治療の考え方
抑鬱薬物療法のための留意点
抗鬱薬を選択する際の一般的な留意点:
 ・抗鬱薬の選択は、患者の身体状態を考慮して行う。例えば、治療効果発現に4〜8週間必要とされる抗鬱薬は、予後が数日から数週間と推定される患者には無意味である。生命予後が短い患者に対しては、より効果発現の早い精神刺激薬を選択する。
 ・標的症状を軽減し、既存の問題を増悪させないような薬物を選択する。最も重要な留意点は、全体的な副作用プロフィールと忍容性である。
 ・もし過去にその患者に対して有効であった抗鬱薬があるならば、同じ薬物の使用をまず考える。
 ・患者が使用している薬物との薬物相互作用を考慮する。
 ・初めて抗鬱薬を使用する場合、その患者の家族の抗鬱薬に対する反応も、より有効な薬物を選択する手がかりとなりうる。もし、抗鬱薬が有効であった一親等内の親族がいるならば、他の留意点を同様に考慮したうえで、同じ抗鬱薬を第一選択としてみる。
 ・もし精神病性の鬱病であるならば、抗鬱薬に加えて低用量の抗精神病薬が必要である。
 ・単極性鬱病は、癌領域で最も一般的である。しかし、もし双極性障害の既往があるならば、気分安定薬(リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど)を使用する。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,24

#5
【8.26.2】治療の考え方
重要《重要です》
2.うつ病薬物療法の基本
 うつ病またはうつ状態と診断されたら、薬物療法は抗うつ薬の処方が原則である.一方、抗不安薬や睡眠薬は、あくまで抗うつ薬の補助的役割しかないので、単独での処方は極力控える
 以前の抗うつ薬は三環系抗うつ薬や四環系抗うつ薬が主役であったが、現在はSSRI/SNRIが第1選択薬となっている. プライマリケアにおける最新の治療ガイドラインによると、「SSRIは、三環系抗うつ薬と同程度のうつ症状改善効果がある一方で、副作用が少ないため中断する割合が少なく、抗うつ薬の処方が初めての患者ならば100%SSRIを処方すべき」というかなり強めのコメントとなっている。抗うつ薬は、開発された年代によって第1世代から第4世代まで分頻する教科書がある。歴史的な流れとしては、「まず三環系抗うつ薬が開発されたが、その副作用が問題となり、比較的副作用が少ない四環系抗うつ薬が開発された.ところが、肝心の抗うつ効果が三環系抗うつ薬ほど得られなかったため、主効果である抗うつ効果が強くかつ副作用が少ない薬物SSRI/SNRIの開発へと向かった」と理解しておけば十分であろう。
 日本では、SSRI/SNRIは抗うつ薬として普及しはじめたが、欧米では不安障害の治療薬としても評価が高い. 日本でもようやく、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害(SAD)など一部の不安障害に対しても、SSRIが保険適応されるようになった.例えば一時期であるが、日本で18歳未満の大うつ病性障害患者へのパロキセチン投与が禁忌となり話題となった。これは若年者の自殺リスクが海外で議論されたからであるが、現在は見直されて慎重投与に変わった.このように、添付文書は変更されることがあるので、最新のものを随時確認していただけたらと思う.

,ペインクリニック(2008),29,7,988

 
【8.26.2】治療の考え方
速さを求めるなら、まずスルピリド
 抑鬱気分が強いと判断したら、速効性で副作用の少ないスルピリド(ドグマチール)から開始する。効果が不十分ならブロマゼパム(レキソタン)を加えるのがよいと思われる。次いで、本格的な抗鬱薬の投与を行う。
,がん患者の痛みの治療(1994),,,128

#7
【8.26.2】治療の考え方
スルピリド(ドグマチール)
 高プロラクチン血症が必発する。1日50mg程度の低用量でパーキンソニズムを回避できる。相互作用はほぼ無視できる。
●処方例
 スルピリド(ドグマチール) 1回10〜15mg 1日3回 毎食後
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,286


【8.26.2】治療の考え方
鬱病に対するSSRIとベンゾジアゼピンの併用
 ・不安の強くない鬱病患者ではベンゾジアゼピン系抗不安薬の併用は不要
 ・不安の強い症例でもベンゾジアゼピン併用の効果は最初の4週間に限られる
 ・SSRIは条件付けされた不安恐怖に有用な抗不安性抗鬱薬である
 ・SSRIによるjitteriness (イライラ)には短期のベンゾジアゼピン併用が有用
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1028

#5
【8.26.2】治療の考え方
重要《重要です》
うつ病患者を精神科へ紹介する目安
1.うつ病の重症度:昏迷、拒食、身辺の無視、栄養不良
2.高い自殺の危険度:自殺未遂の経験、差し迫った自殺の危険(発言や身振り)、強
  い罪責感と絶望感
3.洞察のなさ:貧困や罪業の妄想、虚無主義、処方薬の拒否
4.特殊な型の臨床像:強い不安.パニック発作、不穏、興奮、重く長い不眠
5.治療の失敗:遷延型うつ病
6.緊急治療の必要性:点滴療法
7.うつ病期の頻繁な出現
8.蹄状態に転じるうつ病(繰うつ病または双極性障害)

,ペインクリニック(2008),29,7,987

#10new!
【8.26.2】治療の考え方
抗うつ薬の説明
・がんの患者さんは炎症性サイトカインなどの体内因子からうつ状態に陥りやすいことが知られています
・気持ちが弱いからうつ病になるのではありません
・加療で軽快することも多く、ちゃんと治療を受けることが大切です
・(SSRIやSNRIの場合)最初に吐き気が出る場合があるので、対策薬を一緒に処方します
・抗うつ薬は効果が出るまで時間がかかります。そのため止めないで継続することがとても大切です
・(リフレックス・レメロンの場合)眠気が最初強く出る可能性がありますが慣れてくる可能性があるので中止せずにまずは経過をみてください。

,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,206


【8.26.2】支持的精神療法
抑鬱の支持的精神療法
 抑鬱を呈した患者への精神療法的アプローチの基本は、まず安易な励ましや早すぎるアドバイスは避け、患者の気持ちを素直に言葉に表わすようにうながし、その言葉に真剣に耳を傾け、批判や解釈を加えることなく患者の言葉に対して肯定的に接し、それまでの患者の言動を強力に支持することである。
 また、抑鬱患者に最低限話しておくべき治療的説明としては、(1)抑鬱は待てば必ず回復することを保証し、(2)静養と服薬を心がけるように伝え、(3)重要な事柄(退院、治療放棄、退職、離婚など)の決定をひとまず保留・棚上げにし、(4)(とくに自殺念慮の強い場合、口頭でよいから)絶対に自殺にしないと約束させること、の4点が肝要である。
,TECHNICAL TERM 緩和医療(2002),,,145


【8.26.2】支持的精神療法
癌患者の鬱状態
 鬱状態に陥った患者に対し、周囲の人たちが勧めたりセッティングする気晴らしや気分転換は、むしろ状態を悪化させることが多いのも鬱状態の特徴の一つである。気分が沈んでいる患者を見ていると、家族、親類、友人の方々はなんとか元気を取り戻させようとして、散歩、カラオケ、旅行などを企画したり、勧めたりする。患者も周囲が自分のことを心配して気遣いしてくれているのになんとか応えようと、かなり無理をしてでも参加しようと努力する。ただ、鬱状態の時には、こういった企画に参加しても楽しむことができず、むしろ周囲への気遣いから疲れてしまい、帰宅後は周囲の思いに応えられなかった自分への罪責感が募ったり、自信をなくしてしまうといった結果になりがちである。
 鬱状態の時には、基本的には身体疾患と同様に、安静休養が重要である。ただ、見かけは1日何もせずに、臥床しているだけであっても、布団の中で何もできない自分への罪責感、焦り、絶望といった感情で自らを責め続けている方がいる。このような状態では、臥床していたとしても疲労感は全く軽減せず、症状が遷延してしまうため、抗鬱薬、抗不安薬を調整するとともに精神療法や認知療法的なアプローチも必要になることがある。特に、癌に罹った患者の場合、「自分が癌である」という大きなストレスを決して拭い去ることはできない。確固たる根拠もなく、「大丈夫だから」とか、「必ず良くなる」といった安易な慰めは、患者にとってはむしろ、自分の苦しみを理解してもらえないという思いにつながり、精神的に孤立していってしまうことになりかねない。このような時に、家族は可能な限り患者本人を交えて主治医に状況を報告した上で、対処の方法を相談することが重要であると思われる。患者を交える必要があるのは、すべての情報を患者、家族、医師が共有することで、お互いの信頼関係が作られていくからである。非常に悲観的になっている患者にとって、家族と医師とが個別に話し合うことがあると、何か自分に隠されている事実があるのではないかという疑いを持つきっかけになることがあり、その後の治療に悪影響することがあるからである。可能な限り、良いことも悪いことも情報を共有していくことが大切だと思われる。

,がん患者の精神症状とその対策(2004),,0,64


【8.26.2】支持的精神療法
抑鬱の説明(患者指導)
 説明の仕方は、患者の身体的心理的状況によって異なる。抑鬱は恥ずかしいことではないと伝えると、患者の心はしばしば助けられる。例えば次のように行う。
 「私には、あなたは気分が落ち込んでいるようにみえるのですが…身体の病気を抱えるということは大変な労力が必要ですし、感情面でも大変疲れるものです。今抱えているストレスが脳のある種の化学物質を減少させるので、抑鬱が引き起こされたのです…抗鬱薬はこのような化学物質を補充する働きをする錠剤です」
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,217


【8.26.2】支持的精神療法
鬱状態になりやすい癌患者への面会について
 患者の心身の状態が安定している時には面会によって心が和んだり、愚痴を言ったりすることで、ストレスを解消できることもあるが、化学療法、放射線療法による副作用や体力が低下している時期、あるいは精神的に不安や鬱状態にある時には、患者は面会によって心が和むというよりも、面会者に気遣い無理に健康そうに振る舞うことでさらに疲労が蓄積し、その結果として鬱状態を呈したり悪化させることがしばしばある。身内や本当に親しくありのままの自分をさらけだせるような面会者であれば、苦しみ、悲しみ、不安あるいは怒りといったマイナスの感情をぶつけることができるのであるが、会社の同僚、遠い親戚などのあまり親密でない面会者に対しては、心配をかけまいとする気遣いが患者のストレスを増長させることに繋がるからであろうと思われる。特に鬱状態に陥りやすいのが、自分の苦痛よりも周囲への義理を重んじるようなタイプや、自分のことを人任せにできない、人に頼れないといったタイブが多く、こうしたタイプの患者は面会者に対してでき得る限りのもてなしをしようと努力する傾向がある。この結果、面会者は患者の状態に安心し「思っていたよりもお元気そうでなによりですね」というコメントを残して心地よく病室を後にできるのであるが、病室に残された患者は疲労し、鬱症状が出現したり、増悪したりすることがしばしばみられる。鬱症状になりやすい患者であればあるほど、どんなに辛くても面会を断ろうとしない傾向があり、状態によっては家族や医師の判断で面会が精神的な健康を害するおそれがあることを説明し、患者が本当に会いたいと思える人たちだけに制限するような工夫が必要であると思われる
,がん患者の精神症状とその対策(2004),,0,69

#5
【8.26.2】支持的精神療法
十分な休養
 うつ病においてはまず「安静」が重要となる.「安静」とは、十分な休養を取ることであるが、一過性のうつ状態を除き2、3ヵ月以上要することが大半である.最初から休養期間を1ヵ月と区切ってしまうと、患者本人はあせりを覚えてしまう.そのため、休みの期間には幅を持たせ、本人に余裕を持たせたい.
 例えば、職場宛に自宅療養を促す診断書を提出する時は、筆者(帝京大学・心療内科:中尾睦宏)は以下のようにしている.まずは患者の目の前で書き、一字一句の了解を得るよう心がけている.診断名は程度に応じてであるが、大うつ病の診断基準を満たしているときは、そのまま「うつ病」と記載する.下手に 「自律神経失調症」とか「ストレス反応」とか曖昧に記載せず、うつ病ならうつ病と書いた方が後々患者本人のためにもなる.職場復帰後も、会社側に職場環境などの配慮をしてもらいたいからである、職場不適応の要素が強そうな場合や一過性・反応性のうつ症状を呈している場合は、診断名を「うつ状態」と記載する.本当は2〜3ヵ月の安静が必要と思われる場合であっても、本人がどうしても早めの復職を望むことがある.そういう時は焦らないよう念を押しながら、「当面1ヵ月の自宅安静を要する。経過によっては更なる期間となることもありえる.」と書いて含みをもたせ、1ヵ月後に診断書を再提出する形にする.どう考えても経過が長期化しそうな場合は、そのむねをきちんと説明し、最初から2ヵ月または3ヵ月の休養を促す診断書を書く。

,ペインクリニック(2008),29,7,992

#5
【8.26.2】支持的精神療法
周囲のサポート
 まず、うつ病は時間がかかっても回復する病気であることを患者に伝え、家族や周囲の人もそれを信じることが大切となる.人間は本来、放っておいても体内のバランスをとり(ホメオスターシス)、治癒に向かおうとする力が備わっており、メンタルヘルスにおいても同様である、ただしあまりに落ち込み過ぎると回復に時間がかかり、自己治癒が困難となる.そこで、「服薬」、「十分な休養」、「心理的サポート」を治療の3原則にして回復を促し、あとは本人が持っているバイオリズムまで上昇させる.
 周りの人に関しては、温かい眼差しで見守られているという安心感を本人に持ってもらえるよう静かにそばにいれば十分である。サポートというと、何かしてあげなければいけない、「私は何をしたらよいのか」ということになりがちであるが、極論すれば何もしなくてよい。周りが何もしなくてもよいことを医師が保証する。これが患者と付き合う家族へのかなりのサポートになると考えてよい.治療期間が長くなると周囲もつらくなるので、どうしても働きかけをしたくなってしまう。すると、それがまた患者の負担になってしまう.
 これは主治医にも当てはまる.うつ病は長期化する病気である、あるいは長期間かけてサポートしていくべき疾患だという認識がないと、3ヵ月くらいで担当医の方が焦燥感におそわれたり、自分の治療技術に対するある種の自信のなさが出てしまう.それで逆に、患者さんをプッシュし始めてしまうので注意したい.例えば、「そろそろ仕事をしたらどうですか」と主治医に言われ、患者がサポートを失ったと感じて、かえって治療経過を長引かせるケースは非常に多い. たとえ精神科の専門医に受診させても良くならない時は良くならないし、長くかかる時は長くかかる.それくらい割り切って考えたい.精神科の予後調査では、欧米でも日本でもうつ病が難治症例となる割合は約20%といわれている. また、そのかなりの割合が双極性のうつ病であったり、何回も繰り返す例である.「だれ」が診るかよりも「どう」診るかが大切となる.誰がサポートするかも大切だが、どれくらい長く根気よくサポートできるかが重要と考えている。うつ病治療は長期間になる場合が多く、治療者が焦らないことが大切である。

,ペインクリニック(2008),29,7,992

#5
【8.26.2】支持的精神療法
”気持ちのつらさ”に関してよくある質問
●よくある質問1:「最初にどう声をかけていいかわからない」
⇒まず行うこと

・開かれた質問を用いる(「いかがですか?」「最近の調子はどうですか?」)。

⇒⇒次に行うこと
・少しずつ気持ちのつらさについての質問に焦点を絞っていく(「気持ちがつらかったりすることはありませんか?」「何か不安に感じていらっしゃることはありませんか?」)。

●よくある質問2:「『死にたい』と言っている」
⇒まず行うこと

・患者のつらさを受け入れ、理解しようとする準備があることを伝える(「死にたいと思うくらいつらいことがおありなのでしょうね」)。

⇒⇒次に行うこと
・開かれた質問を行い、具体的に苦痛を把握する(「死んでしまいたいとおっしゃいましたが、きっと何かつらいことがおありなんでしょうね。よろしかったら、そのことに関して、もう少しお話いただけませんか?」「きっと何か気がかりなことゃ心配なことがおありなのでしょうね。今、一番ご心配なことをお話いただけませんか?」「つらく感じていらっしゃることについてお聞きしてもよろしいですか?」)。
・精神科医の受診をすすめる。

●よくある質問3:「精神科医の受診をすすめる」
⇒まず行うこと

・気持ちのつらさを専門に診ている医師に診てもらってはどうか、と率直に伝える(「気持ちのつらさについては、ストレスの専門の医師にも協力してもらっています。一度相談してみませんか?精神科医というと、最初は皆さんびっくりされる方が多いのですが、治療を受けて楽になったと言われる方もたくさんいらっしゃいます」)。

⇒⇒患者が受診したくないと言ったとき、ます考えること
・受診したくないという意思を尊重したうえで、理由を把握する(「精神科の受診をすすめられると、ためらわれる方も多いのですが、気になっていらっしゃることをお話いただけませんか?」)。

⇒⇒⇒次に考えること
・誤解があれば訂正する(重い精神病の患者のみがかかるところ、心を見透かされる、心の良し悪しを評価される、受診したことが皆に知られる、薬を飲み始めるとやめられなくなる、弱者のレッテルを貼られる)。
・かたくなに拒否する場合、いつでも受診できることを伝えておくとともに、機会を改めて再度すすめてみる(「受診してもいいなと思われましたら、そのときは教えていただけますか?」「先日は、精神科への受診に抵抗があるとおっしゃっていましたが、今はいかがですか?」)。
・精神科医に事情を説明して、間接的に関わってもらう(相談にのってもらう、カルテ診、カンファレンスヘの参加など)。

●よくある質問4:「希望がない」
⇒まず考えること

・患者の希望を探して共有する。非現実的であっても、患者の生きる意味を支えるものであれば、否定せず支持する。

⇒⇒次に考えること
・達成可能な目標の設定。実現をサポートする。どうすれば患者の希望が実現できるのかという視点から、可能な苦痛緩和、資源の活用、関係者のコーディネートを行う。
・大きい希望を、いくつかの小さい実現可能な希望に分けて、一つずつ対処できるように目標を立てる。希望が実現すると信じること自体が希望になる。
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,74

#5
【8.26.2】支持的精神療法
家族や周囲の人がうつ病患者をサポートするポイント
1.あまり態度を変えずに、今までどおり自然に接する.
2.外出や運動を無理に勧めず、ゆっくり休ませる.
3.家事などの日常生活上の負担を減らすようにする.
4.安易な励ましは逆効果になる場合もある.温かく見守る.
5.考えや決断を求めることはしない.
6.重要な決定は先延ばしにさせる.

