【第七章 鎮痛補助薬、NSAIDs等」


【7.1.1】「鎮痛補助薬について」
　　　　　　　├→総説
　　　　　　　├→使い方：ポイント、効果の確認
　　　　　　　├→ガイドライン、エビデンスと推奨
　　　　　　　└→副作用

＃6
【7.1.1】総説
↓《重要です》
鎮痛補助薬の使用方針
　がん性疼痛治療の蓄積された経験によると、一薬剤群としての鎮痛補助薬は、オピオイドより信頼性の低い鎮痛薬である。鎮痛補助薬はオピオイドに比べて、十分な痛みの改善率が得られず、問題となる副作用の出現率が高い。またほとんどの薬剤で鎮痛作用の出現が遅い(おそらく副作用を避けて低用量で開始するため)という特徴がある。
　たとえば、オピオイド治療を受けたがん患者の70〜90パーセントでは好ましい鎮痛効果が数日以内にみられる　。これに対し、三環系抗うつ薬を用いた場合には神経障害性疼痛の患者の50〜75パーセントに対して50パーセント以上の鎮痛効果がみられるまで数週間を要する。
　この研究結果によれば、重篤な疾病による中等度以上の疼痛があり、オピオイド治療が相対的禁忌でない場合は、オピオイド治療が最適化されるまで鎮痛補助薬を処方すべきではないことが示唆される。オピオイドと鎮痛補助薬を同時期に開始して痛みの改善率の向上を狙う臨床家もいるが、このアプローチでは副作用を上乗せするリスクが高まる。
　早期からの処方に関する別の適応(例：その薬剤が治療となる別の病態、オピオイドが不適切となる病歴、特定の補助薬が効く痛み)がない場合に、最も安全かつ効果的で通常の治療法は、副作用が許容する限界までオピオイドを増量し、その時点で鎮痛が不十分な場合に、補助薬を追加する方法である。この鎮痛補助薬の位置づけはこうした状況で他の選択肢が利用可能であることを合わせて理解すべきである。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,8

＃10new!
【7.1.1】総説
疼痛抑制系作動薬
　主として、下行性疼痛抑制系に作動する薬と脊髄後角で痛みの伝導を抑制する薬に分かれるが、両者は厳密には区別し難いところがあるので、ここでは疼痛抑制系作動薬として述べる(この名称は著者(鍋島茂樹:福岡大学病院総合診療部)がつけたもので、一般的ではない)。代表は、アセトアミノフェンと抗うつ薬(三環系抗うつ薬とSNRI)、そしてオピオイドである
,治療(2021),103,7,20

＃6
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬
　神経損傷による痛みの治療の際、睡眠の改善はすぐ得られるが、最大の鎮痛効果が得られるまでには、1週間あるいはそれ以上かかると患者に伝えておくべきである。とくに神経損傷による痛みに対する鎮痛効果とは、「完全除痛か、全くの無効か」だけではない。つまり、All or Nothingではない。最初の重要な第一歩は、夜間の良眠の確保である。第2は、昼間の痛みの強さとアロディニアを軽減して耐えられる程度に緩和することである。最初のうちは得られる鎮痛の程度に日内変動があることがある。最悪の痛みを24時間にわたり減らすことよりも、痛みが消失した時間あるいは痛みが少ない時間が少しでも長くなることをまず目標にする。
　薬の副作用は、しばしば治療を制約する因子となる。向精神薬による過度の傾眠作用を避けるために、投与量の増量は比較的ゆっくり行うべきである(例えば1週間に2回までの増量)。一方、コルチコステロイドは高用量で開始しその後、適切な維持量まで減量することが一般的に最良の投与法である。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,50

＃9
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の投与量

薬効		一般名	開始量	可能なら増量し 鎮痛効果を判定 する投与量（目安）	最大維持量 (目安)	主な副作用
抗けいれん薬		ミロガバリン	1回5mg (1日10mg). 1日2回	〜20mg/日	〜30mg/日	眠気
		プレガバリン	1回25mg (50mg/日)， 1日2回	〜150mg/日	〜600mg/日	眼気
		バルプロ酸ナ トリウム	1回200mg (400〜600mg/ 日)，1日2〜3回	900mg/日	1,200mg/日	眠気、肝障害
		クロナゼパム	1回0.5mg･ 1日1回（就寝前）	〜1mg/日	〜3mg/日	眼気
		ラコサミド	1回50mg 1日 1OOmg). 1日2回	〜200mg/日	〜400mg/日	浮動性めまい
		カルバマゼピ ン	1回200mg， 1日1回（就寝前）	〜400mg/日	〜800mg/日	眠気、骨髄抑 制、心伝導系 障害
筋弛緩薬		バクロフェン	1回5mg（10〜 15mg/日）， 1日2〜3回	〜30mg/日	〜90mg/日	眠気
抗 う つ 薬	三環系 抗うつ薬	ノルトリプチ リン アミトリプチ リン	1回10〜25mg. 1日1回（就寝前）	〜75mg/日	〜300mg/日	眠気、抗コリ ン作用 (囗渇、便秘、 排尿困難、せ ん妄)、心伝 導系障害
		クロミプラミ ン	12.5〜25mg/日	〜25mg/日	〜75mg/日
	SNRI	デュロキセチ ン	1回20mg･ 1日1回（朝）	〜40mg/日	〜60mg/日	悪心、食欲不 振、眠気
NMDA受容体 拮抗薬		ケタミン	12〜48mg/日	〜150mg/日	48〜300mg/日	眠気、悪夢
		イフェンプロ ジル	1回20〜40mg (60〜120mg/ 日)、1日3回	〜120mg/日	300mg/日	起立性低血圧
抗不整脈		メキシレチン	1回50mg （150mg/日)． 1日3回	〜300mg/日	〜450mg/日	悪心、食欲不 振
		リドカイン	240mg/日	〜720mg/日	〜1,000mg/日	心伝導系障害

・保険適用外の薬剤がほとんどなので、実際の使用にあたっては現場の実情に合わせること。
・実際の使用にあたっては、高齢者や中等度以上の肝・腎障害のある場合にはより少量から開始し、投与後の症状をよく観察し投与量の微調整を行うこと

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,98

↑《注：”可能なら増量し鎮痛効果を判定する投与量(目安)”とは
　　　　　「ここまでは増量しなさいという量」のことですね。》



＃7
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬一覧(処方例）

一般名(代表的な商品名）	開始量(/日）	維持(/日）
ガバペンチン (ガバペン）	200mg眠前	600〜2,400mg分割
プレガバリン(リリカ)	50〜75mg眠前	150〜300mg眠前〜分割
クロナゼパム (リボトリール）	0.5mg眠前	〜3mg眠前〜分割
カルバマゼピン (テグレトール）	100〜200mg眠前	〜600mg
バルプロ酸(デパケン)	200〜400mg眠前	〜1,200mg分割
バクロフェン (ギャバロン）	10〜20mg分割	10〜30mg分割
アミトリプチリン （トリプタノール）	10mg眠前	40〜60mg分割
ノルトリプチリン (ノリトレン）	10mg眠前	30〜75mg分割
デュロキセチン (サインバルタ）	20mg朝	40mg朝
リドカイン (キシロカイン）	5mg/kg 持続静注・皮下注	5〜20mg/kg 持続静注・皮下注
メキシレチン (メキシチール）	150〜300mg分割	150〜450mg分割
ケタミン(ケタラール）	0.5〜1mg/kg 持続静注・皮下注	100〜500mg 持続静注・皮下注

*｢分割」とあるものは、呈示量を1日2〜3回に分けて用いる。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,122
　

【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の特徴

【鎮痛補助薬の特徴】

薬剤の分類	薬剤名(商品名)	投与量/日	投与経路	投与時間・方法	特　徴
抗鬱薬	アミトリプチリン (トリプタノール)	10〜75 mg	経口	眠前(分3)	皮膚表面の 違和感に効果
抗痙攣薬	カルバマゼピン (テグレトール)	100〜　　　 　　800 mg	経口	眠前(毎食後)	電気が走るような痛み、 刺すような痛みに効果
	クロナゼパム (リボトリール)	0.5〜1 mg	経口	眠前	ミオクローヌスに著効
ステロイド	ベタメタゾン (リンデロン)	2〜4 mg	経口 静注，皮下注	朝・昼食後 点滴内 持続注入器内	食欲増進,倦怠感の 改善に効果あり
	ヒドロコルチゾン (ソル・コーテフ)	500〜　　　 　　1000 mg	静注	点滴	神経圧迫に効果， 3〜5日投与し漸減
抗不整脈薬	メキシレチン (メキシチール)	150〜300 mg	経口	毎食後	副作用は少ない， 発疹に注意. 重篤な副作用に移行
	リドカイン (キシロカイン)	500〜　　　 　　1000 mg	静注，皮下注	持続	副作用は少ない
NMDA受 容体拮抗薬	ケタミン (ケタラール)	50〜300 mg	静注，皮下注	持続	眠気、悪夢の副作用 に注意

　1日投与量の左端は開始量であり，右端は最大投与を示している．どの薬剤も少量から開始し，効果・副作用を慎重に評価しながら，漸増していくことが重要である
,臨床緩和ケア(2004),,,109

＃6
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の投与方法の目安

薬剤分類		成分名	用法・用量		備考（主な副作用）
抗うつ薬	TCA	アミトリプチリン アモキサピン ノルトリプチリン	開始量:10mg/日PO 　　　　(就寝前）	維持量：10〜75mg/日PO 　1〜3日毎に副作用がなければ 　20mg→30mg→50mgと増量	眠気，口渇，便秘排尿障 害，霧視など
	SNRI	デュロキセチン	開始量:20mg/日PO 　　　　(朝食後）	維持量：40〜60mg/日PO 　　7日毎に増量	悪心(開始初期に多い)，食 欲不振,頭痛,不眠,不安、 興奮など
	SSRI	パロキセチン	開始量:20mg(高齢者は10mg)/日PO
		フルボキサミン	開始量:25mg/日PO
抗けいれん薬		プレガバリン	開始量:50〜150mg/日PO 　　　　(就寝前または分2）	維持量:300〜600mg/日PO 　3〜7日毎に増量	眠気，ふらつき，めまい， 末梢性浮腫など
		ガバペンチン	開始量:200mg/日PO 　　　　(就寝前）	維持量:2,400mg/日PO 　1〜3日毎に眠気のない範囲で， 　400mg(分2)→600mg(分2) 　…と増量	眠気，ふらつき，めまい， 末梢性浮腫など
		バルプロ酸	開始量:200mg/日PO 　　　　(就寝前）	維持量：400〜1,200mg/日PO	眠気、悪心，肝機能障害， 高アンモニア血症など
		フェニトイン	維持量:150〜300mg/日PO(分3)		眠気、運動失調，悪心，肝 障害，皮膚症状など
		クロナゼパム	開始量:0.5mg/日PO 　　　　(就寝前）	維持量：1〜2mg/日PO 　1〜3日毎に眠気のない範囲で， 　1mg→1.5mg就寝前まで増量	ふらつき，眠気、めまい， 運動失調など
抗不整脈薬		メキシレチン	開始量:150mg/日PO(分3)	維持量:300mg/日PO(分3)	悪心，食欲不振，腹痛，胃 腸障害など
		リドカイン	開始量:5mg/kg/日 　　　　CIV,CSC	維持量：5〜20mg/kg/日CIV,CSC 　1〜3日毎に副作用のない範囲で 　10mg→15mg→20mg/kg/日 　まで増量	不整脈，耳鳴、興奮，けい れん，無感覚など
NMDA受容体 拮抗薬		ケタミン	開始量:0.5〜1mg/kg/日 　　　　ClV，CSC	維持量:100〜300mg/日CIV,CSC 　1日毎に0.5〜1mg/kgずつ精神 　症状を観察しながら0.5〜1mg/kg 　ずつ増量	眠気、ふらつき，めまい， 悪夢，悪心，せん妄，けい れん（脳圧亢進）など
中枢性筋弛緩薬		バクロフェン	開始量：10〜15mg/日PO 　　　　(分2〜3）	維持量：15〜30mg/日PO 　　　　(分2〜3）	眠気、頭痛，倦怠感，意識 障害など
コルチコ ステロイド		ベタメタゾン デキサメタゾン	�@漸減法 　開始量：4〜8mg/日(分1〜2:夕方以降の投与を避ける） 　維持量:0.5〜4mg/日 �A漸増法 　開始量:0.5mg/日 　維持量:4mg/日		高血糖，骨粗しょう症，消 化性潰瘍，易感染症など
ベンゾジアゼピ ン系抗不安薬		ジアゼパム	2〜10mg/回,1日3〜4回		ふらつき，眠気，運動失調 など
Bone-modifying agents(BMA)		ゾレドロン酸	4mgを15分以上かけてDIV,3〜4週毎		顎骨壊死，急性腎不全， うっ血性心不全，発熱、関 節痛など
		デノスマブ	120mgをSC,4週に1回		低カルシウム血症，顎骨壊 死・顎骨骨髄炎など
その他		オクトレオチド	0.2〜0.3mg/日CSCまたはSC(0.1mg×3回）		注射部位の硬結・発赤・刺 激感など
		ブチルスコポラミン	開始量:10〜20mg/日CSC,CIV		心悸亢進，口渇，眼の調節 障害など

PO:経口,CIV:持続静注、SC:皮下注,CSC:持続皮下注,DIV:点滴静注
TCA:三環系抗うつ薬,SNRI:セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬,SSRI:選択的セロトニン再取り込み阻害薬
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,93

＃5
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の実際の使い方

【鎮痛補助薬の実際の使い方】

1.抗痙攣薬
クロナゼパム	初回量は眠前0.5 mg.以後日中も半分ずつ追加、最大3mgまで増量． 経口投与のみ。副作用：眠気、ふらつき
カルバマゼピン	初回１日量200〜400 mg, 600mg分3まで．経口投与のみ． 副作用眠気，ふらつき（特に強い）
バルプロ酸	300〜600mg/日/分3、経口
フェニトイン	1日 150〜300 mg/分3、静注用あり
2.抗うつ薬
アモキサピン	初回50 mg/日/分2. 75 mg分3まで． 副作用：眠気，便秘．経口投与のみ．
アミトリプチリン 　ノルトリプチリン	初回眠前10mgより60mg/日まで副作用：眠気、便秘．排尿障害． 口渇、経口投与のみ
クロイミプラミン	眠前 25 mg点滴静注、副作用：眠気，便秘．経口、点滴静注．
マプロチリン	30〜75mg (分1〜分3）経口投与のみ．副作用：眠気
3.局所麻酔薬
メキシレチン	初回150mg/日/分3. 300mg/日まで経口投与のみ 副作用：胃腸障害，しびれ感、吐き気〔食事中に服用すると軽減する｝
リドカイン	静注用キシロカイン2mg/kgを生理食塩水50mLへ加え15分ほどで投与． 効果があれば，その後, 1mg/kg/時で持続点滴静注、急性投与で局所麻 酔薬中毒の可能性．
4.GABA関連薬
バクロフェン 　(GABAB）	初回１回5mg, 1日 2〜3回、突き刺すような痛みに対して。倦怠感， 眠気，胃腸障害が副作用。低用量から開始し，漸増する
ガバペンチン 　(GABA analogue)	300〜900 mg/分3.
5.中枢性交感神経抑制薬 (α2 adrenergic agonists)
クロニジン	1回0.075〜0.15 mg. 1日 3回
6.ステロイド薬
デキサメタゾン 　またはベタメタゾン	4〜8mg/日．経口投与．静脈内投与，皮下投与
プレドニゾロン	30〜60 mg/日を経口投与，静脈内投与，皮下投与．神経圧迫，神経浸潤 の痛みに対して使用される
7.NMDA受容体拮抗薬
ケタミン	（平成19年１月より麻薬扱いとなる｝ 0.1〜0.2 mg/kg/時で持続静注. 100〜200 mg/分4経口投与．
イフェンプロジル	60〜180 mg/日
8.骨痛に使用される薬物（骨吸収抑制薬など｝
パミトロン酸	30〜45mgを4時間かけて点滴静注(次回投与まで1週間以上あける)． 骨吸収を抑える痛みを抑える．
カルシトニン	25 IU/日から開始。骨吸収を抑えるだけでなく、その他．内因性の鎮痛 機構を介した鎮痛作用もある．

,臨床緩和医療薬学(2008),,,82

＃5
【7.1.1】総説
癌性疼痛に対する抗不安薬、抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬の使用量

【癌性疼痛に対する抗不安薬、抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬の使用量】

一般名(商品名)	開始量	増量(1日量)	増量間隔	維持量(mg)	投与法
抗不安薬
ジアゼパム 　(セルシン)	2〜5mg	2〜5mg	2〜3日	2〜20mg	１日2〜6回／ 眠前１回
抗不整脈薬
リドカイン 　(キシロカイン)	−	−	2〜3日	0.5〜 1.0mg/kg/hr	持続皮下･静注
メキシレチン 　(メキシチール）	150〜300mg	150〜150mg		150〜450mg	1日3回
NMDA受容体拮抗薬
塩酸ケタミン 　＜麻薬指定＞	50〜150mg	50〜100mg	2〜3日	50〜200mg/日	持続静注
イフェンプロジル 　(セロクラール)	60〜180mg	60mg	1〜7日	60〜300mg	1日3回

,病気と薬パーフェクトBOOK2008(2008),,,1564

＃7
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の薬物動態

	プレガバリン	デュロキセチン	ケタミン	リドカイン	バルプロ酸	カルバマゼピン
生体内利用率	90％以上	40％(20〜70％)	−	−	約100％	70％
効果発現時間	24時間以内 (神経障害性疼痛の場合)	数週間(うつ病) 鎮痛効果はこれより 早いとされる	速やかに発現(静注) 15〜30分(皮下注)	−	−	−
作用時間	12時間以上	24時間以上	−	−	−	−
Tmax	1時間(0.7〜1.2時間)	6〜8時間	−	−	0.5〜4時間(非徐放製剤) 8〜12時間(徐放製剤)	2〜24時間(単回投与)
半減期	6時間(5〜9時間)	10〜16時間	3時間(経口単回投与)、代 謝産物のノルケタミンは 12時間	約2時間(単回投与)	6〜12時間(非徐放製剤) 8〜16時間(徐放製剤)	約36時間(単回投与) 16〜24時間(反復投与)
代謝	ほとんど代謝を受けな い．肝薬物代謝酵素の誘 導・阻害作用をもたない	CYP1A2, CYP2D6 (一部) グルクロン酸抱合	主代謝経路はCYP(おそ らくCYP2B6が関与)によ りノルケタミンとなる*	主にCYP1A2および CYP3A4で代謝	主に肝臓	主たる代謝酵素はCYP3A4で あり活性代謝物に代謝される
排泄	未変化体としてほとんど 尿中へ排泄(84〜98％)	尿中に代謝物72％ 糞便中に19％	尿中に91％， 糞便中に3％	尿中に84％ (未変化体は3％)	主に尿中， 一部は糞便中	主に尿中， 未変化体は2〜3％
タンパク 結合率	ほとんどない	97〜99％	47％	−	90〜95％	70〜80％

,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,246

＃8
【7.1.1】総説
神経障害性疼痛の処方例
　オピオイド治療に加えて
　○ロキソプロフェン　3錠　分3　毎食後
　○アセトアミノフェン1g 1日3回内服(3ｇ/日)
　○リリカかサインバルタ、リフレックスのいずれかを開始
　○(長期投与にならなさそうならば）ベタメタゾン（もしくはデキサメタゾン) 0.5mgを4〜8錠/日・分2　朝・昼
　★神経ブロック、または放射線治療の検討を忘れずに！
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,147


【7.1.1】総説
鎮痛補助薬使用の原則
　(1)必ず鎮痛薬と併用する。慢性疼痛と異なり、癌性疼痛への単独使用はない。
　(2)鎮痛補助薬開始後も鎮痛薬を中止してはならない。ただし鎮痛効果増強による結果的な減量はある。
　(3)鎮痛補助薬の選択は疼痛機序を推測して行う。
　(4)多剤併用を避け、単剤に対し効果判定と副作用の監視を繰り返し行う。

　 　鎮痛補助薬と併用される鎮痛薬は基本的にはオピオイドだが、痛みの性質によってはWHO鎮痛ラダーのすべての段階が適応される。
　癌性疼痛への薬物治療は多剤併用に陥りやすく、効果判定なしでは患者の苦痛と薬物治療への不信につながる。鎮痛補助薬も同時に多剤を開始せず、単剤を効果の得られるまで増量する。増量後の効果判定には血中濃度安定までの十分な期間(薬物半減期の4〜5倍以上)をとリ、有効性が確認できないか副作用が強ければ投与を中止する。抗痙攣薬や抗不整脈薬では至適投与量の推測と副作用予防に血中濃度測定が一助となる。鎮痛補助薬が有効な場合でも、併用する化学療法や放射線治療、外科的治療が奏効すれば、鎮痛薬同様に減量、中止が可能である。
　鎮痛補助薬の投与の継続は、常に患者のQOLに寄与するかどうかの相対的な評価で決定される。これまでに報告された鎮痛補助薬の有効率は薬物選択が適切としても8割を超えない。効果に過大な期待をしてはならず、漫然と投与すべきではない。しかし、治療者の選択肢に鎮痛補助薬があるかないかで、癌性疼痛冶療の質は大きく異なる。
,ペインクリニック(2002),23,12,1642


【7.1.1】総説
鎮痛補助薬使用の原則
　　(1)鎮痛補助薬を導入する前に、オピオイドを至適投与量まで増量して使用する
　　(2)鎮痛補助薬を導入する前に他の鎮痛方法について検討する
　　例) ・オピオイドスイッチング
　　　　・積極的な副作用対策
　　　　・オピオイドの硬膜外腔やくも膜下腔への投与
　　　　・薬物治療以外の疼痛対策
　　(3)患者の状態をよく把握したうえで、もっとも適切な鎮痛補助薬を選択し処方する
　　(4)一度に2種類以上の鎮痛補助薬を開始しない
　　(5)少量から開始し効果と副作用を観察しながら至適投与量まで増量する
　　(6)効果と副作用を再評価し、効果がなければ徐々に減量したり、中止する
　　(7)患者によっては、複数の鎮痛補助薬を併用する
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,103


【7.1.1】総説
鎮痛補助薬を必要とする疼痛とその原因
1)癌の進行に起因する痛み
　腫瘍の増大、内臓・神経・血管・リンパ管・軟部組織・骨への転移・浸潤・圧迫によって生じる痛み、このような痛みは神経終末の侵害受容器が刺激されて起こる侵害性疼痛と、痛覚伝導路の障害によって起こる神経障害性疼痛がある。
　一般に侵害性疼痛はモルヒネによく反応するが、神経障害性疼痛はモルヒネ抵抗性である場合が多い。

2)癌の治療過程で起こってくる痛み
　外科治療、化学療法、放射線照射などの、癌そのものに対する治療の過程で、末梢神経を傷害することによって出てくる疼痛である。このような痛みは痛覚伝導路の障害によって起こってくる神経障害性疼痛であり、モルヒネ抵抗性である。

3)癌の進行や治療過程に直接は起因しない痛み
　筋や筋膜の持続的な緊張によって生じる筋・筋膜性疼痛とともに、精神的な不安感、痛みが特徴的である。
,緩和医療学(2005),7,2,65

＃5
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬を開始するタイミング
　2000年に発表されたがん疼痛治療ガイドライン(日本緩和医療学会編)においては、鎮痛補助薬の使用はモルヒネ120 mg/日以上での使用を目安として開始されることが推奨されている．実際にはパネルコンセンサスであり科学的な根拠はまったくない．これが意図する所は、オピオイドを十分に使用してその反応性をみないうちにオピオイドが効きにくいとして鎮痛補助薬が優先されることに対して警鐘を鳴らすためと考えられる。腫瘍が存在する場合には、痛みの強さに応じて強オピオイドを、徐放剤と速放製剤を併用することが重要であり、速放製剤の反応性をみながら鎮痛補助薬を適応させていくことが基本である．しかし、明らかに神経障害性疼痛という診断がつく場合(感覚障害、感覚異常が明らかである場合)、治療に伴う痛みである開胸後痛、乳房切断後痛などに対してはWHOのラダーが示しているように鎮痛補助薬はNSAIDsなどの弱い痛み止めと併用して使用することも検討すべきと考える．またがん性疼痛でない痛み(開胸生検後にがんでないことが判明した場合など)に対して、モルヒネ、コデインの速放製剤以外のオピオイドの使用は保険適応外使用となるため、鎮痛補助薬がオピオイドに先行することもある．重要であることは、モルヒネなどのオピオイドに反応する痛みであることをつねに確認し、オピオイドそのものの増量をおこなうか、鎮痛補助薬の適応を考えるかを検討すること、神経学的な診断(画像診断を可能なかぎり併用)のもとに鎮痛補助薬を使用することを考えるべきである．
,緩和医療学(2008),10,2,6


【7.1.1】総説
鎮痛補助薬使用上の注意
・鎮痛補助薬の適応
　鎮痛補助薬として使用されている薬剤は、すべてがん性疼痛に対する保険適用がなく、使用に当たっては、オピオイド製剤の効きにくいことをモルヒネのレスキューによって確認することが重要である。しかし神経障害性疼痛を起こしていることが明らかな場合には、早期に使用していくことが勧められる。神経障害性疼痛は、神経学的検査により比較的容易に診断できるからである。

・鎮痛補助薬の副作用
　鎮痛補助薬は向精神薬が多く、抗けいれん薬では眠気、抗うつ薬では口渇、眠気、便秘、抗不整脈薬では嘔気、NMDA受容体拮抗薬では幻覚、ふらつきなどがある。がん性神経障害性疼痛は、体性痛と神経障害性疼痛が混合した痛みであることが多いため、これらの薬剤はオピオイド製剤と併用されることが多く、オピオイド製剤の副作用である抗コリン作用、眠気などを増幅させる可能性があることを念頭に、投与量を漸増していくことが使用のコツである。
,実験治療(2006),681,,39


【7.1.1】総説
代表的な鎮痛補助薬
・三環系抗鬱薬
　アミトリプチリン(10〜25 mg、1日1回経口投与：鎮静作用があるので就寝時に) ノルトリプチリン(10〜25 mg、1日1回経口投与：鎮静作用が少ない)
・抗不整脈薬
　メキシレチン(50〜100 mg/回を1日3回経口投与) フレカイニド(50 mg/回を1日2回経口投与) リドカイン(注射用製剤3〜5 mg/kgを40〜50分かけて静脈内点滴または30〜50 mg/時間の持続静脈内ないし皮下注入)
・抗痙攣薬(とくに放散性の痛みに有効)
　バルプロ酸ナトリウム(200 mg/回を1日2〜3回経口投与) カルバマゼピン(100〜200 mg/回を1日1〜2回経口投与) クロナゼパム(0.5 mg/回を1日1〜2回経口投与)
・N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬
　ケタミン(0.1〜0.15 mg/kg/時間の持続皮下ないし持続静脈内注入) 。

臨床的に使用が可能である他のNMDA受容体拮抗薬として、アマンタジン(シンメトレル)、イフェンプロジル(セロクラール)、デキストロメトロファン(メジコン)などがあるが、いまだ研究段階である。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000


＃5
【7.1.1】総説
Twycrossの鎮痛補助薬ラダー
　Twycross(武田文和監訳)は鎮痛補助薬のラダー2(参照→【7.1.2】(鎮痛補助薬ラダー))を発表している．オピオイドのWHOラダーと同様に、鎮痛補助薬によるだれでもできる神経障害性疼痛の治療法を示すためと考えられる。それによれば、第1段階はステロイド製剤、第2段階は抗てんかん薬または三環系抗うつ薬(tricyclic　antidepressant : TCA)、第3段階は抗てんかん薬と抗うつ薬の併用、第4段階はNMDA(N−MethylーD-Aspartate)受容体拮抗薬、第5段階として脊髄鎮痛法を挙げている．　ステロイド製剤の長期的な使用は勧められないが、それ以外の補助薬、第5段階の脊髄鎮痛法に関してはわが国でも痛みの専門家の多くが一般的に使用している方法である．しかし、抗てんかん薬、抗うつ薬、NMDA受容体拮抗薬として具体的に何を使用するか、何がエビデンスレベルの高いものかは示されておらず、ガイドラインを作成するためには臨床治験の推進を含め、エビデンスにもとづくガイドラインづくりが必要である．
,緩和医療学(2008),10,2,4


【7.1.1】総説
　オピオイド、NSAIDsに加えて、鎮痛補助薬(抗鬱薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬)を使用する。
　聖路加国際病院の緩和ケア病棟では、Twycross Rによる鎮痛補助薬のラダー(参照→【7.1.2】(鎮痛補助薬ラダー))を推奨しているが、施設により使い方は異なっている。
　一般的にレスキューとしての効果の速効性はない。
,薬の知識(2003),54,7,28

＃5
【7.1.1】総説
非オピオイド鎮痛薬の併用
　本ガイドラインでは、非オピオイド鎮痛薬が投与されていない場合はオピオイドに非オピオイド鎮痛薬を併用することを推奨する。ただし、その鎮痛効果は中等度であり、特にNSAIDsを使用する場合は長期投与により副作用の発現頻度が高くなるため、鎮痛効果と副作用を評価し長期投与を行うか判断するのが望ましい。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,148

＃6
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬をメカニズムから整理すると……
　鎮痛補助薬のメカニズムとしては、�@神経の興奮をなだめる、�A防衛手段を活性化させる、�B炎症や浮腫を抑えるという機序が考えられる。これらはあくまでも現在考えられている仮説である。痛みは、もっと複雑なネットワークの結果としてでてくるもので、こんなに単純に説明できるものではないが、このようなメカニズムを通して神経系を調整し、鎮痛が得られると想定されている。

�@神経の興奮をなだめる
【Naチャンネル阻害作用】
　末梢神経が障害されるとそこで炎症が起こり、炎症が長期化するとNaチャンネルが過剰に発現する。過剰に発現したNaチャンネルが神経を興奮させ、痛みが起こる。Naチャンネルをブロックすることにより、神経の興奮がなだめられ、鎮痛が得られる。
【Caチャンネル阻害作用】
　神経障害性疼痛では、Caチャンネルが活性化されることで、グルタミン酸など神経伝達物質が過剰に放出されて、神経が興奮し痛みになる。Caチャンネルをブロックすることによって神経の興奮が抑えられ、鎮痛効果が発揮される。
【NMDA受容体阻害作用】
　私たちの身体の活動は、中枢神経の「抑制性のGABA神経系」と｢興奮性のグルタミン酸神経系」のバランスによってコントロールされている。車にたとえると、「ブレーキがGABA」「アクセルがグルタミン酸」である。
　グルタミン酸の受容体の−部にNMDA受容体というのがある。NMDA受容体の興奮によって痛みの増幅や感作が起こる一方、NMDA受容体を阻害することによって鎮痛が得られることがわかっている。さらに、NMDA受容体はオピオイドの耐性にも関係し、NMDA受容体拮抗薬はオピオイドの耐性を回復して鎮痛効果を高める成果を期待できる。
　つまり、NMDA受容体拮抗薬は、神経の興奮というアクセルをゆるめることで、痛みの増幅や感作、オピオイドの耐性を和らげて鎮痛効果を発揮しているのである。
　
�A防衛手段を活性化させる
【GABA抑制系の活性化】
　NMDA受容体阻害作用で述べたように、私たちの身体の活動には｢抑制性のGABA神経系」というブレーキが備わっている。GABAというブレーキを強める（活性化させる）と、神経の興奮が抑えられ、鎮痛が得られるというわけである。
【GABAB受容体の活性化】
　GABA受容体についてもう少し詳しく説明すると、GABA受容体にはGABAA、GABAB、GABACという3つのタイプがある。抗けいれん薬のほとんどはGABAAに作用する。筋弛緩薬のバクロフェンは同じGABAでもGABAB受容体を活性化させて鎮痛作用を現す。作用する部分が異なる分、GABAAに作用する抗けいれん薬が無効な痛みでも、GABABに作用するバクロフェンで鎮痛が得られる可能性がある。
【SNRI作用】
　SNRI作用は、脳の神経伝達物質のなかのセロトニン、ノルアドレナリン量を増やす。このSNRI作用により、脳内から脊髄へと向かう下行性疼痛抑制系が活性化され、末梢から運ばれてくる痛みの伝達量が抑えられ、鎮痛が得られると考えられている。SNRI作用をもつ薬剤は主に抗うつ薬である。抗うつ薬で鎮痛が得られるのは、抑うつ気分がよくなるから痛みが取れるのではない。

�B炎症や浮腫を抑える
　がんの痛みは炎症や神経圧迫を伴うことが多いため、しばしば抗炎症作用や抗浮腫作用をもつステロイドが有効となる。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,195

＃5
【7.1.1】総説
鎮痛補助薬の適応外使用(保険診療上の問題)
　鎮痛補助薬をはじめとして、緩和ケアで使用されるほとんどの薬剤は保険適応外で使用される．緩和ケア病棟の場合には、包括的医療で使用されたため金額的に安価な薬剤はあまり問題とはならなかったが、一般病院での緩和ケア、在宅医療で緩和ケアをおこなう際には安価な薬剤であっても問題となることが多い．　しかし、がん患者の症状緩和において鎮痛補助薬は必要であり、現状で適応外使用をおこなうにあたっては以下のことを念頭におくべきである．
ｉ)患者の症状緩和に関してほかにかわる方法がないか、その薬剤を積極的に使用するための臨床試験の結果、海外での治験による高い裏づけがあること
�A)原則として、患者に対しての説明のもとに同意が得られていること
�B)診療グループ内、院内での使用の指針が示されていること
などである．緩和ケアにおける症状緩和に使用する薬剤の有効性を裏づける臨床試験の結果はほとんどなく、基礎研究からの直接引用、経験的使用が多いが、少なくとも個人の独断ではないこと、患者への説明と同意が得られることが重要である．
,緩和医療学(2008),10,2,4

＃7
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
「少し」の効果を見逃さない
　鎮痛補助薬では、「少しでも効果がある」ならば、増量することで十分な効果が得られることが多くある。そのため、微妙な変化も見逃さないことがポイントである。とはいっても、数日以上前の微妙な効果を覚えておくのは実際にはむずかしいものである。そこで処方する際に、「効く量は人によって異なります。少しでも効果があれば、増量することで十分な効果が得られることがあります。ですから、飲み始めて少しでも効果があったら、ノートに書き留めておいて、次回の外来で教えてください」などと、患者に薬効の評価について、あらかじめ協力を求めておくことが大切なポイントとなる。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,70

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
鎮痛補助薬使用中の評価のポイント

,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,237

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
鎮痛補助薬使いこなしの最大のポイント−薬効の詳細な評価
　微妙な薬効も見逃さずに評価し、十分増量することが最大のポイントである。なぜなら、鎮痛補助薬は増量することで十分な効果が得られることが多いからである。少量から開始し劇的に効かないと“無効”と判断して次々に薬を変えてしまう、また、患者が「これは効かない」と自己判断して中止してしまう…これでは薬も効果を発揮できない。
　鎮痛補助薬の薬効を詳細に評価するポイントを、以下にあげる。

ポイント�@　患者による評価
　数日以上前の微妙な効果を覚えておくのは実際にはむずかしい。そこで、処方する際に、患者へ薬効の評価について、あらかじめ協力を求めておくことがポイントである。
【指導例】
「効く量は人によって異なります。最初は少量から開始するので、効果が不十分かもしれません。でも少しでも効果があれば、増量して効果が得られることがある。ですから、少しでも効果が感じられたら、教えてください」

ポイント�A　医療者による評価
　疼痛強度は変わらないが、アロディニアだけ、突出痛だけは和らいだ、ということはよくある。
　“アロディニアの変化”“痛みが誘発される姿勢や動作があれば、その際の痛みの変化””突出痛の頻度の変化”“頻度は同じだが痛みの強さが軽くなっていないか”など、細やかに質問することで微妙な薬効をキャッチできる。患者も質問されてはじめて「そういえば、動けるようになった、眠れるようになった」など、効果を自覚することがある。効果を確認せずに薬を増やすと、「効いてもいないのに薬ばかり増える」という患者の不信や負担につながりかねない。患者と二人三脚で薬効を確認し共有することで、信頼関係も築かれ、新たな治療薬も円滑に開始でき、結果的に質の高い緩和ケアへとつながる。そして少しでも効果があれば、十分増量する。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,101

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
難敵には、作用機序の異なる薬剤を併用−“ヤブ医者療法”
　1つの鎮痛補助薬を開始したら、副作用の許容範囲で十分増量する。それでも痛みが残存する場合には別の薬を開始するが、先行の鎮痛補助薬の副作用が問題となっていないならば、先行の鎮痛補助薬は中止せずに併用する。単剤では無効でも、作用機序の異なる薬剤を併用してはじめて鎮痛されることがあるからである。まず鎮痛が得られるまで併用していき、鎮痛が得られ安定した時点で、薬を少しずつ引いていく。次から次へと薬を併用していくので、一見“ヤブ医者”のようだが、こと鎮痛補助薬に関していえば、併用療法は鎮痛を得るために有効な方法である。
　もちろん、無効な薬を漫然と長期間使用するのは避けたいことなので、1つひとつの薬の効果を詳細に評価し記録しておくことが大切である。詳細な薬効の評価が使いこなしの極意といってもよいであろう。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,100

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
鎮痛補助薬(注射)開始後の評価のポイント
●持続静（皮下）注で開始した場合は、血中濃度が安定するまで数日間は経過をみる。
●リドカインは比較的眠気は少ないが、1,500mg/日程度まで増量しても効果が十分でない場合には中止する。強い眠気、徐脈、けいれんなどはリドカイン中毒の徴候である。
●ケタラールは眠気、悪夢、不快な情動体験、せん妄などが強い場合がある。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,58

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
効果判定−どれくらいで効いてくるのか？
　鎮痛補助薬の効果を判断するためにどれくらい待てばよいのか?とよく質問される。答えは「翌日から数日」である。参照→【7.1.2】「鎮痛補助薬の選択：2番手以降の鎮痛補助薬の選択」の表に示した「増量間隔の目安」が1つの目安である。翌日に劇的に効く場合から、効果は感じられないが数日経ってみて「そういえば先週よりは少しよいかも」という微妙な場合までさまざまである。どんな内服薬も大雑把にいって3〜5回程度飲んだところを1つの目安にしている。3〜5回服用すると、薬の血中濃度がだいたい一定になるからである。いずれにしても、服用を開始してから、少しの効果も見逃さずに把握することが大切である。
　それでは効果がなかったときには、どれくらい待てばよいのであろうか。薬の効果が一定になるのが5回程度飲んだ時点とすると、1日1回の薬でも1週間以内には効果が判定できることになる。“早く薬を使って痛みを和らげてほしい”という希望を患者がもっている場合には1〜2日様子をみて、“次の一手を打ったほうがよい”と思われる場合は、増量または変更、追加をする。“痛みに余裕はあるので薬の調整はゆっくりでいい”“あまり急いで薬を調整しないでほしい”という場合には1〜2週間ごとなど、ゆっくり調整する。ただし、どんなにゆっくりでも、2週間以上みる必要のある薬はないと考え、長くても1週間ぐらいで評価し、増量や薬の変更、追加を行うようにしている。進行がん患者の時間は限られており、また痛みの状況も進行し、何週間も何か月も薬の効果を待つことはできないからである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,239

＃10new!
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
痛みの保険適用がある抗けいれん薬
　わが国で痛みの保険適用がある抗けいれん薬は、三叉神経痛に対するカルバマゼピン、末梢神経障害性疼痛に対するミロガバリン、プレガバリンだけである
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,245

＃6
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
適応外使用なので同意は必須
　基本的な注意事項だが、鎮痛補助薬の多くは“痛み止め”として保険適用外なので、患者にそのことを説明し同意を得る。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,64

＃9
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
↓《重要です》
鎮痛補助薬を使用するポイント

�@少量からの開始で構わない
　鎮痛補助薬は実際に投与してみなければ、その患者に有効かどうかわからない。このように有効性が不明確なうえに眠気を生じやすい鎮痛補助薬が多いので、最初は少量から開始する。「これくらいのプロフィールの患者なら、この薬剤は中等量から開始できる」といった経験を積んでいる場合は別だが、通常は自分の確信が持てる少なめの投与量から開始するので構わない。

�A最大のポイントは"患者にわずかな効果の評価も求めること”
　少量から開始し十分な鎮痛効果が得られないと、患者によっては「この薬は効かない」という判断を下してしまい、ときには自己中止してしまうこともある。だから、「最初は少量から開始するので、効果が不十分かもしれません」と説明し、「効果がすこしでもあれば、増量することで鎮痛が得られる場合が多いので、すこしでも効いたかどうかを教えてください」とわずかな効果も見逃さず評価してもらうことが最大のポイントだ。また痛み自体は和らいでいないが、アロディニアは和らいでいることもある。投与前にアロディニアがあった場合には、投与後に変化がないかを確認しよう。
　さらに、痛みが誘発される姿勢や動作があれば、その際の痛みが和らいだかどうか突出痛の頻度が減ったかどうか、頻度は同じだが痛みの強さが軽くなったかなど、こまやかに尋ねることで微妙な効果をキャッチすることができる。そして、すこしでも効果があれば、十分増量しよう。
　微妙な変化も見逃さぬよう、患者とともに二人三脚で薬効を評価しよう。逆にこまやかな評価ができないのならば、鎮痛補助薬を使いこなすことは難しいので専門家に相談したほうがよい。
　
�Bこの薬剤は"無効"と判断したとき、どうするか?
　副作用が許容できる範囲で、鎮痛効果を判定する投与量（参照→鎮痛補助薬の投与量）まで十分増量を試みたかもう一度確認しよう。そして、無効だった薬剤は漸減・中止することを原則とする。ただし、A剤、B剤、単独投与では無効でも、メカニズムの異なるA剤+B剤の併用は有効ということもあるので併用してみるのも一法である。無効な薬剤を漫然と長期投与することは避ける。
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,98


【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
神経因性の痛みに対する鎮痛補助薬
　鎮痛効果とは、完全除痛か、まったくの無効かだけではない。つまり、All or Nothing ではない。まず最初の重要な第一歩は、夜間の良眠の確保である。第2は、昼間の痛みの強さとアロジニアを軽減して耐えられる程度に緩和することである。最初のうちは得られる鎮痛の程度に日内変動があることがある。最悪の痛みを24時間にわたり減らすことよりも、痛みが消失した時間、あるいは痛みが少ない時間が少しでも良くなることを目標にしていく。
　患者には、睡眠の改善はすぐ得られるが、最大の鎮痛効果が得られるまでには1週間あるいはそれ以上かかると伝えておくべきである。副作用は治療を制約する因子になる。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,62

＃9
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
鎮痛補助薬併用のコツ
　作用機序が異なるものを併用しよう。もしそれでも鎮痛がまったく得られないならば、内服や眠気の負担のもとになるので漸減・中止しよう。

（処方事例）
　クロナゼパム1回0.5mg (眠前)を開始。有効だが不十分
　→クロナゼパム1回1mg (眠前)に増量。増量による効果はないが副作用もない
　→クロナゼパム1回1mg眠前に加えて、ノルトリプチリン1回5mg1日2回を開始
　→鎮痛に対する満足を得た
　→数日後、患者と相談のうえ、クロナゼパム1回0.5mg眠前に減量してみる。
　→クロナゼパム1回0.5mg+ノルトリプチリン1回5mg1日2回で良好な鎮痛を得たので両剤を継続
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,101

＃9
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
どの鎮痛補助薬も無効というとき
●本当に無効か、十分増量を試みたか、メカニズムの異なるものを併用してみたか
　“すこしの効果も見逃さず、副作用が許容できる範囲で十分増量したか?"をしつこいようだがもう一度、確認してみよう。患者の満足が得られるレベルまで鎮痛が得られなくても、多少なりとも効果があれば増量するか、あるいは中止せずにメカニズムの異なるものを併用してみる。

●放射線治療
　骨盤内腫瘍で腰仙部神経叢浸潤による殿部〜下肢の神経障害性疼痛などは難しい痛みとされるが、放射線治療が有効な場合をよく経験する。

●ステロイドを利用する
　ステロイドには強力な抗浮腫、抗炎症作用がある。抗浮腫作用を利用して、脊髄圧迫症状や頭蓋内圧亢進症状に対してよく用いられている。脊椎転移による神経圧迫症状の際には大量に使用される。また、炎症が強い骨転移や皮膚転移の痛みにもよく効くことを経験する。
　一般的ではないかもしれないが、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター　緩和ケア科部長）はどうしても痛みが和らがない場合は腫瘍浸潤による炎症を抑制、または腫瘍による神経圧迫に対して痛みを感知する部位の浮腫軽減をねらってステロイドを試している。また、炎症が強い痛みには早期からステロイドを使用することも多い。
　ステロイドは、2〜3カ月以上の長期投与になると副作用が懸念される。ステロイドが有効な痛みかどうかを早期に判断するため、最初から高用量で開始し、その後必要に応じて漸減または中止することが多い。

●ステロイド投与のコツ
　長期投与による副作用が懸念されるので、短期決戦と心得る。効くか効かないかわからないような投与量で、ちびちび使用するのでは"害あって利なし"である
�@パルス療法:メチルプレドニゾロン1回1g、1日1回3日間点滴静注
→効果がまったくなければ中止
→効果があれば、ベタメタゾン1日8〜24mgで継続、投与期間が長期になるようなら適宜減量
�Aベタメタゾン1日8〜24mgを投与。3日ごとに投与量を減量し維持量とする (内服で2回以上に分ける場合は不眠の原因にならないよう、夕方の投与を避ける)
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,103

＃7
【7.1.1】使い方：ポイント、効果の確認
↓《重要です》
鎮痛補助薬で”無痛”になるわけではない
　リリカは、現在わが国で唯一がんの神経障害性疼痛に保険適用のある鎮痛補助薬なので、第一選択薬として使用されている（どちらかというと、世界中ではガバペンのほうが主流。ガバペンは、リリカとほぼ同じ薬剤)。ただ、鎮痛補助薬を加えると神経障害性疼痛が「完全になくなる」のではなく、オピオイドだけで治療するよりも「いくらか、少し・中程度に・ほどほどに」痛みが軽減する軽度の効果のようである。
　リリカだけに限らず、鎮痛補助薬はもちろん薬なので副作用がある。「眠くなったけど痛みは変わりないかも」という時は、一度立ち止まって評価して、中止することも考える。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,41

＃6
【7.1.1】ガイドライン、エビデンスと推奨
ガイドラインの推奨
　本ガイドラインでは、専門家の合意により、がんによる神経障害性疼痛に対して、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬、コルチコステロイドのうちいずれかを使用することを推奨する。
　どの薬物が他の薬物に比較して鎮痛効果が優れるという十分な根拠はないため、薬物の選択は、薬物の副作用、および、痛みを生じている病態から選択する。すなわち、副作用を含む薬物の効果が患者にとって好ましいものを優先して選択する。
例えば、不眠がある場合には鎮静作用のあるものを優先する、便秘がある場合には抗コリン作用の少ないものを優先する｡
　病態としては、コルチコステロイドは、脊髄圧迫症候群など神維への圧迫や炎症による痛みの場合に検討する。
いずれの薬物も少量で開始して．眠気などの副作川が出ない範囲で、3〜5日毎に増量する。増量の条件として、�@痛みがある程度緩和しており、増量により鎮痛効果が得られると考えられる、�A許容できる範囲の副作用である．�B使用量が一般的な用量の上限に達していないことを目安とする。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,242

＃10new!
【7.1.1】ガイドライン、エビデンスと推奨
「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン」の改定
　新GLの背景知識の項では、抗うつ薬のSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)よりSNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)のほうが鎮痛補助薬として有用性が高いとの知見から、SSRIが外されている。また、2019年に販売開始されたCa2+チャネルα2δリガンドであるミロガバリンについては、まだエビデンス評価はされていないものの追加掲載されている。
,月刊薬事(2021),63,1,60


【7.1.1】ガイドライン、エビデンスと推奨
↓《重要です》
Evidence-Based medicineに則ったがん疼痛治療ガイドラインでは
　日本緩和医療学会の作成したEvidence-Based medicineに則ったがん疼痛治療ガイドラインでは鎮痛補助薬を、鎮痛目的で使用する第1種鎮痛補助薬と、それ以外の緩下薬や制吐薬などの第2種鎮痛補助薬に分類している。
　このうち第1種鎮痛補助薬は「オピオイドよリ鎮痛作用の確実性が劣り、副作用があるため、オピオイドを至適投与量まで増量しても鎮痛効果が得られないときに使用を考慮する」とされ、その使用開始の目安は「モルヒネ経口投与で120 mg/日を越えたとき」である。
　WHO編「がんの痛みからの解放」第2版で鎮痛補助薬の使用が明言される以前は、鎮痛が得られるまで増量することでモルヒネ投与量が1000 mg/日を超える症例も少なからず経験した。しかし、鎮痛補助薬に関する知見が蓄積されるにつれ、鎮痛の主体であるモルヒネなどのオピオイド投与量はむしろ減少傾向にある。前述の目安量も今後、鎮痛薬に関する基礎的研究が進み、癌性疼痛治療の選択肢が広がるにつれ変更はありうるであろう。
,ペインクリニック(2002),23,12,1641


＃5
【7.1.1】ガイドライン、エビデンスと推奨
↓《重要です》
癌性の神経障害性疼痛に対する各鎮痛補助薬のエビデンスと推奨レベル
＜推奨のレべル＞
　　Ａ：強く支持する根拠がある
　　Ｂ：中等度の強さの根拠がある
　　Ｃ：弱い根拠しかない
　　Ｄ：全く，またはほとんど根拠がない

1.抗痙攣薬は，がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
1）推奨のレべル：Ａ（ガバペンチン），Ｂ（他の抗痙攣薬）
2）介入の有効性：ガバペンチンの有用性に関するエビデンスが最も高い．他の抗痙攣薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）三叉神経痛や帯状疱疹後神経痛，糖尿病性ニューロパチーなどに代表される非がん性の神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の有効性はすでに確立している。この知見に基づいて，抗痙攣薬は，がん性の神経障害性疼痛についても臨床的に使用されている．抗痙攣薬の中ではこれまでカルバマゼピンやフェニトイン，また比較的副作用の少ないクロナゼパムやバルプロ酸が用いられることが多かった．しかし，最近保険収載されたガバペンチンは，これまでの非がん性の神経障害性疼痛に対する有用性に加えて、がん性の神経障害性疼痛に対する臨床試験も多数行われており、エビデンスレべルの高さや副作用の観点よりこれまでの抗痙攣薬に代わって用いられるようになっている．

2.抗うつ薬は，がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して，有用か？
1）推奨のレべル：Ｂ（三環系抗うつ薬). C (その他の抗うつ薬）
2）介入の有効性：がん性の神経障害性疼痛に対する抗うつ薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）非がん性の神経障害性疼痛（例えば，帯状疱疹後神経痛や糖尿病性ニューロパチーなど）に対する抗うつ薬投与の意義はすでに証明されており，なかでも三環系抗うつ薬の有効性が高い
　がん性疼痛に対する抗うつ薬の有用性に関する報告はいくつかあるものの、いずれも質の高い臨床試験ではない．中には，がん性疼痛に対して，三環系抗うつ薬をオピオイドと併用して用いることに関して，抗コリン作用による眠気，意識障害，□渇などの副作用とのバランスから疑問視するRCTも報告されている。非がん性疼痛においては，三環系抗うつ薬の代表であるアミトリプチリンと比較して副作用が少なく，有効性が同様であるとの報告に基づいて，ノルトリプチリンや他の抗うつ薬を推奨する意見もあるが，がん性疼痛におけるエビデンスは不十分である. SSRIをはじめとする他の抗うつ薬に関しては，がん性疼痛における報告はほとんどない．現状では，抗うつ薬をがん性疼痛に用いる場合には特に副作用とのバランスに注意して使う必要がある．

3.抗不整脈薬は，がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
1）推奨のレべル：Ｃ
2）介入の有効性：がん性の神経障害性疼痛に対する抗不整脈薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）抗不整脈薬は，非がん性の神経障害性疼痛に対する有効性はほぼ確立している。一方，がん性疼痛においては特にリドカインについて肯定的な報告はあるものの,RCTではその有用性を実証することがこれまでのところできていない。メキシレチンやフレカイニドなど他の抗不整脈薬も含め，現状では抗不整脈薬のがん性の神経障害性疼痛に対する有効性に関する結論は出ていない

4.ケタミン（NMDA受容体拮抗薬）は，がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して，有用か？
1）推奨のレべル：Ｂ
2）介入の有効性：がん性の神経障害性疼痛に対する有効性についてのエビデンスは不十分である.
3）ケタミンは，非がん性の神経障害性疼痛に対する鎮痛効果がある程度示されているものの，幻覚などの副作用のため，その使用はかなり制限されている。また，がん性疼痛においても，鎮痛効果に関する肯定的な臨床報告は多数行われており、中にはRCTも存在する。しかし，いずれも小規模試験であることや，投与方法にかなりばらつきが大きいことや実際の臨床での使用状況と異なるなど，エビデンスとして十分に満足できるものではない。

5.オピオイドは、がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
1）推奨のレベル：Ｂ
2）介入の有効性：神経障害性疼痛に対するオピオイドの有用性は不十分ながら示されている.
3）がん性疼痛の場合には，神経障害性疼痛＝オピオイドが効きにくい痛みというイメージが強いが，これはけっしてオピオイドが神経障害性疼痛に効かないことを意味しているわけではない、非がん性の神経障害性疼痛についてのオピオイドの有用性についてはすでに示されている。がん性疼痛においては，非がん性疼痛のように純粋な神経障害性疼痛は少ないことから，ＷＨＯ方式によるオピオイド投与が鎮痛補助薬に先行することが多く，がん性の神経障害性疼痛を特に対象としたオピオイドの有用性についての評価は難しい．一般的には，オピオイドはがん性の神経障害性疼痛に対してある程度の鎮痛効果を認めつつも，タイトレーションに伴って相対的に副作用とのバランスが問題となることから，ここに鎮痛補助薬の併用の意義があるものと考えられている。

6.鎮痛補助薬は組み合わせて使用することは．がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
1）推奨のレベル：Ｃ
2）介入の有効性：鎮痛補助薬を組み合わせて使用することによる有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）様々な鎮痛補助薬の併用使用は実際には広く行われているものの，この有用性を支持できる臨床試験はこれまでのところ存在しない．一般的な併用方法としては，まず１薬を少量から開始，効果と副作用のバランスを考慮しながら増量・調節し，それでも鎮痛効果が不十分な場合には他薬併用を考慮する。　また，再評価の段階で有用性がないと判断される場合には，その薬物は原則として中止する．併用する薬物の選択については，使用中の薬物とは薬効分類上異なるクラスの薬物（例えば，抗痙攣薬を使用している場合には，次は抗うつ薬から選択，など）を適宜選択・併用していくことが推奨されてきた。しかし近年では，エビデンスレベルの高い順に選択していく方法や，受容体レベルでの作用機序は異なるという観点から同じクラスの薬物群の中で併用する（例えば，抗痙攣薬をすでに使用していても，別の抗痙攣薬をさらに併用，など）ことも提唱されるようになっている．いずれにせよ，その有用性に関する評価は今後の課題である
,臨床緩和医療薬学(2008),,,83

＃7
【7.1.1】ガイドライン、エビデンスと推奨
がんによる神経障害性疼痛の治療エビデンスは多くない
　鎮痛補助薬は神経障害性疼痛に対して用いられるが、がんによる神経障害性疼痛に対する効果は、実はあまりよくわかっていない。現在使用されている鎮痛補助薬の多くは、帯状疱疹後神経痛や糖尿病性神経障害などの非がんの神経障害性疼痛に対する研究結果をもとに、がんによる神経障害性疼痛にも用いられている。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,40

＃5
【7.1.1】副作用
鎮痛補助薬の副作用
　抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、NMDA(N-Methy1-D-Aspartate)受容体拮抗薬や副腎皮質ステロイドなどが現在臨床で使用されている代表的な鎮痛補助薬であり、さまざまながん性疼痛治療ガイドラインにおいてもこれら鎮痛補助薬の使用が推奨されている。鎮痛補助薬の使用は、鎮痛が得られにくい痛みに対し、オピオイドの増量による副作用を軽減するために使用していると考えることも可能である。一方で抗てんかん薬による眠気、ふらつき、抗うつ薬による眠気、便秘、NMDA受容体拮抗薬による眠気、めまいなどいずれの薬剤にも副作用が存在し、オピオイド増量時にみられる副作用に類似している。鎮痛補助薬の併用により、いままでまったくオピオイドに反応しなかった痛みが半減するといったことも経験される一方で、オピオイド増量時と同様に眠気、便秘、ふらつきなどの副作用が出現し多数の薬剤の併用の結果、いずれの薬剤で副作用が強く出現しているのかの判断が困難となることも多い．したがって、鎮痛が得られているかどうか、どの副作用が最も問題になっているのかの評価をくり返していくことが重要である。このことは同時にオピオイド増量にて、便秘、眠気、嘔気が強くなったのに痛みが取れていないと評価する前に、十分にオピオイドの副作用対策ができているかどうかの評価が必要であることを意味している。
,緩和医療学(2008),10,2,9

