【7.1.6.a】「ビスホスフォネート(ゾメタ、アレディアなど)」へ




　
【7.1.6.b】「エルカトニン(エルシトニン)」

　　　　　　参照→【7.1.6.a】「アレディアとエルシトニンの比較」
 　　　　　　　　　↑犬のイラスト《ただ、エルシトニンにはさまざまな欠点があるため、最近ではビスフォスフォネートが主流ですよね》


＃6
【7.1.6.b】
カルシトニン
　カルシトニンは緩和ケアの臨床でいくつかの疼痛関連の適応がある興味深い薬剤である。カルシトニンの神経障害性疼痛に対する有効性を示す文献的証拠がいくらかある。複合局所疼痛症候群(CRPS)や急性の幻肢痛への有効性を示す比較研究が報告されている。これらの鎮痛効果のメカニズムは不明であるが、カルシトニンをさまざまな種類の神経障害性疼痛に試してもよい。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,114

＃6
【7.1.6.b】
カルシトニン
　カルシトニンは、破骨細胞の活動を抑制し、骨痛治療の鎮痛補助薬として有効な可能性がある。カルシトニンは骨粗鬆症による急性脊椎圧迫骨折に対して鎮痛効果を発揮し、早期の離床が可能となる。他の病変部位に関する研究はないが、たとえば骨盤骨折に対しても同様の有効性がみられると考えられている。がん患者では、カルシトニンは骨転移による痛みを改善しうる。
　最もよく用いられる投与経路は皮下あるいは鼻腔内である。ある研究では高用量の静脈内投与を5日間連日投与することで鎮痛効果がみられた。皮下の大量投与が行われる場合は、特に鮭や海産物のアレルギー歴のある患者では1IUを用いた皮膚試験を事前に行い、薬剤の皮膚過敏性のスクリーニングが必要である。
　カルシトニンは比較的低用量で開始し、段階的に増量し問題がなければ200IUまで、ときにはこれ以上の増量も行う。持続皮下投与の報告もある。鼻腔内投与は皮下注射の代用として利用できる。初回量は200IUを片側鼻腔内に1日1回、翌日は反対側に左右交互の鼻腔へ投与する。高用量を用いた場合の鎮痛上乗せ効果については研究されていないが、鎮痛効果が不十分な場合は、1日2回投与(400IU)を試し、さらに増量する場合もある。
　カルシトニンの主な副作用には、頻度の低い過敏性反応の他に嘔気がある。この副作用の頻度と程度は低用量での開始と緩徐な増量で軽減できる。臨床経験によると嘔気は通常数日で落ち着き、鼻腔内投与の方が嘔気の頻度は少ない。治療中は定期的なカルシウムとリンのモニターを行うことが賢明である。
　カルシトニンは破骨細胞の活動を抑制するが、この効果と鎮痛の関係は不明である。この薬剤は中枢神経のエンドルフィン濃度を上昇させ、セロトニン作動性系と相互作用をもつ可能性がある。
　カルシトニンは転移性骨痛に対する鎮痛補助薬として考慮されるが、この文献的エビデンスはビスフォスフォネート製剤にはるかに及ばず、ビスフォスフォネート製剤が通常最初に用いられる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,126


【7.1.6.b】
エルシトニンについて
　エルシトニン【適応外】は悪性腫瘍の骨転移による痛みの軽減に使われる。疼痛に対し50～60%の改善率を示し、放射線、鎮痛薬投与によりコントロールできなかった症例にも70%の有効率がある。
,癌の疼痛治療(1989),,,52

　
【7.1.6.b】
エルシトニンの使用法
　エルシトニンは、機序不明ながら癌の骨転移痛に著効を示すことがあり、これといった副作用がないこともあり、最近よく用いられている。40～80単位を連日筋注あるいは点滴静注する。1週間連用して効果がなければ、中止する。
,がん終末期の症状コントロール(1995),,,112


【7.1.6.b】
エルシトニンの使用法
　エルカトニンは、80単位/日を午前と午後の2回に分け、各40単位を50～100 mL生理食塩液ピギーバッグに入れて30分同程度で連日点滴静注する。効果があるときは2～3日目から、遅くとも10日目くらいで痛みが軽減することが多い。とりあえず10日間連用し、効果があればときおり休薬期間をおきながら続行、効果がなければ中止する。箕面市立病院　後明郁男らは奏効したと思われる症例を10数例観察している。副作用としては、ときに微熱をみるくらいである。
,臨床と薬物治療(2002),21,2,68

　
　



【7.1.6.c】「デノスマブ(プラリア)」

　　　　　顎骨壊死に関してはこちらを参照→【7.1.6.a】：顎骨壊死
＃7
【7.1.6.c】
デノスマブについて
適応：NICEガイドラインにおいて、以下を目的とするビスホスホネートの使用が禁忌であるか、あるいは忍容性が低い患者への使用が推奨されている。
・閉経後女性の骨粗鬆症による脆弱性骨折の防止
・乳がんおよび他の固形がん(前立腺がんを除く）の骨転移がある成人の骨関連事象の防止
・アンドロゲン抑制療法を受けている前立腺がん男性の骨減少の治療
　デノスマブは、悪性の抵抗性高カルシウム血症を治療するための選択肢でもある(適応外)。

　進行がん骨転移の患者における骨関連事象(痛みを含む)の防止において、デノスマブはゾレドロン酸よりすぐれた効果を示すことが証明されている。しかし、この有効性は、生存率の改善にはつながらない。また、骨関連事象を防ぐことはすぐれているが、特に前立腺がんにおいて、デノスマブは費用対効果の面でゾレドロン酸の代替薬にならない。
　デノスマブは、投与量調整をすることなく、皮下注射で腎障害の患者に用いることができる。しかし、長期投与による有効性と安全性については不明である。

　顎骨壊死の発生率は、ゾレドロン酸と同等である；低カルシウム血症は、デノスマブにより発生しやすい。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,555

＃8
【7.1.6.c】
デノスマブとは
適応症：ビスホスホネートが禁忌または忍容性が低い患者、腫癌関連の難治性高カルシウム血症（適応外使用）
禁忌：未治療の重度の低カルシウム血症
薬理
　デノスマブは破骨細胞の数および機能を低下させ、骨吸収およびがん誘発性の骨破壊を減少させるヒトモノクローナル抗体である。
　デノスマブは転移性骨腫瘍における骨関連事象(SRE)の予防においてゾレドロン酸より優れている。投与量を調節せずに腎障害時にも使用することができるが、長期的な有効性と安全性は不明である
好ましくない作用(副作用）
　高頻度(＞10%):呼吸困難、下痢
　中頻度(1～10%):低カルシウム血症、低リン酸血症、多汗症、顎骨壊死(ゾレドロン酸に匹敵）
　低頻度(0.1～1％)：蜂窩織炎、薬剤過敏症
使用法・投与量
　製品概要を参照すること。製薬企業は高カルシウム血症でない限り、少なくとも500mgのカルシウムと400単位のビタミンDを毎日摂取することを推奨している。
,トワイクロス先生の緩和ケア(2018),,,385

＃6
【7.1.6.c】
骨転移痛に対するデノスマブの効果
　デノスマブ(denosumab)(商品名：プラリア)は破骨細胞分化因子(RANKL)に結合するヒト型IgG2モノクローナル抗体である。デノスマブが破骨細胞分化因子に結合すると、破骨細胞分化因子受容体(RANK)の活性化が阻害される。この結果、破骨細胞の形成･機能･生存の制御による骨吸収が抑制され、骨病変の進行が抑制される。固形がんや多発性骨髄腫による骨病変に適応となっている。120mgを4週間に1回皮下投与する。
　ビスホスホネートと同様に治療前に歯科検査と予防歯科処置が必要である。デノスマブは重篤な低カルシウム血症の発現をさせるため、血清補正カルシウム値が高値でない限り、カルシウムおよび活性型ビタミンDを経口補充する。デノスマブはゾレドロン酸と比較して骨関連事象をより減少させるのに有効である。主要な副作用として、低カルシウム血症、疲労.悪心、関節痛、顎骨壊死、無力症、下痢がある(Fizazi et al 2011,Peddi et al 2013,Stopeck et al 2010)
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,54

＃8
【7.1.6.c】
ビスホスホネート抵抗性の高カルシウム血症での治療成功例の報告がある
処方例:デノスマブ120mg皮下注
,緩和ケア(2019),29,2,61

＃6
【7.1.6.c】
デノスマブ（プラリア）の副作用：低カルシウム血症
　デノスマブの顎骨壊死・顎骨骨髄炎などは、ビスホスホネート製剤と同様であるが、最も注意すべきは重篤な低カルシウム血症の出現である。死亡例に至った症例が報告されたことより頻回に血液検査を行い、血清補正カルシウム値が高値でない限り、カルシウムおよびビタミンDの経口補充のもとに投与するよう、警告措置となっている。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,97

＃6
【7.1.6.c】
がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版に記載
　がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版に新しく記載が追加された薬物はSNRIのデュロキセチン、抗痙攣薬のプレガバリン、RANKLモノクローナル抗体のデノスマブである。デノスマブはRANKLと結合し、破骨細胞およびその前駆細胞膜上に発現するRANKへのRANKLの結合を特異的に阻害する分子標的薬である。RANKL経路を介した破骨細胞の形成、活性、生存を抑制することにより骨関連事象(SRE)を改善する。皮下投与という簡便さ、腎機能障害患者でも使用できる、というメリットがあるが、重篤な低カルシウム血症発現リスクがあるので、カルシウムおよびビタミンD製剤を併用するよう警告がなされている。
,ペインクリニック(2014),35,5,32

＃8
【7.1.6.c】
ビスフォスフォネートとデノスマブによる低カルシウム血症
　低カルシウム血症に関しては、高カルシウム血症の治療に対して用いる以外の場合［つまりカルシウム値［血清カルシウム値＋（4－アルブミン値)｝が10.5以上ではない場合］にはカルシウムの補充が必要である。
　「毎日少なくともカルシウムとして500mg及び天然型ビタミンDとして4001Uの投与を行うこと」が推奨されている。カルシウム値が最も低下するのはゾメタでは4～7日とされており、ランマークはTmaxの中央値が8～10日とされており、その頃は特に注意が必要。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,128





【7.1.7】「ホルモン療法」


【7.1.7】
乳癌のホルモン療法
　乳癌のホルモン療法は抗腫瘍効果とは別に、骨転移に対する除痛作用(3～4割の奏効率)もあり、副作用も少ない。具体的には閉経前の患者では卵巣摘出が一般的に行われている。閉経後患者ではノルバデックス(20 mg/日)が第一選択である。卵巣摘出あるいはノルバデックスが無効となれば、次には、ヒスロンH(800～1200 mg/日)を第2選択のホルモン療法として用いる。ヒスロンHが無効となれば、次は化学療法へと移行していく。
　ホルモン療法としてノルバデックスを投与すると初期(1～2週間)に痛みが悪化する場合があるが、このまま継続すると癌の退縮がみられる。良い兆候なのでやめてはならない。ヒスロンHも同じ。
,癌の痛みハンドブック(1992),,197


【7.1.7】
ヒスロンH
　乳癌ではヒスロンHが骨転移による痛みに長期の緩和をもたらす。反応する患者は、1～2週以内に改善が認められ、1ヶ月以内に最大となる。腫瘍拡張の時期には、他の手段による充分な鎮痛を与えるべきである。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,13


【7.1.7】
骨転移痛のホルモン療法
　骨転移痛のホルモン療法は、特に前立腺癌や乳癌などに有効な場合がある。ホルモン療法に対し過去に良好な反応を示した乳癌患者は、2回目にも良好な反応を示しやすい。ホルモン療法は、結果を得るために数週間を要し、その間、鎮痛薬のカバーが必要である。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,254


【7.1.7】
骨転移を示す乳癌に対するホルモン療法
　広範な骨転移を示す乳癌に対するホルモン療法の開始後2週間以内に、一過性の高カルシウム血症を示す場合がある。ホルモン療法の開始後数日以内に血清Ca値の上昇と骨痛の増強を認める場合がある。通常、ホルモン療法に対する患者の良好な反応を示唆する。高カルシウム血症が是正されるまで、ホルモン療法を一時的に中止する。
,緩和ケアハンドブック(1999),,,262




　
【7.1.8】「抗鬱薬」
　　　　　　　├→総説
　　　　　　　├→分類
　　　　　　　└→使用上の注意
＃5
【7.1.8】総説
抗うつ薬は、がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
＜推奨のレべル＞
　　Ａ：強く支持する根拠がある
　　Ｂ：中等度の強さの根拠がある
　　Ｃ：弱い根拠しかない
　　Ｄ：全く、またはほとんど根拠がない

1）推奨のレべル：Ｂ（三環系抗うつ薬). C (その他の抗うつ薬）
 2）介入の有効性：がん性の神経障害性疼痛に対する抗うつ薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）非がん性の神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛や糖尿病性ニューロパチーなど）に対する抗うつ薬投与の意義はすでに証明されており、なかでも三環系抗うつ薬の有効性が高い
　がん性疼痛に対する抗うつ薬の有用性に関する報告はいくつかあるものの、いずれも質の高い臨床試験ではない．中には、がん性疼痛に対して、三環系抗うつ薬をオピオイドと併用して用いることに関して、抗コリン作用による眠気、意識障害、□渇などの副作用とのバランスから疑問視するRCTも報告されている。非がん性疼痛においては、三環系抗うつ薬の代表であるアミトリプチリンと比較して副作用が少なく、有効性が同様であるとの報告に基づいて、ノルトリプチリンや他の抗うつ薬を推奨する意見もあるが、がん性疼痛におけるエビデンスは不十分である. SSRIをはじめとする他の抗うつ薬に関しては、がん性疼痛における報告はほとんどない．現状では、抗うつ薬をがん性疼痛に用いる場合には特に副作用とのバランスに注意して使う必要がある．
,臨床緩和医療薬学(2008),,,83

＃10new!
【7.1.8】総説
日本ペインクリニック学会の推奨
　日本ペインクリニック学会では、TCAとSNRIを神経障害性疼痛に対する第一選択薬として推奨している。
　TCAのなかでも三級アミンのアミトリプチリンは、さまざまな病態で鎮痛効果が示されている。また、二級アミンのノルトリプチリンは、抗コリン作用が少ないため忍容性が高く、そのうえ鎮痛効果もほぼ同等だとされている。
　SNRIはTCAよりも副作用が少ないため、高い忍容性をもつ。デュロキセチンは、神経根症を伴う腰痛症や化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)に対する有効性が示されている。ベンラファキシンはデュロキセチンと同等の鎮痛効果が示されているが、ミルナシプランには鎮痛効果は示されていない。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,221

＃7
【7.1.8】総説
神経障害性の痛みに対する抗うつ薬の使用
　アミトリプチリン、ノルトリプチリンは一般的に神経障害性の痛みに用いられる。多くの無作為化比較対照試験ではアミトリプチリンが用いられてきたが、アミトリプチリンと比較してノルトリプチリンのほうが良好な忍容性を示す。ブプロピオン(本邦未導入)、デュロキセチン、ベンラファキシン、また多くのTCAsはどれもがプラセボよりすぐれている。直接の比較において、デュロキセチン対アミトリプチリンとベンラファキシン対イミプラミンはそれぞれ同等であった。
　SSRIは効果が穏やかである(3、4件の無作為化比較対照試験)が、イミプラミンには劣っている。ミルタザピンに関する有益性は無作為化比較対照試験としては確認されていない。

　抗うつ薬の代替薬には抗てんかん薬、オピオイド鎮痛薬が含まれる。ガバペンチンやプレガバリンとの直接比較と大規模なネットワーク解析により抗うつ薬(アミトリプチリン、デュロキセチンまたはノルトリプチリン)の有効性と忍容性が見出された。同時に使用したとき、ノルトリプチリンとガバペンチンはそれぞれ単独で使用したときと比べてより効果があった。ノルトリプチリンはモルヒネと同等の効果であった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,248

＃7
【7.1.8】総説
痛みを伴う症候群に対する抗うつ薬の使用
　抗うつ薬は片頭痛、緊張性頭痛(TCAs)、慢性腰痛(TCAs)、線維筋痛症(アミトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプラン)、変形性関節症(デュロキセチン)といった痛みを伴う様々な症候群に効果がある。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,248

＃6
【7.1.8】総説
抗うつ薬
　選択的セロトニン再取り込み阻害薬[selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI)]であるパロキセチン塩酸塩：うつ病、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害に対して承認・市販140mg(初期量10～20mg)は、有痛性糖尿病性ニューロパチーに対してある程度の鎮痛効果を示した。
　フルボキサミンマレイン酸塩（うつ病、強迫性障害社会不安障害に対して承認・市販）とセルトラリン塩酸塩（うつ病・うつ状態、パニック障害に対して承認・市販）は、神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内・国外で行われておらず、神経障害性疼痛に対して推奨する根拠がない。SSRIの使用にあたっては、頻度は低いがセロトニン症候群を発症する可能性があり、注意を要する。
　SNRIのミルナシプラン塩酸塩（うつ病に対して承認、市販）は、神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内、国外で行われておらず、神経障害性疼痛に対して推奨する根拠がない。
　ノルアドレナリン作動性特異的セロトニン作動性抗うつ薬[noradrenergic and specific serotonergic antidepressant(NaSSA)]のミルタザピン（うつ病・うつ状態に対して承認・市販）は、神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内、国外で行われておらず、神経障害性疼痛に対して推奨する根拠がない。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,28


【7.1.8】総説
抗鬱薬はしびれ感に。投与量は十分に
　抗鬱薬は持続性の正座の後のしびれ感のようなものによく効くが、動作でしびれ感が変わるような状況のものにはあまり効きにくい。抗鬱薬は十分な投与量でないと効いてこない。少量を長く投与していても効くことはないと思う。
,今月の治療(2000),8,3,19


【7.1.8】総説
三環系抗鬱薬は持続性の疼痛に有効
　三環系抗鬱薬の有効性の高い疼痛は”焼けるよう””しめつけられる””つっぱる””しびれる”と表現される持続性の疼痛である。一方、疼痛が間欠的であったり、体位や動作によって誘発されたり、短期間に増強しているような場合には無効である場合が多い。
,緩和医療(1999),1,2,59

＃10new!
【7.1.8】総説
三環形抗うつ薬の作用機序
　その作用機序はわからないところも多いが、SNRI同様に下向性疼痛抑制系を賦活する機序や、脊髄後角でのセロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害が考えられている。当然、急性痛には効果が低い。
,治療(2021),103,7,21


【7.1.8】総説
抗鬱薬使用上の注意
　抗鬱薬は非癌性の神経障害性疼痛には一定の効果が認められているが、癌疼痛に関する研究は少ない。持続性神経障害性疼痛のときに使用を考慮する第一選択薬とされ、三環系抗鬱薬のアミトリプチリンは多く評価されている。鎮痛機序は不明。
　アジア系人種はコーカソイド系人種に比し、クリアランスが1/2とされ、欧米の文献の投与量は過量である可能性がある。
,緩和ケアテキスト(2002),,,55

＃9
【7.1.8】総説
オピオイドに抗うつ薬を併用することを推奨
　これまでの研究では、がん疼痛(神経障害性疼痛、骨転移による痛み)に対して、オピオイドに加えて、抗うつ薬を投与すると鎮痛効果が強まった。有害作用はプラセボと比較して多かった。　以上より、オピオイドが投与されているにもかかわらず、適切な鎮痛効果が得られていない、がん疼痛(神経障害性疼痛、骨転移による痛み)のある患者に対して、鎮痛補助薬として抗うつ薬の併用を条件付きで推奨する。
　2C（弱い推奨、弱い根拠に基づく）
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,143

＃9
【7.1.8】総説
WHOがん疼痛ガイドライン2018-変更の要点：抗うつ薬
　WHOは、がんに関連した神経障害性疼痛の治療に抗うつ薬を使用することについて推奨も反対もしていない。
　1996年のWHO第2版では、TCAs以外の抗うつ薬に関する記載は、まったくない一方で、TCAsに関しては、詳細な記載がなされていた。
　今回の改訂では、TCAsのさまざまな薬剤特徴の記載がなくなり、アミトリプチリンについての記載に限定された点、SNRIsについての言及が加わった点が、大きな改訂ポイントである。
,緩和ケア(2021),31,1,44

＃5
【7.1.8】分類
神経障害性疼痛の治療：抗うつ薬の種類
・抗うつ薬(AD)はNaチャネル、Caチャネル、シナプス前モノアミン(セロトニン、ノルアドレナリン)再吸収阻害、N-メチルーDーアスパラギン酸(NMDA)受容体抑制など、多くの部位で疼痛抑制的に作用する。
・しかし、いずれの作用も有効濃度まで達すると有害事象が出現するため、若干使用しにくく、効果発現の切れ味もあまりよくない(三環系抗うつ薬にはエビデンスがあるが、担がん患者への使用は疑問という報告もある
・一方、中枢性の下行抑制作用(主として脊髄後角侵害受容ニューロン制御)をもたらすセロトニンとノルアドレナリン作動性ニューロンの活性化を促す新しい選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SSNRI : duloxetineなど:2009年4月第Ⅲ相試験)は抗コリン作用が少ないため、神経障害性疼痛(NP)治療への期待が高い．
・三環系の副作用などで前述が使用しにくいときはSSNRIのミルナシプラン(トレドミン)を試す.15 mg 眠前から開始し、尿閉に注意しつつ50 mg までの増量を試みる(エビデンスは乏しい)。
・経口摂取が困難な場合はクロミプラミン(アナフラニール)12.5 mg (1/2A)を眠前から開始し、1～3日ごとに50 mgまで増量する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,39

＃5
【7.1.8】分類
神経障害性疼痛に対する鎮痛補助薬の選択：抗うつ薬の種類
　下行性抑制系でのセロトニン(SE)、ノルアドレナリン(NA)の再取り込みを阻害し、シナプスでのモノアミンを増加させ、抑制系を賦活化させる。SEは情動に作用するが、オピオイドの鎮痛効果を増強する相乗効果が報告されている。NAは、鎮痛に関わる。
　三環系抗うつ薬はNaチャンネル発現抑制、Na濃度を減少させる作用を認める。三環系の中で、アミトリプチリン(トリプタノール)はSEとNAの割合のバランスが良いため、海外文献の多くは三環系の中の第1選択薬としている。国内では、抗コリン作用が比較的少なく血中濃度が早く安定するアモキサピン(アモキサン)を推奨するものが多い。また、効果発現個人差が大きいが、SNRIのミルナシプラム(トレドミン)が使われ始めている。SSRIは情動系が主なため、効果は低いと予想される。
　鎮痛効果：3環系≒～＞SNRI＞SSRI
　どちらかというと持続的神経障害性疼痛に効果があるが、電撃的神経障害性疼痛にも効果がある場合もある。よって、広く慢性疼痛に対して抗うつ薬は適応とされている。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,114

＃5
【7.1.8】分類
抗鬱薬の種類と特徴
【抗鬱薬の種類と特徴】
第一世代
(三環形)		 効果：確実だが、発現遅い
副作用：抗コリン作用、心毒性
薬剤：イミプラミン、アミトリプチリン、ノル卜リプチリン、クロミプラミン
第二世代
(三環形・四環系)		 効果：第一世代よりやや弱いが、発現はやや早い
副作用：第一世代より軽減、十分ではない
薬剤：(三環系)イオフェラミン、アモキサピン、ドスレピン、(四環系)マプロチリン、
　　　ミアンセリン、セチプチリン(その他)卜ラゾドン
第三世代
(SSRI)		 効果：第二世代よりやや弱く、発現も遅い。うつ病以外の適応がある
副作用：抗コリン作用は軽減されるが、悪心が多い。心毒性はきわめて低い
相互作用：多い
薬剤：フルボキサミン、パロキセチン
第四世代
(SNRI)		 効果：第一世代に匹敵する上に発現が早い。作用スペクトラムが広い
副作用：抗コリン作用はSSRIと同様に軽減され、悪心も少ない。心毒性もきわめて弱い
相互作用：少ない
薬剤：ミルナシプラン
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,65

＃5
【7.1.8】分類
【抗うつ薬の分類と投与量】
抗うつ薬の分類と投与量
抗うつ薬の分類 一般名（商品名） 抗うつ薬としての
１日投与量
(初回量～最大量)		 鎮痛補助薬としての
１日投与量
(初回量～最大量)
第１世代 三環系 イミプラミン（トフラニール） 25～300mg 10～60mg
アミトリプチリン（卜リプタノール） 30～300mg 10～60mg
クロミプラミン（アナフラニール） 50～225mg 25～100mg
ノルトリプチリン（ノリ卜レン） 30～150mg 10～60mg
第２世代 アモキサピン（アモキサン） 25～300mg 25～150mg
四環系 マプロチリン（ルジオミール） 30～75mg 30～75mg
ミアンセリン（テトラミド） 30～60mg not reported
セチプチリン（テシプール） 3～6mg not reported
二環系 トラゾドン（レスリン、デジレル） 75～200mg 75～100mg
第３世代 SSRI フルボキサミン（ルボックス、デプロメール） 50～150mg not reported
パロキセチン（パキシル） 20～40mg not reported
第４世代 SNRI ミルナシプラン（トレドミン） 50～100mg not reported
,緩和医療学(2008),10,2,24

＃5
【7.1.8】分類
SSRIとSNRI
　副作用の少ないserotonin reuptake inhibitor (SSRI)が発売され、これまでの抗うつ薬と同様の鎮痛効果があるかどうか注目されている.SSRIであるパロキセチンにおいて糖尿病性神経障害に対する有効性がみられているが、フルオキセチンに関しては鎮痛効果がみられるとする報告とcontrolledtrialにおいて鎮痛薬としての有効性がみられないとする報告がある。効きにくい理由として内因性鎮痛機序が働くにあたり、セロトニンとノルアドレナリンのどちらか一方だけでは鎮痛効果が弱く、両方の作用が必要である、という説もある.SSRIの鎮痛効果に関しては今後の臨床研究の結果が待たれる状況である．最近ではむしろserotonin-noradrenalin reuptake inhibitor(SNRI)の鎮痛効果に期待がかかっている．米国ではvenlafaxineが発売されており、鎮痛効果に関する報告も出始めており、副作用も少ないことから有妨性は高いと考えられている。副作用が少なく、作用発現時間が短い理想的な抗うつ薬の開発が進んでいくことが期待されている。
,臨床緩和医療薬学(2008),,,87

＃5
【7.1.8】分類
鎮痛補助薬としての抗鬱薬の選択
　抗うつ薬には多くの種類があり、どれを選択するかはむずかしい問題であるが、臨床試験の結果から最も信頼性の高いのは第1世代のTCAである．しかし、第1世代のTCAは重篤なものを含む副作用が強いため、高齢者、心疾患を有する患者、アントラサイクリン系の抗がん剤を用いた患者、令身状態が不良な患者などには信頼性は劣るが、TCAのなかでも第2世代のものを用いるのがよい．具体的には、全身状態がよい比較的若年の患者には、アミトリプチリンかノルトリプチリンを10mg眠前投与から開始する．高齢者や心疾患の患者、状態の悪い患者などにはアモキサピンの25mg(またはマプロチリン:30mg.トラゾドン:75mg)の眠前投与から開始する．
　それでも、副作用が強い場合には、SSRIやSNRIもがん性疼痛に対する臨床試験による証拠はないが、試みてもよい方法と考えられる．
,緩和医療学(2008),10,2,26

＃5
【7.1.8】分類
抗うつ薬の神経障害性疼痛に対する鎮痛作用の強さ
●効力
　抗うつ薬の神経障害性疼痛に対する鎮痛作用の強さは、TCA＞SNRI＞SSRIである．神経障害性疼痛を対象とした臨床研究のメタ解析によると、TCAは多発性神経炎、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛症候群のような末梢性神経障害性疼痛に対して有効性が数多く報告されている．これに対して中枢性神経障劣性疼痛への効果は低い. Finnerupらの報告では、神経障害性疼痛(中枢性を含む)に対するTCA、SNRI、SSRIのNNTはそれぞれ3.8、5.5、6.8である．一方、Sindrupらの報告によると、末梢性神経障害性疼痛に対するTCAのNNTは2.3である．このうち、NAと5-HTの両方の再取り込みを阻害するタイプのTCA(アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン)は2.2であるが、NAの再取り込み阻害作用が強いもの(ノルトリプチリン、デシプラミン)は2.5である. SNRIであるヴェンラファキシン、デュロキセチンは5前後であり、SSRIはおよそ7である．
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床Ⅱ(2009),30,,385