,ペインクリニック(2008),29,7,992

#6
【8.26.2】具体的な処方
精神症状/うつ病
 がん患者のうつ病においても薬物療法が有効であるという報告が多い。しかし、がん患者においては、がん自体や抗がん治療による身体状態の悪化のため、抗うつ薬を経口投与できなかったり、忍容性が低下していたりすることも多く、注意が必要である。下図に示すように薬物投与経路、重症度、有害事象などから薬物を選択する。経口投与可能な軽症例においては対症的にアルプラゾラム、ブロチゾラムといったベンゾジアゼピン系薬剤やスルピリドなどを用いることもある。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬のデュロキセチンには、抗うつ効果に加えて神経障害性疼痛にも有効であるとの報告がある。また、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬であるミルタザピンは、抗うつ作用の出現が早く、催眠作用により不眠の改善が期待できることに加え、便秘などの抗コリン性の副作用も少ないなど、がん患者にも使用しやすい。

【処方例】
・痛みが強く不安、抑うつ気分を呈した症例
 ⇒デュロキセチン20mg分1朝食後、アルプラゾラム0.4mg分1眠前
・強い不眠を呈した症例
 ⇒ミルタザピン15mg+ゾピクロン7.5mg分1眠前
 
 進行がん患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴリズム
 進行がん患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴリズム
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,68

#10new!
【8.26.2】具体的な処方
症状別:うつ病薬剤選択
【うつ病のうつ状態(不安の強い場合)】
 ・SSRI嘔気・嘔吐・尿閉・口喝などに注意
エスシタロプラム(レクサプロ)錠、5〜10mg/回 1日1回(夕食後)から開始
 ・開始用量の5mgでも効果が期待でき、用量調整しやすい。最大20mg/日
セルトラリン(ジェイゾロフト)錠/OD 25mg/回 1日1回(夕食後)から開始
 ・効果・副作用のバランスから比較的使用しやすい。最大100mg/日。

【うつ病のうつ状態(食欲低下が顕著な場合)】
ミルタザピン(レメロン、リフレックス)錠
 7.5〜15mg/回 1日1回(夕食後)から開始
 ・食欲低下・不眠がみられた場合に好適であり、増量することで意欲低下への効果も期待できる。日中の眠気が生じることがあり、少量からの開始が望ましいが、数日で慣れが生じる場合が多い。最大45mg/日。

【うつ病のうつ状態(意欲低下が顕著な場合)】
デュロキセチン(サインバルタ)カプセル 20mg/回 1日1回(朝食後)から開始
 ・意欲低下が顕著な場合に好適。神経障害性疼痛にも有効尿閉に注意。最大60mg/日。

【気分障害のうつ状態(焦燥感の強い場合)】
オランザピン(ジプレキサ)錠/細粒/ザイディス錠
 2.5〜5mg/回 1日1回(眠前)
 ・焦燥感が前景にある場合は、抑うつ症状を改善する抗うつ薬よりも、焦燥や不眠に対処する薬から開始するのが望ましい。
 ・オランザピンは気分障害にも適応を有する。長期の使用を推奨するものではなく、焦燥感が落ち着いた段階で、抑うつの評価・対処を行い、抗うつ薬や抗不安薬に置き換える。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,90

#5
【8.26.2】具体的な処方
不安と抑うつの薬物治療
【不安と抑うつの薬物治療】
分類/薬物 投与量 コメント
ベンゾジアゼピン
ロラゼパム(ワイパックス) 0.5-2 mg 1-4時間ごと
最大10mg/24時間
錠剤、舌下錠、液体
錠剤は坐薬として使用可
クロナゼパム(リボトリール、
ランドセン)
0.5- 1mg経口 眠前又は1日3回まで使用,錠剤は
坐薬として使用されたこともある.
アルプラゾラム(コンスタン、
ソラナックス)
0.25-2mg経口1日3回 4mg/24h を越えないように
重度の「リバウンド」効果があるため
慢性的使用は認められない
ジアゼパム(セルシン) 5-10mg坐 眠前 経口薬を使用できない場合に有用
oxazepam (Serax) 15-30mg経口 眼前 不安からの不眠
temazepam (Restoril) 7.5-30mg経口 眠前 不安からの不眠
ゾルピデム(マイスリー) 5-10mg経口 眠前 不安からの不眠
選択的セロトニン再取り込み阻害剤
citalopram (Celexa) 20-40mg経口 眼前 性機能障害わずかにあり
escitalopram (Lexapro) 10-20mg経口眼前 性機能障害わずかにあリ
セルトラリン(ジェイゾロフト) 50-200mg 経口  
venlafaxine (Effexor) 75-225mg 経口 単剤で使用又は初期SSRIに添加
パロキセチン(パキシル) 20-60mg 経口 眼前 鎮静;中止するのが困難なことも
fluoxetine (Prozac) 20-80mg/日 経口 やや起興奮性あり、食思不振の
原因にもなる
精神刺激剤
メチルフェニデート
(リタリン)
5-60mg経口 分服(午前8時、正午)
dextroamphetamine
(Dexedrine)
5-60mg経口 分服{午前8時、正午)
その他
クロラゼブ酸(メンドン) 15-60mg/日 経口 アルコール
ミルタザピン(レメロン) 15-45mg経口 眠前 食欲増進作用もあり
トラゾドン(デジレル、
レスリン)
50-400mg 経口 眠前 鎮静あり
三環系抗うつ薬
アミトリプチリン、ドキセピン、
クロミプラミン、デシフラミン、
ノルトリフチリン
10-25mg/日経口 眠前 徐々に治療的投与量へ増加(50-
150mgを分服)
英字のみで表記のもの:日本では未承認の薬剤.
カタカナ表記の日本でも承認薬の投与量は添付次善又は処方集を参照のこと.
(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,295

#8
【8.26.2】具体的な処方
重要《重要です》
うつ状態にはまず抗うつ薬ではなく、不眠などの症状コントロールから始める
 気持ちの落ち込みなどの症状を聞き、うつ状態を考慮してもすぐに抗うつ薬を処方しない。先ず睡眠確保(高齢者はベンゾジアゼピン系の薬剤でせん妄を発症することあり注意)、不眠、疼痛などの症状コントロールを行いつつ、抗うつ薬を考慮する。症状が改善すると気分が変化することもある。また、抗うつ薬は効果出現までに時間がかかるため、きちんと評価し増量などを考える。精神科医のコンサルトを受けることが大切である。

,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,339

#7
【8.26.2】具体的な処方
気持ちのつらさへの処方例
A)ベンゾジアゼピン系抗不安薬
●ベンゾジアゼピン系睡眠薬同様「せん妄」「依存」「筋弛緩作用による転倒」のリスクとなるため注意
@・Aいずれかを選択
 @アルプラゾラム(コンスタン0.4mg錠、ソラナックス0.4mg錠)
  1回1錠頓用or 1日2〜3回定期
 Aロラゼパム(ワイパックス錠0.5)
  1回1錠、頓用or1日2〜3回定期

B)SSRI
●不安>意欲低下の時(セロトニンを増やす)
@・Aいずれかを選択
 @エスシタロプラム(レクサプロ錠10mg)
  1回1錠、1日1回(夕食後)
  1〜2週間あけて20mgまで増量(効果が十分であれば増量はストップ)
 Aセルトラリン(ジェイゾロフト錠25mg)
  1回1錠、1日1回(夕食後)
  1〜2週間あけて50mg→100mgまで増量(効果が十分であれば増量はストップ)
 ・@・Aは新規抗うつ薬の中で有効性・忍容性が最も高いことがメタアナリシスで示されている
 
C)SNRI
●意欲低下>不安の時or神経障害性疼痛を合併する時
 ・セロトニン+ノルアドレナリンを増やす→尿閉や眼圧上昇などノルアドレナリン増加による作用に注意
 @デュロキセチン(サインバルタカプセル20mg)
  1回1錠、1日1回(朝食後)
  1〜2週間あけて40mg→60mgまで増量(効果が十分であれば増量はストップ)
 ・デュロキセチン(サインバルタカプセル)は前述のメタアナリシスにおいて新規抗うつ薬の中での有効性、忍容性は低かったが、神経障害性疼痛(特に抗がん剤が原因のもの)を合併する場合には選択肢となる

D)NaSSA
●SNRIと同じくセロトニン+ノルアドレナリンを増やすため効果や注意点は同様であるが、より効果発現が早く眠気が強いのが特徴
 @ミルタザピン(リフレックス錠15mg・レメロン錠15mg)
  1回1錠、1日1回(眠前→眠気が強いため)
  1〜2週間あけて30mg→45mgまで増量(効果が十分であれば増量はストップ)
  ・不眠を伴う場合やより早い効果発現を期待する場合によい適応となる

「低活動型せん妄やアカシジアとの鑑別が必要」
 気持ちのつらさは低活動型せん妄やアカシジアとの鑑別が必要である。アカシジアは静坐不能症と訳され「座ってじっとできずソワソワと動き回る」ことが特徴で、不安や焦燥感を伴い時に自殺にもつながる強い苦痛である。抗うつ薬もアカシジアの原因となるが、アカシジアを気持ちのつらさの増悪と判断して抗うつ薬を増量すると、アカシジアを余計に悪化させてしまうため注意が必要である

      参照→【8.34.1】「アカシジア」
      参照→【8.26.4】過活動型と低活動型せん妄

,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,151

#6
【8.26.2】具体的な処方
鎮静系抗うつ薬
 「鎮静系抗うつ薬」といういい方は正式には正しくないかもしれないが、臨床上は、鎮静作用のある抗うつ薬として、三環系抗うつ薬のトリプタノール、四環系抗うつ薬のテトラミド、NaSSA抗うつ薬のリフレックスをまとめて理解しておくといいと思う。テトラミドとリフレックスの構造式は似ていて、臨床的なきき方も非常に似ている。

 不安・抑うつに対する治療薬としての役割はいくつかある、
1つ目は、不安・焦燥が強い患者での就眠目的で使用することである。焦燥感が非常に強い場合は精神科医に依頼する必要があるが、そこまでではないけれど不安や焦燥がおさまりにくい患者に眠前に使用する。
2つ目は、他の症状と合わせた使い方である。トリプタノールは、神経障害性疼痛や頻尿のある患者で、テトラミドはせん妄のある患者で、リフレックスは嘔気のある患者で他の薬剤よりも使いやすい状況がある。2つ以上の症状に1つの薬で対応するというのは緩和ケアの特徴であるので、他の症状とあわせての薬物療法がよいと思う。
 【処方例】
  神経障害性疼痛、頻尿があり、夜間不眠の患者
   トリプタノール10〜20mg 眠前
   抑うつを治療するなら投与量が少ないので他の抗うつ薬を使用する

  せん妄の可能性のある、不安・不眠の患者
   テトラミド10mg 1〜2T 眠前

  嘔気・不安・抑うつ・不眠のある患者
   リフレックス15mg 1〜2T 眠前

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,194

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
うつ病の薬物治療
第一選択薬
精神刺激薬
〔メチルフェニデート(リタリン)(訳注:本邦では、この適応では使用が許されていない)〕
 予後が2〜4週間以内の場合:
●2.5〜5mgを1日2回から開始(朝食後・昼食後に内服)
●必要であれば2.5mgを1日2回ずつ増量し、20mgを1日2回まで増量
●場合によって大量が必要であれば30mgを1日2回または20mgを1日3回(本邦では、この使用法は許されていない)

SSRI(セルトラリン(ジェイゾロフト)、シタロプラム(本邦未導入)]
 予後が2〜4週間以上の場合や不安が関係している場合:
●筋弛緩作用はないが、初期は不安が増強される恐れがある
●必要であればジアゼパム(セルシン ホリゾン)を就寝前に処方する
セルトラリン(ジェイゾロフト)50mgを1日1回、またはシタロプラム(本邦未導入)10mgを1日1回から開始し、後者は1週間で20mgまで増量する
●4週間後に改善がみられない場合、または6〜8週間後に部分寛解しかみられない場合は、
 ▽セルトラリン(ジェイゾロフト)を50mgずつ、またはシタロプラム(本邦未導入)を10mgずつ増量
 ▽第二選択の抗うつ薬に切り替え
●1日最大量はセルトラリン(ジェイゾロフト)200mg、シタロプラム(本邦未導入)40mgまで[60歳以上、肝障害、シメチジン(タガメット)やオメプラゾール(オメプラール)などCYP2C19阻害薬を内服している場合は20mgまで〕
●退薬症候は起こりにくい

第二選択薬
別のSSRI[セルトラリン(ジェイゾロフト)、シタロプラム(本邦未導入)]

 投与量は上記参照.
 