＃8
【7.1.1】副作用
鎮痛補助薬によるせん妄
　さまざまな種類の鎮痛補助薬が使用されるが、三環系抗うつ薬など抗コリン作用を有する薬剤はせん妄の原因となりやすい。鎮痛補助薬の第1選択薬として使用されているプレガバリン(リリカ)やガバペンチン(ガバペン)についても少数例だがせん妄の報告はあり注意を要する。
　対応は、オピオイドが原因の場合と同様に、�@原因薬剤の減量・中止を試みること、�A抗精神病薬にて治療を加えること、である。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,222

＃8
【7.1.1】副作用
共通の副作用をもつ薬剤は個別のタイトレーションをしないと、どの薬が原因かわからなくなる！
　鎮痛補助薬を使わなければならないような症例は、どうしても眠気の副作用をもつ薬を多種類使わなければならなくなることが多い。同時に2種類以上の薬剤を動かしてしまうと、どの薬の効果が出たのか、あるいはどの薬の副作用が出たのかわからなくなってしまう。そのためわれわれ（杏林大学麻酔科学教室）は、薬剤の調整が必要なときには、緊急の場合を除きそれぞれの薬剤ごとに効果と副作用を評価しタイトレーションを行うようにしている。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,345

＃6
【7.1.1】副作用
鎮痛補助薬：抗けいれん薬の眠気に対処
　鎮痛補助薬として使用される抗けいれん薬は種類が多いが、一般に半減期の短いガバペンチンやバルプロ酸ナトリウムは用量調整が行いやすいので眠気が懸念される場合でも使用しやすい。たとえば、�@眠前だけ使用し眠気の程度を観察してから、日中も使用するようにする。�A1日3回の処方を1日1〜2回としてみるなどである。筋弛緩薬のバクロフェンも眠気を生じることが多い薬剤だが、半減期が短く眠気の調節は行いやすい
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,59

＃5
【7.1.1】副作用
ステロイド、ケタミンの使用には注意を
　ステロイドは局所の浮腫軽減が目的であり、抗てんかん薬のような直接的効果を示すものではなく、高齢者ではせん妄(興奮)や中止時退薬症状(倦怠感)をきたしやすい薬です。塩酸ケタミンは麻酔薬なのでそれ自体が鎮痛作用を持ちますが、せん妄を起こしやすく、また不正使用や乱用の問題から麻薬に指定されたので、適応症以外に使うべきではありません。
,在宅がん緩和治療ハンドブック(2009),,,83

＃5
【7.1.1】副作用
鎮痛補助薬と依存性
　鎮痛補助薬のなかには依存性が問題となる薬剤に注意する必要がある．
(1)メチルフェニデート：
　メチルフェニデートは、眠気に対する対策薬として頻繁に使用される薬剤である．しかし依存性が高く、一部の医院からの過剰投与が問題となり、2007年11月からうつ病への適応がはずされただけでなく、流通管理がおこなわれるようになり、もともと適応外使用で使われてきた眠気に対する使用はナルコレプシー以外には実際には不可能となってしまった．現状での対策はオピオイドスイッチングが勧められる．現在、日本緩和医療学会で医師主導の臨床治験を計画中である．
(2)ケタミン：
　ケタミンはNMDA受容体拮抗薬として神経障害性疼痛に対して使用され、古くからは麻酔剤として鎮痛効果、鎮静効果をあわせもった薬剤として使用されてきた．オピオイドが効きにくい痛みに対しては、持続静注、持続皮下注がおこなわれ、現在では経口投与もおこなわれている。ケタミンにおいても、ケタミンがもっている催幻覚作用によって社会的問題が発生しているため、2007年1月より麻薬指定となっている．　また、これまでの鎮痛補助薬としての使用も適応外使用であったため、これに対しても医師主導の臨床治験が計画されている。
,緩和医療学(2008),10,2,6



　

【7.1.2】「鎮痛補助薬選択法」
　　　　　　　├→基本的考え方
　　　　　　　├→鎮痛補助薬ラダー（第1、第2、第3段階）による選択
　　　　　　　├→作用機序から選択
　　　　　　　├→痛みの性状、患者の症状から選択
　　　　　　　└→鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択

＃7
【7.1.2】基本的考え方
↓《重要です》
鎮痛補助薬の考え方
　痛みの原因の診断を行い、他の治療の適応を検討（神経ブロック・放射線療法など）
　まずは可能な限り疼痛の原因検索・性状の確認を行う。早期から使用を検討とは言っても、オピオイドの効果が不十分、もしくは十分に増量できない状況であることが望ましい。鎮痛補助薬は基本的には鎮痛薬ではなく、一般に神経障害性疼痛への有効性が40〜60％と低いからである。また、眠気、便秘・相互作用などの有害事象が少なくないため、神経ブロック、放射線療法などと組み合わせながら、最小の使用量を目指すべきである。「腰痛があるからプレガバリン」のような使用は、いたずらに有効率を下げ、有害事象のリスクを生じるだけに終わる場合も多い。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,292

＃7
【7.1.2】基本的考え方
鎮痛補助薬の使い方
鎮痛補助薬としては、NSAIDs・アセトアミノフェン・オピオイドとA)抗けいれん薬、B)抗うつ薬(SNRI)、C)抗不整脈薬、D)NMDA受容体拮抗薬、E)ステロイド、F)漢方薬のいずれかを併用
●それぞれ効果がなく副作用のみが問題となる場合はその時点で他剤への変更を検討
●それぞれ効果はあるが不十分な場合や増量困難な場合は他の鎮痛補助薬の併用も考慮
●C)抗不整脈薬･D)NMDA受容体拮抗薬については緩和ケアチームとの相談のうえで用いることが望ましい
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,121

＃7
【7.1.2】基本的考え方
↓《重要です》
効果の面でいえば結局、三環系抗うつ薬
　鎮痛における効果の指標の一つであるNNT(need number to treat)は、1人の患者が鎮痛効果(例えば、痛みが50％減るなどと設定される）を得られるまでに、何人に対して投与が必要かを表すものである。最もエビデンスのある三環系抗うつ薬ですら、NNTは3程度である。近年、第一選択的に使用されることが多いプレガバリンや、一般にも知名度の上がったSNRIのデュロキセチンは、報告によっても異なるがNNT4〜6程度でしかない。この論文の著者らは、2005年と2010年の比較でも大まかな傾向はかわっておらず、使用指針の改訂は必要ないとしており、医療技術の進歩にもかかわらず、この10年程度では飛び抜けた治療成績を持つ薬剤はないのが実情である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,293

＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬のラダー
・痛みの性質・原因により鎮痛補助薬を選択
・迷った場合には効果発現時間の早い薬剤から試し、無効であれば中止し次の薬剤を
・組み合わせる場合には作用機序の異なった薬剤を選択する
・エビデンスの高い薬剤から使用する。

,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,82


【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
↓《重要です》
国立がんセンター中央病院鎮痛補助剤選択法(4段階ラダー)
　国立がんセンター中央病院では鎮痛補助薬を必要とする痛みの治療に、病院独自のガイドラインを作成することで対応している。
　鎮痛補助薬の選択基準を、WHOの提示する癌疼痛治療法の3段階ラダーにならい下記の4段階としている。さらに、各段階での薬剤を固定することで鎮痛補助薬の使用を積極的に行えるようにしている。
　　第1段階　クロナゼパム【適応外】
　　第2段階　アモキサピン【適応外】またはノルトリプチリン【適応外】
　　第3段階　メキシレチン【適応外】またはリドカイン【適応外】
　　第4段階　ケタミン【適応外】

　 　第1段階として、他の薬剤に比べ使用制限の少ないクロナゼパムを使用する。
　クロナゼパムは血液障害などの重篤な副作用が少なく、また、心疾患や緑内障、排尿障害などを意識せずに使用できる。投与初期は夜間の睡眠障害にも有効で、除痛効果の発現も早い。クロナゼパムが有効な症例では、投与初日から痛み、しびれの軽減がみられることが多い。国立がんセンター中央病院では、1回0.5 mg(就寝前)を初回量とし、症状の改善を観察しながら徐々に増量し1回0.25〜1 mgを1日3〜4回まで増量している。特に日中の服用においては、1回0.25 mg位の増量にするとめまい、ふらつき、運動失調などの副作用が少ない。
　クロナゼパム単独で十分な効果が得られない場合、第2段階としてアモキサピンまたはノルトリプチリンを単独またはクロナゼパムとの併用で投与する。
　アモキサピンは三環系抗鬱薬の中では抗コリン作用が軽度で、作用発現も投与後2〜3日と早い。 50 mg/分2/日から投与を開始し、通常50〜75 mg/分2〜3/日で効果が得られるが、必要により150 mg/分3/日まで増量できる。アモキサピンが使用できない場合にはノルトリプチリンを使用する。ノルトリプチリンはアミトリプチリンに比べ鎮静作用や抗コリン作用、心毒性が少ない。投与法・投与量については前述の抗鬱薬に準ずる。国立がんセンター中央病院の経験では、開胸後痛症例のほぼ80%に、第2段階までの薬剤投与により患者からの満足を得ている。
　第3段階の薬剤はメキシレチンまたはリドカインを使用している。
　メキシレチンは抗不整服薬のなかで比較的安全に使用できる薬剤であり、2000年7月に「糖尿病性神経障害に伴う自覚症状(自発痛、しびれ感)の改善］の適応が追加されている。眠気、便秘の副作用がなくモルヒネとの併用には好都合であるが、効果発現に高用量を必要とすることも多いため第3段階で使用している。国立がんセンター中央病院での投与量は、150 mg/分3/日から投与を開始し、必要により600 mg/分3/日まで増量している。
　メキシレチンの投与でもコントロールできない場合、第4段階としてNMDA受容体格抗薬であるケタミンを患者の状況により持続静脈投与、持続皮下投与または経口投与で使用している。
　鎮痛補助薬としての投与量は麻酔量の1/5程度で、持続静注での投与量は0.1〜0.2 mg/kg/hrである。経口投与では200 mg/分4/日が効果的である。副作用として注射では眠気、ふらつき、めまい、悪夢、混乱などが、経口では吐き気、ふらつき、浮遊感、非現実感などがみられることがある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,161

＃5
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
国立がんセンター中央病院の鎮痛補助薬ラダー
　　第1段階:リボトリール 0.5mg寝る前
　　　　　　　　　1回 0.25〜1mg、1日3〜4回まで増量
　　第2段階:アモキサンもしくはノリトレン
　　　　　　　　　単独またはリボトリールと併用
　　　　　　　アモキサンは眠前25mgまたは50mg　分2
　　　　　　　　　通常は50〜75mg/日で有効
　　第3段階:　メキシチール 450mg分3より開始。
　　　　　　　　　症状に応じて600mgまで増量
　　　　　　　またはキシロカイン注100〜200mg/日
　　第4段階:ケタラール持続静注・皮下注
　　　　　　　　　　　　　　0.1〜0.2mg/kg/時
　　　　　　　　　　　　　内服　200mg　分4
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,57


【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
↓《重要です》
国立がんセンター中央病院鎮痛補助剤選択法(4段階ラダー)
　誰でも出来る神経障害性疼痛としての鎮痛補助薬ラダーが注目されている。第1段階は抗痙攣薬または抗鬱薬であり、第2段階は抗痙攣薬と抗鬱薬の併用であり、第3段階は抗不整脈薬の併用である。第4段階としてNMDA受容体拮抗薬が挙げられている。
　国立がんセンター中央病院ではそれに則って鎮痛補助薬ラダーを作成し院内で使用し多施設で検証中である。クロナゼパムは眠前0.5 mgから開始し有効性がみられれば眠気の程度をみながら増量していく。クロナゼパムで有効性がみられなければ2日後より、抗うつ薬のアモキサピンを眠前25 mg、もしくは50 mg分2で処方開始する。3〜5日以内にそれでも鎮痛効果が不十分である場合にはメキシレチン300 mg分3を併用している。それでも除痛困難である場合には、ケタミンの経口投与を行っている。200 mg分4で開始している(苦みがあるのでスポーツドリンクで割っている)。この方法は既に多くの施設で行われているが、今後この方法に関して科学的な検証を行う予定である。
　経口投与ができない患者の場合には、持続静脈内投与もしくは持続皮下投与により、ケタミン50〜600 mg/day、リドカイン100〜1,200 mg/dayをどちらか一方を単独で開始し、難治性の疼痛に対しては組み合わせて投与している。
　もちろんオピオイドとの併用が行われている。
,患者の疑問に答えるオピオイドの要点(2005),,,95


＃5
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の具体的な使い方・鎮痛補助薬ラダー
　誰でも出来る神経障害性疼痛としての鎮痛補助薬ラダーが注目されている。第1段階は抗痙攣薬または抗鬱薬であり、第2段階は抗痙攣薬と抗鬱薬の併用であり、第3段階は抗不整脈薬の併用である。第4段階としてNMDA受容体拮抗薬が挙げられている。われわれ（国立がんセンター中央病院）はそれに則って鎮痛補助薬ラダーを作成し院内で使用し多施設で検証中である。クロナゼパムは眠前0.5 mgから開始し有効性がみられれば眠気の程度をみながら増量していく。クロナゼパムで有効性がみられなければ2日後より、抗うつ薬のアモキサピンを眠前25 mg、もしくは50 mg分2で処方開始する。3〜5日以内にそれでも鎮痛効果が不十分である場合にはメキシレチン300 mg分3を併用している。それでも除痛困難である場合には、われわれ（下山直人：国立がんセンター中央病院）はケタミンの経口投与を行っている。200 mg分4で開始している(苦みがあるのでスポーツドリンクで割っている)。この方法は既に多くの施設で行われているが、今後この方法に関して科学的な検証を行う予定である。経口投与ができない患者の場合には、持続静脈内投与もしくは持続皮下投与により、ケタミン50〜600 mg/day、リドカイン100〜1200 mg/day をどちらか一方を単独で開始し、難治性の疼痛に対しては組み合わせて投与している。　もちろんオピオイドとの併用が行われている。
,患者の疑問に答えるオピオイドの要点(2005),,,95

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
神経障害性の痛みに対する鎮痛補助薬

a：アミトリプチリンに忍容性がない場合は、ノルトリプチリンやデュロキセチンを考える。しかし作用機序が同じ場合はそうすべきではない。
b：コルチコステロイドの全身投与はがんに関連した神経障害性の痛みに対する選択肢の1つである。特に痛みが四肢の脱力を伴っている場合や他の治療方法によって恩恵を受けていると期待されている場合において(例えば、放射線療法)。
c：ガバペンチンの効果が不十分な患者がプレガバリンに変更すること、作用機序が異なる抗てんかん薬〔例えば、バルプロ酸に変更すること〕のいずれか最良の方法であるかは明らかになっていない。ガバペンチンは直接プレガバリンに変更することができる。一般的に他の薬への変更の場合は一旦ガバペンチンの使用を止めて、新しい抗てんかん薬の有効量を設定しなおさなくてはならない。
d：脊髄鎮痛法、神経ブロックなど。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,349


【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
神経因性の痛みに対する鎮痛補助薬
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(ステップ 5)脊髄鎮痛法
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　　　　　　　　(ステップ 4)NMDA受容体チャネル拮抗薬
　　　　　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　　　(ステップ 3)三環系抗鬱薬と抗痙攣薬b)
　　　　　　　　　　↑
　　　　　(ステップ 2)三環系抗鬱薬または抗痙攣薬b)
　　　　　↑
(ステップ 1)コルチコステロイドa)

　がん自体による場合は、非ステロイド性消炎鎮痛薬と強オピオイド鎮痛薬の併用処方に効果がみられない場合にのみ使用する。
　a)下肢に脱力がある場合には、コルチコステロイドの試用が重要である。
　b)ある医療センターでは、抗痙攣薬の代わりに、メキシレチン、局所麻酔薬、ナトリウムチャネル拮抗薬である抗心性不整脈薬を使用している。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,61


【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬ラダー
　　　　　　　　　　　　　　　(ステップ 4)硬膜外麻酔
　　　　　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　　　(ステップ 3)抗不整脈薬orケタミン
　　　　　　　　　　↑
　　　　　(ステップ 2)抗けいれん薬and抗鬱薬
　　　　　↑
(ステップ 1)抗けいれん薬or抗鬱薬

,薬の知識(2003),54,7,28

＃5
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
聖路加病院　緩和ケア病棟での鎮痛補助薬ラダー

聖路加病院　緩和ケア病棟での鎮痛補助薬ラダー

鎮痛補助薬の使用方針
	眠気が強くないとき	眠気が強いとき
Step 1	抗うつ薬	抗不整脈薬
Step 2	抗てんかん薬	抗てんかん薬
Step 3	抗不整脈薬	抗うつ薬
Step 4	NMDA受容体拮抗薬	NMDA受容体拮抗薬
予後をみながら	ステロイド薬	ステロイド薬

,緩和医療学(2008),10,2,20

＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
神経障害性疼痛に対する各薬物の特徴

【神経障害性疼痛に対する各薬物の特徴(1)】

薬物クラス	剤型	開始用量	用量の漸増	最大用量
第一選択薬
三環系抗うつ薬
第二級アミンTCA： ノルトリプチリン (第二級アミンTCAを利用 できない場合にのみ、第三級 アミンTCAを使用する）	経口剤	就寝時に25mg/日	忍容性が認められる場合には 3〜7日ごとに1日25mg ずつ増量	1日量150mg; 有効成分とその代謝物の血液 濃度が100ng/mL(mg/L)を 下回る場合には、慎重に用量 の漸増を継続する．
カルシウムチャネルα2δリガンド
ガバペンチン	経口剤	就寝時に100〜300mg/日 または100〜300mg／日を 1日3回分割投与	忍容性が認められる場合には、 1〜7日ごとに100〜300mg (1日3回）ずつ増量．	1日量3,600mg(1日3回分服); 腎機能の低下が認められる場 合には減量する．本邦では、 2,400mgまでしか承認されて いない．
プレガバリン	経口剤	75mg/日を1日1〜2回分 服または150mg/日を1日3 回分割投与	3〜7日後に1日量300mgま で増量．その後は、忍容性が 認められる場には、3〜7日 ごとに150mg/日ずつ増量	1日量600mg(200mgを1 日3回または300mgを1日 2回分割投与）； 腎機能の低下が認められる場 合には減量する．
第二選択薬（日本国内で臨床試験が行われている疾患特異的な治療薬）
ノイロトロピン	経口剤 （注射剤）	4錠（16単位)／日を1日2回 分割投与	4錠（16単位）1日2回で 維持	1日量4錠（16単位）
SNRI(選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)
デュロキセチン	経口剤	20mg/日を1日1回朝食後	1週間後に1日1回40〜60 mgまで増量．	1日量60mgを1日1回朝食 後
抗不整脈薬
メキシレチン	経口剤、 (注射剤）	300mg/日を1日3回分割投 与	1週間ごとに100〜150mg ずつ漸増． 本邦では最大300 mg/日までしか承認されてい ない	750mg、1日3回
第三選択薬
麻薬性鎮痛薬
フェンタニル	経皮吸収 貼付剤、 (注射剤）	フェンタニルパッチ（3日型・ 2.1mg)1枚を3日に1回貼替； 本邦では他の麻薬性鎮痛薬か らの切り替えしか認められて いない	1〜2週間ごとに鎮痛効果お よび忍容性を評価しながら漸 増する．	最大投与用量という概念は存 在しないため、慎重に漸増す る．比較的高用量（モルヒネ 塩酸塩換算120mg/日以上) の場合には、疼痛専門医の評 価を受けることを考慮する。
オキシコドン	経口剤	オキシコドン錠5mg/日を 1日1回
モルヒネ	経口剤、 坐剤、 注射剤	モルヒネ硫酸塩10〜15mg/ 日を1日1回、あるいは、モ ルヒネ塩酸塩10〜15mg/日 を1日5〜6回（4時間ごと） に分割投与．
ブプレノルフィン	坐剤	ブプレノルフィン塩酸塩坐剤 0.25mg/日を1日1回
	経皮吸収 貼付剤； (承認）	5mg/日を7日間ごとに貼付	7日間ごとに鎮痛効果および 忍容性を評価しながら漸増し、 最大20mg(/7日間）とす ることを考盧する．
	口腔粘膜 貼付剤 （開発中）	0.3mg/日を1日1回投与	1〜2週間後に鎮痛効果およ び忍容性を評価しながら、0.6 mgを1日1回に増量する．維 持量は0.3mgまたは0.6mg
トラマドール	注射剤、 経口剤	経口剤50〜75mg/日を1日 1回または1日2回分割投与	忍容性が認められる場合には、 3〜7日あたり50〜100mg を分割投与によって漸増させ る（経口剤)．	1日量300〜400mgを1日 4回分割投与

※いずれの薬物も患者の状況に応じてその初期用量を設定し、維持量まで漸塒・漸減すること

【神経障害性疼痛に対する各薬物の特徴(2)】

薬物クラス	治療効果判定のた めの期間	主要な副作用	使用上の注意	鎮痛以外の効果	本邦における状況
第一選択薬
三環系抗うつ薬
第二級アミンTCA： ノルトリプチリン (第二級アミンTCAを利用 できない場合にのみ、第三級 アミンTCAを使用する）	6〜8週間とし、 忍容性の得られる 最大用量で2週間 以上	鎮静,口内乾燥、霧視、体 重増加、尿閉	心疾患,緑内障,自殺リスク, 発作障害、トラマドールの 併用	うつ病の改善、不眠症の 改善	うつ病に対して承認・販売されてい るが、神経障害性疼痛に対する適応 はない
カルシウムチャネルα2δリガンド
ガバペンチン	用量漸増期間とし ての3〜8週間に 加え、最大用量で 2週間	眠気、浮動性めまい、末梢 性浮腫、体重増加	腎機能不全	睡眠障害の改善、臨床的に 顕著な薬物相互作用は認め られない。	難治性てんかんに対して承認・販売 されているが、神経障害性疼痛に対 する適応はない。
プレガバリン	4週間	眠気、浮動性めまい、末梢 性浮腫、体重増加	腎機能不全	睡眠障害の改善、不安の改 善．臨床的に顕著な薬物相 互作用は認められない.	帯状疱疹後神経痛および末梢性神経 障害性疼痛に対して承認・販売され ている
第二選択薬（日本国内で臨床試験が行われている疾患特異的な治療薬）
ノイロトロピン	4週間	悪心、眠気があるが、いず れの発症頻度も0.1％未満で ある．	特になし	睡眠障害の改善、不安の改 善の報告がある．臨床的に 顕著な薬物相互作用はない.	帯状疱疹後神経痛に対して承認・販 売されている．
SNRI(選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)
デュロキセチン	4週間	悪心	肝機能障害、腎機能不全 アルコール乱用、トラマドー ルの併用	抑うつ症状の改善	うつ病に対して承認・販売されてい るが、有痛性糖尿病性ニューロパ チーに対しては開発中である．
抗不整脈薬
メキシレチン	4週間	悪心、眠気、不整脈、循環 虚脱	催不整脈作用があるため、 心電図によるスクリーニン グとフォローアップが推奨 される	特になし	有痛性糖尿病性ニューロパチーに対 して承認・販売されている．
第三選択薬
麻薬性鎮痛薬
フェンタニル	4週間	悪心・嘔吐､便秘、傾眠状態、 浮動性めまい	薬物乱用、治療開始期間 中の運動障害		経皮吸収貼付剤（3日型）が、中等 度〜高度の慢性疼痛・がん性疼痛に 対して承認・市販。ただし、他の麻 薬性鎮痛薬からの切り替え使用のみ が承認されている。
オキシコドン					中等度〜高度のがん性疼痛に対して 承認・市販
モルヒネ					モルヒネ塩酸塩が高度の疼痛に対し て承認されている．徐放型モルヒネ 製剤は中等度〜高度のがん性疼痛に 対して承認・市販されている．
ブプレノルフィン 坐剤					術後、各種がんによる疼痛に対して 承認・市販
ブプレノルフィン 経皮吸収貼付剤					非オピオイド鎮痛薬で治療困難な変 形性関節症/腰痛症に伴う慢性疼痛 に対して承認
ブプレノルフィン 口腔粘膜貼付剤					中等度から重度の帯状疱疹後神経痛 に対して開発中
トラマドール	4週間	悪心･嘔吐、便秘、傾眠状態、 浮動性めまい、痙攣発作（素 因を持つ者）	薬物乱用歴、治療開始期間 中の運動障害、痙攣発作, SSRI,SNRI,TCAの併用	鎮静作用のすみやかな発現	軽度〜中等度のがん性疼痛に対して 承認・市販。慢性疼痛に対して承認・ 市販

,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,22

＃9
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の選択：2番手以降の鎮痛補助薬の選択
　同じ抗けいれん薬のなかでもそれぞれメカニズムはすこしずつ異なるので、ある抗けいれん薬が無効でも他の抗けいれん薬が有効ということはよくある。たとえば、バルプロ酸ナトリウム(GABA分解酵素阻害薬)とクロナゼパム(GABAA作動薬)はどちらもGABA神経系に関与するが、作用のメカニズムは異なるので併用することで鎮痛効果が強まる可能性がある。

【二番手以降はメカニズムの異なるものを選択】

薬効		一般名	剤形	作用機序						増量間隔の 目安
				�@神経の興奮をなだめる			�A防衛手段を活性化させる		�B炎症や 浮腫を抑える
				Naチャ ンネル 阻害	Caチャ ンネル 阻害	NMDA 受容体 阻害	GABA 抑制系の 活性化	下行性疼 痛抑制系 の活性化
抗けいれん薬		ミロガバリン	内服		◎					3〜4日ごと
		プレガバリン	内服		◎					2〜3日ごと
		バルプロ酸ナ トリウム	内服	○			◎ (GABA 分解酵素 阻害)			2〜3日ごと
		クロナゼパム ※ベンゾジア ゼピン系（抗 不安作用、筋 弛緩作用)	内服				◎(GABA A作動薬)			2〜6日ごと
		ラコサミド	内服	◎						3〜4日ごと
		カルバマゼピ ン	内服	◎						2〜3日ごと
筋弛緩薬		バクロフェン	内服		○		◎ (GABA B作動薬)			1日ごと
抗 う つ 薬	三環系 抗うつ薬	ノルトリプチ リン アミトリプチ リン	内服	◎				◎		1〜7日ごと
		クロミプラミ ン	注射	◎				◎
	SNRI	デュロキセチ ン	内服	◎				◎		7日ごと
NMDA 受容体拮抗薬		ケタミン	注射			◎
		イフェンプロ ジル	内服			◎				1日ごと
抗不整脈薬		メキシレチン	内服	◎						1〜3日ごと
		リドカイン	注射	◎
オピオイド								◎
ステロイド		プレドニゾロン ベタメタゾン	内服 注射						◎

,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,97
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,233

　　　　　　参照→【7.1.2】「鎮痛補助薬の作用機序と投与量」

＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン

【日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン】

	神経障害性疼痛	三叉神経痛
第一選択薬	三環系抗うつ薬 (ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン） Caチャネルα2δリガンド（プレガバリン、ガバペンチン） PHN(ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤） PDPN(デュロキセチン、メキシレチン、エパルレスタッ卜）	カルバマゼピン
第二選択薬	ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤 デュロキセチン メキシレチン	ラモトリギン バクロフェン
第三選択薬	麻薬性鎮捕薬

PDPN:痛みを伴った糖尿病性神経障害

国外の神経障害性疼痛薬物療法ガイドラインの比較

【国外の神経障害性疼痛薬物療法ガイドラインの比較】

薬物の種類	IASP	CPS	EFNS
三環系抗うつ薬(TCA)	第一選択薬	第一選択薬	第一選択薬 (PPN、PHN、CP)
カルシウムα2δリガンド	第一選択薬	第一選択薬	第一選択薬 (PPN、PHN、CP)
SNRI(デュロキセチン）	第一選択薬	第二選択薬	第二選択薬(PPN)
局所リドカイン	第一選択薬（局所性の神 経障害性痛）	第一選択薬（局所性の神 経障害性痛）	第一選択薬(PHN)
オピオイド鎮痛薬	第二選択薬（状況により）	第三選択薬	第二選択薬 (PPN、PHN、CP)
トラマドール	第二選択薬（状況により）	第三選択薬	第二選択薬 (PPN、PHN)

IASP:International Association for Society of Pain、CPS:Canadian Pain Society、EFNS:European Federation of Neurological Societies、PHN:帯状疱疹後神経痛、CP:中枢性疼痛、PPN:有痛性多発性神経障害
,ペインクリニック(2014),35,3,63


＃10new!
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の選択方法
　下図に最近の多くの医師が行っている（と思う）鎮痛補助薬の選択アルゴリズムを示す。現在国内でまず使用される鎮痛補助薬はリリカだろう。特に国内では神経障害性疼痛の保険適用を取得したため、使用しやすい状況になった（国際的にはガバペン)。リリカである程度効果があるが不十分な場合には何かを上乗せし、全く効果がない場合にはリリカを変更する。その時には、異なる作用機序の薬剤から選択するため、例えば、下降抑制系に作用する薬剤から選択する。さらにそれでも効果がない場合には、Naチャネル阻害薬やNMDA受容体拮抗薬から選択する…、といった具合になる。内服できない場合は選択肢がぐっと減るが、ケタラールかキシロカインの持続注射のうちいずれかを選択するかと思われる。後述するが、「本当に効果がある」のかどうかは意見の分かれるところである。

,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,111

＃9
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の選択と使用にあたってのコツ
　緩和ケアの第一人者であるTwycrossは第一選択としてステロイド薬を使用し、その次の段階として抗うつ薬または抗てんかん薬、抗うつ薬と抗てんかん薬の併用、NMDA受容体拮抗薬の追加の順で使用することを推奨している。 同じくPortenoyは、第一選択薬として電位依存性Caチャネルに作用する抗てんかん薬、抗うつ薬、ステロイド薬を挙げており、それらで効果が不十分な場合にはNaチャネルに作用する抗てんかん薬、NMDA受容体拮抗薬の使用を検討することを推奨している。
　筆者（茅根義和：東京共済病院　緩和ケア内科）は以下のような基本原則で鎮痛補助薬を選択している。まず、投与が問題ない場合にはステロイド薬の投与を検討する。ステロイド薬が使えない場合には、持続的疼痛の要素が多い神経障害性疼痛には抗うつ薬を、電撃痛の要素が多い神経障害性疼痛には抗てんかん薬を第一選択として使用することが多い。第一選択薬が無効と判断した時には抗うつ薬から抗てんかん薬に、抗てんかん薬から抗うつ薬に変更して効果を見る。第一選択薬の効果は認められるが効果不十分な場合には第一選択薬の増量をまず行い、それでも効果不十分な場合には抗うつ薬には抗てんかん薬を、抗てんかん薬には抗うつ薬を追加する。これらで効果不十分の場合にはケタミンの併用を検討する。抗うつ薬が使用しづらい場合には抗うつ薬の代わりに抗不整脈薬を使用することもある。脊髄神経圧迫や骨盤底腫瘍による強い神経障害性疼痛では初期から抗うつ薬、抗てんかん薬を併用し、場合によってはこれらと同時にケタミンを併用することもある。また、不安要素の強い症例ではクロナゼパムを第一選択とすることが多い。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,120

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
神経障害性の痛みに対する鎮痛補助薬を選択する際に考慮すること

薬	支持する エビデンスa	投与のしやすさ			薬物相 互作用 の程度	注意(警告)(各薬の項を参照のこと）			緩和ケアにおける適 応の例
		1日1回	シロップまたは 分散剤(噴霧剤）	非経口薬		循環器疾患	腎障害	けいれん 閾値
神経障害性の痛みに対する第1選択
アミトリプチリン	高	有	有	無	中	不整脈、うっ血性心不 全、心臓ブロック、虚 血性心疾患		低下	抑うつ、不安、膀胱 攣縮、尿意切迫
デュロキセチン	中	有	無	無	中	不整脈、うっ血性心不 全、高血圧、虚血性心 疾患	GFR＜30で あれば投与回 避	低下	抑うつ、不安、腹圧 性失禁
ガバペンチン	高	無	有b	無	低		投与量減量		痙縮、けいれん
ノルトリプチリン	中	有	無	無	中	不整脈、うっ血性心不 全、心臓ブロック、虚 血性心疾患		低下	抑うつ
プレガバリン	高	無	有	無	低	うっ血性心不全	投与量減量		不安、けいれん
第2選択として用意するか、特定の状況で使用する治療法
リドカイン5％ 硬膏剤c	中	有	局所		低	全身の吸収が制限され る
カルバマゼピンd	低	無	有	無	高	心臓ブロック	MAC(注）		けいれん
クロナゼパム	とても低い	有	有e	無	中		投与量減量		痙縮、けいれん、不安
オクスカルバゼピン	低	無	有	無	中	うっ血性心不全、心臓 ブロック	投与量減量		けいれん
バルプロ酸	低	有(徐放製剤)	有	有(皮下注射）	中		投与量減量		けいれん
ベンラファキシンe	高	有(徐放製製剤)	有e	無	中	不整脈、うっ血性心不 全、高血圧、虚血性心 疾患	GFR＜30で あれば投与量 減量	低下	抑うつ、不安

a：無作為化比較対照試験と症例報告、方法の質、研究間の一貫件と内的一貫性、そして緩和ケア集団への適応性、緩和ケアの患者には無作為化比較対照試験はほとんど行われていないが、もし2種類以上の神経障害性の痛みに有益性が証明されたならば一般化を考慮するかもしれない．
b：カプセルを開けて、食事にまぶすことも可能である(未承認の使用方法)
c：ヘルペス後の神経痛のみに承認されている．
d：三叉神経痛の第1選択薬(承認）
e：5分間分散させる(未承認)．
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,348

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の使用上のコツ
　鎮痛補助薬で確実にいえることは、「ベストな選択はわかっていない」ということである。

「内服できる場合」
●鎮痛補助薬を考える前に、まずオピオイド、非オピオイド鎮痛薬(特にアセトアミノフェン)が十分量であるかを確認する。鎮痛「補助薬」よりも「鎮痛薬」の方が確実に痛みを和らげるからである。
●鎮痛補助薬1種類(多くの場合は神経障害性疼痛の保険適用があるため日本ではリリカ）を十分量まで眠気が出ない範囲で増量し、1週間で効果を判定する。
●リリカである程度効果があるが不十分な場合は、何か別の薬を上乗せする。全く効果がない場合には、他の薬剤に変更する。
●上乗せする場合も変更する場合も、異なる作用機序の薬剤から選択する(まず日本ではしないと思うが、リリカにガバペンの上乗せはしない)。例えば、カルシウムチャネル拮抗薬であるリリカで効果のない時は、異なる機序の下行抑制系に作用するサインバルタやトリプタノールなどを選択し、さらにそれでも効果がない場合は、NMDA受容体拮抗薬であるケタラールを選択する。

【鎮痛補助薬選択のアルゴリズム】

　カルシウムチャネル拮抗薬（リリカ）
　　
　　効果が不十分なら追加、無効なら変更
　　
　下行抑制系作動薬(サインバルタ、トリプタノール）
　　
　　効果が不十分なら追加、無効なら変更
　　
　NMDA受容体拮抗薬（ケタラール内服）

「内服できない場合」
●ケタラールかキシロカインの持続注射のうちいずれかしか、現実的にない。もし使うならこのどちらかである。
●効果を重視ならやはりケタラールを使う(比較試験では平均としては効果なしだが)。少量20〜50mg/日から開始。幻覚が10%程度の患者でみられる(意識障害とは関係ない)。

　幻覚が見えるとびっくりする患者は多い。「薬をやめればその日のうちに元に戻る」ことをあらかじめ説明しておく。
「ドラッグ」と似た成分なので、ポップな感じの幻視を見る人がごくたまにいる。
　筆者(森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科)は「スキップするお地蔵さん」を見たと愉快そうにしていた方が印象的であった。

●効果が弱くていいならキシロカインを使用する。ただし少量(200〜300mg/日)でもキシロカイン中毒になることがあるので、特に全身状態が悪い患者に使用する時は、血中農度を測る。ごく少量から開始するなどの方策をとる。

　キシロカイン中毒の最初の症状は傾眠である。なかなか気付きにくいが、傾眠の時期を超えるとせん妄、けいれんを生じる。キシロカイン使用中の患者で原因のわかりにくい精神症状をみたら、キシロカイン中毒を頭の隅におく。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,44

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
神経障害性疼痛薬物療法の推奨アルゴリズム
　末梢性神経障害性疼痛全般に対する薬物療法の第一選択薬から第三選択薬までを示す。

,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,151
＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬ラダーによる選択
鎮痛補助薬の選択
・鎮痛補助薬の個々の優劣は定まっていない。
・内服できれば、ガバペンチン誘導体→三環系抗うつ薬･SNRI→NMDA拮抗薬；内服できなければ、NMDA拮抗薬、キシロカインを選択する。
・NNTは必ずしも小さくないので、患者にとって効果があるかどうかをしっかりと判断する必要がある。少なくとも、鎮痛補助薬によって「よけいに苦しい症状が増えた」ということがないように、
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,67

＃6
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の作用機序
　鎮痛補助薬を使いこなすには、いくつかの情報を知っておくと選択しやすくなる。1つは、薬剤がどこにきくのかの作用機序である。
　鎮痛補助薬は異なる作用機序の薬剤を組み合わせるのが理論的には正しく（といってもそれを裏づけるエビデンスはない)、同じ作用機序の薬剤の中で変更してもあまり意味がないと「考えられる」からである。薬理学的な作用機序から薬剤の組み合わせを決める考え方は、精神医学領域にもある。例えば、セロトニンは情動を、ノルアドレナリンは意欲に関係するので、SSRIで抑うつ気分がよくなったけど、意欲まではなかなか湧かない患者には、SNRIやノルアドレナリンに作用するルジオミールを投与するなどという考え方である。これは理にかなっているようにみえるが、人間のからだはそんなに単純でもないようで、薬理学的にこうなるはずの組み合わせは臨床研究ではなかなか再現されない。それでも、作用機序から異なる薬剤を選んでいくというのは今のところ支持する專門家のほうが多い。鎮痛補助薬は「はやりすたり」があり、ある時期これがいいかも、と思われるとまとめて使用されるが、その後あまり効果がなさそうということになるとあまり使われなくなる。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,68

＃7
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の作用機序
鎮痛補助薬は理論上、神経障害性疼痛における以下のような痛みの伝達を抑制することで鎮痛効果を発揮する。
　�@下行性抑制系の賦活：三環系抗うつ薬、デュロキセチン(サインバルタ）
　�A脊髄における電位依存性Caチャネル抑制：ガバペンチン（ガバベン)、プレガバリン（リリカ）
　�B末梢神経における神経細胞膜のNaチャネル数・型の変化：カルバマゼピン（テグレトール)、リドカイン（キシロカイン) 、メキシレチン（メキシチール）
　�C脊髄後角におけるNMDA受容体の拮抗：ケタミン（ケタラール）
　�DGABA抑制系の活性化：バクロフェン(ギャバロン)、クロナゼパム（リボトリール)、バルプロ酸(デパケン）

　ある1つの経路の抑制で効果がみられなかった場合、ほかの経路に作用する薬剤を選択するなどして、痛みの伝達を抑制できるよう試みる。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,120

＃5
【7.1.2】作用機序から選択
↓《重要です》
鎮痛補助薬の作用機序と投与量

薬品	機序	注意事項	1日投与量
			開始量	通常量	最大量
消炎鎮痛剤	�@末梢炎症↓
ステロイド薬	�@末梢炎症↓
キシロカイン注	�A末梢神経過敏↓	持続注射で使用	200mg	500mg	1500mg
メキシチール錠	�A末梢神経過敏↓	胃腸障害。 効果は1週間で評価	150mg	〜	900mg
タンボコール錠	�A末梢神経過敏↓	ﾒｷｼﾁｰﾙより強力であり 持続性。 高齢者には注意。	100mg	〜	200mg
テグレトール	�A末梢神経過敏↓	血液毒性、眠気、ふらつき	200mg	600mg	1200mg
	�B脊髄後角興奮
アレビアチン	�A末梢神経過敏↓		100mg	〜	300mg
	�B脊髄後角興奮↓
ガバペン	�B脊髄後角興奮↓	他の抗痙攣薬より 副作用が少ない。 増量は３日〜１週ごと。 眠気、腎機能に。 GABA抑制系に対する作用 は少ない	300mg	〜	2400mg
	�DGABA抑制系↑
リリカ	�B脊髄後角興奮↓	ﾀｲﾄﾚｰｼｮﾝはｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝより早い。 眠気に注意 GABA抑制系に対する作用 は少ない	150〜300mg		600mg
	�DGABA抑制系↑
デパケン	�B脊髄後角興奮↓		400〜1200mg
	�DGABA抑制系↑
ケタラール経口	�B脊髄後角興奮↓		25〜75mg	〜	800mg
セロクラール	�B脊髄後角興奮↓	有効性はまちまちだが 副作用がほとんどない。 効果は1週間で評価	60mg	〜	180mg
トリプタノール	�C下降性抑制系↑	抗コリン副作用。 効果発現まで1週間	10mg	50〜75mg	150mg
アナフラニール	�C下降性抑制系↑	抗コリン副作用。 効果発現まで1週間	25mg(注)	50〜75mg	150mg
ノイロトロピン	�C下降性抑制系↑	線維筋痛症に効果有。 副作用がほとんどない。	4錠
サインバルタ	�C下降性抑制系↑	線維筋痛症に効果有。	20〜60ｍｇ
トレドミン	�C下降性抑制系↑	尿閉には禁忌	50mg	〜	100mg
ランドセン	�DGABA抑制系↑	眠気に注意して 数日毎に増量	0.5mg	〜	2mg
ギャバロン	�DGABA抑制系↑	数日毎に増量	10〜20mg	〜	200mg
フェノバール	�DGABA抑制系↑	鎮静に使用
オピオイド	�B脊髄後角興奮↓	他の作用機序として、 視床中継核、視床下部、 大脳皮質の直接的遮断
	�C下降性抑制系↑

,大阪保険医雑誌　2011年4月号,,,12
《鎮痛補助薬を使って無効だった場合、この表を参考にして、
作用機序の違う鎮痛補助薬を使うといいのではないかと考えています。》

＃10new!
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の作用機序

	代表的薬剤		その他の薬剤
	内服薬	注射薬
Caチャネルの遮断	リリカ		ガバペン タリージェ
下降抑制系の賦活（セロト ニン・ノルアドレナリン再 取り込み阻害）	トリプタノール （ノリトレン）・ サインバルタ		アモキサン
Naチャネルの遮断	テグレトール	キシロカイン	メキシチール タンボコール
NMDA受容体拮抗薬	ケタラール	ケタラール	セロクラール

,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,109

＃7
【7.1.2】作用機序から選択
メカニズムに基づいた神経障害性疼痛治療薬の分類

,薬局(2017),68,3,143

＃5
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の作用機序
　鎮痛補助薬が鎮痛効果を及ぼす作用部位として、疼痛伝達機序に基づいて考えてみると、以下の5つの方法が考えられ、それに適応する鎮痛補助薬を示す。
　�@)下行性抑制系を賦活化する(抗うつ薬、メサドン、トラマドール)、
　�A)損傷を受けた末梢神経の過敏性を低下させる(抗痙攣薬)、
　�B)脊髄後角におけるグルタミン酸興奮系を抑制する(抗痙攣薬, NMDA受容体拮抗薬)
　�C)GABA抑制系の増強を起こす(抗痙攣薬)、
　�D)末梢での炎症,骨痛を抑える(NSAIDs、ステロイド薬)
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,85

＃5
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の組み合わせ効果
　鎮痛補助薬を使用するにあたっては、疼痛伝達経路の中での鎮痛効果の機序を確認し、同じ機序に基づく補助薬の併用は避けることが好ましい．これは薬物の併用効果は副作用の増強にもつながる可能性があるためである．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,92

＃6
【7.1.2】作用機序から選択
鎮痛補助薬の併用
　がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版によると、がんによる神経障害性疼痛のある患者に対して、鎮痛補助薬を増量しても十分に効果がない場合に、専門家に相談した上で、作用メカニズムの異なる他の鎮痛補助薬を併用することを推奨する。併用に際しては副作用に十分留意し、必要であれば先行する鎮痛補助薬の減量を行った上での併用を考慮する。
,ペインクリニック(2014),35,5,70

＃8
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬の処方例
�@神経障害性疼痛のある例に、通常は
　リリカ25mg 1〜2錠 分1 就寝前で開始。
（25→)50→100→150→200→250→300mgと数日毎に増量
（効果があれば適量で維持）
�A神経障害性疼痛に抑うつ症状や不安が合併すると思われる症例は、
　あるいはプレガバリンが無効・継続不能な症例は
　サインバルタ20mg 1カプセル 朝
　効果と副作用をみながら1週以上あけて40mg/日まで増量
　あるいは
�A'アモキサン10mg 1カプセル タ
　効果と副作用をみながら1週以上あけて50mg/日まで増量
�B神経障害性疼痛に抑うつ症状があり、不眠や嘔気がある例。
　または特に嘔気を出したくない事例は、
　あるいはプレガバリンが無効・継続不能な症例は
　リフレックス7.5mg(1錠15mgの半量）就寝前
　効果と副作用をみながら1〜2週毎に15→30mgまで増量
�C薬の内服不能な場合の神経障害性疼痛例で、すでに十分重のオピオイドが使用されている際に
　静注用キシロカイン2%(1A=リドカイン100mg/5mL)の1Aを生食50mLに溶いて15〜30分で点滴とし、効果があれば、静注用キシロカイン2％を10A(1000mg/50mL)とし、同液を1mL/時で持続皮下注あるいは持続静注。様子を見て効果があるようならば2mL/時に増量。

★いずれも眠気などの副作用が問題になれば、そこからの増量は慎重に考えること。無理にスケジュール通り増量しない。効果と副作用の個人差があることにも注意が必要。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,145

＃10new!
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
痛みの状態別薬剤一覧

状態の特徴		選択する薬
痛みの性状	発作的な痛み	抗けいれん薬
	アロディニアを伴う	ミロガバリン、プレガバリン、NMDA受容体拮抗薬
	骨転移の体動時痛	NMDA受容体拮抗薬
	筋れん縮を伴う	筋弛緩作用のある薬（バクロフェン、クロナゼパム）
随伴症状	不眠がある	眠気のでやすい抗けいれん薬、抗うつ薬、ケタミン注
	眠気が不快	眠気がでない抗不整脈薬、イフェンプロジル、 眠気を調整しやすい抗けいれん薬
	不安が強い	抗不安作用のあるクロナゼパムなど
患者の負担の ない投与経路	内服困難	ケタミン注、リドカイン注、クロミプラミン注 、少量のミダゾラム

,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,236

＃7
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
焼けつくような痛みには抗うつ薬から試す
　神経障害性疼痛の治療としては主に抗てんかん薬と抗うつ薬がある。痛みの性質では鎮痛補助薬の効果は予測できないとされているが、筆者(須賀昭彦：静岡済生会総合病院緩和医療科)は経験上、焼けつくような痛みには抗うつ薬から試している。ただし、抗てんかん薬と違って効果発現まで1週間程度はかかることが多く、効果が出ない場合でも最低1週間は使い続ける必要がある。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,36

＃6
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬の処方例

		眠気を許容する	眠気を避けたい
内 服 で き る	いずれのしび れでも可能	リボトリール (0.5mg)1錠眠前で開始 ・1〜3日ごとに眠気のない範 　囲で1mg眠前→1.5mg眠前 　まで増量	リリカ (75mg)1錠眠前で開始 ・1〜3日ごとに眠気のない範囲で 　150mg眠前→225mg分2 　→300mg分2まで増量 高齢者では25mgから開始。ガ バペンも同効薬。腎機能により投 与量を調節。
	突然ぴりぴり 電気が走る痛 みがくる	テグレトール (200mg)1錠眠前で開始。 ・1〜3日毎に眠気のない範囲 　で,300mg眠前→400mg 　夕・眠前→600mg夕･眠前 　まで増量 ・骨髄抑制があるので､化学療法 　中の患者には使用しない	デバケン ・デパケンR(200mg)1錠 　眠前で開始。 ・1〜3日毎に眠気のない範囲 　で400mg分2→600mg 　分2→BOOmg分2まで 　増量 ・高アンモニア血症に注意
	持続的にしび れる・じんじ んする	トリプタノール (10mg)1錠眠前で開始 ・1〜3日ごとに眠気・便秘・せ 　ん妄のない範囲で．20mg眠 　前→30mg夕・眠前→50mg 　夕・眠前まで増量。 ・口渇精神症状・尿閉・便秘の 　頻度が高いので、全身状態の悪 　い患者は用いない	メキシチール (100mg)3カプセル分3で 開始 ・胃部不快の予防のため胃薬を 　併用する サインバルタ (20mg)1カプセル朝で開始 ・1週間ごとに40mg一60mg 　まで増量。 ・嘔気を生じることがあるため制 　吐剤を併用する。
内服できない		ケタラール 20mg/日・持続静脈・皮下注に て開始 ・1〜3日ごとにせん妄、眠気の 　ない範囲で,20→50→70→ 　100→120→150→ 　200mg/日まで増量 ・せん妄．悪夢、けいれん(脳圧 　亢進)．分泌物の増加が認めら 　れれば中止	キシロカイン 5mg/kg/日持続静脈・皮下投与 で開始 ・1〜3日ごとに不整脈、せん 　妄、眠気のない範囲で.10→ 　15→20mg/kg/日まで増量 ・少量投与でもリドカイン中毒 　の報告があるため血中濃度を測 　定。けいれん、精神症状、不整 　脈徐脈を生じれば中止。

,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,135

＃5
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
神経障害性疼痛に対する鎮痛補助剤の選択

【神経障害性疼痛に対する鎮痛補助剤の選択】

	電激痛	持続痛
三環系抗うつ薬	両者適応．検討し、困難なら非三環系薬へ
非三環系抗うつ薬	両者適応．検討し、困難なら抗けいれん薬へ
抗けいれん薬	適応 無効ならバクロフェンヘ	ガバペン適応 無効なら抗不整脈薬へ
経口抗不整脈薬 　(経口局所麻酔薬)	効果低い	適応 無効なら静注局所麻酔薬または NMDAブロッカーヘ
バクロフェン	圧迫骨折時　効果期待できる 無効ならNMDAブロッカーヘ	効果低い
局所麻酔薬	どちらかというと持続痛に適応　経口投与困難時検討
NMDA受容体ブロッカー	経口投与困難時、強い神経障害性疼痛時検討
α2アドレナリン作動薬	衰弱(−)血圧安定(＋)上述薬でコン卜ロール困難時のチャレンジ薬
ビスホスホネート製剤	骨転移
カルシトニン	骨転移

,病気と薬パーフェクトBOOK2008(2008),,,1550

＃6
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬の選択
　鎮痛補助薬の選択や選択順位については、欧米でいくつかの提案がなされている。持続する火傷様の痛みには三環系抗うつ薬、刺すような電撃痛には抗てんかん薬、この組み合わせでうまくいかないときは、抗不整脈薬といった提案である。
　しかし、鎮痛効果の確実性・即効性、副作用の少なさ（安全性）などを勘案すると、入院中の患者で、かつ内服困難な場合は、キシロカインの持続注入（とりわけ持続皮下注入）が第一選択であると筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）は考えている。ステロイドの併用は有用であろう。
　内服可能な場合には、キシロカイン持続皮下注からの切り替え事例では、メキシチールに、リリカあるいはガバペン、ステロイドの併用が有用であろう。
　内服可能で、抗不整脈薬を使っていない事例では、リリカあるいはガバペンが第一選択であろう。これにステロイドの併用を考える。刺すような電撃痛が走る事例では、リボトリール･ランドセンの併用も有用であろう。
　サインバルダはSNRIに分類される抗うつ薬で、海外情報からみると神経障害性疼痛の治療薬として極めて有望である。ただし、現時点のわが国では、がん緩和医療領域での使用経験の蓄積が少ないため、これから評価が定まるであろう。
　アンプラーグは、第一選択薬というよりは、鎮痛不十分の際に追加処方する薬物であると考えている。
　NMDA受容体拮抗薬については、メジコンとセロクラールには鎮痛効果を実感したことがない。ケタラールは麻薬指定され、臨床使用が難しくなったが、あれこれ試して、どうしても患者の納得いく鎮痛が得られないときに処方しようと考えている。
　マグネシウム製剤（マグネソール、硫酸Mg補正液など）は、静注で即効性が期待でき、神経障害性疼痛治療におけるレスキューという位置付けである。元来、産科領域で分娩子癇の治療薬として長く用いられてきた薬剤であり、安全性は高い。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,144

＃6
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬：痛みの性質による選択
1)「安静にしていても突然痛みがくるというような感じですか？」と尋ねよう
　痛みが発作的なものかどうか、問診で確認しよう。安静にしていても発作的に「突然、痛みがくる」と表現される場合には、抗けいれん薬がよく効くことが多い

2)痛みの部位に触れてアロディニアの有無を確認しよう
　痛みの部位を触って痛みが出現すれば、アロディニアである。もしアロディニアがあれば、ガバペンチン、プレガバリンやN-メチル-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、デュロキセチンがよく効くことが多い。患者が体動時に痛みがでると感じていても、動いた時に皮膚と下着が擦れてアロディニァが誘発されている可能性もある。必ず、痛みの部位に触れて確認しよう。

3)骨転移の体動時痛の場合
　骨転移の体動時痛はNMDA受容体拮抗薬が有効なことがある。ただし、骨転移の体動時痛の場合には、骨の安定を保つような他の治療法も併用し、病的骨折や痛みの増強を招かないようにする。

4)筋れん縮を伴っている場合
　筋れん縮を伴っている痛みや悪性腸腰筋症候群では、筋弛緩薬のバクロフェン、またベンゾジアゼピン系薬（筋弛緩作用を有する）のクロナゼパム、ジアゼパムなどを選択する。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,58

＃5
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
痛みの性質に応じた鎮痛補助薬の選択
　古くから示されてきた方法であるが, Portenoyらは、鎮痛補助薬の使い方の基本として、持続的な不快な痛みに対して抗うつ薬を主とし、間欠的な不快な痛みに対しては抗痙攣薬を主とする考えを提唱し、それは現在でも多くの痛みの専門医が継承している．しかし、鎮痛補助薬は神経障害性疼痛においては主たる鎮痛法となることもあり、前述のとおり、i)できるだけ早く効く薬物,�A)夜間の睡眠を確保する薬物、�B)副作用の少ない薬物、が望まれている．効果の即効性、夜間の睡眠を確保するという点では、抗痙攣薬を先に使用して行く方が良い場合もあるが、その後に抗うつ薬を併用していくことも多く、抗うつ薬、抗痙攣薬とも、どちらのタイプの痛みに対しても有効性に差異がないという報告もある．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,89

＃6
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
抗うつ薬とプレガバリンの使い分け:薬剤の特性により、適材を！
　「鋭い、間欠的な痛み｣には抗痙攣薬、「鈍く、持続的な痛み｣には抗うつ薬といった使い分けのほか、「不安｣の強い症例にはプレガバリン、「うつ状態｣の症例には抗うつ薬が副次的な効果を認めるかもしれない。がん患者の多くは肝、腎などの重要臓器に障害があるため、臨床症状のみならず、薬物代謝も鑑みて適切な薬剤を選択するべきである。有効量になる前に副作用によって中止せざるを得ないことがないように、"Do no harm"の観点からも、それぞれの薬剤の特性で使い分けることが重要である。
　TCAはその副作用のために使用が限られていたが、プレガバリンやDLXによって、鎮痛補助薬の役割はさらに重要となってきている。DLXは今後さらなる臨床データのもと、神経障害性痛の治療薬としての期待が高まっている。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,111


【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
↓《重要です》
神経障害性疼痛に対する鎮痛補助剤の考え方
　痛みの性質で間欠的な痛みに対しては抗痙攣薬、持続的な不快な痛みには抗鬱薬を投与するという考え方が一般的であるが、鎮痛効果発現期間も考えると、速効性が期待できる抗痙攣薬をまず投与することが有効である。モルヒネの鎮痛効果の増強も期待することができる。
　それでも効果が薄い場合には、モルヒネに抗痙攣薬、抗鬱薬を併用する。神経障害性疼痛は治療が困難であることが多く、鎮痛補助薬の一種類だけ併用するのみでは不十分であることが多い。このほかに抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬を重ねていくことも必要であることがある。
　そして、それでも不十分なとき、局所に限定されている場合には神経ブロック療法を組み合わせていくべきである。ポイントとしては、同じ作用機序を持つもの、同じ受容体に働く薬剤は併用しないことも重要である。
,ターミナルケア(2002),12,6,452