＃6
【7.1.8】分類
抗うつ薬の効力比較
　末梢性神経障害性疼痛に対する抗うつ薬の効力は、NAと5-HTの両方の再取り込みを阻害するタイプのTCA(アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン)が最も強く、続いてNAの再取り込み阻害作用が強いTCA(ノルトリプチリン、デシプラミン)、SNRI、SSRIの順となる。これらの結果から、NAまたは5-HTのいずれか一方の再取り込みを選択的に阻害する薬剤よりも、両方の再取り込みを阻害する抗うつ薬のほうが強い鎮痛作用をもち、また5-HTよりもNAのほうが鎮痛作用には重要な役割を果たしていると考えられる。
,Practice of Pain Management(2015),6,1,29
　
＃5
【7.1.8】分類
鎮痛補助薬としての抗うつ薬の使い方(まとめ)
　三環系抗鬱薬(TCA)には多くの副作用があり、とくに高齢者や状態の悪い患者に対する使用には注意を要する。最も重篤な副作用は心毒性である。不整脈、心不全などのほか、脚ブロックやAVブロックなどの伝導障害を悪化させ、大量投与では死に至ることもある。TCAを用いる場合には、心電図のチェックが必要であり、とくにアントラサイクリン系の抗がん治療を受けていた患者ではとくに心毒性に注意を払うことが大切である．高齢者、糖尿病、高血圧の患者にも副作用が出現しやすいので注意する。
　TCAは抗コリン作用が強く、副作用として口渇、便秘、目のかすみ、排尿障害などがみられ、急性隅角緑内障や前立腺肥大症には禁忌である．アドレナリンa1受容体遮断(抗アドレナリン)作用による起立性低血圧もきたしやすいので、ふらつき、めまいを生じ、転倒の危険があるので注意が必要である。また抗ヒスタミン作用を有するものが多く、眠気を生じやすいので、はじめは眠前に投与するほうがよい．また、認知障害のある患者に投与する場合は、混乱(せん妄)が生じやすいことも注意点の1つである．錐体外路症状をきたすものもある
　TCAを鎮痛補助薬として使用する場合、アミトリプチリンにくらべて心毒性と抗コリン作用が少ないノルトリプチリンを推奨する意見もある。
　第2世代の抗うつ薬については、鎮痛補助薬としての比較試験が非常に少なく、その効果については不明な点が多い。しかし、第1世代のTCAにくらべて副作用が軽減されているので、高齢者や状態が悪い患者、第1世代のTCAで副作用の強かった患者などに対して使用を試みるのも一方法であろう．副作用としては第1世代のTCAにくらべて、心毒性、抗コリン作用による副作用は少ないが、抗ヒスタミン作用、抗アドレナリン作用はあまり変わらないとされている。
　第4世代のSNRIについては、venlafaxine、bupropion、duloxetineの比較試験があるが、いずれも非がん性の神経障害に対して有効であったと報告されている。
　SNRIについても、がん性疼痛を対象とした比較試験はないが、神経障害性のがん性疼痛に対しても鎮痛効果を期待できる薬剤である．わが国で唯一発売されているSNRIのミルナシプランについての比較試験は見あたらない. SNRIの副作用についてはSSRIとほぽ同様である．

(まとめ)
1.第一選択は第1世代のTCA(アミトリプチリンまたはノルトリプチリン)である
2.高齢者、心疾患を有する患者、状態の悪い患者には第2世代のTCAを用いる
3.鎮痛に必要な投与量はうつ病に対する投与量より少なめでよい
4.眠気が生じるものが多いので、眠前投与から開始する
5.鎮痛効果の発現は抗うつ効果の発現より短く、1週間以内である
6.SNRIは鎮痛補助薬としての可能性がある
7.鎮痛補助薬を用いる場合(とくにTCA)、副作用対策を怠らない
,緩和医療学(2008),10,2,24

＃6
【7.1.8】使用上の注意
抗うつ薬
　抗うつ薬の鎮痛効果は有効用量レベルに達した後、通常1週間以内にみられる。患者によってはその後も数日から数週間かけて効果がピークに達する場合もある。有効用量レベルに達するのに必要な日数に加え、最大効果を得るまでさらに時間がかかるため、患者にとっては治療は不満足な結果となり、副作用を経験する期間が延長する可能性がある。このため、こうした可能性についてよく説明されていないと、服薬遵守が困難となる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,38

＃9
【7.1.8】使用上の注意
ミアンセリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン
　一部の専門家では、三環系抗うつ薬が副作用で使用しづらい症例に対してミアンセリンを推奨することがある。臨床経験としては、ミアンセリンが有効な症例は少なくないが、一定の効果があるとは証明されてはいない。
　初回投与量としては、デュロキセチンは20mgを夕または眠前に1回投与から開始し、効果が不十分の時には朝に20mgを追加する。アミトリプチリンは1回10mg、ノルトリプチリンは1回1Omg、ミアンセリンは1回1Omgを眠前服用で開始する。効果を見つつ眠前投与で増量していく。この3薬については、鎮痛効果より先に眠気などの副作用が出現するために、効果発現時期が遅れることを十分患者に説明してから開始することが望ましい。効果が不十分な時には副作用による忍容性を確認しながら1週間間隔で増量していく。アモキサピンについては、忍容性が他の三環系抗うつ薬より高いため、高齢者や体力低下している患者以外には通常投与量である1回25mgで1日3回投与から開始することが多い。アモキサピンで効果が不十分である場合には、増量せずに他の抗うつ薬への変更を検討する。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,118

＃7
【7.1.8】使用上の注意
鎮痛補助薬として用いられる抗うつ薬の使い方・注意点
薬剤分類 成分名(商品名) 開始用量 用量の漸減 維持量 治療効果判定の
ための観察期間		 主な副作用 禁忌
三環系
抗うつ薬		 アミトリプチリン
(トリプタノール､他)		 1Omg/日
経口
就寝前		 副作用がなければ
1～3日ごとに
20mg→30mg→
50mgと増量		 10～75mg
/日		 6～8週間
(少なくとも2週間は
最大用量で観察）
 眠気、口渇、便
秘、排尿障害
、霧視など		 緑内障、心筋梗塞の回復初期、
尿閉（前立腺疾患など)、MA
O阻害薬使用中または投与中止
後2週間以内
※アモキサピンでは尿閉は
禁忌でない
ノルトリプチリン
(ノリトレン）
アモキサピン
(アモキサン）
SNRI デュロキセチン
(サインバルタ）		 20mg/日
経口
朝食後		 副作用がなければ
7日ごとに20mg
ずつ増量		 40～60mg
/日		 4週間 眠気、悪心、食
欲不振、口渇、
頭痛など		 MAO阻害薬使用中または投与
中止後2週間以内、高度の肝
障害、高度の腎障害、コントロ
ール不良の閉塞隅角緑内障
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,209

＃8
【7.1.8】使用上の注意
鎮痛効果としての抗うつ薬の使用方法
薬剤 開始用量 増量の方法 最大用量 治療効果判定
のための期間		 主要な
副作用		 使用上の
注意
三環系抗うつ薬
(ノルトリプチリ
ンが第1選択、ア
ミトリプチリンが
第2選択)		 就寝時に25
mg/日		 認容性が認め
られる場合に
は7日ごとに
1日25mgず
つ増量		 1日量150
mg、1日2～4
回に分けて
内服させる。		6～8週間は、
認容性が得ら
れる最大用量
で観察する		 鎮静、口内乾
燥、尿閉、便
秘、体重増加		 心疾患、緑内障、鎮
痛薬トラマドール
の併用(セロトニン
症候群をきたすこ
とがある)
デュロキセチン 朝食後に20
mg/日		 7日ごとに20
mgずつ増量		 1日量60
mg、朝食後
のみに内服		6～8週間は継
続		 悪心 肝機能障害、腎機
能障害、トラマドー
ルの併用(セロトニ
ン症候群をきたす
ことがある)
ミルナシプラン 就寝前に25
mg/日		 7日ごとに25
mgずつ増量		 1日量100
mg、2～4回
に分けて内服
させる		6～8週間は継
続		 悪心 肝機能障害、腎機
能障害、トラマドー
ルの併用(セロトニ
ン症候群を来たす
ことがある)
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,158


【7.1.8】使用上の注意
神経障害性疼痛に対する三環系抗鬱薬の使用
　抗鬱薬、特に三環系抗鬱薬は、神経障害性疼痛に対する補助薬として最も研究されており、その有効性が確立されつつある。三環系抗鬱薬は、やけるような、刺すような、そして持続する異常感覚といった性質をもつ神経障害性疼痛に用いられ、この薬物分類中では最も効果的な薬剤である。これらの薬剤は、抑鬱を伴った疼痛症候群に特に有効である。アミトリプチリンは三環系抗鬱薬の中でも最も広く研究されているものであり、日から週単位で鎮痛効果が発揮される。また、その強い抗コリン作用と心毒性により、最も有害な薬剤である。三環系抗鬱薬は、心伝導性障害を有する患者や、最近心筋梗塞を起こした患者には禁忌である。その他の副作用としては、起立性低血圧、口渇、青みがかった視野、便秘、傾眠、緑内障、そして尿閉がある。二次性アミンであるdesipramine、ノルトリプチリンには、ほとんど鎮静作用はなく、アミトリプチリンほど抗コリン作用による副作用もさほどないため、高齢者、衰弱した患者において選択される。
　患者は、通常眠前10～25 mgの低用量から始める。投与量は4～7日毎に増量し、鎮痛効果が得られるまで、もしくは耐えられないほどの副作用が生じない限りは続ける。一般的に、有効な投与量は1日あたり50～150 mgである。鎮痛効果発現は抗鬱作用よりも早く(有効量で約1週間)発現する。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,22

＃7
【7.1.8】使用上の注意
三環系抗うつ薬の使用上の注意点
　三環系抗うつ薬の副作用はCYP2D6の遺伝的要因と関係するため、遺伝子検査を行っていないPM(poor metabolizer)の可能性のある患者には、1日1回1Omg就寝前投与から開始している。
　三環系抗うつ薬を使用する場合は、副作用としての抗コリン作用が問題になることが多い。すなわち、前立腺肥大症や一部の緑内障患者には禁忌であり、イレウスのリスクもある。
　ノルトリプチリンは神経障害性疼痛の第一選択薬として使用されていた時期もあったが、効果に差がなく、副作用の少ないSNRIであるデュロキセチンの登場により、近年はあまり処方されなくなった。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,252

＃7
【7.1.8】使用上の注意
三環系抗うつ薬の使用上の注意点
　最もエビデンスがあるが、エビデンス自体は非がん患者のものが多い。使用は予測される副作用が忍容可能かどうかに大きく影響される。抗うつ薬としての使用より少量で、1週程度から効果が得られることが多い。アミトリプチリンは信頼性が高い薬剤だが、副作用も一番多い。ノルトリプチリンは副作用が少なめな点が好まれ、アモキサピンも比較的抗コリン作用が少なく、2～3日で効果発現する場合がある。アミトリプチリンは2016年2月に末梢神経障害性疼痛の適応が追加された。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,299

＃7
【7.1.8】使用上の注意
↓重要《重要です》
抗うつ薬により疼痛が完全に消失することはまれ
　患者は無痛を求めるが、抗うつ薬により疼痛が完全に消失することはまれなので、抗うつ薬による治療目的は疼痛の消失ではなく軽減であることを説明する。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,113

＃7
【7.1.8】使用上の注意
向精神薬の持つ疼痛緩和効果には限界がある
　これは、抗うつ薬であろうが、抗精神病薬であろうが、抗不安薬であろうが同じことである。向精神薬は、そもそも疼痛緩和目的で開発されていない。抗うつ薬は抗うつ効果を、抗精神病薬は幻覚・妄想等の精神病症状の緩和効果を、抗不安薬は不安軽減効果を期待され、開発されている。もちろん、いくつかの向精神薬には、若干の疼痛緩和効果があり、その機序もそれなりに推測はされている。ただ、いずれにせよ、それらの効果は、抗うつ薬の抗うつ効果、抗精神病薬の抗幻覚・妄想効果、抗不安薬の抗不安効果等の主要効果を介しての、副次的な効果に留まる。
,ペインクリニック(2017),38,2,48

＃5
【7.1.8】使用上の注意
神経障害性疼痛の治療：抗うつ薬
・抗うつ薬(AD)はNaチャネル、Caチャネル、シナプス前モノアミン(セロトニン、ノルアドレナリン)再吸収阻害、N-メチルーDーアスパラギン酸(NMDA)受容体抑制など、多くの部位で疼痛抑制的に作用する。
・しかし、いずれの作用も有効濃度まで達すると有害事象が出現するため、若干使用しにくく、効果発現の切れ味もあまりよくない(三環系抗うつ薬にはエビデンスがあるが、担がん患者への使用は疑問という報告もある
・一方、中枢性の下行抑制作用(主として脊髄後角侵害受容ニューロン制御)をもたらすセロトニンとノルアドレナリン作動性ニューロンの活性化を促す新しい選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SSNRI : duloxetineなど:2009年4月第Ⅲ相試験)は抗コリン作用が少ないため、神経障害性疼痛(NP)治療への期待が高い．
・三環系の副作用などで前述が使用しにくいときはSSNRIのミルナシプラン(トレドミン)を試す.15 mg 眠前から開始し、尿閉に注意しつつ50 mg までの増量を試みる(エビデンスは乏しい)。
・経口摂取が困難な場合はクロミプラミン(アナフラニール)12.5 mg (1/2A)を眠前から開始し、1～3日ごとに50 mgまで増量する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,39

＃5
【7.1.8】使用上の注意
わたしはうつ病？
　補助薬としてのADを処方すると、処方箋に添付される薬剤情報をみて、「うつ病にかかったのか」と落ち込む患者さんがいたり、「うつ病ではないので薬は飲みません」と痛みを我慢したままの場合もある．補助薬は多かれ少なかれ保険適用外が多いので、処方にあたっては十分な説明が必須である．
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,39


【7.1.8】使用上の注意
神経障害性疼痛に対する抗鬱薬の使用
　代表的な抗鬱薬としてアミトリプチリン(トリプタノール)【適応外】がある。開始量は10 mg/日で、漸増法で75 mg/日までが目安。就寝前1回投与が原則。就寝前1回投与でかなり有効であれば、昼間でも投与することができる。
　またはアキキサピン(アモキサン)【適応外】を50 mg/ 日、2回投与で開始し、150 mg/日を目安に使用する。
,ホスピスケアの実際(2000),,,117


【7.1.8】使用上の注意
神経障害性疼痛に対する抗鬱薬の使用
・痛みの種類：「しびれ」「しめつけ」、「つっぱり感」、「チリチリ痛む」などの持続的な異常感覚の痛みに対して有効。　
・選択薬剤：アミトリプチリン(トリプタノール)初回量1日10 mg、就寝時にゆっくりと倍量で増量。　
・作用機序：神経終末におけるノルエピネフリンやセロトニンなどモノアミンの再取り込みの抑制。　
・副作用：眠気、ふらつき、めまい、抗コリン作用(口渇、便秘、排尿障害など)
,薬の知識(2003),54,7,28


【7.1.8】使用上の注意
抗鬱薬は有効量まで増量する
　神経障害性疼痛に対する三環系抗鬱薬【適応外】の開始量は低用量が適切とされており、高齢者(65歳以上)で就寝前10 mg/日、成人で25 mg/日の投与が提唱されている。その後、効果が認められず、かつ、副作用がなければ開始量と同量を数日ごとに増量し、症状が改善した時点で以後の増量は中止する。通常の治療量(50～150 mg/日)まで増量可能であるが、この量まで増量した後は、1週間ほど症状を慎重に観察する。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,159

　
【7.1.8】使用上の注意
求心路遮断性疼痛(Deafferentation pain)
　痛覚伝導路遮断による痛みで癌による神経浸潤、ビンクリスチン、シスプラチン神経症の痛みがこれに含まれる。治療困難で長期にわたって患者を苦しめる。この痛みにモルヒネは効果がない。比較的トリプタノール【適応外】が有効なことが多いが副作用も多く使いにくい。トフラニールでは、1回10 mgを1日3回投与から開始する。トリプタノールでは1回10 mgを就寝前に投与する。効果と眠気や抗コリン作用などの副作用を見ながら数日ごとに増減していく。25 mgぐらいでは効果はないが100 mg以上の投与を必要とする事は少ない。また、異常感覚痛にはトリプタノールが有効といわれる。
,癌の疼痛治療(1989),,20
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,34
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,213



【7.1.8】使用上の注意
高齢者にはアモキサンがよい
　神経障害性疼痛に対して抗鬱薬は量が多いと効果が出るかもしれないが、年寄りの男性などでは排尿障害、あるいは口渇などの副作用を経験する。それを考えるとアモキサンはそのような副作用が少ないと思われる。たとえば1日50 mg分2という量では一日中眠ってしまうという副作用は少ないようなので、安全域であると思っている。
,今月の治療(2000),8,3,20

　
【7.1.8】使用上の注意
三環系抗鬱薬では60 mgまで
　神経障害性疼痛に対して三環系抗鬱薬では60 mg以上投与しても、痛みの性質、強さとも変化がない場合にはそれ以上増量しても効果がないことが多い。
,がんの症状マネジメント(1997),,,123

　
【7.1.8】使用上の注意
三環系抗鬱薬はフレカイニドないしメキシチールとの併用は避ける
　抗不整脈が不整脈を誘発することがあり得るので、フレカイニドないしメキシチールを三環系抗鬱薬と併用することは推奨されていない。
,がんの痛みからの解放　第2版(1996),,,35


【7.1.8】使用上の注意
↓重要《重要です》
抗鬱薬は服薬指導が重要
　抗鬱薬による鎮痛効果は抗鬱作用より早く出現するが、数日から1～2週間要する場合もあリ、副作用が先に出現すると服用を中止する患者もいるので事前によく説明する必要がある。癌患者の鎮痛補助薬として用いる場合は、抗鬱作用を目的とした投与量より少ない用量で有効なことが多く、最大投与量も1/3～1/2程度が目安となる。初回は眠前投与から始めるものがほとんどで、3～4日ごとに段階的に増量する。アミトリプチリンなど早い世代のものほど鎮痛効果が強いが、抗コリン作用などの副作用も強いので、三環系の中でも抗コリン作用の少ないものや副作用の少ない新しい世代のものに変えていくことも必要である。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,142

＃5
【7.1.8】使用上の注意
三環系抗うつ薬
　三環系抗うつ薬は神経障害性疼痛の患者の補助鎮痛薬としてよく処方されるが、抗コリン作動性の副作用(□渇、目の乾き、霧視、便秘、低血圧、尿閉、そして鎮静)がその有用度を妨げる．抗うつ作用に必要な投与量よりももっと低用量で、最もこれらの副作用が少ないノルトリプチリンは、服用に十分耐えられ、有効である．神経障害性疼痛は夜間に増悪することが多いため、ノルトリプチリンは睡眠前に投与し10mg経口から開始する．ガバペンチンを使用している患者は、このような低用量のノルトリプチリンも併用でき副作用を最小限に抑えながら治療効果を高められる．
　私（Janet L.Abrahm）は補助的抗うつ薬を開始する前に、誤解を避けるためには、患者と家族が、なぜこの薬が疼痛緩和のレジメンの一部となりうるか理解できるよう、よく説明する必要があることを経験上気が付いた．痛み止めとして抗うつ薬を処方する理由として、彼等の痛みを、私が「全て精神的なもの」と考えているため、と思って欲しくない．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,186

＃10new!
【7.1.8】使用上の注意
抗ヒスタミンH1作用による副作用
　TCAと四環系抗うつ薬は、抗ヒスタミンH1作用が強いため眠気を催す。特にミアンセリンは抗ヒスタミンH1作用が強いことから眠気を起こしやすいのであるが、抗コリン作用をもたないため、せん妄になりにくく、鎮痛効果は期待できないものの睡眠障害に対して用いられることがある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,220

　
【7.1.8】使用上の注意
抗鬱薬が有効であっても精神的な痛みとは考えない
　トリプタノール、トフラニール、アナフラニールのいずれも力価は等しい。三環系抗鬱薬の鎮痛効果は鬱病の治療量より少量で認められ、効果も早く現れる。また患者の気分の変化を伴わずに鎮痛効果があり、抗鬱作用と鎮痛作用は必ずしも関連しない。したがって、抗鬱薬が有効であったからといって、精神的な痛みであったと考えることは短絡的である。
,がんの症状マネジメント(1997),,,122

　
【7.1.8】使用上の注意
抗鬱薬が有効であっても精神的な痛みとは考えない
　抗鬱薬が鎮痛補助薬として有効なのは合併している抑鬱状態の改善によるものではない。通常、鬱病の治療よりも少ない量で鎮痛効果はみられ、その発現も4～7日とより早い。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,53
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,63






【7.1.8.a】「アミトリプチリン(トリプタノール)」
　　　　　　　　　├→総説
　　　　　　　　　├→使い方
　　　　　　　　　└→副作用
＃6
【7.1.8.a】総説
アミトリプチリン（トリプタノール）
　アミトリプチリンは神経障害性の痛みや緊張性頭痛の治療には今も広く用いられている。カナダの医薬品管理当局による健康技術評価では、三環系抗うつ薬は、ガバベンチン(ガバペン)やプレガバリン(リリカ)などの抗てんかん薬、デュロキセチン(サインバルタ)やベンラファキシン(本邦未導入)などのSNRIsよりも対費用効果の良い選択肢であると結論している。
　アミトリプチリンの鎮痛効果には用量反応関係がみられ、一部の患者に対しては治療域があるようにみえる。帯状疱疹後神経痛や有痛性糖尿病性神経症の患者にアミトリプチリン20～100mg(中央値50mg)を投与したところ高度の痛みが軽度の痛みとなった。しかし増量すると痛みが再び高度となり、減量すると痛みは軽くなった。なかにはもっと多い量でも効果が得られる患者がいた。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,208

＃6
【7.1.8.a】総説
三環系抗うつ薬
　三環系抗うつ薬(tricyclic antidepressant:TCA)（抗うつ薬として承認・市販）は、非常に多岐にわたる末梢性/中枢性神経障害性疼痛に対し、プラセボに比して有意な鎮痛効果がある。
　TCAは、抗うつ作用とは無関係に鎮痛特性を有することが明らかにされている。TCAの神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は、糖尿病性ニューロパチーによる痛み・しびれ、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、脳卒中のようなさまざまな疾患・病態にかかわらず、ほぼ同程度であった。セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害のバランスが取れた第三級アミンTCA(アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩)とノルアドレナリン再取り込みを比較的選択的に阻害する第二級アミンTCA(ノルトリプチリン塩酸塩)との間で、鎮痛効果に差はなかった。第二級アミンTCA(ノルトリプチリンおよびデシプラミン)は、第三級アミンTCA(アミトリプチリンおよびイミプラミン)よりも忍容性に優れ、鎮痛効果は同等であるとの理由から好ましい。
　高齢患者の場合は、特にアミトリプチリンの使用は低用量から開始し、慎重に使用するべきである。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,20
　
【7.1.8.a】総説
神経障害性疼痛に対するトリプタノールの使用
　トリプタノールは鎮痛補助薬としての抗鬱薬としては、最も強力であるといわれている。不安・焦燥の強い抑鬱状態もそのよい適応である。眠気が強く出現することがあり、就寝前に投与するのがよい。トリプタノールは欧米の成書には1日25～75 mgを初期投与量とされているが、末期癌患者では副作用のため増量は難しいことが多い。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,54
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,63

＃6
【7.1.8.a】総説
下降抑制系鎮痛補助薬：トリプタノール
　下降抑制系とは、脳から脊髄を下行して痛覚情報の伝達を抑制するシステムのことである。体内に、痛みを伝える神経経路だけではなく、伝わった痛みを伝わりにくくする神経経路があることは、人間のからだのつくりの精巧さを思い知らされる。この神経経路は、セロトニン作動性ニューロンとノルアドレナリン作動性ニューロンからなっているので、中枢神経系でセロトニン、ノルアドレナリンの再取り込みを阻害するトリプタノールには、この下行抑制系を賦活する作用がある。つまり、トリプタノールはうつ病を治して痛みにきくということではなく、痛み自体をやわらげる効果があるということである。一方、オピオイドは、脊髄における痛覚伝達の抑制、脳内の痛覚蠕動経路の抑制によって鎮痛効果を現わす（下行抑制系の賦活作用もある）。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,77

＃7
【7.1.8.a】使い方
神経障害性の痛みに対するアミトリプチリンの使用法
　・就寝前に経口投与で10mgから始める
　・耐えられない痛みの場合は、3～7日後に25mgまで増量する
　・必要に応じて、1～2週間ごとに25mgずつ増量する
　・漸増で忍容性が良好で、さらに効果を得たい場合は、就寝前に最大150mgまで増量する(めったに必要とならない）
　・効果はあるが、忍容性が乏しい場合は、ノルトリプチリンへの変更を考慮する。100mg未満の量の場合、減量や休業期間なしに同量を投与できる
　・反応がない場合は抗てんかん薬に変更する
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,260


【7.1.8.a】使い方
↓重要《重要です》
神経障害性疼痛に対するトリプタノールの使用法
　神経障害性疼痛に対してトリプタノール【適応外】は、25 mg錠1錠眠前より開始し、効果をみながら、25 mg錠2錠分2(朝食後と眠前)、25 mg錠3錠分2(朝食後1錠、眠前2錠)という具合に漸増する。トリプタノールは、抗コリン作用が強く、口渇と便秘がときに非常に強く現れ患者を悩ませる。あらかじめ説明しておくことは必須である。抗コリン作用が強すぎて連用困難なときは、他の三環系抗鬱薬に変更してみる。例えば、weakトリプタノールとも称されるプロチアデン(ドスレピン)などである。この場合、用量は同様である。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,77


＃8
【7.1.8.a】使い方
トリプタノールの使い方
　緩和ケアでは、比較的全身状態のよい患者に使用する。せん妄になりそうな患者、オピオイドや抗がん剤で便秘や麻痺性イレウスになりそうな患者、直腸がんや骨盤神経叢浸潤があり尿閉のリスクの高い患者には最初から使わないほうがいい。そうなると、もっともよい適応は、開胸後疼痛、乳房切断後疼痛のような術後疼痛が単独で、あるいは、がん疼痛と重複している自分で歩けるくらいの元気のある患者、というイメージかと思う。抗うつ薬の中でも鎮静系の薬剤であるから、不眠があるとなおよい適応である。
　投与量は、初期投与量は1Omg、増量しても20～30mgまでにとどめておくほうが無難。トリプタノール単独としてというより、他の抗コリン性の副作用のある薬剤と併用になることが多く、その時に合併症の出現のリスクが上昇するからである。近い将来にオピオイドを併用する予定のない患者であれば50～75mgまで増量できる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,90

＃6
【7.1.8.a】使い方
抗うつ薬
　三環系抗うつ薬、特にアミトリプチリンに関しては鎮痛効果を支持する多岐で広範なデータがあるため、鎮痛効果のある抗うつ薬を試す場合には、この薬剤群の一つを選ぶ。
　患者が若年で、抗コリン作用や鎮静作用、心血管系の副作用のリスクが少ない場合には、アミトリプチリンは有用である。慢性疾患患者がこの基準を満たすことはほとんどなく、二級アミンであるデシプラミンや、ノルトリプチリンの方が適している。
　三環系抗うつ薬の副作用に耐えられない場合には、別種頻を試すべきである。この場合にはSNRIsが好んで用いられ、この中ではデュロキセチンの鎮痛効果のデータが最も豊富である。
　治療抵抗性のうつ状態への対策として、異なる種類の抗うつ薬を組み合わせる場合が多い。散発的なデータではあるが、同様のアプローチが抗うつ薬の処方において鎮痛目的にも有用である可能性がある。三環系(アミトリプチリン)とSSRI(フルオキセチン)の併用がこれらの薬剤単独に比べて線維筋痛症による痛みに有効であることが示唆された。このアプローチは、慢性疾患があり通常の薬物療法に反応しない難治性の神経障害性疼痛に考慮される。
　三環系抗うつ薬は低量で開始し、高齢者は10mg、若年者は25mgが適当である。用量の増加は通常、開始量と等量を追加し、50mgに達するまで増量する。50mgを超えた場合の増量は使用量の50パーセント分の増量とする。数日ごとに増量が可能である。

　アミトリプチリンあるいは、デシプラミンの有効用量の範囲は、通常50～150mg/日であるが、患者によってこれより低用量もしくは高用量となる場合もある。ほとんどの患者では、眠前に1日1回の投与で治療できるが、1日量を2回に分割した方が翌朝の“二日酔い”様作用が少なく、夕方の疼痛が少ないとする報告もある。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,33