ミルタザピン(リフレックス、レメロン)
 不安や焦燥感の強い患者に適している。
●15mg就寝前から開始
●2週間後に改善がほとんどみられなかった場合、30mg就寝前まで増量
●抗ヒスタミン薬と併用すると鎮静が起こるが、大量であればノルアドレナリンの作用により鎮静作用は弱くなる
●三環系抗うつ薬より副作用が少ない
 4週間後も反応がなければ、追加療法を検討する。
 
追加療法
●精神科医の助言を求める
●薬を増量する
●抗うつ薬の切り替え
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)とミルタザピン(リフレックス、レメロン)、オランザピン(ジプレキサ)、クエチアピン(セロクエル)の併用

4週間以上の予後が予想される場合は従来の抗うつ薬を処方する。4週間未満の場合は精神刺激薬を検討する〔訳注:本邦ではペモリン(ベタナミン)が軽症うつ病に適応があるが、日本うつ病学会によるうつ病治療ガイドラインでは推奨されていない〕
・衰弱している患者では、体調のよい患者より抗うつ薬の初期投与量および維持投与量は一般的に少なくする
・いずれの抗うつ薬も突然中止すると退薬症候を起こしうる。一般的に4週間以上かけた漸減法で中止する
・単剤の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であれば漸減せずにすぐに他剤に切り替えることができる。ミルタザピン(リフレックス、レメロン)15mgであればSSRI[フルオキセチン(本邦未導入)、シタロプラム(本邦未導入)、パロキセチン(パキシル)20mg、もしくはセルトラリン(ジェイゾロフト)50mg]に切り替えることができる
・大量のSSRIは切り替えの前に漸減する
・三環系抗うつ薬(TCA)やモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)の切り替えには注意が必要である
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,217

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
一般の医師がうつ病の治療をする場合
 うつの治療をどこまで自分でやるかは難しい所だが、精神科医に受診する希望のある患者はなるべく受診してもらって、そこまでしなくてもと言われる方は1剤は自分で投与する医師が多いと思われる。もちろん、希死念慮があるなど重篤なうつ病は精神科医に紹介することを基本とする。

【処方例】

レクサプロ10mg 1T
ガスモチン5mg 3T(制吐剤が処方されていない場合)
  図
効果ない場合:レクサプロ10mg 2T

サインバルタ20mg 1C
ガスモチン5mg 3T(制吐剤が処方されていない場合)
  図
効果ない場合サインバルタ20mg 2C
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,216

#5
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
うつ・適応障害の薬物療法
不安焦燥が強い場合、抗不安薬のアルプラゾラム(ソラナックス)0.4〜1.2 mg、エチゾラム(デパス)0.5〜1.5 mgなどを頓用し、効果があれば定時投与を検討。効果不十分な場合、ジアゼパム(セルシン)、ハロペリドール(セレネース)点滴を検討。
抑うつ気分、意欲低下が強い場合、セルトラリン(ジェイゾロフト)を1日50〜75 mg投与、あるいはパロキセチン(パキシル)1日10 mg 投与。効果不十分な場合、クロミプラミン(アナフラニール)1A点滴を検討.
・抗うつ薬は即効性がないため、抗不安薬を併用することもある.
希死念慮が強い場合は、セレネース0.5〜1A点滴の鎮静を検討。
,緩和ケア ゴールデンハンドブック(2009),,,163


【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抑鬱の薬物療法
(1)軽症の抑鬱であれば、抗不安薬のアルプラゾラム(ソラナックス、コンスタン:0.4〜1.2 mg/日)が第一選択薬となる。選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)であるミルナシプラン(トレドミン:50〜150 mg/日)も薬剤相互作用が少ないので使用しやすい。
(2)中等症の抑鬱に対しては、比較的副作用の少ない選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)であるフルボキサミン(ルボックス、デプロメール:50〜200 mg/日)やパロキセチン(パキシル:10〜40 mg/日)を用いる。
(3)重症の場合(とくに自殺念慮を有する場合)には、鎮静作用の比較的強い抗鬱薬であるトラゾドン(デジレル、レスリン:75〜200 mg/日)、あるいは三環系抗鬱薬のノルトリプチリン(ノリトレン)、アミトリプチリン(トリプタノール)、クロミプラミン(アナフラニール)など(75〜200 mg/日)が頻用される。
(4)経口摂取ができない場合には、三環系抗鬱薬のクロミプラミンあるいはアミトリプチリン(12.5〜50 mg/日)を7〜10日間程度、緩徐に点滴静注する。

,TECHNICAL TERM 緩和医療(2002),,,144


【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
不安・抑鬱の治療
 薬物療法としては以下のように考慮するとよい(以下すべて、低力価の順に示す)。
1.軽 症
 効果発現の早い抗不安薬を第一選択とする。
 (1)タンドスピロン(セディール)5mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)ロフラゼプ酸エチル(メイラックス)錠、1mg、1〜2錠、就寝前1回
 (3)ロラゼパム(ワイパックス)0.5mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (4)アルプラゾラム(ソラナックス・コンスタン)0.4mg錠、2〜3錠、分2〜3、食後
2.中等症
 副作用の穏やかな抗うつ薬を上記の抗不安薬に追加して、適宜増減する。
 (1)マレイン酸セチプチリン(テシプール)1mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)トラゾドン(レスリン、デジレル)25mg錠、2〜4錠、分2、食後
 (3)ミルナシプラン(トレドミン) 15mg 錠、2〜6錠、分2〜3、食後
 (4)フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)25 mg 錠、2〜4錠、分1、夕食後
 (5)パロキセチン(パキシル)10 mg 錠、1〜2錠、分1、夕食後
 なお、上記の抗うつ薬で副作用が強く出る場合、あるいは全身状態が不良の場合には、精神刺激薬も考慮する。
 (6)メチルフェニデート(リタリン)10 mg 錠、1〜2錠、分1、朝食後(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
3.重 症
 一般にがん患者は比較的高齢であり、さまざまな身体的脆弱性を有していることから、抗うつ薬投与には慎重を要するが、重症の場合にはやはり三環系抗うつ薬を十分量投与することが必要になる.
 三環系抗うつ薬の代表的な副作用としては、抗コリン作用による口渇、便秘など、抗ノルアドレナリン作用による起立性低血圧、抗ヒスタミン作用による眠気、傾眠などがあるので、患者・家族に対する十分な説明が必要である。
 (1)アミトリプチリン(トリブタノール) 25 mg錠、3〜6錠、分3、食後
 (2)クロミプラミン(アナフラニール)25 mg錠、3〜6錠、分3、食後
 経口摂取不能の場合には、下記を用いる。
 (3)アミトリプチリン(トリプタノール)25 mg注あるいはクロミプラミン(アナフラニール)25 mg 注、1〜2アンプル、500mL の基材に溶解して90分以上かけて点滴静注

,緩和ケア(2006),16,4,326


【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抑鬱における第一選択抗鬱薬
・三環系抗鬱薬アミトリプチリン(トリプタノール):ノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み阻害薬
 ・世界中で広く入手でき、安価
 ・初回、就寝時に10〜25 mg を投与し、25〜50 mg まで増量
 ・2週間投与して無効のとき、段階的に75〜150 mg まで増量
 ・増量を制約する主な副作用は、口内乾燥と鎮静など

・選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)パロキセチン(パキシル):
 ・ある程度の抗ムスカリン作用を持つ;投与初期の不安増強が起こりにくい;離脱症状を起こしやすい
 ・投与開始量は10〜20 mg を起床時、できれば朝食後に服用(昼間の眠気が強く現われたときには就寝時に服用)
 ・2週間投与して無効の場合、20〜30 mg、ときに40 mgまで増量
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,444

#5
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
気持ちのつらさ/治療のポイント

●【STEPにかかわらず考えること】
精神的サポートを行う。患者の話に耳を傾けて受容、共感し、病気に伴う不安や苦悩を和らげることが、最も基本的で重要な治療である。

●STEP1【ベンゾジアゼピン系抗不安薬】
・どの薬剤も同様の効果が期待できる。高齢者や臓器障害を有している場合、蓄積性を考え、半減期が短いものを使用する。

●STEP2【SSRI、SNRI】
・いずれかを投与する。効果が発現するまで下記処方例の量を3週間継続する。

●STEP3【その他の抗うつ薬】
三環系・四環系抗うつ薬などを用いる
治療目標とコンサルテーション
1〜3週間で評価する。予後が数週間の場合、すべての気持ちのつらさに対処するのは困難なので、現実的な目標(睡眠を確保する、不安を部分的に軽減する)を設定する。
・重い抑うつが疑われるとき、希死念慮があるとき、または複雑な心配を抱えているときは専門家にコンサルテーションする。


【処方例】
  定期投与 効果の判定・副作用の評価
STEP1 アルプラゾラム(0.4mg)
 2〜3錠 分2〜3
orロラゼパム(0.5mg) 2〜3錠
 分2〜3
orエチゾラム(0.5mg) 2〜3錠
 分2〜3
・1週間後に、患者の「楽になった」
 との評価がなければSTEP2へ
・眠気,ふらつき,転倒,倦怠感が強けれ
 ば減量
STEP2 ミルナシプラン(15mg)
 2錠 分2から開始
 副作用がなければ
 60mg/日 分2まで増量
orパロキセチン(10mg)
 1錠 夕から開始
 副作用がなければ20mg/日まで増量
orセルトラリン(25mg)
 1錠 夕から開始
 副作用がなければ50mg/日まで増量
orフルボキサミン(25mg) 2錠 朝・夕
 から開始
 副作用がなければ100mg/日まで増量
・最大量を投与後3週間後に、患者の
 「楽になった」との評価がなければ
 STEP2の他剤に変更,またはSTEP3
 へ
・嘔気、焦燥、不眠を生じることがあ
 る。
 嘔気は1週間で耐性を生じるので可
 能な限り継続。焦燥、不眠は生じれ
 ば中止
STEP3 ・三環系・四環系抗うつ薬などを用いる  
,がん緩和ケアガイドブック2008年版(2008),,,73

#6
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
気持ちのつらさの治療ステップ
   【気持ちのつらさの治療ステップ】

                    STEP3
                     ●その他の抗うつ薬
            STEP2     ↑
             ●SSRIまたはSNRI
             またはNaSSA
             またはドグマチール
STEP1         ↑
●ベンゾジアゼピン系抗不安薬
●原因への対応

●→精神的支援をチームで行う→→→→→→→→→→→

治療のポイント
●【STEP1〜3を通じて】
・心配の内容に応じた精神的な支援が重要である。

●【STEP1】 ベンゾジアゼピン系抗不安薬
・どの薬剤も同様の効果が期待できる。高齢者や臓器障害を有していることが多いことから、蓄積性を考え、半減期が短いものを使用する。

●【STEP2】 SSRI、SNRI、NaSSA、ドグマチール
・いずれかを投与する。効果が発現するまで最大量を3週間継続する。

●【STEP3】 その他の抗うつ薬
・三環系・四環系抗うつ薬を用いる。

,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,108

#7
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
推奨する抗うつ薬
第1選択の抗うつ薬

精神刺激薬、例えばメチルフェニデート(訳注:本邦での規制を守ること)
 特に予後が2〜4週以内の場合:
 ・2.5〜5mgを1日2回から開始(起床時または朝食時、正午または昼食時)
 ・必要であれば、毎日2.5mgずつ20mgまで増量して1日2回、
 ・場合によってはそれ以上の量が必要:例えば、30mgを1日2回や、20mgを1日3回

SSRI 例えばセルトラリン(ジェイゾロフト)またはシタロプラム(本邦未導入)
 特に予後が2〜4週以上で、不安を伴っている場合:
 ・抗ムスカリン作用はないが、開始時に不安が高まるかもしれない
 ・必要であれば、ジアゼパムの就寝時投与
 ・セルトラリン50mgまたはシタロプラム10mgを1日1回から開始して、1週間後に20mgまで増量する。
 ・4週間で改善がない場合、または6〜8週間で部分的な改善しかみられない場合、下記のいずれかを選択する:
  セルトラリンを50mgまたはシタロプラムを10mg増量する、または第2選択の抗うつ薬に切り替える
 ・1日の最大量はセルトラリン200mgまたはシタロプラム40mg(60歳以上の患者は20mgで、肝障害を伴うとき、患者と話し合い、シメチジン、オメプラゾールまたは他のCYP2C19阻害薬を投与する) 。
 ・退薬症候の可能性は少ない。
 
第2選択の抗うつ薬
 代替薬としてのSSRI例えばセルトラリンまたはシタロプラム
  投与量は上記参照
ミルタザピン
 受容体に作用する。モノアミン再取り込み阻害薬ではない。不安/興奮感のある患者に適している。
 ・15mgを就寝時から開始する。
 ・2週間でほとんど、あるいはまったく改善がない場合、30mgを就寝時に増量。
 ・H1受容体拮抗薬を併用している場合は鎮静作用をもたらすが、投与量が多くなると、ノルアドレナリン作用によってこれが減少する。
 ・TCAよりも副作用が少ない。
 4週間でまったく反応がない場合、第3選択の抗うつ薬を考慮する。
 
第3選択の抗うつ薬
 ・精神科医の助言を求める。
 ・投与量の段階的増加
 ・抗うつ薬の変更
 ・SSRIとミルタザピン、オランザピンまたはクエチアピンとの併用
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,257

#6
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抗うつ薬の選択基準
第1選択の抗うつ薬
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs たとえばセルトラリン(ジェイソロフト))
とくに予後が2〜3か月以上で、不安を伴っている場合;
  ・抗ムスカリン作用はないが、開始時に不安が高まるかもしれない
  ・必要であれば、ジアゼパム(セルシン、ホリゾン)の就寝時服用
  ・毎朝50mgから開始する(できれば食後に服用)
  ・2週間しても改善がない場合、50mgずつ2〜4週間ごとに増量する
  ・最大量は200mg/24時間
  ・離脱症状の可能性は少ない
 4週間してもまったく反応かない場合、第2選択の抗うつ薬に切り替えるが、少しでも反応がある塲合はさらに2週間待つ。

第2選択の抗うつ薬
ミルタザピン(レメロン、リフレックス)
不安/焦燥感、興奮のある患者に適している
  ・15mgを就寝時から開始
  ・2週間してもほとんどあるいはまったく改善がない場合、30mgを就寝時に増量
  ・H1受容体拮抗薬を併用している場合は鎖静作用をもたらすが高用量ではノルアドレナリン作用によってこれが減少する
  ・三環系抗うつ薬よりも副作用が少ない
 4週間してもまったく反応かない場合、三環系抗うつ薬に切り替えるか、精神科医に助言を求める。

三環系抗うつ薬
 例えばアミトリプチリン(トリプタノール)やイミプラミン(トフラニール)
  ・10〜25mgを就寝時から開始
  ・開始量で問題がなければ、3〜7日後に25〜50mg就寝時まで増量
  ・改善が思わしくない場合、4週間ごとに25mgずつ75〜150mg就寝時まで増量
  ・副作用、例えば口腔内乾燥(口渇)、鎮静があれば増量を控える
 8週間してもまったく反応がない場合、精神科医に助言を求める。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,206

#6
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抗うつ薬の選択基準
特別な抗うつ薬の分類が第1選択薬として有用と考えられる特定の場合を次に示す:
 ・神経障害性の痛みに起因する抑うつなら、2種類のモノアミンのシナプス前ニューロン再取り込み阻害薬(SNRIs)であるアミトリプチリン(トリプタノール)、イミプラミン(トフラニール)、デュロキセチン(サインバルタ)などを用いる。
 ・抑うつが高度な不安に関連して起こっているときは、SSRIsやアミトリプチリン、イミプラミンなどの三環系抗うつ薬を用いる。
 ・鎮静や食欲亢進を目的とするときには、ミルタザピン(リフレックス)や三環系抗うつ薬(アミトリプチリン、イミプラミン)を用いる。

 抗うつ薬、作用発現に時間がかかる。とくにゆっくりと段階的に増量するときにはさらに時間がかかることがわかっている(精神医学的分野での増量では4週間を標準的な増量期間としている)。高齢患者の抑うつに対する三環系抗うつ薬の平均反応時間は2〜3か月であると言われている。ミルタザピン(リフレックス)やベンラファキシン(本邦未導入)は効果発現が速いようである。しかし、最近の多数の無作為化比較対照試験のメタ解析によると、抗うつ薬の総合効果の多くは治療開始から2週間以内に発現することが示唆される。

【第1選択の抗うつ薬】
精神刺激薬 例えば、メチルフェニデート、(本邦ではナルコレプシー以外には使用禁止)
  生命予後2〜3か月未満の場合.
SSRIs 例えばセルトラリン、シタロブラム
  生命予後2〜3か月以上で、不安に関連している場合.
  4週間経過してもまったく効果がみられない場合は、第2選択の抗うつ薬への切り替えを考慮する。
  また、部分的な効果がみられる場合には、さらに2週間切り替えを待つ.
  