＃6
【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬の選択/副作用から除外選別する
　各薬剤の副作用を念頭に、避けたほうがよい薬剤は除外する。悪心がある患者への抗不整脈薬やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、高度の肝障害時のバルプロ酸ナトリウムやリドカイン、メキシレチン、高度な腎障害時のガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン*などである。もし肝障害や腎障害時にこれらを使用する際には、通常より少量から開始する。
*ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェンは、経口投与した90％以上が未変化体(活性あり)として腎から排泄されるため、腎障害で作用が増強しやすい。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,60


【7.1.2】痛みの性状、患者の症状から選択
鎮痛補助薬の選択
　淀川キリスト教病院ホスピスの経験では、オピオイドが投与されている末期癌患者では、副作用である眠気が出現しにくい抗不整脈薬を第一選択としている。それが不十分なときには、ケタミン、抗痙攣薬、抗鬱薬を用いる。また、予後との関係をみてコルチコステロイドを併用する。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,59

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
まずはプレガバリンから試す
　鎮痛補助薬の第一選択としては、効果と副作用の観点から、プレガバリンを使用することが多い。プレガバリンに不耐の場合には、デュロキセチン(サインバルタ)やアミトリプチリン、クロナゼパムなど別の鎮痛補助薬も検討する。プレガバリンによる眠気・ふらつきの出現は個人差も大きいため、原則としては25〜50mg/日の少量より就寝前に投与することが推奨される。
　外来通院において次回診察までの間隔が空いてしまう場合には、自宅での増量が可能なように処方し、電話などで状況を確認してさらに増量を行うことも検討する。受診せずとも鎮痛補助薬の増量を可能とすることによって、最終的に望まれる鎮痛レベルまで早く達し得るとともに、社会生活への影響は少なくなる。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,82

＃10new!
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
経口剤の場合、どう選択するか
ポイント�@　保険適用があるもの
　すべての薬剤を使用した経験から、多くの症例でミロガバリンを第一選択にしている。鎮痛が得られる場合が多く、作用機序の同じプレガバリンと比べて眠気の副作用が少ないからである。眠気が出現したとしても2〜3日と早期で耐性ができるし、減量することで対応できることがほとんどである。
　デュロキセチンとメキシレチンは、時に悪心を訴えられるので、がん患者では第一選択にはしない(ただし、化学療法誘発性末梢神経障害などの、非がん性慢性疼痛には第一選択にすることがある)。メキシレチンは、リドカインが有効な患者で経口剤に変更する場合などに用いる。

ポイント�A　眠気の副作用を避けたい場合
　眠気の副作用がないものは、ラコサミド、イフェンプロジル、メキシレチンである。メキシレチンとイフェンプロジルは時に有効だが、1日3回と内服回数が多いため内服負担がある場合には用いない。残るラコサミドの保険適用はてんかんであるが、“カルバマゼピン(三叉神経痛に保険適用がある)の眠気のないもの”という位置づけで使用している。ラコサミドは、鎮痛が得られる頻度も高いため、第一選択または第二選択薬としている。経口剤と注射剤の両方があり、患者の状態に合わせて投与経路が変更できる点も便利である。

ポイント�B　不眠や夜間痛がある場合
【処方例】
　例1:クロナゼパム0.25mgまたは0.5mgを眠前1回
　例2:メマンチン2.5mgまたは5mgを眠前1回
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,98

＃10new!
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
鎮痛補助薬をどう選択するか：神経障害性疼痛
●ケタミンを選択する場合
　脊髄のNMDA受容体は、アロディニアや痛覚過敏、オピオイドの鎮痛耐性に関与しており、実際にNMDA受容体拮抗薬がアロディニアや痛覚過敏を含む痛み、オピオイドの鎮痛耐性を抑制することなどから、下記のような場合にケタミンを選択している。
　・痛みが強いとき
　・強い痛みに長期間(数週間以上など)曝されていた場合
　・アロディニアを伴っている場合
　・オピオイドを比較的長期(数ヵ月以上など)使用している場合

●Naチャネル阻害薬を選択する場合
　・すでに眠気が生じている、眠気が生じやすいなど、中枢神経系の副作用を避けたい場合
【処方例】
　ラコサミド50mg+生理食塩水50mL、1日2回点滴静注
　　→効果が得られるまで1回量を漸増
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,106

＃10new!
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
デュロキセチン、ガバペンチノイド、タペンタドール、トラマドール
　デュロキセチンを外来で処方する場合、私(大坂巌：石川記念会HITO病院 緩和ケア内科部長)はPS 2ぐらいまでの患者にしている。PS 3を超えると、眠気やふらつきが増えてくる患者を多く経験した。この製剤は、最少用量が20mgなので、少量から調節することができない点も残念なところである。
　その点プレガバリンは25mg、ミロガバリンは2.5mgという少な目の用量から始められるので、PS 3ぐらいでも慎重に処方することができる。添付文書上は1日2回からだが、少し試してみるために夜だけ内服してみることもある。そのために、下図ではガバペンチノイドの方を少し長めに描いている。
　さて、こんな経験はないだろうか?抗うつ薬が効きそうな痛みだったので、デュロキセチンを始めたら眠気やふらつきで困ったことはないだろうか?私は、このようなときには、ベースのオピオイド鎮痛薬にタペンタドールの上乗せを行いノルアドレナリン再取り込み阻害作用を利用する。もちろん、すでに投与しているオピオイド鎮痛薬をすべてタペンタドールに変更するのでも良いが、他のオピオイド鎮痛薬に少量から追加するだけでも神経障害性疼痛が軽減する場合もある。もし、内服が難しい場合には、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンなどの注射剤にトラマドール注を追加することで、同じような効果が得られることもあるので、試してみてはいかがだろうか。

図　筆者のイメージするPS と鎮痛補助薬との関係

,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,94

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
プレガバリンの次はデュロキセチンに変更するか、または上乗せするか
　鎮痛補助薬に関しては、抗てんかん薬であるプレガバリン投与で効果を感じておらず、抗うつ薬のデュロキセチンへ変更とするのかデュロキセチンの上乗せにするのか悩むところである。通常筆者(須賀昭彦：静岡済生会総合病院緩和医療科)は、全く効果がないときは鎮痛補助薬を切り替え、患者が軽度でも効果を感じているときは上乗せとしている。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,92

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
急性期の薬剤(強い痛みで早期の除痛が必要な場合）の鎮痛補助薬の使い方
(a)オピオイド・レスキューで効果が乏しいとき
　直ちに効果発現が必要な状況だが、期待できる薬剤は限られている。時間単位での効果が生じ得るのは、リドカインの単回投与とクロナゼパムである。
�@リドカイン
　数少ない速効性の期待できる薬剤である。100mgの点滴静注による単回使用でも、半減期を超えた比較的長時間の作用が得られる場合もあり、神経障害性疼痛においてオピオイドに次ぐ第二選択のレスキュー薬となり得る。また、リドカイン自体のドラッグチャレンジテストとしても使用できる。
　注射剤のために入院環境での使用が主体となる。
なお、難治性疼痛への適応外使用が厚生労働省により認められている(保医発0928第1号平成23年9月28日)

�Aクロナゼパム
　エビデンスは乏しいが、神経障害性疼痛へ効果があるともされ、時に速効性があることも経験される。ベンゾジアゼピン系薬剤は基本的に口腔粘膜で吸収されるため、嚥下困難となっても舌下投与にて使用できる。眠気以外の副作用が少ないのも利点である。効果があれば継続使用も行える。

(b)オピオイド・レスキューで一定の効果がある
　ステロイドは、特に、画像診断で痛みの原因となる病変が同定できる場合は、腫瘍周囲・神経周囲の浮腫を軽減させ、神経圧迫の軽減による改善が期待できる。1日前後で効果が発現するが、長期使用ではなく他の鎮痛補助薬へのつなぎとしての使用となる。デキサメタゾン4〜8mgの比較的高用量を使用し、速やかに効果を判断しつつ、漸減・中止する。せん妄、高血糖、不眠などに注意が必要である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,295

＃8
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
がん疼痛に対する経口の鎮痛補助薬の比較:リリカとトリプタノールとサインバルタとテグレトールとメキシチールと経口ケタミン
【ポイント】
●鎮痛補助薬の個々の優劣は定まっていない。
●プラセボ比較試験で効果があったものも少数で、効果があったとしてもその幅は限られている。
●ガバペンチン誘導体、三環系抗うつ薬を第一選択とする専門家が多い。
●NNTは必ずしも小さくないので、患者さんにとって効果があるかどうかをしっかりと判断する必要がある。少なくとも、鎮痛補助薬によって「よけいに苦しい症状が増えた」ということがないように。

　第一選択はやはり、がんを対象とした比較試験で「中程度の」効果が検証されており、かつ、保険適用も取得しているリリカが使いやすいだろう。浮腫、失神に気を付ければ、眠気以外に致死的な副作用も(他の薬剤と同じ程度以上には)ない点も使用しやすい点である。状態のよい患者さんでは、トリプタノールも第一選択に入るだろう。その場合には、抗コリン性副作用の禁忌がないことを確認する必要がある。サインバルタは化学療法の神経障害性疼痛では第一選択といってよいが、それ以外では第二選択以降である。リリカの効果が不十分な時、トリプタノールが使用できない時に、追加、使用するのが妥当だろう。その場合には、嘔気を出現してもいいかどうかの見極めになる。テグレトール、メキシチール、経口ケタミンはこれ以降の薬である。メキシチールは「だめもと」で使ってみて数日で効果が判断できる点はよい(投与量の増量がいらないため)。この先は個人の好き嫌いというか判断の領域だが、筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)はテグレトールは使用しない。経口ケタミンを使用している。就眠の確保でリボトリール(クロナゼパム)を使用する場合もある。
　このように見てくると、「鎮痛補助薬をあえて使用しない」とか、「安全な鎮痛補助薬しか使用しない(少なくとも、効果よりも、まず安全性の高い鎮痛補助薬を選択する)」という考えがありなのではないか、と現時点では考えている。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,345

＃8
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
がん疼痛に対する非経口の鎮痛補助薬の比較：ケタミンとキシロカイン
【ポイント】
●ケタミンは無効とする質の高い比較試験がある。キシロカインはほとんどエビデンスがない。
●患者さんにとって効果があるかどうかをしっかりと判断する必要がある。
　少なくとも、鎮痛補助薬によって「よけいに苦しい症状が増えた」ということがないように。

　経口投与ができない時の鎮痛時補助薬として何を使うかはチャレンジングといえる。エビデンス的には、比較試験で(有効なサブグループが確定されていないだけかもしれないが)効果が否定されているケタミンと、がん対象の試験がほとんどないキシロカインからの選択になるからだ。そもそもこの環境では、鎮痛補助薬を使うことが本当に必要なのかを最初に考えることが臨床家としては重要だろう。放射線治療はどうか、局所の神経ブロックはどうか、オピオイドは(副作用対策をした上で)十分量投与できているか、薬物以外の鎮痛のための介入(リハビリや看護師による介入)は十分行えているか…。
　その上で、何らかの鎮痛補助薬をということであれば、「集団を対象とした比較試験では効果がなかったケタミンを、特定のサブグループには効果があるかもしれない。この患者さんは特定のサブグループに属するかもしれない」と思って投与するか、「効果がはっきりしないし、キシロカイン中毒を起こすかもしれないけれど、副作用を見ながらキシロカインを投与する」の二択になる。ここから先は施設や個人の考えになると思われるが、筆者(森田達也:聖隷三方原病院緩和支持治療科)の考えを述べる。
　主治医として処方する場合では、第一選択として、精神症状の出現を避けたい状況下では、キシロカインを最初に考え、血中濃度のモニタリングは行う。精神症状の出現があっても回復可能・共用できる状況では、ケタラールを少量から投与するのが、初動としては妥当ではないか。血中濃度がモニタリングされればキシロカインは初回投与とすると大きな害はきたさないであろうし、精神症状のリスクを許容できる場合にはケタミンも数日間の投与も取り返しのつかない事態には至らないだろう。いずれも重要なのは、初動の次、効果の判定であり、数日後の効果判定で「いまひとつよくわからない」場合や、精神症状の出現がみられる場合には一度鎮痛補助薬を中止してみるのが望ましいと考える。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,355

＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
三環系抗うつ薬とSNRI（デュロキセチン）
　抗うつ薬の代謝は主に肝代謝酵素のCYP2D6による。またCYP3A4、CYP2C19およびCYP1A2によっても代謝される。肝機能低下、もしくはこれらの酵素で代謝される薬剤(オキシコドンやフェンタニルなど)との併用で作用・副作用が増強される可能性がある。
　三環系抗うつ薬(TCA)の副作用はQT延長・頻脈などで、循環系への影響により心筋梗塞で、また抗コリン作用で前立腺肥大・緑内障では禁忌となっている。口渇やせん妄、便秘、眠気なども頻度が高く、高齢者には使用しにくい。不眠やうつ状態の際には有効なことがある。QT延長が警告されているメサドンとは、添付文書上｢併用注意｣とはなっているが、避けた方が良いであろう。
　一方、SNRIであるデュロキセチン(DLX)は、ノルアドレナリンとセロトニンのトランスポーターにだけ結合し、その他の受容体への作用がほとんどないので、TCAより心血管や体重増加の副作用が少ない。嘔気・食思不振などの副作用があるが、眠気は少ないため、朝1回投与となっている。また最近、化学療法による有痛性末梢神経障害に対するDLXの鎮痛効果が無作為化比較試験で報告された。ただし、TCAとDLXの神経障害性痛に対する鎮痛効果の違いを示した明確なエビデンスはない。
　現在、鎮痛に対し日本で保険適応となっている抗うつ薬は、糖尿病性神経障害に対するDLXのみである
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,110

＃6
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
抗うつ薬とプレガバリンの使い分け：薬剤の併用効果は？
　抗うつ薬の作用機序は、下行性抑制系の賦活化やナトリウムチャネル遮断作用、プレガバリン/ガバペンチンはカルシウムチャネルのα2-6サブユニットのリガンド、と作用機序が異なる。そのため、両者の併用による効果も報告されており選択肢となりうるが、明確な併用効果のエビデンスは出ていない。当然オピオイドとの鎮痛機序も異なり、73名のがん患者の神経障害性痛に対してガバペンチン(3,600mgまで)とオピオイドの併用を検討した報告では、鎮痛効果を増強し副作用を減じた。一方、16名のがん患者の神経障害性痛に対してTCA(15〜30mgのamitriptyline)とオピオイドの併用を検討した無作為化比較試験では、鎮痛効果の改善を認めず、眠気が増強したとの報告がある。いずれも小規模試験の結果であり、がんの神経障害性疼痛といっても、化学療法が原因であったり、神経へのがんの直接浸潤であったり、原因や症状が一様ではないため、多くのガイドラインでは、有痛性糖尿病性神経障害や、帯状疱疹後神経痛に対する効果をもとに、がん患者の神経障害性痛に言及している。
　National Comprehensive Cancer NetworkおよびEuropean Association for Palliative Careでのガイドラインでは、オピオイドに十分反応しない神経障害性痛に鎮痛補助薬の使用が推奨されている。ただし、副作用が支障にならない限り1種類の鎮痛補助薬を最大量まで増量した方がよいのか、違う作用の鎮痛補助薬を併用した方がよいのかは結論が出ていない。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,111

＃5
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
ケタミン・ステロイドの使用
　抗痙攣薬や抗鬱薬が不十分なときに、ケタミンを用いる。また、予後との関係を見てコルチコステロイドを併用する。
,緩和ケアマニュアル　第5版(2007),,,70

＃7
【7.1.2】鎮痛補助薬、それぞれの特性から選択
神経障害性の痛みに対する鎮痛補助薬の使い方
　ガバペンチンは、神経障害性の痛みに対して有効性が確認されているため、第1選択となっている。また、薬物相互作用が少なく、末梢性神経障害性の痛みは適応を得ている。ガバペンチンは悪性腫瘍による神経障害性の痛みに効果的に使われているが、無作為化比較対照試験によれば利点は小さい。
　プレガバリンはより高価であり、特定の患者に対して1日2回投与が有用である。プレガバリンの適応には中枢性神経障害性の痛みも含んでおり、剤形には液剤もある。ガバペンチンは、高齢者や腎障害を伴う患者に対しても1日2回の投与が可能である。
　ある医療施設では、錠剤が小さく、1日1回投与ですむという理由から、バルプロ酸が使用されている。バルプロ酸の利点は、がんによる神経障害性の痛みに有効であると報告されているが、非がんの痛みにおける無作為化比較対照試験の結果には矛盾がある。したがって、国際的なガイドラインでは、第1選択としての使用を推奨していない。バルプロ酸は、同様の母集団において、ガバペンチン(10%)やプレガバリン(20〜30%)と比較して、副作用による投与中止の比率が低い(5％以下)ため、忍容性がよいと考えられる。
　カルバマゼピンは、三叉神経痛に対する第1選択薬として認可されており、他の神経障害性の痛みにも適応外として長らく使用されているが、無作為化比較対照試験による支持がわずかしかない。カルバマゼピンは緩徐な増量調整が必要であり、薬物相互作用についても特別な注意が必要である。フェニトインは少なくとも短期間で効果をあげる。他の細胞膜安定化薬も試験されており、糖尿病性神経障害性の痛みにおけるNNT(治療必要数)の比較において、ラモトリギンは効果が認められず、ラコサミドにおいては、ガバペンチン/プレガバリンのNNT6に対してNNT8〜11と効果が低い。糖尿病性神経障害性の痛みにおけるオクスカルバゼピンの無作為化比較対照試験は、一貫性のない有効性を示している。
　クロナゼパムは、がんおよび非がんの神経障害性の痛みの両者を改善すると報告されている。クロナゼパムは抗不安作用と筋弛緩作用とがあり、皮下注射が可能である(イギリスでは未承認)。また、クロナゼパムは、無作為化比較対照試験による支持がないにもかかわらず、緩和ケアを受けている特定の患者に使用されている。
　トピラマートは、がんによる神経障害性の痛みを改善する。しかし、糖尿病性神経障害性の痛みや腰髄神経根痛などの非がん神経障害性の痛みにおける無作為化比較対照試験は、一貫した有効性を示していない。好ましくない中枢性の作用を最小にするために、緩徐な増量調整が必要である。
　レベチラセタムは、神経障害性の痛みに無効である。

　抗てんかん薬の代替薬には、抗うつ薬とオピオイド鎮痛薬があり、それらはときに併用される。ガバペンチン/プレガバリンと抗うつ薬の比較対照試験において、いくつかの方法論の制限があるにもかかわらず、総体的に、それらの薬は同様の有効性と忍容性を示す。ガバペンチンとノルトリプチリンは、併用によりそれぞれの単剤使用よりも有効である。モルヒネは、三環系抗うつ薬(TCAs)と同じように有効であるが、モルヒネとガバペンチンの併用は、それぞれの単剤使用よりもすぐれている。神経障害性の要素を持つがんの痛みに対する非盲検試験でも、この併用がモルヒネ単剤使用よりもすぐ隷れていることが明らかになっている。
　通常、2つ以上の抗てんかん薬を併用することはあまりない。副作用が増加する可能性があり、抗うつ薬、オピオイド鎮痛薬、ケタミン、侵襲的鎮痛法(針やカテーテルなどを用いた侵襲的治療法：神経ブロックなど)などの選択のほうが適切である。2つ目の抗てんかん薬の追加による併用治療により改善例が報告されているにもかかわらず、最初の薬が中止されるのが一般的である。効果と忍容性の改善が、多発性硬化症における三叉神経痛の患者11人について報告されている。カルバマゼピンあるいはラモトリギンが、三叉神経痛に十分な効果をあげなかったのに、ガバペンチンの追加が10人の患者を痛みから解放した。前者の薬(カルバマゼピンあるいはラモトリギン)は最少有効量にまで減量され、忍容性が全体的に改善したが、いずれの患者においても中止には至らず、ともに痛みからの解放に寄与をしていることが示唆されている。
　一般には、侵害受容性の痛みには使用されていないが、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリンは、侵害受容性の痛みの鎮痛効果を持つ。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,310





【7.1.3】「ドラッグチャレンジテスト」


【7.1.3】
疼痛治療開始時のモルヒネ効果判定テスト
　モルヒネが効く痛みかどうかはモルヒネの1 mgテスト静注がよい。30分〜1時間後に痛みの変化を聞いてみて、痛みが軽減、消失するならモルヒネに反応する痛みであるので、通常の手順でモルヒネを投与してゆけばよい。1 mgでは重篤な副作用が起きる事は皆無である。
,平賀先生(国立がんセンター病院)講演より

　
【7.1.3】
モルヒネの1 mg静注テスト
　モルヒネが効果のある痛みであるかどうかの判定はモルヒネの1 mg静注テストがよい。
　このとき、仮に1時間の除痛が得られたとすると、単純計算では1日24 mgの静注モルヒネ量でよいことになり、経口に要するモルヒネ量は約60 mgとなる。だいたいの場合、これで正解である。
,Cancer Pain Symposium in Tokyo(1994) より


【7.1.3】
モルヒネのドラッグチャレンジテスト
　強い痛みの際の対処法としては、ドラッグチャレンジテストでモルヒネ量を決定するやり方がある。
　塩酸モルヒネ20 mg＋生理食塩水18m1溶液を作製し、2 mg/mLずつ静注し、VASが3以下になるまで、5分ごとに繰り返す。嘔気、呼吸抑制(10回以下/分)がみられたらその時点で中止する。要したモルヒネ総量の4倍を1日あたりに注入する量として、持続注入(静注、皮下注)を開始する。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,12

　
【7.1.3】↓《重要です》
疼痛治療の途中でモルヒネ効果判定テスト
　現在の痛みがモルヒネが効く痛みかどうか判定するには、モルヒネの内服治療が行われている場合、1日のモルヒネ量の1/6のモルヒネ水を追加で内服させるか、1/30〜1/20量のモルヒネを注射して、痛みの推移を観察する方法がよい。モルヒネ持続注射を行っている場合は、1/24〜1/12のモルヒネ量を単回注射して、痛みが軽減するか否かを観察する。
,がんの症状マネジメント(1997),,,111


＃10new!
【7.1.3】
ドラッグチャレンジテストの処方例
【処方例】
・キシロカイン静注用100mg/5mL/A+生食100mL 30分かけて点滴
・静注用ケタラール、20mg/2mL+生食100mL 1時間かけて点滴
・アレビアチン250mg/5mL/A+生食100mL 1時間かけて点滴
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,58


【7.1.3】
ドラッグチャレンジテスト
　癌の痛みはモルヒネの有効な侵害性疼痛やモルヒネに抵抗性の神経障害性疼痛がある。その疼痛発生機序や、疼痛維持の機序が鑑別診断されればそれに見合った治療法も選択的に適応できると考えられる。
　このような場合、鎮痛に関する薬物を少量ずつ静脈内に投与し、疼痛の消長を観察することによりその疼痛の機序を推察し、治療法に応用しようとする薬理学的検査がドラッグチャレンジテストである。モルヒネに抵抗を示す痛みの治療方針を決定する際に補助となる診断法である。
　
・(ドラッグチャレンジテストの意義)
　用いられる薬物には、フェントラミン、バルビツレート、ケタミン、リドカイン、モルヒネがある。これらの薬物を用いる意義を簡単に述べる。

(1)フェントラミン：αアドレナージック受容体拮抗薬であるので、痛みに交感神経や循環しているカテコラミンが関与しているかどうかの判定に用いる。

(2)バルビツレート：痛みに中枢性または心因性機序があるかどうかの判定に用いる。

(3)ケタミン：NMDA受容体が痛みの発生、維持に関与しているか、または中枢性機序があるかどうか調べる。

(4)リドカイン：損傷された神経繊維や、その神経細胞における異所性異常活動を調べる。

(5)モルヒネ：痛みが侵害性疼痛かどうかを調べる。
　
・(方法)
a．手順
(1)適当な輸液剤で静脈を確保する。テストは1日1薬物とする。

(2)各薬物投与前にプラセボ効果を見るため生理食塩水を薬物と同量2回静脈内投与し、生理食塩水投与1分後、5分後に痛みの程度を10段階で記録する。

(3)その直後にテスト薬物を5分間隔で追加投与し、投与1分後、5分後のVAS(視覚的アナログ評価尺度)を記録する。

(4)痛みが0にならない場合は追加投与。

　薬剤の投与量はフェントラミンは1回5 mg、チアミラールナトリウム(バルビツレート)は1回50 mg、モルヒネは1回3 mg、ケタミンは1回5 mgをそれぞれ3回まで用いる。
　
・リドカインテスト
　リドカインテストは生理食塩水を2回投与した後、まず1 mg/kgを単回静脈内投与し、引き続いて1 mg/kgの量のリドカインを30分かけて点滴静注しつつ、多の薬物と同様な時間間隔で痛みの程度を調べる。
　
・モルヒネテスト
　モルヒネテストに反応した例では最終判定の5分後にナロキソン0.2 mgの静注を行い痛みが再発することを確認する。

b．判定
　テストの結果の判定は、鎮痛効果を薬剤投与開始の痛みを10としたペインスコアで表し、それが0〜2になったものを＋＋、3〜6になったものを＋、7から9になったものを±とする。

c．結果とその後の治療法の選択
　これらのテストの主な目的は、テストの結果を治療に反映させることであり、各テストの陽性例に対する治療法、適応薬物は以下の通りである。

フェントラミンテスト：交感神経節ブロック、局所静脈内交感神経遮断法
チアミラールテスト　：ラボナの内服、脊髄・脳電気刺激療法
ケタミンテスト　　　：ケタミン持続点滴療法、デキストロメトルファンの内服、脊髄・脳電気刺激療法
リドカインテスト　　：リドカイン点滴療法、メキシチール内服
モルヒネテスト　　　：オピオイドの内服、知覚神経ブロック、消炎鎮痛薬の内服
,緩和医療(1999),1,2,42(,疼痛治療の現状と展望(2000),,,32の内容により一部改変)

↑《注：ここでは、デキストロメトルファンの内服を勧めていますが、
この薬剤による鎮痛効果はあまり高くなく、鎮痛効果を現す量を服用すると、
副作用が現れてしまうという報告や、ケタミンの内服により鎮痛効果が得られたとする報告もあります》


【7.1.3】
　ドラッグチャレンジテストのうちモルヒネテストにおいて、以前は最後にナロキソンを使用して、痛みが再び増強することを確認していたが、モルヒネ投与後、時間をおいてさらに疼痛軽減の得られる症例の多いことから、最近ではナロキソンを投与していない。
,オピオイドの基礎と臨床(2000),,,50
　



　
【7.1.4】「非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)」
　　　　　　　├→使用のコツと注意点
　　　　　　　├→患者指導
　　　　　　　├→どのNSAIDsを選択するか
　　　　　　　├→副作用：全般
　　　　　　　│　├→：胃腸障害
　　　　　　　│　├→：腎障害
　　　　　　　│　├→：アスピリン喘息
　　　　　　　│　├→：心血管系障害
　　　　　　　│　└→：せん妄
　　　　　　　└→相互作用



《オピオイドが中枢性の痛み止めなら、NSAIDsは末梢性の痛み止めです。
特にNSAIDsは炎症には非常によく効きます。
この両者は組み合わせることでより良い鎮痛作用を発揮するので、
NSAIDsは癌性疼痛の治療にはなくてはならない薬です。
ただ、胃腸障害には気をつけないといけません。》



　　　「NSAIDsにはさまざまな副作用があります。このため（参照）→アセトアミノフェンを選択するのが最近の流れです」


【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
NSAIDsとオピオイドの併用
　固形癌は必ず炎症と炎症性浮腫を随伴しており、それによる痛みにはプロスタグランジン(PG)が大きく関与するため、NSAIDsが有効である。このような疼痛はWHO癌性疼痛治療の第1段階に限ったものではない。
　特に、骨転移巣では炎症が強く、骨転移痛に対してNSAIDsは適切なオピオイド療法と併用することで効果的な鎮痛がもたらされるという報告が多くみられる。骨転移痛には、骨組織に浸潤した癌細胞が増殖し神経や血管を圧迫して生じる場合と侵害受容器を直接刺激して生じる場合があり、前者にはモルヒネをはじめとする中枢性鎮痛薬が、後者にはNSAIDsが有効である。したがって、両者の併用以外では十分な鎮痛は得られない。また、骨組織への癌浸潤にもPGによる破骨細胞の活性化が大きく関わっていることが報告されている。
　また、皮膚転移痛、関節痛に対してもNSAIDsが有効である。
　実際、臨床の場においてもオピオイド薬のみで痛みが"スッキリと"とれないような場合に、NSAIDsを併用することで疼痛コントロールが奏効することも多く、鎮痛の"質"の向上につながるという印象がある。NSAIDsとオピオイドの併用により各々の使用量を減少させることは、各々の副作用の軽減にもつながる。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,49


＃8
【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDs、アセトアミノフェン、オピオイドの併用
　アセトアミノフェン、NSAIDs、オピオイドの併用を下図にまとめた。アセトアミノフェンは、NSAIDs、オピオイドの両方とも併用できる。NSAIDs同士（ロキソニンとボルタレンなど）は1日上限の投与量が決まっているので上限を超えて投与しないようにする。ロキソニン3Tにボルタレン坐薬を「時々」ならやむをえないことがあるが、長期間の併用はしないようにする。オピオイド同士は計算などが面倒になるが、薬学的には併用してもたいていは問題ない。


,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,107

【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
NSAIDsが有効な痛み
　a.骨転移の痛み
　b.肉腫やリンパ節の腫脹による筋・筋膜の伸展や機械的圧迫
　c.癌性リンパ管炎に起因する皮下組織の機械的伸展
　d.胸腔内や腹腔内の腫瘍の急速な増殖にともなう胸膜・腹膜の機械的伸展
　e.抗癌治療から来る炎症や硬結による痛み
,在宅ホスピスハンドブック(2005),,,10

＃5
【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDsが有効ながん疼痛
　がん疼痛のうち、NSAIDsが有効な痛みは主に末梢性侵害受容性疼痛であり、腫瘍自体またはリンパ節の腫脹による軟部組織の機械的圧迫・伸展刺激による痛み、胸腔内や腹腔内の腫瘍の急速な増殖に伴う胸膜・腹膜の機械的伸展刺激による痛み、皮膚転移やがん性リンパ管炎に起因する皮下組織の機械的伸展刺激による痛み、骨転移による痛み、関節痛、がん治療に伴う局所の炎症による痛みなどに対して鎮痛効果が期待できる．特に、がんの骨転移痛に対しては、オピオイドとの適切な併用により効果的な鎮痛が得られるとする報告が多い．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,50


【7.1.4】使用のコツと注意点
癌緩和医療におけるNSAIDsの意義
　癌疼痛は、侵害受容性疼痛・神経障害性疼痛・交感神経の関与する痛みなど、さまざまな発痛メカニズムの集合体であるが、その主軸は末梢の侵害受容器が化学的(炎症)あるいは物理的(圧迫)に刺激されて生ずる侵害受容性疼痛である。この侵害受容性疼痛は、NSAIDsの末梢性鎮痛とオピオイドの中枢性鎮痛の“ダブルブロック”により効果的に鎮痛を得ることができ、これがWHO方式の基本的な戦略でもある。
　したがって、癌緩和医療におけるNSAIDsの第一の意義は、末梢性発痛メカニズムが関与している侵害受容性の癌疼痛の緩和におけるNSAIDsの有用性にある。これは海外での大規模臨床試験でほぼ実証されている。固形癌は必ず炎症と炎症性浮腫を随伴しており、これが侵害受容器に炎症性の化学刺激と圧迫刺激を与えていると思われるが、とくに骨転移巣では炎症が強く、骨転移痛に対してNSAIDsは、適切なオピオイド療法と併用することで効果的な鎮痛がもたらされるという報告が多い。
　NSAIDsを癌疼痛治療に用いる意義として、オピオイドの減量効果(とそれによるオピオイドの副作用の軽減)は以前より報告されており、その意義を認めるにやぶさかではない。しかし、オピオイドの副作用対策は長足の進歩を遂げており、それよりも、癌疼痛治療におけるNSAIDsは、オピオイドと併用して鎮痛効果を強化するとともに“鎮痛の質(quality of analgesia)の向上”をもたらす薬物としてこそ大きな意義があると考えられる。
　オピオイド単独療法では「痛みは楽にはなったが、今ひとつジクジクした鈍い不快感があってすっきりしない」(患者さんの言葉)という状態が、NSAIDsを併用することで「すっきりと切れ味よく痛みが軽くなった」(患者さんの言葉)という患者さん自身の評価を数多く得ている。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,56

＃6
【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
NSAIDsを長期的にだらだらと使用するのはやめてアセトアミノフェンを
　最近の鎮痛薬の流れをひとことでいうと、｢NSAIDsを長期的にだらだらと使用するのはやめよう」である。高齢者の肩・膝・腰の痛みにロキソニンが長期に処方されて、胃潰瘍や腎不全といった重篤な合併症が生じることから、アセトアミノフェンをもっと使用することがすすめられている。例えば、2002年に改訂された米国の老年病学会の高齢者の疼痛ガイドラインでは、軽度から中等度の痛みに対する第1選択薬は、アセトアミノフェンとしており、NSAIDsは限られた患者に注意深く使用するべきであるとしている。
　がん疼痛では、痛みが最初から中程度以上であればオピオイド鎮痛薬から投与するほうがよいので、｢NSAIDsはアセトアミノフェンとオピオイドで鎮痛できない時に加える薬」という位置づけが適切であるともいえる。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,94

＃6
【7.1.4】使用のコツと注意点
オピオイドを開始後、非オピオイド鎮痛薬の中止を希望する患者
　内服する薬物数が増えることに抵抗が強い患者の場合には、中止をした後に痛みが強くなるようであれば再開した方がよいと伝えた上で、オピオイドを開始する際に非オピオイド鎮痛薬を中止してみることも選択肢の一つにはなると思われる。そして、痛みが強くならないようならば、オピオイドのみで、痛みが強くなるようならば、非オピオイド鎮痛薬を再開するようにするのが実際的な対応になるだろう。
,ペインクリニック(2014),35,5,51

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
がん性疼痛治療におけるNSAIDs使用のコツとポイント
●早期の除痛
　問診や病歴などからNSAIDsの有効性が考えられたときは、まず速効性の静注用NSAIDs(フルルピプロフェン）を十分量投与する。具体的には、患者の状態や年齢、体重を考慮して、静脈投与ならフルルビプロフェンを1/2〜1A(25〜50mg)と生理食塩液50〜100mLを15〜20分で投与、あるいはジクロフェナク坐剤を25mgあるいは50mg製剤を投与し、15〜30分後に効果判定を行い、痛みが消失すればNSAIDsによるコントロールが可能、もしくは有効と判断し、個々の患者の病態に合わせて適切な投与法と薬物の選択を行う。

●投与時刻は眠前から考える／毎食後分3投与は禁止
　WHOがん性疼痛治療の第1目標は、痛みに妨げられない夜間の睡眠である。毎食後投与となると、本邦では夕食から朝食までの間隔が長いために、夜半には薬効が切れてしまい、痛みのために覚醒することも少なくない。分3であれば8時間ごと、分2であれば12時間ごととし、患者の就眠時間に合わせ、眠前から内服時間を決めていく（例えば分3なら22時、6時、14時など)。また、食後投与が絶対と考える患者が少なくないため、COX-2選択的阻害薬では、食事の時間に関係なく投与可能であること、また決められた時間に内服することを周知しておく。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,49

●適切な量を投与する
　COX-2選択的阻害薬は、がん性疼痛に対しては添付文書上の通常使用量ではがん性疼痛はコントロールできないことが多い。体重や全身状態、年齢にもよるが、エトドラクなら600〜1200mg/日(分2〜3)、セレコキシブなら400mg/日(分2)、メロキシカムなら15mg/日(分1〜2)とする。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,48

＃6
【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDsで痛みが治まらない場合の手順
・オピオイドを併用していない場合は、迷わず併用を開始する。
・併用している場合は、オピオイドを増量する。間違ってもNSAIDsを増量したり、他のNSAIDsに変更などして患者の負担を増やすようなことは行わない。
・突発的な痛みに対してはジクロフェナク（ボルタレン）などのレスキューも使えるが、継続すると副作用が出現する。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,57

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
1日3回・毎食後では夜間の鎮痛が甘くなる
　ロキソニン錠は1日3回・毎食後で投与されているケースが多いと思われるが、1日3回・毎食後では夕食後と朝食後が12時間以上あいてしまい、WHO方式がん疼痛治療法の第1目標である「痛みに妨げられない夜間の睡眠」が達成できないことがある。毒性など問題がなければ起床時・14時・眠前など、大体8時間ごととなるよう投与する。また半減期の長いセレコックス錠やナイキサン錠への変更も考慮されうる。
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,45

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
頻用される薬剤の落とし穴に注意する
・ロキソプロフェン（ロキソニン）の半減期は1.3時間で、効果は6時間程度しか持続しない
・ジクロフェナクNa坐剤（ボルタレンサポ）は効果は強力だが、半減期や効果持続時間はロキソニン同様短く、胃腸障害などの毒性も強い
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,44

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
ボルタレンサポは連用不可
　ボルタレンサポは胃腸障害などの毒性が強いため定期投与や頓服での連用は可能な限り避ける
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,48

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
NSAIDsの作用時間の長短に注意
　特に注意が必要なのは、NSAIDsである。NSAIDsは薬剤によって作用時間の長短があり、繁用されているロキソプロフェンなどは作用時間が短いので、しばしば切れ目に痛みが強くなる。しかし、切れ目の時間が長いので、切れ目の痛みだと認識されにくく注意が必要となる。ロキソプロフェンを服用するとすーっと楽になるという評価ができれば、「ロキソプロフェンを飲んで何時間後くらいに痛くなりますか？」と質問することで同薬剤の切れ目の痛みかどうかがわかる。この場合、半減期の長いNSAIDsに変更することで、鎮痛が得られることも多く経験する。
,よい質問から広がる緩和ケア(2017),,,30

＃5
【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDsには天井効果がある
　NSAIDsには天井効果(ceiling effect : ある一定用量に達するとそれ以上増やしても鎮痛効果は増大せず副作用のみ増大する)が存在するため、薬物の限界用量(ceiling dose)を守ることや、薬物変更の検討も重要である．複数のNSAIDsを併用しても鎮痛効果がより強力になるわけではなく、反対に副作用発現がより高頻度となるため、NSAIDsの多薬併用は避けるべきであり、薬物の変更や、ほかのオピオイド鎮痛薬や鎮痛補助薬の併用を考慮するべきである．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,50

　
【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDsの増量には限界がある
　非ステロイド性消炎鎮痛薬には天井効果(増量しても鎮痛効果は増加せず、副作用のみ増加すること)があるので、臨床的にはアスピリンで1日4gまで、ボルタレンでは1日100 mgまでとする。
,今月の治療(1996),4,4,14



【7.1.4】使用のコツと注意点
非オピオイド(NSAIDs)使用上の注意事項
(1)軽度から中等度の癌性疼痛に対しては非ステロイド消炎鎮痛薬(NSAIDs)かアセトアミノフェンを使用する。
(2)NSAIDsには有効限界(ceiling effect)があるため、最大投与量以上に増量したり、複数のNSAIDsを併用すべきではない。
(3)NSAIDsは、炎症を伴う疼痛、皮膚転移痛、骨転移痛などに有効で、オピオイドとの併用により相加的効果以上の鎮痛効果が得られる。
(4)経済的で簡単な経口投与を基本とし、それが困難な場合には坐薬や注射投与も考える。
(5)NSAIDsの投与に際しては、胃腸粘膜障害、血液凝固抑制、肝障害などの副作用に充分注意する。消化性潰瘍などの粘膜障害に対する予防としては、H2阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、misoprostolが有用である。
,緩和ケアテキスト(2002),,,43

＃5
【7.1.4】使用のコツと注意点
慢性疼痛患者での非ステロイド系炎症薬の使用上の注意
　慢性疼痛患者にNSAIDsを用いる場合は、副作用に注意して、漫然と長期間にわたって投与を継続しない．臨床医はいくつかのNSAIDsを熟知して処方し効果のない場合は適宜変更したり、ほかの鎮痛薬に変更することが重要である。また、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍の既往のある患者にNSAIDsを長期間使用すると、潰瘍の発生頻度は通常よりも3〜6倍高くなる．したがって、消化性潰瘍を有する慢性疼痛患者には、NSAIDsを用いてはならない。
　NSAIDsによる消化性潰瘍発生の危険因子としては、高齢者、消化性潰瘍の既往、高用量、副腎皮質ステロイドあるいは抗凝固薬との併用があげられる。

　慢性疼痛患者での非ステロイド系炎症薬の使用上の注意
　　・副作用の発現に注意する
　　・漫然とNSAIDsを長期間にわたって投与しない
　　・同じ薬剤を使って効果のない場合は、ほかの系統の薬剤に変える
　　・NSAIDsの2剤併用を避ける．無効なばかりか副作用の発現が高まる
　　・薬剤の効く人と効かない人(responderとnon-responder)がいる．
　　　効果がない場合は他の系統の薬剤に変える
　　・高齢者では成人量の2/3を目安に投与する
,治療(2008),90,7,2075


【7.1.4】使用のコツと注意点
↓《重要です》
骨転移痛に対するNSAIDs投与の注意点
・眠前投与は絶対に必要、分3食後投与は禁止
　我が国における朝食7〜8時、昼食12時、夕食17〜18時の通常の入院での食事時間では夕食から朝食まで12時間以上である。分3後投与では夜半か朝に効果の切れる時間帯が出てくるのが当然で、これが夜間にナースコールのかかる理由の一つである。分3なら、眠前、朝食後、昼2〜4時とする。分2なら眠前とその12時間後である。
・適切な投与量
　平均的日本人成人に対して、ハイペン(200mg)2錠、分2は絶対的に投与量が不十分である。最初から2錠分3か4錠分2(眠前1〜2錠、朝食後1錠、昼2〜4時1錠)にすることを勧める。モービックなら眠前1錠/日。ボルタレン坐薬は高齢者、体重45kg以下なら25 mg、以上なら50 mgを3〜4回/日、静注ならロピオンを3〜4回/日。
　しかし効果が不十分な場合は速やかにオピオイドや鎮痛薬補助薬を併用することも大切である。
,日本臨床(2007),65,1,78


【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDsは内臓痛、皮膚転移痛、関節痛、骨転移痛に有効
　NSAIDsは、炎症を伴う疼痛、皮膚転移痛、関節痛、骨転移痛には特に有効であると考えられているが、最近内臓痛にも効果があることが報告されている。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,41


【7.1.4】使用のコツと注意点
骨転移痛にはNSAIDs
　癌患者に骨転移痛があるときの緊急な痛みのコントロール法として、アスピリン 300〜900 mgを4〜5時間毎(1日最大4gまで)、またはナイキサン500 mgを1日2回、またはメナミンの徐放錠200 mgを1日2回使用する。
,緩和ケア実践マニュアル(1996),,,32


【7.1.4】使用のコツと注意点
骨転移の痛みに特別に有効なNSAIDsはない
　骨転移の痛みでは、特定のNSAIDsがより有効であることが証明されていない。しかし、さまざまな薬剤を組み合わせても十分な鎮痛が得られない場合、NSAIDsの種類の変更が有効な可能性はある。
,ターミナルケア(1996),6,1,8


【7.1.4】使用のコツと注意点
NSAIDs同士の多剤併用は避ける
　複数のNSAIDsを組み合わせることで、一種類あたりの投与量を減らし、副作用を軽減することはできない。NSAIDs同士の多剤併用はかえって鎮痛効果を減弱させると考えられ、副作用発現率も高くなる可能性が高い。仮に頓用であっても、経口投与に坐剤や注射剤のNSAIDsを併用することも同様であり避けるべきである。
,ターミナルケア(1996),6,1,8

＃7
【7.1.4】使用のコツと注意点
膀胱浸潤の痛みや尿道バルーンカテーテルの刺激痛などに、ボルタレン坐剤
　膀胱浸潤の痛みや尿道バルーンカテーテルの刺激痛などに、ボルタレン坐剤が有効な場合がある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,86

　
【7.1.4】使用のコツと注意点
アンペック坐薬とインダシン坐薬は同時に使ってはいけない
　非ステロイド性鎮痛薬の坐薬をアンペック坐剤と同時に使う場合は、油脂性基剤のものを選ばないとアンペック坐剤の効果が落ちる。(ボルタレン坐薬は油脂性だからよいが、インダシン坐薬は水溶性のためモルヒネの吸収が落ちる)
平賀先生(国立がんセンター病院)講演より

＃5
【7.1.4】使用のコツと注意点
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)のプロドラック
　の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)のプロドラック（ロキソプロフェンなど）は、非活性な状態で消化管で吸収され、肝臓等で活性型に変換された後、coxを阻害する。よって、cox阻害は局在化しているため、やや副作用が少ない。
,緩和ケア55(2010),,,105

＃6
【7.1.4】患者指導
行うべき服薬指導
「これはいわゆる”普通の痛み止め”です。」

「これとは別に出されている麻薬性鎮痛薬とは痛みを抑える作用が違います。これらの痛み止めを一緒に飲むことで、作用が協力してより痛みをより抑えることができます。」

「副作用として、胃を荒らすことがあるため、胃薬を一緒に飲んでもらいます。」

「今まで喘息と言われたことはありませんか？」

→喘息と言われたことがある場合
「今まで熱さましや痛み止めを使って、喘息発作が出たことはありませんか？」

　→発作が出たことがある場合は投与の中止を
　→発作が出たことがない場合
　　「頻度は多くありませんが、痛み止めを原因とする喘息発作があります。
　　　これは非常に重い発作となりますので、もしこの薬を飲んで喘息発作が出たら、すぐに救急車を呼んでください。」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,56


【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
癌緩和医療に用いるNSAIDsの条件
　癌終末期では、全身状態が日々緩やかに(ときには急速に)悪化していくことから、癌緩和医療に用いるNSAIDsの条件としては、全身状態の悪い人にも安全に用いることができ、消化器あるいは腎臓に対する副作用が少ないことがあげられる。
　癌緩和医療領域におけるNSAIDs選択に際しては、各NSAIDsの鎮痛・抗炎症・解熱の三作用のバランスに注目する必要がある。全身状態の悪い人や高齢者で、解熱作用の強力なNSAIDsを多めに用いたとき、循環系が非常に不安定になったり、ときにはショック状態(低体温性ショック)に陥ることは臨床現場ではよく知られていることである。したがって、鎮痛・抗炎症には効果的だが、解熱作用についてはむしろ強すぎないか弱いものが、癌緩和医療において使いやすいNSAIDsの重要な要件である。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,56

＃7
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
NSAIDsの選択
●イブプロフェンを大量(2,400mg/日)で使用しない
　少量のイブプロフェン(1,200mg/日以下)は、胃腸毒性のリスクと主要な心血管イベントのリスクが低い。
　大量(2,400mg/日)では、イブプロフェンの胃腸毒性はナプロキセンと同等であり、その心血管毒性はジクロフェナクに匹敵する。したがって、一般にイブプロフェンを大量(2,400mg/日)で使用することは勧められない。

●上部消化管合併症のリスクが高い患者
　セレコキシプとジクロフェナク(150mg/日)は上部消化管合併症のリスクは低い。しかし主要な心血管イベントのリスクは高い。心血管疾患を罹患している患者への使用は禁忌である。心血管リスクのある患者には推奨すべきではない。
　セレコキシブ(200mg/日)あるいはジクロフェナクとPPIの併用は上部消化管合併症のリスクが非常に高い患者にとって最良の選択である。例えば、最近出血があり、NSAIDsの使用が必須であると考えられる患者などにおいてである。セレコキシブは出血時間には影響を与えない。また、NSAIDsの使用が必須であると考えられる血小板減少症(例えば、化学療法あるいは他の原因による)の患者においてはよい選択である。
　注）PPIの胃保護作用がジクロフェナクとコキシブ系の上部消化管合併症のリスクの高さを比較して(胃粘膜保護薬の非存在下では4倍対2倍)完全に是正するかどうかはまだ明らかでない。

●主要な心血管イベントのリスクが高い患者
　ナプロキセン(1,000mg/日)は心血管リスク因子のある患者にとって第1選択薬である(リスクを増加させない）。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,374

＃5
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
レスキューに使えるNSAID
　オピオイド療法のレスキューと同様の考えから、痛み増強時には即効性で短時間作用性のジクロフェナク(ボルタレン)をレスキューとして別途頓用で処方しています。ジクロフェナクはNSAIDsのなかでは最強の鎮痛作用があり、かつ即効性もあります。しかし、解熱作用が非常に強力で、低体温性ショックも何度か経験しているので、必ず少なめに処方しています(25mg坐剤、12.5mg坐剤、25mg錠のいずれか)。即効性で短時間作用性でかつ解熱作用の弱いNSAIDの登場が待たれます。最近市販されたロルノキシカム(ロルカム)は、この点で注目しているNSAIDです。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,133


【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
レリフェン、ハイペンをベースに、ボルタレンをレスキューに
　NSAIDsを使用する場合は胃腸障害の少ないレリフェンまたはハイペンのいずれかをベースとして、疼痛増強時ボルタレン25 mg坐剤を適宜併用する。
　いずれを処方する場合でも、NSAIDsを使用する際には、必ずNSAIDsによる胃粘膜障害の予防薬として、サイトテック(ミソプロストール1錠200μg)3錠分3(毎食後)あるいは4錠分4(毎食後と寝る前)を併用する(サイトテックはPG製剤であり、子宮収縮作用により流産することがあることと、下痢をきたしやすいという副作用がある)。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,62

＃5
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
合併症患者と非ステロイド性鎮痛薬の選択基準

【合併症患者と非ステロイド性鎮痛薬の選択基準】

合併症	選択基準
胃腸障害、消化性潰瘍の 　既往	プロドラッグ、プロピオン酸系薬物、COX-2阻害薬、坐剤、 経皮吸収剤、貼付剤など．
腎機能低下患者	スリンダク、短半減期薬物、プロピオン酸系薬物、 経皮吸収剤など．
肝機能障害患者	坐剤．経皮吸収剤．貼付剤など．プロドラッグは避ける （活性体に代謝されにくい）
心疾患患者	非ステロイド性鎮痛薬はなるべく使用しない． 使用する場合は短期間かつ少量投与にとどめる．
高齢の患者	短半減期薬物の少量投与にとどめる． または経皮吸収剤、貼付剤など．
アスピリン喘息患者	酸性の非ステロイド性鎮痛薬はすべて使用不可． 塩基性の非ステロイド性鎮痛薬は比較的安全．
ワーファリン、トルブタミド 　服用患者	非ステロイド性鎮痛薬はなるべく使用しないか、 使用する場合は１日量の少ない薬物（ジクロフェナクなど）．

,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,51

【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
NSAIDsの選択基準
　NSAIDsの選択基準として、経済性からブルフェン、強さからナイキサン、インダシン、消化管障害はレリフェン、オステラック。腎障害にはレリフェン、クリノリル、皮膚障害(発疹以外)が現れたらフェルデン、アスピリンを選択する。
,ターミナル・ケアの症状緩和マニュアル(1998),,,35

＃6
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
NSAIDsの選択
NSAIDsの第1選択薬として次をおきたい：
・ナブメトン(レリフェン)のみは胃保護薬は併用しなくてよい
・イブプロフェンまたはナプロキセンを胃粘膜保護薬プロトンポンプ阻害薬、ランソプラゾール(タケプロン)またはミソプロストール(サイトテック)と併用
　とくに、消化管リスクが高いが心血管系リスクが低い患者に対して、セレコキシブを用意する。
　化学療法を受けている患者やほかの原因による血小板減少症患者に対しては、出血時間に影響を及ぼさないNSAIDs、例えば、非アセチル化サリチル酸、ナブメトン、ジクロフェナク(ボルタレン)、メロキシカム、コキシブ系の薬を使用する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,34

＃5
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
癌性疼痛に対するNSAIDsの処方例
　NSAIDsを使用する際の基本的条件は、胃腸障害や腎機能障害などの副作用が少なく、全身状態が不良な患者に対しても安全に投与できることである。例えば、高齢者やがん患者など、全身状態が不良な患者に解熱作用が非常に強いジクロフェナクなどの薬物を高用量投与すると、循環動態が不安定になり、ショック状態(低体温性ショック)に陥る場合さえある。したがって、鎮痛作用や抗炎症作用は比較的強く、解熱作用は強過ぎないかむしろ弱い薬物が使用しやすい。処方例としては,ナブメトン800〜1,600mg/日(1日1〜2回分服)、スリンダク300mg/日(1日1回内服)、エトドラク400〜800mg/日(1日2〜4回分服)、メロキシカム10mg (1日1回内服)などを基本薬物とし、疼痛増強時にはジクロフェナク12.5〜50 mg坐剤を適宜屯服またはフルルビプロフェン25〜50 mgを適宜静注し、かつ、胃腸障害予防目的にPG製剤であるミソプロストールを600〜800mg/日(1日3〜4回)併用する方法などがある．
　特にナブメトンについては、胃腸障害や腎機能障害などの副作用が少なく、用量依存性に副作用発現が増えることがないとされる．また、ナブメトンはその鎮痛作用の強さを1とすると、抗炎症作用は4.48,解熱作用は0.84とする報告もあり、鎮痛作用と抗炎症作用は比較的強いが解熱作用は比較的弱い．さらにナブメトンは、製剤自体が非酸性のプロドラッグであり、腸肝循環がほとんどないため、消化管粘膜に直接障害がなく、穿孔、潰瘍、出血といった重篤な胃腸障害の発現率は従来型のNSAIDsに比べて1/10〜1/30程度と低いとされ、1日1〜2回の内服で安定した効果が期待できるなどの特徴を持つため、全身状態に不安のある患者に対しても、内服が可能な限り長期にわたり連用することができる．これらの特徴からナブメトンはがん疼痛管理に用いるNSAIDsとしては第一選択としやすい薬物といえる．
　また、フルルビブロフェンはNSAIDsで唯一の注射剤である．骨転移痛などには特に有効で、静脈内投与後5分で最高血中濃度となり、血中半減期は約5時間である．内服不可能な場合でも、疼痛増強時に点滴の側管から5分くらいかけて緩徐に静注する方法や、痛みの出現にかかわらず1日2〜4回生理食塩水に混じて定時に点滴静注、または1日量100〜200 mg/dayを脂肪乳剤などに混じて24時間かけて中心静脈ラインから投与するなどの投与方法がある．ただし、フルルビプロフェン自体が脂肪乳剤であるため、中心静脈ラインのフィルターの目詰まりを起こす可能性があるので注意が必要である．また、アルブミン製剤と配合変化をきたし、凝集を起こすので、同一カテーテルからの投与は避けた方が無難である．副作用として一般的なもののほか,発汗、悪寒、嘔気などがあるが、これらの発現は投与速度によることが多いため、可能な限り時間をかけて投与することが望ましい．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,52

＃8
【7.1.4】どのNSAIDsを選択するか
NSAIDsはロキソニンでOK
　NSAIDsの選択だが、ずばり言えば、基本的にはロキソプロフェンを使用すれば良いだろう。効果、奏効開始時間の早さ、副作用等で他薬より総合的に見て優れていると考えている。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,70

＃6
【7.1.4】副作用：全般
NSAIDs使用後のチェックポイント
・胃腸障害、腎障害が起こることを常に念頭に置き、チェックを行う。特に胃腸障害に関しては、鎮痛効果の影響から自覚症状がないまま、突然の吐・下血が起こることもあり注意が必要である。
・骨髄抑制による血小板減少がある場合、NSAIDsは血小板凝集能を抑制するため中止を考慮する。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,57

＃6
【7.1.4】副作用：全般
NSAIDs使用時の注意点
・がん疼痛治療においてNSAIDsを使用する際には、プロスタグランジン製剤、またはプロトンポンプ阻害薬、高用量のH2受容体拮抗薬を予防的に投与する。
・消化性潰瘍を早期発見するために、ヘモグロビン値を定期的にチェックするなどして、貧血が進行していないか、あるいは黒色便がないかなどをモニターする。
・脱水や腎機能低下がある状況では、特にNSAIDsによる腎障害に注意する。
・腎障害の症状は非特異的であるため、定期的にBUN値やクレアチニン値をチェックし、腎障害の早期発見に努める
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,149