＃6
【7.1.8.a】使い方
三環系(アミトリプチリンなど)、四環系抗うつ薬(ミアンセリンなど)
　三環系抗うつ薬には抑うつ気分の改善、欲動の正常化、不安焦燥の除去などの効果がある。疼痛障害に対しては鎮痛作用の強いアミトリプチリンが第一選択薬として使用されていたが、近年は副作用の少ないSSRIなどが優先されている。抗うつ薬の鎮痛効果は、うつ病の治療用量より低いうえ、うつ病より短期間で効果を示すことが多い。したがって1週間以内に抑うつ気分や意欲の改善とは関係なく除痛効果が得られることもあるため、最少量から開始し、効果を示すまで徐々に増量することが基本である。増量に関しては精神科医に相談することが必要である。
　　・アミトリプチリン：就寝前10mgより開始．
　　　　眠気・排尿障害・口腔内乾燥など副作用に注意しながら30～60mg/日まで増量．
　　・アモキサピン：就寝前25mgより開始．
　　　　75mg/日まで増量．アミトリプチリンに比し、口渇・尿閉・便秘などの副作用が少ないため使いやすい。
　　・ミアンセリン：就寝前10mgより開始
　　　　眠気の副作用に注意．
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,83

　
【7.1.8.a】使い方
神経障害性疼痛に対するトリプタノールの使用
　神経障害性疼痛に対してトリプタノールでは効果発現量は約40 mg、最大効果は約60 mg程度であった。効果発現は投与開始から5日以内、最大効果は10日以内に認められる。有効率は疼痛の性質により異なるが、持続的な症状での有効率が高く、突発的な痛み、体動に伴う痛みには無効であった。
,がんの症状マネジメント(1997),,,123


【7.1.8.a】使い方
トリプタノールの効果発現量は40 mg
　調査によると、神経障害性疼痛に対するトリプタノールの効果発現量(「少し楽になった」)は40 mg。かなり楽になったという維持量は平均60 mg。量を増やした翌日には患者が自覚できる効果が出てくるので、少しずつ量を増やす必要がある。
,今月の治療(2000),8,3,19

　
【7.1.8.a】使い方
トリプタノールの投与方法
　疼痛に対するトリプタノールの初期投与量は経口で10～25 mg就寝前、高齢者は10 mg。その後、1～4週間で約50～125 mgまで増量。
　鬱状態に対応するために150～300 mgまで増量する必要もある。十分な鎮痛効果に達するまで1～4週間かかる。
,がんの痛み治療のすべて(1996),,,168


【7.1.8.a】使い方
トリプタノールの有効限界量は60 mg
　トリプタノールは三環系抗鬱薬の中では最も効果が強いと考えられている。鎮痛のために100 mg以上必要なことはまれで、効果がないまま同じ投与量を長時間維持していても効果は期待できない。また、60 mg以上増量しても効果のない症例では無効である可能性が高い。
,緩和医療(1999),1,2,59


【7.1.8.a】副作用
トリプタノールの副作用
　トリプタノールは全身状態が著しく低下している患者において、眠気のために増量が困難であることがある。口渇はほぼ全例に認められ、増量により増強する。白虎加人参湯の有効な場合がある。緑内障患者では禁忌とする意見もあるが、ピロカルピンの点眼の併用で投与可とする意見もある。心疾患のある患者では血圧の変動や不整脈の出現に十分な観察を行う必要がある。
,緩和医療(1999),1,2,59


＃8
【7.1.8.a】副作用
トリプタノール：やっかいな抗コリン性副作用
　トリプタノールが、慢性疼痛で使われるほどには緩和ケアで頻用されない理由は、やっかいな抗コリン性副作用にある。三環系抗うつ薬は抗うつ薬の中でももっとも抗コリン性が高い薬剤だが、トリプタノールはその中でももっとも抗コリン性が強い薬剤である。
　抗コリン性の副作用は、せん妄、便秘・麻痺性イレウス、尿閉、口渇である。緩和ケア対象の患者では、オピオイド、抗がん剤のいずれもこれらをきたす可能性がある薬剤を使用している場合が多いので、単独では大丈夫でも、「合わせ技で副作用が出現」（相加作用）になってしまう場合がある。特に鎮痛補助薬は、あくまでも補助薬なのでそれほどの効果が見込めない時に副作用が生じると患者にとっても医師にとってもつらいことになる。
　抗コリン作用の弱い三環系抗うつ薬ということで、鎮痛効果よりも安全性を優先する医師は、ノリトレンやアモキサンを使用している、ノリトレンは特に国際的にはトリプタノールより使用がすすめられているが、国内ではそれほど使用されない。アモキサンは一時期多用されていたが、最近はめっきり少なくなったと思われる。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,88
　




【7.1.8.b】「デシプラミン(パートフラン)」
　
　しびれ感などの異常感覚が主の場合はパートフラン【適応外】(25 mg)2～3錠、分2～3がある。三環系抗鬱薬の中で鎮静作用が少ない。
,今月の治療(1996),4,4,35




　
【7.1.8.c】「ノルトリプチリン(ノリトレン)」

　ノル卜リプチリン(ノリトレン)【適応外】
　錠剤：1回25 mg　1日2～3回。アミトリプチリンの代謝物であり、比較的眠気が少なく使用しやすい。緑内障、心筋梗塞の回復初期、尿閉のある患者では禁忌である。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,64

＃7
【7.1.8.c】
神経障害性の痛みに対するノルトリプチリンの使用法
　ノルトリプチリンは、抑うつ作用と神経障害性の痛みに対して、アミトリプチリンと同等の効果がある。アミトリプチリンと同様、抗うつ効果が現れるまでに数週間かかる。ノルトリプチリンの長い血漿中半減期を考えると、通常は、1日1回を就寝前に投与する。しかし、ノルトリプチリンは精神刺激性と鎮静の両方を持ち合わせており、もし睡眠を妨げることがあれば、朝に投与するのが望ましい。

　ノルトリプチリン
　↑神経障害性の痛みに対して
・開始量は10～25mgを就寝前投与
・3～5日ごとに10mg/日ずつ増量し、50mg/日まで増量する。または2週間後に25mgから50mgへ2倍量とする。
・連続した増量に対し忍容性が良好でかつ効果の増強がみられるなら、上限の150mg/日まで増量する（この必要性は稀）
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,261

＃6
【7.1.8.c】
ノルトリプチリンとリファンピシンの薬物相互作用
　抗結核薬であるリファンピシンは、肝臓においてCYPを誘導する作用を持つ、そのため、CYPにより代謝される薬物の代謝が促進され、それらの薬物の血中濃度を低下させる。リファンピシン600mg/日とノル卜リプチリン175mg/日を併用している51歳男性において、ノルトリプチリン血中濃度は193nmol/Lであったが、リファンピシン服用中止後では、ノル卜リプチリン血中濃度が671nmol/Lに上昇したとの報告がある。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,87




　
【7.1.8.d】「SSRI、SNRI(サインバルタ）など)」
　　　　　　　　├→特徴・総説
　　　　　　　　│　├→SNRI
　　　　　　　　│　├→SSRI
　　　　　　　　│　├→MARTA：セロクエル／クエチアピン
　　　　　　　　│　└→NaSSA：ミルタザピン（リフレックス、レメロン）
　　　　　　　　├→使用法
　　　　　　　　│　├→デュロキセチン
　　　　　　　　│　└→ミルナシプラン(トレドミン)
　　　　　　　　├→デュロキセチン：副作用
　　　　　　　　├→SSRIの投与中止による離脱症状
　　　　　　　　└→薬物相互作用
　　　　　　　　　　├→デュロキセチン
　　　　　　　　　　└→SSRI
＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SNRI：デュロキセチン(サインバルタ)
・本剤はSNRIとよばれる抗うつ剤である。
・海外では神経障害性疼痛の治療に使用されている。
・他の抗うつ剤に比して眠気の頻度・程度が少ない。
・SNRIは他の抗うつ剤より抗コリン作用が少ない。
・セロトニン症候群(不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定など)が現れることがある。
【禁忌】
・モノアミン酸化酵素阻害剤の投与中あるいは投与中止後2週間以内〔セレギリン(エフピー)〕［他の抗うつ剤の併用により発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡などの症状の発現］
・高度の肝障害［肝障害の悪化、半減期の延長による本剤の血中濃度の上昇
・高度の腎障害(本剤の血中濃度の上昇)
・コントロール不良の閉塞隅角緑内障
【用法用量】
・1回20mg、1日1回から開始
・患者を観察しながら1週間以上の間隔をあけて40mg/日に増量
・最大投与量は60mg/日
【主な副作用】
　悪心、眠気、口内乾燥症、頭痛、便秘、下痢、めまい
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,191


【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
神経障害性疼痛に対する抗鬱薬の使用
　慢性の疼痛を抱えていると脳内のセロトニンやノルアドレナリン不足が起こり、鬱の状態と同じようなことが起こる。これは麻薬性鎮痛薬では解決できない。抗鬱薬はシナプスにおいてセロトニンおよびノルアドレナリンの細胞への再取り込みを阻害することによって侵害情報の伝達を抑制する。三環系抗鬱薬や四環系抗鬱薬では、抗コリン作用である口渇感、眠気が強いため、最近ではスルピリド、トラゾドン、SSRI、SNRIなどの副作用の少ない薬から用いられるようになっている。

【神経障害性疼痛に対する抗鬱薬の使用】
　スルピリド：ドグマチール 50 mg/錠 1日150～300 mgまで分服、1日600 mgまで増量可
　トラゾドン：レスリン25 mg/錠 1日75～100 mgまで分服、1日200 mgまで増量可
SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)：
　パロキセチン水和物：パキシル10、20 mg/錠 　
　マレイン酸フルボキサミン：ルボックス25 mg/錠 初回 1日50 mg、1日150 mgまで増量可
SNRI(選択的セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬)：
　ミルナシプラン：トレドミン15、25 mg錠 初期1日50 mg、1日100 mgまで増量可、食後服用
三環系抗鬱薬：
　塩酸アミトリブチリン：トリプタノール10、25 mg/錠 初期 1日30～75 mg、1日300 mgまで増量可
四環系抗鬱薬：
　マレイン酸セチプチリン：テシプール1 mg/錠 初期 1日3 mg、1日6 mgまで漸増し分服
,緩和医療学(2005),7,2,66

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SSRIよりSNRIが有望
　選択的セロトニン再取り込み阻害剤(selective serotonin reuptake inhibitor;SSRI)より、セロトニンとノルアドレナリンの両方の作用をあわせもつSNRI(serotonin noradrenaline reuptake inhibitor;SNRI)のほうが鎮痛補助薬として有用な可能性が示唆する知見があるが、現在のところ一致した見解は得られていない。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,92

＃7
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチンの適応
　SNRIであるデュロキセチン（サインバルタ:20mg、30mg)も鎮痛効果に関するエビデンスが多い薬剤だが、がん性疼痛に関する報告が少ないのが現状である。
　抗うつ薬の使用が適切と判断された患者において、三環系抗うつ薬で耐え難い副作用が出現した場合、もしくは問題となる副作用が予測される場合、心疾患のある患者にはSNRIを選択する。
　がんそのものによる痛みではないが、がん化学療法による末梢性神経障害性疼痛(chemotherapy-induced peripheral neuropathy;CIPN)に対して、デュロキセチンが有効であったとの報告がある。
　ASCOガイドラインでは、CIPNの治療にデュロキセチンが推奨されている。予防投与は推奨されていないが、CIPNの患者ではデュロキセチンを第一選択薬とすることもできる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,210

＃8
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
化学療法における神経障害性疼痛に対するデュロキセチンの効果
　総合的にみると、30%痛みの減る人が、無治療なら17%、サインバルタを使用すると33%になるということで、「ものすごく有効である」というわけではないが「そこそには有効」と感じられる治療といえるようだ。興味深いのは、プラチナ系の抗がん剤による痛みには有効であったが、タキサン系の抗がん剤の痛みには効果がなく、同じ化学療法剤による神経障害性疼痛といっても、原因が異なる(原因ごとに臨床試験が必要である)ことが示唆されたことだ。
　サインバルタは、SSRI、SNRIの常として、嘔気が生じる場合が多いので、もともと嘔気・食欲不振のあるこの患者さんグループで実際に使用する場合には、痛みが減ったという自覚と、嘔気や食思不振との自覚とのバランスを患者さんがどう評価するかが、患者さんが満足するかどうかの基準になるのではないかと思われる。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,350

＃8
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
鎮痛補助薬としてのデュロキセチンの特徴
・神経障害性疼痛に対しての効果はエビデンスも多く、期待されている薬剤である。最近のJAMAに、デュロキセチンがパクリタキセル、オキザリプラチンなどの化学療法によって惹起された末梢神経障害による痛み(CIPN)に対して有効であることをRCTで示したものが掲載された。231例のCIPN患者に対してデュロキセチン30mg/日を1週間、60mg/日を4週間投与し、計5週間の投与により、重篤な副作用なく、59%の症例で痛みの軽減が有意にみられたと報告している。
・また、副次項目として日常生活への障害の改善に関しても、QOLの改善においても、有意にデュロキセチンは改善したことも示されている。
・化学療法惹起性の末梢神経障害の痛みに対して有効な薬剤としてASCO(2014)の推奨項目として唯一、名前があがっている。
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,162

＃8
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
サインバルタ
　サインバルタはSNRIである。抗うつ薬では、ノルアドレナリンに作用する薬剤、すなわち、三環系抗うつ薬とSNRIに鎮痛効果がある(SSRIにはないことになっている)。サインバルタはもともと糖尿病性神経障害の疼痛にエビデンスがあり、線維筋痛症など慢性疼痛領域だとよく用いられてきた。近年、慢性腰痛症でも保険適用を取得している。がん領域では、化学療法による神経障害性疼痛や、がんによる神経障害性疼痛での効果が示唆されている。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,96

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン：サインバルタ
　デュロキセチンは、本邦で使用されているSNRIであるミルナシプランを含む他の抗うつ薬とは異なった骨格を持った薬物である。
　デュロキセチンは、選択的に5-HT(セロトニン)とノルアドレナリンの再取込みを阻害するが、他の抗うつ薬とは異なり、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体やα1アドレナリン受容体やドパミン受容体、オピオイド受容体やNaチャネルを含むイオンチャネルに対する親和性は弱い。
　デュロキセチンは酸に不安定であるため、胃内の酸性環境での分解を防ぐために腸溶錠となっている。内服後、約2時間から吸収され、最高血中濃度に達するのは6時間後で、排泄半減期は10～12時間である。経口による生体内利用率は平均50%(30～80%)である。蛋白結合率は96％で、アルブミンとα1－グリコプロテインに結合する。肝臓でCYP2D6およびCYP1A2により代謝され、主要な2つの代謝産物に変化するが、これらの代謝産物には活性はない。尿中に72％、糞便中に19%排出される。高度腎障害患者(クレアチンクリアランス値30mL/min未満)では、デュロキセチン1日60mgの単回投与ではT1/2は変化しなかったがCmaXおよびAUCは2倍になった。食事や睡眠の影響は小さく、臨床的には問題とならない。性差と喫煙はCYP1A2に影響を与えるため、女性では男性よりデュロキセチンの血中濃度が高く、また、喫煙者では非喫煙者に比較して約30%血中濃度が低下する。

【鎮痛機序】
　デュロキセチンの主たる鎮痛機序は、下行性疼痛抑制系の賦活作用である。下行性疼痛抑制系では、大縫線核からのセロトニンニューロン系と青斑核からのノルアドレナリンニューロン系が脊髄後角に投射して、痛みの神経伝達を抑制している。SNRIであるデュロキセチンは、このセロトニンとノルアドレナリントランスポーターに結合して、セロトニンとノルアドレナリンともに再取込みを阻害することにより、下行性疼痛抑制系を賦活する。デュロキセチンは他のSNRIよりも強くこれらのトランスポーターへ結合することが基礎研究で示されている。また、デュロキセチンの、セロトニンとノルアドレナリン双方の再取込み阻害作用は相対的にバランスがとれており、下行性疼痛抑制系を賦活し、効果的な鎮痛を生じる。三環系抗うつ薬(TCA)も、同様の機序で鎮痛効果を生じるが、抗コリン作用による口渇や尿閉などの副作用が問題となり、忍容性が低い。また、基礎研究でデュロキセチンは、オピオイドとは異なり、急性の侵害性痛モデルよりも痛みの伝達経路が持続的に活性化している状態でより効果的である。このことは、デュロキセチンが急性痛より慢性痛により効果的であることを示している。臨床的にもうつ病を伴わない慢性痛患者にも有用であることが示されている。また、痛みを伴ううつ病患者にデュロキセチンを投与した場合、気分の改善よりも痛みの改善が早期に起こることが報告されている。このことから、デュロキセチンの鎮痛効果と抗うつ効果の機序は異なっていることも示唆される。さらに痛みが改善されたことにより気分の改善が得られたとも考えられる。

【神経障害性疼痛治療におけるデュロキセチンの位置づけ】
　本邦においては、神経障害性疼痛の薬物療法に関するガイドラインは、日本ペインクリニック学会により2011年に作成された。このガイドラインでは、デュロキセチンは神経障害性疼痛全般においては第二選択薬であるが、PDNに対しては、疾患特異的な治療薬として第一選択薬となっている。国外においては、IASPでは第一選択薬となっているが、他学会では第二選択薬となっている。神経障害性疼痛に対するSNRIのnumberneededtotreat(NNT)は5.0(3.9～6.8)であり、numberneededtoharm(NNH)は13.1(9.6～21)である。

【糖尿病性神経障害に伴う疼痛(PDPN)】
　これまでの病理学的研究から、感覚優位の末梢に強い軸索変性および神経線維の脱落がPDPNの特徴であることが示されている。糖尿病での特徴は、この病変に至る過程が長期間にわたり、同時に糖尿病に特異的な微小血管障害が神経内血管でもみられることである。代謝異常からくる末梢神経への細胞障害、さらに血管異常からの虚血の影響が同時に作用し、神経障害を進展させている。比較的小さい細胞体で極端に長い軸索突起を有する感覚神経系が、長い経路の末端で高度に侵されやすい。PDPNは痛みを伝達する末梢神経や脊髄中枢神経の機能傷害による痛みである。PDPNの治療としては、まず、血糖のコントロールが最も重要である。国内におけるデュロキセチンの臨床試験では、PDPN患者338症例を対象にデュロキセチン40mg、60mgまたはプラセボを1日1回12週間の投与で投与1週間後からデュロキセチン群で有意な改善が認められている。長期の有効性についてもPDPN患者258症例で最大51週間の投与で、デュロキセチンの長期にわたる鎮痛効果の持続が確認されている。4つのプラセボと比較した無作為比較試験で、PDPNの痛みに対するデュロキセチンの鎮痛効果が確認されている。60mgの1日1回投与と1日2回分割投与とでは、鎮痛効果は等しく、60mgを1日2回分割投与する方が副作用は減少すると考えられる、米国神経学会のPDPNの治療ガイドラインでも、デュロキセチンは推奨度Bである。

【化学療法誘発性末梢神経障害(chemotherapy induced peripheral neuropathy:CIPN)】
　CIPNの機序として、ビンカアルカロイド系製剤(ビンクリスチンなど)やタキサン系製剤(パクリタキセルなど)は、がん細胞内の微小管にも同時にダメージを与え、神経症状を引き起こす。プラチナ製剤(シスプラチンなど)は、神経細胞に直接ダメージを与え、神経細胞の軸索に障害をきたす。CIPNに対するデュロキセチンの有効性に関して、無作為二重盲検プラセボ比較交差試験が行われている。この研究では、5週間のデュロキセチン投与はプラセボと比較して有意に痛みを軽減した。デュロキセチンは、がん患者において肝機能や腎機能に影響を与えず、化学療法にも影響を与えないことが認められている。

【中枢性神経障害性疼痛】
　脊髄損傷後の痛みや脳卒中後の痛み(視床痛)が、中枢性神経障害性疼痛に含まれる。中枢性神経障害性疼痛の機序はあまり解明されていない。中枢性疼痛における異常な痛みの認識は複数の機序によって生じる。NMDA受容体の過興奮やイオンチャネルの関与や侵害刺激と非侵害刺激との認識の変化や、さらに下行性疼痛抑制系の機能異常も関与している。デュロキセチン(60～120mg/日)を使用した無作為二重盲検プラセボ比較試験では、動的アロディニアおよび冷的アロディニアを軽減し、SF-36の身体的痛みの項目は改善するが、QOLの改善は認めなかった。触刺激や圧刺激により生じる痛みに関しては有意差を認めなかった。中枢性神経障害性疼痛に関するデュロキセチンの効果に関しては、まだ、今後の研究が必要である。

【繊維筋痛症】
　線維筋痛症は、広範囲の部分に慢性痛が持続し、体幹部の特異的な圧痛点を有し、認知機能の異常など、多彩な身体的・機能的・精神的な症状を呈する疾患概念である。線維筋痛症の研究では、線維筋痛症患者においては脳内血流の局在の変化がみられることや中枢神経系においてノルアドレナリンやセロトニンなどの神経伝達物質やNMDA受容体などに変化が認められることなどから、線維筋痛症の病態は下行性疼痛抑制系の機能異常により、ノルアドレナリン、セロトニンが減少しており、痛みが出現すると考えられている。デュロキセチンは、無作為比較試験やメタ解析において有効性が示されている。プラセボ対照群とデュロキセチン60mg1日2回投与群での3カ月間投与の2つの無作為二重盲検プラセボ対照比較試験では、デュロキセチンはプラセボに比較して有意に痛みを改善していた。また、うつ病を合併している線維筋痛症とうつ病を合併していない線維筋痛症のデュロキセチンに対する効果を検討した研究では、うつ病の合併の有無は関係なかった。プラセボと1日30mgのデュロキセチン投与の二重盲検比較試験では、BPI(Brief Pain lnventry)の低下は統計学的に有意差は認められなかった。しかしながら、痛み以外の症状に関しては有意に効果が認められた。

【運動器の痛み(関節痛、腰痛)】
　487名の患者に対する無作為二重盲検プラセボ対照比較試験では、1日60～120mgのデュロキセチン投与では、33％の患者が治療に反応し、30％以上の痛みの改善が認められた。また、臨床試験では、膝関節や股関節のOA患者または腰痛患者に、1日60～120mgのデュロキセチン投与で50～60％の患者に効果が認められている。デュロキセチンを投与された患者では、プラセボ群と比較して、身体活動も改善されることが認められている。また、NSAIDsとの併用でNSAIDsのみの投与に比較して有効であることが認められている。運動器の痛みに対するデュロキセチンの効果は、末梢からの侵害性刺激が上行性伝達経路を長期間刺激している状態で、下行性疼痛抑制系を賦活することで鎮痛効果を発揮すると考えられている。
,ペインクリニック(2014),35,3,63

＃7
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチンは抗がん剤による末梢性神経障害性疼痛に有効
・SNRIデュロキセチン（サインバルタカプセル）がプラセボと比較して有意にパクリタキセルおよびオキサリプラチンによる末梢性神経障害性疼痛を軽減することが示されている
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,120

＃7
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチンは抗がん剤による末梢性神経障害性疼痛に有効
　オキサリプラチンによる末梢神経障害痛に対するデュロキセチンの鎮痛効果について無作為二重盲検比較対照クロスオーバー試験が行われている。デュロキセチン30mg/日内服から開始し、1週間後に60mg/日に増量し、4週間観察した。その結果、プラセボに比べ痛みを軽減するとともに、QOLを改善することが明らかとなっている。デュロキセチンの鎮痛効果に関する体系的な研究は見当たらないので、今後の臨床試験が待たれる。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,117

＃7
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチンは糖尿病神経症障害性疼痛や抗がん剤による末梢性神経障害性疼痛に有効
　SNRIのうち、デュロキセチンは糖尿病神経症障害性疼痛や抗がん剤(プラチナ製剤)による神経障害性疼痛への有効性が示されている。NNTは6程度でしばしば第1選択とされる。消火器症状(悪心・食欲不振)や傾眠、尿閉、便秘、めまいなどの副作用がある。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,121

＃7
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチンは末梢神経障害(糖尿病や白金製剤)、線維筋痛症やリウマチによる膝の痛みに有効
　デュロキセチンは、末梢神経障害(糖尿病や白金製剤に関連)、線維筋痛症や関節リウマチによる膝の痛み[NNT(治療必要数)=4.8～8で50%の鎮痛効果〕に有効である。小規模な無作為化比較対照試験では、NNT=3.4で、30%の鎮痛効果を得ることができた(p=0.056)。アミトリプチリンと直接的な比較をすると、効力も同等であり、望ましくない効果についても類似しているが、デュロキセチンでは口腔内乾燥(口渇)が一般的には起きにくく、便秘は生じやすい。

▼糖尿病性末梢性神経障害性の痛みに対して
・1日1回60mg経口投与で開始する
・必要に応じて、1日2回60mgに増量する
・軽度な腎障害には、減量は必要ない。重度な腎障害(クレアチニンクリアランス＜30mL/分)については、使用禁忌
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,270

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン（サインバルタ）
　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(デュロキセチン塩酸塩：抗うつ薬として承認・市販、有痛性糖尿病性ニューロパチーに対して承認）は、TCAに比して安全に使用しやすく、心疾患のある患者ではより良い選択肢である。SNRIの鎮痛機序は下行性疼痛抑制系の賦活作用によると考えられている。デュロキセチンは、糖尿病性ニューロパチーによる痛み・しびれを対象とする臨床試験で、プラセボに比して鎮痛効果が確認されているが、他の神経障害性疼痛疾患については検討されていない。52週間の試験で安全性が確認されている。国内で行われた臨床試験では、デュロキセチンの副作用のうち、発現率が5％以上かつプラセボに比して有意に高かった症状は傾眠と悪心であるが、その程度は軽度または中等度であった。投与初期の副作用の発現を抑制するために20mg/日から治療を開始し、1～2週間後に最適投与量(維持量)40～60mg/日まで増量する。この40～60mg/日という投与量により、デュロキセチンは投与開始後1週間目から鎮痛効果が得られる。また、60mg/日の1日1回投与と1日2回分割投与とでは鎮痛効果が等しいと考えられ、60mg/日を1日2回分割投与する方が副作用は減少する。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,22

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン(サインバルタ)：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬
　セロトニン･ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(serotonin noradrenaline reuptake inhibitor:SNRI)であるデュロキセチン(duloxetine)は、三環系抗うつ薬と比較して安全性が高く、選択肢の幅は広い。鎮痛機序は下行性抑制系の賦活作用によると考えられている。デュロキセチンは有痛性糖尿病性神経障害や線維筋痛症に対する無作為化比較試験においてプラセボと比較して有効と報告され(Goldstein et a1 2005 , Raskinet a1 2005, Russell et a1 2008, Wernicke et a1　2006)、コクラン系統的レビューでも確認されている(Lunn et a1 2009)。わが国の効能･効果は、①うつ病･うつ状態、②糖尿病性神経障害による痛み、となっている。デュロキセチンは神経障害性がん疼痛に対する鎮痛補助薬として有効性を示唆する知見があり(Dworkin et a1 2007)、がん患者の神経障害性疼痛の治療のアルゴリズムの第二選択薬の1つと位置づけている報告がある(Smith et a1 201 1)。
　わが国では、デュロキセチンの開始量は副作用の発現を抑制するため20 mg/日から開始し観察しながら1週間以上の間隔をあけて40 mg/日に増量、最大投与量は60 mg/日となっている。最高血中濃度到達時間は6～8時間、半減期は10～16時間、反復投与の場合の血中濃度は1週間後に定常状態に達する。開始量を少量から開始して漸増すると問題となることは少ない(Fava et a1 2004, Dworkin et a1 2007)。
　海外では、有痛性糖尿病性神経障害において1回60 mgを1日/1回から開始し、必要であれば1回60 mgを1日/2回の増量が勧められている(Twycross & Wilcock 2011 b)。投与量を40～60 mg/日に増量するにつれ、鎮痛効果が発現する。 60mg/日の場合、単回投与と1日2回分割投与では鎮痛効果は同等とされ、分割投与の方が副作用は減少すると考えられている。主要な副作用として、悪心、眠気、口腔乾燥症、頭痛、便秘などがある。三環系抗うつ薬と比較して抗コリン作用や眠気の副作用が少ない。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,35