【第2選択の抗うつ薬】
ミルタザピン(ノルアドレナリン・選択的セロトニン作動性抗うつ薬、NaSSAs)
  4週間後に効果がみられない場合は、三環系抗うつ薬への変更を考慮し、精神科専門医に助言を求める。
三環系抗うつ薬、アミトリプチリンやイミプラミンのようなSNRIs
  8週間後に効果がみられない場合は、精神科専門医や精神腫瘍科専門医(サイコオンコロジーの専門医)に助言を求める。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,195

#6
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
Palliative Care Formularyが推奨する抗うつ薬

 第1選択の抗うつ薬
 精神刺激薬、例えばメチルフェニデート(リタリン)
 (訳注:メチルフェニデートの日本での適応承認はナルコレプシーのみでほかには一切使用できない)
とくに予後が2〜3か月以内の場合:
・2.5〜5mgを1日2回から開始(起床時、昼)
・必要であれば、毎日2.5 mgずつ増量して20 mgまでを1日2回
・場合によってはそれ以上の用量が必要例えば30 mg を1日2回や20mgを1日3回

選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)、例えばセルトラリン(ジェイゾロフト)
 とくに予後が2〜3か月以上で、不安を伴っている場合:
・抗ムスカリン作用はないが、開始時に不安が高まるかもしれない
・必要であれば、シアゼパム(セルシン、ホリゾン)の就寝時服用も処方する
・毎朝50 mg から開始する(できれば食後に服用)
・2週間しても改善がない場合、50 mgずつ2〜4週間ごとに増量する
・最大量は毎朝200 mg
・離脱症状(退薬症状)が出る可能性は少ない
 4週間してもまったく反応がない場合、第2選択の抗うつ薬に切り替えるが、少しでも反応がある場合はさらに2週間待つ

 第2選択の抗うつ薬
 ミルタザピン(レメロン、リフレックス)
  不安/焦燥感のある患者には適している:
 ・15mgを就寝時から開始
 ・2週間してもほとんどあるいはまったく改善がない場合、30 mgを就寝時に増量
 ・ヒスタミンタイプ1受容体拮抗薬を併用している場合は鎮静作用をもたらすが、高用量ではノルアドレナリン作用によってこれが減少する
 ・三環系抗うつ薬よりも副作用が少ない
 4週間してもまったく反応がない場合、三環系抗うつ薬に切り替えるか精神科医に助言を求める
 三環系抗うつ薬例えばアミトリプチリン(トリプタノール)やイミプラミン(トフラニール)
 ・10〜15mgを就寝時から開始
 ・開始量で問題がなければ、3〜7日後に25〜50 mg 就寝時まで増量
 ・改善が思わしくない場合、4週間ごとに25 mgずつ75〜150 mg 就寝時まで増量
 ・副作用、例えば口渇、鎮静があれば増量を控える
 8週間してもまったく反応がない場合、精神科医に助言を求める
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,207

#6
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
気持ちのつらさ/鬱
【気持ちのつらさ-鬱の処方例】
効果の判定・副作用の評価
STEP1 ソラナックス(0.4mg)
 2〜3錠 分2〜3
ワイパックス(0.5mg)
 2〜3錠 分2〜3
デパス(0.5mg)
 2〜3錠 分2〜3
・1週間後に、患者の「楽になった」との評
 価がなければSTEP2
・眠気、ふらつき、転倒、倦怠感、強ければ減量
STEP2 トレドミン(15mg)
 2錠 分2から開始
 副作用がなければ
 60mg/日 分2まで増量
orパキシル(10mg)
 1錠 夕から開始
 副作用がなければ
 20mg/日まで増量
orジェイゾロフト(25mg)
 1錠 夕から開始
 副作用がなければ
 50mg/日まで増量
・最大量を投与後3週間後に患者の「楽に
 なった」との評価がなければSTEP2の他
 剤に変更、またはSTEP3
・嘔気、焦燥、不眠
 嘔気は1週間で耐性を生じるので可能な限
 り継続。焦燥、不眠は生じれば中止
ドグマチール(50mg)
 3錠 分3
・3週間後に患者の「楽になった」との評
 価がなければSTEP2の他剤に変更
・1〜2週間後にアカシジアが見られるこ
 とがある。生じれば中止
STEP3 三環系・四環系抗うつ薬
を用いる。
・1〜3週間で評価する。予後が数週間の場合すべての気持ちのつらさに対処するのは困難なので、現実的な目標(睡眠を確保する、不安を部分的に軽減する)を設定する。
,ステップ緩和ケア(2008),,,112

#7
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
うつ病・適応障害:抗うつ薬の選択
 抗うつ薬の反応性による優劣は付け難く、副作用の出現のしかたで薬剤選択することが推奨される
a.効果発現が早いこと
 うつ状態の遷延によりがん治療が滞る可能性があることや、予後が短い場合があるため、進行がん患者の場合は特に効果発現が早い薬剤を選択する必要がある。
b.悪心の副作用頻度が低いこと
 消化器がんであれば、ただでさえ悪心が出やすい状態であり、オピオイドの悪心の副作用を増強させてしまうことがあるため、この副作用はできるだけ避けることが望まれる。
C.薬物相互作用が少ないこと
 薬物相互作用が複雑な場合は、多剤内服している場合にせん妄のリスクを高め、向精神薬の濃度が上がり眠気が出現する場合がある。時に抗がん剤の治療効果を低下させることがある。
 高齢者や身体疾患を併発している患者における新規抗うつ薬(SSRI、SNRIなど)の効果は従来の抗うつ薬と同等である。
 副作用による中断率は新規抗うつ薬が約11%、従来の抗うつ薬が16%と新規抗うつ薬の忍容性は高い。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,283

#7
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
重要《重要です》
最近のうつ病治療薬のトレンド
●最近の臨床でうつ病治療にミアンセリン(テトラミド)が用いられることはまれで、類似物質のミルタザピン(リフレックス・レメロン)にとって代わられている。パロキセチン(パキシル)はCYP2D6の強力な阻害薬であり、抗コリン作用も強いことから、代わりにシタロプラム(本邦未導入)やエスシタロプラム(レクサプロ)が、消化器症状が少なく忍容性が高いため頻用される。
●実際には、患者特性、副作用や相互作用プロフィールに配慮して使用する。身体予後が厳しい(予後1ヵ月以内)患者は、特にせん妄などの有害事象や忍容性低下のため、むしろ少量の抗精神病薬などを選択肢として考慮する。

,緩和ケアの基本66とアドバンス44(2015),,,119

#7
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
重要《重要です》
うつ病に使用する抗うつ薬の使い分け
商品名(例) 効果発現
期間
鎮静
作用
嘔気 抗コリン
作用
複雑な
相互作用
パキシル 週単位 ++ ++ ++
ルボックス、デプロメール 週単位 ± ++ +++
ジェイゾロフト 週単位 ± ++
レクサプロ 週単位 ± ++ ±
トレドミン 数日〜週 ± ++
サインバルタ 数日〜週 ± ++
イフェクサー 数日〜週 ± ++
リフレックス、レメロン 数日 ++ 制吐 ±
ドグマチール 数日 制吐
四環系(テトラミドなど) 数日〜週 ++
三環系(トリプタノールなど) 数日〜週 ++ +++ ±
,医学のあゆみ-緩和ケア:最新トピック(2016),259,9,41

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抑うつの治療薬の使い分け
@不眠が強い抑うつに

 リフレックス15mgあるいは7.5mg 分1 就寝前
 (1週以上の間隔をあけて<15→>30mgへ増量)
Aうつ病、抑うつ状態に、不安が強い例に
 レクサプロ 10mg 1錠 夕
 (1週以上の間隔をあけて20mgへ増量)
 もしくは
 セルトラリン錠25mg 1錠 夕
 (100mgまで増量可。投与法は1日1回のままで良い)
B神経障害性疼痛合併例に
 サインバルタ20mg 1カプセル 朝
 効果と副作用をみながら1週以上あけて40mgまで増量
C内服困難な際に
 アナフラニール注25mg+生食250mLを2時間で点滴
(夕方以降)
 <初回は12.5mgで、心電図でQT延長がないのを確かめて>
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,200

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
抗うつ薬の使い分け
@抑うつからの不眠の患者へ
ミルタザピン(リフレックス)
Aうつ病と判断される患者へ、不安が強い抑うつにエスシタロプラム(レクサプロ)かセルトラリン(ジェイゾロフト)
B神経障害性疼痛合併例にデュロキセチン(サインバルタ)
C内服困難な際にクロミプラミン(アナフラニール)

以下は解説
@ミルタザピン眠気を治療に利用できる。不眠がある抑うつの症例に好適である。
A抑うつの治療に対しては、各種薬剤の比較で優位性が示されたエスシタロプラムやセルトラリン(どちらもSSRI)が良いだろう。副作用も他より少ない印象である。不安が前景に立つ症例にも向いていると考える。SSRIやSNRIは血小板のセロトニン取り込みを阻害するので血小板凝集を抑制させ、消化管出血のリスクも増やすことが指摘されている。消化管出血のリスクが高い患者、例えばNSAIDs継続使用中の患者やヘリコバクター・ピロリ感染がある事例などには、ミルタザピンなどの同リスクが低い薬剤が推奨される。
BSNRIのデュロキセチンはSSRIよりは鎮痛補助薬としての効果を期待し得るので、神経障害性疼痛合併症例ではこちらを優先する。
C点滴薬がある抗うつ薬が少ないので、経口不能の際の選択肢は限られる。クロミプラミンは効果が比較的早いのが利点となる。私(大津秀一:東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)も数日で効果があったケースをいくつか経験している。クロミプラミン(アナフラニール)は点滴速度を速くすると、「随伴症状(眠気や発汗、嘔気等)が出現しやすい」「脳波異常が出現しやすい(点滴時間が長いと出現しない)」「効果持続時間が短くなる(1時間で点滴静注した場合の効果持続時間約6時間、3時間で点滴静注した場合の効果持続時間は約24時間)」等より点滴時間は2〜3時間が推奨されている。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,199

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
うつ病における三環系抗うつ薬と四環系抗うつ薬とSSRIとSNRIの比較
【ポイント】
●中等度以上のうつ病に対しては、精神療法(支持的精神療法や認知行動療法)と併行して抗うつ薬による治療を行う。
ジェイゾロフトもしくはレクサプロから開始すると『効果』と「忍容性』のバランスがよいかもしれない。
●「目の前の患者」にとって“どの抗うつ薬が最も適しているか”は治療を開始してみなければわからない

四環系抗うつ薬(tetracydic antidepressants)

 ルジオミール(マプロチリン)、テトラミド(ミアンセリン)、テシプール(セチプチリン)
 TCAを改良し副作用をある程度弱めた抗うつ薬である。抗コリン作用である口渇や便秘などは現れにくいが、効果はTCAやSSRI、SNRIなどの新規抗うつ薬に比べると劣る。そのため現在ではうつ病の治療薬として主剤で用いられることは少ない

新規抗うつ薬特有の有害事象
 新規抗うつ薬(SSRI、SNRI)を内服した患者の一部では、内服開始後に“いらいら/不安”が増強した状態となることをしばしば経験する。この状態は『アクティベーション(症候群)』と呼ばれ、結果として自殺関連行動や他害につながる可能性が指摘されている。『アクティベーション(症候群)』を認めた際には行動化しないかを見極めつつ、薬剤の速やかな減量・変更が望まれる。特に24歳以下では抗うつ薬による自殺率の増加が指摘されているため注意を要する。
 新規抗うつ薬をある程度の期間(4週以上)服用した後に、何らかの理由で突然服用を中止した後7〜10日以内に、耳鳴り、しびれ、めまい、不安、焦燥時に抑うつの悪化などの症状を認めることがあり、『中断症候群』と呼ばれる。急激な減量や中断にて誘発される可能性が高まるため、中断を余儀なくされるような重篤な副作用を認めない限り、減量の際は患者に上記症状が起こる可能性を伝えた上で緩徐に(数週おきに)漸減する必要がある。


双極性障害の可能性
 抗うつ薬内服中に躁症状(落ち着きのなさ、いらいら、多弁・多動、不眠、多幸、浪費、易刺激性など)を呈した場合には躁転の可能性を考える。患者自身は躁症状を「調子が良くなった」と感じていることも多いため、主治医が冷静に判断する必要がある。躁転を認めた際には実は双極性障害であった可能性が高まるため治療方針の変更も検討する。

 実際の臨床場面では、ジェイゾロフト、レクサプロに加え、サインバルタ、リフレックス/レメロン(ミルタザピン;NaSSA)が第一選択薬となる頻度が高い。MANGA Studyではジェイゾロフトの容量が日本で認可されている容量よりも高く設定されている試験を含むこと、サインバルタに関しては試験の本数が少ない(8本) ことや初期投与量の問題(高容量で開始されている試験を含んでいる)があることから、サインバルタに関しては残念な結果になっている。
 では、どのように使い分けるか私見(林哲朗:国立病院機構東京医療センター総合内科)も交えて記載すると、
 「多剤併用の症例」や「即効性を期待したい症例」にはレクサプロ
 「副作用を抑えつつmildに効果を発現したい症例」にはジェイゾロフト
 「意欲低下を認めるが仕事をどうしても休むことができない症例」や
 「身体疾患では説明のつかない疼痛症状をあわせて認める症例」にはサインバルタ
 「不眠や体重減少を認める症例」にはレメロン/リフレックス(NaSSA) も積極的な適応となる。
 抗うつ薬は個人によって反応や副作用の出方がまったく異なるため、「目の前の患者」にとって“どの薬剤が最も適しているか”は結局のところ治療を開始してみなければわからない。第一選択薬を治療用量まで増量したにもかかわらず効果を認めなかった場合には、@他抗うつ薬への変更、A他抗うつ薬との併用、B抗精神病薬や甲状腺ホルモン、リチウムなどによる増強療法を考慮する。ただ、どの方法が最も有用であるかは一定の見解を得ていないため、患者の希望を考慮しつつ相談しながら決めることが望ましい。

,薬のデギュスタシオン(2015),,,297

#8
【8.26.2】抗うつ薬の選択(段階的使用法)
SSRIとSNRIとNaSSAの比較
【ポイント】
新規抗うつ薬の比較である。
●十分量使用すれば抗うつ効果自体はどれも似たようなものである。
薬剤相互作用や副作用は薬剤間で明らかに異なる。
抗うつ効果以外に注目することが重要である。

 うつ病の治療は軽度〜中等度であれば精神科医以外でも行わなければならないとされ、日本では多くの医者がそれに対し抗うつ薬を処方している。

 メーカーは効果の違いを謳い文句にするが、それほどの差異はない。特にうつ病が軽度であればあるほど、その違いはさらに薄まる(プラセボとの差もなくなってくる)。精神科医は抗うつ薬の性格をそれぞれ自分なりに把握しているが、科が異なれば診る重症度も異なるだろう。内科や外科であれば、むしろ薬剤相互作用に気を配ったほうがよい。ただ、投与量が日本では少ないものもあり、それによって抗うつ効果が実力通りに発揮されないことはあり得る。

 新規抗うつ薬は、十分量を投与すれば抗うつ効果に大差はない。特に重度ではないうつ病に抗うつ薬を選ぶ際は抗うつ効果そのものにいったん眼を瞑り、他の作用に注意を払うことが実用的で重要である。複数の薬剤を服用しているのであれば、やはり相互作用の少ないものを選ぶことが適切だろう(各抗うつ薬の代謝に関与するCYPは添付文書を参照)。
 運転についても触れたが、日本は服薬患者さんの運転に対してかなりの制限がある。また、添付文書で運転してはいけない旨が書かれている場合、医者からも指導を行いカルテ記載しておかなければならない。日本精神神経学会がガイドラインを公開しており、目を通しておくことが望ましい。
 そして、副作用にはやはり眼を向けるべきである。再取り込み阻害薬に共通するものは嘔気・嘔吐や食欲不振や性機能障害が有名だが、アカシジアなどの錐体外路症状や高プロラクチン血症、出血傾向などもみられる。ミルタザピンも含めると、全体でSIADHやけいれんやセロトニン症候群なども見逃せない。
 副作用が心配であれば、添付文書に記されている開始用量の半分から始める細やかさをもってもよいだろう。カプセル製剤であるデュロキセチンも、“脱カプセルで” とコメントを付ければ10mg/日から開始できる。
 忘れてはいけない副作用は“煽る”ことであり、焦燥をもたらし、中には躁転する患者さんもいる。ミルタザピン鎮静的であり煽ることは少ないが、ゼロとは言えない。リスクを最小限にするには、落ち着かない患者さん、診察をしていてこちらが逆に焦ったり落ち着かなくなったりする患者さん、“行動化(感情をこころで抱えられず行動として表現してしまうこと)”のある患者さんなどに、特に再取り込み阻害薬を使わないように心がけることである。そして、必ず双極性障害の問診をすること。本障害の可能性があるならば、抗うつ薬は害をなすことが多い。精神科に紹介するのが無難である。
 また、抗うつ薬を減量中止する際にも気をつけるべきである。少量の減量でも中断症状として頭痛や焦燥や聴覚過敏やふらつきなど、様々な症状が出現することがある。やめ方を知らずに始めてはいけない。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,305