＃6
【7.1.4】副作用：全般
NSAIDsの副作用：胃腸障害、腎障害、肝障害
　現在、本邦で胃・十二指腸潰瘍予防として保険適用が認められているのはミソプロストールのみである。なお、選択的COX-2阻害薬であっても胃腸障害を完全には予防できないが、消化管出血の予防面からは、セレコキシブは単独投与群でもジクロフェナクにPPIであるオメブラゾールを併用した群と同等の予防効果があるという報告や、セレコキシブにPPIを併用した場合は上部消化管出血の再発車をゼロにできるという報告もされている。
　次に腎機能障害が重要である。PGは、腎においてレニン分泌亢進作用、Na・CL再吸収抑制作用などにより腎恒常性を維持する役割を担っている。したがって、NSAIDsの副作用として高血圧、浮腫が生じることがあり、一般的に血中半減期の長いNSAIDsにこの傾向が強いとされ、腎機能障害患者、高齢患者には血中半減期の短い薬物を注意して投与する必要がある。なお、選択的COX-2阻害薬であっても、腎機能障告発症の発現頻度は低減しないとされる。
　次が肝機能障害で、投与後2週間から3ヵ月くらいの間に発症しやすいとされる。肝機能障害患者に対してはプロドラッグの使用を避け、経皮吸収剤や貼付剤、坐剤などの剤形がよい。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,248


【7.1.4】胃腸障害
↓《重要です》
NSAIDsの最も重要な副作用：消化管障害
　NSAIDsを長期服用している患者において、内視鏡により確認される胃粘膜病変症例は40%にも達しそのうち85%は無症候性であると報告されている。突然の吐・下血や穿孔などで死に至るケースもあリ、注意が必要である。
　米国ではNSAIDsによる胃腸管出血により、年間107,000人が入院し、16,500人が死亡しておリ、これは疾患別死因の第5位に挙げられている。日本では正確な統計ではないが、年間5,000〜6,000人が死亡していると推測される。 NSAIDsによる胃粘膜病変は疫学的には服用1ヵ月未満で最も多いとの報告もあり、常に念頭に置かなければならない重大な合併症であるといえる。
　また、緩和医療の現場ではしばしば使用される副腎皮質ステロイド薬との併用により、消化性潰瘍の発生率が約2〜3倍増加することも知られている。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,46

＃7
【7.1.4】胃腸障害
胃腸障害のリスクファクター
　NSAIDsの長期投与では3〜15%で胃腸障害が合併するとされている。65歳以上、ヘリコバクター・ピロリ菌感染、ステロイド併用、抗凝固薬(ワルファリンなど)の併用、セロトニン再取り込み阻害薬の併用などは胃腸障害のリスクが特に高い。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,84

＃7
【7.1.4】胃腸障害
プロトンポンプ阻害薬は消化性潰瘍に有用
　プロトンポンプ阻害薬、H2受容体拮抗薬、蠕動促進薬は神経性胃炎や胃酸逆流の症状を緩和する効果があり、なかでもプロトンポンプ阻害薬はもっとも効果的である。プロトンポンプ阻害薬ミソプロストール(サイトテック)、2倍量のH2受容体拮抗薬は、内視鏡で確認できるNSAIDsの長期投与が原因の消化性潰瘍の予防に効果がある。
　通常量のH2受容体拮抗薬は十二指腸潰瘍のリスクを減らすことはできるが、胃潰瘍のリスクを減らすことはできない。ミソプロストール400μg/日は、800μg/日よりも胃潰瘍の予防効果が少なく、下痢の発現率は同じである。これらすべての治療群において、ミソプロストール800μg/日投与群で潰瘍の合併症(穿孔、出血、胃の幽門部の閉塞)が減少した。
　プロトンポンプ阻害薬は消化性潰瘍に関連した上部消化管出血後の追跡、特に再出血による手術の必要性や潰瘍の再発頻度の減少を目的として使用される。プロトンポンプ阻害薬は出血しているか、または内視鏡で出血が確認できるハイリスクの患者の死亡率を減少させる。使用できない国や地域を除いて、理想的にはプロトンポンプ阻害薬は内視鏡で診断してから開始すべきである。大量の静脈内注入で投与するプロトンポンプ阻害薬と通常量で静脈内注入か経口で投与するプロトンポンプ阻害薬の差を決めるエビデンスは不足している。
　就寝前のH2受容体拮抗薬や大量のプロトンポンプ阻害薬は夜間の酸分泌を抑制する効果があるかもしれないが、エビデンスは不足している。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,64

＃7
【7.1.4】胃腸障害
NSAIDsの食後投与の意味
　製品概要では、多くのNSAIDsは食事と一緒に、あるいは食後に服用するように勧められているが、食事が上部消化管障害の合併症の発生率を低下させるというエビデンスはない。その上、急性痛の処置においてのみ意味があると思われるが、食事はNSAIDsの吸収を遅延させるかもしれない(緩和ケアにおける処方についての全体的なガイダンスに加えて)。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,374

＃6
【7.1.4】胃腸障害
NSAIDs誘発性の重篤な消化管障害の危険因子
　　・年齢65歳以上
　　・胃のヘリコバクター・ピロリ菌感染
　　・過去または現在、胃保護薬併用にもかかわらず起こったNSAIDs服用に伴う多酸性消化不良
　　・過去1年の問に内視鏡検査で確認され、あるいは吐血や下血から臨床的に強く疑われた消化性潰瘍および/または消化管出血
　　・NSAIDsの推奨最大投与量の長期間使用
　　・重篤な疾患、例えば、がん、糖尿病、高血圧、心血管疾患、肝障害、腎障害
　　・コルチコステロイド、少量のアスピリン、抗凝固薬(ワルファリンまたはヘパリン)の併用
　　・セロトニン再取り込み阻害薬の併用
　　・血小板50000/μL以下

　内視鏡による観察では、ミソプロストール(サイトテック)やプロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体阻害薬の2倍量の慢性併用はすべて、NSAIDs誘発の慢性胃十二指腸潰瘍の予防に効果的であるとされている。ミソプロストール400μg/24時間は800μg/24時間より効果は劣るが、量を少なくしても下痢を合併する。これらすべての薬の中で、ミスプロストール800μg/24時間のみが潰瘍の穿孔、出血あるいは幽門閉塞などの発生率を明確に減少させる。さらに、プロトンポンプ阻害薬は内視鏡で確認された消化性潰瘍からの再出血の発生頻度を減少させることが明らかであり、潰瘍による合併症状の発生率も減少させる。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,323

＃6
【7.1.4】胃腸障害
NSAIDsによる胃潰瘍の予防には2倍量のH2ブロッカー
　H2受容体阻害薬については、「常用量の」投与ではNSAIDsによる胃潰瘍を予防する根拠がないが、複数の無作為化比較試験から、「高用量（常用量の2倍)」では胃潰瘍予防効果があることが1件の無作為化比較試験によって支持されている。
,ペインクリニック(2014),35,5,45
＃9
【7.1.4】胃腸障害
↓《重要です》
NSAIDs使用に伴う消化性潰瘍発症のリスク因子
　表中の因子が増えるほど、消化管出血のリスクが高くなる

高リスク因子	消化管出血を伴った潰瘍既往歴
中等度のリスク因子	・高用量NSAIDs、2種類以上のNSAIDs使用 ・抗凝固・抗血小板作用のある薬剤の併用 ・潰瘍の既往 ・高齢者(70歳以上) ・H.pylori陽性者 ・ステロイドの併用 ・重篤な全身疾患を有する者 ・ビスホスホネートの併用者

NSAIDsを使用したい場合、抗潰瘍薬を併用する
〔処方例〕
・PG製剤:ミソプロストール1回200μg、1日2〜4回(下痢をする場合は少量から開始)。
・PPI :エソメプラゾール1回20mg、1日1回、ランソプラゾール1回15mgまたは30mg、1日1回
・2倍量のH2受容体拮抗薬:ファモチジン1回80mg、1日1回または1回40mg、1日2回、ニザチジン1回600mg、1日1回または1回300mg、1日2回
　一般に使用される2倍の投与量であるため、通常は使用しない
,ここが知りたかった緩和ケア 第2版(2019),,,23

＃5
【7.1.4】胃腸障害
NSAIDによる消化管障害の予防と治療

【NSAIDによる消化管障害の予防と治療】

制酸薬	症状は減るが有用性は認められない
スクラルファート	潰瘍の形成を予防するデータはない
H2拮抗薬	〈通常量〉 　　十二指腸潰瘍は予防できるが、胃潰瘍の予防はできない 　　長年の胃・十二指腸潰瘍は治癒できる 　　症状は改善する 〈高用量〉 　　胃・十二指腸潰瘍は予防できる
プロトンポンプ阻害薬	胃・十二指腸潰瘍に対する予防効果がある 症状の改善 胃・十二指腸潰瘍を治癒できる
ミソプロストール 　(misoprostol)	胃・十二指腸潰瘍に対する予防効果がある 潰瘍による合併症の発生を減少させる 胃・十二指腸潰瘍を治癒できる 症状の改善はない 消化管の蠕動をもたらすことにより、高用量で下痢

,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,66

＃6
【7.1.4】胃腸障害
NSAIDsの使用法
　NSAIDsはがん疼痛、特に炎症が強い場合や骨転移のある場合に有用であり、リスクはあっても使用したい場面が多い。
　PG製剤、プロトンポンプ阻害薬(PPI)、高用量のH2受容体拮抗薬といった抗潰瘍薬は、NSAIDs潰瘍を予防することが明らかになっている。高用量のH2受容体拮抗薬は、潰瘍治療量の2倍量を指す。
(処方例)
　　・PG製剤：ミソプロストール1回200μg、1日2〜4回(下痢をする場合は少量から開始)
　　・PPI:オメプラゾール1回20mg、1日1回ランソプラゾール1回15mgまたは30mg、1日1回
　　・2倍量のH2受容体拮抗薬：ファモチジン1回80mg、1日1回または1回40mg、
　　　1日2回ニザチジン1回600mg、1日1回または1回300mg、1日2回
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,16

＃6
【7.1.4】胃腸障害
ミソプロストール
　ミソプロストールはNSAIDsによる胃潰瘍に関して唯一の抗潰瘍薬であり、潰瘍の合併症の頻度を低減することができる薬剤である。常用量は800μg(分4)であるが、副作用として下痢や腹部不快が起こることがあるので、低用量の200μgで開始し漸増するとよい。
,Mebio(2010),27,8,65

＃5
【7.1.4】腎障害
NSAIDによる腎機能不全の危険因子
　【高いリスク】
　　　循環血液量減少
　　　重度のうっ血性心不全
　　　腹水を伴う、あるいは伴わない肝硬変
　　　臨床的に明らかな脱水状態
　　　クレアチニン・クリアランスく30mL/min
　【低い〜中等度のリスク】
　　　潜在的な腎臓疾患
　　　　糖尿病性腎障害
　　　　ネフローゼ症候群
　　　　高血圧性腎障害
　　　麻酔の導入
　【不明なリスク】
　　　高齢
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,68

＃10new!
【7.1.4】腎障害
NSAIDs腎症に注意！
　NSAIDsは、COX阻害によりプロスタグランジン(PG)産生を抑制するが、腎臓においても血管拡張作用をもつPGの産生を阻害する。さらにレニンーアンジオテンシン系による腎血管収縮が優位になることにより、腎血流を減少させ、腎前性急性腎障害や急性尿細管壊死を引き起こすことがある。
　このようなNSAIDsによる急性腎障害は、内服3〜7日後に乏尿で発症する。早期に診断しNSAIDsを中止すれば、腎機能は1週間以内に回復することがほとんどである。危険因子は、腎血流量の低下や循環血漿量の低下である (下表)。予防として十分な飲水や補液を行うことで発症率は低下する。
　非オピオイドにはNSAIDsとアセトアミノフェンがあるが、腎障害が中等度以上の場合には、原則的にNSAIDsではなくアセトアミノフェン*を使うようにすべきであろう。

*腎障害下では、アセトアミノフェンはNSAIDsより安全である。しかし、高度腎障害下では、グルクロン酸抱合体、硫酸抱合体が体外に排出されにくくなり、アセトアミノフェンの腸肝循環により脱抱合と再吸収が生じる可能性がある。Ccr1OmL/分以下といったかなり高度な腎障害では、どのような鎮痛薬においても開始時と増量時には副作用のモニタリングが必要である。副作用が生じる場合には、「投与間隔を空ける、または投与量を減量する」ことで対応する。

【NSAIDs腎症のリスク因子】

リスク因子	注意すべき状況
腎血流量の低下	腎機能低下、高齢、高血圧、悪心・嘔吐、脱水など
循環血漿量の低下	心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、細胞外液量低下など

,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,46

＃7
【7.1.4】腎障害
NSAIDsによる腎障害
　NSAIDsによる腎障害は下表に示したように多岐にわたるが、機序はCOX阻害を介したPG産生抑制に基づく障害と間質性腎炎でみられるようなアレルギー性機序の2つに大別される。
　急性腎障害(acutekidney injury;AKI)は、NSAIDsのPG合成阻害による腎血流低下に伴った虚血性機序が考えられる（腎前性AKI)。また、尿細管への直接作用による急性尿細管壊死に伴う腎性AKIを来すこともある。投与後、短期間で発症することが多い。乏尿や浮腫を認めた場合は、NSAIDsによるAKIを疑い、尿検査、血液検査を施行し、腎性・腎前性の鑑別や他疾患の除外を行う。薬剤中止により可逆性に回復することが多いが、腎障害が持続する場合は血液浄化療法が必要となる場合もある。
　その他のPG合成阻害の影響として、危険因子を有する患者では、電解質異常（低ナトリウム血症、高カリウム血症)、高血圧、浮腫などを来しやすい。

　NSAIDsによる急性間質性腎炎は、COX阻害によりアラキドン酸経路がリポキシゲナーゼ系に移行し、炎症性ロイコトリエンを促すこともアレルギー反応に関与するとされるが、その詳細な発症機序は明らかではない。投与後2週間以内に発症することが多いが、1カ月以上経ってから起こることもある。アレルギー性機序によるため投与量は関係ない。初期症状としては尿量減少や浮腫がある。アレルギー症状（発熱発疹、関節痛、末梢血好酸球増多など）は認められないことも多い。尿検査では血尿や蛋白尿、β2-ミクログロブリンやN-アセチルグルコサミンの上昇を認め、尿沈湾で白血球円柱や好酸球を認める。またリンパ球刺激試験(drug-induced lymphocyte stimulation test ;DLST)、ガリウムシンチグラムが診断に参考となることがある。腎生検では間質への炎症性細胞浸潤や浮腫をさまざまな程度に認めることが特徴的である。またNSAIDsによる問質性腎炎ではネフローゼ症候群を伴うことが多い。尿の泡立ちや浮腫体重増加などを認める場合はネフローゼ症候群を考える。尿検査では高度の蛋白尿、血液検査では低蛋白血症を認める。

【NSAIDsによる腎障害】
・急性腎障害(AKI) (虚血などの腎内血行動態への影響、急性尿細管壊死）
・急性間質性腎炎
・ネフローゼ症候群（微少変化型、膜性腎症）
・低ナトリウム血症
・高カリウム血症（尿細管アシドーシス4型）
・高血圧、浮腫
・急性乳頭壊死
・慢性尿細菅間質性腎炎、鎮痛薬剤性腎症
・腎細胞がん
,月刊薬事(2013),55,13,80

＃9
【7.1.4】腎障害
↓《重要です》
腎障害患者における鎮痛薬の選択
　高度腎機能障害患者には選択的COX2阻害薬を含むすべてのNSAIDsの使用を控えるべきである。
　軽度から中等度の腎機能障害患者ではNSAIDs使用中は尿量低下、浮腫血清クレアチニンの上昇に注意し、異常がみられた場合には中止を検討する。
　一方、腎機能が廃絶した透析患者では、残存腎機能を考慮する必要がないため、NSAIDsは使用可能である。
　また、NSAIDsの外用剤は基本的に局所滞留して効果を発揮するため、腎機能を気にする必要はない。しかし、エスフルルビプロフェンは使用上限の外用剤2枚を貼付した場合と通常用量内服した場合とで全身曝露量が同程度であることから、腎機能低下患者では使用を避けるべきである。
　アセトアミノフェンは腎機能に対してほとんど影響を及ぼさない。がん性疼痛にアセトアミノフェンを使用する際は、1回500〜1,000mg、1日4回と十分量使用することが重要となる。また、アセトアミノフェンは透析で除去されやすいため、透析後に投与する必要がある
,薬局(2020),71,7,91

＃10new!
【7.1.4】腎障害
COX-2阻害薬も腎障害がある
　腎機能障害については、予想に反して、COX-2選択薬であっても従来のNSAIDsと同様に発症することがわかった。COX-2は悪玉と言われるが、実は後になってCOX-2も腎機能の保護に大切な役割を担っていることがわかった。こうしたことから、COX-2阻害薬は、消化性潰瘍に対してはメリットがあるが、腎障害に対してはメリットがないと考えるのが一般的である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,52

＃9
【7.1.4】腎障害
腎機能障害とNSAIDs
　NSAIDsによる腎障害の発症機序は、糸球体血流の減少と高用量では直接的な尿細管細胞障害もきたすためと考えられている。一般にCOX-2選択的阻害薬は比較的腎障害が少ないとされているが、これは輸入細動脈でのPGは主にCOX-1に由来するものが多いとされ、腎機能が低下してくるとCOX-2由来の割合が増加してくると考えられている。腎機能が低下している場合には、COX-2選択的阻害薬でも腎機能を低下させる可能性があり注意が必要である。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,82

＃7
【7.1.4】腎障害
腎障害（非選択的NSAIDsとCOX-2選択的阻害薬の副作用）
　腎においてはPGE2の腎血管拡張作用により腎髄質血流が維持される。通常、脱水によりレニン-アンギオテンシン系が亢進すると、PGE2生産を促し恒常性が維持されるが、NSAIDsが投与されるとアンギオテンシン系亢進による腎血管収縮のみ優勢となる。この作用は可逆的で、休薬によって回復する。しかし、脱水、肝硬変、糖尿病、低血圧などアンギオテンシン�U亢進状態や、他の腎障害性薬物下のNSAIDs使用は、時に不可逆的腎障害のリスクとなる。NSAIDsによる腎障害リスクとして、腎血流低下（高齢者、既存の慢性腎臓病、高血圧、膠原病）や循環血液量低下（うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、利尿薬）が知られている。NSAIDs長期連用による間質性腎炎、乳頭壊死は鎮痛薬性腎症(analgesic nepropathy:AN)と称され、透析導入の原因として知られる。非選択的NSAIDsの中でもフェナセチンの腎毒性が高い。COX-2選択的阻害薬も、腎障害性においては非選択的NSAIDsに対する優位性は立証されていない。このため、腎機能障害患者に対する鎮痛薬処方は、COX阻害薬の代替としてアセトアミノフェンなどを選択する。
,ペインクリニック(2016),37,12,63

＃5
【7.1.4】腎障害
NSAIDによる腎機能障害
　NSAIDSによる治療を受けている危険度の高い(at-risk)患者において生じる急性腎不全の機序は、プロスタグランジンを介するものと考えられている。腎の恒常性の維持におけるCOX-2の役割は明確ではないが、ヒトや動物では、特に緻密斑と尿細管で顕著なCOX2活性があり、塩の枯渇した動物でcox-2が増加(up-regulate)している。ヒトでは、COX1は腎内血流の調節に重要な酵素である。現在まで、新しいCOX2阻害薬は腎機能に関しては従来のNSAIDsより安全ではないという証拠が多くある。さらに適切な臨床治験が行われるまでは、腎障害の危険性の高い患者には常に注意深い監視が必要である。クレアチニン・クリアランスが30 mL/min 以下の患者には、NSAIDsやCOX2阻害薬の使用は禁忌である。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,69

＃6
【7.1.4】アスピリン喘息
呼吸器症状：アスピリン喘息を疑う臨床像
【アスピリン喘息を疑う臨床像(％はアスピリン喘息の確率)】
　　�@中等度以上の喘息、特に重症喘息(10%)
　　�A思春期以降に喘息を発症(10％)
　　�Bアトピー素因が強くない(30％)
　　�C味覚低下(60%以上)
　　�DNSAIDs誘発歴(80%以上)
　　�Eミント、香辛料、歯磨きで咳や発作(90%以上)
　　�F末梢血の好酸球増加が10％以上

　アスピリン喘息を疑う臨床像を有する患者で、非オピオイド鎮痛薬の投与が必要な場合には、比較的喘息発作を誘発しにくいアセトアミノフェンやCOX-2選択性の高いNSAIDsの投与を提案する。アセトアミノフェンは通常のNSAIDsよりも安全とされてきたが、1回1,000〜1,500mgの負荷で34%の患者において肺機能の低下を来したとの報告もあるため、高用量での投与には注意が必要である。一方、いくつかの報告で選択的COX-2阻害薬のセレコキシブでは、アスピリン喘息患者でも発作が誘発されないことが報告されており安全性が高いとされている。発作治療時の注意点としては、コハク酸エステル型ステロイド製剤(サクシゾン、ソルコーテフ、水溶性プレドニン、ソル・メドロールなど)の急速静注で重症の喘息発作を生じることがあるため、リン酸エステル型ステロイド製剤（水溶性ハイドロコートン、デカドロン、リンデロンなど）を1〜2時間かけて点滴することが望ましい。また、アスピリン喘息発作時にはエピネフリンが奏効するすることがある。エピネフリンは少量(0.1〜0.2mg)で有効なことが多い。

COX-1阻害作用からみたアスピリン不耐症における禁忌薬と使用可能薬
1．非常に危険（吸収が早いため致死的反応になりやすい、絶対禁忌、←強いCOX-1阻害作用を有する坐剤や注射剤のNSAIDs)
　1）インドメタシン*、ピロキシカム*、ジクロフェナク*などの坐剤
　2）スルリピン注射＊
2．危険（絶対禁忌、←強いCOX-1阻害作用を有する）
　1）酸性NSAIDs全般*（内服剤、坐剤、注射剤）
　2）コハク酸エステル型ステロイドの急速静注（ただしCOX-1阻害作用は不明）
3．やや危険〜危険（禁忌、安定例でも一定の確率で発作が生じる←弱いCOX-1阻害）
　1）酸性NSAIDsを含んだ塗布剤*、貼付剤*,点眼剤*
　2）アセトアミノフェン*1回500mg以上
　3）パラベンや安息香酸、亜硫酸塩などの添加物を含んだ医薬品の急速投与（各種吸入剤、静注用リン酸エステル型ステロイド、局所麻酔薬など、ただしCOX阻害作用は不明）
4．ほぼ安全（多くのアスピリン喘息で投与可能。ただし喘息症状が不安定なケースで発作が生じえる←わずかなCOX-1阻害),特に4),5),6)は安全性が高い
　1)PL穎粒*(アセトアミノフェン*などを含有）
　2）アセトアミノフェン*1回300mg以下
　3）エトドラク*、メロキシカム*（高用量でCOX-1阻害あり）
　4）サリチル酸を主成分としたMS冷シップ
　5）特異的COX-2阻害薬（セレコキシブ*、ただし重要不安定例で悪化の報告あり）
　6）塩基性消炎薬（チアラミド*など、ただし重要不安定例で悪化の報告あり）
5．安全（喘息の悪化は認めない←COX-1阻害なし）
　1）モルヒネ、ペンタゾシン
　2）非エステル型ステロイド（内服ステロイド）
　3）漢方薬（地竜、葛根湯）
　4）その他、鎮痛薬、抗菌薬、局所麻酔薬など添加物のない一般薬はすべて使用可能
*添付文書ではアスピリン喘息において禁忌とされている薬剤。ただし禁忌とされた薬剤でも医学的根拠に乏しい場合もある
（例えばセレコキシブ)。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,32

＃7
【7.1.4】アスピリン喘息
コキシブ系はほとんど喘息を誘発しない
　コキシブ系はほとんど喘息を誘発しない。なぜなら、特異的なアレルギーは稀であり、アスピリンあるいは他のNSAIDsとの交差反応がないからである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,370


【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsの副作用：心血管リスク
　1999年、COX-2の分子構造に基づいてcox-2阻害薬(コキシブ系消炎鎮痛薬)が誕生し次々とコキシブ系消炎鎮痛薬が開発された。そのうちロフェコキシブ(国内未承認)は血栓性イベント(心筋梗塞、不安定狭心症、突然死、脳血管障害、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、肺塞栓、動脈血栓)の増加が大規模臨床試験で明らかとなり、2004年に欧米の市場より撤退した。その後、セレコキシブ(セレコックス)やCOX選択性のないNSAIDsでも心血管リスクが起こるとする報告が続いた。そのため米国FDAは、米国で承認されている‘すべてのNSAIDs’に、心血管リスクの警告を付記することを2005年6月に決定した。また欧州の一部では’コキシプ系COX-2阻害薬’の心疾患患者への投与が制限された。
　なお我が国ではコキシプ系薬剤は未承認であり、またNSAIDsの心血管リスクに対する警告は出ていない。
,日本臨床(2007),65,1,50

＃6
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsの血小板、心血管系障害
　心血管障害の発症増加のリスクは、選択的COX-2阻害薬であるコキシブ系薬剤の大規模臨床試験で明らかとなった｡COX-2を選択的に阻害するため、PGI2生成を阻害するが、TXA2生成には影響を与えず、抗血栓と血栓形成促進の間で不均等を生じ血栓形成に傾くと考えられている。しかし、非選択的なCOX阻害薬である従来のNSAIDs(アスピリンを除く）においても心血管障害の発症が報告されており、詳細な発生機序は不明である。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,90

＃7
【7.1.4】心血管系障害
セレコキシブは心血管系リスクが高い？
　セレコキシブは、COX-2阻害薬の中でも高いCOX-2選択性をもつ。
胃腸障害のリスクは低いが、心血管系のリスクを、200mgの1日2回投与で2倍増加させると報告されている。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,86

＃6
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsの心血管系イベント
　各種NSAIDsは、程度の差こそあれCOX-1とCOX-2の両方を阻害する働きを有しているが、近年はCOX-2選択性の高い薬剤が開発されている。COX-2選択的阻害薬は胃腸障害のリスクが少ないことが報告されているが、その一方で心血管系イベント（心筋梗塞脳梗塞）を起こすリスクが高いことが明らかになっている。
　また、ジクロフェナクなど、非選択的COX阻害薬であるその他のNSAIDs(アスピリンを除く）も同様に心血管系のリスクに注意が必要であることが報告され、米国心臓協会は心血管リスクのある患者にはCOX-2選択的阻害薬やジクロフェナクなどのNSAIDsを第一選択としては使用しないよう推奨している。
,ペインクリニック(2014),35,5,43

＃6
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsによる血栓形成
　公表されている情報では、多くのNSAIDsで血栓形成の発生が多くなるとされている。ナプロキセン(ナイキサン：平均して24時間あたり1,000mg以上の投与)ではリスクはないように思われるが、ジクロフェナク(ボルタレン、とくに24時間あたり150mg)および大量のイブプロフェン(ブルフェン、24時間あたり2,400mg)ではリスクが増強する。しかし、少量のイブプロフェン(24時間あたり1,200mg以下)ではリスクの増強は認められない。重篤な血栓形成の発生頻度は治療期間が長くなるとともに上昇するようであり、心血管疾患の既往歴、心血管疾患のリスクのある患者もしくは体液貯留のある患者では、慎重に使用する必要がある。今までに、NSAIDs服用中のがん患者についての検討報告はない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,337

＃6
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsの心血管への影響 ・心血管への影響
　最近のデータでは、多くのNSAIDsにおいて血栓事象のリスクの増加が示されている。
　このリスクの検証はコキシブ系の薬(選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害薬)により確立され、その結果2つの薬の使用が中止されることになった。セレコキシブ(セレコックス)は血栓事象リスクとの関係が当初認められなかったが、最近のデータでは、セレコキシプによりリスクが増加することが示唆されている。
　非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬については、ジクロフェナク(ボルタレン：とくに150 mg/日)と高用量のイブプロフェン(ブルフェン：2,400 mg/日)によるリスクの増加がエビデンスにより示唆されているが、ナプロキセン(ナイキサン)や低用量のイブプロフェン(1,200 mg/日以下)によるリスクは増加していない。したがって、血栓をこのクラスの薬に共通した副作用と考えるべきではない。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,33

＃5
【7.1.4】心血管系障害
血小板減少がある場合NSAIDsは一旦中止
　骨髄抑制による血小板減少がある場合、血小板凝集能を抑制するNSAIDsは一旦中止を考慮する。
,緩和ケア55(2010),,,87

＃6
【7.1.4】心血管系障害
肝臓がんにおけるNSAIDsの問題点
　NSAIDsはトロンボキサンの産生を抑制するため、血小板の凝集能を障害し、肝硬変によって血小板減少を来たしている肝臓がん患者では出血傾向を助長する可能性がある。
　NSAIDsのもう一つの選択肢がアセトアミノフェンであるが、鎮痛効果を得るために高用量の投与が必須である。しかし、著しい肝機能障害を有する患者では、アセトアミノフェンによる肝機能障害が顕著となる恐れがあるため、有効量を投与することができない。
　NSAIDsの使用は短期間に、アセトアミノフェンの使用は低用量に留めなければならない。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,165

　　　　　　参照→【2.5.2】「肝機能障害患者に対する注意」

＃8
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDsの副作用
●浮腫(Na貯留)、高K血症、心不全悪化
　腎機能障害によるものとは異なる病態を呈する。
　PGは、特にPGE2はヘンレ上行脚でNa再吸収阻害作用があり、利尿薬効果を減弱させる可能性がある。PGはレニンｰアンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に作用し、レニンの合成を促進することが知られている。レニンはアンジオテンシン-アルドステロン系に関与しており、遠位尿細管でのK排泄促進につながる。
　したがって、NSAIDs投与によってPGを抑制した結果、Naは再吸収促進、レニン分泌抑制によるKの排泄低下を招き、結果的に、血中のNa貯留による浮腫、クレアチニンの上昇がない高K血症を引き起こす。これはたとえば、内服開始翌日などといった内服直後から出てくる副作用でもある点も、腎機能障害の出現の仕方とは異なる。軽度の場合は、NSAIDsの種類を変えることで対応できる場合もある。
　降圧薬〔アンジオテンシン�U受容体拮抗薬(ARB)またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬〕と利尿薬、NSAIDsの3剤併用は腎機能障害の発生を増加させたとする報告があり、注意が必要である。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,28

＃5
【7.1.4】心血管系障害
NSAIDによる高血圧
　すべてのNSAIDsは、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β-遮断薬や利尿薬の臨床効果を阻害することにより、高血圧や心不全の治療を妨げることが示されている。アセチル化されていないサリチル酸を除くすべてのNSAIDsは平均血圧の上昇と関係している。β-遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、およびチアジドそしてループ系利尿薬による降圧療法を受けている患者は、新しいNSAIDsによる治療を開始した時は、顕著な持続性の血圧の上昇がないことを確認するために定期的に検査する必要がある。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,69

＃6
【7.1.4】せん妄
NSAIDsによるせん妄
　60歳代、女性、子宮体がん。NSAIDsの投与後数日でせん妄になってしまった。その方のCre.値は正常上限であったが、せん妄を発症したので、血液検査をしたところ、Cre値が異常高値になっていた。NSAIDsを中止し、Cre.値の正常化とともにせん妄も治った。「NSAIDs投与後には腎機能に注意」ということを知っていれば、すぐに対処ができたケースである。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,43

＃5
【7.1.4】相互作用
NSAIDsの相互作用/メトトレキサート
　NSAIDsの臨床症状として血中メトトレキサート濃度を上昇させ、その作用を増強することがある．機序は不明であるが、腎におけるPG生合成抑制作用により薬物の腎排泄が減少し血中濃度が上昇すると考えられている．そのため、血中濃度をモニターし、メトトレキサートの用量を調節する必要がある。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,104

＃5
【7.1.4】相互作用
NSAIDsの相互作用/降圧薬(β受容体遮断薬、ACE阻害薬、血管拡張薬、利尿薬等)
　臨床症状として降圧薬の血圧低下作用を減弱させ、腎障害のある患者では水・塩類の体内貯留を発現し、急性腎不全を引き起こす可能性がある．機序としてPG合成阻害作用により、血管拡張および腎血流量低下が起こるため、と考えられる．
,臨床緩和医療薬学(2008),,,104

＃5
【7.1.4】相互作用
NSAIDsの相互作用/選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)(フルボキサミン、パロキセチン)
　臨床症状としてSSRIの作用が増強するおそれがある。機序としてはCYP2D6による阻害によりSSRIの血漿中濃度が上昇するためと考えられる．また、SSRIは血小板凝集抑制作用も有するため、出血傾向が増強するおそれもある．
,臨床緩和医療薬学(2008),,,105




　
【7.1.4.a】「ナブメトン(レリフェン)」
　　　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　　　├→緩和における扱い
　　　　　　　　　└→投与法

＃7
【7.1.4.a】特徴
ナブメトン(レリフェン)は副作用が非常に少ない
　ナブメトン(レリフェン)は、世界的にみて、もっとも頻度高く処方されているNSAIDsの1つである。プロドラッグで非酸性という点において、NSAIDsのなかで他に類をみない独特な薬であり、これがナブメトンの消化管毒性における低リスクを説明するかもしれない(

　早期の研究ではナブメトンはCOX-2選択的であるとされていたが、全血法を用いた最近の研究では非選択的であることが示されている。臨床研究ではナブメトンは血小板凝集へ影響を及ぼさない。大部分の患者においてナブメトンは1日1回投与での満足を得られている。

　ある系統的レビューでは術後痛に対するナブメトン単回投与について、大きな利点を示す調査はみられないとしている。しかし関節リウマチや骨関節炎、急性軟部組織損傷後の患者に、ナブメトンの1日分通常投与量である1gを投与した場合、ナブメトンは他のNSAIDsと同等の効果を示している。
　骨関節炎患者において、ナブメトンはジクロフェナクやピロキシカムよりも胃への毒性が有意に低い。6か月以上の重篤な消化管障害(潰瘍、出血、穿孔)の発生率は1.1％対4.3％で、入院治療の率は0対1.4％であった。12週以上ナブメトンを投与した群では、イブプロフェンより内視鏡確認下での潰瘍の発生率が少なく、イブプロフェン1日あたり2,400mgとミソプロストール1日あたり800μgの併用時と同程度であった。5年間内視鏡検査で追跡したところ、ナブメトンはナプロキセンよりも胃への毒性が低かった。潰瘍形成が持続的に低頻度であるのはナブメトンに特有の性質である。NSAIDsが開始された時点でほとんどが高リスクであり、そのリスクは減弱するが持続し、5年後においてもベースラインより著しく高い。

　30年以上にわたるARAMISデータベース(関節リウマチ患者を対象としたデータベース、www.aramis.stanford.edu)では、NSAIDsを投与されたすべての患者のなかで重篤な消化管障害により入院に至った患者はナブメトン投与群でもっとも少なかった。ナブメトンは胃や十二指腸に対する毒性が低いため、消化管障害のリスクが高い場合を除いて、胃粘膜保護薬をナブメトンと併用する必要はない。このナブメトンの特徴は、おそらくは次の点に関連していると考えられる：
・非酸性であり、このため粘膜層のホスファチジルコリンに損傷を与えず、よって酸の細胞内蓄積による影響を受けない
・非酸性のため酸化的リン酸化の脱共役作用が弱く、酸の粘膜透過性を制御するタイト結合の破壊が小さい
・肝臓で活性化されるプロドラッグであるため、胃と十二指腸への直接的な損傷が少ない
・活性代謝物の腸肝循環が認められない
　ナブメトンによる主要心血管系イベントの相対的リスクはまだわかっていない

【使用法】
・1g/回、1日1回、夕食後投与で開始する
・必要に応じて、朝500mg、夕1gの1日2回に増量
・必要に応じて、さらに1g/回の1日2回まで増量
・高齢(80歳以上)で虚弱な患者には、500mg/回の1日1回から開始し、1g/回の1日1回を上限とする
・軽度から中等度の腎障害患者では減量の必要はない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,395

＃6
【7.1.4.a】特徴
ナブメトン(レリフェン)のエビデンス
　ナブメトンは、世界的にみて、もっとも頻度高く処方されているNSAIDsの1つである。プロドラッグで非酸性という点において、NSAIDsの中で他に類をみない独特な薬である。吸収の大部分は食事の影響を受けないが、牛乳と一緒に服用すると吸収が良くなる。
　無作為化比較対照試験でジクロフェナク(ボルタレン)、イブプロフェン(ブルフェン)、インドメタシン(インテバン)、ナプロキセン(ナイキサン)、ピロキシカム(フルカム)と比較した報告では、関節リウマチや骨関節炎、急性軟部組織損傷後の患者にナブメトンを1日1g投与により他のNSAIDsと同等の効果が得られている。骨関節炎患者において、ナブメトンはジクロフェナクやピロキシカムよりも消化管障害が有意に少ない。6か月以上で重篤な消化管障害すなわち潰瘍、穿孔、出血の発生率は1.1% vs. 4.3%で、入院治療の有無は0 vs. 1.4%であった。12週以上ナブメトンを投与した群では、イブプロフェンより内視鏡確認下での潰瘍の発生率が少なく、イブプロフェンとミソプロストール1日800μgの併用時に相当した所見であった。5年間、内視鏡検査で追跡したところ、ナブメトンはナプロキセンよりも消化管障害が少なかった。13の臨床研究、5万人の患者を統合したメタアナリシスにおいて、潰瘍、穿孔、出血の発生数は、比較した他のNSAIDsより1/10〜1/36と少なかった。NSAIDsに関連した副作用で入院した患者の割合はナブメトン投与群で低かった(オッズ比3.7、95％信頼区間1.3〜10.7)。30年以上にわたるARAMISデータベース(関節リウマチ患者を対象としたデータベース;www.aramis.stanfOrd.edu)では、NSAIDsを投与されたすべての患者の中で潰瘍、穿孔、出血により入院に至った患者はナブメトン投与群でもっとも少なかった。18,500名の患者にNSAIDsを6か月間投与して追跡した人口集団ベースのコホート研究において、ジクロフェナク＋ミソプロストールの合剤(Arthrotec)とナブメトンは、ナプロキセンあるいはジクロフェナク＋ミソプロストール(別々に投与)よりも入院治療例が有意に少なかった。ナブメトン群では1例の出血に対してArthrotecを併用した群では10例の出血があった(5%危険率で有意差なし)。同じ対象患者においてナブメトン群は、Arthrotec、ジクロフェナク＋ミソプロストールの別々の投与での併用あるいはナプロキセン群と比較して、患者の特性にかかわらず、あらゆる原因による死亡が有意に少ない結果であった。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,350

＃6
【7.1.4.a】特徴
ナブメトン(レリフェン)の特徴
　ナブメトンは、胃十二指腸に対する毒性が少ないため、消化管障害のリスクが高い群を除き、胃粘膜保護薬のナブメトンとの併用処方の必要はない。この特徴は次の点に関連していると考えられる：
　　・非酸性である
　　・酸化的リン酸化の脱共役作用が弱く、胃粘液や胃粘膜においてリン脂質の低レベル分解(不活性化)のみを起こす
　　・活性代謝物の腸肝循環が認められない
　高血圧治療中の患者において、イブプロフェンと比較して、ナブメトンは血圧の有意な上昇が少なかった(17% vs 6%)。心血管疾患や脳血管疾患の罹患率を比較できるデータはない。しかし、ナブメトンでの重篤な有害事象の報告数(0.5％)と無作為化比較対照試験からの離脱数(4％未満)はプラセポと変わらなかった。
ナブメトンは通常、抗凝固療法を受けている患者の血小板凝集能やINR(プロトロンビン時間国際比)には影響を与えないが、ワルファリン服用患者では関節血腫やINR上昇があったとの報告がある。したがって、ナブメトンをワーファリン服用患者に対して処方する場合、最初の3〜4週間は毎週INRを測定し、必要に応じてワルファリンの投与量を調整する。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,350

＃5
【7.1.4.a】特徴
ナブメトン(レリフェン)は腎機能に影響を及ぼさないというエビデンス
　消化器症状と同様、NSAIDsの使用に際して常に配慮が求められる腎障害についても、利尿薬投与中の65歳以上の高齢者284例および腎機能障害症例16例に、それぞれナブメトン1000〜2000mg/日を3ヵ月間投与した結果、血清クレアチニン濃度に変動は見られず、腎機能に対する影響はほとんど認められなかったと報告されています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,129

＃6
【7.1.4.a】特徴
消化器毒性が少なく、出血時間に影響を与えない
　現在はまだ不確定部分もあるが、処方する側に対してナブメトン(レリフェン)への注目を呼びかけたい。使用可能となってもう数十年が経過しているが、未だに多くから見落とされており、そのうえ緩和ケアでもこの薬の使用データが不足している。ナブメトンは消化器毒性が少なく、出血時間に影響を与えないことが知られている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,317

＃6
【7.1.4.a】特徴
ナブメトンは安い
　実際には、NSAIDsの選択は、有用性、入手の容易さ、効率性、安全性、薬価を含めたいくつかの要素次第である。例えば、カナダでは、ナブメトン(消化管への影響の観点からもっとも安全なNSAIDs:本邦では、レリフェン)の薬価はイブプロフェンやナプロキセンより高く、ジクロフェナクより廉価である。ナブメトンは胃の保護薬なしに使用できるので、イブプロフェンあるいはナプロキセンに加えてミソプロストール200μgを1日2回投与する場合と比較しても薬価は廉価となる。これらの3つのNSAIDsのいずれかにミソプロストール200μgを1日4回、あるいはプロトンポンプ阻害薬を併用する合計薬価よりもナブメトンはかなり廉価となる。コキシブ系も含めた様々なNSAIDsの腎機能への影響の程度は似通っており、どれを選択するかを決定する要因にはならない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,328


【7.1.4.a】緩和における扱い
↓《重要です》
レリフェンは緩和医療に適した薬剤である
　リウマチ学や整形外科学領域でのevidenceを援用して、ナブメトン(レリフェン)が、癌緩和医療においては適当ではないかと結論づけた。
　その理由は、まず、副作用が非常に少ない。特に胃腸障害に関して少なくて、他の従来型のNSAIDsに比べれば1/10から1/30程度で、コキシブ(COX-2 specific inhibitor)の胃腸障害の程度に相当するという豊富なevidenceが出ている。
　また、2番目には腎に対する副作用も少ない。
　それから、3番目としては、従来型のNSAIDsは通常dose dependent に胃腸障害や腎障害が増えるが、ナブメトンに関しては、この点でのdose dependencyがない。それは、多施設のメ夕アナリシスのデー夕からも、ラットとかマウスを使った動物実験でもハイレベルのevidenceが出ている。
↑《注：投与量を増やしても副作用は増えないと言うことです。》
　それともう1つは、全身状態のよくない癌患者では、鎮痛と抗炎症作用というのはきちんと出してほしいが、解熱作用はあまりほしくない。ナブメトンの鎮痛・抗炎症・解熱のバランスをみると、解熱作用が非常に弱い。これは、癌患者にかかわらず、全身状態のわるい人にとってはとても大切なポイントで、たとえばジクロフェナクのような、非常に強力な鎮痛作用をもちながら、同時に非常に強い解熱作用をもっている薬を使うと、循環動態ががたがたになってしまったり、あるいは低温性ショックといわれている状態になる。
　そういう意味で、鎮痛・抗炎症・解熱のバランスがとても大切で、ともかく鎮痛と抗炎症はそこそこに、しかし解熱は少なく、なおかつ長期間副作用なく安心して用いることができる、そういうNSAIDsの選択を進めたところ、ナブメトンが第一選択で、エトドラクが第二選択になるかというのが現在の考えである。
,非ステロイド性抗炎症薬の選択と適正使用 改訂第3版(2002),,,13


【7.1.4.a】緩和における扱い
レリフェンは緩和医療に適した薬剤である
　レリフェン(ナブメトン)は、リウマチ治療領域においてではあるが、連用しても胃腸障害が非常に少なく(セレブレックスと同程度)、増量しても他のNSAIDsのように用量依存性に副作用の頻度が増加することなく、かつ高齢者にも安全性が高いという点においてハイレベルのエビデンスを有する唯一のNSAIDsであり、従来、そして今日も欧米で高く評価されている。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,62


【7.1.4.a】緩和における扱い
レリフェンは緩和医療に適した薬剤である
　癌緩和医療におけるNSAIDsの条件(消化器、腎に副作用が少なく鎮痛・抗炎症に比し解熱が弱い)をナブメトン(レリフェン)についてみてみると、ナブメトンは鎮痛作用を1とすると、抗炎症作用はその4.48倍と高く、解熱作用は0.84倍と弱いことを示す報告がある。穿孔、潰瘍、出血といった重大な胃腸障害の発現率については、従来型のNSAIDsと比較して有意に低いことが報告されている。また、ナブメトンはプロドラッグで、製剤自体は非酸性である。さらに、腸肝循環がほとんどないため消化管粘膜に直接障害がないという特徴を有する。消失半減期が20時間程度であるため1日1回ないし2回の内服で安定した効果を期待できるので、服薬コンプライアンスがよい。これらの製剤学上の特徴に、先に述べたエビデンスを合わせ考えると、全身状態に不安のある癌終末期の人に対しても、内服可能な限り安心して長期にわたり連用可能なNSAIDsであると考えられる。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,56


【7.1.4.a】緩和における扱い
レリフェンは緩和医療に適した薬剤である
　箕面市立病院・緩和ケアセンターでは、ナブメトンの有する特徴ならびに最近4年間の使用経験に基づき、癌緩和医療におけるNSAIDsの処方として、内服可能な人には「適切なオピオイド療法に加え、ナブメトン1600 mg/日を朝夕2回に分けて与薬し、この際、NSAIDsによる胃腸障害の既往のある人にはミソプロストール(サイトテック)を併用する。ナブメトンの代替薬としては、エトドラク(ハイペン、オステラック)400 mg/日を朝夕2回分服」というプログラムを実施している。
　また、オピオイド療法のレスキューと同様の考えから、痛みの増強時には速効性で短時間作用性のジクロフェナクナトリウム(ボルタレン)をレスキューとして別途頓用で処方している。ジクロフェナクナトリウムはNSAIDsのなかでは最強の鎮痛作用を有し、かつ速効性ではあるが、解熱作用も非常に強力であるので、全身状態に応じて少なめに処方している(25 mgまたは12.5 mg坐剤、あるいは25 mg錠)。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,57

＃5
【7.1.4.a】緩和における扱い
ナブメトン(レリフェン)とエトドラク(ハイペン)は副作用が極めて少ない
　がん終末期では、全身状態が日々緩やかに(時には急速に)悪化していることから、がん緩和医療に用いるNSAIDsの条件としては、第1に副作用(とりわけ消化器あるいは腎に対する副作用)が少ないことが重要です。
　この観点からNSAIDsをみてみると、ナブメトン(レリフェン)とエトドラク(ハイペン)は数ある従来型NSAIDsのなかで例外的に穿孔、潰瘍、出血(perforation ulcer bleeding : PUBと略称されることが多い)といった重大な胃腸障害が極めて少ないのが特徴で、とりわけナブメトンは、胃腸障害が少ないとされるCOX2特異的阻害薬セレコキシブでの発現率と同程度であって、他の従来型NSAIDsより明らかに少ないとのハイレベルのエビデンスがあります。ナブメトンには腎機能に問題のある人や高齢者でも安心して用いることができるエビデンスもあるのです。
　投与量と消化器症状発現率の関係を高齢者で検討した報告によると、従来型NSAIDsでは一般に投与量の増加に伴って発現率も用量依存性に増加するのに対し、ナブメトンでは1000mg/日投与と2000mg/日投与では発現率に相違は認められず、ナブメトンは投与量を増やしても消化器症状の発現率が増加しないという特徴を有することが高齢者でも示されています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,128

＃5
【7.1.4.a】投与法
まずナブメトン4錠分2で開始
　筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）の施設では、ナブメトンの有する特徴ならびに最近10年間の使用経験に基づき、がん緩和医療におけるNSAIDsのファーストラインドラッグとして、内服が可能な患者さんには適切なオピオイド療法に加えて、ナブメトンを1600mg/日、朝夕2回に分けて与薬することにしています。この際、ミソプロストールの併用について考慮しますが、必須というわけではありません。ナブメトンの胃腸障害は極めて少なく、いわゆる「胃薬」の併用は通常不要です。ナプメトンに代わるセカンドラインドラッグとしては、エトドラク400mg/日、朝夕分服を採用しています。なお、近年市販されたメロキシカム(モービック)も、緩和医療領域で有用かもしれません。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,131


【7.1.4.a】投与法
レリフェンは3〜4錠/日で使用する
　平均的日本人成人に対して、教科書通りのハイペン(200 mg)2錠、レリフェン(400 mg)2錠/日、分2は絶対的に量が不十分である。最初から3錠分3または、眠前2錠＋朝食後1〜2錠の分2にすることを勧める。
,麻酔科診療プラクティス　4癌性疼痛管理(2001),,,22

＃6
【7.1.4.a】投与法
ナブメトン(レリフェン)の使用法
　　・開始量は1g/回、1日1回を夕食後投与
　　・必要なら、1日2回、朝500mg、夕1gに増量できる
　　・必要に応じて、1g/回の1日2回まで増量できる
　　・全身衰弱の強い患者や高齢患者(80歳以上)には、500mg/回の1日1回から開始し、1日1gを上限とする
　軽度から中等度の腎機能障害のある患者では減量の必要はない。しかし、カナダの製薬企業は中等度の腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランス30〜49mL/分)には減量を考慮すべきとしている。
　さらに添付文書は、重篤な腎機能障害がある患者(クレアチニンクリアランス30mL/分未満)にナブメトンの投与は禁忌と述べているが、注意(警告)の項には、腎機能を厳密にモニターし、腎機能が悪化すれば薬の投与を中止するとの前提で減量して投与開始を考慮してもよいと助言している。このことは、重篤な腎機能障害のある患者へのナブメトンの投与は禁忌ではないとするイギリスの勧告と一致している。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,351




　
【7.1.4.b】「フルルビプロフェンアキセチル注(ロピオン)」
　　　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　　　├→投与法
　　　　　　　　　├→使用上の注意
　　　　　　　　　└→副作用など

　
【7.1.4.b】特徴
骨転移痛にロピオン
　骨転移の痛みに対してはロピオンの注射が非常によく効く。ヴェノピリンと同等か、もう少し効果があると思われる。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,87



【7.1.4.b】特徴
ロピオンについて
　NSAIDs唯一の注射剤。静注後5分で最高血中濃度となり半減期は約5時間。通常は、生食を点滴しながら、側管から2〜3分以上かけてゆっくりと静注する。痛みが出現してから使用することもあるが、内服できない場合に、1日2〜3回、時間を決めて使用する場合もある。
　ロピオンをIVHで使用する場合は、本品が脂肪乳剤であるため、フィルターの目詰まりを起こす可能性があるため、注意が必要である。またアルブミン製剤との配合変化を来たす。
,ベッドサイドの実践緩和ケア塾(2003),,,65

＃5
【7.1.4.b】投与法
ロピオンの使用法
　内服困難な状態では、オピオイドの持続皮下注・持続静注に併用して静注用NSAIDであるフルルビプロフェンアキセチル(ロピオン注1A50mg)を1日2-4A、1 Aにつき生理食塩水50mLバッグに侵入して20〜30分程度かけて点滴静注しています。全身状態が比較的良好な場合は、1Aに生理食塩水15mLを加えて(合計20mL)、1日2-4 A、ゆっくり静注しています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,133


【7.1.4.b】投与法
ロピオン(50 mg)2Aを1日4回に分けて
　小児・老人などのプアリスク患者に対する処方として、ロピオン(50 mg)2Aを生理食塩水100 mLで希釈し25 mLずつ1日4回に分けて点滴静注するという方法がある。
,今月の治療(1996),4,4,29



【7.1.4.b】投与法
脂肪乳剤に混入
　脂肪乳剤にロピオンを3〜4アンプル混入させたものをIVHの側管から24時間かけて点滴投与する方法も、発汗が少なく鎮痛効果が安定しているので、患者に好評である。
,ターミナルケア(1996),6,1,37

＃7
【7.1.4.b】投与法
頻尿にフルルビプロフェンが有効
　鎮痛薬としての使用に加えて、フルルビプロフェンは膀胱の排尿筋が不安定なことから起こる頻尿を減らすために使用されてきた。動物実験ではプロスタグランジンは排尿筋(膀胱の筋肉)で産生され、それが筋緊張と膀胱収縮活動性を増強させることが示されている。ヒトでは、頻尿、尿意切迫、切迫性尿失禁のすべてがフルルビプロフェン50mg/回を1日3回投与することで大幅に減少される。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,386

＃8
【7.1.4.b】使用上の注意
ロピオンは腎機能、血圧をチェックして
　NSAIDsは静注が可能なロピオンを使用する。標準的に使用するのは0.5A×4だが、痛みの原因が感染だったりすると知らないうちにプレショックになっているといけないので「収縮期血圧＜100mmHg時は1回パス」のような指示を書いておくようにしている。
　小柄な人(特に高齢者)の場合は、0.5Aだと腎機能や血圧への変動も気になるので、0.25A×4で出すこともままある。腎機能が悪い時(クレアチニン≧1.5mg/dL)は原則として使わないで、まずは他の鎮痛薬だけで対応する。アセリオでもそうなのだが、×4(6時間ごと)ではあるが、患者がぐっすり寝ている時に点滴しようとして無理に起こすようなことのないように、多少時間が前後しても「だいたい」6時間ごと、と追記している。
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,48


【7.1.4.b】使用上の注意
ロピオン投与上の注意点
　ロピオンによる嘔気・悪寒などの発現は、投与速度よることが大きい。また、アルブミン製剤と凝集を起こすので、同一カテーテルを介して注入する場合も注意を要する。
,ターミナルケア(1996),6,1,20



【7.1.4.b】使用上の注意
ロピオンのワンショット静注
　NSAIDsが効く疼痛であるかどうかの判断にはロピオンのワンショット静注がいい。
,今月の治療(1996),4,4,74


＃5
【7.1.4.b】使用上の注意
ロピオンの在宅投与での使用
　フルルビプロフェンアキセチルは2008年より在宅投与が保険上認められるようになった。しかし、薬剤の粒子が大きく、安定性が明らかではないため、高カロリーバック内の混注は推奨されない。家族が側管から投与することも積極的に奨められないことより、外泊時の使用は難しい。むしろ、外泊ではなく短期退院として、訪問看護を依頼するなどの工夫が必要である。
,緩和ケア55(2010),,,138

＃9
【7.1.4.b】使用上の注意
ロピオン静注:皮下注射の報告なし
　日本で唯一静脈投与できるNSAIDsであるフルルビプロフェンアキセチル注射液(ロピオン静注)は、皮下注射での使用報告はない。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,46


【7.1.4.b】副作用など
ロピオンの副作用
　ロピオンは従来の注射剤に比べて、血圧低下は少ないとされている。静注時、特有の臭いや味を訴える場合があり、そのようなときには生食20〜50 mLに溶解して投与すると良い。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,26
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,38




【7.1.4.c】「その他のNSAIDs」
　　　　　　　　├→ロキソプロフェン（ロキソニン）
　　　　　　　　├→ジクロフェナク(ボルタレン)
　　　　　　　　│　└→ジクトルテープ
　　　　　　　　├→セレコキシブ(セレコックス)
　　　　　　　　├→メロキシカム(モービック)
　　　　　　　　├→スリンダク(クリノリル)
　　　　　　　　├→イブプロフェン(ブルフェン)
　　　　　　　　├→ナプロキセン(ナイキサン)
　　　　　　　　└→チアプロフェン酸(スルガム)

＃5
【7.1.4.c】ロキソプロフェン
ロキソプロフェンの肝障害に注意
　ロキソプロフェンの肝障害に注意する。プロドラックは胃内ではCOX阻害活性をもたず、吸収されて肝臓で活性型となる
(メーカーよりどの程度の肝障害時に無効になるかチェックを！！)
ただし、メーカーの説明では、肝障害により効果が減少するという報告は無く、肝臓に対する副作用が問題となるとの事。
,緩和ケア55(2010),,,42

＃6
【7.1.4.c】ロキソプロフェン
ロキソニンはシャープによく効くNSAIDs
　ロキソニンはシャープによく効くNSAIDsで、市販もされているので使用したことのある患者が多いと思う。
　ロキソニンの一番の問題（特徴）は、半減期が非常に短い(1.2時間）ことである。なので、ロキソニンを飲んでいて、「すごくよく効くけど、痛い」という患者は、ロキソニンが切れてしまう時間帯に痛みを感じる場合が多くある。そのような時は、間のあく時間帯をなるべくなくすように内服間隔を調整するだけで対応できることがある。分3で朝昼夕とも食後に内服している患者は、8時間ごとに内服として、朝は朝食後、昼(14時ころ）と眠前は軽く何かといっしょに内服してもらうようにする。または、夜間はオキシコンチンなどの徐放性オピオイドで鎮痛と就眠を兼ねて使用するという方法もある。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,100