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン（サインバルタ）
　セロトニン･ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(semtonin noradrennaline reuptake inhibitor: SNRI)であるデュロキセチン(duloxetine)は、三環系抗うつ薬と比較して安全性が高く、選択肢の幅は広い。鎮痛機序は下行性抑制系の賦活作用によると考えられている。デュロキセチンは有痛性糖尿病性神経障害や線維筋痛症に対する無作為化比較試験においてプラセボと比較して有効と報告され(Goldstein et al 2005,Raskin et al 2005,Russell et al 2008,Wernicke et al 2006)、コクラン系統的レビューでも確認されている(Lunn et al 2009)。わが国の効能･効果は、①うつ病･うつ状態、②糖尿病性神経障害による痛み、③線維筋痛症に伴う疼痛となっている。デュロキセチンは神経障害性がん疼痛に対する鎮痛補助薬として有効性を示唆する知見があり(Dworkin et al 2007)、がん患者の神経障害性疼痛の治療のアルゴリズムの第二選択薬の1つと位置づけている報告がある(Smith et al 2011)。
　わが国では、デュロキセチンの開始量は副作用の発現を抑制するため20mg/日から開始し、観察しながら1週間以上の間隔をあけて40mg/日に増量、最大投与量は60mg/日となっている。最高血中濃度到達時間は6～8時間、半減期は10～16時間、反復投与の場合の血中濃度は1週間後に定常状態に達する。開始量を少量から開始して漸増すると問題となることは少ない(Fava et al 2004, Dworkin et al 2007)。
　海外では、有痛性糖尿病性神経障害において1回60mgを1日/1回から開始し、必要であれば1回60mgを1日/2回の増量が勧められている(Twycross & Wilcock 2011 b)。投与量を40～60mg/日に増量するにつれ、鎮痛効果が発現する。60mg/日の場合、単回投与と1日2回分割投与では鎮痛効果は同等とされ、分割投与の方が副作用は減少すると考えられている。主要な副作用として、悪心、眠気、口腔乾燥症、頭痛、便秘などがある。三環系抗うつ薬と比較して抗コリン作用や眠気の副作用が少ない。
,系統緩和医療学講座-身体症状のマネジメント(2013),,,49

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SNRI：デュロキセチン
　デュロキセチン（サインバルタ）はベンラファキシン(本邦未導入)より新しい薬だが、有痛性糖尿病性神経症、抑うつ関連の痛み、線維筋痛症に関する無作為化比較試験が実施され、良好な鎮痛効果の文献的エビデンスが既に示されている。また、有効性、忍容性、安全性は長期使用期間中にも維持されると考えられる。高齢の抑うつ患者の気分、認知機能、痛みを改善しうることも示されている。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,20

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン(サインバルタ)
　欧米では糖尿病性末梢神経障害、線維筋痛症に対しても適応となっているが、国内では神経障害性疼痛に対して適応外使用となることに注意すべきである。
うつ病に対する初回投与量は、朝食後20mg/日を1回投与から開始し、1週間以上あけて朝食後に20mg/日ずつ増量する。最終的には60mg/日まで増量し、維持することが示されている。このタイトレーション法は、糖尿病性末梢神経障害と線維筋痛症に対しても、比較的強いエビデンスが示されている。
・副作用
サインバルタの副作用としては、国内で発売されているもう1つのSNRIであるミルナシブランやバロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)と同様に、吐き気などの消化器症状(34.7％)、口渇(22.7％)、頭痛(20.7%)、全身倦怠感(18.7％)などが臨床治験の際に報告されている。
,緩和ケア(2011),21,6,30

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン（サインバルタ）
　痛みのマネジメントにおいて抗うつ薬を応用することが広まってきている。デュロキセチン(サインバルタ)はこの目的での使用が承認されている(訳注：イギリスやカナダで；本邦では承認適応外使用となる)ただ1つの薬である。他の三環系抗うつ薬も効果があるが、応用初期の無作為化比較対照試験の多くはアミトリプチリン(トリプタノール)に関するものであった。SNRIsは、一般的に選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs、NRIs)よりもすぐれている。カナダ保健当局による健康技術評価は、三環系抗うつ薬が神経障害性の痛みに対する費用効率がガバペンチン(ガバペン)やプレガバリン(リリカ)などの抗てんかん薬、デュロキセチン(サインバルタ)、ベンラファキシン(本邦未導入)などのSNRIsよりも良い選択肢であると結論を出している。薬の分類間の効果の差には統計的に有意のものがなかったが、NNT(プラセボに比較して50%改善を確認するのに必要な患者数)は、痛みが50％軽減するか、30％軽減するかのいずれに目標を設定しても、常に三環系抗うつ薬で最小であり、SNRIで最多であった。さらに、三環系抗うつ薬を最近導入されたばかりのSNRIのデュロキセチン(サインバルタ)に切り替えると、カナダ政府の健康費用予算からの支払いが1年あたり1億7千100万ドル増加すると推定されている)。しかし、さらに新しい抗うつ薬が、慢性痛の一部の特異的なタイプに有効であると考えられることを示唆するデータがある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,196

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン(サインバルタ)
　非がん性疼痛、とくに神経障害性疼痛に対して、国際疼痛学会(IASP)が発表したガイドラインでは、三環系抗うつ薬およびセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)が第一選択薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)が第三選択薬、また日本ペインクリニック学会が発表した国内のガイドラインでも、三環系抗うつ薬が第一選択薬、SNRIが第二選択薬(ただし、有痛性糖尿病性神経障害に対しては第一選択薬)と位置づけられている。また、2012年2月にSNRIのデュロキセチン(サインバルタ)が、糖尿病性神経障害に伴う疼痛に対して、抗うつ薬としてはわが国で初めて適応が追加承認されたこともあり、がん性疼痛や非がん性疼痛に対する抗うつ薬の使用は今後もさらに拡充していくものと思われる。
,薬局(2013),64,7,107

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
デュロキセチン(サインバルタ)SNRIの鎮痛作用機構
　侵害受容性疼痛に対するSNRIの鎮痛作用は、下行性5-HTおよびNA神経両者の終末部での再取り込み阻害を介して下行性疼痛抑制系を促進することにより発揮されると考えられている。両作用を併せもつSNRIの鎮痛作用はSSRIより効果的で、三環系抗うつ薬に匹敵するといわれており.5-HT再取り込み阻害よりもNA再取り込み阻害のほうが寄与が大きいと考えられている。ただし、NET選択的阻害薬と比較するとSNRIのほうがより効果的であるため、おそらく、NAおよび5-HT再取り込み阻害双方の作用が関与しているのであろう。
　5-HT再取り込み阻害による鎮痛作用は、上述の通りであるが、NA再取り込み阻害による鎮痛作用には、抑制性のα2アドレナリン受容体が関与する。SNRIにより脊髄内で細胞外NA量が増加すると、脊髄後角内の一次感覚神経終末(前シナプス)に発現するα2Aアドレナリン受容体を刺激し、一次感覚神経終末からの痛覚情報伝達物質(グルタミン酸やサブスタンスP)の遊離を抑制するとともに、脊髄後角神経(後シナプス)に発現するα2cアドレナリン受容体を刺激することで、脊髄後角神経(二次ニューロン)の活動を抑制し、鎮痛作用が得られると考えられている。このα2アドレナリン受容体を介した鎮痛作用とオピオイドによる鎮痛作用は、相乗効果を示すことが知られており、がん性疼痛において、オピオイドと鎮痛補助薬としての抗うつ薬(三環系抗うつ薬やSNRI)との併用は、理想的な組み合わせといえる。なお、SNRIによる鎮痛作用の作用部位として、脊髄だけでなく、脳内も関与することが明らかとされているが、その詳細は不明な点が多い。

神経障害性疼痛に対するSNRIの効果
　SNRIのうちデュロキセチンは、糖尿病性神経障害に伴う疼痛に対して保険上の適応をもつ唯一の抗うつ薬である。また、ミルナシプランも含めSNRIは、神経障害性疼痛や線維筋痛症に対して高い有効性を示すことが知られており、動物実験においても同様の結果が多数報告されている。この原因として、神経障害性疼痛時には、脊髄においてNA神経線維の発芽.NA合成が増加するとともに、一次感覚神経中枢末端(前シナプス)および脊髄後角神経(後シナプス)に発現するα2アドレナリン受容体の活動性が増し、下行性NA神経疼痛抑制系が亢進することが報告されており、これらが三環系抗うつ薬やSNRIの神経障害性疼痛に対する高い有効性にかかわっていると考えられている。さらに最近では、α2アドレナリン受容体は脊髄内においてアストロサイトにも発現しており、このアストロサイト上のα2アドレナリン受容体の刺激により、神経障害性疼痛モデルにおけるアストロサイト活性化が抑制されて鎮痛作用が惹起されることも報告されている。
　以上のように、SNRIは、三環系抗うつ薬に匹敵する鎮痛作用をもち、がん性疼痛、とくに神経障害性のがん性疼痛や、神経障害性疼痛を含む非がん性慢性疼痛、線維筋痛症などに対する有効性が高くその副作用の少なさ、忍容性の高さからも積極的に用いられるべき抗うつ薬であると考えられる。しかし、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬の鎮痛作用のキレのよさ、使用経験の豊富さ、エビデンスの多さ、さらには薬価などの問題から、SNRIが敬遠されることも多く、副作用などで三環系抗うつ薬を用いることができない場合に用いるべきであろうと考えられる。
,薬局(2013),64,7,110

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SNRIミルナシプラン、デュロキセチン
　SSRI同様比較的安全である。CYPによる代謝の関与はなく相互作用は起こしにくい。ミルナシプランの尿閉には注意が必要である。デュロキセチンは、有痛性糖尿病性神経障害に有効の報告あり、ガイドラインにも推奨されている。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,83

＃9
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SNRI：ベンラファキシン(イフェクサー)
　国際疼痛学会(IASP)によって作成された「神経障害性疼痛の薬理学的管理に関するガイドライン」において推奨度が高いベンラファキシン(イフェクサー)は、本邦で2015年に抗うつ薬として承認された。有痛性糖尿病性神経障害に対する臨床試験では、50%以上痛みの強度が低下した患者が、プラセポと比較して有意に多かった。本邦においては、神経障害性疼痛に対する処方の実績が少なく、有効性の評価は困難であると考えられる。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,140

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SNRI
SNRI：ミルナシプラン（トレドミン）
　ミルナシプラン（トレドミン）は別のSNRIで現在いくつかの国のみ(日本も含む)で利用可能であるが、今後数年以内により各国で使用が広がる見込みである。ミルナシプランの抗アロディニア効果や抗痛覚過敏効果が神経障害性疼痛の動物モデルで確認されている。本薬剤はトラマドールの効果を増強する。人の無作為化試験としては、線維筋痛症の一研究で有効性が示されている　。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,20


【7.1.8.d】特徴・総説：SSRI
神経障害性疼痛に対するSSRIの使用
　神経障害性疼痛の治療における選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)の役割を明確にするデータはほとんどない。概して神経障害性疼痛に対しては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、三環系抗鬱薬に比べてあまり効果が認められない。パロキセチンには、糖尿病やアルコール性障害による神経障害性疼痛に鎮痛効果が認められているが、他の選択的セロトニン再取り込み阻害薬には鎮痛効果は認められてはいない。パロキセチンは、神経障害性疼痛を有する患者で、オピオイドに対して効果的な反応が認められない場合および/あるいは三環系抗鬱薬の禁忌である、あるいは不耐性が認められる場合が適応となる。また、抑鬱による疼痛症候群の患者も適応となる。副作用は、三環系抗鬱薬ほどは認められない。最も一般的に知られている毒性としては、神経過敏、不眠、消化不良、性的機能不全、そして傾眠である。典型的な開始投与量は10～20 mgであり、効果が得られるのは1日あたり20～40 mgである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,23


【7.1.8.d】特徴・総説：SSRI
神経障害性疼痛に対するSSRIの使用
　近年、抗鬱薬として、三環系抗鬱薬以外にSSRIsが導入されてきている。三環系抗鬱薬に比べ、SSRIsは口渇感や便秘などの副作用が少ないため、神経障害性疼痛治療に対して応用されるようになってきている。しかしながら、SSRIの神経障害性疼痛に対する有効性は、三環系抗鬱薬とのcrossover trialによると、diabetic neuralgia ・ 帯状疱疹後神経痛のいずれの疾患でも三環系抗鬱薬より劣っていた。また、randomized control trialでは、SSRIsはプラセボ程度の効果しか示さなかった。
,オピオイド治療(2000),,,180

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SSRI
SSRI：フルボキサミン・パロキセチン・セルトラリン
　アドレナリン受容体、ドパミン受容体、ヒスタミン受容体に対する親和性が低いため副作用も少なく、比較的安全に使用できる。しかし、パロキセチンはCYP2D6を強力に阻害するため他の向精神薬との併用などには注意を要する。
　嘔気など消化器症状が出ることがあるため事前の説明が必要である。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,83

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：SSRI
SSRI：パロキセチン（パキシル）
　パロキセチン(パキシル)は選択的セロトニン再取り込み阻害(selective serotonin reuptake inhibitor :SSRI)に分類される抗うつ薬であり、これまでに線維筋痛症、有痛性糖尿病性神経障害(painful diabetic neuropathy : PDN)。帯状疱疹後神経痛、アルコール関連神経障害(alcohol-related neuropathy)の痛みの緩和に関する有用性が報告されている。近年、パロキセチンの鎮痛効果としてGABAA受容体に作用するallopegnanoloneを産生して中枢神経の興奮を抑制する作用か報告されている。また、パロキセチンは、局所麻酔薬や三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンとは異なるNa channelを遮断することか報告されている。
,ペインクリニック(2014),35,3,116

＃6
【7.1.8.d】特徴・総説：MARTA：セロクエル／クエチアピン
MARTA：セロクエル／クエチアピン
・本剤はMARTAとよばれる非定型抗精神病剤である。
・ドパミンD2受容体に比べ、セロトニン5-HT2受容体に対する親和性が高いのが特徴である。
・ヒスタミンH1受容体、アドレナリンα1およびα2受容体、セロトニン5.HT1A受容体、ドパミンD1受容体に低い親和性を有するが、ムスカリン性受容体やベンゾジアゼピン受容体には親和性はほとんどない。
・統合失調症では、陽性症状、陰性症状、攻撃性、認知症状、感情症状に対して効果がある。
・せん妄や難治性不眠症に対して低用量から開始する。
・比較的作用時間が短いため、就寝前に投与しても翌朝に眠気が残ることはまれである。
・副作用である錐体外路症状の発現は低い。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,140

＃8
【7.1.8.d】特徴・総説：NaSSA：ミルタザピン
NaSSA：ミルタザピン（リフレックス、レメロン）
　がん性疼痛ではまだ十分なエビデンスが得られていないが、線維筋痛症の疼痛では有効性が示唆され、がんの骨転移に対してもプレガバリンとの併用でプレガバリン単独よりも早期から効果を得られたという報告もある。
　ミルタザピンはSSRI SNRIとはまた異なった機序を持つ抗うつ薬である。NaSSA(Noradrenergic and Specinc Serotonergic Antidepressants)と呼ばれ、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬という分類になる。
　作用機序は、中枢神経のα2受容体を阻害してノルアドレナリン遊離を促進し、またセロトニン分泌を増やしつつヒスタミン受容体やセロトニン受容体(5HT2、5HT3)を阻害する一方で、セロトニン5HT1A受容体への刺激を選択的に強めるとされている。したがって、ノルアドレナリン作用→鎮痛補助薬としての可能性、抗ヒスタミン作用→眠気、5HT1作用→抗うつ効果、5HT2遮断→眠気、5HT3遮断作用→制吐作用という作用を併せ持っている。
　眠気が強いため症例によっては使用しづらいのだが、一方でがんの患者さんは睡眠障害を抱えている場合が多く（概日リズム変調などがしばしば起きている)、また疼痛自体も睡眠の障害となることがあるため、むしろ副作用を主作用の1つとして使うことが可能と言える。
　鎮痛補助薬としての評価はこれからだが、同薬を投与している例にも、おそらく下行性疼痛抑制系賦活や抗うつ効果を介しての、神経障害性疼痛の軽減例がある。ノルアドレナリン作用があるので理論上は鎮痛補助薬としての効果があっても違和感はない。
　またデュロキセチンはセロトニン作用からの嘔気が、アモキサピンも抗コリン作用からの便秘などが問題になる。がんの患者さんは嘔気がある方も多いため、嘔気を出しうる薬剤が処方しにくい。その点、ミルタザピンには5HT3遮断作用からの制吐効果があるというのは大きな強みである。その特性ゆえに、嘔気がある神経障害性疼痛事例にも使用しやすい。がんの患者さんにとって嘔気を出しうる薬剤は非常にナーバスになりうるところである。その副作用がないことは利点となる。
　リフレックス(あるいはレメロン)の投与法は、7.5mg(1錠15mgの半量)分1就寝前から開始して、1～2週毎に15→30mgと増量、眠気の持ち越しが強ければ就寝前ではなく夕食後投与に変更、とする。リフレックスの半減期は長く23.3～32.7時間とされている。強い眠気自体は数日で軽快してくることがしばしばあり、最初の説明が大切である。また眠気がそれなりにある場合は、増量は慎重にしたほうが良いだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,142

＃6
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
サインバルタの使用方法
　サインバルタの使用方法は単純である。増量の幅も広くないので、20mgで始めて40mgまで増量する。初期のSSRIほど吐き気に困るということはないが、やはり吐き気は問題である。がん患者では悪心や食欲不振のある患者が多いので、投与初期ではガスモチンなど制吐剤を一緒に使うほうがいい。制吐剤は投与初期1週間ほどで嘔気がなければやめて構わない。

【処方例】
　　化学療法の神経障害性疼痛で痛みがある時
　　サインバルタ20mg1C　夕
　　ガスモチン5mg3T分3
　　　図
　　サインバルタ20mg2C　夕
　　リリカ50mg寝る前だとある程度有効だったが100mg寝る前では眠気が強すぎる時
　　リリカ100mg寝る前
　　　図
　　リリカ50mg寝る前
　　サインバルタ20～40mg1C　寝る前
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,87

＃10new!
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
サインバルタの使用法
　デュロキセチンは、初回の投与は20mg 1日1回朝食後とし、効果と副作用を確認しながら、約1週間おきに1日20mgずつ増量する。1日60mgまで増量できる。
　デュロキセチンは、投与初期の消化器症状(悪心、食欲不振、下痢)がしばしば問題になる。オピオイド鎮痛薬による悪心・嘔吐にはドパミン受容体遮断薬(プロクロルペラジンなど)で、しばしば対応されるが、抗うつ薬による副作用対策としてドパミン受容体遮断薬を使うのは避けるべきである。デュロキセチンによる悪心・嘔吐には、モサプリドやドンペリドンで対応する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,222

＃10new!
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
サインバルタの特徴
デュロキセチン(サインバルタ)カプセル
　20mg/回　1日1回(朝食後)から開始
　　・維持量40～60mg/日。
●少量より開始し、1週間以上の間隔をあけて増量。
●化学療法(プラチナ製剤)誘発性末梢神経障害性疼痛に対する有効性が示されているが、がんそのものによる神経障害性疼痛に対する質の高いエビデンスはない。
●ほかの抗うつ薬やトラマドール、タペンタドールなどのセロトニンを増強する薬剤との併用により、セロトニン症候群の危険がある。
●副作用:消化器症状、傾眠、尿閉、便秘。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,53

＃7
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチンの使用法
①デュロキセチン（サインバルタカプセル20mg)
　1回1カプセル、1日1回（朝食後）
●副作用の嘔気に対してメトクロプラミド（プリンペラン錠）などを予防的に処方する
●尿閉や眼圧上昇などノルアドレナリン増加による作用にも注意する
●副作用が問題とならない範囲で1週間あけて40mg/日→MAX60mg/日まで増量するが、40mg/日で全く効果がなければ中止を検討する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,121

＃7
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチン使用上の注意
　デュロキセチンは、糖尿病性神経障害性疼痛で保険上の適応がある。また、プラチナ製剤による末梢神経障害への効果が示されている。しかし、一定のCYP2D6阻害作用を持ち、消化器系の副作用が比較的多く、がん治療においては注意も必要である。2015年5月に線維筋痛症の適応が追加された。
　また、2016年3月に慢性腰痛症の適応が追加されたため使用の増加が予想されるが、①神経障害性疼痛であることの診断を確実に行うこと、②急性期の腰痛に対して近年処方されることが増えているトラマドールとの併用で、重篤な有害事象であるセロトニン症候群のリスクが高まること、などに注意が必要である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,299

＃10new!
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
サインバルタ使用のポイント
　保険適用は「うつ」と「糖尿病性神経障害性疼痛」「慢性腰痛症に伴う疼痛」「変形性関節症に伴う疼痛」である。新世代の抗うつ薬であり、三環系抗うつ薬のような抗コリン作用や眠気などの副作用の頻度は全般に少ない薬である。一方で、セロトニンを増やす作用が悪心・嘔吐、食欲不振などの副作用をもたらすことがある。悪心は耐性ができるといわれているが、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)の経験では個人差が大きいと感じている。眠気は弱いとされているが、やはり個人差があり、特に高齢者では注意する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,261

＃7
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチン使用上の注意
　ミルナシプランおよびデュロキセチンはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため尿閉（前立腺疾患など）のある患者では症状を悪化させる可能性があるため、禁忌もしくは慎重投与である。また、トリプタン系製剤との併用によりセロトニン症候群が起きる可能性があるので注意が必要である。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,116

＃6
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
がんによる神経障害性疼痛
　抗がん剤による神経障害性疼痛でエビデンスのあるサインバルタであるが、がんによる神経障害性疼痛では効果のほどはわかっていない。国内の臨床実践として、リリカをまず使用して、効果がある程度あるけれども今1つ足りない時、リリカで眠くなってしまうので眠気のない鎮痛補助薬を使用したい時に、リリカに上乗せする形でサインバルタを追加するという処方がしばしば行われる。
　サインバルタは鎮痛補助薬の中では比較的眠気の少ない薬剤なので、リリカではじめて、ちょっと行き詰った時に上乗せするというのはいい選択肢になる場合は多いと思う
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,86

＃6
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチン(サインバルタ)
　サインバルタ(20mg)1カプセル　朝で開始
・1週間ごとに40mg→60mgまで増量。
嘔気を生じることがあるため制吐剤を併用する。
,3ステップ実践緩和ケア(2013),,,127

＃8
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
鎮痛補助薬としてのデュロキセチンの使い方
　抗うつ薬は下行性疼痛抑制系を賦活することでうつの改善如何に関わらず鎮痛効果を示す。したがって、抗うつ薬のうつの改善効果は数週間かかるのが通常だが、鎮痛効果はもっと早くから出現し得る。1週以内という指摘もある。
　ただし、がんの進行期の患者さんの中には、相当数のうつや不安が強い症例が隠れている。ゆえに時折、鎮痛補助薬としての効果は今ひとつでも、継続していると精神症状が緩和されて結果として疼痛閾値が上昇したり、それこそ抑うつの改善ですっかり諸症状が緩和されてくる症例もあるため、ケースを選べば「予想もつかない」効果を示してくれることもある。がん患者ではサイトカイン異常により倦怠感、食欲不振、抑うつが生じることが知られており、潜在的に抑うつが存在することも少なくない。
　副作用は消化器症状、眠気など。投与初期に嘔気が出現することがある。
　セロトニン作用が嘔気の原因となっており、特に投与初期に出ると継続が不可能となることもあるから、モサプリドなど5HT4受容体刺激作用を持つ薬剤の初期の併用が推奨される。
　副作用は相対的に三環系抗うつ薬よりは少ないので、その点は相対的には使用しやすい。印象では、「うつの改善を目的としていない」ことを伝えたほうが、アドヒアランスが良いような気がする。
　しかし嘔気やふらつき、めまい、頭痛など、種々の副作用の頻度は決して低くはないため、処方意図の十分な説明と共有が必要。
　デュロキセチン（サインバルタ）は20mgを朝1回で開始し、効果と副作用をみながら1週以上あけて40mgまで増量する。線維筋痛症や慢性腰痛には60mg/日という適応になっているが、忍容性は患者ごとに異なるため、慎重な判断が必要で、一律に増量すべきではないだろう。
　NNT(Number Needed to Treat)つまり何例治療すれば1人の改善を認めるか、という指標でみるならば、SNRIは三環系抗うつ薬やオピオイドよりも劣る。けれども三環系よりも副作用は相対的には少なく、また一度経験すると（非精神科医には）驚愕を禁じ得ない「うつの改善」による諸症状の改善効果、疼痛閾値の上昇効果により、「裏」効果を期待して投与を検討して良い薬剤だとは考えられる。デュロキセチンは眠気が他の抗うつ薬と比較して少ないこと、意欲改善効果を持つとされていることも進行がんの患者さんには利点ではある。特に進行がんの患者さんは、がんそのものによる炎症性サイトカイン血症が、抑うつ類似の状態（あるいは抑うつ）を招来することが知られており、気がつかれていない抑うつも多く存在する。
　もう一点、デュロキセチンは急な中止で、中止後発現症状をきたすことがある。4週間以上の継続投与後に、急に減量や中止を行うと出現するとされており、多くは2日以内の発症と言われている。パロキセチンでしばしば出現することが知られているが、デュロキセチンも起こし得るので、減量・中止時には漸減してゆくことが重要である。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,139

＃6
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチン（サインバルタ）
　デュロキセチンは1日30mgから開始し、臨床研究で有効性が示されている60mg 1日1回まで増量する
　ベンラファキシン(本邦未導入)、デュロキセチン、ミルナシプランは軽度から中等度の腎機能障害では25パーセント分を減量、透析患者では50パーセントの投与量とする。これらの薬剤を中止する場合には、特に治療期間が6週以上では、用量を徐々に減量することが重要である。離脱症状のリスクは2週間かけて徐々に減量することで減らすことができる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,36

＃6
【7.1.8.d】使用法：デュロキセチン
デュロキセチン(サインバルタ)
　サインバルタの血中半減期は約12時間とされ、冶療域の投与量と相関し、血中濃度は通常3日後に安定するとされている、経口投与でもよく吸収され、平均して約2時間後に血中に現れ、約6時間で最高血中温度(Cmax)となることが示されている。
　Cmaxは、食事によっても影響しないが、そのピークは6時間後から10時間後にシフトするといわれている。
　血中のタンパク結合率は高く(90％以上)、アルブミン.α1グリコプロテインへの結合が中心である。排泄は、一部(約20％)が便に排泄されるが、ほとんどが代謝産物として尿中に排泄される。投与にあたっては、腎機能障害時には25％滅量、透析患者においては50％減量して使用することが推奨されている
・まとめ
　サインバルタは、世界疼痛学会(IASP)が提示する神経障害性疼痛冶療薬ガイドラインの中では、三環系抗うつ薬と共に第1選択薬の1つとして考えられている、国内では適応外使用であるが、海外における神経障害性疼痛に対する有効性を示す臨床研究が多数示されており、国内での今後の臨床研究の推進が求められている。
,緩和ケア(2011),21,6,30

＃6
【7.1.8.d】使用法：ミルナシプラン
SNRI：ミルナシプラン（トレドミン）
　ミルナシプランは25mg 1 日2回から開始し、徐々に1日200mgまで増量できる。
　ベンラファキシン(本邦未導入)、デュロキセチン、ミルナシプランは軽度から中等度の腎機能障害では25パーセント分を減量、透析患者では50パーセントの投与量とする。これらの薬剤を中止する場合には、特に治療期間が6週以上では、用量を徐々に減量することが重要である。離脱症状のリスクは2週間かけて徐々に減量することで減らすことができる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,36

＃8
【7.1.8.d】使用法：ミルナシプラン
鎮痛補助薬としてのミルナシプランの特徴
・ミルナシプラン(トレドミン)は線維筋痛症に対する鎮痛作用の知見が蓄積されており、神経障害性疼痛やがん浸潤に伴う侵害受容性疼痛への適応ではなくストレス応答に伴うと考えられるような、局在が不明瞭な全身痛への有効性が期待させる
■処方例
・25mg/回1日1回就寝前から開始し、鎮痛効果が現れるまで1週間毎に25mgずつ漸増し、1日最大用量10Omgとする
■効果判定
・三環系抗うつ薬と同様に6～8週間は継続して効果を観察する
■薬の増減・変更
・1日量の増量のタイミングに合わせて1日の服薬回数は2～3回に分けて分服
(例:朝食後25mg、夕方25mg、就寝前50mgなど)させる
■頻度の高い副作用
・悪心
・ミルナシプランもデュロキセチンと同様に、服薬開始から3～5日程度は軽い悪心が現れる可能性があるが徐々に消失するので、患者にはあらかじめ説明し認容性を高める
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,160

＃7
【7.1.8.d】デュロキセチン：副作用
デュロキセチンの作用機序と副作用
●作用機序
　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(serotonin/noradrenaline reuptake inhibiter;SNRI)である。セロトニンは鎮痛に関与していないとされるため、鎮痛作用はノルアドレナリンの再取り込み阻害作用による下降性抑制系の活性化作用とされている。

●副作用
　慢性腰痛症に伴う疼痛に対する国内臨床試験における主な副作用は、傾眠、悪心、便秘、口渇、腹部不快感、食欲減退などであった。悪心の発現率は、うつに対して使用した場合は2割であったが、慢性腰痛の場合は1割と少なかった。
　デュロキセチンはプレガバリンを含む他の鎮痛補助薬より傾眠の副作用が少ないのが特徴で、添付文書上も朝1回の投与となっている。しかし、一定の割合で傾眠を訴える患者がいることから、十分な観察を行い、必要に応じて就寝前投与に変更している。
　また、一部に軽度の躁状態がみられることもあるが、家族などからの訴えがない限り経過観察としている。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,246