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRIやSNRIの使い方
 吐き気に気を使いながら投与する。投与を開始するタイミングをちょっと工夫する。「化学療法で嘔気が強まる時期の投与を避ける」(化学療法による嘔気のない時期に投与する)という考えもあるが、一方、患者にきいてみると、「どのみち吐き気がくる(かもしれない)なら一度にきてもらって、その時期は点滴して対応するから、抗がん剤の吐き気が終わる時期にはちゃんと食べたい」という方もいる。抗がん剤と抗うつ薬を「同じ時期に投与する」と、もし吐き気がきた時に嘔気が一時的に強くなるかもしれないが、経過を通してみると嘔気を感じる時間が少なくて済む。抗がん剤と抗うつ薬を「時期をずらして投与する」と、一見いいようであるが、患者によっては、もりもりご飯食べなきゃと思っている時期に抗うつ薬の嘔気がきてしまうと飲むのをやめてしまうことがある。これはオピオイドにもいえることであるが、抗がん剤と抗うつ薬を同じ時期に投与するほうがいい場合もある。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,191

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRIやSNRI:処方例
 薬剤選択の基準として作用する神経伝達物質と臨床症状を関連づけようとする考えがある。セロトニンは気分(不安、抑うつ)に、ノルアドレナリンは意欲に、ドパミンは喜びに関連するという考えである。これに従うと、SSRI投与後に気分は改善したけど意欲が今1つな場合にはSNRIやノルアドレナリンに作用する薬剤を使用するとより効果が上がりそうであるが、残念ながら、このような「理にかなった」薬剤選択は臨床試験では実証されていない。うつ病の患者に対する抗うつ薬の大規模試験では、(どの薬剤であっても十分量使用すれば)初回投与した薬剤で30%ほどが緩解に入り、次に選択した薬剤で15%ほどが緩解に入るが、その後は薬剤を交代していっても5%程度ずつしか緩解にならない。
 【処方例】
  レクサプロ10mg 1T
  ガスモチン5mg 3T(制吐剤が処方されていない場合)
   図
  効果ない場合:レクサプロ10mg 2T

  サインバルタ20mg 1C
  ガスモチン5mg 3T(制吐剤が処方されていない場合)
   図
  効果ない場合:サインバルタ20mg 2C

,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,193

#5
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRIとSNRIの使用方法
【SSRIとSNRIの使用方法】
種 類 一般名
(商品名)
効能・効果 用法・用量 禁忌
SSRI フルボキサミン
(デプロメール、
ルボックス)
うつ病・うつ状態、
強迫性障害、
社会不安障害
1日50 mgを初期用量とし、
1日150 mgまで増量し、
1日2回(例えば朝・夕食
後)に分けて処方する.年
齢や症状によって適宜増減
する.
チザニジン(テルネリン)、
チオリダジン(メレリル)、
ピモジン(オーラップ)な
どの併用禁忌
SSRI パロキセチン
(パキシル)
うつ病・うつ状態、
パニック障害、
強迫性障害
うつ病・うつ状態は、1日
1回夕食後に20〜40 mg
(初期用量は10〜20 mg).
パニック障害は、1日1回
夕食後に30 mg (初期用量は
10 mg).強迫性障害は
1日1回夕食後に40 mg
(初期用量は20 mg)処方
するが、50mgまで増量可
チオリダジン(メレリル)、
ピモジン(オーラップ)な
どの併用禁忌
SSRI セルトラリン
(ジェイゾロフト)
うつ病・うつ状態、
パニック障害
1日25 mgを初期用量とし、
1日100 mgまで増量し、
1日1回(いつでも)処方
ピモジン(オーラップ)な
どの併用禁忌
SNRI ミルナシプラン
(トレドミン)
うつ病・うつ状態 1日25 mgを初期用量とし、
1日100 mgまで漸増し、
1日2〜3回に分けて食後
に処方.年齢や症状によっ
て適宜増減するが、高齢者
は1日60 mgまで
尿閉(前立腺疾患など)が
ある場合は禁忌
,ペインクリニック(2008),29,7,990

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRIやSNRIは初期の嘔吐と急な中止に注意
 SSRIやSNRIでしばしば起きる副作用が嘔気等の消化器症状である。嘔気はほとんどの場合1〜2週間で改善してくると言われているので、最初の説明が重要となる。またモサプリド(ガスモチン)のような消化管運動賦活薬を初期に併用することもしばしば行われている。SNRIに限らず三環系抗うつ薬やSSRIもみんなそうだが、抗うつ薬は効果より副作用が出るほうが時期が早いので、そのことに対する十分な説明が必要不可欠である。それが不十分だと、次の外来までに効果を見ずして自己判断中止となってしまう可能性がある。
 もう1つ注意すべきことは、急な中止で中止後発現症状を起こすことである。中止後発現症状は三環系抗うつ薬は少なく、一方でSSRIやSNRIの比較的半減期の短いもの、例えばパロキセチン(パキシル)<半減期15時間>やデュロキセチン(サインバルタ)<半減期約12時間>などにしばしば認められ、4週間以上の継続投与後に、急に減量や中止を行うと出現するとされ、多くは2日以内の発症と言われている。そのよくある症状として、耳鳴りやしびれ、頭痛、めまいなどの症状がある。ゆえにSSRIやSNRIはいきなり中止にせず、まず減量し2〜4週間みて中止することや、最小規格量からの中止でも中止後発現症状をきたすのならば、例えば2日に1度の内服として2週程度みてから中止する(あるいは半量にして毎日とし、その後中止する)などの方法が行われている。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,197

#5
【8.26.2】SSRI、SNRI
緩和医療における抗鬱薬
 三環系抗うつ薬で述べたような副作用が少なく、なおかつ効果も十分に認められるセロトニン選択性再取り込み阻害薬(SSRI ;selective serotonin re~uptake inhibitor)セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI ; serotonin noradrenalinere-uptake inhibitor)が、わが国でも発売されました. SSRIにはパロキセチン(パキシル)フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)があります.副作用は少ないのですが眠気が強く出現したり、胃部不快感などが出現する患者さんがおられます.一方, SNRIにはこのような副作用がほとんどないと報告されています.わが国ではミルナシプラン(トレドミン)が発売されていますが、排尿障害が出現する可能性があるので、前立腺肥大症などがある高齢の男性患者さんでは投与時に注意します.
,一般病棟だからこそ始める緩和ケア 2版(2009),,,201

#5
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRI、SNRIなど
パロキセチン(パキシル)
   錠剤:1回10〜20mg、1日1回夕食後
 選択的セロトニン再取り込み拮抗薬(slective serotonine re-uptake inhibitor : SSRI)であるフルボキサミンやパロキセチンは、三環系抗うつ薬と同等の効果があり、かつ副作用が極めて少なく、全身状態の悪い末期がん患者においては使用しやすい。抑うつ気分だけではなくパニック障害、強迫性障害、不安障害などにも有効とされている。

ミルナシプラン(トレドミン)
   錠剤:1回15mg、1日2回
 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み拮抗薬(serotonine noradrenaline re-uptake inhibitor : SNRI)であるミルナシプランは、SSRIと同等の効果があり、併用禁忌薬がなく使用しやすい。SSRIに比べて気分高揚効果があり、抑うつ気分の強い患者に有効とされている。尿閉(前立腺肥大症など)のある患者には禁忌とされている。

トラゾドン(デジレル)
   錠剤:1回25mg、1日3回
 セロトニンの再取込みの抑制があり、抗コリン作用は弱い。副作用が少なく、高齢者や身体疾患のある患者にも投与可能である。不安、焦燥、睡眠障害の強いうつ病に有効である。

,緩和ケアマニュアル 第5版(2007),,,196


【8.26.2】SSRI、SNRI
セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)
 Venlafaxineはこのクラスの唯一の抗鬱薬である。セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害作用をもち、ムスカリン、ヒスタミン、αアドレナリン受容体への影響はほとんどない。適切用量に関する報告は数多く、範囲も18.75〜300 mg/日までと様々である。蛋白結合率が低く(SSRIの80〜98%に対し、SNRIは35%以下)、チトクロームP450アイソザイムへの阻害作用が弱いため、副作用はSSRIほどではない。患者によっては軽度の収縮期血圧の上昇が起こりうるため、血圧のモニターが必要である。悪心は初期用量があまりに高用量の場合や急速に増量した場合に起こる可能性がある。他の副作用としては、頭痛、口渇、鎮静、振戦がある。

セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)
Venlafaxine
・セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害する
・低用量より開始し、ゆっくり増量する
・18.75〜300 mg/日
・副作用
 ・収縮期高血圧
 ・悪心
 ・頭痛
 ・口渇
 ・鎮静
 ・振戦
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,27

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
SNRI:ミルナシプラン(トレドミン)、デュロキセチン(サインバルタ)
 SNRIは、5-HT再取り込み阻害作用に加え、ノルアドレナリントランスポーター(NET)に結合して、ノルアドレナリン(NA)再取り込みも阻害することで、投射先の細胞外5-HTおよびNA濃度を増加させ、この5-HT作動性およびNA作動性の機構がそれぞれ抗うつ効果に寄与する。また、青斑核由来のNA神経が縫線核5-HT神経の細胞体上に存在するα1アドレナリン受容体を刺激し.5-HT神経活動を賦活化することも知られており、このようなSNRIによるNA神経-5-HT神経連関も抗うつ効果に関連しているのかもしれない。
 現在、国内では、ミルナシプラン(トレドミン)およびデュロキセチン(サインバルタ)の2種類が承認されている。SSRIと同様、三環系抗うつ薬で問題となる体重増加、鎮静、眠気、起立性低血圧、抗コリン作用などの副作用が少ないため、うつ病治療では第一選択薬であり、さらに、SSRIよりも抗うつ効果が強い、作用スペクトラムが広い。効果発現が早い、嘔気・嘔吐が少ないなどの利点がある。
 よって、意欲低下が強い場合や、SSRIによる嘔気・嘔吐や下痢の副作用がある場合には、SNRIが選択される。
,薬局(2013),64,7,117

#9
【8.26.2】SSRI、SNRI
SNRI
 SNRIはSSRIに比較すると効果発現が早く、抗コリン系の副作用はほぼ同等である。一般的にデュロキセチンの方が、ミルナシプランより効果発現が早い。2015年に日本で承認されたベンラファキシンは、海外ではすでに豊富なエビデンスを有している。日本では米国と比較してデュロキセチンの最大投与量は少ないがベンラファキシンは米国と同じ量まで使用することができる。また、2016年11月に自動車運転に関する添付文書の記載が改定され、「自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること」(運転禁止)から「自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること」(運転注意)と緩和された。
      参照→ベンラファキシン(イフェクサー:SNRI)

●SNRIの副作用
 SNRIは尿閉、頭痛、頻脈、血圧上昇などを来すことがあるが、全体的にみても副作用の発現は少ないデュロキセチンの方がミルナシプランに比べて効果が強い分、副作用の発現も多い。また、SNRIは他の抗うつ薬と比較すると不眠の発現が多い。ベンラファキシンも副作用の発現は少ないが、他のSNRIに比較するとセロトニン作用が強いため、投与初期の消化器症状には注意を要する。
,薬局:病気とくすり(2020),71,4,76

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
ミルナシプラン:SNRI(トレドミン)
 吐き気の頻度が高い。また尿閉が高頻度に出現する。相互作用はほぼ無視できる。
●処方例
 ミルナシプラン(トレドミン) 1回25〜100mg1日2回 朝・夕食後
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,286

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
トレドミン(ミルナシプラン)
 アメリカでは抗うつ薬として認可されていない。1日2〜3回に分けての内服となっている。添付文書では100mg/日が上限だが、”適宜増減” とあるので200mg/日までの使用は可能(高齢者には60mg/日まで)。150〜200mg/日でやっと他の抗うつ薬に肩を並べる感覚だが、そこまでちまちまと増量して使おうという強い考えはもてない。副作用については尿閉が起こりやすく、高齢男性はその傾向がさらに強い。
 薬剤相互作用はほぼゼロである。腎排泄なので肝障害患者さんには選択肢となることは確かだが、一方で腎障害の場合は使用しないほうがよいだろう。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,308

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
SNRI:サインバルタ
 SNRIは、正式名称は、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。神経終末でセロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する。SSRIとの違いは、ノルエピネフリンに作用するので鎮痛効果があることである。
 国内で利用できるSNRIは、トレドミンとサインバルタであるが、神経障害性疼痛に対する効果が広く確認されていることや、内服量設定が容易なことから、サインバルタを選択する傾向があると思う。20mg1回で開始し、効果がない場合には40mgまで増量する。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,190

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
サインバルタ(デュロキセチン)
 60mg/日までの投与だが、欧米では120mg/日が上限。しかしこの2者にはそれほど差はない。筆者(宮内倫也:名古屋大学大学院精神医学分野)の勝手なイメージは”馬力のある抗うつ薬” というもの。うつ病に伴う疼痛への効果が喧伝されているが、複数のレビューで他の抗うつ薬(パロキセチン) と同等とされている。痛みが併存しているからといって何が何でも本剤を用いなければならない理由はなく、他の抗うつ薬とのhead-to-headの試験も少なすぎるのが実情である。よって、うつ病に併存した痛みに対し過度な期待はしないほうがよいだろう。ただし線維筋痛症や糖尿病性ニューロパシーなど、うつ病と関連しない痛みの中には有効なものもあり、その効果はSSRIよりも確かに高い。副作用は嘔気嘔吐が多い。
 中等度にCYP2D6を阻害し、CrCl<30mL/分である高度の腎障害や高度の肝障害では禁忌となっているのが身体疾患での使用を難しくさせる。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,308

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
デュロキセチン(サインバルタ)
 悪心の頻度が高い。また尿閉が高頻度に出現する。CYP2D6の阻害は無視できない。
●処方例
 デュロキセチン(サインバルタ) 1回20〜40mg 1日1回 夕食後
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,286

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
うつ病・抑うつに対するデュロキセチン(SNRI)の投与
 デュロキセチンは他の抗うつ薬より効果が弱いが、耐性が起きにくい。神経障害性の痛みに伴う抑うつに有効である。
 ・1日1回60mg
 ・大量を用いる利点はない
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,270

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
ベンラファキシン(イフェクサー:SNRI)
 ベンラファキシン(イフェクサー)を抗うつ薬の第1選択薬としてはならない。忍容性と過量投与時の安全性のためである。重症うつ病患者やそのために入院している患者に300mg以上の投与が必要な場合には、専門医による監視が求められる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,268

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
パキシル(パロキセチン)
 うつ病には40mg/日までの使用である。血中濃度の上昇が指数関数的な振る舞いを示し、独特の底上げ感をもち、また焦燥をきたしやすい印象をもつ。指数関数的ということは、減量によって血中濃度が急に落ちることでもある。このことや抗コリン作用をもつことから、減量によって中断症状をきたしやすい。性機能障害も他の抗うつ薬に比べて出現しやすい。
 広汎なCYP阻害作用をもち、特にCYP2D6の阻害が強い。これによりタモキシフェンの代謝が阻害され抗腫瘍効果が減弱したという報告もある(タモキシフェンはプロドラッグである)。また、薬物排泄トランスポーターであるP糖蛋白も阻害するため、その点にも注意しなければならない。
 減量のしづらさや焦燥の惹起や薬剤相互作用といったことを考慮すると、積極的には使いたくない抗うつ薬である。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,306