＃6
【7.1.4.c】ジクロフェナク
ボルタレン坐薬
　最近の考えからは、オピオイドが増量になってもそのために体に生じる悪影響は非常に少ないので、「オピオイドを減らすために」あえてボルタレン坐薬を使用する、という場面はそうない。炎症性疼痛の側面が強い場合に、オピオイドだと効果がないので、ボルタレン坐薬を併用する、といったところかと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,102

＃10new!
【7.1.4.c】ジクトルテープ
ボルタレンの全身投与用貼付剤
　ジクトルはTDDS(経皮薬物送達システム)により吸収性の向上を目指した、全身性の経皮吸収型製剤である。経皮投与のため、薬物は消化管を経由せずに全身の血液中に移行し、1日1回の貼付で24時間安定した血中薬物濃度と、効果の持続が期待できる。
　従来の局所作用型NSAIDsであるジクロフェナクのテープ剤(ボルタレン他)は血中への移行はわずかしかないのに対し、ジクトルは血中への移行性が良く、全身効果が期待できる。1枚当たりの含有量も75mgと、局所作用型の15mg、30mgと比べて多い。
　用法用量として通常、成人に対し、1日1回2枚(ジクロフェナクナトリウムとして150mg)を胸部、腹部、上腕部、背部、腰部または大腿部に貼付し、皮膚刺激を避けるため毎回部位を変えて貼り替える。前述の貼付部位別の薬物吸収率に大きな差はないため、患者には指定された部位に限りどこに貼っても問題ないと伝えておきたい。
　ジクトルは最大1日3枚(225mg)に増量でき、1日3枚貼付時の全身曝露量はジクロフェナクナトリウム錠(ボルタレン他)25mgを4錠分と同程度になるように製剤設計されている。
　癌疼痛の薬物療法に関する国内外のガイドラインでは、非オピオイド鎮痛薬は痛みの強さに応じて、単剤またはオピオイド鎮痛薬と併用することとされている。
　中でも、ジクトルは軽度の癌疼痛に対する導入薬として、または中等度および高度の疼痛に対しては、オピオイド鎮痛薬などとの併用が推奨されている。また、ジクトルは血中薬物濃度の定常状態に達するまでに7日かかるため、効果が安定するまではアセトアミノフェン、また、やむを得ない場合には必要最小限の他の経口NSAIDsの併用(少量または頓服)も可能である。
　ジクトルの副作用として消化管障害の発現率は、3.8％(659例中25例)とされており、同成分の経口薬であるナボールの7.14％(1121例中80例)と比べて低い傾向にある。ジクトルは貼付薬であることから胃粘膜に対する直接的な作用を回避できること、COX-2選択性が高いことが発現率の違いに表れていると考えられる。ただし、消化性潰瘍の既往や低用量アスピリンを併用している場合には、経口NSAIDsと同様にプロトンポンプ阻害薬などの併用を考慮する必要がある。
,日経ドラッグインフォメーション(2021),,10,72

＃6
【7.1.4.c】セレコキシブ
セレコキシブ(セレコックス)
　従来の非ステロイド性抗炎症薬による胃腸障害を軽減するために、選択的COX-2阻害剤(selective cox 2 inhibitor)が開発された。選択的COX-2阻害剤の鎮痛効果は、従来の非ステロイド性抗炎症薬と比較してほぼ同等である。しかし選択的COX-2阻害剤の胃腸障害は、従来の非ステロイド性抗炎症薬に比較して危険性は低下しているが、必ずしも無視できる程度まで低下しているわけではない。また、選択的COX-2阻害剤は従来の非ステロイド性抗炎症薬と比較して腎障害に差はみられていない。さらに選択的COX-2阻害剤であるrofecoxibの長期使用は、血栓を誘発して心筋梗塞や脳血管障害の危険性を増加することが明らかとなり、2004年に販売が中止されている。現時点では、がん疼痛の治療において選択的COX-2阻害剤を第一選択にする根拠は明確にはなっていない(McCormack & Twycross 2001, Davis et a1 2005)。また、がん疼痛治療における非ステロイド性抗炎症薬の第一選択薬も確立している訳ではなく、個々の患者に応じて検討する必要がある(Alkhenizan et a1 2004, McQuay & Moore 2006)。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,13

＃5
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2阻害薬（セレコキシブ）の胃腸障害、腎障害
　COX-2阻害薬でも胃腸障害が完全に予防できる訳ではないが、セレコキシブはその単独投与でもジクロフェナクにPPIであるオメプラゾールを併用した群と同等の予防効果があるという報告があり、さらに、セレコキシブにPPIを併用すれば上部消化管出血の再発率をゼロにできるという報告もある。
　次に、腎機能障害が重要である．腎においても、PGはレニン分泌亢進作用, Na･Cl再吸収抑制作用などにより腎恒常性を維持する役割を担っている．したがって, NSAIDsの副作用として高血圧、浮腫が生じることがあり、一般的に血中半減期の長い薬物にこの傾向が強いとされ、腎機能障害患者、高齢患者には血中半減期の短い薬物を注意して投与する必要がある．なお、COX-2阻害薬でも腎機能障告発症の頻度は減らない．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,48

＃6
【7.1.4.c】セレコキシブ
セレコキシブの副作用：心血管系
　同じコキシブ系薬物で、2007年に本邦で保険適応となったセレコキシブ(celecokib)に関しては、長期投与により心筋梗塞、脳卒中、心不全などの発症率が増加するという報告がある一方で、セレコキシブの心血管系合併症発症のリスクは、従来の他のNSAIDsと同程度であるという報告もあり、米国食品医薬品局では「セレコキシブは心血管系合併症リスクに関与する可能性はあるが、ベネフィットがリスクを上回る」と判断され、販売継続が認められたという経緯がある。また、患者固有の心血管系リスクを三段階に分けて、セレコギシブ投与後の心筋梗塞、脳卒中、血栓塞栓症の発症リスクを評価した報告によれば、患者固有の心血管系リスクに応じてセレコキシブの投与量を調節する必要性が示唆されており、高リスク患者に対しては、投与量、投与方法に注意が必要である。
合併症患者とNSAIDsの選択基準

胃腸障害、消化性潰瘍患者	プロドラッグ．プロピオン酸系薬物．選択的COX-2阻 害薬、坐剤、経皮吸収薬、貼付薬など
腎機能低下患者	スリンダク．半減期の短い薬物、プロピオン酸系薬物、 経皮吸収薬など
肝機能障害患者	坐薬、経皮吸収薬、貼付薬など プロドラッグは避ける（活性体に代謝されにくい）
心疾患患者	NSAIDsはなるべく使用しない 使用する場合は短期問かつ少量投与にとどめる
高齢の患者	半減期の短い薬物の少量投与にとどめる または経皮吸収薬、貼付薬など
アスピリン喘息患者	酸性のNSAIDsはすべて使用不可 塩基性のNSAIDsは比較的安全
ワーファリン．トルブタミド 服用患者	NSAIDsはなるべく使用しないか、使用する場合は １日投与量の少ない薬物（ジクロフェナクなど）

,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,249

＃5
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2選択的阻害薬
　COX-2選択的阻害薬は、開発当初COX-1阻害作用のある消炎鎮痛薬に比べて、胃腸障害や、腎障害の発生頻度が少ないとして欧米では急速に普及した。しかし、COX-2選択的阻害薬にもCOX-1阻害作用があり、特に抗血小板作用を期待する低用量アスピリン療法と併用すると、非選択的なCOX阻害薬と同様に消化器障害、腎障害をきたすことも少なくないことが認識されている。また、COX-2選択的阻害薬は、COX-2を強く阻害しCOX-1阻害作用が弱いために血管内皮のプロスタサイクリン産生と、血小板のトロンボキサン産生のバランスが崩れ、心血管系疾患のリスクが増加することが示唆されている。最近、COX-2選択的阻害薬(セレコキシブ)による心筋梗塞の発生リスクが有意に増加することが、システマチックレビューと4422症例を対象としたプラセボ無作為対照試験のメタアナリシスで明らかになっている。
,ペインクリニック、Vol.28.別冊春号、慢性疼痛管理(2007),28,,148

＃5
【7.1.4.c】セレコキシブ
NSAID(COX-2阻害薬)による心血管系障害
　COX-1阻害作用に伴う消化器粘膜への副作用の克服という大きな期待とともに、1998年COX-2阻害薬セレコキシブが承認され、統いてrefecoxibが市場に登場したが、開発当時から心血管系への懸念材料は存在していた。 COX非選択的阻害薬ではプロスタサイクリン(血小板凝集阻害と血管拡張)とトロンボキサン(血小板凝集促進と血管収縮)の両者を減少させる一方、COX-2阻害薬ではプロスタサイクリンの生成のみを阻害するためトロンボキサンによる作用(血小板凝集と血栓形成、血管収縮)が前面にでる可能性が指摘されていた。また一部の動物実験でもこれを支持するものがあった。
　現段階(2005年4月)の段階では、refecoxibは心筋梗塞発生のリスクが高いとされている。一方セレコキシブは大規模臨床調査では明らかでなかったものの、心筋梗塞発生のリスクが高いことを示唆する中規模臨床試験(対照数3600人、2400人)が複数存在する。
　Vioxxの市場撤退は前例のない大規模なものであり、同時に、他のCOX-2阻害薬全般に対しても心血管系への有害作用が懸念される契機になった。2004年Sience誌のニュースでは、“vioxxの重要な作用機序、すなわち炎症を仲介する特定の標的に限って阻害する性質がその転落の原因となったと考えられる。(分子)標的薬は大流行しているが、この特殊な選択的標的が血液凝固機能を抑制している微妙なバランスを狂わせる可能性を憂うる研究者は多い。”と警告を発している。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,72

＃5
【7.1.4.c】セレコキシブ
セレコキシブ(セレコックス)は心血管系リスクに注意
　2007年に本邦で保険適応となったセレコキシブ(セレコックス)に関しては、長期投与により心筋梗塞、脳卒中、心不全などの発症率が増加するという報告がある一方で、セレコキシブの心血管系合併症のリスクは従来のほかのNSAIDsと同程度であるという報告もあり、米国食品医薬品局では、「セレコキシブは心血管系合併症リスクに関与する可能性はあるが、ベネフィットがリスクを上回る」と判断され、販売継続が認められたいきさつがある．また、患者固有の心血管系リスクを三段階に分けて、セレコキシブ投与後の心筋梗塞、脳卒中、血栓塞栓症の発症リスクを評価した研究報告によれば、患者固有の心血管系リスクに応じてセレコキシブの投与量を調節する必要性が示唆されており、高リスク患者に対しては投与量や投与方法に注意が必要である．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,45

＃6
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2選択的阻害薬
　COX-2選択的阻害薬は、炎症部位で選択的にPG産生を抑制すると考えられ、開発当初は非選択的なNSAIDsと比較して腎障害が少ない可能性が期待されていた。しかし、COX-2選択的阻害薬においても非選択的なNSAIDsと同様の腎障害を引き起こしうることが明らかになっている。腎臓においてはCOX-2も恒常性維持に重要な役割を担っていると考えられ、COX-2選択的阻害薬を使用する際にも腎障害に対する注意が必要となる。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,154

＃6
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2阻害薬による腎障害
　腎機能障害については、予想に反して、COX-2選択薬であっても従来のNSAIDsと同様に発症することがわかった。COX-2は悪玉と見なされやすいが、実は後になってCOX-2も腎機能の保護に大切な役割を担っていることがわかった。こうしたことから､COX-2阻害薬は､消化性潰瘍に対してはメリットがあるが､腎障害に対してはメリットがないと考えるのが一般的である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,48

＃8
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX2阻害薬は「あまり効かない」と患者さんに言われる
　COX2阻害薬はエビデンス上は従来のNSAIDsと同等の鎮痛効果とはいえ、実臨床上は「あまり効かない」と体験されるのはなぜだろう。筆者(森田達也：聖隷三方原病院)の考えとしては、短い半減期の薬物は患者さんが効果を実感できるのでより｢効いた」と医師に報告しやすいのではないかと思っている。NSAIDsもだが、オピオイドでも、「これ（オキノーム）は効くけど、朝晩飲んでいる方（オキシコンチン）はきかない」という患者さんがときどきいる。もちろん、効果がないわけではなくてちゃんと効いているのだが、半減期が長いと効きが緩除なので、自覚としては「効かない」となるのではないかと思われる。ロキソニンをやめてCOX2阻害薬にするのは医学的には正しい場合が多いと思うのだが、患者さんに効くという実感がないと、結局処方しても内服していないことにも注意が必要である。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,114

＃8
【7.1.4.c】セレコキシブ
COX2阻害薬は「効かない」し、血栓が怖い
　個人の意見だが、COX-�U選択的阻害薬はその半減期の長さゆえか、患者の体感として苦痛軽減が弱い印象もあり、私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)はあまり使用しない。実際COX-�U選択的阻害薬からロキソニン等の非COX-�U選択的阻害薬に変更するとそれだけでも疼痛が緩和される症例も存在する。
　さらに血栓形成促進への懸念から、コキシブ系COX-�U選択的阻害薬は心血管イベントのリスクが高い事例には使用するべきではないので、それは知っておくと良いだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,71


【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2選択性の高いNSAIDs：心血管系副作用
　COX-2選択性の高いNSAIDsの使用は副作用の発現のリスクを明らかに低下させるが、一方で血管内皮でのプロスタサイクリン産生を抑制することによって、一部の血栓症などの危険因子を待つ患者においては、COX-2阻害薬の使用によりかえって血栓形成を促進すると報告され、さらに心筋梗塞の合併が多いとの報告もある。高齢者においては、このような点を考慮に入れておく必要がある。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,52


【7.1.4.c】セレコキシブ
COX-2選択性非ステロイド性鎮痛薬
　臨床で重大な問題となっているNSAIDsによる胃腸障害などの副作用を抑え、また強力な鎮痛・抗炎症作用をもつ新たなNSAIDsとして、エトドラク(オステラック)、メロキシカム(モービック)をはじめとするCOX-2に選択性の高い阻害薬(COX-2阻害薬)が開発された。しかしながら、COX-2阻害薬は副作用を軽減させるものの、鎮痛・抗炎症作用は既存のNSAIDsを上回るほどの結果は得られていない。
　最近の知見により、正常動物では脳内のCOX-1を抑制することにより下行性抑制系が活性化し脊髄レベルにおけるモルヒネの鎮痛作用が増強されること、また、炎症性疼痛下では、脳および脊髄において発現・誘導されたCOX-2の阻害によりモルヒネの鎮痛作用が増強されることが明らかとなった。
,緩和医療学(2006),8,1,74


＃6
【7.1.4.c】メロキシカム
メロキシカム(モービック)
　消化管に対する安全性が臨床試験で検証されており、メロキシカム(モービック)を7.5mg/24時間投与した群と、化学構造がエノール酸誘導体で類似しているピロキシカム(フェルデン)を20mg/24時間を投与した群で検討したSFLECTとの略称で呼ばれる試験と、メロキシカムを7.5mg/24時間投与した群と、徐放性ジクロフェナクを100mg/24時間投与した群で検討したMELISSAとの略称で呼ばれている試験)がある。両試験ともに8,000例以上の患者について検討しており、メロキシカムの消化管に対する有害事象はそれぞれ10% vs 15%、13% vs 19%と有意に少ない結果であった。重篤な消化管障害(例えば、穿孔、潰瘍出血)の数はピロキシカムと比べ少なかったが(7 vs 16)、ジクロフェナクとは差がなかった(5 vs 7)。メロキシカムが持つ比較的好都合な消化管に対しての特徴的側面は、12の臨床試験のメタ解析と市販後調査の結果から明らかにされている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,345

＃6
【7.1.4.c】メロキシカム
メロキシカム(モービック)
　モービックはいわゆるCox-2 inhibitorである。鎮痛効果はそれほどでもないが、胃腸障害の程度が軽いこと、1日投与回数が1回ですむことがメリットである。
　臨床的な価値とすると、アセトアミノフェンくらいで可能な鎮痛だが内服回数が増えることを好まない患者や、ロキソニンなどNSAIDsを中止してよいように思われるがいきなりやめるのに抵抗が（医師か患者かが）ある時にやめる前段階として用いる使い方がある。もちろん、ロキソニンを使うタイミングで使用してもよいのであるが、あまり「効いた！」という実感は(医師も患者も）ないかもしれない。

　【処方例】
　　内服回数を減らすために
　　アセトアミノフエン2.4g 分4
　　　
　　モービック10mg 1.5T 朝
　　ロキソニンを中止する前段階として
　　ロキソニン3T 分3
　　　
　　モービック10mg 1.5T 朝
　　軽度の痛みに対する治療として
　　モービック10mg 1.5T 夕
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,101

＃6
【7.1.4.c】スリンダク
腎機能障害が少ないスリンダク
　具体的に腎機能障害が少ないNSAIDsとして頻用されているのはスリンダク(クリノリル)である。スリンダクはプロドラッグではあるが、腎臓において再度不活性型へと変換される。そのため、腎臓におけるCOX阻害作用が他のNSAIDsよりも弱く、腎機能障害患者にも使用しやすいと考えられる。
,Mebio(2010),27,8,65

＃6
【7.1.4.c】スリンダク
スリンダク(クリノリル)
　スリンダクは腎臓でのプロスタグランジン生成に影響を与えないと示唆された以前の研究は、その後の報告によって実証されていない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,325

＃7
【7.1.4.c】スリンダク
スリンダクは、腎機能障害に比較的安全と言われてきたが・・・
　アリール酢酸系のプロドラッグであるスリンダクは、活性体が腎臓に移行しにくいため、古くから慢性腎機能低下患者でも比較的安全に使用できるといわれてきた。しかしながら、NSAIDsは全般的にCOX阻害作用があるので、常に注意して使用する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,196

＃6
【7.1.4.c】イブプロフェン
イブプロフェン（ブルフェン）
　非選択的COX阻害薬にもかかわらず、イブプロフェン（ブルフェン）は、潰瘍、穿孔、出血のような重篤な消化管障害を誘発することが少ない。その結果として、イブプロフェンはOTC薬(処方箋なしで薬局で購入できる薬)としても販売されている。イブプロフェンは過剰投与しても安全であるが、イブプロフェン単独の過剰量投与による死亡例が2例報告されており、それぞれ36gと105gの過剰投与例であった。
　イブプロフェンは局所投与(外用配合剤)でき、とくに捻挫、挫傷、関節炎に使用する。皮膚への適用では、イブプロフェンの血中濃度は経口投与の場合のわずか5%にすぎないが、下層の筋肉や筋膜での濃度は25倍も高くなっている。ある無作為化比較対照試験では、局所投与のイブプロフェンで治療した捻挫や打撲の患者では、炎症の消失、痛みの消失、腫脹の軽減、機能の回復までの時間が有意に短いという結果が得られている。
　カナダの保健技術評価当局(HTA)は、高度もしくは広範囲の痛みでは経口投与による治療が望ましいが、50歳以上の患者における膝の慢性痛では、イブプロフェンの外用薬と経口投与は同等に有効であると判定している。主な副作用の発現率は、外用剤と経口剤とで似通っているが、外用剤のほうで少なく、程度は軽く、治療中断も少ないという結果であった。クオリテイ･オブ･ライフ(QOL)を調整した生存年(余命)における費用効率に基づくと、イブプロフェン外用剤は、最初の1年は費用対効果が良好であるが、2年を超えると経口剤のほうが費用対効果が良好となる。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,339

＃6
【7.1.4.c】イブプロフェン
イブプロフェンと予防的アスピリン投与
　心血管疾患の予防のために1日1回、少量のアスピリンを服用している患者では、イブプロフェン服用1〜2時間前にアスピリンを服用する必要がある。そうしなければイブプロフェンが、アスピリンの結合部位を阻害してしまい、結果として、アスピリンの作用が阻害される。しかし、イブプロフェンが毎日、定時的に投与されている患者の場合血小板機能の障害が持続的もしくはかなりの時間連続するので、アスピリンを併用する必要性が実質的にはなくなる。このため、予防としてのアスピリンは、イブプロフェンの定時的服用が処方されている限り、中止可能である。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,340

＃6
【7.1.4.c】ナプロキセン
ナイキサン
　ナイキサンは昔からあるNSAIDsである。ロキソニンやモービックの登場前は最も多く用いられるNSAIDsだったといえる。
　ナイキサンの特徴は長い半減期(14時間）と、比較的高い抗炎症効果である。つまり、腫瘍熱を合併している患者に対して、熱を1日中継続して抑えて、鎮痛を得ることができる。ロキソニンを飲んでいると痛みは治まっているけど、ロキソニンの血中濃度が低下する時間帯に発熱するような場合には、ナイキサンに切りかえると疼痛と発熱の両方がコントロールできる。

　【処方例】
　　ロキソニン3Tで鎮痛はできるが発熱がある場合
　　　
　　ナイキサン100mg4T分2
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,100

＃6
【7.1.4.c】チアプロフェン酸
チアプロフェン酸(スルガム)による重症膀胱炎
　チアプロフェン酸(スルガム)は重症膀胱炎の原因となり、治療後、月単位、場合によっては年単位の経過となることになる。
　したがってチアプロフェン酸を尿路症患のある患者に使用すべきではない。チアプロフェン酸を処方されている患者には、服用を中止するよう伝え、頻尿、夜間多尿、尿意切迫、排尿困難、血尿など尿路症患を示すような症状が発生したら、できるだけ早く主治医に報告するよう助言すべきである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,305





【7.1.5】「アセトアミノフェン」
　　　　　　　├→特徴・総説
　　　　　　　├→使用法
　　　　　　　├→アセリオ注
　　　　　　　└→副作用：全般
　　　　　　　　　└→：肝障害

《アセトアミノフェンはNSAIDではありません。
抗炎症作用がありませんし、胃腸障害、腎障害もほとんど起こしません。
また本剤の添付文書は、2011年1月より「鎮痛を目的とする場合、1回1000mgまで、1日4000mgまで」と改定されました。》

＃5
【7.1.5】特徴・総説
↓《重要です》
アセトアミノフェンの特徴
　アセトアミノフェンはわが国では鎮痛薬と言うよりも、解熱薬と考えられていますが、それは、（かつて）薬剤添付文書において使用量が欧米の半量以下と少なめに設定されているからです。世界的には、鎮痛薬の第1選択薬(first choice)です。
　成人で1回900mg、1日4回使用するとよい鎮痛効果が得られます(3600mg/日〈分4、朝、昼、夕、眠前〉)。 NSAIDsと異なり、抗炎症作用はありません。胃腸障害、腎障害もないのが特徴です。肝機能障害を生じることが強調されていましたが、上記の量で連用しても、問題ありません。作用機序については、中枢性の鎮痛作用と考えられていますが、詳細はNSAIDs以上に分かっていません。
　筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）は、がん緩和医療の現場で、従来からアセ卜アミノフェンを鎮痛と解熱を目的として大量(過去の薬剤添付文書の1日1500mgに比較して)に連用していますが(全身状態の悪い人には、1回600mg 1日3〜4回、まずまずの人には1回900mg 1日4回)、そこから得られた事柄を以下にまとめてみました。
(1)連用しても胃腸障害作用がないことは、NSAIDsよリ圧倒的に有用な点である。
(2)1日量として40〜60mg/kg/日以上を用いた場合は、鎮痛薬としてNSAIDsに匹敵する侵害受容性疼痛に対する鎮痛作用が得られる。鎮痛の効果発現機序はCOX3説が一時注目されたが、現在のところ未詳と言わざるを得ない。天井効果(鎮痛効果有効限界量)については、100mg/kg/日程度か(未詳)。
(3)小児や全身状態の悪い人で、強力な解熱作用をもつNSAIDs(例えば、ジクロフェナクやインドメタシン)で循環虚脱を起こした経験を持つ臨床医は多いであろう。一方、アセ卜アミノフェンは、的確な解熱作用を有するが、循環動態の不安定化を来さない。アセトアミノフェンとNSAIDsの解熱作用のメカニズムは異なっているのではないかと筆者は想像している。全身状態の悪い人に使用する場合が多いので、循環動態に影響を及ぼさない解熱効果はNSAIDsよリ大変有利な点である。
(4)抗炎症作用はほとんど認められない。にもかかわらず、炎症性疼痛の代表とも言える骨転移痛にもNSAIDsに匹敵する鎮痛効果を示すことがある。理由は分からない。ただし、骨転移痛に対する効果はNSAIDsに比べると確実性に乏しい。つまり、効く場合もあるが効かない場合もある。
(5)NSAIDsと異なり、リポキシゲナーゼ・ロイコトリエン系を賦活しないので、気管支平滑筋の収縮を誘発しない。したがって、気道過敏性のある患者さんにも比較的に安全に使用できる。高齢で慢性閉塞性肺疾患や喘息の既往を有するがん患者さんが増えている今日、この点は、NSAIDsより大変有利な点と考える。　また、アスピリン喘息の既往のある人に、鎮痛あるいは解熱の必要が生じた時、アセトアミノフェンは安全に使用できるという報告や議論が一般的である。もっとも、薬剤添付文書上は、アスピリン喘息患者にアセトアミノフェンは禁忌である。
(6)まとめ(NSAIDsと比べた場合)
　・連用しても胃腸障害や腎障害がないのは非常に有利。
　・高用量では鎮痛効果はNSAIDsと同等である。
　・全身状態の悪い人にも「安全な解熱効果」を発揮する。
　・抗炎症作用がないにもかかわらず、炎症性疼痛の代表である骨転移痛にも、理由は不明であるが鎮痛効果を生ずる。
　・気道過敏性のある患者(今後、増える一方である)に使いやすい。
　・光線過敏症や重症薬疹などが少ない。
　・飲酒時に、上述の量を逸脱する極端な大量を服薬すると重篤な肝障害を来すことがある。飲酒時には服用しないように服薬指導をきちんとすること。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,161

＃10new!
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンはオピオイドと同じく中枢に作用する
　解熱薬でもあるので、多くの人はNSAIDsと同様、炎症部位に作用する薬と思っているが、実はオピオイドと同様中枢性の鎮痛薬である。アセトアミノフェンは最終的に中枢神経内で活性体となり、下向性疼痛抑制系に作用する。それと同時に、視床下部体温中枢においてCOXを阻害し、プロスタグランジンE2を減少させ解熱を得る。実は、アセトアミノフェンの作用はほぼ中枢神経に限られるため、炎症部位での抗炎症効果は弱い。急性痛、慢性痛の双方に使用できる。成人の1日用量は近年4,000mgまで拡大され、1回投与量も1,000mgまで拡大された。痛みに対する効能は多く、「頭痛、耳痛、症候性神経痛、腰痛症、筋肉痛、打撲痛、捻挫痛、月経痛、分娩後痛、がんによる疼痛、歯痛、歯科治療後の疼痛、変形性関節症」となっている。注意すべき副作用は肝毒性である。長期の大量服用(1日量1,500mg以上)により、肝不全の危険が増える。消化性潰瘍や腎障害、アスピリン喘息の副作用は比較的少ない(ただし、禁忌事項となっているので注意)。
,治療(2021),103,7,21

＃7
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン：他剤と異なる特徴
・NSAIDsと異なり胃粘膜障害・腎障害・出血傾向・抗がん剤ペメトレキセド（アリムタ）投与中の患者にも使用しやすい
・NSAIDsと異なり抗炎症作用はないが、「十分量」を用いれば骨転移や浸潤による痛みにも効果を実感できることが多い
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,39

＃6
【7.1.5】特徴・総説
↓《重要です》
アセトアミノフェンのメリット
・連用しても胃腸障害・腎障害がないことは、NSAIDsより圧倒的に有利な点である。
・1日量として40-60mg/kg内服した場合、アスピリンと同等の鎮痛効果をもつ。
・抗炎症作用がほとんどないにもかかわらず、炎症性疼痛の代表ともいえる骨転移痛にも効果がある。この理由は不明だが、アセトアミノフェンの代謝産物が脳脊髄液に移行して強力な鎮痛作用を生ずるとの報告がある。
・NSAIDsと異なり、リポキシゲナーゼ・ロイコトリエン系を賦活しないので、気管支平滑筋の収縮を誘発しないので、気道過敏性のある人にも使いやすい。
・光線過敏性皮膚炎や激烈な薬疹の発生は（正確なデータはないが）ほとんどない。
・抗血小板作用はほとんどないのは、全身状態の悪い再発進行がんの場合、多くはメリットとなる。（病状によってはデメリットとなる場合もある。）
・穏やかだが確実な解熱作用。（急速に解熱を図りたいときはデメリットになるが、担がん患者では急速解熱が必要なことはほとんどない。後述）
・安価である。
　内服が可能な患者では、デメリットを大きく上まわるメリットがある。今後、もっと使われて良い鎮痛薬である
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,41

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンが第一選択
　あらゆる疼痛に対してNSAIDsが処方されているが、その長期処方が重篤な問題を引き起こしていることは周知の事実である。 1997年の調査ではあるが、Wolfeらは、米国において年間約16,500人のリウマチ性疾患、変形性関節症などの患者がNSAIDsの胃粘膜障害によって死亡していること報告し、NSAIDsの危険性を指摘している。また、Perez−Gutthannらは、高齢者の入院数を増やす一つの要因がNSAIDsの内服であることを指摘している。また、その後にNSAIDsの副作用を軽減するために開発されたCOXｰ2選択的阻害薬も、その長期使用により心血管系の合併症の発生を促進する可能性が報告され、使用が差し控えられるようになっている。
　そのため、海外における多くのガイドラインで、アセトアミノフェンが第一選択の鎮痛薬となっている。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,259

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン
　ヨーロッパ諸国の疼痛管理では、がん・非がん患者ともに非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)はあまり使用せず、アセトアミノフェン1日4回1回1gを投与し、それにオピオイドや鎮痛補助薬を加えるという考え方が基本にあるようである。NSAIDsを第一選択で使用している日本の現状とは大きく異なる。
　オピオイドを単独で使った場合と、アセトアミノフェン＋オピオイドの場合を比較し、オピオイドの使用量に変化があったというデータがあるか聞いてみたが、そうした比較はほとんどないと言われた。なぜなら、ここ10年間以上アセトアミノフェンが入っていることを前提としてオピオイドが投与されているからである。
,薬局(2013),64,7,18

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンとNSAIDsの相違点
アセトアミノフェンは、次の点でNSAIDsと異なる：
　・副作用がほとんどない
　・非特異的な消化不良を起こす可能性があるが、胃粘膜を障害しない
　・胃潰瘍の患者にも投与可能である
　・血中尿酸濃度に影響しない
　アセトアミノフェンは血小板の機能にも影響を与えず、アスピリンに過敏な患者の3分の2が服用可能な薬である。 NSAIDsとアセトアミノフェンは併用でき、相加効果を持っている。最近の動物による研究では、この効果が相乗的であることが示唆されている。
　アセトアミノフェンの主な欠点は、頻回に服用する必要があること(通常は6時間ごとの服用が推奨される)、肝機能障害を起こす可能性があることである。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント第2版(2010),,,33

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンの長所と短所
アセトアミノフェンの長所
　　1.長い歴史のため使用経験が豊富である、
　　2.安全域が広い。
　　3.長期投与可能である。
　　4.空腹時に服用可能であり、むしろ空腹時の服用により効果発現が促進される。
　　5.消化器系に対する副作用が少ない。
　　6.腎機能障害が非常に弱い。
　　7.血小板凝集抑制作用が少ない。
　　8.アスピリン喘息の発症がほとんどない。
　　9.ライ症候群に対する危険率が低い.
　　10.インフルエンザ脳症の予防上、安全に服用できる唯一の薬物である。
　　11.ニューキノロン系抗菌薬との併用が可能である。
　　12.新生児から高齢者まで安全に使用できる。
　　13.妊婦に対して比較的安全に使用できる。
　　14.非常に安価な薬である。
　　15.多くの剤形を有する。
　　16.オピオイド鎮痛薬との併用による有用性が指摘されている。
アセトアミノフェンの短所
　　1.本邦で設定されている用法・用量では、効果が弱い。
　　　　（注：2015年に用法・用量が変更され、十分な効果が得られるようになった）
　　2.本邦では注射剤がない。
　　　　（注：2013年にアセリオ注が発売された）
　　3.大量の服用により重篤な肝障害の可能性がある。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,261

＃6
【7.1.5】特徴・総説
↓《重要です》
アセトアミノフェン
利点�@、眠気がない
　　・車の運転をする患者、眠気の不快な患者、精神症状のリスクのある患者(高齢者や脳転移など)、体動時の痛み(体動時痛)の患者にも使える

利点�A独自の鎮痛作用
　　・NSAIDs、オピオイド、鎮痛補助薬への上乗せ効果がある

利点�BNSAIDsが使えない患者にも使用できる(消化性潰瘍、出血傾向、腎障害)
　　・化学療法中でも使用しやすい
　　・食前投与も可能
　　
アセトアミノフェンの出番は⇒
　　・最初の鎮痛薬として
　　・オピオイドを使用する前に、NSAIDsにプラス
　　・オピオイド、鎮痛補助薬にプラス
　　・食前のレスキュードーズとして

アセトアミノフェンの留意点⇒
　　・剤形が少ないので、内服が負担にならないようにする
　　・肝障害のある患者では肝機能を悪化させる可能性もあるため、モニタリングを行う

　
1.　眠気がない
　アセトアミノフェンはそれ自身で眠気や精神症状を生じることはないので、眠気を不快に感じている患者や、車の運転をしたい患者などにも問題なく使用できる。オピオイドや多くの鎮痛補助薬(抗うつ薬、抗けいれん薬、ケタミンなど)は眠気や精神症状を生じることがあるので、アセトアミノフェンの“眠気が生じない”という特徴は大きな利点である。
　また体動時痛は、オピオイドだけでは「眠気が増えるわりに痛みがとれない」ことがあるが、アセトアミノフェンを追加すると眠気をきたさずに鎮痛が得られることがある。

2.　独自の鎮痛作用
　アセトアミノフェンは中枢神経系の視床や大脳皮質に作用して、鎮痛効果を発揮すると考えられている。同じ非オピオイド鎮痛薬のNSAIDsが、末梢の傷害局所に作用し抗炎症・鎮痛作用を生じるのとは対照的である。このようにアセトアミノフェンとNSAIDsはまったく作用メカニズムの異なる鎮痛薬なので、併用することで相加的な効果が得られる。もちろんオピオイドや鎮痛補助薬とも鎮痛メカニズムが異なるので、これらへの上乗せ効果もある。

3.　NSAIDsが使えない患者にも使用できる
　腎障害や消化性潰瘍、出血傾向のある患者ではNSAIDsは使用できないが、アセトアミノフェンは使用できる。
　化学療法中の患者は腎障害や血小板減少をきたすことがあるが、その場合でもアセトアミノフェンは使用できる。日本では非オピオイド鎮痛薬というとNSAIDsが第一に挙げられるが、フランスのがん疼痛ガイドラインでは安全性の高さからアセトアミノフェンが第一選択薬とされている。
　
　　効果判定を行おう
　アセトアミノフェンはときに内服の負担が問題となるので、効果判定を行い、効果がなければ中止しよう。アセトアミノフェンには経口剤と坐剤があるが、最高用量は300mgなので1回に複数錠の使用が必要となる。散剤が苦手でない患者では、アセトアミノフェン末を選択するとよい。アセトアミノフェンが「よく効く」と実感している患者は副作用のない安心感もあり、内服の負担を訴えることは意外と少ない。十分な用量を用いても有効でない場合には、内服の負担だけを強いることになるので中止すべきである。

　アセトアミノフェンの出番いろいろ
・最初にアセトアミノフェンを処方する
　最初の鎮痛薬としてアセトアミノフェンを処方し鎮痛が得られることも多い。NSAIDsが使用できないときはよい適応である。 NSAIDsのような抗炎症作用はないが、消化性潰瘍の予防薬を併用しなくてよい利点がある。
・NSAIDsにアセトアミノフェンをプラス
　NSAIDsだけで十分痛みが和らがないときにも、オピオイドの前にアセトアミノフェンを追加してよい。特に日常的に車を運転している患者、高齢者や脳転移などオピオイドで精神症状のリスクが高い患者、オピオイドに対する心配が強い患者ではよい方法である。オピオイドによる便秘は負担が大きいので、いずれは必要になるにしてもすこしでもオピオイドの開始を遅らせられれば、そのぶん排便コントロールに悩まされずに済む．
・ NSAIDs、オピオイドまたは鎮痛補助薬にアセトアミノフェンをプラス
　すでにいろいろな鎮痛薬が投与されているにもかかわらず、痛みがすっきりとれないような場合でも、アセトアミノフェンを追加することで鎮痛が得られることがある。特に骨転移による体動時痛ではオピオイドや鎮痛補助薬の増量が眠気を招くことがあるが、アセトアミノフェンを追加するとよい鎮痛が得られることがあるため試してみるとよい。
・食前のレスキュードーズとして
　腹水や肝腫大による胃の圧迫が原因で“食後の腹部膨満感”を訴える場合や、骨転移で食事の際の体位で痛みが誘発される場合にアセトアミノフェンやオピオイドの食前投与が有効なことがある。NSAIDsの食前投与では消化性潰瘍を招く恐れがあるため長期投与は難しいが、アセトアミノフェンであれば食前投与でも長期投与が行える。こうしたちょっとの工夫で患者のQOLを上げることができる。

・肝障害への配慮
　通常の投与量では肝細胞壊死を引き起こすことはほとんどないが、アルコール大量常飲者や低栄養状態ではアセトアミノフェン投与によりリスクが高まることがある。肝障害のある患者では、定期的に肝機能のモニタリングを行い、肝機能が悪化する場合には中止する。

・アセトアミノフェン投与のコツ
1回600〜800mg、1日3回(1,800〜2,400mg/日)から開始し、すこしでも効果があれば、1回800〜1,000mg、1日4回(3,200〜4,000mg/日)に増量する
アセトアミノフェンの最大投与量は4時間あたり1,000mg、1日あたり4,000mgである。
,ここが知りたかった緩和ケア(2011),,,8

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン：総説
・本剤はアニリン誘導体でフェナセチン代謝産物である。
・英国ではparacetamolと表記される
・COX(cyclooxygenase)-1やCOX-2を阻害せず、抗炎症作用はないが、鎮痛作用と解熱作用を有する。
・本剤はがん疼痛に使用し、有効性、安全性、経済性で優れている
・消化性潰瘍、出血傾向、腎障害の危険性のある患者に有益である。
・血小板機能に影響を与えない.
・アスピリン喘息患者に対する交差反応は5％にみられる。
・本剤の過量投与(150 mg/kg または250 mg/kg の単回投与、4,000 mg/日を超える投与量)により肝毒性の危険性が高くなる
・長期間の絶食や肝硬変によりグルタチオン貯蔵が枯渇している患者では、肝毒性の発現に注意する必要がある
・アルコール依存では、�@アルコールによる直接的なグルタチオン合成阻害作用、�ACYP2E1誘導作用による活性中間代謝物(N-アセチルーp−ベンソキノンイミン)の産生のための肝細胞障害が肝毒性と関係する
・本剤過量摂取時は、解毒剤としてアセチルシステイン内服液17.6％を初回140 mg/kg、以降70 mg/kg ずつ4時間ごとに17回、計18回の経口投与または胃管投与する。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,98

＃5
【7.1.5】特徴・総説
↓《重要です》
アセトアミノフェンについて
　オピオイド鎮痛薬を増量し、その都度、鎮痛が得られ、副作用も制御できていれば問題ない。しかしオピオイド鎮痛薬を増量しても十分な鎮痛が得られないとか、オピオイドを増量していたら眠気が出てきて、患者が不快と感じるようになったら、一度、アセトアミノフェンを追加してみるとよい。鎮痛が得られ、オピオイドを減量できるので、眠気も改善するということをしばしば経験する。

【なぜ、アセトアミノフェンなの？】
　アセトアミノフェンの鎮痛の詳細な作用機序は確立されていない。脂溶性が高く、血漿蛋白との結合が弱いことから中枢神経へ容易に移行し中枢において直接的に鎮痛効果を発現すると考えられている。そのため、抗炎症作用はほとんどないと推察され、したがって消化管、腎機能、血小板機能に対する影響もほとんどないと考えられている。
　いずれにしても、その鎮痛メカニズムは, NSAIDsやオピオイドとは異なる。
したがって、NSAIDsやオピオイドが使用されている状態においてアセトアミノフェンが投与されることは、異なるメカニズムでの鎮痛効果が期待できる。
【アセトアミノフェンの投与量】
　（過去の）添付文書による用法、用量は1回300〜500 mg, 1日最大1,500 mg, 6〜8時間ごとであるが、海外に比べてかなり低い投与量に設定されており、がん疼痛に対しては投与量や投与間隔も不十分と考えられる。欧米、中国、韓国などにおいては、1回500〜1,000mg、1日最大4,000 mg程度、4〜6時間ごととなっている。筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター）は、2,400mg(分3)または3,200 mg (分4)で使用している。
【アセトアミノフェンの副作用】
　アセトアミノフェンは, NSAIDsのような消化管、腎機能、血小板機能の障害を気にせずに使用できる。まれに皮疹、その他のアレルギー症状、過敏症状が起こる。また、顆粒球減少症の報告例がある。最も重篤な急性の副作用は、過剰投与による肝臓壊死である。成人では、1回に150〜250 mg/kg以上のアセトアミノフェンを内服すると重篤な肝毒性が起こるとされており、アルコール常用者は肝障害を受けやすくなる。
　もし肝機能障害が心配で、肝機能をモニタリングしたい場合には、投与後最初の1週開以内に検査を行う。アセトアミノフェンを大量に摂取した場合、12〜36時間後にGOT、GPTが上昇し始め、3日日頃に最高に達するからである。
【薬物相互作用は？】
　CYP2E1により代謝される薬剤と併用する場合は注意が必要であるが、一般にアセトアミノフェンと他剤との薬物相互作用により臨床上問題となる場合は少ない。
　NSAIDs,オピオイドを投与しても、鎮痛が十分得られなかったり、眠気が気になる場合には、アセトアミノフェン2,400 mg (分3)〜3,200 mg (分4)を追加する。海外の使用方法と同様に,最低4時間の間隔をあけるようにし、誤って複数回分を服薬しないように注意する。
,臨床が変わる緩和ケアのちょっとしたコツ(2010),,,65


【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンの特徴
・アセトアミノフェンは抗炎症作用がなく、胃の障害作用もないが、大量投与には肝毒性がある。
・投与開始量は、500 mg/回。4〜6時間ごとに経口投与する。
・1,000 mg/回ほどが有効限界。
,「がん緩和ケアに関するマニュアル」厚労省(2006),,,000

＃5
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンはファーストラインに
　なお、アセトアミノフェンは胃腸障害のない安全性のとても高い鎮痛・解熱薬です。抗炎症作用を持たないためにNSAIDsには分類されません．薬剤添付文書にある1日1500mg (成人)では、鎮痛効果が小さくてがん疼痛治療には役に立ちませんが、1日2400〜3600mg (成人)の高用量(といっても国際的には標準量です)をであれば、十分に鎮痛効果を発揮します。「WHO方式がん疼痛治療法」でも、非オピオイド鎮痛薬のファーストラインに挙げられており、わが国でも、もっと評価されてよい鎮痛薬であると考えて、高用量を愛用しています。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,54


【7.1.5】特徴・総説
↓《重要です》
アセトアミノフェンの特徴
　アセトアミノフェンは鎮痛の作用機序の詳細は十分解明されていないが、NSAIDsとの併用で相加効果が得られるとされている。
　また、アセトアミノフェンは末梢でCOXを阻害しないことから、抗炎症作用はないが、消化管障害や血小板機能に影響を与えず副作用が少ない点で優れている。
　我が国のアセトアミノフェンの用量は1日最大1,500mgであり、欧米(4,000〜6,000mg/日)と比べて極めて少ない。肝障害に対する安全性を考慮すると、最大投与量は1回1,000 mg、1日4,000 mg程度と考えられる。
,日本臨床(2007),65,1,53


　
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンの特徴
　非オピオイド鎮痛薬にはNSAIDsとは別にアセトアミノフェンもあげられている。この薬剤には解熱鎮痛作用はあるが、抗炎症作用はほとんどない。また、胃への障害は生じないが、用量依存的に肝機能障害を生じるため注意が必要。
　日本バプテスト病院ホスピスでは1500〜2000 mg/日を標準投与量としている。本剤は鎮痛効果がある程度投与量に依存するため、投与量の増量が可能である。
,がんの症状マネジメント(1997),,,37
　
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンは胃腸障害を起こさないが、抗炎症作用はない
　アセトアミノフェンは末梢性鎮痛作用と解熱作用に関してはアスピリンに匹敵するが、胃腸障害を起こさないので使用しやすい。非ステロイド系消炎鎮痛薬とは異なり抗炎症作用はない。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,79


【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンの長所
　ピリナジンでは消化性潰瘍を生じない。アスピリンのような出血時間の延長はなく、尿酸の排泄に影響しない。アスピリン喘息患者に対する交差反応は少ない。鎮痛作用機序は不明であるが、炎症部位ではなく中枢レベルでの作用が考えられている。
,ターミナルケア(1996),6,1,21

＃5
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンのガイドライン
　欧米およびアジアの一部ではがん疼痛に対して使用されるアセトアミノフェンの経口投与量は、1回650mgを4時間ごと、または1,000mgを6時間ごと、1日最大量は4、000mg/日である。これらの経口投与量では、肝細胞壊死は起こりにくいとされている。本邦では2,400mg〜4,000mg/日程度が妥当な鎮痛量であり、肝機能障害に注意しながら4,000mg/日まで増量が可能だと考えられている。また投与は1日4回程度に分けて行い、1回投与量が1,000mgを超えないようにする。

副作用
　一般的な投与量では副作用は起こりにくいが、まれに皮膚粘膜眼症候群皮疹、その他のアレルギー症状、過敏症状、肝機能障害、黄疸などが起こる。また、顆粒球減少症の報告別がある。最も重篤な急性の副作用は、過剰投与による肝細胞壊死である。成人では、1回に150〜250mg/kg以上のアセトアミノフェンを経口投与すると肝細胞壊死が起こるとされており、アルコール常用者はそのリスクが高まる。アセトアミノフェン過剰摂取時の解毒にはアセチルシステインが使用される。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,64

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェンの有用性
　近年、オピオイドにアセトアミノフェンを併用することの有用性として、　�@相加・相乗効果、�A副作用の軽減、�B効果発現時間の短縮、�C作用持続時間の延長、�D筋骨格系疾患疼痛への対応、�Eオピオイドの投与量の増加の抑制、�F突出痛に対するレスキューとしての役割などが指摘されている
　鈴木はアセトアミノフェンの投与量の上限が低いため、アセトアミノフェンの効果が不十分な場合には、1％リン酸コデイン散を2〜3g併用するとことによって鎮痛効果がさらに増大すると報告している。オピオイドにアセトアミノフェンを併用することで、Pelso PM らはオピオイドの鎮痛効果を安定にし、Medveらはオピオイドの作用発現時間を促進し、作用持続時間を延長すると報告している。海外ではアセトアミノフェンとオピオイドの合剤の開発、使用が進められている
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,268

＃6
【7.1.5】特徴・総説
・アセトアミノフェンの作用機序
　今なお、アセトアミノフェンの解熱鎮痛機序をNSIADsと同様と誤解している人は多い。しかし、アセトアミノフェンとNSAIDsは全く異なる作用機序を有し、アセトアミノフェンではCOX(COX-1とCOX-2が存在する)の阻害が非常に弱いということがはっきりしてきた。Chandrasekharanらは、COX-3の存在を指摘し、アセトアミノフェンが中枢性にCOX-3を阻害し、視床下部の体温中枢に働き、体内の水分の移動と末梢血管の拡張作用によって発汗に伴う解熱と疼痛閾値の上昇を引き起こすのではないかと述べている。しかし、COX-3の存在は種によって異なることが指摘され、人におけるCOX-3の存在は不明で、アセトアミノフェンのCOX-3阻害作用は否定的な見解が一般的となっている。その後、アセトアミノフェンに関する研究は進み、アセトアミノフェンの代謝物であるρ-アミノフェノール(ρ-aminophenol)が肝臓主体で産生された後、多くが脳内(ごく一部は脊髄)に移行し、fattyacid amide hydrolase (FAAH)依存性にアラキドン酸(arachidonic acid)と結合して、N-acylphenolamine (AM404)が合成されることが報告された。この報告では、AM404がアセトアミノフェンの強力な鎮痛作用の本態であること推察している。現在までに、AM404の示す鎮痛作用の作用機序は少なくとも3つ提唱されている。 1つ目はCOX阻害説で、脳内および脊髄内においてAM404がCOXを阻害する可能性が指摘されている。2つ目はカンナビノイド受容体の活性化説で、AM404がエンドカンナビノイドの再取り込み阻害作用を有し、シナプス間の内因性エンドカンナビノイドを増加させ、間接的にCB1受容体を活性化させる可能性である。3つ目はカプサイシン受容体活性化説で、中脳中心灰白質内のカプサイシン受容体(TRPV1)を活性化させることにより抗侵害作用を示すというものである。いずれにしても、アセトアミノフェンの作用機序解明までにはもう少し時間がかかりそうである。
・アセトアミノフェンの体内動態
　アセトアミノフェンの生物学的利用能は非常に高く(60〜98%)、吸収は良好である。また、最高血中濃度に到達するまでの時間は約30分程度(食事の摂取により変化する)、血中濃度の半減期は約2時間程度であり、解熱鎮痛薬としては非常に使いやすい薬物動態である。アセトアミノフェンは、大部分が肝臓でグルクロン酸、硫酸あるいはシステインと抱合した後、約24時間でほとんどが尿中に排泄される。
　アセトアミノフェンの体内動態は食事の影響を受ける。解熱鎮痛薬として普段からアセトアミノフェンを服用している患者の中に、食後より空腹時に服用したほうが、その効果発現が速いという感触を持っている患者も多い。これは、空腹時にはアセトアミノフェンの吸収速度が増大し、最高血中濃度も上昇するからである。食後の血中濃度上昇の遅延や最高血中濃度の低下は、アセトアミノフェンが小腸に達した後に上皮細胞よりすみやかに吸収される胃排出律速タイプの薬物であるため、食物の胃排泄の遷延(胃は食物をいったんためて消化を行う)ともにアセトアミノフェンの小腸への移行も遷延し、吸収が遅くなるためである。特に、高脂肪食の摂取によってその吸収は遅れる。アセトアミノフェンの添付文書には、「空腹時の服用は避けるべき」という記載がみられるが、アセトアミノフェンはアスピリンなどのNSAIDsと比較して消化管への刺激が少ないといわれており、急激に出現した痛みに対しては食前に服用させることもけっして悪くないことである。このことは、アセトアミノフェンの一般用医薬品であるタイレノール･(ジョンソンエンドジョンソンが2002年より販売)が本邦初の空腹時にも飲める解熱鎮痛薬として承認された由縁と考えられる。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,257

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン：総説
　アセトアミノフェンはWHO方式三段階の除痛ラダーの第一段階の基本薬とされている。また、本邦においては添付文章上にがん性疼痛の適応を有する非オピオイド鎮痛薬は、アセトアミノフェンとわずかなNSAIDsしかないため、アセトアミノフェンはがん性疼痛治療における重要な鎮痛薬であることはいうまでもない。特に、化学療法の継続には正常な腎機能が保たれていることが必須の条件であるため、腎機能障害の副作用が稀であるアセトアミノフェンは、安全かつ有用な鎮痛薬であり、がん患者における第一段階の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンを基本として考えるべきである。
　しかし、本邦での用量設定は低く、がん疼痛治療においても多くの医療従事者が「アセトアミノフェンは効かない」という理由から、その処方をためらっている。最近、第一段階の基本薬としてアセトアミノフェンを選択する場合、本邦の用量設定にこだわらず、WHO方式がん疼痛治療ガイドラインにしたがって用量設定(本邦の用量設定の倍以上である)を行うべきであるとの意見が多く聞かれるようになっている。的場らは、アセトアミノフェンが第一段階の基本薬として使用された患者の多施設の後ろ向き調査を行ったところ、WHO方式がん疼痛治療ガイドラインの推奨量で治療された患者の投与量は、開始量で平均2,757±504 mg/日、維持量で2,900±438 mg/日であり、有効かつ安全であったと報告している。そして、後明も、多くの患者が1回の必要量で900 mg、1日の総投与量で3,600mg/日必要であったと報告している。日本緩和医療学会から出された「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版」では、「本邦では2,400〜4,000mg/日程度が妥当な鎮痛量であり、肝機能障害に注意しながら4,000mg/日まで増量が可能だと考えられている。また、投与は1日4回程度に分けて行い、1回投与量が1,000 mgを超えないようにする」と記載されている。
　また、がん疼痛患者におけるアセトアミノフェンの役割は多様である。軽度の痛みに対するNSAIDs処方の際のアセトアミノフェンの併用は有用な手段である。この点についても、｢がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版｣に記載されている。アセトアミノフェンを第一段階の鎮痛薬として定期的に投与し、投与量の上限範囲内でNSAIDsをレスキュー薬として使用する方法も考えられる。また、がん性疼痛に対してNSAIDsが投与され、その投与量が上限に達してしまった際に鎮痛効果の増強を望んでアセトアミノフェンを併用する、あるいは突出痛に対してアセトアミノフェンをレスキュー薬として使用するなどの可能性が挙げられる。
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,264

＃5
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン
　COX-3阻害作用による鎮痛効果、解熱効果をもたらす薬剤である(Bazan.)。 COX-3は大半が大脳に発現しており、ごくわずかに心臓に認められる(Schwab.)。よって、頭痛の緩和が期待できる。血管内皮や血小板には認められないため、胃腸障害、腎障害、浮腫、血圧の変動、出血助長は引き起こさない。化学療法中や胃十二指腸潰瘍を併発している患者、血液疾患の患者にも比較的安全に投与することができる。
　日本の(かつての)保険適応の上限は1.5gであるが、効果を得るにはこれでは少ない。アメリカでは、成人で4時間ごとの内服を可能としてドラッグストアで、650mgのタブレットが市販されている。約4g/日相当である。ただし、肝代謝であることから肝障害のリスクがあるため、日本人の体型を考慮して2g/日を基本、最大3gまでとして、保険用量を超える理由を説明し処方している。肝障害については、特に、アルコール多飲患者では注意を要する。特定薬剤治療管理料として血中濃度測定に保険適応があり、＞200μg/mLで肝障害のリスクが高くなる。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,43

＃6
【7.1.5】特徴・総説
アセトアミノフェン
　アセトアミノフェンはフェナセチン(phenacetin)からアルコールが外れた構造を有するフェナセチン誘導体である。
　シクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase:COX)阻害作用が弱く、抗炎症作用はないので、非ステロイド性抗炎症薬には分類されない。しかしアスピリンと同等の鎮痛作用と解熱作用を有する。アセトアミノフェンの作用機序は十分には解明されていないが、視床および大脳皮質に作用して鎮痛効果、視床下部に作用して解熱効果を示すと考えられている。末梢への作用はなく、消化管、腎臓や血小板機能に影響を及ぼさない。
　アセトアミノフェンは種々の痛みや発熱に有効であり、安全性が高い点から小児、高齢者、非がん慢性痛の患者に最初に投与すべき治療薬(first-line therapy)と位置づけられている(Nikles et a1 2005, Prescott 2000)。米国リウマチ学会では、軽度から中等度の変形性関節症の患者への鎮痛薬の第一選択薬としている。 WHO方式がん疼痛治療法の3段階除痛ラダーの第1段階の選択薬である。薬物動態として、効果発現時間は15〜30分、最高血中濃度到達時間(maximum drug concentration time:Tmax)は30〜60分、半減期は2〜4時間、作用時間は4〜6時間である。アセトアミノフェンは軽度から中等度の痛みに使用する。消化性潰瘍、出血や腎障害の危険性のある患者に有益である。成人のがん疼痛の場合、1回500〜1,000mgを1日4回である(最大投与量は4,000mg/日)。小児の場合、1回10〜15mg/kgを4〜6時間毎に投与(最大投与量は新生児で45mg/kg/日、乳児で60 mg/kg/日、小児で90mg/kg/日または4,000mg/日)が推奨されている(Berde & Collins 2006)。無作為プラセボ比較二重盲検臨床試験においてオピオイド使用のがん患者にアセトアミノフェンを追加することが痛みと健康状態(well-being)を改善すると報告されている(Stockier et a1 2004)。
　アセトアミノフェン10〜15 g (150〜250mg/kg)を一度に内服すると肝毒性が起こる。過量摂取時はアセチルシステイン内服液17.6%を初回140mg/kg、以降70mg/kgずつ4時間毎に17回、計18回の経口投与または胃管投与させると、肝障害の予防効果がみられる。また、長期間の絶食、肝硬変やアルコール依存によりグルタチオン貯蔵が枯渇している患者では、肝毒性の危険性が高いので注意する。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,12