＃10new!
【7.1.8.d】デュロキセチン：副作用
セロトニン症候群：サインバルタ
　サインバルタにおいて、セロトニン症候群は投与初期に起こりやすい。まれな副作用であるが、オピオイド(とくにトラマドール)や抗パーキンソン薬(MAO阻害薬)など、脳内セロトニンを増加させる薬と併用するときは注意。
,治療(2021),103,7,21

＃6
【7.1.8.d】デュロキセチン：副作用
デュロキセチン：セロトニン症候群
　セロトニンニューロンに作用する薬物およびそれらの相互作用により生じる。 モノアミン作用薬やトラマドールとの併用で生じることがある。初期は軽微な症状であるが進行すると生命を脅かすような症状が出現する。自律神経症状(体温上昇、異常発汗、高血圧、心拍数増加、嘔気、下痢)、錐体外路症状(ミオクローヌス、筋硬直、振戦)中枢神経症状(不安、興奮、錯乱、頭痛、昏睡)などがみられる。まず、原因薬物を中止する。重篤な場合には全身管理が必要である。悪性症候群との鑑別が重要である。
,ペインクリニック(2014),35,3,63

＃6
【7.1.8.d】デュロキセチン：副作用
デュロキセチン(サインバルタ)
(1)デュロキセチン
　三環系抗うつ薬と比較し抗コリン作用の副作用は少ない。主な副作用として、悪心、食欲不振、口腔乾燥などがある。高齢の男性で前立腺肥大がある場合には、高率に尿閉を生じる。重篤な副作用としてアクチベーションシンドロームがあり、投与初期に不安・焦燥感の出現や急速な増悪がないか注意が必要である。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,180

＃6
【7.1.8.d】SSRIの投与中止による離脱症状
SSRIの投与中止による離脱症状
身体的症状 精神的症状
　平衡失調
　　浮動性めまい/頭部ふらふら感
　　回転性めまい
　　運動失鯛
　消化管症状
　　嘔気
　　嘔吐
　インフルエンザ様症状
　　倦怠感
　　嗜眠
　　筋肉痛
　　悪寒
　感覚障害
　　知覚異常
　　電気ショック的な感覚
　睡眠障害
　　不眠
　　鮮明な夢
 　核となる症状
　　不安/興奮
　　泣き止まない
　　易怒性
　その他の症状
　　活動亢進
　　集中力低下/思考力の緩徐化
　　記憶障害
　　非人格化
　　落ち込み気分
　　せん妄　　






　　
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,203

＃6
【7.1.8.d】デュロキセチン：相互作用
デュロキセチン：薬物相互作用
　デュロキセチンは、CYP2D6の阻害作用も有するため、CYP2D6で代謝されて効果が発現する塩酸コデインやトラマドールの鎮痛効果を減弱する可能性がある。CYP2D6阻害作用のあるパロキセチンとの併用は、デュロキセチンのCmaxとAUCを60%ほど上昇させる。しかしながら、主な代謝はCYP1A2で行われるため、CYP1A2阻害作用のあるフルボキサミンとの併用では、デュロキセチンのAUCは460%、Cmaxは141%にまでなる。また、デュロキセチンは、CYP2D6の阻害作用も有するため、CYP2D6で代謝されて効果が発現する塩酸コデインやトラマドールの鎮痛効果を減弱する可能性がある。CYP1A2を基質とするテオフィリンは、デュロキセチンの薬物動態に対する影響は小さい。セロトニン症侯群を誘発することがあるため、モノアミン酸化酵素阻害薬との併用は禁忌である。
　抗凝固薬ワルファリンなどとデュロキセチンとの相互作用が報告されており、予期せぬINRの変化をもたらすことがある。ワルファリン療法を受けていた患者にデュロキセチン30mg/日で投与をしたところ、経過中著明なINRの延長が認められ、デュロキセチン中止によりINRが戻った症例の報告がある。しかしながら、デュロキセチンとワルファリン(主にCYP2C9で代謝)の代謝経路は異なるため、このINRの延長を薬物力学的相互作用では説明できない。また、健康成人にデュロキセチンとワルファリンを併用してもINRに影響を与えず、ワルファリンの薬物力学に影響を与えないという報告もあり、これらの薬物の相互作用の機序に関しては明らかではない
,ペインクリニック(2014),35,3,63

＃6
【7.1.8.d】SSRI：相互作用
SSRIの薬物相互作用
a. TCAs
　フルボキサミンはCYP1A2を強力に阻害するため、TCAsの脱メチル化を阻害し血中濃度を上昇させる。フルボキサミン100～300mg/日とクロルプラミン、アミ卜リプチリンを併用すると、クロミプラミン、アミトリプチリンの血中濃度が約2～8に倍上昇したとの報告がある。
b.テオフィリン
　気管支拡張薬であるテオフィリンは、CYP1A2の基質であり、テオフィリン服用中の11歳の少年に対し、フルボキサミン25mg/日を併用したところ、テオフィリンの血中濃度が、約2倍に上昇したとの報告がある。
C.　ワルファリン
　抗凝固薬であるワルファリンの代謝には、CYP1A2、CYP2C19が関与しているとされ、ワルファリン服用患者に対してフルボキサミンを併用したところ、ワルファリン血中濃度が約65％上昇したとの報告がある。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,91





【7.1.9】「抗痙攣薬」
　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　└→抗痙攣薬の使い分け
＃5
【7.1.9】推奨・総説
抗痙攣薬は、がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
＜推奨のレべル＞
　　Ａ：強く支持する根拠がある
　　Ｂ：中等度の強さの根拠がある
　　Ｃ：弱い根拠しかない
　　Ｄ：全く、またはほとんど根拠がない

1）推奨のレべル：Ａ（ガバペンチン）、Ｂ（他の抗痙攣薬）
2）介入の有効性：ガバペンチンの有用性に関するエビデンスが最も高い．他の抗痙攣薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）三叉神経痛や帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチ一などに代表される非がん性の神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の有効性はすでに確立している。この知見に基づいて、抗痙攣薬は、がん性の神経障害性疼痛についても臨床的に使用されている．抗痙攣薬の中ではこれまでカルバマゼピンやフェニトイン、また比較的副作用の少ないクロナゼパムやバルプロ酸が用いられることが多かった．しかし、最近保険収載されたガバペンチンは、これまでの非がん性の神経障害性疼痛に対する有用性に加えて、がん性の神経障害性疼痛に対する臨床試験も多数行われており、エビデンスレべルの高さや副作用の観点よりこれまでの抗痙攣薬に代わって用いられるようになっている．
,臨床緩和医療薬学(2008),,,83

＃9
【7.1.9】推奨・総説
WHOがん疼痛ガイドライン2018-変更の要点：抗痙攣薬
　WHOは、がん関連の神経障害性疼痛への治療として、抗てんかん薬、または抗痙攣薬の使用に関して、推奨も禁止もしていない。
　変更された点1996年のガイドラインでは、バルプロ酸とカルバマゼピンのみが、神経障害性疼痛に有効性が期待される薬剤として名前があげられていた。2018年のガイドラインではガパぺンチンとプレガパリンが、有効性を期待される薬剤として追加されている。
,緩和ケア(2021),31,1,47

＃6
【7.1.9】推奨・総説
抗痙攣薬:推奨度
　カルバマゼピン（三叉神経痛に対して承認・市販）は、三叉神経痛に対する確立された鎮痛効果とは異なり、三叉神経痛以外の神経障害性疼痛に対しては効果が確実ではなく、推奨度は高くない。有痛性糖尿病性ニューロパチーに対しては、若干の鎮痛効果が期待できる。
　バルプロ酸ナトリウム（てんかん、躁病に対して承認・市販）は、600～2,400mg/日が有効投与量とされているが、その鎮痛効果は試験ごとに結果が解離している。また、脊髄損傷後疼痛に対しては無効であった。したがって、推奨度は高くない。
　ラモトリギン（難治性てんかんに対して承認・市販）は、脳卒中後疼痛(視床痛)などいくつかの神経障害性疼痛疾患に対する鎮痛効果を裏付ける報告が散見されるが、否定的な成績が得られている試験もある。
　トピラマート（難治性てんかんに対して承認・市販）は、有痛性糖尿病性ニューロパチーに対する鎮痛効果を示す報告がある一方で、プラセボに比して効果がないとする報告もあり、さらに腰部神経根症に対しても鎮痛効果がなかった。神経障害性疼痛に対する推奨度は高くない。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,28

＃6
【7.1.9】推奨・総説
抗痙攣薬
　神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の鎮痛作用は数十年前から認められている。フェニトインやカルバマゼピンといった旧世代の薬剤は、急速に増え続ける新世代の薬に置き換わってきた。新世代の薬剤のうち、α2δ1モジュレーター(ガバペンチン、プレガバリン)は鎮痛効果に関する強い文献的エビデンスの蓄積があり、世界各国でさまざまな神経障害性疼痛への使用が認可されている。本薬剤は一部の抗うつ薬やコルチコステロイドと並び、内科疾患関連の神経障害性疼痛に対して一般に第一選択薬となる。

　抗痙攣薬の神経障害性疼痛における役割は、Ｎ型カルシウムチャネルのa2δ1蛋白を調節するガバペンチンの出現により大幅に広がった。本薬剤の鎮痛効果は、有痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷後疼痛、胸郭手術後疼痛、腰椎脊柱管狭窄症、線維筋痛症を含む神経障害性疼痛に対する無作為化比較試験で確認されている。
　　オープン試験では、複合性局所疼痛症候群(CRPS)、HⅣにおける神経痛、がんにおける神経障害性疼痛、多発性硬化症におけるさまざまな疼痛においてガバペンチンの鎮痛効果が示されている、無作為化比較試験のパイロット研究では、ガバペンチンはオピオイドの必要量を減らす効果によって、高齢患者の術後せん妄の発生率を抑制できることが示された。
　有痛性糖尿病性神経症に対して、ガバペンチンとアミトリプチリンを比較した2つの研究では、一定の結論が得られなかった。一つ目の研究では、アミトリプチリンがガバペンチンより有効(統計的には有意差なし)で、副作用の出現は同等であった。しかしもう一つの研究では、疼痛と知覚異常に対してガバペンチンの方がアミトリプチリンより有効で副作用も少なかった。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,67

＃10new!
【7.1.9】推奨・総説
鎮痛薬として適応
　鎮痛薬として適応が認められているのはプレガバリンとミロガバリンのほか、三叉神経痛の適応をもつカルバマゼピンのみである。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,224

＃5
【7.1.9】推奨・総説
がん疼痛における抗てんかん薬の位置づけ
　Twycrossの鎮痛補助薬のラダーを参考にしている施設もあれば、痛みの性状から薬剤を選択している施設、患者の状態を考慮してはじめる施設と現状ではさまざまであると思われる。臨床現場では、ある程度オピオイドを増量してから鎮痛補助薬を開始することが多いため、加えた抗てんかん薬の除痛効果を判定することが困難な場合もあり、一方、睡眠薬や抗うつ薬の併用時には、眠気などの副作用が生じやすく、抗てんかん薬の増量が困難な場合もあり、有用性の検討ができないこともある．　またがん疼痛に対し、抗てんかん薬の有用性を検討したRCTは、非がん性疼痛にくらべると非常に少ない.
　McDonaldらは、神経障害性がん疼痛に対して、抗うつ薬も抗てんかん薬も有用な鎮痛補助薬であるとし、実際には単独でも鎮痛効果がある薬剤であるため、補助薬というよび方は不適切であるとしている．しかしがん疼痛緩和のアルゴリズムでは、まず第一にオピオイドの使用をすすめている。さらに抗てんかん薬を第1世代と第2世代に分類しており、第1世代に含まれるカルバマゼピンは高い有効性を有しているが副作用は時に重篤であり、またふらつきや眠気が強いため増量が困難なこと、フェニトインやバルプロ酸ナトリウムも強い痛みに使用されてきたがさまざまな副作用があることや他剤との薬剤相互作用などが、使用上の大きな支障となることもあり、クロナゼパムは有効性のエビデンスに弱いと報告している。ガバペンチンとプレガバリンのみは肝代謝での薬剤相互作用が認められない。
,緩和医療学(2008),10,2,17

＃5
【7.1.9】推奨・総説
ガバペンチン、プレガバリンは相互作用が少ない
　除痛効果がすぐれているだけでなく、副作用が少ないことも必要とされる。たとえば、カルバマゼピンは古くから広く使用されている非常にすぐれた除痛効果を有した薬剤であるが、その一方で抗てんかん薬に共通したふらつきや眩暈などの副作用以外に、重篤な薬疹症例や骨髄抑制、ADH不適合分泌症候群(SIADH)などの合併症も報告されており、他の薬剤と併用する場合には肝チトクロームP450を介した薬剤相互作用も認められるために、欧米では新しい抗てんかん薬で薬剤相互作用が非常に少ないガバペンチンやプレガバリンが選択されている可能性もある。
　また両者とも、肝臓でほとんど代謝されず腎臓から排出されるため、肝チトロームで代謝される多くのほかの薬剤と異なり、薬剤相互作用がなく、他剤との併用投与もおこないやすい．一方ガバペンチンは、増量しても治療効果には限界があり、1800 mg以上の投与は推奨されていないが、生物学的利用能は保たれるため、増量した場合には用量に依存した除痛効果が得られるとされている．
　また、両者とも高齢者や腎機能が低下した患者では、クリアランスが低下するため、減量して投与する必要がある．ガバペンチンのNNTは4.0～4.6、NNHは26.1であり、安全域の高い薬剤である。
,緩和医療学(2008),10,2,16

【7.1.9】推奨・総説
↓重要《重要です》
抗痙攣薬が有効な疼痛
　抗痙攣薬は、安静時に発作的に繰り返されるような疼痛が適応である。患者の訴えとしては”電気が走る””痛みが走る””鋭い痛み””指すような痛み”などが”突然来る”と表現される性質の疼痛に有効である。しかし、特定の体位や体動によって誘発される疼痛では、同じような性質の疼痛であっても効果が期待しにくい。鎮痛に必要な投与量は抗痙攣作用を期待する場合と差がないと考えられている。
,緩和医療(1999),1,2,60


【7.1.9】推奨・総説
抗痙攣薬の副作用
　抗痙攣薬は副作用も多く、鎮痛効果が認められても、副作用のため継続投与ができなくなることがある。副作用は、アレルギーやアナフィラキシーなどに代表される特異体質性のものと、眠気や嘔気など用量依存性に生じるもの、パーキンソニズムスや認知機能障害など非用量依存性に生じるものとに分けられる。使用開始直後から生じる重篤な副作用もあるため、使用開始後は厳重なチェックが必要である。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,134

＃5
【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
神経障害性疼痛障害に対する抗痙攣薬
　ガバペンチンとカルバマゼピンは神経障害性疼痛の要素をもつ慢性疼痛患者に対する第1選択薬である。ガバペンチンは安全性に優れていることと他剤との相互作用がないことから、合衆国では慢性疼痛に対し最も一般的に処方される抗けいれん薬である。三叉神経痛に対しては、カルバマゼピンの効果は優れた治療成績の収積があり、多くの医師が第1選択薬として考えている。慢性疼痛治療における第2選択薬の抗けいれん薬としては、三叉神経痛に対するoxcarbazepineとフェニトイン、片頭痛予防に対するバルプロ酸、そのほか頭蓋神経痛に対するクロナゼパムなどがあげられる。 lamotrigine とtopiramateは広く使われるための十分な論拠がえられていないが、その作用機序を考慮すれば、第1選択薬に反応しない患者に対して、ある程度の役割を果たすと推測される。ガバペンチンとtopiramateなど、作用機序の異なる薬物の併用は、難治性疼痛障害にも有用であろう。
【神経障害性疼痛障害に対する抗痙攣薬の治療戦略】
疼痛障害 第1選択薬 第2選択薬 第3選択薬
　有痛性糖尿病性
　　ニューロパシー		 　ガバペンチン 　topiramate
　oxcarbazepine
　ゾニサミド		 　フェニトイン
　三叉神経痛 　カルバマゼピン 　ガバペンチン
　oxcarbazepine		 　フェニトイン
　topiramate
　lamotrigine
　帯状疱疹後神経痛 　ガバペンチン 　カルバマゼピン
　oxcarbazepine
　topiramate		 　バルプロ酸
　lamotrigine
　片頭痛 　バルプロ酸 　ガバペンチン
　levetiractem		 　tiagabine
　topiramate
　頭蓋神経痛 　カルバマゼピン 　ガバペンチン
　oxcarbazepine		 　フェニトイン
　lamotrigine
　中枢性疼痛 　カルバマゼピン 　ガバペンチン
　oxcarbazepine
　ゾニサミド
　topiramate		 　フェニトイン
　lamotrigine
　バルプロ酸
　クロナゼパム
　ニューロパシー/
　脊髄神経根性疼痛		 　ガバペンチン 　oxcarbazepine
　topiramate
　ゾニサミド		 　バルプロ酸
　tiagabine
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,232

＃9
【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
クロナゼパム、プレガバリン、ガバペンチン、バルプロ酸
　クロナゼパムは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であり、抗不安作用を併せ持つため、投与翌日から抗不安作用による鎮痛閾値の改善が伴うことが多く、長く痛みに苦しんでいる症例においては第一選択とすることもある。
　抗てんかん薬の投与量は、一般的に痙攣予防で使用する用量とほぼ同じか、やや少ない量となる。
　プレガバリンは1回25mg. 1日3回投与で開始する。効果発現には5日から1週間かかることが多く、投与開始1週間後に評価し、効果不十分であれば1日量を150mgまで増量する。1日投与量150mgで効果に乏しい場合にはガバペンチンヘの変更を検討することが望ましい。
　バルプロ酸は、忍容性に影響する副作用が少ないため、高齢者や体力の低下した症例では第一選択として使用することもある。開始量はてんかん治療の投与量に従い、1日400mgから開始する。200mgの徐放製剤が使用しやすく、この場合には朝夕に200mgで投与する。バルプロ酸の鎮痛効果発現は5日から1週間であることが多く、評価と増量については1週間ごとに行う。バルプロ酸は投与開始後6カ月以内に肝障害が現れることが多いため、この期間では定期的に肝機能検査を行う必要がある。クロナゼパムはベンゾジアゼピン系の薬物であり、鎮痛補助薬で使用する抗てんかん薬の中では最も眠気が出現しやすい。基本的には眠前1回投与で1回0.5mgから開始する。先に述べたように、抗不安作用により翌日に症状改善を訴える症例が多い薬物であるが、鎮痛効果の発現は数日後の評価となる。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,119

＃5
【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
抗痙攣薬を使用する上での注意点
・抗痙攣薬の多くは、肝薬物代謝酵素を誘導し、併用薬あるいは自らの血中濃度に影響を及ぼす。
・フェニトイン(アレビアチン)：ある投与量を超えると、急激に血中濃度が上昇するので、投与量の調整は緩徐に行う(非線形性薬物動態)．血中濃度の評価には、アルブミン(Alb)値による補正が必要
・カルバマゼピン(テグレトール)：代謝酵素を自己誘導するため、反復投与で半減期が短縮する．投与初期には蓄積しやすいため、低用量から開始する。
・バルプロ酸ナ卜リウム(デパケン)：カルバペネム系抗菌薬との併用で血中濃度の著しい低下をきたすため併用禁忌．
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,217

＃5
【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
神経障害性疼痛の治療：抗痙攣薬
　汎用される代表的抗痙攣薬はそれぞれの作用部位と機序が微妙に異なるため、「抗痙攣薬は○○の痛みに効く」という一元的な対応はやや困難である。

神経障害性疼痛の治療または管理方法
・まずはすべての神経障害性疼痛に対してガパペンをNSAIDs＋オピオイドに併用する。
・機序は不明だが、頭頚部や上肢の電撃痛にリボトリール0.5 mg眠前から開始が有効な場合がある．眠気とふらつきをみながら、1～1.5 mg まで増量する。
・三叉神経痛にはテグレトールが有効だが、血液毒性やStevens-Johnson症候群が比較的早期に出現することがあるので、漫然と長期的に投与せず、定期的検査を行う。200mg眠前から開始し400 mg夕・眠前まで増量する。眠気が強いときはパルプロ酸ナトリウム徐放剤(デパケンR)200 mg からの開始で、同様に増量する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,36


【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の使用について
　Gabapentin、フェニトイン、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬は、神経障害性疼痛の治療に有効である。安全面と神経障害性疼痛に対する効果が認められていることから、ガバペンチンはしばしば癌性神経障害性疼痛の第一選択の鎮痛補助薬として考えられている。効果が期待される投与量は範囲が広く、300～3600 mg、またはそれ以上である。初期投与量は1日あたり100～300 mgであり、鎮痛効果が得られるまで1～2日毎に100～300 mgずつ増量する。1日投与量は、2～3回に分けて投与される。増量によって眠気が生じるが、ほとんどの場合、適切な投与量が決定すると耐えられるようになる。
　フェニトインは種々の神経障害性障害性における鎮痛効果が確立されており、癌性疼痛においての研究がなされてきた。典型的な開始投与量は1日あたり300 mgであり、これは一般的な効果が得られる量に相当する。カルバマゼピンは広く研究がなされているが、その使用においては、骨髄抑制という副作用のために癌患者に限られている。一般的な開始投与量は1日あたり100～200 mgであるが、3～5日毎に100～200 mgずつの増量が可能である。一般的に効果が認められる投与量は1日あたり600～1200 mgの3～4分割投与である。他の抗痙攣薬、すなわちクロナゼパム、バルプロ酸、lamotrigine、topiramate、oxcarbazepine、tiagabineについては、その使用はあまりにも限られているため確定していない。様々な抗痙攣薬の継続的な研究は、その反応の多様性の観点からは理にかなったものである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,24

【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の使用について
　抗痙攣薬は神経細胞の異常な興奮を抑制するもの(テグレトール)と、発作の広がりを抑えるもの(フェニトイン)、GABA受容体に作用し、脳内抑制系を賦活するもの(デパケン、ランドセン)などに分けられる。一つの薬剤が無効であっても、ほかの薬剤への変更が有効である場合もある。
,緩和医療(1999),1,2,60


＃6
【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
抗てんかん薬(興奮性神経遮断薬)の作用機序
【Na+チャネル遮断薬】
　カルバマゼピンやラモトリギン、トピラマートは非特異的Na+チャネルを遮断し、神経興奮を頻度依存性に抑制する。また、静止膜電位を減弱させ細胞膜の興奮を抑制する。現在、慢性疼痛治療のために用いられているNa+チャネル遮断薬は、疼痛発現にかかわるサブタイプ(Nav1.3,Nav1.8,Nav1.9)特異性に乏しく、全身に分布しているさまざまな生体機能に関与するすべてのNa+チャネルを等しく抑制するそのため、経口製剤では有効治療域が狭く、副作用が発現しやすいことが臨床上の問題となっている。

【Ca2+チャネルα2δサブユニット遮断薬】
　ガバペンチンおよびプレガバリン（リリカ）は、興奮性神経の前シナプスに存在する電位依存性Ca2+チャネルのα2δサブユニットを遮断することでCa2+流入を減少させ、細胞内のCa2+イオン濃度の上昇に依存する神経伝達物質であるグルタミン酸やノルアドレナリンの放出を抑制するが、プレガバリンのほうがα2δサブユニットに対する親和性が高い。
,薬局(2013),64,7,85


【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
抗痙攣薬の使用法
・選択薬剤：クロナゼパム(ランドセン)初回量1日0.3 mgを1日1回、0.3 mgずつゆっくり増量またはカルバマゼピン(テグレトール)初回量1日100 mgを1日2回、100 mgずつゆっくり増量　
・作用機序：正確には判明していないが、神経伝達物質の異常発射やその広がりを抑制し、神経の過剰な興奮を抑制　
・副作用：眠気、ふらつき、めまい、悪心など
,薬の知識(2003),54,7,28


【7.1.9】抗痙攣薬の使い分け
抗痙攣薬の使用法
　抗痙攣薬は、Naチャネルをブロックすることにより、神経の異常放電や過興奮を抑制する。神経障害性疼痛でとくに発作性の電撃痛に効果がある。
　カルバマゼピン：テグレトール200 mg/錠、1日200～400 mg、1～2回分服、600 mgまで徐々に増量。1日1200 mgまで増量可
　フェニトイン：ヒダントール25 mg/錠、1日200～300 mg、3回分服
　バルプロ酸ナトリウム：デパケン200 mg/錠、1日400～1200 mg、2～3回分服
,緩和医療学(2005),7,2,66




　
【7.1.9.a】「クロナゼパム(ランドセン、リボトリール)」
　　　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　　　├→投与法
　　　　　　　　　├→使用上の注意
　　　　　　　　　└→副作用

【7.1.9.a】特徴
ランドセンが効く痛み
　ランドセンは刺すような痛みを伴う神経障害性疼痛にも効果的であることが報告されている。また、モルヒネによるミオクローヌスに有効である。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,143
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,154

＃6
【7.1.9.a】特徴
クロナゼパム（ランドセン）：以前はよく使われていた
　GABA増強作用を示す代表的なベンゾジアゼピン系の薬剤である。代謝にはCYP3A経路が重要である。プレガバリンやガバペンチンが未発売の頃は、鎮痛補助薬の第一選択薬として一般的に使用されていた。抗コリン作用を有するため注意が必要である。就寝前0.5mgから開始し、夜間トイレなどでの転倒に十分注意する。適宜漸増し2～3mg/日で無効であれば中止する。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,82

＃10new!
【7.1.9.a】特徴
鎮痛補助薬としてのクロナゼパムにはエビデンスも適応もない
　ベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬である。神経障害性疼痛に対する使用についてエビデンスはほとんどなく、鎮痛補助薬としての適応もない。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,229

＃10new!
【7.1.9.a】特徴
経験的に使われ、抗不安作用などが鎮痛に寄与？
　クロナゼパムは、ベンゾジアゼピン系薬であり、主作用はGABA神経系の増強である。動物実験において、脊髄のベンゾジアゼピン-GABA受容体を介して鎮痛効果が得られることや、脊髄のオピオイドμ受容体とGABA受容体との相互作用によるモルヒネの鎮痛効果の増強、耐性の抑制作用が得られることが確かめられており、ベンゾジアゼピン系薬(ここではクロナゼパム)の鎮痛のメカニズムと考えられる。またクロナゼパムは、非がんの臨床において疼痛治療に用いられている報告も散見されるので、その効果を経験している医療者はいるのであろう。
　加えて、ベンゾジアゼピン系薬の抗不安作用や催眠作用も鎮痛に寄与している可能性はありうる。
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,164

＃6
【7.1.9.a】特徴
リボトリール
　リボトリールは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬でもあるので、不安、不眠のある患者に少量追加するとよい場合がある。終末期では、オピオイドなど多様な原因でミオクローヌスを生じるが、ミオクローヌスに対しても0.5～1mgで効果があることが多いので、出番はそこそこある薬剤である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,93

＃7
【7.1.9.a】特徴
クロナゼパムはベンゾジアゼピンなので、不安にも有効だが、せん妄に注意
　クロナゼパムはGABA-A受容体に結合しGABA神経伝達を上昇させることで鎮痛効果を発揮する。がん患者では小規模な前後比較研究があるがエビデンスレベルは低い。ベンゾジアゼピンであり抗不安作用が期待できるため、不安が併存している場合に考慮される。眠気やふらつきに注意する。また、半減期が長いため4～5日せん妄にも注意が必要である。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,124

＃6
【7.1.9.a】投与法
クロナゼパム（ランドセン）：使用のポイント
　クロナゼパムは眠気が強くでるが、作用時間が長く、1日1回服用すればよいので、眠前に投与すれば、日中の眠気に差し支えなく使用できる。痛みで眠れない場合や、夜間に強くなる痛み、不安が強い患者では、筆者（余宮きのみ：埼玉県立がんセンター緩和ケア科科長）は第一選択薬としている。服薬回数が1日1回でよいのも便利である。1錠0.5mg、眠前1回で開始し、翌朝、眠気が強くて不快であれば中止または減量を検討する。鎮痛効果が得られていて中止するのが忍びない場合には、眠気の耐性がでるまで数日間待つ、あるいは、併用しているオピオイドなど催眠性があり減量できそうな他の薬を減量、中止することなどで対応できる。筆者の経験では、プレガバリンやガバペンチンと同様に有効率の高い鎮痛補助薬である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,204


【7.1.9.a】投与法
神経障害性疼痛に対するランドセンの使用について
　神経系の痛みに対しランドセン【適応外】は通常、1日に2回、0.5 mgの投与から開始する、その後徐々に増量し、1日に4回、1 mgまで増やす。十分な効果に達するまで数週間かかる。
,がんの痛み治療のすべて(1996),,,173