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
パロキセチン(パキシル:SSRI)
 高頻度で吐き気が出現する。CYP2D6の阻害作用はタモキシフェンによる制がん作用を低下させることに留意する。また、抗コリン作用は無視できるものではない。中断時の離脱症状の頻度が高いことを開始時から留意すること。消化管出血に留意する。
●処方例
 パロキセチン(パキシル) 1 回10〜20mg 1日1回 寝る前
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,285

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRI
 国内で利用可能なのは、発売順に、デプロメール(ルボックス)、パキシル、ジェイゾロフト、レクサプロである。このうち1種類を使い慣れておけばいいと思うが、近年の系統的レビューでは、レクサプロの忍容性が最もよいことがわかっているので、緩和ケアではレクサプロがまず使用候補に挙がると思う。かわりにほぼ同様の効果、忍容性プロファイルをもつジェイゾロフトでもいいかもしれない。トレドミン、パキシルと比較して、レクサプロ、ジェイゾロフトは効果・忍容性とも優れることが示されている。リフレックスは抑うつでは効果は高く、忍容性が低いということであるが、緩和ケアを受けている患者ではリフレックスの眠気がもっと強く出る人が多いので忍容性はもっと下がるのではないかと思う。サインバルタは抑うつにはあまり効果がないほうに位置しているが、鎮痛効果がある数少ない薬剤なので緩和ケアでの出番はもっとあると思う。
 レクサプロ、ジェイゾロフトは、開発初期のSSRIと違って、投与量設定が簡便である。レクサプロなら、10mgを1日1回投与して、効果がなければ20mgに増量するだけである。
 がん患者では、SSRIを投与するとオピオイド並みの嘔気が出る印象をもっている医師が多いと思うので、投与初期には、制吐剤を併用するなどの工夫をしたほうがいいと思われる。
 すでに嘔気のある患者であれば、レクサプロ・ジェイゾロフトといった嘔気のリスクのあるSSRIではなく、制吐作用のあるNaSSA(リフレックス)のほうが患者には喜ばれそうである。がん患者は、「食べて栄養をつける」ということに価値をもっている患者が多く、抗がん剤、オピオイド、と嘔気の出る治療を受け続けているので、また嘔気の出る薬か、となってしまうと内服のコンブライアンスも悪くなるからである。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,189

#5
【8.26.2】SSRI、SNRI
選択的セロ卜ニン再取り込み阻害剤(SSRIs)の初回投与量と最大投与量の勧め
・citaiopram(例えばCelexa)とパロキセチン(例えばパキシル)は10mg/日経口を1週間続ける.もし反応が無ければ、毎週10mgずつ、最大投与量60mg/日まで増量していく。
・escitalopram(例えばLexapro)、10mg/日経口を最初の週に開始し最大投与量の20mg/日まで増量する。
セルトラリン(例えばジェイゾロフト)は、50mg/日経口を最初の週に開始し、その次の週には必要があれば75mgまで増量する、25mgずつ必要に応じて増量していき、最大投与量は200mg/日である。
・fluoxetine{例えばProzac)は、最初の週5-10mg経口1日2回、その後半減期が長いので、2週間ごとに10mgずつ増やしていき、最大投与量は80mg/日である。
・venlafaxine(例えばEffexor)は、最初の週37.5rng経口1日2回.その後、毎週75mgずつ増量し最大投与量は225mg/日である. venlafaxineの投与を忘れると、オピオイド離脱の様な症状を経験することになるので、薬を止める時には注意を払って減量していくべきである.

,アブラム癌緩和ケアガイド(下)(2008),,,296

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
選択的セロトニン再取り込み阻害薬:SSRIs
セルトラリン(ジェイゾロフト)(抑うつ、不安障害、パニック障害)
 ・不安やパニック障害の症状がみられた場合、毎朝25mgから開始し、1週間後に毎朝50mgに増量する
 ・または、毎朝50mgから開始し、必要に応じて、2〜4週間後に100mgに増量する
 ・4週間後に何も反応がない場合や、6〜8週間後に反応が不十分である場合は、上限の200mgに増量するか、他の薬への変更を考える
 ・効果が現れたり、患者の症状がない期間が6か月以上続いたりした場合、2〜4週間かけて中止する

▼シタロプラム(本邦未導入)(抑うつ、不安、パニック障害)
 QT間隔延長に注意し、投与量の上限を超えてはならない
 ・毎朝10mgから開始する。1週間後に毎朝20mgに増量する
 ・4週間後に何も反応がない場合や、6〜8週間後に反応が不十分である場合は、上限の40mgに増量するか、他の薬への変更を考える
 ・60歳を超えた患者や肝炎患者には20mgを上限とする。シメチジン、オメプラゾール、その他CYP2C19阻害薬を投与している患者についても同様に考える
 ・効果が現れたり、患者の症状がない期間が6か月以上続いたりした場合、2〜4週間かけて中止する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,265

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
重要《重要です》
軽症・中等症うつ病では、SSRIの効果はプラセボと大差なかった
 SSRIとプラセボを比較したメタ解析が2008年と2010年に発表された。これらは、FDAに眠っていた治験データを、未公開記録も含めて分析し直したものであった。結果は、軽症および中等症のうつ病では、SSRIとプラセボの有効性において有意差は認められず、最重症でのみ有意差が示されたということであった。つまり、うつ病患者の大半を占める軽症・中等症うつ病では、SSRIの効果はプラセボと大差なかったのである。
 これらの結果を受けて、世界中の学会が軽症うつ病に対して抗うつ薬を第一選択から外した。2012年、日本うつ病学会もうつの多数派を占める「軽症うつ病」については、「プラセボに対し確実に有効性を示し得る治療法はほとんど存在しない」と宣言した。

,ペインクリニック(2017),38,2,48


【8.26.2】SSRI、SNRI
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
 SSRIは一般的に忍容性の問題が少なく有効であり、そのために三環系抗鬱薬よりも癌領域では望ましい薬剤であるが、副作用の発生率が用量依存性であるため、低用量から開始し、ゆっくり増量していくべきである。抗コリン作用が少なく、起立性低血圧のリスクが低いことは、特に高齢の患者にとって重要なポイントである。また、これらは頻脈や不整脈を来しにくく、過量投与時も比較的安全である。しかしながら、軽躁状態が時に報告されることや、SSRIで治療中の高齢者でのADH不適合分泌症候群による低ナトリウム血症がいくつか報告されていることにも注意すべきである。
 SSRIの最も一般的な副作用は、悪心、消化器症状、不眠、頭痛、性機能障害である。
 すべてのSSRIは、肝臓において様々な薬物(SSRIも含む)を代謝しているチトクロームP450酵素系に対する阻害作用を有している。P450酵素系によって代謝が影響される他の薬物にSSRIを併用する際には注意が必要である。2D6アイソザイムについての研究が最もよくなされている。Sertralineとcitalopramは最も2D6阻害作用が弱く、fluoxetineとパロキセチンが最も強い。
 SSRIは一般的に最小有効用量から開始する。Fluoxetineは半減期が長いため、1日おきの頻度で使用することもできる。癌患者においては、たいてい10〜40 mg/日の範囲で用いられる。パロキセチンは1日1回10 mgから開始することができ、5〜40 mg/日の範囲で用いられる。フルボキサミンはしばしば50 mgから開始されるが、高齢者には25 mgから開始する方がよいだろう。これは鎮静効果がより強いため、夕方に投与するべきである。より高用量とすることもできるが、一般的には50〜150 mg/日の範囲で用いられる。Sertralineは50 mgを朝に投与から、または身体状態の悪い患者には25 mgから開始し、1〜2週ごとに25 mgずつ調整する。高齢者の用量幅は25〜200 mgである。Citalopramは1日1回10 mg投与から開始し、10〜40 mg/日の範囲で用いる。

現在使用可能な薬剤:
  ・Fluoxetine
  ・セルトラリン(ジェイゾロフト)
  ・パロキセチン(パキシル)
  ・フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)
  ・Citalopram
 ・セロトニン再取り込みを阻害する
 ・三環系抗鬱薬よりも望ましい
 ・低用量で開始し、ゆっくり増量する
 ・副作用
  ・用量依存性
  ・悪心、消化器症状
  ・不眠
  ・頭痛
  ・性機能障害

,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,26


【8.26.2】SSRI、SNRI
フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)
 錠剤:1回25〜75 mg 1日2回
選択的セロトニン再取り込み拮抗薬(SSRI)であるフルボキサミンは、三環系抗鬱薬と同等の効果があり、かつ副作用が極めて少なく、全身状態の悪い末期癌患者においては使用しやすい。シサプリド(アセナリン)とチオリダジン(メレリル)との間に併用禁忌があり、同時には使用しないよう注意する。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,191

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
フルボキサミン:SSRI(ルボックス、デプロメール)
 高頻度で吐き気が出現する。CYP1A2、3A4、2C9/19を強力に阻害するため併用が非常に困難であり併用薬がある場合には使用しにくい。消化管出血に留意する。
●処方例
 フルボキサミン(ルボックス、デプロメール) 1回25〜100mg 1日2回 朝・夕食後
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,285

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
ルボックス、デプロメール(フルボキサミン)
 150mg/日までの投与とされているが“年齢・症状に応じて適宜増減” という記載があり300mg/日まで使用可能。抗うつ効果は150mg/日ではやや力不足である。半減期が短く1日2回投与となっている点も面倒。
 重要なのは薬剤相互作用であり、非常に広汎なCYP阻害をもたらしてしまうことを忘れてはいけない。CYP2C9を強く阻害することも特徴であり、ワルファリンやSU薬などの代謝を遅らせてしまう。また、CYP2C19の阻害によってプラビックス(クロピドグレル)の効果も落ちる可能性がある。よって、他にも薬剤を使用しているのであれば選択肢になりづらい
,薬のデギュスタシオン(2015),,,306

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
セルトラリン(ジェイゾロフト:SSRI)
・選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)に分類される新しい抗うつ薬
副作用(悪心、眠気、便秘)が少ない穏やかな抗うつ薬.
・ホルモン療法中のホットフラッシュにも有効性が報告

 ジェイゾロフトは、臨床的には選択的セロトニン再取り込み阻害薬(以下、SSRI)に分類される。一般的にSSRIは投与開始時や増量時に、悪心、嘔吐などセロトニン性消化器系有害事象が出現する頻度が高いが、ジェイゾロフトはほかのSSRIに比べてこの消化器症状の出現率が低い
 一般のうつ病患者を対象とした抗うつ薬の比較試験117件をレビューしたメタアナリシスによれば、ジェイゾロフトはリフレックス(ミルタザピン)やレクサプロ(エスシタロプラム)、ベンラファキシン(本邦未発売)と並んで他剤よりも有効性が高く、しかもレクサプロ(エスシタロプラム)と並んで不快感が低く忍容性が高い。この結果を見ても、ジェイゾロフトはリフレックスと同様に、悪心・嘔吐の副作用が少なく、がん医療では導入のしやすい抗うつ薬として位置づけられる。
 投薬の対象は、うつ病に加えてパニック障害や不安障害がある。更年期障害に多いホットフラッシュに対する有効性も報告があり、適応外ではあるがホットフラッシュを軽減する目的で使用する。
 薬物相互作用は弱いので、多剤併用の多いがん治療でも使いやすい。たとえば、パキシル(塩酸パロキセチン水和物)やデプロメール(マレイン酸フルボキサミン)はCYP2D6の強い阻害作用があり、タモキシフェン(ノルバデックス)活性化を阻害して治療効果を減弱させる危険が指摘されている。ジェイゾロフトはCYP2D6阻害作用も弱いため、ホルモン療法中でも安全に用いることができる。

【処方例】
・ジェイゾロフト25mg、1錠 1日 1回 夕食後〕
(1錠で開始し、1〜2週間隔で25mgずつ増量、効果が出るまで100mgまで増量する。
・プリンペラン5mg、1錠 1日1回 夕食後

 身体合併症を伴ううつ病に対する薬物療法の第1選択薬は、SSRI、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)である。これらの新しい抗うつ薬は、三環系抗うつ薬や四環系抗うつ薬など、従来の抗うつ薬で問題になっていた心毒性や抗コリン作用(せん妄の発症リスク、便秘、口渇)が少なく、がん患者に対して比較的安心して用いることができる。

【使いこなすためのアドバイス】
パニック発作を伴ううつ病など、不安や焦燥感(落ち着かない、いらいらする)の強いうつ病に合いやすい。
投与開始・増量時に生じやすい悪心・嘔吐対策が続けられるかどうかがジェイゾロフト使用の鍵である。どの抗うつ薬も同じだが、効果が出るよりも前に副作用が先行して現れる。筆者(小川朝生:、国立がん研究センター東病院臨床開発センター精神腫瘍学開発部)は投薬する場合には、副作用が先に出て一見調子が悪くなるように感じること、続けることで効果が現れてくるので、合わないと思って中止をせずに続けてほしいことをあらかじめ説明する。また、投与2、3日後に診察あるいは電話で状況を確認するようにしている。
 初期のこまめな軌道修正が、最終的にはアドヒアランスの向上につながる。
 副作用の悪心・嘔吐が心配な場合には、最初の1、2週間は制吐剤を併用する。
ジェイゾロフトは25mgから開始する。増量は1、2週間のペースで25mg→50mg→75mg→100mgと増量する。日本では1日1回投与、最大100mg/日まで認可されている。がん患者でも初期投与量を減量する必要はほとんどない
,緩和ケア(2011),21,6,47

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
ジェイゾロフト(セルトラリン)
 日本では100mg/日までの投与だが、欧米では200mg/日までとなっている。日本では穏和な抗うつ効果としての認識があるが、その理由の一部にはこの投与量の違いがあると思われる。副作用については、他の抗うつ薬が便秘になりやすいのに対し、本剤は下痢となりやすい傾向をもつ。また、性機能障害がパキシル(パロキセチン) と並んで起こりやすいとされる。
 肝代謝酵素はCYP2D6の軽度阻害のみである。しかしP糖蛋白を強く阻害し、血中濃度モニタリングが必要な薬剤との併用は注意すべきである。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,307

#7
【8.26.2】SSRI、SNRI
セルトラリン(ジェイゾロフト:SSRI)
 高頻度で吐き気が出現する。CYP2D6の阻害は無視できない。消化管出血に留意する。
●処方例
  セルトラリン(ジェイゾロフト)1回25〜100mg 1日1回 夕食後
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,286

#6
【8.26.2】SSRI、SNRI
セルトラリン(ジェイゾロフト)
 セルトラリンは、多数の患者で開始してからの増量の必要がないため、使いやすい薬である:
 ・夕食時か朝食時のいずれか1日1回50mgで開始する
 ・場合によっては、2〜4週間の間隔で100〜200mgまで段階的に増量する必要がある
 ・200mgの4週間投与でも効果が得られない場合は、他の抗うつ薬に切り替える
 ・効果があれば、患者の抑うつがない期間が6か月間続いた後に、2〜4週間をかけて漸減して中止に至る。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,215

#8
【8.26.2】SSRI、SNRI
レクサプロ(エスシタロプラム:SSRI)
 添付文書上は10mg/日から開始し20mg/日まで増量となっているため、上限投与量まで非常に短期間で到達する。シャープな切れ味をもつイメージがあるが、その理由には初期投与量が大きくかつ1度の増量で上限にまで達するということもあるだろう。
 薬剤相互作用はほとんどなく、ごくわずかにCYP2D6を阻害する程度である。しかし本剤はCYP2C19の欠損があるpoor metabolizer(日本人の20%)では代謝されにくくなり血中濃度が上昇する傾向にある。さらに、血中濃度が上昇するに従いQT時間も延びる。エスシタロプラムと同じCYP2C19で代謝され、かつそれを阻害するランソプラゾールを併用したことで、QT延長をきたした症例も報告されている。添付文書にもQT延長のある患者には禁忌と記されているため、そこが引っかかるところではある。
 自動車の運転については、向精神薬の中ではパロキセチンとセルトラリンとこのエスシタロプラムのみが添付文書で“操作する際には十分注意させること” という記載になっている。他の向精神薬はすべて“操作に従事させないよう注意すること”であり、かなり制限がきつい。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,307