＃5
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの使用原則
　　a． 650〜1000 mg 経口4時間毎に定期的に使用したときが、最も効果的である
　　　［(がん疼痛)300〜500 mg/ 回900〜1500 mg/日］
　　b．消化管毒性が最も低い
　　c．4000 mg/日を超えて使用すべきではない
　　　ｉ．アルコール依存症の患者では、2400 mg/日以下にとどめる
　　　�A．明らかな肝疾患があれば、使用を避ける
　2．　オピオイド単独よりも併用したほうが、明らかに効力があがる
,緩和ケア総合診療マニュアル(2009),,,35

＃10new!
【7.1.5】使用法
非オピオイド鎮痛薬の本来の出番
　がん疼痛では、痛みが最初から中程度以上であればオピオイド鎮痛薬から投与するほうがよいので、｢NSAIDsはアセトアミノフェンとオピオイドで鎮痛できないときに加える薬」という位置づけが適切であるともいえる。
　弱い痛みならアセトアミノフェンをまず投与する。アセトアミノフェンでかわせなくなったらその時点で、または、最初から中程度以上の痛みならオピオイドを使用する。痛みにあわせてオピオイドを増量するが、眠気のない間はオピオイドの増量だけで、あまりほかの選択肢はない（神経障害性疼痛なら鎮痛補助薬を加えることはあるが)。ちょっと困るのは眠気が強くなってくるときで、そこでアセトアミノフェンを増量・追加する。アセトアミノフェンで効果がなければ、NSAIDsを追加する。

,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,150

＃10new!
【7.1.5】使用法
体動時痛に活かす
　がんの骨転移による痛みがある場合、安静時の痛みはオピオイドで和らぐが、体動時の痛みが残り、問題になることがある。体動時痛に対してオピオイドを増量すると、眠気が強くなり転倒しやすくなるなどデメリットを生じることがある。体動時痛にも効くNSAIDsを増量したいと考えても、すでに最大量を使用していることがほとんどである。そんなときアセトアミノフェンを追加すると、鎮痛を得られることがある。またNSAIDsと同様、アセトアミノフェンでは眠気がでることはない。そのため、オピオイドを使用している患者から「こんなによい鎮痛薬なのに、どうして今まで処方してもらえなかったのですか」と言われることもある。
　体動時痛だけでなく発作的な痛みの場合でも、オピオイドの増量が眠気をまねくことがあるが、そんなときもアセトアミノフェンを試してみるとよいことがある。

　アセトアミノフェンの経口剤は、200mg錠、300mg錠に加えて500mg錠があるが、多くの場合、複数錠を服用することになる。患者が、有効感を感じられなければ、内服の負担だけを課すことになるため、十分量を使用し、効果がまったくなければ中止する。なお、アセトアミノフェンの鎮痛効果の判定は1回で行うことができる。一方、有効性を実感している場合には、副作用がないという安心感もあり、内服の負担を訴えることは意外に少ないという印象がある。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,54

＃10new!
【7.1.5】使用法
食事中の苦痛にアセトアミノフェンで対応する
　進行がんの場合、腹水や肝臓の腫大によって胃が圧迫されると、患者が「食べるとお腹が張ってつらい」と苦痛を訴えることがある。このようなとき、食前にアセトアミノフェンを内服してもらうと、「食べても、お腹が前のように張らず、食べられる量が増えた」ということがある。食事中あるいは食事直後のこうした苦痛には、食前のレスキュー薬(頓服)が有効である。NSAIDsは、消化性潰瘍の懸念から食後投与が原則であるため、食前投与を長期間続けることはできないが、アセトアミノフェンなら可能である。もちろん、オピオイドを導入している患者の場合には、オピオイドのレスキュー薬でもかまわない。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,56

＃10new!
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンとNSAIDsをオピオイドに併用する意味
　アセトアミノフェンとNSAIDsをオピオイドに併用する意義は、鎮痛効果を増やしたいということと、オピオイドの量を抑えることで眠気や精神症状を減らしたいということがある。
　効果に関しては、患者の状態がまちまちで単回投与も多いので、一括して分析することに筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)は賛成ではないが、WHOが行った系統的レビューでオピオイド単剤よりもNSAIDsを併用したほうがよかったという(ちょっと安心する)メタ分析の図がある。
　効果でなく副作用という点では、術後やICUからの知見で、術後にアセトアミノフェンを定期投与することでせん妄の発症が減った、アセトアミノフェンとNSAIDsを投与することでモルヒネの使用量が減ったという結果は、がん疼痛でもああそうだよなあと思うので臨床的に妥当だと思う。高齢者、オピオイドが多めになって眠気が強いとき(逆にさっぱり眠気がないときは必要ない)、感染を合併して全身状態が悪いときには、オピオイドを少し減らし気味にしてアセトアミノフェンとNSAIDsで対応していくのが事態を難しくしないコツだと思う。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,160

＃10new!
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンは、オピオイドが高用量のときはあまり効果がない
　アセトアミノフェンを4g/日加えるという臨床でよく行われている治療は、オピオイドが高用量のときはあまり効果がないが、中用量以下であれば効果があると結論している。
　モルヒネ200mg/日以上というと日本の通常の臨床では投与量が非常に多いように思われるので、あまり該当する患者はいないかもしれない。しかし、大枠でのメッセージとして、アセトアミノフェンの追加は「そこそこのオピオイドの使用量の患者」で「そこそこ」有効、「ものすごく多いオピオイドを使用している患者」では「あまり効果はないだろう」といえる。臨床的には、鎮痛補助薬と違ってアセトアミノフェンは効果が数日以内でわかるので、まず投与して、効果を数日後にしっかりと評価する、というスタンスでよいと思われる。「確かに効いている」という実感が患者にあるのであれば継続し、「どうかよくわからない」ならば一度やめてほかの方法をとることを勧める。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,152

＃10new!
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン末は苦みが残ったり、義歯に挟まったりする
　アセトアミノフェン末は、口の中にアセトアミノフェンが残り、苦みを感じてしまうことや、アセトアミノフェンの結晶が義歯に挟まって痛いと訴える患者が少なからず存在する。
,月刊薬事(2021),63,1,34

＃6
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン開始のポイント「開始薬またはNSAIDｓに併用して」
・非オピオイド鎮痛薬の第一選択薬と考えて良い。
・非オピオイド鎮痛薬の選択にあたって、炎症性疼痛の要素の大きい骨転移痛や軟部組織浸潤痛などには抗炎症薬であるNSAIDsが第一選択薬となると筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）は考えるが、それ以外の第一選択薬は広くアセトアミノフェンである。
・とくに、腎機能障害、消化性潰瘍の既往、出血傾向がある患者では、骨転移痛などの炎症性疼痛も含めて第一選択薬となる。アセトアミノフェンは抗炎症作用がないにもかかわらず炎症性疼痛にも十分に効果的であるが、理由は不明。
・NSAIDsとは鎮痛メカニズムが異なるので併用して良い。NSAIDsを十分量使っているが、今ひとつ切れ味が悪い。かといって、オピオイドを導入するのはためらいがある（例としては、患者や患者家族のオピオイドへの心理的抵抗がとても大きい場合や、自動車の運転を続けたい場合など）。このようなとき、NSAIDsに上乗せするように、レスキューとしてアセトアミノフェンを使うと良い。アセトアミノフェン連用中に、レスキューとしてNSAIDsの上乗せも可。（逆も真なり。）
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,43

↑「(真野)個人的にはアセトアミノフェンはオピオイドと鎮痛の作用点が同じではないかと思っています。」

＃6
【7.1.5】使用法
↓《重要です》
高用量アセトアミノフェン
　軽度の痛みの場合、アセトアミノフェンを2,400mg(1回600〜800mg、1日3〜4回)くらいから開始することが多い。この投与法でまったく効果がなければ中止し、ほかの鎮痛薬に変更する。多少なりとも効果があるが効果不十分な場合は、3,200mg(1回800mg、1日4回)、4,000mg(1回1,000mg、1日4回)などと増量する。
　また、アセトアミノフェンは内服後15分〜数十分程度で効果を実感する(最高血中濃度に達するのは0.5〜1時間程度)ので、まず目の前で600〜1,000mgを内服してもらい、その場で有効性を評価し、定期投与するかほかの鎮痛薬に変更するかを検討するのも有用である。
　NSAIDsで開始する場合は、消化性潰瘍の発症や腎機能への影響、出血傾向の助長について注意すべき点が多いが、アセトアミノフェンは肝機能をモニタリングしていれば比較的安全性が高い。
　アセトアミノフェンの最大用量は1回1,000mg、1日4,000mgまでであるが、がん疼痛治療には1回約600mg以上の投与量が必要である。
　肝機能障害が懸念される場合には、まず数日〜1週間以内に血液検査を行い、以後は定期的にモニタリングする。アセトアミノフェンを過量に摂取した場合、12〜36時間後にGOT・GPT(血清トランスアミナーゼ)が上昇し始め、3日目頃に最高に達するからである。
,緩和ケア(2011),21,6,24

＃6
【7.1.5】使用法
↓《重要です》
アセトアミノフェン経口製剤の投与量について
　アセトアミノフェン経口製剤の薬物動態を検討した18試験の成績に基づいて構築されたPK-PDモデルにより、アセトアミノフェンの鎮痛効果の50％効果濃度(EC50)は約17μg/mL、解熱効果では約5μg/mLであることが示されている。今回得られた成績では、650mg以上の投与量にて、Cmaxが鎮痛効果のEC50を上回り、解熱効果に関しては300mgの投与量においてもEC50を上回ることが示された。
　1回投与量として1000mg投与までのTRM-1106の単回投与および反復静脈内投与において、安全性および忍容性が示された。また、検討した用量の範囲内においてAUCおよびCmaxの線形性が確認され、蓄積性も認められないことが示された。以上より、本剤は日本人においても臨床的な有用性が期待できる薬剤であると考えられた。アセトアミノフェン経口製剤の鎮痛効果は650mg以上、解熱効果は300mg以上の投与量で得られる
,アセトアミノフェン静注製剤TMR-1106の日本人健康成人男性を対象とした臨床薬理試験-2013 2013 13 2014/04/01

＃6
【7.1.5】使用法
高用量アセトアミノフェン
　NSAIDsで鎮痛ができている患者で、抗がん薬や脱水の影響のために腎機能が一時的に悪化することがある。オピオイドだけで鎮痛できればよいが、「オピオイドよりもNSAIDsの方が効いていた」と評価する患者も少なくない。そのような時、腎機能に影響を与えにくい非オピオイド鎮痛薬として、NSAIDsの代わりにアセトアミノフェンを使用することで比較的安全に鎮痛を得ることができる。
◆非オピオイド鎮痛薬の第1選択薬として使用する、またはNSAIDsやオピオイド鎮痛薬などで良好な鎮痛が得られない場合に試してみる。
◆用量を600mg/回以上使用する。
◆1回1,000mg、1日4,000mgを超えないようにする。
◆肝機能のモニタリングを行う。
,緩和ケア(2011),21,6,25

＃5
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン
　日本の（かつての）添付書では1日の最大投与量は1.500mgです。しかし1回500mgで1日3回の処方では効果が不十分で多くの患者さんは「効果がないから薬を変えてほしい」と言われます。筆者（沢村敏郎：社団一陽会服部病院）は1日量1500〜3000mgを分4で処方しています(米国では3900mgを分4〜6で投与)。
　長期連用にて肝機能障害を起こすことがあるので慢性アルコール中毒患者には注意が必要です。自殺目的などの過量(通常量の10倍)にて肝細胞壊死が生じます。
,緩和医療レッスン(2008),,,62

＃6
【7.1.5】使用法
1回使用量を「きちんと効く量」で投与
　アセトアミノフェンを効果的に使用するのは、何といっても、1回使用量を「きちんと効く量」で投与する、ことだと思う。できれば3〜4g/日、少なくとも2.4g/日を投与するようにする。屯用であれば0.8g/回が目安になる。
　安全とはいえ、一度に大量に摂取した時に生じる肝細胞壊死には気をつけなければならない。屯用で処方する時には、内服間隔があくような指示を必ずするようにしておく。より細かくするなら、市販薬にはアセトアミノフェンがかなり含まれているものが多いので、市販薬を内服しないように注意しておく。例えば、「頭痛にノーシン〜」のノーシンにはアセトアミノフェンが300mg含まれている。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,99


【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの投与量が少なすぎる
　アセトアミノフェンは能書などによる投与量は極めて少なく(1日最大1500 mg)、また投与間隔も作用時間に比べて不十分である(6〜8時間毎)。最大投与量(1回投与量、1日投与量とも)については、国内外の資料で差が大きいが、副作用に関する日本人と欧米人の人種間に差があるとする報告はない。アセトアミノフェンは1回投与量300 mgに比べて500〜600 mgの方が明らかに鎮痛効果が強まるが、1000 mg以上では必ずしも効果は増強しない。アセトアミノフェンの有効作用時間は4〜6時間であり、適切な鎮痛には4〜6回、4〜6時間毎の投与が必要である。
,緩和ケア(2000),,,197


＃6
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの投与量
　現在のアセトアミノフェン投与量上限である1回1g、1日4gは、肝機能障害やアルコール多飲、低栄養などのリスク因子のない患者においては安全かつ有効な投与量である。アセトアミノフェンを用いて、患者にしっかりと鎮痛効果を実感してもらうためには、十分な投与量を処方し、かつ経口内服の負担や肝機能への配慮も欠かさないことが重要と思われる。
,ペインクリニック(2014),35,5,41

＃6
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの使い方
　弱い痛みならアセトアミノフェンをまず投与する。アセトアミノフェンでかわせなくなったらその時点で、または、最初から中程度以上の痛みならオピオイドを使用する。痛みにあわせてオピオイドを増量するが、眠気のない間はオピオイドの増量だけであまり他の選択肢はない（神経障害性疼痛なら鎮痛補助薬を加えることはあるが)。ちょっと困ってくるのは眠気が強くなってくる時で、そこで、アセトアミノフェンを増量・追加する。アセトアミノフェンで効果がなければ、NSAIDsを追加する。エビデンスベースの考え方はこういうことになるのが、臨床現場では、痛い、じゃあまずロキソニン、というのが日本全国よくみる現象かと思うが……
　この結果と1つ前の研究の結果から、著者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長）らは、アセトアミノフェンを4g/日加えるという臨床でよく行われている治療は、オピオイドが高用量の時はあまり効果がないが、中用量以下であれば効果があると結論している。 　モルヒネ200mg/日以上というと日本の通常の臨床では非常に投与量が多いように思われるので、あまり該当する患者はいないかもしれない。
　しかし、大枠でのメッセージとして、アセトアミノフェンの追加は「そこそこのオピオイドの使用量の患者」で「そこそこ」有効、「ものすごく多いオピオイドを使用している患者」では「あまり効果はないだろう」、といえる。臨床的には、鎮痛補助薬と違ってアセトアミノフェンは効果が数日以内でわかるので、まず投与して、効果を数日後にしっかりと評価する、というのが重要である。「確かに効いている」という実感が患者にあるのであれば継続し、「どうかよくわからない」ならば一度やめて他の方法をとるのがいい。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,94

＃7
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンを効果的に使うコツ
　何といっても、「きちんと効く量」で投与すること。できれば3〜4g/日、少なくとも2.4g/日を投与する。屯用であれば0.8g/回が目安。「力ロナール(200mg)4錠／日」(0.8g/日)や、「カロナール(200mg)8錠／日」(1.6g/日)では、普通、効果はない。

　夜も痛ければ分4、日中だけなら分3というように痛い時に集中的に投与できるようにする。アセトアミノフェンが効果のあるくらいの痛みの患者は、夜は「眠ってしまうので痛くない。昼間の方が大変」なことが多いので、日中に分3でしっかり投与することもよくある。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,36

　
【7.1.5】使用法
　特別な場合として、ナプロキセンで安静時の痛みがほとんど消失したが、体動時の痛みがごくわずかに残る程度の痛みの場合に、アセトアミノフェンを追加投与することがある。
,がんの症状マネジメント(1997),,,38


＃8
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの服薬指導「錠剤？粉？」
　内服薬の形態についてもちょっとした工夫が必要である。施設によって採用形態が異なると思われるが、一般的に錠剤にすると錠数が多くなって患者からするとこんなに多く飲んでもいいのか、という気持ちになりがちである。筆者(森田達也：聖隷三方原病院)はアセトアミノフェン原末も処方することが多いが、例えば、「子ども用の鎮痛薬なので大人で効くくらいにすると量が多くなりますが錠剤で多くてもいいですか？粉薬でもいいですか？」ときいて患者のよい方を処方している。粉薬が気にならない人は散剤を、粉薬は飲みにくいけど錠剤をのむのも大変な人は錠剤をとんとんとたたいてすこし細かくして内服、というパターンが多くなる。

　アセトアミノフェンを含む市販の感冒薬では1回あたりの内服量がアセトアミノフェン300mg前後のものが多いが、新コンタックかぜ総合は450mgと割と入っている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,111

＃6
【7.1.5】使用法
オピオイドだと眠くなる患者に効果的
　アセトアミノフェンは、外来で化学療法を行っている患者で、痛みはあるけれどもオピオイドを使うと「かえって眠気がでちゃうわりにすっきりしない」時に効果的に使用できる。このような患者では、夜間はかえってオピオイドを使用したり、就眠できれば痛みは少なく過ごせるのであるが、日中からだを動かす時に痛みがもう少し減ればいいのに、と思っていることが少なくない。オピオイドでもいいのであるが、眠くなってしまうことで仕事や集中力に支障が出ることを嫌がる患者がいる。こういう時は、ロキソニンとアセトアミノフェンをうまく組み合わせることで鎮痛できる。例えば、ロキソニン3Tを内服している患者に、アセトアミノフェン0.8gを屯用で処方しておけば、ロキソニンとアセトアミノフェンを組み合わせて日中に6回ほど内服できるから、痛みのかげんにあわせて自分で調整できる方が多いである。このような方法は自己コントール感も高くなるのでよい方法と思う。
　【処方例】
　　ロキソニン60mg3T
　　疼痛時：アセトアミノフエン0.8g　6時間あけて
　　1日4回まで
　　眠気が出てもよい時　オキノーム2.5mg　0.5〜1袋
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,98

＃6
【7.1.5】使用法
ボルタレンやロキソニンを使いたいという時に
　ボルタレンやロキソニンを使いたいという時がある。そういう時の一時しのぎにもアセトアミノフェンはいい薬である。内服でロキソニンのかわりにでは0.8g/回程度、坐薬では院内製剤でアセトアミノフェン坐薬600〜800mgが製剤可能である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,99

＃7
【7.1.5】使用法
オピオイドに併用して使う場合
　WHOの三段階ラダーでは第一段階の主薬は非オピオイド鎮痛薬である。また、第二段階と第三段階では非オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬の併用が基本となっている。しかし、強オピオイドに非オピオイド鎮痛薬を追加すると鎮痛効果は増強されるという報告がある一方で、併用してもNumerical Rating Scale(NRS)がほとんど変化しなかったという報告もあり、併用するエビデンスは弱い。また、NSAIDsを併用することにより消化管障害の発現率が有意に増加したとの報告があり、一概に｢併用すべきである」とは言えない。患者の年齢や肝腎機能、心機能を考慮しながら併用すべきである。また、併用する際には、副作用の少ないアセトアミノフェンが推奨されているものの、鎮痛効果をNSAIDsと比較したデータはなく、鎮痛効果についての優越性は明らかにされていない。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,263

＃7
【7.1.5】使用法
高用量オピオイド投中だとアセトアミノフェンを追加投与しても、鎮痛効果はあまりない
　高用量のオピオイド投与を受けている患者にアセトアミノフェンを追加投与しても、あまり鎮痛効果は得られない可能性がある。

　モルヒネ200mg/日以上というと通常の臨床ではあまり該当する患者はいないかもしれないが、このような患者ではアセトアミノフェンを加えても、効果はない場合が多いと考えられる。
　そうはいっても、他に方策がない時は、アセトアミノフェンは効果が数日以内でわかるので、まず投与して、効果をしっかりと評価するというのも許されると思われる。追加後に「確かに効いている」という実感が患者にあれば継続し、「効いているかよくわからない」ならばやめる。
,患者と家族に届く緩和ケア(2016),,,36

＃6
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンで痛みが治まらない場合の手順
1日量4000mgを投与しても痛みがおさまらない場合は、躊躇なくオピオイドを併用する。
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,44

＃6
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンとオピオイドの併用
　オピオイドとアセトアミノフェンとの併用は今後の注目点である。文献的には併用による相乗効果の示唆があるが、私(細川豊史:京都府立医科大学　疼痛緩和医療学講座病院教授)の施設ではオピオイドによるせん妄、傾眠が出現した場合にはオピオイドを減量してアセトアミノフェンを併用している。オピオイドの部分的な代替という観点からはオピオイドの副作用の軽減が期待できる。特にその一つである便秘についても注目している。オピオイドによる便秘がコントロールできない場合には、オピオイド・スイッチングに移る前にアセトアミノフェン静注剤投与を試みればよいと考えている。
　完全な閉塞ではないのにイレウスを起こしている患者さんがいる。こういう患者さんには腸の働きを抑制するオピオイドは使い難い｡アセトアミノフェン静注剤を併用してオピオイドを減らすことでイレウスが軽減されると患者さんは大いに助かる。また安静時痛は取れるが体動時痛は取れない場合に、速放性オピオイドという選択肢もあるが､このときにアセトアミノフェン静注剤を使う選択肢も考えられる。
　確かにうまく使ってオピオイドの増量を緩やかにできると感じている。
,WHOラダー第1段階の新展開(2013),,,3

＃8
【7.1.5】使用法
NSAIDsとアセトアミノフェンの併用
　アセトアミノフェン高用量投与で効果が不十分ならば、NSAIDsを｢重ね」（併用）する。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,69


【7.1.5】使用法
NSAIDsとアセトアミノフェン
　近年、アセトアミノフェンは中枢神経系内のCOX-3に対して作用する可能性が示唆されており、NSAIDsとは異なる作用機序で鎮痛効果を発揮している可能性があるため、併用は無意味ではないとする知見もある。したがって両者の併用も考慮してもよいと思われる。
,薬局(2005),56,2,22

＃8
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン効果的な使い方：ボルタレン坐薬がすっきり効いていた患者の腎不全・化学療法の時
　オピオイドをかなり使用している患者でも、炎症性疼痛が重複している患者では、ボルタレン坐薬やロキソニンがよくきくからといって1日2〜3回ほど痛みの強くなる時にうまく使っていると過ごしやすい患者がいる。そうした患者がプラチナ製剤の化学療法を行ってやや腎機能が悪化した時、脱水気味で腎機能が悪化した時、NSAIDsと併用しない抗がん剤を使用する時、オピオイドのレスキューだと「すっきりしない」ので、ボルタレンやロキソニンを使いたいという時がある。そういう時の一時しのぎにもアセトアミノフェンはいい薬である。内服でロキソニンのかわりだと0.8g/回程度、経口摂取できない場合はアセリオ15mg/kg(上限1g)になる。アセリオが販売される前は、院内製剤でアセトアミノフェン坐薬600〜800mgが製剤可能であるが、現在では静脈ルートがとれない場合以外はあまり出番がないだろう。年間そう多くはないがときどき喜ばれると思われる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,110

＃8
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン効果的な使い方：高齢者
　未曽有の高齢化社会で、高齢のがん患者さんも増えてきた。高齢の患者さんは「普通に」オピオイドを投与すると（発熱などちょっとしたことでも重なって）精神症状が出やすく、鎮痛がうまくできないことがある。アセトアミノフェンは高齢者の中程度までの疼痛の場合は、必ず入れておくべき薬と思われる。オピオイドで精神症状が出てしまうという事例の相談で、アセリオの定期投与と、オピオイドは疼痛時だけにしておくことで鎮痛も図れて精神症状がなくなることがしばしばある。腎不全や血圧の問題がないならロピオンを少量いれるのもいいと思われる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,111

＃5
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェン
　作用機序については、いまだ不明な点も多いのがこの薬剤であるが、NSAIDsが禁忌となるアスピリン喘息患者への交差反応性は少ないほか、消化性潰瘍などの消化器症状も少なく、血液凝同系への影響も少ないことから汎用される薬剤の1つとなっている。長期服用時には肝機能障害に注意する．がん性疼痛に対する使用では経験上、700〜1000mg/回、1日3〜4回程度使用することがある。
,病気と薬パーフェクトBOOK2008(2008),,,1553

＃5
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンの投与量
　将来は毒性が懸念される患者では血漿レベルを決定するのに唾液が至適手段となるものと予想される。さまざまな状況でのMDD (maximum daily dose-1日あたりの最大用量)の調整に関して、経験的なガイドラインが作成されており、その中の1つでの推奨法は以下のものである。
　急性疼痛(短期):MDD＝4 g/day
　慢性疼痛(長期):MDD＝3 g/day
　臓器損傷の既往:MDD＝2 g/day
　ある種の患者やある種の状況では、用量／MDDを下げるのが適切であろうが、文献には具体的なガイドラインについてはなにも示されておらず、上記のようなガイドラインやその他のガイドラインを支持する重要な証拠はまだない。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,50

＃8
【7.1.5】使用法
アセトアミノフェンは食前投与で、早く強く効く
●アセトアミノフェンの吸収部位は小腸の上皮細胞である。そのため、アセトアミノフェンの体内動態は食事の影響を受ける。
●空腹時にはアセトアミノフェンの小腸での吸収速度が加速し、最高血中濃度も上昇し、効果が速く、強く出る。
●添付文書上は食後の内服が指示されているが、胃粘膜障害の出現が稀であるアセトアミノフェンは食前の内服が推奨されるかもしれない
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,72

＃10new!
【7.1.5】使用法
事例：アセトアミノフェンで効く場合もある
　オピオイド鎮痛薬を投与されている患者に、アセトアミノフェンを追加投与することの効果は明らかにされていない。ガイドラインなどではどちらかというと否定的な論調になっている。
　50代の男性で舌がんの患者だった。ジクロフェナク75mg、オキシコンチン80mg、タリージェ20mgを継続していたが、痛みのため受診した。耳鼻科でアセリオ注1000mgを点滴静注したところ、痛みがほとんどなくなったとのことだった。結局、アセトアミノフェン(カロナール)シロップ4000mgの併用を開始し、疼痛コントロールは比較的良好となった。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,107

＃6
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェン(アセリオ)
　アセトアミノフェンの用法用量は、剤形に関わらず世界的にほぼ統一されており、成人においては1回投与量として最大1000 mg、4〜6時間毎に反復投与を行い、1日最大投与量は4000mgである。
　本剤の臨床薬理試験は海外ですでに実施されており、最大1000 mg の単回投与にてアセトアミノフェン静注製剤の薬物動態は明らかとなっており、1日最大4000mgまでの安全性および忍容性が示されている。
,臨床医薬　第29巻　第10号　別冊　平成25年10月発行
,アセトアミノフェン静注製剤TRM-1106の日本人健康成人男性を対象とした臨床薬理試験(2013),,,35

＃7
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェン注（アセリオ）
　注意点として、ガラスアンプルのため、点滴の際、エア針が必要である。また、分割投与はできず、一度エア針を刺したバイアルは保管、再利用せず廃棄する。なお、本剤への他剤の混注は行ってはいけない。加えて本剤は輸液ルート側管より投与されることがあるが、イソゾール、ラボナール、セルシン注射用など、配合すると外観変化が認められる注射剤、ならびに試験結果がなく、配合変化が未知の注射剤に関しては本剤と直接接しないよう、別ルートをとる。または、メインルート薬剤の滴下を止め、生理食塩液でフラッシュ後投与し、本剤投与後も同様にフラッシュ後、メインルート薬剤の滴下を再開するなど投与法に注意が必要である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,261

＃8
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェン：静注と経口の比較
　基本的には等力価量であり、経口400mg/回が維持量なら、静注400mg/回となる。投与回数も原則同じである。血中濃度としてCmax(ピークの高さ)は異なるが、T1/2(代謝にかかる時間)は経口内服と同等となる。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,36

＃6
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェン静注製剤(アセリオ)
　TRM-1106(アセリオ)投与およびアセトアミノフェン経口製剤投与における血漿中アセトアミノフェン未変化体濃度をもとに薬物動態パラメータを算出した結果、TRM-1106投与におけるtmaxは投与終了時点の0.25hrであり、経口製剤投与より約15分早かった。
　一方、終末相の消失半減期であるt1/2はTRM-1106投与および経口製剤投与のいずれも約2〜3時間、t1/2の比(TRM-1106/経口製剤)は0.99±0.06と投与経路によって変化しないことが示唆された。
　アセトアミノフェン未変化体および代謝物の合算の尿中累積排泄率は、TRM-1106投与と経口製剤投与でほぼ同程度であった。また、経口製剤投与の絶対的バイオアベイラビリティをAUC0-∞に基づき算出すると、その推定値は89.6%〔1/ (AUC0-∞の比の推定値)×100〕と極めて高かった。以上のことからアセトアミノフェンは消化管からほぼ完全に吸収されること、消化管および肝臓における代謝酵素によって初回通過効果をほとんど受けないことが示された。したがって、アセトアミノフェンの全身暴露の量については、経口と静脈内の投与経路の違いによる差異はほとんどないと考えられた。

　今回、我々(熊谷雄治:北里大学東病院治験管理センター)が実施した検討では、アセトアミノフェンの全身暴露量については、経口と静脈内の投与経路間による明らかな差異はなく、アセトアミノフェン静注製剤と経口製剤間の切り替えの際に用量調節の必要性が少ないことが考えられる。

　なお、海外で実施したアセトアミノフェンの静注および経口製剤の薬物動態試験成績に基づき、肝臓内アセトアミノフェン濃度を推定した解析では、肝臓内アセトアミノフェン濃度は静脈内投与に比べ、経口投与のほうが高いことが報告されている。さらには、これまでに実施された海外臨床試験、市販後使用経験においても、静注製剤の安全性はこれまでの経口製剤と異なるものでないことが示されており、見かけ上の高いCmaxによる肝毒性発現リスクが亢進するエビデンスは得られていない。

　アセトアミノフェンの絶対的バイオアベイラビリティは89.6%と高いことから、アセトアミノフェンは消化管からほぼ完全に吸収され、初回通過効果をほとんど受けず、静注製剤と経口製剤で同程度の暴露量が得られることが示された。また、TRM-1106は経口製剤に比べ2倍近いCmaxを示すが、その後は血漿中から経口製剤と同様の推移をたどって消失すること、代謝物のNAPQI由来尿中排泄率は両製剤で同程度であることからTRM-1106の安全性のプロファイルは、経口製剤と異なるものではないことが示された。
,臨床医薬　第29巻　第10号　別冊　平成25年10月発行
,アセトアミノフェン静注製剤TRM-1106および経口製剤の薬物動態および安全性の比較(2013),,,54

＃8
【7.1.5】アセリオ注
アセリオ(アセトアミノフェン注)：黄疸、腎障害の場合
　明らかに黄疸があるか、肝酵素(ALT/APT)が3桁の場合はちょっと使うのをためらうが、軽度の肝障害の場合で鎮痛優先の場合には使っている。
　クレアチニンが3mg/dL以上の腎障害がある場合には、投与量はそのままで投与回数を「×3回」に減量する
,ひととおりのことをやっても苦痛が緩和しない時に開く本(2018),,,48

＃7
【7.1.5】アセリオ注
腎障害患者に対するアセトアミノフェン注（アセリオ）の使い方
これまでは経口摂取ができない腎機能障害患者に対して、腎機能の変化に注意を払い、非オピオイド鎮痛薬の注射製剤ロピオン静注を使用する場合もあったが、アセトアミノフェンの注射剤であるアセリオ静注液の登場で、腎機能障害患者に対する非オピオイド鎮痛薬による疼痛治療の幅も今後広がると思われる。ただし、腎移植後などの重度腎機能障害患者で、アセトアミノフェンの代謝・排泄遅延もしくは不能となり、重篤な肝障害を引き起こす可能性があるとする報告もあることから、腎機能障害患者では少量から開始するなどして慎重に使用する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,196

＃8
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェン注射剤(アセリオ静注液）の小児における処方例
■2歳以上の幼児および小児における疼痛および発熱
・通常、2歳以上の幼児および小児にはアセトアミノフェンとして、体重1kgあたり1回10〜15mgを15分かけて静脈内投与し、投与間隔は4〜6時間以上とする。
・なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日総量として60mg/kgを限度とする。ただし、成人の用量を超えない
■乳児および2歳未満の幼児における疼痛および発熱
・通常、乳児および2歳未満の幼児にはアセトアミノフェンとして、体重1kgあたり1回7.5mgを15分かけて静脈内投与し、投与間隔は4〜6時間以上とする。
・なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日総量として30mg/kgを限度とする
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,76

＃9
【7.1.5】アセリオ注
アセトアミノフェンの皮下投与
　アセトアミノフェンの皮下投与についてはまだ検証が不十分である。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,48

＃6
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンの副作用
　一般的な投与量では副作用は起こりにくいが、まれに皮膚粘膜眼症候群、皮疹、その他のアレルギー症状、過敏症状、肝機能障害、黄疸などが起こる。また、顆粒球減少症、間質性肺炎、間質性腎炎の報告例がある。最も重篤な急性の副作用は、過剰投与による肝細胞壊死である。成人では,1回に150〜250mg/kg以上のアセトアミノフェンを経口投与すると肝細胞壊死が起こる可能性があり、500mg/kgでは高確率で発生すると報告されている。アルコール常用者、栄養状態の悪化、薬物代謝酵素(CYP2E1)を誘導する薬物（イソニアジド等）との併用ではそのリスクが高まる。アセトアミノフェン過剰摂取時の解毒にはアセチルシステインが使用される。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,91

＃7
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンの副作用
◆肝機能障害
成人では150〜250mg/kgのアセトアミノフェンを一度に大量服用した場合に肝臓毒性が現れるといわれており、それ以上では致死的となる可能性もある。

◆腎機能への影響
基本的には、アセトアミノフェンは直接的な腎機能への影響はないと考えられている。そのため、アセトアミノフェンが腎機能障害患者の第一選択薬だが、やむを得ずNSAIDsを使用する場合には、プロドラッグやプロピオン酸系薬物、低用量での使用、短半減期の薬などを選択し、慎重に使用する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,175

＃6
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェン使用上の注意
　5HT3受容体拮抗薬を併用すると、アセトアミノフェンの鎮痛作用を完全にブロックしてしまうことがありうる。
　アセトアミノフェンが喘息患者の喘息を増悪させることについての明確なエビデンスはない。アスピリンや他のNSAIDsに感受性の高い患者の少なくとも2/3がアセトアミノフェンを服用できる。アスピリンやNSAIDsによる喘息を持つ患者では、250mgのアセトアミノフェンを使用して2〜3時間観察する。その結果、副作用がみられなければ、アセトアミノフェンの通常量を安全に使用できる。
　強オピオイド(±NSAIDs)を使用している患者において通常量のアセトアミノフェンを使用して2日間経過しても効果がみられない場合は、継続すべきではない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,315

＃6
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンの安全性：消化器・腎の副作用が少ない
　日本緩和医療学会の「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン」でもアセトアミノフェンの使用を推奨している。もっとも大きな理由はNSAIDsには消化管障害という重大な副作用があるためである。また、腎障害の副作用発現の可能性もあるためシスプラチンのような腎毒性のある抗がん剤を使用している患者では腎機能に影響を及ぼすこのような薬剤は控えるよう提唱されている。アセトアミノフェンには消化器系に対する副作用が少なく、さらに腎機能への影響が少ないという特徴がある。
　本邦でNSAIDsとアセトアミノフェンを比較した消化管出血の発生に関する研究のデータがあり、オッズ比はNSAIDsの6.1に対してアセトアミノフェンは0.89である。

　痛みの原因と痛みの評価を行い、原因に応じた対応を行う。疼痛治療としては、非オピオイド鎮痛薬(NSAIDsまたはアセトアミノフェン)を開始する。NSAIDsを投与する場合には、プロスタグランジン製剤､プロトンポンプ阻害薬および高用量のH2受容体拮抗薬のいずれかを併用する。腎機能障害・消化性潰瘍･出血傾向がある場合にはアセトアミノフェンを使用する。鎮痛効果が不十分な場合にはオピオイドを開始することを原則とする。痛みが軽度の場合には、他のNSAIDsへの変更またはアセトアミノフェンとNSAIDsとの併用を検討してもよい。(日本緩和医療学会「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン｣(2010版)より引用)
,WHOラダー第1段階の新展開(2013),,,1

＃6
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンは腎に対して安全
　アセトアミノフェンはその薬理作用からも腎機能に直接影響を与えることはないと考えられる。アセトアミノフェンの尿中未変化体排泄率は約3%と低く、多くはグルクロン酸抱合体(約60％)および硫酸抱合体(約35％)として尿中に排泄され、軽度の腎機能障害患者では問題にならない。アセトアミノフェンを末期腎不全患者に経口投与した場合健常人に比べグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体の最高血中濃度(Cmax)は20〜30倍上昇するが、アセトアミノフェンのCmaxは上昇しないことが報告されている。
　また、投与後8時間以降の半減期の延長はあるものの、2〜8時間までの半減期については変化がないことがわかっている。したがって、アセトアミノフェンは腎機能障害を有する患者に対しても比較的安全に使用できる薬物であるといえる。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,158


【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンは血小板に影響がない
　NSAIDsは血小板減少症や止血機能異常のある患者には投与すべきではない。アセトアミノフェンには、この作用はないため代替薬として使用できる。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,40


【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンは血小板に影響がない
　他のNSAIDsと比較した場合のピリナジンの長所は、血小板に対する影響がないことで、血小板減少症の患者にも使いやすい。また、相対的に安価である。
,癌性疼痛治療のガイドライン(米公式)(1998),,,42

＃5
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンは妊婦・授乳婦に安全
　アセトアミノフェンは胎盤を通過する。投与が必要であれば、妊娠中に使用しても安全であると一般には考えられている。治療用量を母親が服用すると、アセトアミノフェンは胎盤を通過し、30分で胎児の血液循環に入る(母親と臍帯血の間の血清中の濃度の違いは統計的に有意ではない)。胎児では、硫酸との抱合によってアセトアミノフェンは効率的に代謝される。
　米国小児科学会では、母乳哺育でもアセトアミノフェンを使用できると考ている。母乳中のアセトアミノフェンの量は、母親が摂取した量の0.1〜1.85%とである。アセトアミノフェンの濃度がピークに達した時点であっても、母乳で育っている小児は、母親に投与された量の2％未満しか受け取らない。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,48

＃5
【7.1.5】副作用：全般
アセトアミノフェンの安全に関するエビデンス
　Mooreらは、コクランレビュー(Cochrane Review)の最新改訂の中で、アセトアミノフェンとプラセーボの比較において、中等度〜重度の急性疼痛については、本質的には改訂前のデータと変わらないが、40件の臨床試験(患者4717例)に基づくデータを発表した。これらの研究とデータを通じて、適切な用量でのアセトアミノフェンの安全性について示されており、いずれの臨床試験でも試験を中止する必要がある重大な有害事象はなかった。
　その結果から、アセトアミノフェンは、有効で安全な鎮痛薬であり、中等度〜重度の疼痛に対して単回投与する場合には、ほとんどの患者で1000 mg が至適用量であることが確認された。ある前向き、オープン、単盲検無作為化臨床試験で、1ヵ所の末梢外傷の緊急鎮痛治療を目的とした場合、静脈内投与(intravenous propacetamol) 、トラマドール、ジクロフェナクは同程度に有効であった。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,46

＃6
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェンによる肝障害
・アルコール常飲者やフェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの併用患者はCYP2E1の誘導によりNAPQIへの代謝が促進されるため、肝障害に注意が必要である。
・アセトアミノフェンによる肝障害を重篤化させないために検査値の変化や全身倦怠感、悪心・嘔吐、発熱、黄疸、発疹、かゆみなどの患者の訴えや症状を見逃してはならない。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,158

＃9
【7.1.5】：肝障害
↓《重要です》
アセトアミノフェンと肝障害
　アセトアミノフェン投与直後にAST(GOT) ALT(GPT)が上昇する人がいる。その多くは肝障害ではなく、体質的な問題で一種のアレルギー反応で一過性のものである。検査値上昇のピークは7〜14日とされているので、ビリルビン値が上昇していなければ経過観察とする。多くは1か月以内に検査値が元に戻る。このような体質の人は、20〜30％とされている。
　一方、問題となる肝障害は肝細胞壊死である。ASTとALTとともに、直接型ビリルビン優位の総ビリルビン値の上昇、さらに重症になるとプロトロンビン時間の延長を認める。通常の投与量ではまれで、10万〜100万人に1人とされる。いずれにしても、むやみに肝障害を恐れるのではなく、アセトアミノフェンが必要な患者には、きちんと有効用量を使用し、検査値をモニタリングすることが大切である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,57

＃7
【7.1.5】：肝障害
肝細胞壊死はアルコール常用者でリスクが高まる
　アセトアミノフェンの肝細胞壊死は150〜250mg/kg以上の内服で生じるといわれ、アルコール常用者はそのリスクが高まる。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,87

＃10new!
【7.1.5】：肝障害
肝障害時の薬物動態の考え方
　アセトアミノフェンの重篤な有害作用には肝毒性があり、1日量として1,500mgを超える投与量を長期に服用する場合には定期的な肝機能などの確認が求められている。肝障害を合併する患者では、血中アセトアミノフェン濃度の上昇による腹痛・下痢、悪心・嘔吐、血小板機能異常による出血時間の延長などの有害作用の発現に注意する。
　肝障害を合併する患者へのアセトアミノフェンの投与は、添付文書に記載された投与量や注意を守っていれば、肝毒性の観点からほとんど問題ない。そのような患者では、アセトアミノフェンによる腹痛・下痢や血小板機能異常などの有害作用の発現に注意する必要はあるものの、他の系統の鎮痛薬でみられるような生命を脅かすような有害作用はほとんど現れない。そのため、アセトアミノフェンは肝硬変などの肝障害を合併する患者に対する疼痛治療薬として、選択肢から外す必要はない。
,薬局(2020),71,13,114

＃10new!
【7.1.5】：肝障害
むやみに恐れる必要はない
　高用量投与に伴う肝機能障害も、同投与が開始前は懸念されていたが、実際の頻度はそれほど高くなく、概ね安全に使用できる。
　ある文献には(熊谷雄治、他、高用量アセトアミノフェン投与時の肝機能値異常に関する特定使用成績調査データを用いた定量解析、臨床薬理、2016;47(2):31-7)、肝機能障害は全体で3％、因果関係が否定できないのが1％、ALT値が施設基準上限値3倍を超えた症例の使用期間内回復46％とあるが、私(大津修一：早期緩和ケア大津修一クリニック院長)の臨床での実感も似ている。様子を見ていると回復するケースも多い印象である。
　また、肝障害は「用量依存的」と各所で書いてあるが、単施設での知見(宮原強、他、がん疼痛に対する高用量アセトアミノフェンの有効性と肝障害への影響、医療薬学、2016:42(9):605-12)で、アセトアミノフェン2.4g、3.2g、4g/日で肝障害発現率は有意差がなかったとのことである。
,間違いだらけの緩和薬選びVer4(2021),,,65

＃10new!
【7.1.5】：肝障害
飲酒によりアセトアミノフェン中毒が
　アセトアミノフェンとアルコールを併用し続けたとしよう。アセトアミノフェンの代謝は肝臓の代謝酵素CYP2E1で行われる。肝臓は正常だが、アルコールによりCYP2E1の酵素誘導が起きる。その状態でアセトアミノフェンを服用すると、CYP2E1の代謝が加速され、アセトアミノフェンの代謝物で有害物質でもあるNアセチル-p-べンゾキノンイミン(NAPQI)の血中濃度の増加による重度の肝障害を発症する。
　がん患者の疼痛緩和で積極的に使われる薬の1つがアセトアミノフェンである。したがって、高用量のアセトアミノフェンが投与されることは珍しいことではない。がん治療が外来で行われる現状において、アセトアミノフェンとアルコールの問題は常に念頭に置いておくべきである。過去をたどれば、多量のかぜ薬とアルコールで完全犯罪を狙った保険金殺人事件も起きている。
,一目で伝わるADME図鑑(2020),,,59

＃7
【7.1.5】：肝障害
副作用としての肝機能障害
　海外において1日4g(6時間毎に1g)のアセトアミノフェンを2週間投与すると、81％の症例でalanine transaminase(ALT)の増加がみられ、58％の症例で正常上限の3倍以上になったことが報告されている。わが国でも2011年よりアセトアミノフェンの用量が最大4g/日に拡大され、がん疼痛に対しての使用頻度は高くなっている。海外データをそのまま日本人に適応すべきでないと思うが、がん疼痛に対しては長期に使用される可能性が高いため、1日総量1.5gを超える高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察することが必要である。また、総合感冒薬や解熱鎮痛薬などの一般用医薬品にはアセトアミノフェンが含有されている場合があるため、アセトアミノフェン処方時にはその服用の有無を確認することも必要である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,262

＃5
【7.1.5】：肝障害
アセ卜アミノフェン中毒
　アスピリン中毒が珍しいものではないのに対して、正常の肝機能を持つ患者がアセトアミノフェンを摂りすぎて重篤な肝障害をきたすことはそうあり得ることではない．このためには一度に20g以上のアセトアミノフェンを摂らなくてはいけないからである．一錠に500mgのアセトアミノフェンを含有するTyloxを取っている患者でも、1- 2時間の内に40錠を一度に内服しなくてはならないからである．
　しかしながら、慢性の肝疾患を患う患者にとっては、正常量のアセトアミノフェンを服用していても、アルコール性の肝障害のような状態になることがあり、過剰投与になることもある．もし、アセトアミノフェン服用直後に過剰投与が判明した場合には、Mucomyst（アセチルシステイン）によって肝障害を予防することができる．しかし時間が経った状態で判明した場合には、Mucomystは無効である．肝移植は、適応となり得る患者にとっては救命に役立つ、
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,147

＃5
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェンによる肝障害
　アセトアミノフェンの過量投与による最も重篤な急性の有害作用は、致命的になりうる肝臓壊死である。腎尿細管壊死と低血糖性昏睡も起こることがある．　アセトアミノフェンの過量投与が肝細胞の損傷と死亡をもたらす機序には、毒性のある代謝物NAPQｌに変換されることが関係している。グルクロン酸塩および硫酸塩と抱合経路が飽和し肝薬物代謝酵素によるN-hy-droxylationによりNAPQIへの変換が増加する．この中間体はGSHとの抱合によりすみやかに分解され、その後、さらにメルカプツール酸に代謝されて尿に排泄される．しかし、過量のアセトアミノフェンの場合には、肝細胞のGSH量が枯渇している．反応性に富むNAPQIは細胞の高分子と共有結合するため、酵素反応系が抑制され、細胞の構造と代謝が正常な状態を保てなくなる。さらに、細胞内GSHの枯渇により、肝細胞が酸化ストレスを受けやすくなり、細胞死が起こりやすくなる．
　成人では、10〜15 g (150〜250 mg/kg)のアセトアミノフェンを一度に内服すると肝臓毒性が起こり、20〜25gまたはそれ以上では致命的になる可能性がある．薬物代謝酵素誘導が起こる条件(アルコールの過剰摂取など)やGSH枯渇が起こる条件(空腹や栄養失調など)では肝臓が障害を受けやすくなり、稀ではあるが、治療用量域で肝毒性が起こった例も報告されている。アセトアミノフェンによる急性中毒で最初の2日間に起こる症状は、消化器症状(悪心、腹痛、食欲不振)で中毒の深刻さを思わせるものではない、服用12〜36時間後に血漿トランスアミナーゼが上昇し始め、その上昇が極めて顕著な場合もある。肝障害の臨床的な診断は、中毒量を内服して2〜4日以内に、右の肋骨下の痛み、圧痛を伴う肝腫、黄疸、凝固障害により明らかになる．腎障害や明らかな腎不全が起こることもある．肝臓の酵素の異常は一般には服用72〜96時間後に起こる．これより後に肝性脳障害や凝固障害の悪化が起こると予後が悪い。肝臓の生検では、門脈周囲部を除いて小葉中心性壊死がみられる．死に至らなかった症例では、肝障害は数週ないし数カ月かけて回復する。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,108

＃8
【7.1.5】：肝障害
↓《重要です》
アセトアミノフェンは肝機能障害と、効果のない長期投与に注意
　私(大津秀一：東邦大学医療センター大森病院緩和ケアセンター)は、肝硬変がある症例には、基本的には投与を回避している。ビリルビンが上昇しているような高度の肝機能障害症例も同様である。その他の肝機能障害症例には、従来量(1.5g/日）で慎重に経過を見ながら使用している。
　また先に強オピオイドやNSAIDsが使用されている場合に上乗せした場合は、2日間経過をみて、それで効果がなければ漫然と続けず中止することが推奨されている。またアセトアミノフェンと強オピオイドで症状緩和が得られた場合は、一度中止をして疼痛増悪の有無を見定めて、投与中止のままとするか再開するかを検討することが提案されている。漫然とした長期投与を避けるための工夫の一法である。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,66

＃8
【7.1.5】：肝障害
肝能値異常が出た。そのときアセトアミノフェンは?
●ALT上昇は服用開始初期に一過性に認められることがあり、その多くがピークアウトする。
●ALTが施設基準値(ULN)の2倍以内であれば、患者の状態をみながら継続を考慮する。

　日本における健康成人を対象としたランダム化単盲検プラセボ対照反復投与試験では、ALTが施設基準値を超えた患者は34.2%、＞ULN2倍は5.9%(プラセボ投与群で、それぞれ12.5%、0%)であったことが報告された。ALT上昇の多くが7〜14日にピークを迎え、ULNを超えた後もアセトアミノフェン(APAP)の服用を継続した例であっても35日の投与期間中に低下する傾向がみられた。これは過去の報告を支持するものである一方、＞ULN2倍〜3倍の際、適切に中止することで得られる安全性であることも念頭におく必要がある。AST値は必ずしも薬剤性肝機能障害に特異的なものではなく、障害を伴わない異常高値を示すこともあるため、前述の報告を含め一般的にALTが指標とされている。
　
・投与継続/中止の実際
　今のところ中止基準に定まったものの報告はないが、自身(竹野伸洋:がん研究会有明病院)としてはALTがULNの2倍を超えた場合に中止を考慮する。個々の患者の疼痛コントロールへの寄与の度合いを経過から判断し、継続もしくは一度中止する。その後、APAP投与が必要となった場合にALTの定期的な確認が可能であれば再処方を依頼している。外来や退院の患者に対しては、APAPを含有する市販薬やCYP2E1を誘導するアルコールなどを避けるように指導しているが、アドヒアランスが疑われる場合にはULN2倍以下であっても中止を考慮している。
,緩和ケア(2019),29,2,67

＃6
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェン：肝毒性の危険性
　推奨されるアセトアミノフェンの最大投与量は、科学的というよりむしろ経験的に4g/24時間とされている。しかし、1.5〜2.0gの単回投与は有害ではないとされているが、衰弱した患者では24時間あたり4g以上のアセトアミノフェンの長期投与は危険である。患者の体重とアセトアミノフェンの投与量との相関は明らかにされていない。1gは40kgの患者にとっては25mg/kgとなるが、80kgの患者にとっては12.5mg/kgとなる。しかしこの差の臨床上の意味は明らかにされていない。アセトアミノフェンの過量投与時の肝毒性の要因となる事項は次の通りである：
　　・高齢 ：グルタチオンの貯蔵を減らす
　　・栄養状態の悪化 ：　　〃
　　・絶食・食欲不振 ：　　〃
　　・酵素誘導薬との併用(例：フェノバルビタール)
　　・慢性的なアルコールの過量摂取

　アルコールおよびおそらく他の物質の常習摂取者においても7〜8g/24時間の服用により急性肝障害が起こる。21歳の歯痛患者に24時間あたり9g以上のアセトアミノフェンを4日間投与した際に肝障害が起こったと報告されている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,313

＃6
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェンの安全性/大量使用時の肝障害
　従来より大量使用では肝障害が問題視されている。1回量が1g以下では国内外いずれも肝障害の報告が上がっていない。10ｇでは重篤な劇症肝炎を引き起こすとされているが､この量は事故などの例外的な状況である。文献的には5g以上では肝障害の頻度が上がるとされている。
そこで日常使用する1日量2〜4gでは肝障害が起こるケースも”あり得る”という範疇になるかと考える。また薬剤性肝障害の場合、休薬によって回復することが多いということにも留意しておく必要がある。
　アセトアミノフェンは肝臓でグルクロン酸抱合等の代謝を受け、腎排泄される。そう考えると、肝細胞がんや閉塞性黄疸を伴う膵がんには使い難いという印象を受ける。
しかし経口剤で問題となった使用経験はない。
　肝機能検査は高用量を使用した場合は一ヵ月に1度、肝細胞がんや肝転移のある膵がんなどでは、使用開始直後の3〜5日以内に1度、行っておくとよいのではないか。
,WHOラダー第1段階の新展開(2013),,,2

＃6
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェン中毒
　アセトアミノフェンの大量投与時に発症するアセトアミノフェン中毒は無視してはならない。治療の範囲内であれば、NSAIDsと比較してアセトアミノフェンは安全性の高い解熱鎮痛薬である。しかし、アセトアミノフェンの大量摂取時には肝毒性、腎毒性が問題となる。アセトアミノフェンの一部はチクロトームP-450(CYP2E1)を介して代謝され、NAPQIを生じる。通常、NAPQIはグルタチオンの作用で無毒化され尿中に排泄されるが、大量に摂取した際にはグルタチオンが不足してNAPQIが体内に蓄積され、肝細胞の蛋白質や核酸と結合して細胞壊死を引き起こす。また、同様の機序で尿細管細胞障害をも引き起こす。障害の程度はアセトアミノフェンの摂取量によるといわれており、10g以上で中毒を引き起こし、25g以上が致死量とされている。アセトアミノフェン中毒の症状は、初期には嘔気、嘔吐、食欲不振、発汗などの非特異的症状であるが、摂取後1〜3日で肝障害の兆候が認められるようになり、数日で回復する場合もあれば、重篤例では肝不全、腎不全に移行する。
　アルコールの多飲患者では、アセトアミノフェン中毒が起こりやすい。その理由は、アセトアミノフェンをNAPQIに変換する酵素であるCYP2E1がアルコールの多飲患者では正常人と比較して誘導されていることが多い(NAPQTへの変換率が高くなる)、アルコールが肝臓のグルタチオン量を減少させてNAPQIのグルタチオン抱合能が減少することなどである。また、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピジン、イソニアジドなどがCYP2E1を誘導することが知られており、これらの薬の常用患者では投与量には注意が必要である。絶食、栄養不良、摂食障害などでは、肝臓のグルタチオン量が減少しており、このような状態に陥っている患者では投与量を少なめにすることが望ましい。
　本邦におけるアセトアミノフェン中毒の特徴は、他の国と異にすることが多い。1Og未満の摂取においての発症例が多いことと、その死亡例が多いことである。本邦におけるアセトアミノフェンの市販薬の多くが、エテンザミド、ブロムワレリル尿素、無水カフェインなどとの合剤であることがその原因であることが推測されている。なお、アセトアミノフェンが処方薬のみならず市販薬の総合感冒薬、解熱鎮痛薬の主成分として広く使用されているため、中毒センターヘの問い合わせが最も多い薬物がアセトアミノフェンであることは忘れてはならない。その多くは、成人の自殺目的の大量摂取、小児への誤投与などである。
　アセトアミノフェン中毒の診断、治療方法については既に確立されている。アセトアミノフェンによる肝障害の重症度は、アセトアミノフェンの血中濃度に相関していることが知られており、解毒剤としてのアセチルシステインの早期投与が推奨されている。その他の詳細については専門書を参照して欲しい.
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,264