【7.1.9.a】投与法
神経障害性疼痛に対する抗痙攣薬の使用
　最近は、リボトリール(ランドセン)をよく使う。 0.5 mg/日から始め、2.0 mg/日までが目安。ただ、めまいや眠気などの副作用を伴うので、効果がみられない場合はデパケンに切り替えることもある。
,ホスピスケアの実際(2000),,,116


【7.1.9.a】投与法
ランドセンの適応と使用法
　筋のスパスムを伴うような神経障害性疼痛に適応があるといわれている。傾眠傾向があるため、眠前の0.5 mgから開始し起床時にふらつきや強い眠気がなければ0.25 mg追加する。この投与で日中の眠気がないなら、さらに昼間(午後2～4時)にさらに0.25 mg投与する。効果や眠気の程度に合わせ、1.5～2 mg/日程度まで徐々に増量し最大で3 mg/日までとする。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,133


【7.1.9.a】投与法
ランドセンの使用法
　ランドセンは、通常の抗痙攣薬としての用量よりも少ない量で効果が現れる。通常は、0.5～1.0 mgから開始する。
,ベッドサイドの実践緩和ケア塾(2003),,,70



【7.1.9.a】投与法
ランドセンの増量法
　疼痛に対しランドセンは0.5 mg就寝前1回投与で、4～6日ごとに副作用に注意しながら0.5 mgずつ増量する。増量後は投与回数を2～3回にする。
,緩和医療(1999),1,2,61

＃5
【7.1.9.a】使用上の注意
リボトリールの投与量が少ない
　リボトリールの有効性が再評価されているが、有効例の使用量は3～4mg程度に多く分布している。 1.5mg/日程度で無効と評価してしまうケースを認めるが、投与量が少なすぎる場合があるようである。
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,58

＃10new!
【7.1.9.a】使用上の注意
患者の状態を選べば有効率が高い
　クロナゼパムは眠気が強くでるが、作用時間が長く、1日1回服用すればよいので、眠前に投与すれば、日中の眠気に差し支えなく使用できることがほとんどである。痛みで眠れない場合や、夜間に強くなる痛み、不安が強い患者では、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は第一選択薬としている。服薬回数が1日1回でよいのも便利である。1錠0.5mg、眠前1回で開始し、翌朝、眠気が強くて不快であれば中止または減量を検討する。鎮痛効果が得られていて中止するのが忍びない場合には、眠気の耐性がでるまで数日間待つ、あるいは、併用しているオピオイドなど催眠性があり減量できそうなほかの薬を減量、中止することなどで対応できる。筆者の経験では、ミロガバリンやプレガバリンと同様に有効率の高い鎮痛補助薬である。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,249

＃6
【7.1.9.a】使用上の注意
クロナゼパム（ランドセン）による骨格筋の緊張弛緩
　クロナゼパムは、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、がんに関連した神経障害性の痛みなどの神経障害性の痛みに用いられるが、これらの効果を支持する無作為化比較対照試験による根拠はない。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,169


【7.1.9.a】副作用
ランドセンの副作用
　ランドセンは0.5 mgを就寝前に使っている限りは大きな副作用はまず起きない。夜間に使えば夜眠れるようになる。だんだんにいろいろな病棟で示しながら普及させていくことが重要と思われる。
,今月の治療(2000),8,3,20


【7.1.9.a】副作用
ランドセンの副作用
　副作用としては鎮静作用、疲労感が投与初期に半数程度でみられるが反復投与では改善することが多い。唾液や気道分泌の亢進が問題となることがある。
,緩和医療(1999),1,2,61





【7.1.9.b】「カルバマゼピン(テグレトール)」
　　　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　　　├→使い方
　　　　　　　　　├→副作用
　　　　　　　　　└→薬物相互作用

【7.1.9.b】推奨・総説
神経障害性疼痛に対するテグレトールの使用について
　神経障害性疼痛に対して抗痙攣薬を使用する場合、1つが無効でも、種類を変更すると効果がある場合がある。有効な場合は増量に伴って痛みの発作が減り、痛みの強さも軽減する。増量によって一気に症状が軽減するような効果の現れ方が多い。体動によって生じる電撃痛には無効な場合が多く、安静時に発作的に繰り返される痛みには極めて有効である。
　テグレトール【適応外】を用いた場合、これらの痛みには70%以上で有効であり、効果発現は200 mgで最大効果は平均400 mgである。投与開始後1～2日で効果発現することが多い。
,がんの症状マネジメント(1997),,,121

＃10new!
【7.1.9.b】推奨・総説
カルバマゼピンは使わない
　これまで筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は、がん患者の場合、三叉神経痛以外に対してカルバマゼピンを使用することはなかった。理由は、眠気が強くでること、さまざまな薬と薬物相互作用を起こしやすいこと、薬物血中濃度のモニタリングが望ましいこと、激しい薬疹(Stevens johnson症候群など)の注意喚起がされていること(1％以下)、重篤な血液障害患者には禁忌であることなどである。
　そのため、Na+チャネル阻害作用を期待するなら、ラコサミドを使用している。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,254

＃10new!
【7.1.9.b】推奨・総説
カルバマゼピンのデメリット
　カルバマゼピン代謝の自己誘導を起こすため、血中濃度が安定するまでに3～4週間かかる。また、CYP3A4を顕著に誘導することから、オキシコドンやフェンタニルの併用時にはそれらの血中濃度が低下し、カルバマゼピンの併用により痛みがむしろ増強することがある。汎血球減少、皮疹、低ナトリウム血症といった副作用もあるため、三叉神経痛以外の神経障害性痛に対して本薬剤をあえて選択することはない。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,229

＃6
【7.1.9.b】推奨・総説
抗痙攣薬:推奨度
　カルバマゼピン（三叉神経痛に対して承認・市販）は、三叉神経痛に対する確立された鎮痛効果とは異なり、三叉神経痛以外の神経障害性疼痛に対しては効果が確実ではなく、推奨度は高くない。有痛性糖尿病性ニューロパチーに対しては、若干の鎮痛効果が期待できる。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,28

＃7
【7.1.9.b】推奨・総説
カルバマゼピンは三叉神経痛には第一選択だが、がんの神経障害性疼痛には使用は限定
　鎮痛薬としてのカルバマゼピン（テグレトール）は、三叉神経痛には第一選択薬として有効であるが、がん患者の神経障害性疼痛に対しては副作用や相互作用の観点から、使用は限定されるべきであると考える。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,251

＃5
【7.1.9.b】推奨・総説
カルバマゼピン(テグレトール)
・カルバマゼピン(テグレトール)は病態にかかわらず神経障害性疼痛の電撃痛に効果あり
・三叉神経痛で保険適用あるが帯状疱疹後神経痛や癌性疼痛には保険適応なし
・患者さんによっては脱力感や眠気が強く出るので、眠前に100mgから開始．様子をみながら100mgずつ増量
・重篤な血液障害、第2度以上のAVブロック、高度の徐脈には禁忌、
　最大投与量は1200mg
 　(使いにくい薬であるが筆者（沢村敏郎：社団一陽会服部病院）は好んで使用しています)
,緩和医療レッスン(2008),,,96

＃5
【7.1.9.b】推奨・総説
神経障害性疼痛に対するカルバマゼピンの鎮痛効果
●各種疾患に対する鎮痛効果
　カルバマゼピンは、三叉神経痛に対して第1選択の治療薬で、NNTは1.7である．ただ、三叉神経痛を除いた神経障害性疼痛全体では、NNHは21.7と高い．糖尿病性神経障害、末梢神経障害などによる痛みに対する有効例の報告はあるが、報告数が少なく、研究方法も不完全であり結果も一定していない．ジフェニルヒダントインが糖尿病性神経障害、バルプロ酸が糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、ラモトリジンが種々の神経障害性疼痛に有効であったと報告されているが、コントロールスタディでは有効性が証明されていない．
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床I(2009),30,,268


＃8
【7.1.9.b】使い方
↓重要《重要です》
骨髄抑制に注意
　テグレトールは「きれ」はいいのであるが、生じると重篤な副作用がある。
有名なのはStevens-Johnson症候群であるが、がん患者に使用するときに気をつけておかなければならないのは骨髄抑制である。がん患者では、化学療法中はもちろんであるが、現在化学療法を行っていなくても、再三にわたる治療の影響で骨髄の予備力が低下していたり、骨転移・骨髄転移のために汎血球減少の傾向にある患者が少なからずいる。テグレトールでは、まれではあるが、致命的な骨髄抑制を起こすので、使用する時はそれ相応の｢覚悟」をして使用すべきである。このような副作用はおそらく1名の医師あたり経験したとしても一生に1回の頻度でしか経験しないが、起きてしまうと患者には一生に1度のことであるから、他の方法があるなら他の方法のほうがいいかと筆者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長）は思う。

使い方
　現状では、リリカや他の薬剤を最初に使って、それでも抑えられない時に加えることもある鎮痛薬になると思う。例えば、リリカを眠気が出るまで200mgまで投与した、今1つなのでトリプタノールを10mg追加した。そこそこにはなったが、もう一息ほしい、特に、「突然、前ぶれなく生じる突出痛」（きっかけも何もわからずに痛みがやってくる発作）がある時に、付け足す医師が多いようである。200mg1T眠前で開始して、400mgくらいまでだろう。筆者(森田達也：聖隷三方原病院)はこの数年では使用機会がない
　【処方例】
　　リリカ200mg分2
　　トリプタノール10mg眠前
　　テグレトール200～400mg1T眠前
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,104

＃10new!
【7.1.9.b】使い方
血中濃度が定常状態に達するまでに3～4週間
　カルバマゼピンはCYP3A4を顕著に誘導するため、CYP3A4で代謝される薬物の血中濃度を低下させるだけでなく、カルバマゼピンそのものの血中濃度も低下させる。そのためカルバマゼピンは同じ投与量で投与し続けても、血中濃度が定常状態に達するまでに3～4週間かかる。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,227

　
【7.1.9.b】使い方
↓重要《重要です》
Deafferentation painに対するテグレトールの使用法
　テグレトール、アレビアチン、デパケンは、神経の異常発射を抑制する作用がある。Deafferentation painにみられるような刺すような痛みや電撃痛にテグレトールが有効といわれる。
　テグレトールの開始量は1日100～200 mgで様子を見ながら3～4日ごとに100 mgずつ増量する(最高600 mg/日)。具体的には、睡眠補助をかねて、就寝前1錠(200 mg)を内服させ、日中の眠気がなくなるか軽減したら、朝100 mg、昼100 mg、就寝前200 mgに増量し、さらに600 mg分3へと増量する。副作用としては、悪心、嘔吐、運動失調不安定感、眠気、混乱があり、もし出現すれば減量または中止する。また、骨髄抑制があるので、放射線、化学療法の患者には慎重に投与する。
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,213
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,34
,癌の痛みハンドブック(1992),,115

　
【7.1.9.b】使い方
テグレトールの神経障害性疼痛に対する投与量
　テグレトールの神経障害性疼痛に対する投与量に関してWHOでは、開始量を100 mg1日2回として2～3日ごとに200 mgずつ増量する方法を示している。このように低用量から投与し、問題となる副作用が出現せず、また、血漿中濃度がてんかん発作の有効治療域の上限を超えない限りは、良好な効果が現れるまで増量し、最高1200 mg/日まで増量可能とされている。ただし、十分に増量しても効果がない場合、長期的に維持しても症状が軽減することは少ない。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,139
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,150


【7.1.9.b】使い方
テグレトールの神経障害性疼痛に対する投与量
　鎮痛目的では眠前の1回投与でも効果のあることが多いため、体重、全身状態に合わせ、100～200 mg を眠前に投与し、朝に眠気が強くなく、かつ昼間に痛みが生じる時は同量か半分を起床時に追加投与する。さらに、眠気がなくて昼～夕方に痛みが出るようなら、昼の2時～4時に同量か半分を投与する。最初から大量に使用すると傾眠やめまいが必発するため、少量から始めるのが"こつ"で、徐々に増量し100～400 mg/日程度を通常使用量と考える。最大投与量は600 mg/日程度までとする。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,131
　

【7.1.9.b】副作用
↓重要《重要です》
テグレトールの副作用と対策：ふらつき
　テグレトールは投与初期や増量直後にはふらつきで転倒などが生じやすいのであらかじめ指導する。
　直腸内投与(細粒)は経験上、経口投与と同レベルの血中濃度であった。三環系抗鬱薬を併用する場合には、投与量を減量(300～400 mg以下)する必要がある。
,がんの症状マネジメント(1997),,,121


【7.1.9.b】副作用
テグレトールの副作用と対策
　カルバマゼピンの代表的副作用は、眠気、ふらつき、めまい、嘔気・嘔吐であるが、低用量から漸増していくことによって数週間のうちに軽減ないしは消失する。また、白血球減少症が約2%の患者に発症しており、本剤投与前白血球数4,000/mm3以下では投与禁忌と考えられている。
　投与中に白血球数3,000/mm3以下となった場合には、投与を中止する。麻疹様、中毒様発疹などの過敏症が出現した場合も、本剤の投与を中止する。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,62

＃6
【7.1.9.b】副作用
カルバマゼピン：副作用
　カルバマゼピンの副作用は鎮静、めまい、嘔気、ふらつきなど多い。この副作用は低用量での開始と緩徐な増量により最小限に抑えられる。数週間の治療期間にほとんどの問題となる副作用は消失する。注意を要するのはカルバマゼピンでは約2パーセントの患者に白血球減少もしくは血小板減少が生じることである。再生不良性貧血は副作用としては稀である。
　カルバマゼピンの別の稀な副作用として肝障害、不適切な抗利尿ホルモン分泌(SIADH)による低ナトリウム血症、心不全などがある。このため、カルバマゼピンの治療開始前には投与開始前の肝機能と腎機能検査を行うべきである。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,76


【7.1.9.b】副作用
テグレトールの副作用と対策：白血球減少症と血小板減少症
　テグレトールの問題となる副作用は、白血球減少症と血小板減少症で、約2%の患者に発症しており、再生不良性貧血も報告されているため、重篤な血液障害のある患者には投与しない。治療を開始する前にあらかじめ血球数を測定し、治療開始2週間後と4週間後に再度測定し、その後は3～4ヵ月ごとに観察を行うことが勧められる。白血球数が4000/mm3以下では、通常、本剤の投与は禁忌と考えられており、投与中に3000/mm3を下回った場合は本剤の投与を中止する必要がある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,151

　
【7.1.9.b】副作用
テグレトールの副作用と対策：眠気や運動失調
　鎮痛補助剤としてのテグレトールは眠気や運動失調などの副作用が多く、モルヒネと併用するとさらに副作用がまして使いにくい。最近は抗不整脈薬(メキシチール、タンボコール、キシロカイン)をよく使う。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,94

＃7
【7.1.9.b】副作用
カルバマゼピンとスティーブンス・ジョンソン症候群
　漢民族では、HLA-B*1502が、カルバマゼピン投与を受けているスティーブンス・ジョンソン症候群の患者で100%認められるのに対し、カルバマゼピン投与を受けても影響のなかった患者では3％であった。イギリス医薬品庁は、漢民族、香港人、タイ人においてはカルバマゼピン使用の前にHLAB*1502を確認することを推奨している。ヨーロッパ人においては、HLA-A*3101は、危険性は低いが重篤な皮膚反応を5％から26％へ増加させる。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,326

　
【7.1.9.b】薬物相互作用
テグレトールの相互作用：三環系抗鬱薬
　テグレトールは三環系抗鬱薬との併用で代謝が遅延することが報告されているので、併用する場合には双方の投与量を減量するか投与間隔をあけることが勧められている。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,139
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,151


【7.1.9.b】薬物相互作用
テグレトールの相互作用：抗鬱薬
　抗鬱薬との併用で血中濃度の上昇が起こることがあるので注意を要する。中毒が疑われる時は血中濃度の測定が必要で、有効血中濃度は4～12μg/mL程度とされている。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,132

＃7
【7.1.9.b】薬物相互作用
カルバマゼピンは相互作用が多い
　カルバマゼピンがCYP3A4を誘導することなどにより、多くの薬物相互作用が起きるため使用しにくい(例えば、併用することで三環系抗うつ薬、抗不安薬などの血中濃度を低下させたり、シメチジンやオメプラゾールの併用でカルバマゼピン自体の血中濃度が上がる、など)。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,124

＃7
【7.1.9.b】薬物相互作用
カルバマゼピンの相互作用
　カルバマゼピンは、部分てんかん発作と三叉神経痛に対する第1選択薬である。一般的に、カルバマゼピンは緩徐な増量が必要であり、薬物相互作用に関しての特別な注意を払うこと(下表)、および無作為化比較対照試験によるエビデンスがわずかであることから、他の神経障害性の痛みにおけるカルバマゼピンの使用は、適応が承認された代替薬の反応性が乏しい場合に限られる。有痛性糖尿病性神経障害では、カルバマゼピンはプラセボ(n=30)やノルトリプチリン(n=16)よりも効果がすぐれている。髄膜がん腫症に伴う発作性の悪心や悪性血液疾患に伴うかゆみに対する効果の報告もある。

【血漿中薬物濃度に臨床的に有意な変化を及ぼすカルバマゼピンとチトクロムP450との相互作用】
カルバマゼピンaに影響を及ぼす薬 カルバマゼピンによって影響を受ける薬
カルバマゼピンの血漿中
濃度を増加させる併用薬		 カルバマゼピンの血漿中
濃度を減少させる併用薬		 カルバマゼピンにより
血漿中濃度が増加する薬		 カルバマゼピンにより
血漿中濃度が減少する薬
抗精神病薬b
抗レトロウイルス薬b
アゾール系抗真菌薬b
クラリスロマイシン
デキストロプロポキシフェン*
ジルチアゼム
エリスロマイシン
フルオキセチン
フルボキサミン
ハロペリドール
イソニアジド
ラモトリギン
バルプロ酸
ベラパミル











 エファビレンツ
フェノバルビタールc
フェニトインc
バルプロ酸c





















 フェニトイン
























 抗精神病薬b
抗レトロウイルス薬b
アゾール系抗真菌薬b
ベンゾジアゼピン系薬b
カルシウムチャネル遮断薬b
クロザピン
コルチコステロイドb
クマリン系抗凝固薬
エトスクシミド
フェンタニル
ハロペリドール
インジナビル
ラモトリギン
レボチロキシン
メサドン
エストロゲン
プロゲストゲン
フェニトイン
プリミドン
SSRIsb
三環系抗うつ薬b
チアガビン
トピラマート
トラマドール
バルプロ酸
a：もしくは活性代謝産物．
b：この分類のすべての薬でみられるわけではない作用
c：カルバマゼピンの活性代謝産物の増加．
*：本邦未導入(訳注)．　
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,326


【7.1.9.b】薬物相互作用
テグレトールの相互作用
　テグレトールは、他剤との相互作用も多い薬剤であり、例えば、メトクロプラミドとの併用で、カルバマゼピンの血漿中濃度が急激に上昇し、中毒症状(眠気、嘔吐、めまい等)が現れることがある。また、フェニトインとの併用により、各々の薬物血漿中濃度は影響を受けるといわれており、注意が必要である。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,151





【7.1.9.c】「バルプロ酸ナトリウム(デパケン)」
　　　　　　　　　├→特徴
　　　　　　　　　├→投与法
　　　　　　　　　├→副作用
　　　　　　　　　└→薬物相互作用
　
【7.1.9.c】特徴
デパケンが効く痛み
　デパケンは刺すような痛みを伴う神経障害性疼痛にも有効であることが報告されている。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,143
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,154

＃7
【7.1.9.c】特徴
バルプロ酸は眠気の少ない鎮痛補助薬として使用範囲は比較的広い
　バルプロ酸（デパケン）は眠気の少ない鎮痛補助薬として使用範囲は比較的広い。また、痛みのある患者に対して、気分安定化作用を期待して使用することもある。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,251

＃7
【7.1.9.c】特徴
バルプロ酸は眠気が少ない
　バルプロ酸はGABA合成促進および分解抑制、またNMDA受容体拮抗など多様な作用機序をもつ。非がん疼痛でのNNTは2.8で、がんに対する小規模な比較試験でも有効性が示されているが、大規模な試験での結果はない。眠気が問題となりやすい鎮痛補助薬が多いなかで、鎮静作用が比較的弱い。肝機能障害、高アンモニア血症の副作用に注意が必要である。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,125

＃7
【7.1.9.c】特徴
バルプロ酸の作用機序
　バルプロ酸(デパケン)は、ナトリウム、T型カルシウムチャネル、NMDA受容体遮断薬であり、カリウム電導度を増強させ、GABA、ドパミン、セロトニン伝達を変化させる。これらの作用の相対的な(比較上の)優位性は不明である。神経障害性の痛みにおける作用は、グルタミン酸再取り込みトランスポーターの減少の補正、および「T-rich｣な(T型カルシウムチャネルの集積した)末梢侵害受容器集団での痛みの興奮閾値の調節にかかわるT型カルシウムチャネルの遮断を含むものと考えられる。

　がんによる神経障害性の痛みに対しての有効性は報告されているが、いくつかの小規模無作為化比較対照試験での結果は有効性が様々であり、国際的なガイドラインでは第1選択薬としてバルプロ酸を推奨していない。バルプロ酸は、副作用のために使用を中断した患者が少なく（5％以下)、他方、ガバペンチンでは8～19%、プレガバリンでは8～32％、6つすべての研究グループで忍容性がよかった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,330

＃6
【7.1.9.c】特徴
バルプロ酸ナトリウム
　バルプロ酸ナトリウムはしびれを伴う神経障害痛の緩和に有用であり、特に帯状疱疹関連痛の電撃痛に有効とされている。バルプロ酸ナトリウムは、GABAの合成促進と分解抑制によってGABA濃度を上昇させて抗てんかん作用を示すことが知られており、自律神経系への影響がなく、呼吸器、循環器系への副作用も少ない。精神科領域では気分障害治療薬としても使用されている。バルプロ酸は上述のGABAを介した鎮痛作用やNa channel遮断による鎮痛作用などが考えられているが、神経障害痛に対する鎮痛機序は完全に解明されていない。
,ペインクリニック(2014),35,3,116

＃6
【7.1.9.c】特徴
抗痙攣薬:推奨度
　バルプロ酸ナトリウム（てんかん、躁病に対して承認・市販）は、600～2,400mg/日が有効投与量とされているが、その鎮痛効果は試験ごとに結果が解離している。また、脊髄損傷後疼痛に対しては無効であった。したがって、推奨度は高くない。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,28


【7.1.9.c】投与法
デパケンの鎮痛補助剤としての使い方
　投与初期に嘔気・嘔吐が生じやすい。少量では副作用の程度は弱いが、最初から大量に使用すると傾眠やめまい、吐き気が必発するため、少量から始めるのが"こつ"である。テグレトールと同様に、体重、全身状態に合わせ、100～200 mg を眠前に投与し、朝に眠気が強くなく、かつ昼間に痛みが生じる時は同量か半分を、朝、もしくは昼間に追加投与する。徐々に増量するが、200～600 mg/日程度が通常使用量で、最大800 mg/日程度と考えてよい。血中濃度の測定が必要で、有効血中濃度は50～100μg/mLである。
,ペインクリニック2006.Vol.27別冊春号(2006),27,,133

　
【7.1.9.c】投与法
神経障害性疼痛に対するデパケンの使用
　デパケン【適応外】は血中半減期が長く鎮静作用がある。神経障害性疼痛に対して夜1回の投与とし通常は500 mg、高齢の場合200 mgで開始し3～4日ごとに増量し1000 mg～1500 mgとする。蓄積が起こりうるのでそのときは減量する。
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,213
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,34
,癌の痛みハンドブック(1992),,115

　
【7.1.9.c】投与法
電撃様疼痛に対するデパケンの使用
　電撃様疼痛などの発作痛が主の場合、デパケン(200 mg)2～6錠、分2～3がある。
,今月の治療(1996),4,4,36

　
【7.1.9.c】投与法
神経障害性疼痛に対するデパケンの使用
　デパケンは疼痛に対し通常、250 mgの投与から始め、1日に1回あるいは2回投与する。増量して500 mgを1日3回まで増やす。効果が頂点に達するまで1～4時間かかり、傷みが緩和されるまで1～3週間かかる。
,がんの痛み治療のすべて(1996),,,172

＃7
【7.1.9.c】投与法
バルプロ酸(デパケン)の使用法
▼神経障害性の痛みに対して
　・バルプロ酸徐放錠1回150～200mgを就寝前投与で開始
　・必要に応じて、2～3日ごとに1日2回投与として、150～200mg/日ずつ増量する
　・てんかんに対する投与量より少ない量で効果が見込めそうである
　・一部の患者では、2g/日を必要とする。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,332

＃6
【7.1.9.c】副作用
デパケン:バルプロ酸
　デパケンは坐薬で投与も可能なこと、眠気が比較的少ないことから他の選択肢がない時に使用する医師もいる。肝機能障害と関係のない高アンモニア血症を生じることがあるので、副作用による意識障害を見逃さないことが必要である。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,141

＃6
【7.1.9.c】副作用
バルプロ酸：副作用
　バルプロ酸の副作用は通常の治療用量では軽度で、鎮静、嘔気、振戦、時に食欲亢進を生じる。特殊な副作用として肝毒性、脳症、皮膚炎、脱毛症があり、稀に高アンモニア血症が生じる。高アンモニア血症は異常な肝機能値がなくても生じうる。患者がバルプロ酸の治療中に意識混濁を生じた場合はアンモニア値を測定すべきである。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,76

＃7
【7.1.9.c】薬物相互作用
バルプロ酸の相互作用：カルバペネム系
　カルバペネム系のβラクタム抗菌薬の併用は、血漿中パルプロ酸濃度を85～90％まで劇的に低下させる。これは腸管吸収、分布、代謝への影響によるもので、結果としての治療効果が減少する。投与量の増量でこの薬物相互作用に対処できないことがあるので、バルプロ酸を服用中の患者には他の抗菌薬を考慮すべきである。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,332





【7.1.9.d】「フェニトイン(アレビアチン)」


【7.1.9.d】
フェニトイン使用法
　消化器症状が少ないことと、静脈内投与が可能なため、抗痙攣薬の効果があるかどうかをみるドラッグチャレンジテスト的に使用できる。通常は三叉神経痛の治療でCBZ(テグレトール)の効果が不良の際に追加投与の形で投与されることが多い。パーキンソニズムスなどの小脳症状が出やすいことや、衰弱患者や高齢者、心疾患のある患者では心停止や呼吸停止が起りうること、また、投与量がある閾値を超えると血中濃度が急速に増加することなどから、実際の癌性疼痛治療目的には使いづらい。半減期が約20時間と長いため眠前100 mgで開始し、数日かけて50～100 mgずつ250～350 mg程度まで効果をみて増量するのが一般的である。血中濃度測定が必要で、有効血中濃度は10～20μg/mLとされている。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,130

【7.1.9.d】
フェニトイン使用法
　アレビアチン【適応外】は神経障害性疼痛に対して1日100 mgで開始し、25～50 mgずつ徐々に増量し1日250～300 mg以下とする。副作用はテグレトールと同様であるが投与中止を要するような副作用が出ることはまれである。
,癌疼痛治療におけるモルヒネの使い方(1991),,213
,末期癌患者の診療マニュアル第2版(1991),,34
,癌の痛みハンドブック(1992),,115

　
【7.1.9.d】
フェニトインが効く痛み
　アレビアチンは電撃痛で刺すような症状を特徴とする神経障害性疼痛に対しても効果的であることが報告されている。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,142
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,151

＃6
【7.1.9.d】
フェニトイン：副作用
　フェニトインの頻度の多い副作用は、用量依存性に生じる。これらには鎮静、眠気、めまい、ふらつき、複視が含まれる。これらの副作用は血中濃度が痙攣の治療用量を超えた場合に生じる。低用量でも時に失調、進行性脳症、痙攣などが生じうる。特殊な副作用として最も重篤なものに肝障害と剥離性皮膚炎がある。重篤な皮膚粘膜反応の前兆となる斑状乳頭状皮疹が出現した場合には速やかに投薬を中止する。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,76





【7.1.9.f】「ゾニサミド(エクセグラン)」

　ゾニサミド(エクセグラン)は本邦で開発され1989年から薬価収載されたもっとも新しい抗痙攣薬である。カルバマゼピン(CBZ)よりも安全性が高いとされ、今後、癌による神経障害性疼痛の治療目的で、緩和医療の分野でも使用機会が増えてくると思われる。
　200 mg/day を分2、眠前と朝食後の投与で開始することが多いが、100 mg/dayの分2、もしくは100 mgの眠前投与のみでもよい。徐々に増量し200～400 mg/dayの分2～3で使用する。血中濃度の測定が必要で、有効血中濃度は8.4～17.8μg/mLである。安全性は高いが、特異体質的な副作用には注意が必要である。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,132