【8.26.2】SSRI、SNRI
SSRIの副作用
 SSRIの一般的な意味での副作用としては、嘔気や眠気、口渇、便秘などがあげられるが、多くの場合で程度は軽く、対症的な対処が可能であり、馴化が生じることも多い。ただし、SSRIの長期連用に際して問題となることがある性機能不全については実効性のある対処法が確立していない。欧米では性機能不全がしばしばSSRIの中止理由となる。国民性の違いゆえか、わが国では患者から性機能不全の訴えが聞かれる頻度は多くはないが、一定の注意は払われるべきであろう。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1038

#6
【8.26.2】ミルタザピン:NaSSA
ミルタザピン(リフレックス:NaSSA)
 ミルタザピンは、5HT2と5HT3受容体拮抗薬である。このことから、ミルタザピンはSSRIsとは異なり、嘔気や嘔吐を起こさせない
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,219

#8
【8.26.2】ミルタザピン:NaSSA
リフレックス、レメロン(ミルタザピン)
 再取り込み阻害とは異なる機序をもつ(前シナプスのα2受容体、後シナプスの5-HT2A/c・5-HT3受容体を阻害)。効果発現が他の抗うつ薬よりも速いのが特徴だが、中長期的に使用していると抗うつ効果がもう一つ伸びてこない場合もたまにある。副作用は食欲増進が最も目立ち、次に傾眠であろうか。眠くなりすぎて使用中止せざるを得ないこともある一方、これらを利用し、食欲減退や不眠のある患者さんに対しては選択肢にもなる。複数の5-HT受容体を阻害することで制吐作用ももち、抗がん剤治療などで食欲減退や嘔気がある場合に3.75〜7.5mg/日などの少量から用いることもある。
 CYPを阻害しない点が優れており、コンサルテーション・リエゾンで精神科医が使用することも多い。ただ、悪夢をよくみるようになったという患者さんにも時々遭遇する。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,309

#7
【8.26.2】ミルタザピン:NaSSA
ミルタザピン(レメロン:NaSSA )
 ミルタザピン(レメロン)の抗うつ効果は選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)に比べて著明に速い。またアミトリプチリンに比べて再発が少ない。難治性うつ病に対し、特に、抗うつ薬単独療法の前の切り替えが役に立たない場合、ミルタザピンはSSRIsやベンラファキシンと組み合わせられる

▼うつ病・抑うつ、パニック障害、不安障害に対して
 ・投与開始量は、15mgの1日1回就寝時
 ・必要なら、2週ごとに15mgずつ増量し、45mgまで増やす
 ・45mgを4週間続けても効果がなければ、他の抗うつ薬に切り替える
 ・効果があれば、患者の症状がない期間が6か月以上続いた後に、2〜4週間をかけて漸減して中止する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,272

#7
【8.26.2】ミルタザピン:NaSSA
ミルタザピン:NaSSA(リフレックス、レメロン)
 眠気の頻度が高い。相互作用はほぼ無視できる。
●処方例
 ミルタザピン(リフレックス、レメロン) 1回15〜30mg 1日1回寝る前
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,286


【8.26.2】トラゾドン:SARI
セロトニンアンタゴニスト再取り込み阻害薬(SARI)
 NefazodoneはSSRIのようにセロトニン再取り込みを阻害するが、5-HT2受容体や、より弱くではあるが、5-HTIC受容体をも阻害する。一般的な開始用量は50 mgを1日に1〜2回投与であり、通常用量は200〜400 mg/日である。鬱病に関連する睡眠障害にも有用である。Nefazodoneの半減期は短く、抗コリン作用が最小限で、心毒性を認めない。作用機序のため、SSRIに比して性機能障害の頻度が少ない。副作用には、口渇、めまい、鎮静、消化器症状、起立性低血圧がある。
 トラゾドン(デジレル)は有効な抗鬱薬であるが、通常用量(200〜600 mg/日)での強すぎる鎮静作用のために、有用性が損なわれている。実際、鎮静薬として25〜100 mg/日でしばしば用いられる。トラゾドンは全く抗コリン作用をもたないが、α1アドレナリン受容体を阻害し、そのために起立性低血圧を生じる。また、すでに心疾患を有する患者での不整脈が報告されている。持続勃起症とも関連しているため、男性患者にはこの可能性について説明しておく必要がある。
Nefazodone
 ・セロトニン再取り込みと、5-HT2受容体を阻害する
 ・用量:初期用量50 mgを1日1回もしくは2回投与:範囲200〜400 mg/日
 ・性機能障害か起こりにくい
 ・鬱病に関連する睡眠障害に有用

トラゾドン
 ・用量:200〜600 mg/日
 ・強い鎮静作用
 ・起立性低血圧
 ・不整脈
 ・持続勃起症
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,28


【8.26.2】トラゾドン:SARI
トラゾドン(デジレル)
 錠剤:1回25 mg1日3回
セロトニンの再取込みの抑制があり、抗コリン作用は弱い。副作用が少なく、高齢者や身体疾患のある患者にも投与可能である。不安、焦燥、睡眠障害の強い鬱病に有効である。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,191

#5
【8.26.2】トラゾドン:SARI
セロトニン拮抗・再取込阻害薬
トラゾドン(デジレル、レスリン)
 @.鎮静作用が強い。50mg 眠前で開始し300mg 眠前まで増量する[(うつ病)75〜100mg/日、200mg/日まで 分1〜数回]
 A.抗うつ薬としてよりも、主に睡眠補助薬として使用される
 B.三環系抗うつ薬と比べて、不整脈や起立性低血圧は起こりにくいが、副作用として持続勃起症が現れることがある

,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,111

#7
【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
ミアンセリン(テトラミド:四環系抗うつ薬)
 眠気の頻度が高いせん妄に対して有用である。相互作用はほぼ無視できる。
●処方例
 ミアンセリン(テトラミド) 1回10〜30mg 1日1回 寝る前
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,287


【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
マプロチリン(ルジオミール)
 錠剤:1回10〜25 mg、 1日3回

ミアンセリン(テトラミド)
 錠剤:1回10〜30 mg 就寝前。
四環系抗鬱薬は副作用としての眠気が少なく、抗コリン作用も少ない。高齢者や体力低下の著しい患者に使用しやすい。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,191


【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
三環系抗鬱薬
 副作用プロフィールのため、癌領域での鬱病治療でTCAの多くはより新しい抗鬱薬に置き換わった。TCAの中では、desipramineとノルトリプチリンのみは考慮してもよいだろう。Desipramineは抗コリン作用が最も弱いが、著明なα阻害作用をもっており、ノルトリプチリンは起立性低血圧のリスクが最も少ないが、鎮静効果を来しやすい。しかしながらdesipramineですら新規の抗鬱薬に比べると強い抗コリン作用をもっている。これは特に高齢の患者で問題となる。
 TCAは高血圧治療薬、抗コリン薬、血小板凝集阻害薬、抗痙攣薬など、多くの薬物との相互作用を生じる。また、TCAは重大な頻脈、不整脈を生じさせることがある。
 TCAを使う際には、低用量から開始すべきである。Desipramineは25 mg/日から開始し、最大250 mg/日、高齢者での通常用量は75〜150 mg/日である。ノルトリプチリンは一般的には10〜25 mg/日より開始し、10 mgずつ4〜7日おきに漸増する。通常用量は25〜75 mg/日である。進行癌患者では、適量の使用でも血中濃度が高くなる可能性がある。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,31

 
【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
三環系抗鬱薬
 ターミナルにおいて、持続する癌性疼痛により、疼痛そのものより治療困難な鬱状態を生じることが多い。このような疼痛の治療に抗鬱薬を使用し、疼痛を軽減し鎮痛薬を全く中止し得る場合がある。投与方法は内服では三環系抗鬱薬イミプラミン(トフラニール)を50〜75 mgで開始し効果により150〜255 mgまで増量し維持量とする。筋注では1回25 mgを1日2〜3回投与する。効果発現まで3日あるいは4週間以上を要する。治療がうまくいった場合、患者は「疼痛はあるが余り気にならない」状態になる。これはトフラニールに特徴的な鎮痛効果である。
,臨床薬学マニュアル(1990),,242

#6
【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
アミトリプチリン(トリプタノール)が選択されなくなった理由
 アミトリプチリン〔それほどではないがイミプラミン(トフラニール)も〕は、長い間にわたり主たる基準薬とみなされ、新規の抗うつ薬は、アミトリプチリンを基準に比較評価されてきた。40数年が経って200近くの無作為化比較対照試験が行われ、多くの人がアミトリプチリンを超える抗うつ薬はないだろうと考えていた。しかし、メタアナリシスによってアミトリプチリンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)に対して効果の優位性の差がわずか3%しかなく(NNT=35:プラセポに比較して50%改善を確認するのに必要な患者数)、これは恐らく不利益、すなわち副作用によって相殺されることがわかった(NNH=7;副作用によって初めて患者が試験から除外されるまでの患者数)。その結果、アミトリプチリンが第1選択薬として治療で使われることが非常に少なくなったが、ある医療センターでは高度の治療に無反応な抑うつ病にアミトリプチリンを使用しているそうであっても、実際のところ約20%の患者で効果が示されていない、これらの患者のうちには適正投与量への調整の不十分さがあることが、おそらく理由である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,208

#7
【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
三環系抗うつ薬(トリプタノール、ノリトレン、アナフラニールなど)
 抗コリン作用の強さは意識障害を惹起するリスクが高く使用頻度は低い
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,287


【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
三環系抗鬱薬
 イミプラミン(トフラニール)
 錠剤:1回10〜25 mg1日3回
 クロミプラミン(アナフラニール)
 錠剤:1回10〜25 mg 1日3回
 注射剤:1回12.5〜25 mg 点滴静注(2〜4時間)。

 抑鬱に対してアナフラニール注射液は1回12.5〜25 mg、ブドウ糖液500 mLに溶解し、2〜4時間かけて点滴静注。速効性があり点滴静注が可能なので、経口投与が困難な場合に有効である。抑鬱気分、悲哀感、絶望感の強い場合は、気分高揚化作用のあるイミプラミンクロミプラミンを使用する。イミプラミンは最も早く発売された標準的抗鬱薬であり気分高揚作用が強いが、効果発現は遅い。これに対してクロミプラミンは気分高揚作用が強く、速効性があり、点滴静注が可能である。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,54
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,190


【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
アミ卜リプチリン(トリプタノール)
 錠剤:1回 10〜25 mg、就寝前。
不安、焦燥、内的不穏を主とした抑鬱に有効である。アミトリプチリンは抗コリン作用が最も強い。鎮静作用が強いので、就寝前に服用させることが有効である。強い不穏や激越状態にある比較的若い患者が適応となる。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,191

#7
【8.26.2】三環系・四環系抗鬱薬
アミトリプチリンの副作用としての眠気
 アミトリプチリンは、すべての適応に対して、就寝時の1回投与が行われている。翌朝になっても眠気がある、あるいは夜眠りにつくまで時間がかかる場合、アミトリプチリンを就寝の2時間前に投与する。
 長期間使用した後に突然使用を中止することは避ける。アミトリプチリンが刺激につながる患者が少数いて、不眠、悪夢、ミオクローヌス、体的不穏(多動)となる。こうした場合には、アミトリプチリン投与を朝に行うか、他の薬に変更するとよい
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,259

#7
【8.26.2】抗不安薬
抑うつに対するベンゾジアゼピン系薬の投与
 通常、ベンゾジアゼピン系薬には抗うつ作用がなく、うつ病への適応とならない。しかしながら、重度の不安障害が関連している場合、ベンゾジアゼピン系薬を初期の短期間(4週間未満)に抗うつ薬と併用することで症状が改善することがある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,196

#7
【8.26.2】抗不安薬
うつ病に対する抗不安薬による薬物療法
 Hollandらは、ハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)が25点以上であるような重症例を除いた、うつ病、適応障害を合併したがん患者に対して、アルプラゾラムを投与する前後比較試験を実施している。投与後において、投与前に比べて抑うつ症状、不安症状がともに改善したという結果が得られており、アルプラゾラムの有用性が示唆されている。
,専門家をめざす人のための緩和医療学(2014),,,255


【8.26.2】抗不安薬
コンスタン
 薬物療法としては、抗鬱効果も期待できるコンスタンから投与するのが実際的である。たとえば、0.4〜1.2 mg/日(分1〜3食後)程度の少量から開始し、適宜増減する。
,誰でもできる緩和医療(1999),,,143

#9
【8.26.2】抗不安薬
抑うつにおけるアルプラゾラム
 Hollandらは、ハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)が25点以上であるような重症例を除いた、うつ病、適応障害を合併したがん患者に対して、抗不安薬のアルプラゾラムを投与する前後比較試験を実施している。投与後において、投与前に比べて抑うつ症状、不安症状がともに改善したという結果が得られており、アルプラゾラムの有用性が示唆されている。
,専門家をめざす人のための緩和医療学 第2版(2019),,,250


【8.26.2】抗不安薬
コンスタン
 ベンゾジアゼピン系の薬は抑鬱を悪化させることが多いが、コンスタンは、不安と抑鬱とが混在している患者が夜間の鎮静を必要とし、抗鬱薬による抗コリン作用に耐えられないときに有用な薬である。しかし、高度な抑鬱に単独で投与してはならない。本剤を長期投与したときには突然に中止してはならず、また他のベンゾジアゼピン系の薬に安易に切り替えてもいけない。
,終末期の諸症状からの解放(2000),,,54


【8.26.2】抗不安薬
 癌患者に多く認められる軽症の抑鬱に対しては、抗不安薬から投与する。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,144

#5
【8.26.2】抗不安薬
抗不安薬のみ処方する問題点
 日常臨床において不安症状を訴える患者も非常に多く、不安神経症などの診断の下、ベンゾジアゼピン系抗不安薬が頻用されている。ベンゾジアゼピン系抗不安薬の投与が数カ月〜数年に渡ることも珍しくない。ところが、不安症状を呈していても、実はその背景にうつ症状が高頻度に併存しているので注意して欲しい.不安症状を呈する患者の90%は同時にうつ症状を伴い、逆にうつ症状を呈する患者の85%には不安症状が並存するという報告もある。
 患者が不安症状を呈する場合、うつ症状も確認できればSSRIが第1選択となることはいうまでもないが、実際にはうつ症状の識別が難しい場合やその程度によりSSRIの選択を躊躇することもある.その場合、ベンゾジアゼピン系抗不安薬で様子をみることはよくある。ベンゾジアゼピン系抗不安薬は速効性があり、短期の使用において不安症状や身体症状をすみやかに改善する点で大きなメリットがあるが、1ヵ月以上の長期に渡って使用した場合の効果は疑問視されている.ベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用が数カ月にも及ぶ場合は異常なことであるとの認識を持たなければならない。
 これだけ長期間ベンゾジアゼピン系抗不安薬を使用すると、不安症状に対して既に効果が限界に達している可能性が高い。不安症状やうつ症状がベースにあると、身体症状が出現しやすい現象(身体化)が起こる。ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、不安症状やうつ症状を改善しきれないため、いつまでも身体化による身体症状が随伴し、この身体症状だけは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬服用の度にある程度改善するため、ベンゾジアゼピン系抗不安薬を服用し続けるという悪循環をきたしている可能性が否めない. このような場合は思い切ってSSRI/SNRIの処方を試み、効果が得られたら徐々にベンゾジアゼピン系抗不安薬を減薬したい. 日本のベンゾジアゼピン系抗不安薬の処方件数・売上高は世界でも非常に突出しており、マスメディアでもその依存の問題が取り上げられているので解説を追加した.