＃6
【7.1.5】：肝障害
過量投与時の肝障害
　アセトアミノフェンによって起こる肝障害は肝細胞障害型であり、AST、ALTの上昇が主体となる。アルカリホスファターゼ(ALP)は基準値上限の2倍を超えない。また、高度に肝障害が生じている場合、直接型ビリルビン優位の総ビリルビン値の上昇を認める。さらにプロトロンビン活性の低下は重症化、劇症化の可能性を示すため、患者への適切な対応が重要となる。ただし、抗凝固薬を服用していると肝機能低下を伴わなくてもプロトロンビン時間は延長するため注意が必要である。これらの検査値から肝障害を判断するには、当然、薬物投与前の値が重要になるため、アセトアミノフェンを使用する場合はあらかじめ肝機能検査を実施すべきである。さらに予期せぬ過量服用を防ぐためにアセトアミノフェンを含む市販の鎮痛薬や風邪薬などを服用していないか、またサプリメントや健康食品など肝機能に影響を与えうるものを摂取・常用していないかの確認を怠ってはならない。
アセトアミノフェン：肝障害時の主な症状と具体的な身体所見

自覚症状	全身症状	倦怠感、発熱、黄疸など
	消化器症状	食思不振、悪心、嘔吐、心窩部痛、右季肋部痛など
	皮膚症状	皮疹、掻痒感など
他覚的症状	全身所見	発熱、黄疸など
	腹部所見	肝腫大、脾腫、心窩部や右季肋部圧痛、肝萎縮、腹水など
	皮膚所見	皮疹(尋麻疹、播種状丘疹紅斑、紅皮症など)など
	精神神経所見	肝性脳症など

アセトアミノフェンの急性中毒症状(単回過量服用時)
　　第1期(0〜24時間)：食欲不振、悪心、嘔吐
　　　
　　第2期(24〜72時間)：右上腹部痛
　　　　　　AST.ALT高値〔重度の場合：ビリルビン.PT(INR)高値〕
　　　
　　第3期(72〜96時間)：嘔吐および肝不全症状
　　　　　　AST.ALT.ビリルビン、PT(INR)高値(ときに腎不全および膵炎)
　　　
　　第4期(＞5日)：肝毒性消失、または多臓器不全に進行(ときに致死性)

,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,160

＃6
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェン：肝障害に気をつけるべき患者
【併用薬に注意】
　アルコール常飲者はCYP2E1が誘導されていることと、体内のグルタチオン濃度も低下していることから肝障害が発症しやすく、重症化する危険がある。また、絶食や低栄養の場合も同様にグルタチオン濃度が低いと考えられるためアセトアミノフェン服用中は注意が必要である。また、鎮痛補助薬として汎用されるカルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールなどの薬物とアセトアミノフェンを併用している場合、それらがCYP(2E1ほか)を誘導しアセトアミノフェンからNAPQIへの代謝を促進するため肝障害が発現しやすくなると考えられる。これらのことから、飲酒の習慣や食事の状況あるいは併用薬について、患者から注意深く情報収集する必要がある。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,157

＃5
【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェンの肝毒性は過量投与した場合のみ
　アセトアミノフェンを過量投与(すなわち＞4 g/day)すると、アセトアミノフェンによる肝毒性が生じる可能性が高いことがわかっている。グルタチオン貯蔵が枯渇している可能性のある肝障害が既往の患者(例、長期間の絶食、1日3杯以上の飲酒)および、慢性アルコール乱用者にアセトアミノフェンを使用する際には注意が必要である。アセトアミノフェンによる肝毒性に影響を及ぼすさまざまな因子としては、投与量、ミクロソーム誘発薬およびその他の薬物の併用、基礎疾患、栄養不良、空腹、急性および慢性アルコール摂取、人種、および年齢があげられる。これらの因子のどれもが、ヒトで詳しく調べられていない。
　Bensonは、安定慢性肝疾患患者で、アセトアミノフェンを13日間使用して評価したニ重盲検2期間交差試験で有害作用や肝機能異常を認めなかった。薬物解毒施設で、無作為化二重盲検プラセーボ対照試験を行って、アルコール依存症患者201例に連続2日間プラセーボもしくは4 g/day のアセトアミノフェンを断酒直後に投与したが、肝毒性をなんら示さなかった。軽度の肝障害が既往の患者では、慎重な医師の指導のもとで、適量のアセトアミノフェンを短期間使用するのであれば、絶対禁忌ではないと考えられる。
　アセトアミノフェンを過量摂取した患者では肝毒性が生じることがわかっているが、適切に使用した場合に有害事象の発生率は低く、とりわけ、莫大な量のアセトアミノフェンが使われていることを考えれば、低いレベルである。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,49


【7.1.5】：肝障害
アセトアミノフェンの重篤な肝障害
　アセトアミノフェンは内服4時間後の血中濃度が200μg/mL以上の時に、重篤な肝障害を引き起こすことがある。本剤は腎障害を引き起こすことは極めて希である。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,42






【7.1.6】「高カルシウム血症治療薬」


　以前より、エルカトニンの骨転移痛の除痛効果は種々報告され、臨床的にも応用されてきたが、最近は、ビスホスホン酸塩の除痛効果が注目され、臨床応用され始めている。エルカトニンも、パミドロン酸ニナトリウム、インカドロン酸ニナトリウムも特段の副作用がなく、状態のよくない人にも安心して使用できる。
　破骨細胞抑制薬に反応する人では、安静時痛と同時に体動時痛も緩和するのが特徴的である。その鎮痛メカニズムは今のところ不明であるが、筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）は、破骨細胞を抑制することで破骨細胞が誘導するさまざまなケミカルメデイエータの産生を抑制することと、骨の不安定性を改善することによると想像している。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,68

　　　　　参照→【8.24】「高カルシウム血症」





【7.1.6.a】「ビスホスフォネート(ゾメタ、アレディアなど)」
　　　　　　　　├→総説・ガイドラインなど
　　　　　　　　├→使用法：主にパミドロン酸(アレディア)
　　　　　　　　├→使用法：主にゾレドロン酸(ゾメタ)
　　　　　　　　├→副作用：全般
　　　　　　　　│　├→：顎骨壊死
　　　　　　　　│　└→：腎機能障害
　　　　　　　　└→薬物相互作用

《ビスホスフォネートは副作用が少なく、2〜4週間に一度の注射でよく、骨折予防にもなります。
鎮痛効果については、効く患者さんと効かない患者さんがいます。》



【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
↓《重要です》
骨転移痛に対するビスホスフォネートの投与
　ビスホスフォネートは破骨細胞を抑制するため、鎮痛薬、放射線照射±整形外科的治療にもかかわらず持続する骨転移痛を緩和する目的で使われる。文献的には、乳がんと骨髄腫に関する報告が主であり、バミドロン酸(アレディア)とクロドロン酸が使用可能である。その他のがんの場合にも有効性が認められている。
　50%の患者で通常7〜14日後には効果がみられ、2〜3か月持続することが多い。効果が2回目の投与後にみられることもあるが、2回目以降に効果がないときには、それ以上の使用も無効である。効果があった患者では、有効な限り、頓用方式で使用を続ける。骨転移の合併症を長期にわたり軽減するという予防目的でビスホスフォネートを使用する場合には、バミドロン酸(アレディア) 60〜90 mgを3〜4週ごとに静脈内注射するか、クロドロン酸 1600 mg を経口投与する。
,トワイクロス先生のがん患者の症状マネジメント(2003),,,28

＃10new!
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
鎮痛効果に即効性はない
●投与後4〜12週で鎮痛効果を発揮するため、現在の疼痛に対して即効性を期待するものではない。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,119


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
↓《重要です》
ビスホスフォネート投与の実際―ASCO (American Society of Clinical Oncology)ガイドラインより−
　近年ASCOガイドラインが改訂され、新たなビスフォスフォネートの適応、投与法および安全性・有害事象、疼痛管理などが示された。以下に2003年版ASCOガイドラインの要点を述べる。
1.ビスフォスフォネートの投与が推奨される症例
　(1)単純X線写真で骨破壊が認められる症例
　(2)骨シンチグラムで異常集積を認め、単純X線写真は正常であるがCT、MRIで骨破壊が認められる症例
　※骨シンチグラムで異常集積を認めるが、単純X線写真、CT、MRIでいずれも骨破壊が認められない症例にはビスフォスフォネートの投与は推奨されない。　

2.投与法および留意点(腎毒性、投与時間、発熱、投与期間)
　腎障害の発症が懸念されるが、各投与前に血清クレアチニンを測定し血清クレアチニンが3.0 mg/dL 未満であれば投与量、点滴時間、投与間隔の変更の必要がない。パミドロネートの1時間以下での投与を長期にわたって実施すると蛋白尿および腎毒性が発現することが報告されているため、2時間での投与を推奨している。また機序は明確ではないが、投与時の発熱にも注意をはらう必要がある。いったんビスフォスフォネートを開始した場合は、その患者のperformance status が低下するまで投与を続けることを推奨している。なお本邦における投与法はパミドロネート90 mg を生理食塩水または5%ブドウ糖に溶解し4時間以上かけて、4週間間隔で点滴静脈内投与することと記載されている。　

3.骨転移疼痛管理におけるビスフォスフォネートの役割
　ビスフォスフォネートは穏やかな疼痛軽減作用があることが臨床試験で示されており、全身的化学療法やホルモン療法と併用すると疼痛を軽減するために有効である。なお全身的化学療法やホルモン療法が施行されていない場合、放射線照射に対する補助療法としてのビスフォスフォネートの投与の有用性はいまだ確立されておらず推奨されない。
,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,128


＃8
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移痛に対して
　ビスホスホネートは通常の薬(訳注:鎮痛薬など)による治療法が無効な骨転移痛に使用されてきた。乳がんまたは骨髄腫の患者では静脈内投与で効果が高い。
　ゾレドロン酸については予防と同じ投与量を使用する。初期治療で反応がない場合は2回目を試みることができるが、それでも反応がない場合は中止する。有効であれば、効果が維持されている限り4週間ごとに反復投与。

　パミドロン酸二ナトリウムの推奨(適応外)処方内容。
・パミドロン酸二ナトリウム90mg静脈内注入(患者の50%が通常1〜2週間以内に反応する)。有効であれば効果が続く限り、3〜4週間ごとに60〜90mgを反復投与
・パミドロン酸二ナトリウム120mg静脈内注入、必要時に2〜4か月ごとに反復投与
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,387

＃7
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨髄腫あるいは骨転移患者の骨関連事象に対する予防的使用
　様々な国のガイドラインが、警告つきであるが、次の患者の骨関連事象の治療や予防に、ビスホスホネートを原則として使用することを推奨している：
・乳がんの症候性骨転移
・骨髄踵(骨病変の所見の有無にかかわらず)
　これらの薬は、鎮痛薬や放射線療法が無効であった場合、ホルモン抵抗性前立腺がん患者の骨転移による痛みに対しても用いられる。他のがんにおけるビスホスホネートの使用についてのコンセンサスは得られていないが、4〜6か月以上の生命予後が見込まれる多発性骨転移の患者には、ビスホスホネートの使用を考慮することが合理的と考えられている。
　6か月以上にわたる研究の報告においてのみ、骨折、高カルシウム血症ならびに放射線照射の必要性の減少が示されている。12か月以上の間、定期的にゾレドロン酸を投与された患者では、骨関連事象リスクの低下の面でよい結果が得られ、生存率も改善する可能性がある。また、2年以上にわたる研究報告では、整形外科手術の必要性が減少している。痛みの発生率と強さは、1か月および3か月におけるNNT(治療必要数)が、それぞれ11および7と低下した。脊髄圧迫の発生率への影響は認められていない。最適な治療期間は明らかにされていないが、一般にビスホスホネートは許容される限り、あるいは患者の一般状態が悪化しない限り投与が継続される。
　乳がん患者において、ビスホスホネートは骨関連事象の初発を遅延し、骨関連事象の発生リスクと発生率を低下させる。プラセボと比較して、1か月間隔で1年間にわたるゾレドロン酸4mgの静脈内注射により、骨関連事象のリスクが約40%低下する。2週間間隔で投与しても、さらなる有効性はもたらされない。1年間にわたる投与後は、12週間間隔の処方で有効性が保たれる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,548

＃7
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
乳がんあるいは前立腺がん患者における骨減少に対する予防的使用
　化学療法あるいはアロマターゼ阻害薬を併用した化学療法による治療を受けている乳がん患者は、エストロゲン欠乏症となる。エストロゲンの欠乏は、骨減少率と骨折のリスクを高める。ビスホスホネートの経口投与、例えば、リセドロン酸ナトリウム(ベネット)35mgの1週間あたり1回投与によって、化学療法後の骨の減少を予防することができる。また、アロマターゼ阻害薬との併用の有効性についての検証研究が現在進行中である。
　また、前立腺がん患者におけるアンドロゲン除去療法に関連して生じる骨減少も、ビスホスホネートの使用、例えば、ゾレドロン酸(ゾメタ)4mgの3か月ごと投与により抑制される。NICE(イギリス国立医療技術評価機構)のガイドラインは、アンドロゲン除去療法を受けている骨粗髭症患者に対して、ビスホスホネートを使用することを推奨している。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,549

＃7
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
乳がん、前立腺がんの骨転移および多発性骨髄腫の骨病変の治療におけるゾレドロン酸のエビデンス
　乳がん、前立腺がんの骨転移および多発性骨髄腫の骨病変の治療において、ゾレドロン酸の12週ごとの投与は、従来の4週ごと投与に比べて骨格イベントの2年リスクを増大させないことが、米国・Helen F Grahamがんセンター・研究所のAndrew L Himelstein氏らが行ったCALGB 70604（Alliance）試験で示された。
　研究の成果は、JAMA誌2017年1月3日号に掲載された。第3世代ビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸は、多発性骨髄腫や固形がん骨転移の疼痛や骨格関連事象を抑制し、忍容性も全般に良好であるが、顎骨壊死、腎毒性、低カルシウム血症などのリスク上昇が知られている。標準的な投与間隔は4週とされるが、これは経験的に定められたもので、さまざまな投与法の検討が進められているものの、至適な投与間隔は確立されていないという。
,骨転移へのゾレドロン酸の投与間隔(2017),,,1

＃7
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
前立腺がん患者における骨痛軽減のエビデンス
　前立腺がん患者を対象とした10の研究に関する系統的レビューでは、骨痛軽減を目的としたビスホスホネートの使用を支持する傾向がある。しかし、試験群間において、一貫した骨痛の減弱はみられない。また、ゾレドロン酸を投与された約1/3の患者では、骨痛の改善(2ポイント以上の疼痛スコアの変化)が認められる。しかし、患者の治療開始前の骨痛レベルは低く（簡易疼痛スケールのスコア平均が2/10)、研究期間を通じて痛みはわずかに増強した。したがって、ビスホスホネートによる治療は、鎮痛薬や放射線療法が奏効しない骨痛患者に用いられるべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,549

＃7
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ゾレドロン酸はパミドロネートなどの代替薬となりえる
　ゾレドロン酸は、少なくともパミドロン酸二ナトリウムと同程度に、多発性骨髄腫あるいは乳がん患者の骨関連事象や痛みのスコアを低下させる。ある無作為化比較対照試験では、ゾレドロン酸を投与した患者では、パミドロン酸二ナトリウムを投与した患者よりも放射線照射や手術の必要度が少なくなり、NNTはそれぞれ4と20であった。ゾレドロン酸は、パミドロン酸二ナトリウムあるいはクロドロン酸二ナトリウムを投与されたにもかかわらず、骨関連事象や進行性の骨病巣を発生した乳がん患者の痛みや骨代謝マーカーを低下させる。早期の乳がんに対する補助療法としてのゾレドロン酸の使用は、全体的な生存率を改善する。多発性骨髄腫の患者では、ゾレドロン酸は骨関連事象の予防において、費用対効果の面でクロドロン酸二ナトリウムの代替薬となる。
　前立腺がんの患者では、骨関連事象、QOL(quality of life)あるいは生存率について、ビスホスホネートによる有効性はほとんど期待できない；このことは、前立腺がんに対するビスホスホネートの使用は、より制限されることを意味する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,549

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスホスホネートについて
　ビスホスホネートには、がん転移による骨の症状、骨痛、骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症などの骨関連事象・骨合併症の発現を遅らせる効果がある。治りはしないけれども、放っておくよりもピスホスホネートを使うことで痛みが楽になるし、骨転移の進行をずいぶん遅らせることができるということで、今は放射線治療に代わってこの薬が第一選択肢になっている｡薬は全身に効くので、まず薬を使ってみて、それで抑えきれなくなったり、ある持定の部位に効かないというようなときに、放射線を使うということになっている。治療の基盤がピスホスホネートになっているわけである。ただし、この薬は骨関連事象を遅らせるだけで完全に抑えるわけではないので、漫然とフォローアップを行っていると、ある日突然骨折することもある。
,緩和医療レクチャー　がん患者の症状緩和のために(2010),,,106

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスフォスフォネート
　ビスフォスフォネートは、破骨細胞の活動を抑制し、骨痛治療の鎮痛補助薬として有効な可能性がある。ビスフォスフォネートは無機のピロリン酸塩のアナログで、破骨細胞活動を抑制する。これらは骨粗鬆症、バジェット病、腫瘍由来の高カルシウム血症に対する治療の重要な位置を占める。いくつかの比較研究によってこれらの化合物の鎮痛作用が明らかにされた。
　データでは一貫した有効性は示されてはいないが、クロドロン酸の鎮痛効果は乳がん、多発性骨髄腫、さまざまな悪性新生物への有効性はいくつかの研究によって示されている。また本薬剤は診断後すぐに用いた方がより有効であると考えられている。クロドロン酸600mg静脈内毎週1回投与は、鎮痛効果があり、鎮痛薬の使用量を減少させた。終末期の高齢患者では300mgを皮下に隔日投与し、痛みと生活の質の改善がみられた。パミドロン酸に比べてクロドロン酸の利点の主なものは経口生体利用効率が高く、静脈内投与が避けられることである。経口投与では1600mgが中等度の鎮痛効果をもたらし、適量と考えられる。

　パミドロン酸は骨転移に関して数多く研究されている。パミドロン酸の乳がんと多発性骨髄腫に対する良好な鎮痛効果はいくつかの研究で示された。異なる用量も使用されるが、通常は推奨用量である60〜90mgを静脈内に3〜4週毎に投与する。この用量で約50パーセントの患者に効果がみられる。本薬剤には用量依存性の鎮痛効果があり、60mgで効果のない場合は90mgを試してよい。 120mgも時に試される。この用量は月に1度繰り返して投与可能である。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,126

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスホスホネート
　ビスホスホネートの効果がマクロファージまで広がるとサイトカイン類の産生が低下し、その抗炎症性効果がビスホスホネートの鎮痛効果に関連するようである。ビスホスホネートは、骨の痛みを引き起こすがんに関連する破骨細胞の増加や活性の増強を妨げる。骨の痛みを生じる理由は次の通りである：
　　・酸性が強化された環境の形成(感覚神経における酸感受性受容器の興奮)
　　・感覚神経の障害(神経障害性の痛みの発現)
　　・骨のミネラルの減少による機械的な不安定化(骨膜の感覚神経における機械的受容器の興奮)

・骨髄腫あるいは骨転移に対する予防的使用
　パミドロン酸二ナトリウムおよびゾレドロン酸の静脈内注射は、骨転移の患者で生じる症状を長期間にわたって緩和する。乳がんあるいは骨髄腫の患者において高い有効性を示すが、他のがんへの効果は必ずしも明らかではない。6か月以上にわたる研究の報告においてのみ、脊椎骨折および脊椎以外の骨折、高カルシウム血症、ならびに放射線照射の必要性の減少が示されている。また、2年以上にわたる研究報告では、整形外科手術の必要性が減少している。痛みの発生率と強さを低下させる4週および、2週にわたる治療研究におけるNNT(プラセボに比較して50%改善確認するのに必要な患者数)は、それぞれ11および7であった。生存率や脊髄圧迫の発生率への影響は認められていない。

・鎮痛補助薬としてのビスホスホネート
　ビスホスホネートは骨転移痛の治療に用いられ、また、通常の薬(訳注：鎮痛薬など)による治療法が無効な骨転移痛に使用することを推奨する処方指針書もある。
　一般に、効果は2週間以内に認められている。エビデンスによれば、とくに乳がんや骨髄腫の患者へのビスホスホネートの静脈内注射が有効と示唆されている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,476

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
造骨性骨転移に対するビスホスホネートの効果
　一般的に骨転移は、溶骨性転移、造骨性転移、混合型転移に分類され、前立腺癌骨転移は圧倒的高頻度に造骨性転移を、多発性骨髄腫のほとんどは溶骨性転移を発現する。BPの破骨細胞の機能抑制という作用機序を考慮した場合、造骨性転移では効果が得られないのでは、という素朴な疑問が湧いてくる。しかし、大理石病では純粋な造骨性変化が認められるが、通常の骨転移では純粋な造骨性転移はありえない。つまり、造骨性転移というのは、あくまでも単純X線撮影による判定であり、CTを撮ると程度の多寡は存在するものの例外なく造骨性病変に混じり溶骨性病変を認める。
　造骨性転移に対してBPの効果が期待できるか否かという点に関しては、ゾレドロネート投与により有意に骨関連事象を低下させることが判明している。それゆえ、造骨性転移に対するBPの効果が溶骨性転移と同様か否かに関しては不明ではあるが有効であることは疑う余地がない。著者ら(尾浦正二:和歌山県立医科大学第一外科助教授)も乳癌造骨性転移に対してBPが奏効した症例を経験している。ただし、溶骨性転移でも効果判定が困難なことが多い骨転移において、造骨性転移の効果を判定することは容易なことではない。また、著者の経験からすれば、疼痛軽減効果の発現速度も溶骨性骨転移の場合に比べて若干遅いようである。

【溶骨性転移と造骨性転移】
　単純X線撮影では溶骨性転移と判断される場合でも、多くは少量の造骨性転移を有している。造骨性転移部分が存在しないと、骨シンチグラフィではhotspotは発現しない。
　造骨性転移と判定される場合にも少量の溶骨性病変は存在する。つまり、溶骨性転移とは、溶骨性病変の比率の多い転移であり、造骨性転移とは造骨性病変の比率の多い転移である。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,94

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨浸潤に対するビスホスホネートの効果
　悪性腫瘍における骨病変は、骨転移が圧倒的多数を占める。しかしながら、骨浸潤形態をとって骨病変を発現することも稀ではない。
　たとえ造骨性転移の形態をとっていても骨転移に対してBPは有効である。それでは、骨浸潤の場合はどうであろうか？果たしてBPは、骨浸潤に起因する種々の症状を緩和したり、骨関連事象の発現を軽減したりすることが可能なのだろうか？
　残念ながら骨浸潤を対象とした臨床試験は、これまでになされていない。そのため、骨浸潤に対するBP療法の有効性に対してエビデンスに基づいて明確に答えることは不可能である。しかしながら、骨転移であっても骨浸潤であっても骨破壊に直接関与する細胞が癌細胞でなく破骨細胞であることに疑う余地はない。また、著者(尾浦正二:和歌山県立医科大学第一外科助教授)がBP療法を開始するきっかけとなったのは、肺癌の胸椎浸潤例であり、その症例はパミドロネート投与により、骨浸潤による高度の疼痛が劇的に軽減するのみならず腫瘍マーカーも著明に低下した。さらに乳癌の胸骨傍リンパ節転移からの胸骨浸潤例においても著明な疼痛軽減効果が得られた症例を経験している。
　いずれにしても骨浸潤に対してBP療法は、試みる価値は十分あるものと思われる。

【骨転移と骨浸潤】
　骨転移も骨浸潤も硬い骨皮質を融解するのが破骨細胞であることに変わりはない。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,94

＃5
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスホスホネートのCa低下作用
　臨床的には、点滴投与の翌日には血清カルシウム値低下効果が認められ、投与後3日目から10日目頃に血清カルシウム値は最低となる。その後次第にカルシウム値の上昇が認められる場合が多く、再投与が必要となる。血清カルシウム値低下効果の程度と持続時間は症例ごとにさまざまであり、個々の患者の病状と、並行して行われる原疾患に対する治療の効果に依存している。十分な経過観察のもとに再投与の必要性を判断するが、再投与までには1週間以上間隔を空けることとされている。繰り返し投与によりカルシウム値低下効果が減弱する場合が多いが、一般的にはこれは原疾患の増悪による影響が大きい。原疾患が安定している場合には、長期にわたりビスホスホネートの効果を期待できる。経口ビスホスホネート薬は高カルシウム血症の治療には無効である。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,52

　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移に対するアレディア投与
　アレディア【適応外】(注：2004年11月より「乳癌の溶骨性骨転移」に適応)は、ホルモン療法、化学療法ないし放射線療法などの抗腫瘍治療と異なり、腫瘍細胞に直接作用するのではなく、骨病巣部における腫瘍細胞の増殖環境に影響を与えて、疼痛抑制効果及び抗腫瘍効果を発揮するという特性を有する。本療法は副作用も少なく、全身状態不良な末期癌患者にもまったく問題なく施行可能な治療法である。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,5


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスフォスフォネートによる骨関連症状の軽減率

【ビスフォスフォネートによる骨関連症状の軽減率(非投与群を対照)】

イベント	乳癌	多発性骨髄腫
脊椎骨折	−16〜−49%	−27%以下	(パミドロネート)
骨痛に対する放射線照射	−23〜−39%	−41%以下	(パミドロネ−ト)
非脊椎骨折	−20〜−39%	−45%以下	(クロドロネ−ト)
高カルシウム血症	−46〜−67%	−60%以下	(クロドロネート)

,一般病棟における緩和ケアマニュアル(2005),,,127


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
　骨転移痛、中でも乳癌、多発性骨髄腫での骨破壊性骨転移痛に対してはアレディアで有用性が認められている。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,80

＃5
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
乳がん骨転移に対するビスホスホネート療法のガイドライン
　乳がん骨転移に対するビスホスホネート療法のガイドラインが.2000年および2003年に米国臨床腫瘍学会(American Society of Clinical Oncology : ASCO)から出されている。乳がん骨転移に対するガイドラインが、すべてのがん腫に当てはまる訳ではないが、本質は変わらない．すなわち、ビスホスホネート療法の開始時期は、臨床画像上、骨破壊が確認された時点であり、その副作用の少なさから、担がん患者の全身状態が劣悪となる時点(通常は担当医が「死」を意識する前)まで継続することになる．そのため、病勢の進行により、病的骨折などの骨関連事象が発現したとしてもビスホスホネート療法を中止する理由とはならない。一方、ビスホスホネート療法自体には、標準的な疼痛制御治療程の疼痛制御効果がないため．がん腫特異的な全身療法が存在する場合には、全身療法とビスホスホネートの併用が原則となる．また、疼痛制御を目的とした鎮痛薬などの使用も積極的に行うべきである．
　本ガイドラインは、パミドロネート90 mgの2時間以上かけての投与かゾレドロネート4mgの15分以上かけての投与かのいずれかを椎奨しているが、ビスホスホネートの効力、投与に要する時間、本邦における薬価および本邦における保険適応の相違を考慮した場合、がん性骨疼痛制御を目的としてビスホスホネート療法を行う場合、パミドロネートを使用するメリットは全く存在しない．
,ペインクリニック(2008),29,6,756


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
乳癌に対するビスホスフォネート療法のガイドライン
　米国臨床腫瘍学会(American Society of Clinical Oncology)の乳癌に対するビスホスフォネート療法のガイドラインは、画像検査上骨破壊像が証明され、同時に限局性の痛みがあればパミドロネート90 mgを3〜4週ごとに静注することを推奨し、ビスホスフォネートの鎮痛補助薬としての位置づけを明確にした。これによると、一度開始したビスホスフォネート投与は全身状態(performance status)の明らかな低下をきたさないかぎり継続してよく、骨転移症状の改善や増悪は投与期間を規定する因子ではない。
,ターミナルケア(2001),11,6,436


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移に対するビスホスフォネート
　パミドロン酸の骨転移に対する有効性が多施設共同臨床試験で報告されている。それらによると骨病変進行までの期間、骨痛、骨折、などの骨転移関連症状の発現が改善されている。
,PharmD(2001),3,1,41
　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移に対するアレディア
　報告によると、4例の骨転移痛のため麻薬の投与を受けながらも寝たきり状態の患者にアレディア45 mgを2週間に1回、効果発現後は1ヶ月に1回投与を行った。疼痛改善までの期間は1〜3ヶ月であった。中にはオピオイドの投与を必要としないほど、疼痛の改善が見られた症例が含まれており、モルヒネでコントロールできない場合に期待できる薬物療法と思われる。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,236
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,265

【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ゾメタとアレディアの比較
　乳癌骨転移に関して主要評価項目はパミドロン酸のランダム化比較試験と同様に骨関連事象(SRE)の発現率の比較により行われた。少なくとも1つ以上のSREを経験した症例割合はパミドロン酸群の49%に対しゾレドロン酸群は46%であり、ほぼ同等の効果を認めている。さらに、同一症例に重複して認められるSREを評価するために行われたAndersen-Gi11モデルを用いた解析では、ゾレドロン酸はパミドロン酸に比べ、繰り返し発現するSREの発現を20%有意に減少させていた(risk ratio=0.799、p=0.025)。
　これらの結果からゾレドロン酸はパミドロン酸を上回る有効性が示され、また15分で投与可能である臨床上の利便性からも現在、骨転移治療における世界の標準治療薬となっている。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,108


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
乳癌骨転移に対するアレディアの投与
　パミドロネート(アレディア)では、90 mgを4時間以上かけて点滴投与する。投与間隔は4週間隔である。しかし、この投与間隔は化学療法や内分泌療法との併用時の方法であるため、単独投与の場合には、ビスホスフォネートの持続期間を考慮すると2週間隔で投与した方がよいと思われる(保険請求上制約あり)。投与時間は、海外では、2時間で投与するのが一般的であり、また60〜90分投与でも問題ないことが判明している。特に、外来患者での投与を考慮した場合、短時間での投与が好ましいと思われるが、短時間で投与した場合には、発熱の出現頻度が高くなることが確認されている。アレンドロネート(ボナロン)であれば、10 mg を投与し効果があった場合2週間隔から4週間隔に変更するのがよいと思われる。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,162


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
↓《重要です》
乳癌骨転移に対するASCOガイドライン(2003)
　1.骨転移を示す画像所見あり
　　1)単純レントゲン写真上溶骨性病変あり
　　　　…3〜4週ごとにパミドロン酸もしくはゾレドロン酸投与が推奨される
　　2)骨シンチが異常、単純レン卜ゲン写真は正常、CTやMRIで骨破壊像あり
　　　　…ビスホスホネー卜投与が推奨される
　　3)骨シンチが異常、単純レン卜ゲン写真は正常、CTやMRIで骨破壊像なし
　　　　…ビスホスホネート投与は推奨されない

　2.画像上骨転移がなく、骨格以外に転移あり
　　　　…ビスホスホネート投与は推奨されない

　投与は患者の全身状態が悪化するまで続ける。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,98


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
↓《重要です》
科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン(2004年版)
・ビスホスホネート(保険適用外)は転移性乳癌における骨転移(特に溶骨性骨転移)に伴う骨合併症に対して有用な治療である。ビスホスホネート製剤が生存期間を延長するとのエビデンスはみられない(グレードA)。

・ビスホスホネート(保険適用外)の骨転移予防としての術後補助療法における有用性は現時点では確定しておらず、補助療法としての使用は推奨できない(グレードC)。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,98

【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
固形癌骨転移に対するゾメタの使用
　同一患者群による2つの臨床試験の結果、21ヵ月間のゾレドロン酸4mg投与は統計学的に有意差はなかったものの、骨関連事象(SRE)が発生する患者の割合を減少させ(ゾレドロン酸4mg群:39%、プラセボ群:46%、p＝0.127)、SRE発生までの期間を著明に減少させた(ゾレドロン酸4mg群:236日、ブラセボ群:155日、p＝0.009)。また年間のSRE発生頻度を著明に減少させた(ゾレドロン酸4mg群:1.74/年、プラセボ群:2.71/年、p＝0.012)。さらに、ゾレドロン酸4mg群はSREが発生するリスクを31%減少させた(ハザード比0.693、p＝0.003)。また、ゾレドロン酸は長期投与に忍容性があり、報告された主な副作用は骨痛、一時的な急性期の嘔気、貧血、嘔吐であった。この2つの論文にまとめられた一連の臨床試験により、骨転移に対する長期間のゾレドロン酸4mgによる治療は肺癌およびその他の固形癌(乳癌、前立腺癌を除く)患者に対し有効で安全であることが証明された。これらの報告の結論として、ゾレドロン酸はこれらの患者の骨転移に対する治療に対し長期的な安全性と効果を示したはじめてのビスホスホネートであるとされている。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,142

＃5
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
各癌種によるゾレドロネートの効果
　1)乳がん骨転移
　第二世代のビスホスホネートであるパミドロネートは、初期の2つの臨床試験において、ブラセボ群に較べ、初回骨関連事象発現までの時間を化学療法との併用で約6ヵ月、内分泌療法との併用で約3ヵ月延長させた．生存期間の延長は両試験で認められていないが、内分泌療法との併用試験のsubset analysisでは、50歳以下の若年者で生存期間の有意の延長を認めている、パミドロネートの成績が発表されてからは、倫理的にプラセボとの比較が困難になったため、ゾレドロネートの有効性に関する臨床試験の多くは、パミドロネートとの比較で行われている．その結果、わずかではあるものの、骨関連事象抑制効果におけるゾレドロネートのパミドロネートに対する優位性が証明されている。唯一、本邦でゾレドロネートとプラセボとの比較試験が行われ、プラセボ群の骨関連事象発現率50％に対し、ゾレドロネート群で30％と有意差が認められている。

　2)前立腺がん骨転移
　前立腺がんは、乳がんや肺がんとともに骨転移好発がん腫であるのみならず、前立腺がんの重要な治療の一つである内分泌療法により、骨塩量低下が高率に発生するため、理論的にはビスホスホネート療法の有用性が高い疾患である．しかしながら、前立腺がんの骨転移は造骨性病変有意であり、かつ、乳がんよりもさらに良好な予後が期待できるため、パミドロネートも含めた第二世代までのビスホスホネートでは骨転移に対する有効性が証明されなかった。一方、最強のビスホスホネートであるゾレドロネートでは、骨関連事象発現の抑制効果が示されたため、前立腺がんにおいても骨転移が確認された時点からゾレドロネートを使用するのが一般的となっている、

　3)肺がんおよびその他のがんの骨転移
　肺がんを含む種々のがん腫の骨転移に対して、ゾレドロネートを用いた臨床試験が行われ、ゾレドロネート投与により初回骨関連事象発現までの期間が有意に延長する(230日vs 163日)ことが判明した。この試験では、造骨性転移と溶骨性転移の症例比率などは明らかにされていないが、すべての固形がんの骨転移に対するゾレドロネートの優れた効果が証明されたといえる。
,ペインクリニック(2008),29,6,755

【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスホスホネートの予防的投与
　将来骨転移をきたすことが予測される乳癌患者や前立腺癌患者に対して、予防的にビスホスホネートを投与するという考え方は魅力的である。しかしASCOのガイドラインでは、臨床的に骨転移が検出できない状況下でのビスホスホネートの予防的投与は推奨されていない。また、実験結果では、ビスホスホネートを単独で予防的に投与すると、骨転移は予防できるが、軟組織への転移を促進する場合があることが判明している。ただし抗癌剤と併用すれば軟組織転移の増加はみられなかった。現時点ではビスホスホネートの予防的投与は積極的には行われていない。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,26

　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
造骨性病変に対するアレディア
　アレディアは溶骨性病変のみならず、造骨性病変を主体とする骨関連病巣に対しても有効である可能性が高い。とくに造骨性病変を好発する前立腺癌では、その有効性が広く認められている。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,55

　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
高カルシウム血症の影響
　高カルシウム血症の有無によるアレディアの疼痛軽減効果には差は見られない。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,61

　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨折予防としてのアレディア投与
　末期癌患者において病的骨折が発生した場合、QOLの低下は著しい。このため、下肢長管骨に溶骨性病変が存在する場合には、疼痛が存在しない場合(頻度は少ない)やモルヒネ剤で疼痛制御が良好に得られている場合でもアレディアを使用する意義は大きい。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,76

　
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
アレディアとエルシトニンの比較
　アレディアとエルシトニンを比較した場合、エルシトニンにはエスケープ現象が必発であり、また疼痛軽減の効果持続時間が短い。エルシトニンには抗体産生の可能性があり、臨床的にもショックの発現が認められているが、アレディアにショックの報告はない。高カルシウム血症是正の効果発現の時間はエルシトニンの方が短い。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,99


＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
カルシトニンとビスホスホネートの比較
　カルシトニンの効果は、カルシトニン受容体を通じて発揮されることが判明している。カルシトニンの効果発現は速やかであり、カルシトニン投与後、数時間でカルシトニン受容体の変化が認められる。しかしながら、カルシトニン投与を続けているとエスケープ現象が必発し、高カルシウム血症に対するカルシトニンの効果は10日程度で減弱してしまう。エスケープ現象は、カルシトニン受容体のdown-regulationで発現することが判明している。
　カルシトニンによる高カルシウム改善効果は、おおむね1mgL/dにとどまるのに対し、BP投与では4mgL/d程度の改善効果を期待できる。つまり、高カルシウム血症に対する効果の持続性と強度に関してはBPのほうが圧倒的に優れている。しかしながら、効果発現速度に関してはカルシトニンのほうが速やかであり、BPでは高カルシウム血症に対する最大効果を得るまでに2〜4日を要する。それゆえ、高カルシウム血症を急速に改善する必要がある場合には、カルシトニンとBPを併用するほうが望ましい。BPの使用説明書には、カルシトニンとの併用する場合、相互作用に注意するように記載されているが、両薬剤の特性と効果を理解した上で併用するならば安全な併用療法といえる。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,86

【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
多発性骨髄腫に対するアレディア投与
　多発性骨髄腫の痛みにアレディアを点滴静注するとよい結果が得られることがある。高カルシウム血症の治療と言うより骨髄腫の予後の改善ということで注目している。
,今月の治療(2001),9,3,11


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ゾメタとサリドマイドの併用
　現在のゾレドロン酸処方情報ではサリドマイドを併用している多発性骨髄腫患者は腎に関する有害事象のリスクが上昇する恐れがあると注意を促すように勧告されている。しかし多発性骨髄腫患者を対象として、自己幹細胞移植(ASCT)後にサリドマイド(200mg/日)と併用した場合のゾレドロン酸の安全性について調査するために最近実施された多施設共同オープン無作為化第3相試験から、12ヵ月間の投与期間中にサリドマイドと併用したゾレドロン酸は安全であり、忍容性も優れていると示された。4例の患者(5%)は血清クレアチニン値上昇が原因でゾレドロン酸の投与が遅れたものの、ゾレドロン酸が関連する重篤な有害事象は報告されなかった。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,86


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ゾメタの骨転移抑制効果
　ゾレドロン酸は、窒素分子を含むビスホスホネートであり、臨床応用可能な薬剤として最も活性があり、パミドロン酸と比較した高カルシウム血栓に対する比較試験でも高い活性が確認された。骨転移抑制効果は、乳癌、骨髄腫で、パミドロン酸と同等であり、溶骨性乳癌骨転移例、ホルモン治療併用例で特に有用であることが示された。以前のビスホスホネートでは臨床研究で証明できなかったホルモン抵抗性前立腺癌、腎臓癌の骨関連事象発生抑制効果がはじめてゾレドロン酸で確認されたことは特に意義があるエビデンスである。疼痛軽減、全身状態(performance status ；PS)やQOLの維持効果も確認され、進行再発癌骨転移の発生を遅らせ、患者の移動性、体動能力を保持し緩和支援治療に不可欠な薬物である。

【癌骨転移の発生頻度と予後】

腫瘍種類	5年間の 世界中患者数 (×1,000)	骨転移患者 罹患率	骨転移患者 中間生存期間
乳癌	3,860	65〜75%	19〜25ヵ月
前立腺癌	1,555	65〜75%	12〜53ヵ月
非小細胞肺癌	1,394	30〜40%	6〜7ヵ月
膀胱癌	1,000	40%	6〜9ヵ月
腎臓癌	480	20〜25%	12ヵ月
甲状腺癌	475	60%	48ヵ月
悪性黒色腫	533	14〜45%	6ヵ月
骨髄腫	60	80〜90%	6〜7年

,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,60

＃5
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
癌骨転移に対する臨床的エビデンス
　乳癌についてのビスフォスフォネートの効果に関する代表的な研究としては、Hortbagyiらは骨転移を有する化学療法中の乳癌患者を対象とした無作為抽出試験でパミドロネート90 mgを3〜4週間に一度2時間で静注した群では、病的骨折や椎体圧迫骨折に伴う脊髄圧迫、これらに対する手術または放射線療法などの骨関連事象(skeletal related events)や悪性腫瘍に伴う高カルシウム血栓の発生率を低下させ、発症を遅らせること、骨痛を軽減し骨破壊マーカーを低下させることを証明した。また、これと並行して行われた、同量のパミドロネートを骨転移を有するホルモン療法中の乳癌患者に投与した研究でも、パミドロネートは骨関連事象の発生率を低下させ、発症を遅らせることが明らかにされた。これを受けて、2000年にASCOの乳癌患者に対するビスフォスフォネート療法のガイドラインが発表された。このガイドラインにおいては、画像上明らかな骨転移を有する乳癌患者に対して3〜4週ごとにパミドロネート90 mgを1〜2時間で投与することが推奨されている。パミドロネートより後に開発されたゾレドロネートはエチドロネートの100、000倍程度の骨吸収抑制活性を有するといわれる第3世代のビスフォスフォネートである。最近、FDAにより認可され、骨病変を有する乳癌と多発性骨髄腫を対象とした大規模無作為抽出試験で、4mg、15分投与にてパミドロネートの90 mg、2時間と同等の効果が得られることが報告されている。多発性骨髄腫の溶骨性骨病変についてのビスフォスフォネートの臨床的効果については、Berensonらのパミドロネート90 mgを用いたプラセボ対象無作為抽出試験に関する報告もあり、やはり骨関連事象の発生率、発生までの期間の改善がみられている。ASCOはこれを受けて、2002年に多発性骨髄腫に対するガイドラインを新たに発表し2003年には乳癌に対するガイドラインを改訂した。これによると3〜4週ごとにパミドロネート90 mgを2時間以上かけて、またはゾレドロネート4mgを15分以上かけて投与すること、副作用防止のため血清クレアチニン値をモニターすることが推奨されている。ビスフォスフォネートの投与期間は、長期投与にても重篤な副作用が少ないこと、投与中断すると骨関連事象が発生する可能性があることから、全身状態が悪くなるまでは続けるほうがいいとされているが、明白なエビデンスはない。
　一方、骨転移による疼痛に対してもパミドロネートやゾレドロネートの静注がある程度有効であることはすでに証明されているが、その効果は十分ではなく、除痛目的には他の薬物療法を行うか、または併用すべきである。また、ビスフォスフォネート治療による骨転移を有する乳痛患者の予後の改善は得られておらず、早期乳癌患者に対する補助療法としてのビスフォスフォネート療法の有効性についても明らかになっていない。
　また、最近の研究では、ゾレドロネートが乳癌、多発性骨髄腫に加えて前立腺癌、肺癌、腎癌の骨転移においても同様の骨関連事象に対する効果を有することが証明されている。
,骨転移治療ハンドブック(2004),,,116

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移痛に対するビスホスホネートの効果
　コクラン系統的レビューでは、有痛性骨転移患者3,682例を対象として30の無作為化比較試験を検討したところ、ビスホスホネートのNNTは4週目に11、12週目に7と報告している(Wong & Wifen 2002)。緊急性のある鎮痛効果を期待する1次治療としてのビスホスホネートは、不十分であると結論づけている。別のコクラン系統的レビューでは、有痛性骨転移に対しては放射線治療のNNTは4.2と報告している(McQuay et al 2000)。有痛性骨転移に対するビスホスホネートの適応として、�@薬物療法、放射線治療や整形外科的治療に効果がみられない場合や不適切な場合、�A生命予後が数カ月以上期待される場合.がある。鎮痛効果は40〜60%の患者に14日以内にみられ、効果持続期間は8週間であるが、完全な鎮痛はまれである(Mannix et al 2000)
　ビスホスホネートの重篤な副作用として顎骨壊死がある(Watts & Marciani 2008)。報告された症例の多くは、化学療法.コルチコステロイドの投与や抜歯などの歯科治療が関連している。顎骨壊死の危険因子として、�@悪性腫瘍、�A化学療法、�Bコルチコステロイドの使用�C口腔衛生不良、があり、ビスホスホネートによる治療前に適切な予防歯科処置を伴う歯科検査を実施し、危険因子のある患者では、ビスホスホネートによる治療中は可能な限り歯科治療を避けることが提唱されている。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,53

＃5
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
ビスフォスフォネー卜の骨転移に対する作用機序
　破骨細胞性骨吸収を直接的に抑制する作用を利用した骨粗鬆症治療薬および高カルシウム血症治療薬としてのビスフォスフォネートの役割は確立されてきたが、がんの骨転移に対する選択的薬剤としての役割も米国を中心に確立されつつある。がんの骨転移に対する作用機序は破骨細胞性骨吸収の抑制、すなわち癌細胞の増殖するスペースの拡大を防ぐと同時に、骨基質に豊富に含まれる各種増殖因子が骨転移の局所環境に放出されて癌細胞の増殖に働くのを防ぐためと考えられている。
　また最近、in vitroの実験でビスフォスフォネートが種々の癌細胞に対して直接的にアポトーシスを誘導すること、他の抗腫瘍薬との併用で相乗的に抗腫瘍作用を増強すること、癌細胞の接着、浸潤、MMP活性を阻害することなども報告されている。しかし　このようなビスフォスフォネートの腫瘍細胞に対する直接的効果がin vivoでも実際に作用しているかについては明らかになっていない。
　一方、窒素含有ビスフォスフォネートによる免疫系を介した癌細胞に対する間接的障害作用も注目されている。各種癌細胞をパミドロネートで処理するとγδ型T細胞による細胞障害性が上昇し、臨床的にもリンパ系悪性腫瘍の患者に対し窒素含有ビスフォスフォネートを用いた免疫療法が一定の効果を示すことが報告された。
,骨転移治療ハンドブック(2004),,,116


【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
骨転移痛に対するダイドロネルの投与
　報告によると、9例の骨転移痛の患者にダイドロネル【適応外】を経口投与した。9例中5例は5 mg/kg/日から投与を開始し、約3週間で良好な除痛が得られ、骨転移痛はすべての患者で緩和された。中にはオピオイドの投与を必要としないほど、疼痛の改善が見られた症例が含まれており、モルヒネでコントロールできない場合に期待できる薬物療法と思われる。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,236
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,264

＃6
【7.1.6.a】総説・ガイドラインなど
経口ビスホスホネートは骨転移に有効か?
　これらのBP剤のうち、注射剤は悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症および乳癌骨転移に対して保険適応が認められている。一方、経口BP剤は、すべて保険適応が骨粗鬚症に限定されている(エチドロネートのみ、骨粗鬆症以外にも異所性骨化予防と骨パジェット病にも保険適応が認められている)。それでは、BP注射剤は、骨粗鬆症に対して無効なのであろうか？答えは否である。パミドロネートの注射を行うと骨粗鬆症による疼痛は著しく改善する。また、アレンドロネー卜では、経口剤と注射剤の両方が存在することからも理解できるように、やはり注射剤は骨粗鬆症に対して有効である。インカドロネートも経口剤が存在し、骨粗鬆症に対して有効ではあるものの、先行して上市された3薬剤を上回る効能ないし利便性を証明できなかったため保険適応を断念した経緯がある。つまり、BP注射剤は、すべて骨粗鬆症に対して有効なのである。
　それでは、BP経口剤は、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症や骨転移に対して有効なのであろうか？答えは否である。たとえば、本邦で注射剤と経口剤の両方が上市されているアレンドロネー卜について、その効力を考えてみる。アレンドロネー卜注射剤を10mg投与すると高カルシウム血症に対して有効であることが判明している。では、経口剤を投与することで高カルシウム血症を改善できるのであろうか？骨粗鬆症に対するアレンドロネートの投与量は、1日当たり5mgである。これを1か月間内服したとすると約150mgとなる。アレンドロネー卜注射剤10mgを毎週投与したとしても40mgなので、骨粗鬆症に対するBPの投与量のほうが多いことになる。しかしながら、これはあくまでも投与量であり、腸管からの吸収効率が考慮に入れられていない。経口BPの腸管からの吸収効率は、薬剤によって異なるがおおむね1%程度である。
　つまり、アレンドロネートを150mg内服しても血中に取り込まれる量は、たかだか1〜2mg程度なのである。それゆえ、経口BP剤で高カルシウム血症を改善することは理論的には困難である。このことは、骨転移にも当然のことながら当てはまる。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,98


【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
↓《重要です》
骨転移痛に対するアレディアの投与
　アレディアは骨転移痛、特に溶骨性変化や破骨性変化が強い症例に使用し、著効を示すことがある。通常使用して1〜2週間以降から効果があることが多い印象がある。
　全身の骨転移を来たしやすい前立腺がんや乳がんの患者に使用できる。最近では多発性骨髄腫の予後の改善に寄与している可能性も指摘されている。
　30 mgを生食500 mLに溶解して、3〜4時間以上かけてゆっくりと点滴する。全身状態が悪い末期がん患者にも安全に使用できる。輸液量を増やしたくない状況下では、100 mLに溶解して1時間くらいで使用しても重駕な副作用はないようである。1ヵ月に1回使用してゆく方法で、外来でも使用できる。
　副作用としての軽度の発熱は10%から20%の頻度でみられるが、通常2〜3日で落ち着く。
,ベッドサイドの実践緩和ケア塾(2003),,,66


【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
アレディア
効能又は効果
1. 悪性腫瘍による高カルシウム血症
2. 乳癌の溶骨性骨転移(化学療法、内分泌療法、あるいは放射線療法と併用すること)

用法及び用量
1. 悪性腫瘍による高カルシウム血症
通常、成人にはパミドロン酸二ナトリウム(無水物)として30〜45 mgを4時間以上かけて、単回点滴静脈内投与する。なお、再投与が必要な場合には、初回投与による反応を確認するために少なくとも1週間の投与間隔を置くこと。
2. 乳癌の溶骨性骨転移
通常、成人にはパミドロン酸二ナトリウム(無水物)として90 mgを4時間以上かけて、4週間間隔で点滴静脈内投与する。
,アレディア添付文書 2004年11月改訂(第７版)

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
ビスフォスフォネート
　・パミドロン酸
　　通常は推奨用量である60〜90mgを静脈内に3〜4通毎に投与
　　月に一度繰り返し投与可能

　新しい第3世代のピスフォスフォネートであるゾレドロン酸（ゾメタ）とイバンドロン酸(ボンビバ)も鎮痛効果を有する。ゾレンドロン酸4mgの15分間持続静脈内投与は、多発性骨髄腫のみでなく、乳がん、前立腺がん、肺がんからの骨転移痛を軽減しうる。この治療によりオピオイド使用量は減り、クオリティー・オプ・ライフ(生活の質)の改善が示された。この薬剤は大病院よりも患者の生活地域で投与される方が利益が大きく、他のピスフォスフォネートの使用歴のある患者にも効果が認められた。

　イバンドロン酸も骨痛に有効で静脈内と経口のどちらでも投与可能である。イバンドロン酸は、6mgを1〜2時間かけて経静脈投与し、3〜4週間毎に投与されるが、乳がんの骨転移痛と鎮痛剤使用量を減量させる。イバンドロン酸はオピオイド抵抗性の骨痛に有効であり、4年間までの長期使用における安全性が調査されている。毎日50mgを内服（国内未承認）することで骨痛は改善し、オピオイド使用量は低下し、転移性乳がんにおける生活の質は維持される。
　・イバンドロン酸
　　6mgを1〜2時間かけて経静脈投与し、3〜4週間毎に投与
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,126

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
ビスホスホネートによる骨転移痛の治療
　他の一般化している治療法(訳注：鎮痛薬による治療など)を駆使しきったときのための、いくつかの推奨処方がある：
　　・パミドロン酸二ナトリウム90mgの静脈内注射(一般に、1〜2週間以内に50%の患者で効果が認められる)
　　　；効果が維持される限り3〜4週間の間隔をおいて60〜90mgを繰り返して静脈内注射する
　　・パミドロン酸二ナトリウム120mgの静脈内注射、2〜4か月の間隔をあけて静脈内頓用注射を繰り返す
　　・パミドロン酸二ナトリウム90〜120mgの静脈内頓用注射を繰り返す。
　　　初回の投与が無効だった患者には再度治療を試みることができるが、それも無効な場合は中止する
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,483

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
ビスホスホネート
　ビスホスホネートは破骨細胞の活動阻害薬で、骨転移痛が鎮痛薬、放射線療法±整形外科手術に抵抗性を示す場合に投与される。主に、乳がんや骨髄腫においての治療報告がある；他のがんについても有用性が認められている。約50％の患者で有効と確認されており、一般には治療開始から1〜2週間で効果が得られ、効果が2〜3か月持続することが多い。治療効果が2回目の投与後にみられることがある。効果がない場合はさらに投与を続けてもやはり無効である。効果がある場合は効果が続く限り、頓用的な投与を続けてよい。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,311

＃5
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
転移性骨転移に対する鎮痛療法
　臨床研究では、有痛性骨転移に対する鎮痛効果が確認されているが、ビスホスホネート投与後4〜12週に限られており、4週以前の疼痛を緩和するためにはビスホスホネート以外の鎮痛治療も十分に行う必要がある。
　乳がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、肺がん、腎がんの骨転移においては、3〜4週に1度の定期投与により、病的骨折や高カルシウム血症などの骨関連事象(skeletal related events)が減少したとの報告があり、現在、ASCO(アメリカ臨床腫瘍学会)でビスホスホネート療法のガイドラインが作成されている。治療期間に関しては、一旦開始した場合は、明らかなperformance statusの低下がみられるまでは継続すべきであるとされているが、明確なエビデンスはない.Zoledronate(ゾメダ)は、生理食塩水または5％ブドウ糖液100mLに溶解して15分かけて点滴する．最も高頻度にみられる副作用は、特に初回の点滴時の当日または翌日にみられる発熱である．他に、頭痛、食欲低下、脱力、一過性の疼痛増強が挙げられる．また、顎骨壊死の予防目的に、可能な限り歯科治療を先行させるのが望ましいとされる．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,174

＃5
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
ビスホスホネート製剤
　ビスホスホネート製剤は破骨細胞の活性を抑制し、骨転移や多発性骨病変による痛みの鎮痛を迅速にもたらす．パミドロン酸(例えばアレディア)(60〜90mg静注2-4時間)とゾレドロン酸(例えばゾメタ)(4mg静注15分以上)は鎮痛と、鎮痛薬の必要性の減少をもたらすことが判っている．もし疼痛が再発した場合には、3-4週間隔の再投与は多くの場合有効である．両薬剤は転移腫瘍の成長速度を抑え、毎月投与により、多発性骨髄腫(Berenson et a1、1998)と乳癌(Hortobagyi et a1・1998)の溶骨性転移の骨折を予防する．両剤とも腎毒性がある．事前に機能障害がある場合や、脱水に陥りやすい危険が有る場合には、腎機能を注意深く観察しなくてはならない(Johnson et a1. 2003: Kloth et al. 2003).ビタミンD欠乏患者は低カルシウム血症になり易い．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,190


【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
骨転移に対するビスホスフォネートの使用法
　パミドロン酸ニナトリウム(アレディア)(注：2004年11月より「乳癌の溶骨性骨転移」に適応)は、1週間ごとに30 mgを100 mLの生理食塩液に混入して30分間で点滴静注するか、2週間ごとに45 mgを45分間で点滴静注している(点滴速度は1 mg/分)。
　パミドロン酸ニナトリウム、インカドロン酸ニナトリウムともに1ヵ月目くらいから除痛効果が現れるようである。欧米からもわが国の施設からも多数の奏効例の報告があり、とくにパミドロン酸ニナトリウムに関しては、乳癌の骨転移に伴う骨合併症の予防効果とともに、除痛効果についても有意に効果的であるとするハイレベルのエビデンスを有する研究報告が出ているが、今のところ筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）らは、ビスホスホン酸塩についてある程度の除痛効果は確認しているが、奏効したと思える事例は少数にとどまっている。現在、30例程度試行しているが、副作用は今のところ経験していない。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,68


　
【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
骨転移に対するアレディアの投与法
　アレディアの初回投与は30 mg/bodyないし、45 mg/bodyが適当である。基本的には、15〜45 mg/body/weekが骨転移ないし骨浸潤による癌性疼痛に対し疼痛軽減効果が期待できる至適投与量である。欧米では90 mg/bodyの1ヶ月毎投与が標準的となりつつある。投与速度は、7.5〜15 mg/hourが基本とされていたが、現在は1 mg/分の投与速度が頻用されている。アレディアは500 mLの生食に溶解して点滴静注するのを基本とするとよい。しかし、末期癌患者で500 mLの容量負荷が多すぎると思われる症例や短時間での投与を望む症例には、100 mL程度の生食に溶解して投与してもかまわない。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,33