＃6
【7.1.9】
ゾニサミド（エクセグラン）
　ゾニサミド（エクセグラン）は100～200mg/日で開始し、有効用量域は最高で400mg/日である。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,84




　
【7.1.9.k】「ガバペンチノイド」

＃10new!
【7.1.9.k】
鎮痛補助薬としての抗痙攣薬
　わが国では、ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリンの3種類の薬剤があり、そのうちプレガバリンとミロガバリンが神経障害性疼痛に対して適応がある。非がん性の神経障害性疼痛に対する有効性のエビデンスが豊富で、日本ペインクリニック学会は、三環系抗うつ薬とセロトニン、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬とともに第一選択薬として推奨している。
　プレガバリンについては、がん性神経障害性疼痛に対する効果が示されているが、化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)に対する効果を示した研究はない。ただ、プレガバリンとミロガバリンは他の抗痙攣薬と比べて薬物相互作用がほとんどなく、特異体質による副作用もほとんどないため、緩和ケア領域では非常に使いやすい薬剤だといえる。用法・用量は前述の通り、少量から開始し、腎機能障害がある患者はさらに低用量から使用する。眠気、めまい・ふらつきがなければ数日ごとに、効果が得られるまで増量する。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,228

＃6
【7.1.9.k】
ほぼガバペンチノイドが第一選択
　抗痙攣薬は現在すべての種類の神経障害性疼痛に対して広く用いられる。抑うつが併存しデシプラミン（本邦未発売）やデュロキセチン（サインバルタ）などの鎮痛作用のある抗うつ剤が優先される場合を除いて、ガバペンチノイド(ガバペンチン様薬剤)である、ガバペンチンかプレガバリンのどちらかを第一選択薬とするのが一般的である。
　後述のガイドラインで暗に示すとおり、既存の合併症に基づく薬剤選択の方法は、高度進行疾患においても応用される。高度進行疾患では、併存症状である倦怠感、食欲低下の改善を期待してコルチコステロイドを神経障害性疼痛の第一選択薬として用いる。
　抗痙攣薬が選択された場合にガバペンチノイドを第一選択薬とする。例外として一般的に受け入れられているのは、三叉神経痛にカルバマゼピンを用いることである。
　神経障害性が第一選択薬に反応しない場合は他の抗痙攣薬を含む薬剤を順に試すことになる。比較試験に関するデータが限られているため、第二選択薬の選別は経験に基づいて行われる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,82

＃9
【7.1.9.k】
ガイドラインにおけるガバペンチノイドの推奨
　これまでの研究では、強オピオイドが投与されているがん疼痛(神経障害性疼痛、骨転移による痛み)に対して、プレガバリン、ガバペンチンの鎮痛効果を認めた。有害作用(口渇、眠気、めまい)はプラセボと比較して多かった。
　以上より、オピオイドが投与されているにもかかわらず、適切な鎮痛効果が得られていない、がん疼痛(神経障害性疼痛、骨転移による痛み)のある患者に対して、鎮痛補助薬として抗痙攣薬、ガバペンチノイドの併用を条件付きで推奨する。
　2C（弱い推奨、弱い根拠に基づく）
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,145

＃8
【7.1.9.k】
ガバペンチン誘導体は効果はあるが中程度
　ガバペンチン誘導体に限らず、鎮痛補助薬はあくまでも「補助薬」のようである。完全に痛みがなくなることを期待するのではなく、少し後押しできればいいな、くらいの目標を持って臨みたい。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,84

＃6
【7.1.9.k】
オピオイドと併用して使用することにより中等度以上の痛みを緩和
　鎮痛補助薬としてのプレガバリンおよびガバペンチン,プレガバリンおよびガバペンチンは、がんによる神経障害性疼痛に対して、副作用に注意しながらオピオイドと併用して使用することにより中等度以上の痛みを緩和すると考えられる。ガバペンチン以外の抗けいれん薬は、がんによる神経障害性疼痛に対して、痛みを緩和する根拠は不十分であるが、非がん患者の神経障害性疼痛での知見と臨床経験から有効な可能性がある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2014),,,239

＃10new!
【7.1.9.k】
ガバペンチノイドの比較
　印象としてはガバペンチンが一番切れがよかったが、その後「改良」されるにつれて「使いやすくなる」というのは、有害事象は少ないけれど効果はいまいちになるというNSAIDsでもみられる現象かもしれない。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,118

＃7
【7.1.9.k】
プレガバリンとガバベンチンの比較
　薬剤相互作用や副作用が少ないため、第一選択として好まれる。しかし、ふらつきおよび腎機能での調整に注意が必要で、経口薬しかないため2～3週以内に経口摂取困難が予測されるような症例では不適当である。
　プレガバリンは神経障害性疼痛の適応があるため、がん･非がんを問わず、痛みの非専門家も使用している。プレガバリンは生体利用率の個人差が少なく、比較的短期間で用量が決定でき、ガバペンチンより眠気が少ない。末梢性浮腫が中止理由として高頻度であることは、がん患者への使用にあたって注意すべきである。
　ガバペンチンは、保険上の適応はないものの、浮腫の副作用は少ないため代替薬として有用である(NNHはプレガバリンの10.6に対して32.5と忍容性が高い)。プレガバリンより眠気が強いことは時にメリットともなる。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,298




　
【7.1.9.g】「ガバペンチン(ガバペン)」
　　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　　├→使い方
　　　　　　　　└→副作用、相互作用
＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　ガバペンチンは、神経障害性疼痛をきたす疾患群という広域の疾患群に対して臨床使用を認可されている唯一の治療薬である(日本での適応は”てんかん”のみ)。至適使用量に達するまで速やかに増量できることは、面倒な副作用の期間を短縮することにもつながる。帯状疱疹後神経痛や有痛性糖尿病性ニューロパシーから他の神経障害性疼痛に至るまで、広域の疼痛状況に使用できることが現在立証されている。興味深いことに動物疼痛モデルから得られた証拠では、ガバペンチンには非神経障害性疼痛に対しても抗侵害作用があることを示唆している。この作用は確立されたものであるが、ヒトの非神経障害性疼痛では神経障害性疼痛患者でみられるほどには鎮痛効果ははっきりしていない。最大効果を得るためには、用量を漸増して1日あたり2400 mg (特別な症例では3600 mg)まで必要なことがある。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,242

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)ガイドライン
　ガバペンチンは、がんによる神経障害性疼痛に対して、中等度痛みを緩和すると考えられる。ガバペンチン以外の抗けいれん薬は、がんによる神経障害性疼痛に対して、痛みを緩和する根拠は不十分であるが、非がん患者の神経障害性疼痛での知見と臨床経験から有効な可能性がある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,189

＃6
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン
・本剤は、海外では神経障害性疼痛の治療剤として頻繁に使用されている。
・既存の抗痙攣剤と異なる新しい作用機序をもつ
・電位依存性力ルシウムチャネルのα2δサブユニッ卜に結合し、カルシウムの流入を抑制する
・脳内GABA量を増加させ、GABAトランスポーターを活性化させる
・構造はGABA(γ-アミノ酪酸)に類似しているが、GABA受容体への直接作用はない。
・ベンゾジアゼピン受容体、電位依存性ナトリウムチャネルに作用しない。
・副作用はほかの抗痙攣剤に比較して少ないが、開始初期に眠気が発現するため少量から開始する。
・投与量に幅があり、数日ごとに時間をかけながら増量する。
・本剤はほとんど代謝を受けず、代謝酵素も誘導しないため、相互作用はほかの抗痙攣剤に比較して少ない。
・用量に応じて生体内利用率に差が生じる。
・中止する場合は漸減する。急な中止は、不安、不眠、悪心、痛み、発汗が発現する可能性がある。
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,137

＃6
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチンと他剤との比較：併用も含めて
　帯状疱疹後神経痛に対するガバペンチンとノルトリプチリンの比較研究では、鎮痛効果は同等だが、ガバペンチンの方が副作用が少なかった。一群の神経障害性疼痛に対して行った研究では、ガバペンチンとオピオイド(例：モルヒネ)を両者少量ずつ併用した方がそれぞれ単剤を用いた場合より鎮痛効果があった。
　ガバペンチンのがん関連の神経障害性疼痛における鎮痛効果の文献的エビデンスは無作為化比較試験、オープン試験を含めて現在も増加中である。化学療法由来の末梢神経障害に関する研究ではガバペンチンの有効性は示されなかった。がん関連の神経障害性疼痛に対して、オピオイドにガバペンチンを追加した場合は、オピオイド単剤に比べて有意な鎮痛効果の差が見られた。ガバペンチンと創部への局所麻酔薬の併用により、乳がんの術後の急性疼痛と慢性疼痛は軽減され、ある報告では、両者の併用によりがんによる創部の包帯交換時の痛みが軽減することが示唆された。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,67

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　Caチャンネルの流入を抑制することでグルタミン酸興奮系の抑制、GABAトランスポーターを活性化することでGABA抑制系を増強する。神経損傷による異所性神経活動を抑制する。眠気などの副作用が少ない。電撃的疼痛だけでなく、糖尿病性神経障害性疼痛に対しても抗うつ薬と同等の効果を認めたとする報告もある。薬剤間相互作用が少なく、神経障害性疼痛の第1選択薬として推奨する成書も多い
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,113

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　ガバペンチンは、欧米では神経障害性疼痛の第1選択薬として10年ほど前から使われてきました。わが国では、2006年の秋に抗てんかん薬(商品名：ガバペン)として導入されましたが、疼痛治療は適応外です。この薬物への期待はとても大きいのですが、高齢者では時に非常に強い鎮静効果を出すので少量から慎重に増量していくなどの注意が必要です(少量の与薬で過鎖静になります)。
　また、神経障害性疼痛も侵害受容性疼痛同様に痛みの突出があり、神経障害性疼痛の突出痛には、マグネシウム製剤(コンクライトMg、マグネゾールなど)の点滴が安全で有効であり、筆者（後明郁男：彩都友紘会病院）は愛用しています(未発表)。
,がんの痛みから患者を救う本(2008),,,64

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　第二世代としては、GABA関連薬としてガバペンチンが挙げられ、日本でもすでに使用されている(適応外であるが)．ガパペンチンの神経障害性疼痛に対する有効性は、非がん疼痛、がん疼痛療法において確立されてきている．最近では、低用量のガバペンチンと低用量のモルヒネの併用が鎮痛効果を高めるというRCTも発表されている．そして、術後疼痛に対して、オピオイド削減効果(opioid-sparing effect)も報告されている．したがって、ガパペンチンは、すべてのタイプの神経障害性疼痛に治療において第一選択薬として認められるようになっている．米国のFDAでは、帯状疱疹後神経痛に対する適応が承認されている．ガバペンチンは、蛋白質結合が少なく、未変化体で尿中に排泄され、肝での代謝は受けない.薬物の相互作用も受けにくく、この点で多種類の薬物を服用しているがん性神経障害性疼痛患者においては安全な薬であるともいえる．
　通常の使用量は100～300mgを就眠前に使用開始し、おおよそ3日ごとに増量していくと良好に有効量まで増量可能といわれている．有効量は1,800～3,600mg/日程度ともいわれている.もちろん腎機能障害患者ではそれよりも低用量で使用する．
　他の多くの鎮痛補助薬と同様に、ある量を超えると効果がプラトーとなることがあり(ceil-ing),それは患者ごとに異なるので、使用にあたってはその点も注意が必要である．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,86

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　ガバペンチンは、他の抗けいれん薬に比べて副作用が少なく、主にこのことから神経障害性疼痛治療に用いられる第1選択の抗けいれん薬といえる。現在、神経障害性疼痛の改善に対するガバペンチンの大規模無作為検討としては4編が報告されている。 Backonja らは、有痛性糖尿病性ニューロパシーに対し8週間のガバペンチン無作為二重盲検対照試験を施行した。 ガバペンチン群では84名中70名(83％)、プラセーボ群では81名中65名(80％)が試験終了まで残った。 ガバペンチン群の1日の平均疼痛スコアは6.4から3.9(pく0.001)に軽減したのに対してプラセーボ群では6.5から5.1に変化したにすぎなかった。ガバペンチン群では、睡眠障害スコア、短期マクギル疼痛質問表(Short-McGill PainQuestionnaire Scores)、Patient Global Impression of change、clinical GlobalImpression of changes、Short Form-36 quality of life questionnaire scores、Profileof Mood States values において有意な改善を認めた。 ガバペンチン 群で比較的多くみられた副作用は、めまい、眠気、混乱であった。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,220

＃5
【7.1.9.g】推奨・総説
ガバペンチン(ガバペン)
　ガバペンチンは他の鎮痛補助薬と比べて重篤な副作用が少なく、薬物相互作用の問題もなく、かつ鎮痛効果の発現が比較的早いという特徴をもっているため、鎮痛補助薬の第1選択薬としての使用頻度が高くなっています。近年、化学療法誘発神経障害にガバペンチンの単独投与が有効であったという報告(パイロット試験)、オピオイドとの併用によってがん患者の神経障害性疼痛を有意に改善したという報告(無作為化オープン試験)などが公表されていますが、その一方で、化学療法誘発神経障害に対してガバペンチンは有意な鎮痛効果を示さなかったというRCTの報告もあり、がん患者の神経障害性疼痛に対するガバペンチンの有効性については十分なエビデンスが確立していないのが現状です。非がん性神経障害性疼痛まで対象を広げると、ガバペンチン単独では疼痛管理が困難であった糖尿病性神経障害に対して、オキシコドン徐放錠の併用が有効であったという大規模RCTの成績が公表されており、ここでもガバペンチンとオピオイドの併用効果が示唆されています。
　オピオイド抵抗性の神経障害性疼痛に対して、鎮痛補助薬が治療薬として重要な役割を担っているのは間違いありませんが、鎮痛補助薬の効果を過信するのは危険です。前述したように、まず十分量のオピオイドを使用してから併用の是非を検討し、併用する場合は1剤を適切に使用してください。鎮痛補助薬の性急な切り替えや併用は疼痛管理を逆に複雑にしてしまいます。実際、神経障害性がん疼痛の治療に各種鎮痛補助薬を先行投与しても疼痛コントロールが得られなかった症例を、オキシコドン徐放錠とガバペンチンまたはプレガバリン (リリカ)の併用に切り替えることで、良好な疼痛緩和が得られたという後ろ向き試験の報告もあります。緩和医療の成書にも、「がん患者を対象とした広範な臨床試験の成績から、鎮痛補助薬にはオピオイドと同様の効果を期待できないことが明らかにされている。オピオイド治療が禁忌ではない中等度～高度の痛みを有するがん患者の場合、オピオイド治療が適切に実践されるまで鎮痛補助薬の併用を控えるべきである」と記載されています。
,がん患者と対症療法(2009),20,2,66

＃5
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン(ガバペン)
●投与用法・用量
　通常、成人に対し初日1日量600 mg、2日目1日量1,200mgを3回に分け経口投与し3日目以降、維持量として1、200～1,800mg/日を3回分割投与するとされているが、ペインクリニック領域での投与法は、初日200～300mgの眠前1回投与から開始し患者症状により200～300mg/回増量・1日3回分割投与し、タイトレーションを1～2週間かけて行うものとなる．　1日最大投与量は、日本国内では2,400 mgである。神経障害性疼痛に対し薬効を期待するガバペンチンのトライアル投与期間は、最低でも2～3ヵ月間必要である.また、投与中止に当たって、最低1週間かけて減量する．腎機能低下患者に対しては、クレアチニンクリアランス値により、投与量・投与間隔を変更する必要がある。血液透析を受けている患者に投与する場合、初回200mg/日1回投与にとどめ、透析実施日の透析終了後に200～300mg追加投与を行う

●安全性
　ガバペンチンが投与される神経障害性疼痛患者の20％以上にみられる副作用として、傾眠・めまいが挙げられる。また、錯乱・末梢の浮腫も副作用としてみられる．急速タイトレーション時において、多くの患者は副作用に耐えうるとされている．しかし、これらの副作用は臨床研究実施期間中のものであることを念頭に置かなければならない．他の抗てんかん薬投与時同様、急性腎不全・Stevens-Johnson症候群・肝機能障害発症についての留意も必要である．　また、FDAは2008年1月、抗てんかん薬服用中患者において自殺関連行為リスクが増加するとのステートメントを発表した.今後、この点に関しても注意喚起を行う必要がある．

●ガバペンチンの神経障害性疼痛に対する有効性
　Finnerupらは、105の臨床研究より神経障害性疼痛に投与される治療薬の除痛効果・安全性をNNT(numbers needed to treat : 治療効果発現必要症例数)とNNH(numbers neededto harm : 副作用発現必要症例数)により評価した．ガバペンチンは、NNT 4.7・NNH 17.8であり、鎮痛効果が高く、副作用発現も少ない安全に投与しうる治療薬であることを示し神経障害性疼痛に対する治療第1選択薬の一つとした．
　また、Dworkinらは、種々の神経障害性疼痛に対し治療効果と副作用発現を加味し、デュロキセチン(サインバルタ)・プレガバリン(リリカ)と並んでガパペンチンを第1選択薬として推奨している．その根拠として、帯状疱疹後神経痛・糖尿病性ニューロパチー・幻肢痛・Guillain-Barre症候群・脊髄損傷後疼痛を対象にした無作為化比較試験において、プラセボ群と比較して有意にペインスコアを低下させていることを挙げている。そして、神経障害性疼痛患者の不眠・日常生活の質を改善することにも貢献するとしている。ガバペンチンが無効である疾患は、CRPS 1 型・HIVニューロパチー・切断術後の断端部痛とされている。

●ガバペンチンのがん性疼痛に対する可能性
　神経因性がん性疼痛に対する第1選択薬はオピオイドであり、最初にオピオイドのタイトレーションが必要となる. Caraceniらは、すでにオピオイド投与を受ける神経因性がん性疼痛患者を対象に無作為化比較試験を実施しガパペンチン600～1,800 mg を併用投与し、プラセボ群と比較しペインスコアが有意に低下したと報告している. Performance status scoreが比較的良好な、オピオイドで疼痛コントロールが不十分な神経因性がん性疼痛(がんの直接的神経障害)患者に対し、ガパペンチンを併用することは有用である可能性があろう．しかし、がん治療に伴う神経障害性疼痛(化学療法による末梢神経障害)に対して、ガパペンチンが症状改善に何ら寄与しない報告もされている．
,ペインクリニック(2008),29,7,997

＃10new!
【7.1.9.g】使い方
「レスキュー薬」としての使用も可能
　ガバペンチンは「レスキュー薬」としての使用も可能である。オピオイドやNSAIDsですっきりしない神経障害性疼痛の発作があるとき、ガバペンチンを内服できるようにしておくと、ときどき喜ばれる。

【処方例】
神経障害性疼痛の発作痛に
ガバペンチン200mg1T　疼痛時
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,119

＃7
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン投与法
・高齢あるいは虚弱な患者では、緩徐な増量を推奨したい。例えば、夜に100mgで開始し、必要に応じて、2～3日ごとに100mg/日で増量する。
・通常投与量
　　神経障害性の痛みでは、1回600mgを1日3回
　　のぼせ感では、1回300mgを1日3回
　　尿毒症性のかゆみでは、腎障害において投与量の調整を必要とすることに注意
　　しゃっくりでは、短期間での使用を考慮する
・最大推奨投与量は、1回1,200mgを1日3回
　ガバペンチンの投与開始量と最大投与量は、腎障害や血液透析を受けている成人患者では減量する。しかし、他の一般的な患者とは異なり、緩和ケアにおいては、上述するように、投与開始量を低く設定する。

ガバペンチンのしゃっくり(吃逆)に対する短期投与
・体力のある患者では、ガバペンチンの6日間にわたる集中(バースト)経口投与を考慮する。例えば、
　　3日間300～400mg/回を1日3回
　　3日間300～400mg/回を1日1回
　　しゃっくりが集中投与後に再発する場合は、必要に応じて、長期間の再治療を行う
・体力の虚弱な高齢患者では、神経障害性の痛みと同じように治療を緩徐に進める
　　100mg/回を1日3回と少量で開始する
　　必要に応じて、増量する
　　よく効いている場合は、ガバペンチンの減量あるいは中止を考慮する
　　必要に応じて、長期間にわたる再治療を行う。

,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,322

＃5
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン(ガバペン)
1日300mgから開始
鎮痛効果と副作用を見ながら適宜増減
　(300mg/日→600mg/日→900mg/日→1200mg/日→1800mg/日→2400mg/日)
　ガバペンチンは、GABAやベンゾジアゼピン受容体、電位依存性ナトリウムチャネルに作用せず、カルシウムチャネルに抑制的に作用する新しい抗てんかん薬である。副作用には眠気、浮動性めまい、頭痛、複視、倦怠感などかあるが、他の抗てんかん薬に比較して少ないと言われている。投与量に非常に幅があり、増量は3日～1週ごとに時間をかけながら行う。
,緩和ケアマニュアル　第5版(2007),,,72

＃5
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン(ガバペン)
ガバペンチン(200mg)1錠　眠前で開始
・1～3日ごとに眠気のない範囲で　400mｇ　眠前
　→600mｇ　分3
　→800mg　分4
　→1200mg　分4まで増量
,がん緩和ケアガイドブック2008年版,,,55

＃5
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン(ガバペン)
　ガバペンチンは通常最も一般的によく用いられており、最も副作用も少ない薬である、帯状疱疹後神経痛や糖尿病や化学療法による末梢神経障害の患者への効果が認められており、どんな原因であっても神経障害性疼痛を持つ患者に経験的に使用されている．鎮静を最小限に抑えるため、特に高齢者に対しては、低用量で開始し3～4日ごと(又は高齢者では週ごと)に投与、量を徐々に耐えられるまで増やしていく．先ず、100mg経口1日3回、又は、不眠の患者には100mgを朝夕、そして眠前に300mgを投与する．腎機能障害のある患者に対しては、100～200mg1日2回投与する．腎透析を受ける腎障害患者の場合には、先ず300mgの初回投与の後、透析を受ける度に100～200mg投与する．最小有効投与量は通常300mg経口一日3回だが、もし何らかの疼痛軽減が得られるようなら、疼痛が緩和されるまで最大3600mg/日を分服する．鎮静と末梢浮腫は通常投与制限となる副作用である．ガバペンチンだけで満足できる疼痛緩和が得られない場合には、(順番に)lamotrigine(l50～500mg/日分2)、トプラマート(25～400mg/日分2)、又はoxcarbazepine (300～2400mg/日分2)を疼痛改善のために試しに追加してみる．他に有効な薬剤としては、divalproex (150～300mg/日分3)、ゾニサミド(100～400mg/日分2)、ベンゾジアゼピンのクロナゼパム(l-10mg/日分2)がある(Farrarandportenoy2001;Rowbothametai.1998)。
　電撃様痛、電気ショック様痛の患者でこのような薬の組み合わせで効果が得られない場合には、ガバペンチンを中止しフェニトイン(100～300mg/日)やカルバマゼピン(100～1600mg/日分2- 4)に変えてみる．カルバマゼビンが最も有効ではあるが、例えば、三叉神経痛で行なうように、フェニトインから先ず使い始めることを考える．1日以内でフェニトインの治療域に達することができ、治療の試用期間は1- 2週間以内で完了する．もしこの間に痛みが改善しない時には、フェニトインを中止し、カルバマゼビンをゆっくりと治療域に達するまで増量(1-2週間ごとに)していく．この過程は1ケ月ほどかかるが、患者によっては有効である．
　ガバペンチン以外で、抗痙攣薬は多くの副作用の原因となり、注意深い観察が必要になる．フェニトインを使用している患者は、治療域を超えた場合に運動失調、吐気、嘔吐、そして視力障害を引き起こす；又、皮膚や肝臓に関わるアレルギー反応を起こすことがある．カルバマゼピンは、投与量の増量が速すぎると歩行可能な患者に低血圧を起こし、(稀だが)重篤な好中球減少症を起こすことがある、lamotrigineは通常、倦怠感、立ちくらみ、頭痛、発疹、精神状態の変化、目のかすみ、そして吐気、嘔吐などを起こすが、稀には、重篤な皮膚のアレルギー反応と、血球減少症、肝不全の原因となる、先ず25mg/日を経口で2週間投与することから開始し50mg/日経口2週間、そして100mg/日経口1週間と絶えられるまで徐々に増量する．最大投与量は経口で200mg/日である．
　トプラマートは一般的に立ちくらみ、眠気、倦怠感、精神状態の変化、抑うつを起こすが、稀には、腎結石、急性閉塞隅角緑内障、発汗過少症と高体温、血球減少症、精神病、重篤な皮膚アレルギー反応の原因となる．トプラマートは25-50mg/日経口から開始し、25-50mg/日で週ごとに増量していく. 400mg以上の投与量がそれ以下の投与量より有効であることは殆どない．
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,185

＃5
【7.1.9.g】使い方
ガバペンチン(ガバペン)
　600mg/日　分3で開始し、600～1800mg日で維持する。副作用が少なく、神経障害性疼痛に対する有効性が高いものと期待されている。腎障害時は減量する。
,がん疼痛緩和ハンドブック(2007),,,63

＃5
【7.1.9.g】使い方
腎機能障害者に対するガバペンの投与量
【腎機能障害者に対するガバペンの投与量】
クレアチニン・クリアランス ガバペンチン用量
＞60 mL/min 　400 mg 経口を1日3回(1200 mg day)
30～60 mL/min 　300 mg 経口を1日3回(900 mg day)
15～30 mL/min 　300 mg 経口を1日1回(300 mg day)
く15 mL/min 　300 mg 経口を1日おき

　透析中には薬物のかなりの量が排除されるので、透折中の維持量として4時間ごとに200～300 mg の摂取が推奨される。 ガバペンチンは過飽和ポンプ機構によって吸収されるので、より頻回に摂取すると血中濃度が上昇しやすく、特に高用量でこの傾向が強い。理想的な平均有効使用量は1800 mg/day で、300mg～3600 mg/day の量を3分割または4分割して摂取するが、場合によっては6 g/day 以上が使用されることもある。増量は通常4日ごとに行うが、身体に問題がなければもう少し早い期間でタイトレーションし増量する医師もいる。よくデザインされた研究では、PHNとPDNにおけるNNTはそれぞれ3.2と3.7であった。肝臓代謝を受けることなく排泄され、副作用はわずかであるが、強いてあげられる副作用として、眠気、倦怠感、集中力低下、食欲不振、嘔気、運動失調、めまい、顔面発赤、紫斑、末梢性浮腫、吃音、不安、異常感覚、関節痛、ひきつり、振せん、視野異常、頭痛である。これらによって投与患者の約13％はガバペンチン使用中止にいたる。
,痛みの治療薬-その基礎から臨床まで-(2005),,,220

＃6
【7.1.9.g】副作用、相互作用
ガバペンチン：副作用
　新しい抗痙攣薬であるガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、トピラマート、オキシカルバマゼピンは全般的に副作用が少ない。最も多い副作用は、傾眠、眠気、めまい、疲労、ふらつきなどの非特異的な中枢神経系の副作用である。ガバペンチンとプレガバリンは浮腫と体重増加を生じる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,76

＃5
【7.1.9.g】副作用、相互作用
ガバペンチン(ガバペン)の副作用、相互作用
●薬物動態、薬物相互作用
　ガパペンチン200～800mgを空腹時経口投与した場合、投与後3時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は6～7時間である．血漿蛋白結合率は3％未満であり、体内では代謝されずに、未変化体として尿中に排泄される．大多数の抗うつ薬と抗痙攣薬は、チトクロームP450酵素を介した、薬物動態上重大な相互作用を有するが、ガパペンチンとプレガバリンにはこの問題がないため、薬物相互作用は引き起こしにくいとされている。

●副作用
　主な副作用は、傾眠、浮動性めまい、頭痛、複視である．
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床I(2009),30,,220

＃5
【7.1.9.g】副作用、相互作用
ガバペンチン(ガバペン)の副作用、相互作用
　ガバペンチンは、重篤な副作用が少ない点でも、全身状態が低下しているがん患者にも投与しやすい．ガバペンチンは肝臓で代謝されず、排泄は腎よりなされるため、基本的に肝代謝酵素を介した他薬との相互作用がない点でも利点は多い．フェノバルビタールやカルバマゼピンはステロイド薬の代謝を速めたり、化学療法薬の効果を減弱させたり、遂にシスプラチンなどは先の抗痙攣薬の血中濃度を減少させる可能性もある．腎機能障害の認められる患者あるいは高齢者では、排泄遷延によりガバペンチンの血中濃度が上昇しやすくなるため、副作用を軽減するには少量(300mg/日以下)より開始し、1日の投与回数も就寝前の1回/日より試みる方がよい．　他の抗痙攣薬として、フェニトイン100～200mg/日、バルプロ酸ナトリウム200～600mg/日、クロナゼパム2mg/日、トピラマート50～200mg/日、のがんによる神経障害痛の鎮痛効果が報告されており、ガバペンチンによる鎮痛効果が不十分時には第二選択薬となり得る。
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,216