,ペインクリニック(2008),29,7,990

#7
【8.26.2】その他の薬剤
躁うつ病に対して:クエチアピン(セロクエル)
単剤治療もしくは気分安定化薬に対する補助療法として:
・経口投与で50mg、1日2回から始める
・2日目100mgで1日2回、3日目150mgで1日2回、4日目200mgで1日2回に増量する
・次に反応に応じ、投与量調整を行い、200mg/日以下を最大800mg/日まで増やす
・典型的な有効投与量は400〜800mg/日である
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,237

#7
【8.26.2】その他の薬剤
モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬
 一般的な情報として、MAO阻害薬は緩和ケアを行っている患者に対する抗うつ薬としては推奨できない。MAO阻害薬は他の様々な薬と併用されたときに重大な副作用を起こす可能性があるからである。もし、すでにMAO阻害薬を投薬されている患者を治療するなら、精神科医の助言を求めるべきである。彼らが前から発症している心の病は治療するのが難しく、おそらく他の向精神薬に切り替えたり追加したりするのは難しいうえに危険を伴うからである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,244


【8.26.2】その他の薬剤
精神刺激薬:リタリンなど
 精神刺激薬は、典型的には終末期の患者や精神運動制止を伴う患者に使用される。生命予後が限られる患者の場合、早期の作用発現のため、精神刺激薬(dextroamphetamine、メチルフェニデート、ペモリン)は効果的な選択肢である。通常の抗鬱薬では治療効果発現に3〜6週間を要するのに対し、精神刺激薬は効果発現が早く、しばしば48時間以内で認められる。精神刺激薬は、身体疾患を有する患者で、神経精神医学的検査の結果や注意集中力を改善した。またこれは軽度の認知機能障害を伴う症例に対しても有用である。オピオイドによる鎮静作用を軽減する作用に加え、ある程度の鎮痛補助作用ももっている。精神刺激薬は癌患者の食欲を増進し、健康感を作り出し、虚弱感を軽減する。
 焦燥、不眠、不安が時に生じるが、ほとんどにおいて忍容性が高く、大きな問題が起こることはまれである。初期用量を少量から始め、日にちごとに漸増することで、たいていの問題は避けられる。もし副作用が生じたら、薬物を速やかに中止する。精神刺激薬によって、軽度の血圧上昇や振戦が認められることがある。
 Dextroamphetamineやメチルフェニデートは通常、朝2.5 mg、昼2.5 mgから開始する。用量は数日をかけて20〜40 mg/日まで増量する。治療効果が良好な患者では1、2ヵ月の維持療法を行うことができる。約2/3の患者は鬱病症状が再燃することなく治療を終結することができる。もし鬱病が再燃しても、乱用などの問題なく精神刺激薬を1年以上続けることができる。耐性のできる可能性があり、必要に応じて用量を調節する必要がある。
 ペモリンはamphetamineと化学的に無関係の精神刺激薬である。効果はやや弱く、乱用の問題はほとんどない。嚥下困難な患者では、頬粘膜から吸収され、噛むことのできる錠剤で処方される。有効性は他の精神刺激薬と同等と思われる。一般的な開始用量として18.75 mgを朝と昼に投与し、数日かけて徐々に増量していく。ほとんどの患者は75 mg/日以下で使用される。ペモリンは肝障害のある患者において十分な注意のもとで、長期に使用するのであれば肝機能をモニターしながら使用する必要がある。(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,3,32

#5
【8.26.2】その他の薬剤
うつにメチルフェニデート(リタリン)
 2007年秋にメチルフェニデートの適応からうつ病をはずす報道がなされたが、がん患者の苦痛を和らげたいと願う関係者の努力により、進行がん患者のうつ状態・うつ病への使用の道は残された.
,緩和医療学(2008),10,1,7


【8.26.2】その他の薬剤
メチルフェニデート(リタリン)
 錠剤:1回10〜20 mg、1日1回朝または2回(朝、昼)。
生命予後が数週の末期状態の場合、三環系抗鬱薬などは効果発現までに充分に時間がなく、また副作用を考えると適応となりにくい。このような場合には、鬱病やナルコレプシーの治療薬であり、中枢神経刺激薬であるメチルフェニデートが有用である。この薬剤は、精神賦活作用があり集中力や注意力、食欲、全身倦怠感、疲労感、オピオイド投与に伴う眠気などを改善する。また、三環系抗鬱薬と比較して数時間から数日内に効果がみられるという速効性が特徴的である。(リタリンは本邦では規制により事実上使用不可)
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,192


【8.26.2】その他の薬剤
メチルフェニデート(リタリン)
 抑鬱状態にリタリンは三環系抗鬱薬より速効性がある。これまではオピオイドの鎮静作用に拮抗させる目的で使われてきた。本剤が奏効すれば、三環系抗鬱薬も奏効することが多い。副作用には悪夢、不眠症、不安がある。投与量は5〜10 mg 1〜2回/日。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,72


【8.26.2】その他の薬剤
メチルフェニデート(リタリン):臨床上の注意点
 服用後15〜20分頃に一過性の眠気が起こることがあるため、あらかじめ説明しておく。また、わが国で重症うつ病に対しては症状増悪の危険があるため、禁忌とされている(海外ではうつ病に対する適応は認められていないため、注意を要する)。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,143

 
【8.26.2】その他の薬剤
癌末期患者におけるステロイド大量間欠投与の効果
 ステロイドには投与中に多幸感などの精神的高揚が見られることがある。落ち込み、沈痛状態にある患者に、この作用を利用した治療を行った報告がある。使用薬剤はソルコーテフ2000 mg/日、5日間連続。
,終末期医療(1991),,0,81


【8.26.2】その他の薬剤
セントジョーンズワート
 セントジョーンズワート(St. John's wort ; オトギリソウ抽出物)はどこでも手に入る店頭販売(OTC)の抗鬱薬である。中等度の抑鬱に対してイミプラミン(トフラニール)やアミトリプチリン(トリプタノール)と同程度の有効性を示し、副作用が少ない。しかしOTCのオトギリソウが、処方された抗鬱薬と併用されると、中枢性セロトニン作動性症候群、すなわち活動型せん妄、頻脈、ミオクローヌス、反射異常亢進が、またおそらく高熱(40℃以上)が発生する危険性がある
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,220

#5
【8.26.2】その他の薬剤
その他の専門的な治療法
炭酸リチウム(Lithium augmentation)
 抗うつ薬の効果を増強させるため、炭酸リチウム(炭酸リチウム・、リーマス、リチオマール)を併用する精神科医は多い。炭酸リチウムは躁病の治療薬なので変だなと思われる方もいるかもしれないが、抗うつ薬と併用することで脳内セロトニン伝達が促進され、抗うつ薬の作用が増強するといわれている.ただし、リチウムの過剰服用によって非可逆性の神経障害を含む致死性の副作用を示すことがあるので、患者の服薬状況や血中濃度をモニターしながら処方する必要がある。現段階では、精神科医療に習熟した医師以外には推奨できない処方である。あくまでSSRI/SNRI(場合によっては三環系抗うつ薬)を少ない種頻で(可能な限り単剤で)、十分量・十分期間処方することを原則としたい.
,ペインクリニック(2008),29,7,992

#6
【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
イミプラミン(トフラニール)とシメチジン(タガメット)の薬物相互作用
・H2受容体拮抗薬
 シメチジン(タガメット)は、非特異的なCYP阻害作用を持つが、CYP3A4に対し最も強く阻害効果を発揮するため、TCAsとの併用では、TCAs血中濃度を上昇させる。イミプラミン100mg/日を服用中の32歳女性において、シメチジン1,200mg/日を併用したところ、イミプラミン血中濃度は、イミプラミン100mg/日単独投与時と比較して約2倍に増加したとの報告がある。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,83

#10new!
【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
カナダの気分障害治療ガイドライン
 カナダの気分障害治療ガイドラインでは、下表のように抗うつ薬の種類間で相互作用の強弱が示された。この表を参考として、副作用プロフィールで大きな差がない場合は相互作用の少ない薬剤を選択するほうが望ましい

【抗うつ薬における薬物相互作用の強弱】
相互作用 抗うつ薬
最 小 ・エスシタロプラム(レクサプロ)
・ミルタザピン(リフレックス、レメロン)
・ベンラファキシン(イフェクサー)
中等度 ・デュロキセチン(サインバルタ)
・セルトラリン(ジェイゾロフト)
・ボルチオキセチン(卜リンテリックス)
最 強 ・フルボキサミン(デプロメール)
・パロキセチン(パキシル)
,治療(2021)すべてのがん患者をみる人のためのがんサポーティブケア,103,10,98

#6
【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
薬物相互作用
 SSRIやSNRIで特に頭に入れておく必要があるのは、薬物相互作用である。多くの薬剤は肝臓でチトクロムP450(CYP)により代謝されるが、CYPは薬物により誘導されたり、阻害されたりする。SSRI、SNRIと、主に緩和ケアで使用される薬剤との相互作用で、特に話題になったのは、パキシルによってタモキシフェンの血中濃度が減少することである。この他、トラマドールとSSRIの併用はセロトニン症候群の発症リスクを高くするので注意が必要である。この辺の薬物相互作用は医師にはちょっとついていけない領域なので、定期的に薬剤師にレビューしてもらう体制があると心強い。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,191

#7
【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
抗うつ薬:セロトニン毒性(「セロトニン症候群」)
 セロトニン毒性は、脳内セロトニンレベルを上昇させ、入院での治療などの医学的介入を必要とする症状を起こすような薬(複数の薬のこともある)の摂取によって起こる。これは、神経を興奮させる三大症候によって特徴づけられる:
・自律神経系の活動亢進:発汗、発熱、散瞳、頻脈、高血圧、頻呼吸、流誕、下痢
・神経筋過活動:振せん、クローヌス、ミオクローヌス、筋反射亢進、筋緊張亢進(進行病期の症状)
・精神状態の変化:興奮、軽い躁病、せん妄(進行病期の症状)


 毒性の発症は通常、急速かつ進行性で、もう1つ別のセロトニン作動性の薬が有効血中濃度に到達したときである(例: 1回目または2回目投与の後)。ときに、軽度の症状の発現が、重度の毒性が進行する前に数週間起こることがある。クローヌス(誘発できるもの、不随意的に起こるもの、眼球クローヌスもありうる)、興奮、発汗、振せん、腱反射亢進は、進行すると必ず発生する。セロトニン作動性の薬を投与した場合、不随意的なクローヌスの存在が、セロトニン毒性診断のもっとも信頼できる指標である。神経と筋の徴候は下肢に顕著であり、毒性が進行するにつれ全身性に移行する。他の症状として身震い(そして歯を震わせる)や開口障害がある。これらはその急速な発現と錐体外路神経筋というよりも、錐体路系神経筋の所見によって、神経安定薬(抗精神病薬)悪性症候群とは区別される。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,245

      参照→【8.34.36】セロトニン症候群


【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
SSRI使用時の注意:相互作用、退薬症状
 最近の研究で、SSRIの1つであるパロキセチンは、乳がんに対する内分泌療法として広く使用されているタモキシフェンの代謝を阻害することにより、抗腫瘍活性に影響を与える可能性が示唆されたため、両薬剤の併用は慎重に行う必要があるかもしれない。
 また近年、SSRIの急激な中断時に、めまい、異常感覚、嘔気、焦燥感などの症状(中止後発現症状)が出現することが知られるようになってきており、身体状態によっては急激な薬剤の中断を余儀なくされることもまれではない進行がん患者の治療にあたっては、これらにも留意しておく必要がある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,127


【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
SSRIと三環系抗鬱薬の相互作用
 フルボキサミンはCYP1A2を強力に阻害するため、三環系抗鬱薬の脱メチル化を阻害し血中濃度を上昇させる。フルボキサミン100〜300 mg/日とクロルプラミン、アミトリプチリンを併用すると、クロミプラミン、アミトリプチリンの血中濃度が約2〜8に倍上昇したとの報告がある。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,91

#7
【8.26.2】抗うつ薬の相互作用
抗うつ薬と相互作用
 乳癌の補助化学療法で用いられるタモキシフェンとパロキセチンの併用は、乳癌の再発・死亡リスクを上昇させるとの報告があり、併用を避けることが強く勧められている。これは、パロキセチンが強いCYP2D6阻害活性を有しており、タモキシフェンの抗腫瘍活性の本体である代謝物への移行を阻止してしまうことが要因と考えられている。同様に、デュロキセチンとセルトラリンも強いCYP2D6阻害活性を有しており、有益性が上回る場合を除いて併用を避けることが推奨されている。
,薬局(2017),68,8,66

#7
【8.26.2】抗うつ薬の中止
抗うつ薬の投与中止
 抗うつ薬(特にMAO阻害薬)の定期継続的な投与による治療を8週間以上続けた後に突然投与を中止すると、中断症候群を引き起こすことがある。中断症候群は抗うつ薬の分類に依存し、半減期が短い薬ほど頻発する。SSRIsでは、もっとも高頻度なのはパロキセチンであり、稀なのはフルオキセチンである。
 薬の投与中止による中断症候群はうつ病の再発またはパニック障害とは異なる病状を示す。一般的に中断症候群は抗うつ薬の投与中止(または投与量の減量)から2〜3日以内に突然起こる。これに対し、うつ病の再発は抗うつ薬の投与中止から1週間以内に起こることは稀であり、症状は次第に増強しつつ持続する。中断症候群は一般に抗うつ薬投与を再開すると24時間以内に改善されるが、うつ病再発に対する抗うつ薬の効果が得られるのはもっと遅い。
 理想的には、8週間以上にわたり投与し続けた抗うつ薬の中止は4週間以上かけた漸減法によるべきである。中等度の中断症候群が疑われる場合は、安心するよう説明するだけで十分である。中断症候群が現れた場合は、抗うつ薬の投与を再開し、もっとゆっくりとした漸減法を用いる。
 漸減法の間にもかかわらず中断症候群を経験する患者がいる。このような事象が起きたときは、投与量を増量する、漸減法を続ける前に下記を考慮する:
・液剤を使用する、投与量を段階的に減量する、または
・ベンラファキシンまたは半減期が短いSSRIから、フルオキセチンへ変更する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,252

#7
【8.26.2】抗うつ薬の中止
うつ薬の投与中止による中断症候群
●SSRIsとベンラファキシン
 インフルエンザ様症状(倦怠感、無気力、筋肉痛、悪寒)
 不眠(鮮明な夢を含む)
 悪心
 平衡失調(運動失調、浮動性めまい、回転性めまい)
 感覚障害(知覚異常、電気ショック的な感覚)
 過度覚醒(焦燥感、不安、興奮)
 
●三環系抗うつ薬(TCAs)
 インフルエンザ様症状(倦怠感、無気力、筋肉痛、悪寒)
 不眠(鮮明な夢を含む)
 消化管障害(悪心、下痢)
 気分障害(うつ病または躁病)
 運動障害(稀:アカシジア、パーキンソニズム)
 
●トラゾドン
 インフルエンザ様症状(倦怠感、無気力、筋肉痛、悪寒)
 消化管障害(悪心、下痢)
 焦燥感
 振せん
 頭痛
 
●ミルタザピン
 悪心
 回転性めまい
 過度覚醒(不安、興奮)
 頭痛
 
●MAO阻害薬
 不眠
 運動障害(運動失調、アテトーゼ、緊張病、ミオクローヌス)
 気分障害(不安定、うつ病、興奮、攻撃)
 妄想
 幻覚
 発作
 しゃべり方の変化(圧迫感、遅い)
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,252


【8.26.2】抗うつ薬の中止
SSRI離脱症候群
 まず一点めとしては、SSRIでも長期服薬後に急に投与を中止すると離脱症状が出現することである。これはSSRI離脱症候群と呼ばれ、食思不振、嘔気、下痢、頭痛、めまい、不眠などが主な症状である。長期服薬後に中止する場合は、BZ系抗不安薬と同様に漸減法を用いることで離脱症状の軽減・防止が可能である。離脱症状が出現し得るということは身体依存が生じているということと同義なので(不思議と「SSRI依存」が問題とされることは少ないが)、それならばあえてBZ系抗不安薬の代わりにSSRIを使用する意義は薄いように思われるかもしれないが、総合的な安全性ではSSRIがBZ系抗不安薬に優越するというのが一般的な認識である。
,モダンフィジシャン(2004),24,6,1037

#8
【8.26.2】抗うつ薬の中止
状態がよくなったら、抗うつ薬はいつ中止するのか?
 抗うつ薬の中止に関しては、いつが望ましいかの確たるエビデンスは乏しい。一般には寛解後も6カ月は薬物を継続することが推奨されている。がんの患者さんは生物学的な要因、例えば炎症性サイトカイン血症などから抑うつ症状をきたしやすいことが知られているが、一般健常人に起こる抑うつとは成り立ちが異なるせいか、抗うつ薬への反応性は比較的良い印象がある。するとがんの進行度なども中止可能かどうかの判断にも影響するかもしれない。
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,204

 



 

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