【7.1.6.a】使用法：主にパミドロン酸
アレディアの投与時間
　アレディアの90 mg投与であれば、ASCOの推奨にもあるように2時間投与を基本とすべきである。また本剤の投与原則は1 mg/分であるので、90分投与でもまず問題が生じることはない。さらに、60分投与でも問題がないことが報告されている。
　和歌山県立医科大学では、現在、初回投与は90分で行い、問題がなければ2回目以降は60分で投与している。投与時間に関しては、各施設の外来の状況と患者自身の要望の両者を勘案して決定すればよいと思われるが、少なくとも4時間以上という長時間での投与は無意味である。本剤を投与する場合に注意しなければならないのは、発熱と一過性疼痛増悪である。
　この発熱と一過性疼痛増悪はともに非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)で制御可能であるため、初回投与時にNSAIDsを3日分程度処方しておくとよい。
,クリニカルプラクティス(2005),24,4,62


＃5
【7.1.6.a】使用法：主にゾレドロン酸
ゾメタ,ゾレドロン酸水和物注射液(ゾメタ)
　破骨細胞抑制作用による高Ca血症治療薬、骨痛緩和作用がある。また、血管新生阻害作用があり、延命効果の報告がある。腎障害に対して、Ccr60％以上では、4mg/生食または5％グルコース100mLに希釈し、15分以上かけて静注投与。 Ccr10％低下ごとに0.5mgずつ減量(5分以内の投与で腎障害報告あり)。3〜4週に1回を目安とする、
　適応：悪性腫瘍による高カルシウム血症と多発骨髄腫による骨病変及び固形がん骨転移による骨病変
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2006),,,118

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にゾレドロン酸
ゾレンドロン酸：ゾメタ
　骨病変(痛み、病的骨折)を防ぐために予防的に使用する場合、4mgを2週間間隔よりも4週間間隔で投与したほうが良い。乳がん患者では、プラセボと比較して、4週間間隔で1年間にわたるゾレドロン酸4mgの静脈内注射は、骨の合併症(例えば、脊椎骨折、脊椎以外の骨折、高カルシウム血症、放射線照射の必要度)についてのリスクが約40%低下する。ゾレドロン酸は、少なくともパミドロン酸二ナトリウムと同程度に、多発性骨髄腫あるいは乳がん患者の骨病変や痛みのスコアを低下させる。ある研究では、ゾレドロン酸投与患者は、バミドロン酸二ナトリウム投与患者よりも放射線照射や手術の必要度が小さくなり、NNT(プラセボに比較して50%改善を確認するのに必要な患者数)はそれぞれ4と20であった。ゾレドロン酸は、パミドロン酸二ナトリウムあるいはクロドロン酸二ナトリウムを投与されたにもかかわらず、骨に関連した病変や進行性の骨病巣を発生した乳がん患者の痛みや骨代謝マーカーを低下させている。
　前立腺がん患者では、3週間間隔で2年間にわたるゾレドロン酸4mgの静脈内注射は、骨の合併症のリスクをプラセボと比較して、約36％低下させる。両群の治療開始前の骨の痛みのレベルは低く(簡易疼痛スケール:BPIでのスコアの平均が2/10)、研究期間を通じて痛みはわずかに増強した；この痛みの増強の程度は、すべてではないがいくつかの測定ポイントにおいて、ゾレドロン酸投与群のほうが有意に低かった。しかし、約1/3の患者では、臨床的には骨の痛みの改善(2ポイント以上の痛みスコアの変化)が認められた。
　すべての固形がんでの使用が認められているが、そうした固形がんでの有効性に関する根拠は他の腫瘍に比べて少ない。骨の合併症の発生を減少させるため、ゾレドロン酸と放射性同位元素(例えば、ストロンチウム89やサマリウム153)との併用が試みられている。また、ゾレドロン酸の骨転移予防効果についても検証されている。生体外では、ゾレドロン酸は、パミドロン酸二ナトリウムよりも前立腺がん細胞の増殖を強力に阻害している。
　ゾレドロン酸は、パミドロン酸二ナトリウムと同程度の忍容性を示すが、ゾレドロン酸は、骨から体循環への放出が遅いために終末相消失半減期が長く、腎から未変化体のまま排泄される。中等度の腎障害の患者では、減量が必要となる。直接的な比較では、ゾレドロン酸4mgの投与による腎機能低下の発生率は、パミドロン酸二ナトリウム90mgの2時間を超える投与時と同様である(約10%)。腎機能の低下は、血清クレアチニン値の増加で把握される：投与前の血清クレアチニン値が正常な[124μmol/L未満(1.44mg/dL未満)]患者では44μmol/L(0.51mg/dL)以上の上昇投与前の血清クレアチニン値が(124μmol/L以上(1.44mg/dL以上))と異常な患者では88μmol/L(1.02mg/dL)以上の増加あるいは投与前の測定値からの2倍以上の上昇などと規定される。
　ゾレドロン酸4mgの使用により、血清クレアチニン値の上昇に起因する治療の遅延や中止がそれぞれほぼ1％および3％の患者で生じ、さらに、0.4％の患者では正常値上限の3倍以上の血清クレアチニン値の上昇が認められている。また、430,000人以上の患者のうち72人(すなわち0.02％未満)と稀な事象ではあるが、ゾレドロン酸を使用した患者において、中毒性急性尿細管壊死による重篤な腎不全が生じることも報告されている。その他の危険因子としては、脱水、潜在的な腎障害および他の腎毒性を持つ薬の同時使用があげられる。腎機能の低下は複数回の治療を行った後に生じるが、一般には治療を開始してから6〜8週間後以内に認められる。
　中等度の機能低下は、ゾレドロン酸の投与を中止すると数か月以内、ときには数日以内に回復する。しかし、腎不全の患者では、機能低下は一般に恒久的となる。したがって、以下の手法により腎毒性のリスクの低減に努める：
　　・推奨されている服用量と投与速度を厳守
　　・適切な水分補給
　　・腎毒性を持つ他の薬の同時使用の回避
　　・腎機能のモニタリング
　腎機能に障害が認められた場合、ゾレドロン酸の投与量の必要性に応じた調整、あるいは投与中止の必要がある
　(使用法・投与量を参照)。
　効果発現時間　血清カルシウム値の正常化は10日を上限とした場合平均4日。鎮痛は14日以内
　血中半減期　1.75時間；終末相消失半減期1週間
　効果持続時間4週間

【注意：警告】
　重篤な薬物相互作用：他の腎毒性を持つ薬アミノグリコシド系抗菌薬(長期的な低カルシウム血症および低マグネシウム血症の危険性)、ループ利尿薬(低カルシウム血症と脱水症状の危険性)あるいはサリドマイド(多発性骨髄腫患者における腎障害の危険性の増加)の併用
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,485

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にゾレドロン酸
ゾメタで行うべき服薬指導
●初回指導時
「使い始めに、痛みが強くなることや、熱が出ることがありますが、数日で自然に治ります」
「歯科治療中か、または治療が必要な虫歯があったら教えてください」
「出来れば、歯科を受診し歯の状態をチェックしてもらってください」
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,148

＃6
【7.1.6.a】使用法：主にゾレドロン酸
ゾメタ使用後のチェックポイント

・痛みの変化： 一過性の疼痛増悪は副作用
・骨転移痛の鎮痛効果は7〜28日後に現れる。
・腎機能チェック：
・血清カルシウム値のチェック：
,1ランクアップをめざす！がん疼痛治療(2013),,,148


【7.1.6.a】使用法：主にゾレドロン酸
↓《重要です》
前立腺癌骨転移に対するゾメタの使用
　前立腺癌患者に対するゾレドロン酸の使用法については、IUCC(International UnionAgainst Cancer)とICUD (International Consultation on Urological Diseases)が行った第3回International Consultation on Prostate Cancerで治療指針が提示されている。これによると最も推奨レベルが高いのは骨スキャン陽性のホルモン抵抗性の患者であるが、ホルモン感受性であっても骨スキャン陽性の患者では「使用することを強く考慮すべき」、骨スキャン陰性であってもホルモン抵抗性の患者では骨転移発現のリスクが高いことから「医師の判断で使用」となっている。また、骨喪失を認める場合には、いずれの段階にあってもゾレドロン酸の投与を考慮することが勧められている。
　しかし骨スキャン陰性で骨喪失のないホルモン感受性例に対するゾレドロン酸の予防的投与は、現時点ではエビデンスがないため推奨されていない。

【第3回International Consultation on Prostate Cancerに
おけるゾレドロン酸の治療指針】

患者の病態	静注ビスホスホネードの適応(ゾレドロン酸)
骨スキャン陰性 　ホルモン感受性患者*	なし
骨スキャン陰性 　ホルモン抵抗性患者*	医師の判断で使用 　患者をきちんとモニタリングする
骨スキャン陽性 　ホルモン感受性患者*	使用することを強く考慮すべき
骨スキャン陽性 　ホルモン抵抗性患者*	あり
*：骨喪失のある患者は、ビスホスホネート(ゾレドロン酸)の投与を考慮する。

,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,129



【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスホネートの副作用
　急性の副作用として、発熱と頭痛の頻度が高く、特に発熱は約半数の症例で認められる。しかしながら、いずれも1〜2日で改善する場合が多く、NSAIDsなどで対処が可能である。また、全身倦怠感や眼球結膜の充血が認められることもある。これらの症状は、初回点滴時に最も強く認められ、2回目以降は軽度になることが多い。これらの副作用発現に際して、必ずしも急性の炎症反応が認められるとは限らず、その発症機序は十分理解されていない。ビスホスホネートに特異的な副作用として、歯科治療中に顎骨壊死および骨髄炎を生じた事例が報告されている。高カルシウム血症の治療中に歯科治療を行うことはきわめて稀なことと思われるが、このような可能性にも配慮することが必要である。
　薬剤の作用機序から想定される臨床的問題としては、低カルシウム血症を生じる可能性があり、点滴後数日間は注意が必要である。しかしながら、fibrous dysplasiaや骨形成不全症などの代謝性骨疾患症例に対するビスホスホネート点滴投与の経験から、通常使用量では臨床的に重篤な低カルシウム血症をきたす可能性は低いものと考えられる。一方で、ビスホスホネート点滴前に脱水が十分に改善されていなかったり、並行して行った化学療法が著効を示したりした場合には、予期せぬ低カルシウム血症を生じる可能性があるので、状況に応じた対応が必要である。また、骨吸収が強力に抑制されることから、低リン血症を認めることがある。実際には、低カルシウム血症よりも低リン血症の発現頻度のほうが高率である。しかしながら、血清リン値が1mg/dLを切るような著しい低リン血症の場合を除いて、高カルシウム血症が臨床的に問題となっている症例に経静脈的にリンを補充することは危険を伴うので慎重な対応が求められる。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,52


＃10new!
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスホネートの副作用
　急性期反応(acute phase reaction:APR)は、BP製剤開始後に発熱や筋肉痛、疲労感、骨痛などの症状を認めるもので、BP製剤の中でも注射剤での発生頻度が比較的高い。経口剤でも特に初回内服時に発生することがある。一回用量が多いほど起きやすい。症状は軽度で短期間で改善し、再燃も少ないことから基本的には心配ないが、BP開始時には必ず説明しておかなければならない。また、症状がつらい場合には解熱鎮痛薬の使用も有効であり、アセトアミノフェンなどをあらかじめ処方しておくこともある。
　その他、顎骨壊死や非定型大腿骨骨幹部骨折(atypical femoral fracture:AFF)など、非常にまれだが重篤な副作用にも注意が必要である。 ,薬局(2020),71,11,40

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスフォスフォネートの副作用
　ビスフォスフォネートは病的骨折、骨への放射線治療や手術の必要度、脊髄圧迫、高カルシウム血症を含む骨格系の有病率を減らす。
　使用可能なビスフォスフォネートは異なる副作用の特徴を持つ。ビスフォスフォネートの最も頻度の高い副作用には腎毒性、急性の風邪様の反応、胃腸障害、顎骨壊死がある。
　これらの副作用の出現率は薬剤によって有意に異なる。腎毒性は重篤である可能性があり、ゾレンドロン酸とパミドロン酸に多い。腎機能を投与前と治療中にモニターすべきである。経口薬の場合のみ問題となる胃腸障害の発現を減らすために、用量指示の遵守が重要である。急性反応は一過性で、アセトアミノフェンやNSAIDsで対応可能なものである。
　顎骨壊死の頻度は非常に低く正確な発生率は不明であるが、注意すべき合併症である。顎骨壊死は、責任薬剤の中止によっても改善せず、用量と投与期間に関連があるようである。また、経口投与でもこれを生じることがあり、歯科疾患や処置時に生じる頻度が有意に高いようである。患者の全身状態を考慮すると、歯科疾患がある場合にはピスフォスフォネートの治療前と治療期間中に歯科による評価と注意深いモニタリングが推奨される。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,126

＃7
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスホネートの静脈内投与による全身性炎症反応
　発熱、筋肉痛、関節痛、悪心・嘔吐などの急性全身性炎症反応は、ビスホスホネートを静脈内注射した患者の25〜50％に発生する。その発生には、炎症細胞からのサイトカインの放出が関係していると考えられている。通常、投与後2日以内に発症し、発熱は軽度であるが、ときに硬直(rigor)が起こることがある。また、骨の痛みが発生することがあり、その多くは投与後12時間未満に起こる。これらの症状は、アセトアミノフェン(カロナール)または非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の1〜2日間の投与で治療できる。一般に、これらの薬物の1回投与量は、繰り返し投与あるいはビスホスホネート静脈内注射前の予防的投与の場合少なくなる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,550

＃7
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスホネートの副作用としての眼毒性
　ビスホスホネートの投与により稀ではあるが、副作用として眼の痛みや充血、腫脹、視覚の異常、眼球運動障害(直筋群の浮腫による)を伴う眼の炎症が起こりうる。典型的には、ビスホスホネートを1〜2回投与後の2日間以内に両眼に症状が出現する。また、他の急性全身性炎症反応が生じることもある。眼科医の早急な診断と適切な治療を受ける必要がある。他方、このような治療を受けなくとも速やかに寛解するような軽症の患者には同種のビスホスホネート製剤の使用を継続することができるが、ぶどう膜炎や強膜炎などが認められる重症例には、同種のビスホスホネート製剤の再投与を避けるべきである。また、非窒素含有ビスホスホネート製剤への切り替えは許容されるが、その際には眼科医や内分泌科医に助言を求めるべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,552

【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用
　1)発熱
　窒素を含むビスホスフォネートの投与で発現する。初回投与後72時間以内に37〜38℃の発熱となるが、症例によっては38℃を超えることもある。

　2)一過性疼痛増悪
　投与当日から翌日にかけて生じることが多いが、投与ごとに生じる場合もある。一過性疼痛増悪は患者の不安を増大させる可能性もあるので、事前に患者に十分な説明を行っておくことが必要である。また、あらかじめNSAIDsの投与を行っていくのも予防法の一つと考える。

　3)低カルシウム血症
　稀ではあるが、ビスホスフォネート投与前後に、必ず血清カルシウム値を測定すべきである。報告によると、脱水のため見かけ上、正常血清カルシウム値を示していたが、ビスホスフォネート投与と脱水補正を同時期に行ったことにより、低カルシウム血症となりテタニー症状が出現した症例もある。投与から3〜4日目が最も血清カルシウム値が低値となる印象がある。また、プロトンボンプ阻害薬を内服している患者は、腸管からのカルシウムの吸収が阻害されているのでさらに注意が必要である。

　4)急性腎機能障害
　投与方法を守れば、臨床的にはほとんど心配ない。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,165

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
低カルシウム血症と痙攣
　ビタミンD欠乏症を合併した前立腺癌患者にゾレドロネートを投与し有症候性の低カルシウム血症が発症したとの報告がみられる。さらに近年、数多く投与されるようになったプロトンポンプ阻害剤を内服しているような場合には、腸管からのカルシウム吸収が阻害されることがあるので注意を要する。また、脳転移を有する症例では、たとえ血清カルシウム値が正常範囲内の変動であってもカルシウム値の変動には注意する必要がある。つまり、通常では問題とならない程度のカルシウム値の変動でも、脳転移を有する症例では痙攣を誘発する可能性が高い。したがって、脳転移を有する症例に対してBP療法を行う場合には、少なくとも初回BP投与は、長時間かけて投与するほうが望ましい。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,34

＃8
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスフォスフォネートとデノスマブによる低カルシウム血症
　低カルシウム血症に関しては、高カルシウム血症の治療に対して用いる以外の場合［つまりカルシウム値［血清カルシウム値＋（4ーアルブミン値)｝が10.5以上ではない場合］にはカルシウムの補充が必要である。
　「毎日少なくともカルシウムとして500mg及び天然型ビタミンDとして4001Uの投与を行うこと」が推奨されている。カルシウム値が最も低下するのはゾメタでは4〜7日とされており、ランマークはTmaxの中央値が8〜10日とされており、その頃は特に注意が必要。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,128

　
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用
　アレディアの副作用としては、発熱、無症候性低カルシウム血症が最も一般的である。発熱の頻度は約10〜20%とされている。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,41


【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用：低Ca血症
　ビスホスフォネート投与における低Ca血症の発症率は、本邦の治験ではpamidronate 30 mg、45 mgにてそれぞれ7.3% (3/41)、14.0% (8/57)であったが、PTHによる代償機構が働くため、ほとんどが無症候性であり問題とならない。血中Ca濃度が正常な骨転移例などへの投与においても、多くの場合、血清Ca濃度は正常下限以内にとどまり、著明な低Ca血症の発症はまれである。
,ターミナルケア(2001),11,6,445

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
全身倦怠感
　血清電解質を測定しても問題となるような変動を認めないにもかかわらず、全身倦怠感が生じることがある。この原因は不明であるが、倦怠感が数日間持続することもある。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,36

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
下肢のしびれ
　BP投与を行い溶骨性病変の改善が得られるのは、骨転移治療の観点からは好ましいことであるが、BPによる化骨吸収阻害が臨床的に問題となることがある。特に脊椎骨転移に対してBP療法が奏効すると、大量に形成された化骨が吸収されず下肢のしびれが生じることがある。このような場合には、一定期間BP療法を休止すると症状が改善することが多い。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,36

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
↓《重要です》
ビスフォスフォネート投与による発熱と一過性疼痛増悪
　BP投与により発熱が認められることがある。発熱は、通常は37〜38℃程度であるが、時に39℃程度に及ぶこともある。発熱は、アミノBP投与で発現し、第1世代のBP投与では発現しない。また、アミノBPの初回投与後72時間以内に発現し、同-BP剤を反復投与しても2回目以降の投与では基本的には発現しないとされている。しかしながら、実地臨床では、2回目投与でも発熱は認められる場合もあるようである。アレンドロネー卜やインカドロネート10mgの30分投与では、著者自身(尾浦正二:和歌山県立医科大学第一外科助教授)は2回目投与で発熱を認めた症例は経験していないが、パミドロネート90mgの60分投与を行った症例で少数ではあるが2回目投与時に発熱を経験している。
　また、同じアミノBPでも経口アミノBP剤投与では発熱は生じない。この発熱の発現機序は明らかでないが、血液データでCRP上昇も時に認められる。
　一過性疼痛増悪がBP投与により発現することもある。一過性疼痛増悪は、発熱発現時期とほぼ同時期のBP投与当日から翌日にかけて発生することが多い。ただ一過性疼痛増悪は、発熱とは異なり、BP投与ごとに発現することが多い。
　発熱と一過性疼痛増悪がBP療法を行う上で最も注意を要する副作用である。つまり、骨転移による癌性骨疼痛以外には、特に問題となる症状を認めない状態から突然高熱を発すると、患者の不安は極度に高まる。また、癌性骨疼痛軽減を目的にBP療法を開始したにもかかわらず、一過性とはいえ癌性骨疼痛の増悪がみられると患者が医師に対して不信感を抱くようになる。それゆえ、この2つの副作用は、BP療法開始時には必ず説明しておき、あらかじめロキソプロフェンなどのNSAIDsを3日分程度処方しておくとよい。この2つの副作用は、NSAIDsで容易にコントロール可能である。さらに一過性疼痛増悪に関しては、その機序は不明であるが、投与されたBPが疼痛を惹起している骨転移部位に吸着することにより発現することが明らかであるため、効果発現のための第一ステップであると説明しておくとよい。著者自身は、一過性疼痛増悪を認めると、その後に獲痛緩和が得られる症例を多数経験しているため、｢BPを投与して痛みが強くなった場合には、その後に効果が期待できる可能性が高い」と説明している。このように説明しておくとBP投与により一過性疼痛増悪が認められた場合にも不信感を抱かれることはなく、逆に患者に喜ばれる結果となる。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,34

＃5
【7.1.6.a】副作用：全般
ゾレドロネートの副作用
(1)一過性疼痛増悪
　ビスホスホネートには、すべて一過性の疼痛増悪が一定の頻度でみられる．がん性骨疼痛を有する患者に対し、疼痛軽減を目的としてゾレドロネート投与を行い、一過性とはいえ疼痛増悪がみられると、患者の不安は極めて大きくなるため、ゾレドロネート初回投与時には必ず説明する必要がある副作用である。
(2)発熱
　発熱に関しては、ビスホスホネート初回投与後72時間以内の発症が圧倒的であるが、最強の効力を有するゾレドロネートの投与やパミドロネート90 mgの短時間投与(60分投与)では、しばしば2回目以降の投与でもみられる．この副作用も、説明がなく発生すると。患者の主治医に対する不信感は払拭し難いものとなるため、必ずあらかじめ説明しておく必要がある．前項の一過性疼痛増悪と発熱は、ともにNSAIDsで制御可能であり、十分な説明を行った後に3日分程度処方しておくとよい。
(3)急性腎機能障害
　経静脈的に投与されたビスホスホネートは、ごく短時間で血中のCaと複合体を形成する。この複合体は、当初、可溶性の複合体として存在するが、ビスホスホネートの投与量が大量かつ急速投与の場合には、複合体が析出し尿細管障害を惹起し得る。しかしながら、初期のビスホスホネート製剤は、数百mgから1ｇといった大量投与を必要としたが、ゾレドロネートは4mgの投与であり、急性腎機能障害は患者に対して説明する必要はあるが、ほぼ無視し得る副作用といえる。逆に、高Ca血症を有しているような場合には、高Ca血症の是正効果により、ビスホスホネート投与後に腎機能障害が改善することが多い、
(4)顎骨壊死
　ビスホスホネート投与中に顎骨壊死が発生することが最近注目を浴びている、病因は不明であるが、抜歯などの歯科治療を行っている症例で認められることが多いため、顎骨の炎症の治癒に及ぼすビスホスホネートの悪影響によるものと想定されている．その正確な発生頻度は不明であるが、前向き試験では6.7%と報告されている．顎骨壊死は、パミドロネートよりもゾレドロネート投与で高頻度に発生することも判明している．顎骨壊死に対する適切な治療法は確立されていないが、症状が重篤な場合は、ビスホスホネート投与の中止を行った上で、歯科的局所療法を行わざるを得ない．逆に、ゾレドロネートの投与を考慮する症例が治療を要する歯ないし歯肉の疾患を有している場合、時間的に余裕があれば歯科治療を先行させ、□腔内の清浄化を得た後にゾレドロネート投与を開始するのが望ましい。
,ペインクリニック(2008),29,6,756

＃6
【7.1.6.a】副作用：全般
・眼毒性
　ビスホスホネートの投与により稀ではあるが、副作用として眼の痛みや充血、腫脹視覚の異常、眼球運動障害(直筋群の浮腫による)を伴う眼の炎症が起こりうる。典型的には、ビスホスホネートを1〜2回投与後の2日間以内に両眼に症状が出現する。また、他の急性全身性炎症反応が生じることもある。眼科医の適切かつ早急な診断と治療を受ける必要がある。他方、このような治療を受けなくとも速やかに緩解するような軽症の患者には同種のビスホスホネート製剤の使用を継続することができるが、ぶどう膜炎や強膜炎などが認められる重症例には、同種のビスホスホネート製剤の再投与を避けるべきである。また、非窒素含有ビスホスホネート製剤への切り替えは許容されるが、その際には眼科医や内分泌科医に助言を求めるべきである。

・他の新しい毒性
　ビスホスホネートによる治療を行った数日、数か月あるいは数年後に、強度な(ときには患者を無能力な状態にするほどの)筋骨格系の痛みが発生するとの報告がある。
　この毒性は、一般にはビスホスホネートを骨粗鬆症やパジェット病に対して経口的に使用した場合に生じるが、アメリカ食品医薬品局(FDA)は、さらにビスホスホネートの静脈内注射との関連性についても調査を進めているまた、この痛みは、上記の急性全身性炎症反応に関連した関節痛や筋肉痛とは異なり、ビスホスホネートの投与を一時的あるいは永久的に停止すると好転する。
　さらに、FDAは、ビスホスホネートの使用と心房細動の発生との関連についても調査を進めている。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,476


【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用：石灰化阻害
　アレディアを長期に継続しても、カルシウムホメオスターシスには影響が生じないことが判明している。また、ダイドロネルで指摘されていた石灰化阻害(骨軟化症の発生)は、アレディアの場合、骨吸収抑制作用を発揮する投与量と石灰化抑制作用を発揮する投与量が近接していないため、危惧する必要はない。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,44


【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用：骨代謝回転の抑制
　長期間のビスホスホネート(アレンドロン酸)投与が骨の代謝回転や、日常的なストレスによって生じる生理的な骨の微細損傷の治癒を抑えることが報告されている。組織学的には骨芽細胞活性と、骨基質産生の低下が原因のようである。長期にわたってビスホスホネート投与を行う場合は、注意深い経過観察と迅速な対応が望まれる。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,30

　
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用
　アレディアの主な副作用としては、軽度の発熱(投与後24〜36時間以内に出現し、約20%の患者で2日程度持続する)、悪心、嘔吐、低リン血症、低マグネシウム血症などの電解質異常、不整脈(短時間の投与で起こりやすい)などが報告されている。
,ターミナルケア(1997),7,2,126


【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用：小児の大理石骨病
　Whyteらは小児にパミドロン酸を投与した場合に、骨幹端のモデリングが影響を受け、大理石骨病が誘発されることを報告し、小児へのビスホスホネート投与に対して警告を投げかけた。最近、Wardらは定量的に骨幹端のモデリングを計測した結果、パミドロン酸にそのような作用を認めなかったと報告している。どちらの結果も正しいと思われるが、いずれにしても小児へのビスホスホネート投与は慎重に、注意深く行われるべきであろう。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,30

　
【7.1.6.a】副作用：全般
アレディアによる肝機能障害
　アレディアには肝機能障害の副作用が存在するため、肝硬変を合併する患者や肝臓転移を併発している患者にアレディアを投与する場合には、若干の注意を払うべきであるが、実際にはほとんど問題となることはないと思われる。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,17

　
【7.1.6.a】副作用：全般
ビスホスフォネートの副作用：耳鼻科的障害
　アレディアの最も問題となる副作用としては、非常に頻度は少ないものの、耳鼻科的障害があげられる。本剤を投与された耳硬化症患者に不可逆的な難聴、耳鳴りが一例ずつ報告されている。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,45


【7.1.6.a】：顎骨壊死
アレディア、ゾメタによる顎骨壊死
　抜歯などの歯科処置の既往があり、化学療法もしくはコルチコステロイド治療を併用しているがん患者では、顎骨壊死および骨髄炎が現れることがある。リスク因子(悪性腫瘍、化学療法、コルチコステロイド治療、口腔の不衛生、歯科処置の既往など)のある患者に本剤を投与する場合には、適切な歯科検査を受けたうえで行うこと。また、本剤投与中は侵襲的な歯科処置はできるかぎり避けること。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,76


＃8
【7.1.6.a】：顎骨壊死
ビスホスホネートによる顎骨壊死
　すべてのビスホスホネート(およびデノスマブ)は顎骨壊死のリスクを上昇させる。例えば、顎骨は咀嚼、義歯からの繰り返される軽度の局所外傷、微生物からの感染しやすさが組み合わさり、特に影響を受けやすい。これはビスホスホネートで骨の修復が阻害され、対応できない骨修復の需要を増加させ、局所的な骨の壊死をもたらす。
　顎骨壊死はビスホスホネート使用のわずか4か月後に報告されているが、患者は通常1年間、ビスホスホネートによる治療を受ける。他のリスク因子には、歯科処置、歯の健康不良、血液凝固障害、貧血、化学療法、コルチコステロイドの使用がある。
　骨壊死は、無症候性の骨の曝露、または顔面痛、虹彩、皮膚瘻からの悪臭排出物、口腔上顎洞瘻および下顎または上顎の無感覚からくる慢性副鼻腔炎で発現することがある。骨髄炎の可能性もある。
　骨壊死は、単純X線写真では斑点として表示され、骨スキャンでは骨転移と混同されることがある。病的骨折が起こりうる。
　長期的な予後は通常不良であるため、予防は推奨されるアプローチの重要な手段の1つである。
・ビスホスホネート長期投与開始前の予防歯科治療。例：感染症の治療、抜歯
・歯科医師または歯科衛生士による定期的な歯の清掃など、良好な歯科衛生を促す
・投与中の侵襲的な歯科処置を避ける
・外傷を最小限に抑える。例：義歯の患者は軟らかいソフトライナーを使用する

骨壊死が起こった場合は、
・ビスホスホネートの投与を中止する。しかし、病変が現れ続ける可能性がある
・感染症の治療をする。例：抗菌薬、クロルヘキシジン口内洗浄液、定期的な小さな創面切除および傷の洗浄(悪化させる可能性があるため大きな創面切除は避ける）
・他の選択肢がない場合を除き、大手術は避ける。例：腐骨、病的骨折、口腔上顎洞痩による手術
　緊急処置により事前の歯科検診ができない場合、ビスホスホネートの長期投与が予定される患者については、1〜2か月以内に歯科診療および何らかの治療を行うべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,383

＃8
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死

【BRONJ :Stage分類】

ステージ分類	病態	対処法
潜在的リスク あり	顎骨の露出、壊死を認めないが、経口または経静 脈的にビスホスホネート系薬剤の投与をされている	患者の評価を行う必要がある。特に処置の必要は ない
ステージ0	顎骨の露出、壊死を認めないが、非特異的な臨床 所見や症状を認める	鎮痛薬や抗菌薬の使用を含む全身処置
ステージ1	無症状で感染を伴わない骨露出、骨壊死	抗菌作用のある含嗽薬の使用、3カ月ごとの経過 観察、ビスホスホネート製剤の継続の評価検討
ステージ2	感染を伴う骨露出、骨壊死疼痛発赤を伴い、排膿 がある場合とない場合がある。	経口抗菌薬の使用、抗菌作用のある含嗽薬の使 用、疼痛コントロール、軟組織の炎症を緩和するた めの表面のデブリドメント
ステージ3	疼痛、感染を伴う骨露出、骨壊死で、以下のいずれ かを伴うもの。病的骨折、外歯瘻、または下顎下縁に いたる骨吸収と破壊	抗菌作用のある含嗽薬の使用、感染治療、疼痛コ ントロール、外科的デブリドメント、切除より長期間 におよぶ感染・疼痛コントロール

薬物治療について
・抗菌薬投与が行われることが多く、第1選択はペニシリン系抗菌薬が推奨されている。ペニシリンアレルギーを有する例ではクリンダマイシンなどが使用される。国立がん研究センター東病院歯科では投与後3〜6カ月の時点で効果判定を行い、継続の有無を判断している。
・処方例
　�@アモキシシリン(サワシリン)1回500mg1日3回
　�Aスルタミシリントシル酸塩(ユナシン) 1回375mg1日3回
　�Bクリンダマイシン(ダラシン)1回150mg1日4回
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,225

＃6
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死
　BP投与との因果関係が明確ではないが骨壊死、特に顎骨壊死がBP投与例で報告されている。BP投与例における発現比率はきわめて低率(290万例中610例)であるが、多発性骨髄腫や乳癌で本副作用が認められている。多発性骨髄腫では、顎骨病変を有する症例も少なくないため病変の進行との相関も考慮されうるが本副作用に対する注意は必要である。また、本副作用は歯科治療中の患者に好発しているためBP投与中は抜歯等の侵襲的歯科治療は回避すべきである。BP投与中は口腔内を清潔に保ち、顎の何らかの症状が発現した場合には、口腔外科の専門医の診察を受けるように指示すべきである。
,ビスホスホネート療法ハンドブック(2005),,,38

【7.1.6.a】：顎骨壊死
アレディア、ゾメタによる顎骨壊死
　因果関係は不明であるが、乳癌、前立腺癌、そして多発性骨髄腫の患者で、骨転移や高カルシウム血症治療のために、ビスホスホネート(パミドロン酸、ゾレドロン酸)の点滴投与を受け、その間に抜歯などの歯科治療を受けた後に、顎骨に壊死がみられたとの報告がある。パミドロン酸に比べて、ゾレドロン酸投与を受けている癌患者において、より短い期間に、高頻度に顎骨壊死がみられるようである。ビスホスホネートを投与されている癌患者に歯科治療を行う場合には、十分な検討と慎重な前処置、対応が必要であろう。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,30

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
↓《重要です》
顎骨壊死のリスクファクターがなければビスフォスフォネートは休薬しない
　以前からリスクが指摘されている薬剤関連顎骨壊死が増えている。「ビスフォスフォネート（BP）を使用する患者に侵襲的歯科治療を行う前には、顎骨壊死を防ぐために休薬が絶対必要」と考える歯科医がいまだ多く、結果的に高齢者を中心に「抜歯難民」が増えているのが顎骨壊死増加の一因と考えられている。
　また、これまで薬剤関連顎骨壊死は癌患者の方が骨粗鬆症患者よりも多いと考えられてきたが、前述の全国調査では両疾患がほぼ同数。岸本氏らの兵庫県における調査では骨粗鬆症患者の方が癌患者をわずかに上回るという、これまでの定説とは異なる結果となった

　2010年、日本骨代謝学会、日本骨粗鬆症学会、日本歯科放射線学会、日本歯周病学会、日本口腔外科学会の5学会は「ビスフォスフォネート関連顎骨壊死に対するポジションペーパー」を発表。癌患者、BP使用歴が3年未満でリスクファクター（歯周病や歯周膿瘍の既往、糖尿病など）がない患者は、「原則として休薬はしない」とした。そして、3年以上のBP使用歴があるか、リスクファクターがある場合で、骨折のリスクが高くない患者に「休薬が望ましい」とした。
,抜歯前はビスフォスフォネートを一律に中止するという誤解(2016),,,1

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
ビスフォスフォネート休薬の有効性はない
　薬剤関連顎骨壊死の原因として考えられているのは、感染、骨代謝抑制、血管新生抑制など。田口氏は「経口BPの場合、骨代謝抑制や血管新生抑制の作用はそれほど強くなく、それらの作用だけで抜歯後の顎骨壊死を起こすとは考え難い。経口BPに関連する顎骨壊死の最大の原因は感染であり、休薬によって顎骨壊死は防げないのは当然のこと」との意見だ。実際、薬剤関連顎骨壊死の予防に対するBP休薬の有効性について、明確なエビデンスは示されておらず、そのことはポジションペーパーでも言及している。
　さらに田口氏はこの調査で、BPを休薬した患者の3〜5％程度に骨折が起こっていることにも着目する。「海外ではBPを中断すると骨折リスクが高まるというデータもある。特に高齢者では骨折による影響は大きい。リスクをトータルで考えると、骨粗鬆症治療薬としてのBPは休薬すべきではない」と訴える。この点については、近く発表されるポジションペーパー改訂版で、BPを休薬した患者の顎骨壊死の発生率や骨折率が盛り込まれる予定だ。
,抜歯前はビスフォスフォネートを一律に中止するという誤解(2016),,,3

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死(Osteonecrosis of the Jaw;ONJ)発症の原因は解明されていない
　骨吸収抑制薬関連顎骨壊死(Anti-Resorptive agents-related ONJ;ARONJ)とも呼ばれる

　ARONJ発症の明らかな原因はいまだ解明されていない。過去の報告では、抜歯などの顎骨に対する侵襲的処置と関連して生じることが多いとされているが、侵襲的処置を行っていなくてもARONJを発症するケースもある。また、口腔細菌が関与しているという報告もあり、発症機序に関してはまだ不明な点も多いため、予防に努めることが重要である。
,緩和ケア(2017),27,1,42

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
↓《重要です》
顎骨壊死：主治医と歯科医師の密接な連携が重要
　ARONJを予防するために、主治医と歯科医師の密接な連携は必須である。骨吸収抑制薬治療を開始する前に歯科受診をすることが重要であり、口腔内診査により、う蝕・歯周病の状態を評価し、歯周治療により口腔衛生状態を改善させる。また、保存困難な状態の歯があれば骨吸収抑制薬を開始する前に予め抜歯を実施することも必要となる。抜歯後から骨吸収抑制薬投与開始までの期間としては、抜歯創の十分な骨性治癒が見られる2力月前後が望ましい。しかし、骨転移や全身の状態から投与時期を早める必要がある場合は、抜歯創が上皮化する2週間程度待ち、創部の感染徴候がないことを確認したうえで投与を開始する。さらに、高カルシウム血症などで緊急的に骨吸収抑制薬投与開始となったケースでは、その後の侵襲的歯科治療は可及的に避け、歯周治療や口腔ケアなどの保存的療法にて口腔衛生状態の改善に努める必要がある。しかし、それでも歯の動揺が増大して、抜歯が避けられない状態となった場合は、基本的に骨吸収抑制薬は休薬せずに、抜歯術前から抗菌薬を投与することで感染予防に注意して処置を実施する。
,緩和ケア(2017),27,1,43

＃10new!
【7.1.6.a】：顎骨壊死
デノスマブでも顎骨壊死は生じる
　BP製剤を使用している場合、抜歯などの侵襲的な歯科治療や局所感染により顎骨壊死を生じることがある。デノスマブにおいても同様に顎骨壊死を発生することがあり、骨吸収抑制薬関連顎骨壊死(antiresorptive agentrelated osteonecrosis of the jaw:ARONJ)としてまとめられている。特に悪性腫傷や化学療法、グルココルチコイド治療などとの関連が強い。そのため、BP製剤を使用する場合は、口腔内の管理状態を確認し、定期的な歯科受診および適切な治療により口腔内を消潔に保つことが重要である。ARONJが発生した場合には完治するまでBP製剤の休薬が望ましいが、侵襲的歯科治療時の休薬については骨折リスクを考慮して個々に判断する必要がある。基本的には速やかに適切な歯科処置を行うことが重要で、原則休薬は不要である。また、BP製剤を長期使用している場合、非外傷性のAFFが発症することが報告されている。大腿〜股関節痛などの前駆症状にも注意が必要である。
,薬局(2020),71,11,40

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死：予防的歯科処置が重要
　顎骨壊死については、骨代謝修飾薬投与前に歯科処置および口腔清掃指導を実施する。つまり予防的対応が重要である。もし生じた場合は、骨代謝修飾薬はできる範囲で中止し、抗菌薬の長期投与、あるいは顎骨切除などで対応されることが多い。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,171

＃7
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死を予防するために
　すべてのビスホスホネート(およびデノスマブ)は、顎骨の壊死を起こすリスクを持っていることが知られている。ほとんどの報告は、骨転移に対するゾレドロン酸あるいはパミドロン酸二ナトリウムの長期投与によるものである。骨の壊死は4か月間程度のビスホスホネートの投与で起こったと報告されているが、患者は一般に何年もビスホスホネートを使用する(投与期間の平均値および中間値は、それぞれほぼ1年および2〜3年である)。骨壊死の正確な発生率を示すのは難しいが、いくつかの研究では、ゾレドロン酸の長期投与を受けた患者の10%、およびパミドロン酸二ナトリウムの長期投与を受けた患者の4％で認められている。その他の顎骨壊死のリスク因子としては、歯科での診療処置(患者の約60％との報告がある)、歯の衛生保持不足、血液凝固の異常、貧血、さらに可能性のあるのは、がん化学療法やコルチコステロイド投与である。
　顎を構成する複数の骨は、局所的な小さな外傷の繰り返し(例えば、咀嚼や義歯がもたらす)と微生物への感染しやすさが重なり、壊死を生じやすくなっている。外傷や感染で必要となる骨修復はビスホスホネートによって妨げられ、骨の修復がなされず、結果として骨に局所的な壊死が発生する。また、ビスホスホネートの抗血管新生作用も、骨壊死の発生に関係していると考えられている。
　骨壊死は、下顎あるいは上顎骨の1か所または複数か所に発生する無症状の骨露出、あるいは口腔顔面痛、開口困難、悪臭のある排出物が流出する皮膚瘻(頬部瘻)、口腔上顎洞瘻に起因する慢性副鼻腔炎、上顎または下顎のしびれ感などを伴う。探索子(ゾンデ)を入れても、壊死した骨には圧痛も出血もないことが多い。口腔内の細菌叢や放線菌類による骨髄炎を生じることもある。骨壊死は単純X線撮影上では斑状骨として描写され、骨スキャン上では骨転移巣と混同されることがある。また、病的骨折を起こすことがある。
　治療は、臨床経験に基づいて行われる。骨壊死の長期的な転帰は一般に不良であり、ごく少数の患者だけに改善や完治がみられる。したがって、骨壊死に対しては、以下のような予防的アプローチが推奨される。

・ビスホスホネートの長期的投与開始前に、予防目的の歯科治療を行う(例えば、感染の治療や抜歯など）
・歯科医師や歯科衛生士による定期的な歯牙の清掃などにより、良好な歯科衛生を保持する
・ビスホスホネート投与中には侵襲的な歯科治療を回避する
・義歯へのソフトライナーの使用など、外傷の防止や最小化に努める

　また、骨壊死が生じた場合には、以下のように対応する必要がある：
・ビスホスホネートの使用を中止する(新しい病変の出現は続く）
・抗菌薬の使用、クロルヘキシジンによる口内洗浄、定期的な小規模のデブリドマンや口腔内洗浄により、感染症を治療する(規模の大きいデブリドマンは、感染症を悪化させるので回避する）
・腐骨、特発性骨折、口腔上顎洞瘻への対応などの他に治療選択肢がない場合を除き、大手術を回避する
　緊急に治療が必要となった場合など、事前の歯科検診を受ける時間の余裕がない場合は、長期間にわたるビスホスホネートによる定期的治療を受けることを予期して、1〜2か月以内に患者を歯科医師に紹介し、必要な治療を受けられるようにすべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,551

＃8
【7.1.6.a】：顎骨壊死
顎骨壊死：抜歯後の延期期間
　全身状態が許せば、注射用BP製剤による治療開始は、抜歯部位の粘膜形成が完了するか(14〜21日)、骨が十分に治癒するまで延期すること。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,295

＃8
【7.1.6.a】：顎骨壊死
骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の疫学と漢方薬の使い方
・骨吸収抑制薬を投与されている患者が抜歯などの観血的歯科治療を受けた後、顎骨壊死が発症することが問題となっている。
・現在のところ、骨吸収抑制薬関連顎骨壊死(ARONJ)に対する治療法は確立されておらず、患者は長期間にわたる疼痛、顎骨の露出や局所の感染に悩まされている。
・ARONJの治療法は確立されてはいないが、漢方薬を使用することにより、抗菌、鎮痛、免疫力の改善を期待できる。
・排膿散及湯は患部が発赤し熱感をもつARONJの場合に、感染コントロールを目的とする漢方薬として有効である。
・十全大補湯は、慢性炎症や気虚状態に伴う体力低下や免疫機能低下を改善し、長期化したARONJの治療に有効である。

　新たな骨吸収抑制薬として登場したデノスマブは、半減期が1カ月前後と短く、BP製剤のように骨に沈着残留せず、破骨細胞にアポトーシスを誘導しないなどの違いから、顎骨壊死は発生しないと期待されたが、顎骨壊死がほぼ同じ頻度で発生することが判明した、これらBP製剤とデノスマブの破骨細胞を治療ターゲットとした骨吸収抑制薬による顎骨壊死を包括してARONJといわれている。
　骨吸収抑制薬の中でも、窒素を含有する注射用BP製剤は窒素非含有BP製剤よりもARONJ発症リスクが高く、ゾレドロン酸(ゾメタ)は顎骨壊死発生頻度が最も高いとされている。窒素含有BP治療を受けている骨粗鬆症患者における顎骨壊死発生率は0.001〜0.01%であるといわれている。がん患者におけるARONJの発生頻度は2%以下と報告されているが、骨粗鬆症患者よりも高い。一般的にがん患者は、抗がん薬、および副腎皮質ステロイド投与、あるいは放射線治療などを受けていることが多く、免疫機能が低下しており、中でも乳癌は骨転移を併発することが多く骨吸収抑制薬による治療が不可欠であり、おのずとARONJ発生頻度が高まる。
　また、併用薬として、がん患者に近年使用頻度が高まっている血管新生阻害薬およびチロシンキナーゼ阻害薬はBP製剤やデノスマブと併用すると顎骨壊死の発生頻度が高まることが報告されており、リスク因子としてポジションペーパー2016に新たに追加されている。
　ARONJ発生の局所的リスク因子として、骨への侵襲的歯科処悩、口腔衛生状態の不良、歯周病や歯周膿瘍などの炎症疾患の既往が挙げられている。悪性腫瘍患者でBP製剤投与中の抜歯施行例における顎骨壊死の発現率は、6.67〜9.1％と報告がある。さらにBPは炎症部位に集まりやすいことが知られており、歯肉膿瘍、歯周病、根尖病変があれば、BP製剤が歯槽骨に強集職し、骨代謝回転が抑制され顎骨壊死が発症しやすいと考えられている。BP治療中あるいは治療後に装着したインプラントはリスク因子となる確率が高いことが報告されている。
,薬局(2018),69,2,110


【7.1.6.a】：顎骨壊死
アレディア、ゾメタによる顎骨壊死
　顎骨壊死は十分に定義されていない疾患であり、最近では、ビスホスホネートによる治療が施された患者において報告されており、ビスホスホネート静注点滴が毎月施行されている患者では特に顕著であった。顎骨は、歯を介して外界にさらされ、歯科手技による外傷が繰り返されるため、特に骨壊死をきたしやすいと考えられている。外界にさらされている骨が口内に存在することを除くと、顎骨壊死の明確な診断基準は確立されていない。顎骨壊死の病因は十分に解明されていないが、癌の診断、化学療法、ステロイド、および貧血や凝固不全、感染、既存の歯科疾患などの併発症を含む多数のリスクファクターが関連すると考えられている。顎骨壊死とビスホスホネート療法との因果関係は解明されていない。
　ビスホスホネート投与の癌患者における顎骨壊死については、2003年にMarxがはじめて文献で報告した。以降、その他の症例がいくつか報告されている。このような症例の多くでは、歯科手術、局所外傷、抜歯、または歯科感染の後に顎骨壊死が診断されている。癌の診断、化学療法、放射線療法、またはコルチコステロイド使用、併発症など、顎骨壊死のリスクファクターを有する患者は、歯科検査を受けたうえでビスホスホネート療法を開始すべきである。ビスホスホネートを投与している患者には、回復までに長期間を要することがあるので侵襲的な歯科手技を受けないように指導すべきであるが、歯科手技が必要とされた場合にビスホスホネート療法を中止することにより、顎骨壊死のリスクが低減すると示唆されるデータは認められない。
　ノバルティスファーマ社では、合計8,000例を超える患者が参加した臨床試験(ゾレドロン酸の試験25件、パミドロン酸の試験3件、ゾレドロン酸および高カルシウム血症の試験3件)の結果をレトロスペクティブに検討し、顎骨壊死の診断に合致する6症例を抽出した。いずれも、ビスホスホネート投与患者から報告されたものである。顎骨壊死の6症例すべてがコルチコステロイド併用、口腔感染、抜歯歴など、多数のリスクファクターを有していたことが判明した。
　ノバルティスファーマ社では、継続中の臨床試験ならびにUniversity of Texas MDAnderson Cancer Center (テキサス州ヒューストン)との共同によりレトロスペクティブにカルテを検討して、顎骨壊死報告のモニターを継続している。米国のゾレドロン酸の添付文書は前記の結果を反映して改訂されており、ゾレドロン酸を投与している患者は、定期的に歯科検査を受けるとともに可能な限り侵襲的な歯科手技を受けないように勧告されている。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,84

＃6
【7.1.6.a】：顎骨壊死
・顎骨の壊死(顎骨壊死)
　すべてのビスホスホネートは、顎骨の壊死を起こすリスクを持っていることが知られている。ほとんどの報告は、骨転移に対するゾレドロン酸あるいはパミドロン酸二ナトリウムの長期投与によるものである。骨の壊死は4か月間程度のビスホスホネートの投与で起こったと報告されているが、患者は一般に何年もビスホスホネートを使用する(投与期間の平均値および中間値は、それぞれほぼ1年および2〜3年である)。骨壊死の正確な発生率を示すのは難しいが、いくつかの研究では、ゾレドロン酸の長期投与を受けた患者の10%、およびパミドロン酸二ナトリウムの長期投与を受けた患者の4％で認められている。その他の顎骨壊死のリスクファクターとしては、歯科での診療処置(患者の約60％との報告がある)、歯の衛生保持不足、血液凝固の異常、貧血、さらに可能性のあるのは、がん化学療法やコルチコステロイド投与である。
　顎を構成する複数の骨は、局所的な小さな外傷の繰り返し(例えば、咀噛や義歯がもたらす)と微生物への感染しやすさが重なり、壊死を生じやすくなっている。外傷や感染で必要となる骨修復はビスホスホネートによって妨げられ、骨の修復がなされず、結果として骨に局所的な壊死が発生する。また、ビスホスホネートの抗血管新生作用も、骨壊死の発生に関係していると考えられている。
　骨壊死は、下顎あるいは上顎骨の1か所または複数か所に発生する無症状の骨露出、あるいは口腔顔面痛、開口困難、悪臭のある排出物が流出する皮膚瘻(頬部瘻)、口腔上顎洞瘻に起因する慢性副鼻腔炎、上顎または下顎のしびれ感などを伴う。探索子(ゾンデ)を入れても、壊死した骨には圧痛も出血もないことが多い。口腔内の細菌叢や放線菌類による骨髄炎を生じることもある。骨壊死は単純X線撮影上では斑状骨として描写され、骨スキャン上では骨転移巣と混同されることがある。また、病的骨折を起こすことがある。
　治療は、臨床経験に基づいて行われる。骨壊死の長期的な転帰は一般に不良であり、ごく少数の患者だけに改善や完治がみられる。したがって、骨壊死に対しては、以下のような予防的アプローチが推奨される：
　　・ビスホスホネートの長期的投与開始前に、予防目的の歯科治療を行う(例えば、感染の治療や抜歯など)
　　・歯科医師や歯科衛生士による定期的な歯牙の清掃などにより良好な歯科衛生を保持する
　　・侵襲的な歯科治療を回避する
　　・義歯へのソフトライナーの使用など、外傷の防止や最小化に努める
　また、骨壊死が生じた場合には、以下のように対応する必要がある：
　　・ビスホスホネートの使用を中止する。それでも新しい病変の出現が続く
　　・抗菌薬の使用、クロルヘキシジンによる口内洗浄、定期的な小規模のデブリドマンや口腔内洗浄により、感染症を治療する
　　　(規模の大きいデブリドマンは、感染症を悪化させるので回避する)
　　・腐骨、特発性骨折、口腔上顎洞瘻への対応などの他に治療選択肢がない場合を除き、大手術を回避する。
　緊急に治療が必要となった場合など、事前の歯科検診を受ける時間の余裕がない場合は、長期間にわたるビスホスホネートによる定期的治療を受けるために、1〜2か月以内に患者を歯科医師に紹介し、必要な治療を受けられるようにすべきである。
　 ,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,476

　
【7.1.6.a】：腎機能障害
ビスホスホネートの腎への作用
　アレディアは代謝を受けずに腎を唯一の排泄経路とする。しかし、本剤の投与によって明らかな腎機能障害が発生したとの報告はこれまでない。さらに高カルシウム血症に対しての臨床治験データでは、高カルシウム血症の改善と相俟って血清クレアチニン値が低下し、逆に腎機能が改善したとの結果が得られている。それゆえ、腎機能障害患者では、初回投与時のみ若干投与速度を遅く(4時間程度)して注意を払う必要はあると思われるが、腎機能障害の存在そのものが本療法の適応の是非を判断する因子とはなり得ない。
,癌性骨疼痛に対するパミドロネート療法(1997),,,43


【7.1.6.a】：腎機能障害
腎不全患者に対するビスホスホネートの使用
　ビスホスホネートは尿中に排泄されることから、腎不全患者では血中濃度が高くなる、あるいは作用が遷延する可能性がある。ただし投与されたビスホスホネートの多くは骨に沈着するため、現状ではクレアチニンクリアランスに応じた用量変更の明確な基準は存在しない。血液透折中の高カルシウム血症患者に対し、パミドロン酸の経静脈投与は安全であったとの報告があるが、重度腎不全患者に対するビスホスホネートの使用は、慎重に行う必要がある。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,44


【7.1.6.a】：腎機能障害
ビスホスホネートの腎への作用
　ビスホスホネートは腎から速やかに排泄される。したがって腎疾患をもつ患者への投与は慎重に行われなければならないし、また腎への副作用が懸念される。 Berensonによると、ゾレドロン酸の腎への副作用はほとんどみられないが、血中クレアチニンレベルがもともと異常な場合や、以前にパミドロン酸の投与を長期間受けていた場合には腎機能の低下をもたらすことがあるようである。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,30


【7.1.6.a】：腎機能障害
ビスホスホネートによる腎障害
　骨に取り込まれなかったビスホスホネートは、腎臓から排泄される。経静脈的に投与されたビスホスホネートの15〜30%が代謝されずに尿中に排泄される。ビスホスホネートは高濃度では腎毒性が強いため、添付文書に従い、緩徐に投与する必要がある。パミドロン酸、アレンドロン酸は4時間かけて、インカドロン酸では2〜4時間かけて点滴静注することが必要とされている。また、ゾレドロン酸は15分かけて緩徐に投与することとされている。実際にビスホスホネート投与により急性尿細管壊死が惹起されることが報告されており、その背景として、癌の進展が著しい、すでにビスホスホネート投与を受けている、NSAIDsを使用中であるなどの要因が考えられている。また、急性尿細管壊死はビスホスホネート投与後7〜10日後に生じることもあるとされており、注意深く対処することが望まれる。
　高カルシウム血症では腎機能が低下している場合が多いが、血清カルシウム値の低下により腎機能も改善することから、腎機能の低下はビスホスホネートによる治療を妨げるものではない。しかしながら、ビスホスホネートそのものによる腎障害の危険性は、腎機能の低下に伴い大きくなるものと考えられるので、慎重な対応が求められる。腎毒性は局所でのビスホスホネートの濃度に依存すると考えられるので、腎障害の存在する場合には、通常よりもさらに緩徐に投与することが望ましい。血清クレアチニン値が4.5mg/dLを超えているような症例では特に慎重に対処する。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,54


【7.1.6.a】：腎機能障害
ビスホスホネートによる腎障害
　ビスホスホネートを投与している患者は腎に関する有害事象の恐れがあるため、腎機能のモニタリングを実施することが推奨される。腎機能不全が既存すること、およびゾレドロン酸やその他のビスホスホネートを何度にもわたって投与することは、腎機能障害のリスクファクターとなる。このため、骨転移をきたした患者が重度腎機能障害(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)を有する場合には、ゾレドロン酸は推奨されない。腎機能が低下している患者(クレアチニンクリアランスが60mL/分以下)では、ゾレドロン酸の初回投与量を処方情報に基づいて調整することが必要とされる。ゾレドロン酸投与患者では各投与に先立って血清クレアチニン値を測定し血清クレアチニン値の顕著な変化が認められた場合は次回投与を保留とすべきである。
,ゾレドロン酸のEBM(2006),,,87


＃6
【7.1.6.a】薬物相互作用
ビスホスホネート：重大な薬物相互作用
　クロドロン酸二ナトリウムを経口的に長期投与する場合、アミノグリコシド系抗菌薬の併用により症候性低カルシウム血症を発生する。また、長期的な低カルシウム血症および低マグネシウム血症は、アミノグリコシド系抗菌薬とゾレドロン酸との併用で発生する。腎機能障害の危険性は、腎毒性を持つ他の薬との併用により増強する。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,480




　

【7.1.6.b】「エルカトニン(エルシトニン)」へ