　
【7.1.9.h】「プレガバリン(リリカ)」
　　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　　├→使い方
　　　　　　　　│　├→：腎障害時の使い方
　　　　　　　　│　└→：中止時の注意
　　　　　　　　└→副作用
＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
↓重要《重要です》
プレガバリン/リリカ：総説
・本剤は神経障害性疼痛治療剤である。
・ガバペンチンより生体内利用率が高く、作用持続時間も長いため、1日2回の投与で鎮痛効果が期待できる。
・構造はGABA(γ-アミノ酪酸)に類似しているが、GABA受容体への直接作用はなく、脳内GABA量を増加させ、GABAトランスポーターを活性化させる。
・電位依存性カルシウムチャネルのα26サブユニツトに結合し、カルシウムの流入を抑制する。
・開始初期に鎮静作用が発現するため少量から開始する。
・本剤はほとんど代謝を受けず、代謝酵素も誘導しないため、相互作用が少ない。
・眠気や浮動性めまいによる転倒の危険性に注意する。
・急な中止により退薬症候(不安、不眠、悪心、感冒様症状、発汗、頭痛や下痢)が発現する可能性がある。中止する場合は漸減する。
【主な副作用】
　浮動性めまい、眠気、浮腫、霧視、倦怠感
　
【薬物動態】
・生体内利用率:90％以上
・効果発現時間:24時間以内(神経障害性疼痛の場合)
・作用時間　　:12時間以上
・Tmax　　　　：1時間(0.7～1.2時間)
・半減期　　　：6時間(5～9時間)
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,238

＃10new!
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン（リリカ）のエビデンスと問題点
　神経障害性疼痛に対して使用される薬剤については、複数の研究でその効果が検証されてきた。帯状疱疹後神経痛や糖尿病性および非糖尿病性の有痛性ポリニューロパチー、切断後疼痛、外傷・術後の神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群における50％以上の疼痛緩和を評価したメタアナリシスでは、
　・三環系抗うつ薬(アミトリプチリン(トリプタノール))　NNT3.6[3.0-4.4]
　・SNRI(デュロキセチン(サインバルタ))　NNT6.4[5.2-8.4]
　・ガバペンチン(ガバペン)　NNT7.5[5.9-9.1]
　・プレガバリン(リリカ)　NNT7.7[6.5-9.4]
が有効性の高い薬剤であり、第一選択薬としてあげられている。
　わが国で神経障害性疼痛に対して承認されている薬剤は、アミノトリプチン、デュロキセチン(糖尿病性)、プレガバリンであり、前出の神経障害性疼痛薬物療法ガイドラインでも第一選択薬となっている。このうちプレガバリンは一部の疼痛に対しては、鎮痛効果だけでなく睡眠の質や抑うつ、不安を改善することが示されている。一方、三環系抗うつ薬ではQOL評価を目的とした研究が少なく、デュロキセチンのQOL改善は末梢神経障害で示されているのみである。

●鎮痛効果
　プレガバリンの鎮痛効果は多くのRCTで研究され、2019年には31件のRCTの結果がCochrane Database4)で報告されている。次に、主要な病態についてのプレガバリンの鎮痛効果を示す30％以上の疼痛改善を評価項目としてプレガバリンとプラセボを比較すると、
　■帯状疱疹後神経痛
　・プレガバリン300mg　RR2.1[1.6-2.6]　NNT3.9[3.0-5.6]
　・プレガバリン600mg　RR2.5[2.0-3.2]　NNT2.7[2.2-3.7]
　■糖尿病性神経障害による疼痛
　・プレガバリン300mg　RR1.1[1.6-2.6]　NNT22[12-100]
　・プレガバリン600mg　RR1.2[1.04-1.4]　NNT9.6[5.5-41]
であり、両病態ともに有意に疼痛改善効果を認め、効果サイズも大きかった。また、脊髄損傷などの外傷後神経障害性疼痛では、同じく30％以上の鎮痛効果を認めた(48％vs36％、RR1.2[1.1-1.4]、NNT8.2[5.7-15])。
　一方、整形外科領域において多く処方される坐骨神経痛に対するRCTでは、10点満点で示される疼痛強度は8週目でプレガバリン3.7点、プラセボ3.1点(調整済み平均差0.5[-02 to-1.2])、52週目でブレガバリン3.4点プラセボ3.0点(調整済み平均差0.3[-0.5 to-1.0]と鎮痛効果は示されなかった。また、脳卒中後疼痛、腰痛、癌性疼痛、多発神経障害(polyneuropathy)に関しても鎮痛効果は不明である。
　プレガバリンはどんな神経障害性疼痛に対しても効果を発揮する魔法の薬ではなく、適応疾患をきちんと選んで使用することが重要である。

●国内外におけるプレガバリンの処方動向
　わが国の医薬品売上高のランキング(IQVIA社調査)では、プレガバリンは2017年に1位、2019年にはぺムブロリズマブ(キイトルーダ)、ベバシズマブ(アバスチン)に次ぐ3位であり、国内の医薬品のなかで年間売上1,000億円を超える“売れている”薬剤である。プレガバリンの単独薬価はそれほど高くない(リリカカプセル75mg108.8円/カプセル)ことを考えると、その処方量がいかに多いか想像に難くないだろう。
　わが国と同様に、世界的にもプレガバリンの処方量が増えており、その背景には不適切処方や適応外使用の問題が指摘されている。2017年にはNEJMで適応外疾患に対して漫然と投与される現状に対しての警告が出されている。また、近年、世界各国からプレガバリン処方開始後の人口レベルの大規模観察研究が複数報告され、処方量の増加に伴うショッキングな現状が鮮明となっている(下表)。
　このように薬剤の適応外処方と漫然投与による過剰使用・副作用が大きな問題となっており、イギリスでは薬物乱用法(The Misuse of Drugs Act)のクラスC薬物に指定され、2019年4月から処方に制限が追加されている。

　ブレガバリンはオピオイドに比べて副作用が少なく、鎮痛効果が期待できる薬剤として認識されているが故に、世界規模で処方量が増加しているという珍しいトレンドをもつ。使い勝手がよいイメージが定着してしまっている一方で、鎮痛効果が明らかになっている病態はそれほど多くなく、副作用はかなり多い。“疼痛”に対して漫然と処方するのではなく、適応疾患の見極めと丁寧な副作用モニタリングが必要である。

【フランス、スコットランド、オーストラリアの処方実態と問題点】
概　要
フランス ・若年者、複数の処方医の存在。がん患者、多発性硬化症、ニューロパチー、
　オピオイドとの併用者で過剰使用が多い。
・過剰使用者のうち、10％が薬物中毒に至っている。
スコットランド ・2006年からの10年間で処方量は16倍に増加
・貧困者、高齢者、女性で処方量が多い。
・ベンゾジアゼピンやオピオイドとの併用で死亡率の相対リスクは2倍
オーストラリア ・2005年から11年間で中毒の報告が53％増加、プレガバリン関連死が88名、
　7人に1人が過剰使用している。
・過剰使用者はオピオイド、ベンゾジアゼピン、違法薬物を同時に使用しており、
　薬物中毒者や精神疾患患者が多い。
,治療(2020),102,12,84

＃10new!
【7.1.9.h】推奨・総説
作用機序と使い方のコツ
　神経障害性疼痛の際は、脊髄後根神経節や後角でN型Caチャネルの発現が亢進し、かつチャネル機能が活性化している。プレガバリン(リリカ)は、このCaチャネルに結合してCa流入を阻害する。ここで大切なことは、プレガバリンは量的、機能的に亢進した、いわゆる病的なCaチャネルにのみに作用し、正常のCaチャネルには作用しない、ということである。つまり、神経障害性疼痛でかつCaチャネルブロッカーに異常のある場合のみに効果がある。プレガバリンが急性痛には効かないゆえんである。プレガバリンの効能は神経障害性疼痛と線維筋痛症である。また、ガバペンチン(ガバペン)は神経障害性疼痛に対して適応外使用が可能である。いずれにしても、少量から開始して、めまいや眠気などの副作用をできるだけ避けることが必要である。効果がない場合は潔く撤退するべきである
,治療(2021),103,7,20

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
神経障害性疼痛の推奨度
鎮痛効果にADL/QOLへの改善効果を加味した神経障害性疼痛の推奨度
（一般的な神経障害性疼痛であり、癌性疼痛に特化したものではない）
第一選択薬
プレガバリン
　　図
第二選択薬
トラマドール
　　図
第三選択薬
オピオイド鎮痛薬
　　図
第四選択薬
三環系抗うつ薬

,ペインクリニック(2014),35,3,61

＃7
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン：総説
【作用機序】
　プレガバリンは下行性疼痛抑制系を賦活し鎮痛効果を発揮する。
【使用法】
　プレガバリンは各国の二重盲検試験で種々の末梢性神経障害性疼痛に加え、脊髄損傷後疼痛を代表例とする中枢性神経障害性疼痛に対する有効性も認められ、すべての神経障害性疼痛薬物療法治療指針で一貫して第一選択薬として取り上げられている。プレガバリンの導入時は、まずはプレガバリン75mg錠1錠を就寝時に内服させ、翌朝の眠気・ふらつきの程度に応じて朝食後の服薬(75mg錠1錠）を判断するように指導している。ただし、仮に初回内服時の翌朝の眠気が問題となっても、ほぼ全症例、3日程度就寝時の内服を継続すれば起床時の眠気が徐々に緩和し朝食後の内服を開始できる。あるいは、起床時および日中の眠気が問題となる症例では、就寝時にプレガバリン75mg錠2錠を内服させることもある。このように服薬初期に現れる眠気の副作用については初回処方時に十分な説明と教育が必要であるが、認容性はきわめて良好である。プレガバリンは体内でほとんど代謝されず、肝臓でのシトクロムP450の誘導・阻害作用がなく薬物相互作用を起こしにくい利点がある
　プレガバリンには眠気・ふらつき以外に体重増加の副作用があるが、食事療法や運動療法などの指導によって臨床上、大きな問題とはならない。末梢性浮腫は約11%の患者で認められ、その多くは下肢に現れる。念のため、心不全などの全身疾患による浮腫との鑑別が必要である。靴が履けないなどの日常生活動作能力(activities of daily living:ADL)上の支障があればプレガバリンの減量および中止が必要となる。

【緩和医療においてプレガバリンが果たす役割】
　神経障害性疼痛に対して用いられる鎮痛薬にはプレガバリンのほか、三環系抗うつ薬や強オピオイド鎮痛薬があるが、プレガバリンはこれらの中でもレム睡眠(rapid eye movement sleep:REM)相とnon-REM睡眠相からなる睡眠相の構築に悪影響を与えず徐波睡眠を誘導する。このことは、プレガバリンの内服によって生理的に深い睡眠が取られていると考えることができ、睡眠障害に対する高い有効性が考えられる。このような作用は、不眠に対して用いられるベンゾジアゼピン系薬物では得られない。睡眠障害は乳がん発症に寄与することや、睡眠障害を伴うがん患者の生命予後が悪いことがすでに報告されており、プレガバリンの睡眠改善作用はがん予防ならびに支持療法として期待される。さらに、プレガバリンは抗不安効果が強く、不安発作に続発する抑うつ症状にも有効なだけでなく、痛みの破局的思考に対する有用性も示唆されている。これらを総合したプレガバリンの効果は、神経障害性疼痛に対する高い鎮痛効果およびADL/QOL(quality of life:生活の質）の向上作用として、われわれが臨床上実感できる。鎮痛薬の有効性を疼痛緩和だけでなく、ADL/QOLの改善作用も加味して薬物を評価した場合にもプレガバリンは第一選択薬として推奨されている。このほか、プレガバリンはオピオイド鎮痛薬との併用によって、鎮痛効果が増強されるだけでなく、オピオイド鎮痛薬による悪心・嘔吐を予防することが知られており、オピオイド鎮痛薬の認容性を高めるためにもプレガバリンの積極的な併用が望まれる。さらに、プレガバリンは神経障害性疼痛に対する鎮痛薬として位置づけられるが、侵害受容性疼痛の中でも神経系の過敏性を獲得したような重度の痛みに対しては、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (cycIooxygenase-2 :COX-2)阻害薬との併用で非常に強い鎮痛作用を発揮することも報告されている。がん緩和医療における終末期がん性疼痛では、神経障害が明確でなくてもオピオイド鎮痛薬に対して抵抗性を示す症例がある。このような場合には、プレガバリンと選択的COX-2阻害薬を積極的に併用することによって疼痛管理が良好になる症例をしばしば経験する。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,149

＃8
【7.1.9.h】推奨・総説
リリカが効かない時、漫然と使用しない
　脊髄圧迫骨折やヘルペス後神経痛などの明らかな神経障害性に起因する疼痛は除き、あいまいな神経障害を疑ったような疼痛で必ずしも高い効果が期待できるわけではないことを念頭に置き、患者説明を行うこと、効果がないときは中止や他薬への変更を選択肢に入れておくことに留意する。
　つまり、プレガバリンは末梢神経障害に保険適用が通っているが、漫然とした投与は行わず、評価を繰り返すことが重要である。精神活動に対しては、スタビライザー(興奮を鎮めるなど)作用をもつが、急な中止で精神症状を呈する可能性を含む。未変化体の腎排泄のため、Cre上昇患者には減量が必要である。
　なお、ガバペンチンとプレガバリンの薬理作用はほぼ同じであるが、プレガバリンはガバペンチンに比較して、線形性に血中濃度が上昇する。プレガバリンは増量分、血中濃度も比例して上昇するが、ガバペンチンは増量しても血中濃度は頭打ちになって上昇しない。
,スキルアップがん症状緩和(2018),,,140

＃7
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリンなどの鎮痛補助薬はオピオイドに併用する
　プレガバリンなどの鎮痛補助薬は、侵害受容性疼痛への効果に乏しく、単剤では混合性疼痛を除痛できないこと、神経障害性疼痛に対する除痛効果に関してもオピオイドに比べて有効用量到達に最低1～2週間の時間を要するため、苦痛が強く迅速な除痛が求められるがん疼痛患者に単独で用いることはほとんどの場合に不適切である。これらの理由から、プレガバリンなどの鎮痛補助薬をがん疼痛に用いる場合では、原則として、オピオイドを十分に増量した後に、オピオイド単独で除痛できない残存痛に対して補助的に用いる。
　デキサメタゾンは効果があれば継続し漸減し、効果がない場合は中止する。
　プレガバリンは3～7日ごとに50mgずつ漸増する。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,60

＃7
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリンとガバベンチンの比較
　大規模ネットワーク解析では、測定範囲におけるガバペンチンとプレガバリンの効力と忍容性の同等性を明らかにしている。末梢性神経障害における小規模の直接比較(30例)でも同様の結果が明らかになっている。除痛効力は、がん関連の神経障害性の痛みにおける大規模の無作為化比較対照試験(120例)において同等の強さであり、ガバペンチンと比較してプレガバリンの併用はモルヒネの使用量を大幅に減弱させているが、比較的大量のプレガバリン使用が反映されているかもしれない(それぞれ600mg/日、1,800mg/日)。
　ガバペンチンとプレガバリンの効果が不十分であるとき、両者の切り替え、あるいはバルプロ酸や抗うつ薬などの異なる作用を持つ薬へ切り替えすべきかどうかについては、明らかになっていない。ガバペンチンとプレガバリンの反応差は、大量投与でのそれらの異なる吸収性や結合親和性にあるかもしれない。切り替えの実施例は報告されているが、利点(有効性)は無作為化比較対照試験においても確認されていない。
　ガバペンチンとプレガバリンは、脳損傷性の痛み、線維筋痛症、慢性咀嚼筋痛症などを含む神経障害性および／または中枢過敏性メカニズムを疑われる痛みに対しても効果があり、骨転移による突出痛にも有効である可能性がある。また、術前投与は慢性的な術後痛のリスクを軽減する可能性がある。
　プレガバリンは、全般性不安障害への使用に承認を得ており、ロラゼパム(ワイパックス)やアルプラゾラム(コンスタン)、ベンラファキシンと同様の効果がある。ベンラファキシンと比較すると、プレガバリンは効果発現時間が速く、悪心が少ない。また、プレガバリンはロラゼパムやアルプラゾラムと同じような効果発現時間を持ち、傾眠を起こす頻度は少ないが、浮動性めまいが多い。ガバペンチンも同様である。
　
　ある報告では、ガバペンチンの集中的な服用が、脳幹卒中の既往歴を持つ患者の持続的なしゃっくりを軽減させている。ガバペンチンを1回400mgの投与量で1日3回3日間服用後、1回400mgの投与量で1日1回3日間服用した後に服用中止した患者では、1/15が服用中止後にさらなる治療法を必要としたのみであった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,320

＃7
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリンとガバペンチンはどちらが優れているかの結論は出ていない
　カルシウムチャネルα2δリガンドであるプレガバリン（リリカカプセル:25mg、75mg)、ガバペンチン（ガバペン錠など:200mg、300mg、400mg、シロップ:5%)はさまざまなタイプの神経障害性疼痛に対して有効性が示されており、抑うつのない神経障害性疼痛症例の第一選択薬として推奨されている。しかし、がんに関連した神経障害性疼痛についての報告は少ないのが現状である。
　抗痙攣薬は非常に多くの薬物相互作用が報告されているが、プレガバリンやガバペンチンは肝臓で代謝されず、薬物代謝酵素の誘導作用もないため、代謝過程における薬物相互作用がないというメリットがある。逆にいうと、腎排泄型薬物であるため腎機能障害時には用量調節が必要となる。

　どちらの薬剤がより優れた鎮痛薬であるかという結論は出ていない。ガバペンチンが無効または不耐の患者でもプレガバリンが有効であったとの報告があることから、どちらかの薬剤でうまくいかなかった場合は、もう一方の薬剤に変更してみるという方法もある。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア(2014),,,217

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン：総説
　プレガバリン（リリカ）はガバペンチン類似のメカニズムをもつ新薬だが、薬物動態は異なる。プレガバリンは、有痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢痛を含むいくつかの非悪性の神経障害性疼痛に対して広範囲に研究されている。神経障害性ではない線維筋痛症、過敏性腸症候群による痛みにも鎮痛効果がある。プレガバリンの手術前投与により手術後のオピオイド使用量は減量しうる。
　15ヶ月間のオープン試験によると、他の鎮痛補助薬(例：ガバペンチンや抗うつ薬)やオピオイドが有効でない神経障害性疼痛に対してプレガバリンは長期間に有効である可能性が示唆された。
　別の研究によると、プレガバリンは、掻痒症やむずむず脚症候群のみならず、疼痛関連の睡眠障害や全般性不安障害を改善しうる。プレガバリンによる鎮痛効果の発現はガバペンチンより早く、2日目には有意な疼痛の軽減がみられる
　プレガバリンの癌関連の神経障害性疼痛における鎮痛効果の文献的エビデンスは現在のところないが、本薬剤の薬理学的特長と臨床経験によりその利用は許容される。

　神経障害性疼痛に対する文献的エビデンスが広範囲に存在すること、通常副作用が少なく、薬物同士の相互作用が少ないことにより、ガバペンチンとプレガバリンはさまざまな神経障害性疼痛治療の第一選択薬として推奨される。ガバペンチンはがん患者の神経障害性疼痛や緩和ケア専門病床の患者に最も多く使用される。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,67

＃5
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン（リリカ）：総説
　プレガバリンは、ガバペンチンと同様に第二世代の抗痙攣薬であるが、鎮痛機序はガバペンチンと同様であり、その有用性は幅広く検討されている．ガバペンチンと同様、薬物間の相互作用は少なく、オピオイドとの併用が行いやすいと考えられる．開始量は、75～150 mg/日を分2か分3で投与することが示されている．薬物のタイトレーションは、ガバペンチンよりも早いとされ、鎮痛薬として以外に不安に対する有効性も報告されている．神経障害性疼痛に対して保険適応を初めて持った鎮痛補助薬．米国のFDAでは、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症に対する適応を取っている．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,89

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン(リリカ)：総説
　カルシウムチャネルα2δサブユニットと高い親和性を持ち、その効力はガバペンチンの6倍以上になる。経口後は速やかに吸収され(最高血中濃度到達は1～1.5時間)、作用は容量依存性である。 90%以上のプレガバリンは腎から未変化体のまま排泄されるため、腎障害時には蓄積が起こる。副作用は、浮動性めまい(約1/3)、傾眠(約1/4)があげられるが、1～2ヵ月後には自然寛解するといわれている。チアゾリジンジオン系糖尿病治療薬(ピオグリタゾンなど)との併用は、体重増加と末梢性浮腫の原因となりうる(詳細不明)。本邦では2010年10月末梢性神経障害性痛薬として承認された。以後、飛躍的に使用量が伸びている。その後、末梢神経障害性痛・線維筋痛症・神経障害性痛と適応が拡大されている。国際疼痛学会(IASP)のガイドラインにおいても第一選択薬の一つとして認められている。副作用を考慮すると、高齢者には少量から投与することが望ましい。就寝前25 mgから開始し、眠気、ふらつきなどの副作用がない場合は、増量する(75 mg/就寝前より開始すると転倒のリスクが高い)。最大600 mg/ 日まで保険適応となっている。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,73

＃5
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン（リリカ）の薬理作用
　プレガバリンは、分子式C8H17N02、分子量159.23のγ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体である．プレガバリンの薬理作用はGABAA,B受容体への効果はほとんどなく、中枢および末梢神経系に広く分布する電位依存性Ca2+チャネルのα2δサブユニットに特異的に結合するリガンドとしてCa2+チャネルの拮抗作用を示す．神経系に分布するCa2+チャネルはシナプスでの神経伝達物質の分泌を制御しており、プレガバリンは特に神経損傷モデルなどで観察される神経過興奮状態でのグルタミン酸やサブスタンスP、CGRP等の分泌を抑制する．このことから、神経障害時に観察される一次ニューロンから二次ニューロンヘの神経応答の過敏性をプレガバリンが抑制することによって鎮痛効果を発揮すると考えられている.
　中枢神経系の前帯状回－扁桃体－中脳水道周囲灰白質－延髄を主体とする神経ネットワークは下行性疼痛抑制系として知られ、三環系抗うつ薬やノイロトロピンの鎮痛作用部位とされる．プレガバリンはこれらの部位でも抑制性介在ニューロンからの神経伝達物質の分泌を抑制し、その結果、下行性疼痛抑制系を賦活し鎮痛効果を発揮することも報告されている.さらに、脊髄内のミクログリアが神経障害性疼痛を代表とする病的疼痛の遷延化に重要な役割を果たしているが、プレガバリンはミクログリアの活性化も抑制する可能性が示唆されている.また、プレガバリンはGABAトランスポーターの活性化から遊離GABAを増加させ、抑制性神経系を賦活させることも鎮痛機序の一つと考えられる．
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,271

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン：薬理学
　ガバペンチンとプレガバリンは血中蛋白とはほとんど結合せず、未変化で尿中に排泄される。これらは肝臓では代謝されず、薬物動態的な相互作用も存在しない。
　消化管の飽和可能な吸収過程によって、ガバペンチンの生体利用効率は300mg 1 日1回投与時の60パーセントから、16OOmg 1 日3回投与時の35パーセントまでばらつきがある。高用量になるに従い経口生体利用効率が低下することが、臨床的に観察される天井効果と関係すると思われる。
　プレガバリンは吸収に能動輸送体は必要でなく、有効用量範囲まで直線的な薬物動態を示す。用量増量に比例して血中濃度が増加する特徴によって、用量増量が簡便(たとえば、血中濃度の治療域を探すために用量変更の回数が理論上減る)となる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,78

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン(リリカ)：作用機序
　カルシウムチャネルα2δリガンド(calcium channel alpha 2-delta ligand)は、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合して前シナプスでのカルシウムの流入を抑え、ノルアドレナリン、グルタミン酸、サブスタンスＰなどの興奮性神経伝達物質の遊離の抑制により鎮痛効果が発現すると考えられている(Taylor 2009)。その作用部位は脊髄後角、脳幹や前脳にある。脊髄後角におけるカルシウムチャネルα2δサブユニットは、炎症や神経障害性疼痛によって上方制御(upregulation)される(Boroujerdi et a1 2008)。この過程はカルシウムチャネルα2δリガンドであるプレガバリン(pregabalin)とガバペンチン(gabapentin)によって阻害される。プレガバリンはガバペンチンと異なり線形の薬物動態を示し、α2δサブユニットとの親和性が6倍強力である(Twycross & Wilcock 2011b)。両剤の構造はGABA (gamma-aminobutyric acid: γ-アミノ酪酸)に類似しているが、GABA受容体への直接作用はなく、GABAトランスポーターを活性化させる。両剤はガバペンチノイド(gabapentinoid)とも呼ばれる。両剤は神経障害性疼痛に対してプラセボと比較して有効性が確認されている。安全性と忍容性で優れており、神経障害性疼痛の第一選択薬の1つとして位置づけられている(Attal et al 2010, Dworkin et a1 2010, Finnerup et a1 2010,Johannessen Landmark 2008, Laird et a1 2008,Vadalouca et a1 2012)。また、抗うつ薬と比較して鎮痛効果はより速効性があり、痛みの改善は翌日にみられることかある。
,系統緩和医療学講座　身体症状のマネジメント(2013),,,33

＃5
【7.1.9.h】推奨・総説
↓重要《重要です》
プレガバリン（リリカ）の臨床
　プレガバリンは、プラセボ対照無作為化二重盲検試験で帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチーだけでなく脊髄神経根症などの末梢性神経障害性疼痛に加え、脊髄損傷後疼痛を代表例とする中枢性神経障害性疼痛に対する有効性も認められ、神経障害性疼痛の薬物療法治療指針では一貫して第一選択薬として取り上げられている．その他、線維筋痛症に対する鎮痛作用や抗痙攣作用が認められる．
　プレガバリンの導入時は、プレガバリン150mg/日を朝食後と夕食後に分服させ、1週間後に300 mgまで漸増する．ただし、プレガバリンの副作用として眠気・ふらつきがあるので、まずはプレガバリン75 mg錠1錠を就寝時に内服させ、翌朝の眠気・ふらつきの程度に応じて朝食後の服薬を判断するように指導している．もし仮に初回内服時の翌朝の眠気が問題となっても、ほぼ全症例、2～3日間就寝時の内服を継続すれば、起床時の眠気が徐々に緩和し、朝食後の内服を開始できる．それでもなお起床時および日中の眠気が問題となる症例では、就寝時にプレガバリン75mg錠2錠を内服させることもある．このように、服薬初期に現れる眠気の副作用については、初回処方時に十分な説明と教育が必要であり、夜間に中途覚醒して排尿などのために歩行する際にも注意するように指導する．眠気に関する副作用は、高齢者ほど顕著に現れる傾向があるので、年齢や症状により漸増の速度や観察期間を適宜増減する．われわれ（住谷昌彦：東京大学医学部付属病院麻酔科）は、患者の鎮痛効果と副作用に応じて1日最高用量600mg（保険適用の上限）まで漸増する症例をしばしば経験している.
　本邦では、プレガバリンに先行して抗痙攣薬として承認・販売されているガバペンチンを鎮痛薬として用いている症例が多いと予想される．ガバペンチンはL-アミノ酸輸送体でしか吸収されないため、非線形の薬物動態を示し、血中濃度予測が容易でないのに対して、プレガバリンはいずれのアミノ酸輸送体でも吸収されるので、生体利用効率が90％以上と高く、服薬用量に応じて線形の血中濃度の上昇が得られる.さらに、鎮痛作用機序として最も重要なCa2+チャネルα2δサブユニットヘの結合親和性は、プレガバリンの方がガバペンチンよりも高く、保険適応外使用の問題を解消する観点からも、ガバペンチンからプレガバリンヘの切り替えを進めている．ガバペンチンからプレガバリンヘの切り替えの方法は、既に妥当性が検証されている用量変換に基づいて行っている.この用量変換に従い、これまでのところ臨床上の問題を経験したことはない．
むしろ、眠気・ふらつきの副作用に関してはプレガバリンの方が少ない印象を持っている．また、本邦では、ガバペンチンの上限は2,400mgに設定されているが、北米では3,600mg,欧州では4,800mgが上限とされており、用量依存性の鎮痛効果が得られる．本邦での上限であるブレガバリン600mgは、ガバペンチン2,700～3,600mgに相当し、ガバペンチン2,400mgで効果不十分であった症例にもより強力な鎮痛効果が期待できる．
【ガバペンチンからプレガバリンヘの用量変換】
切り替え前の
ガバペンヂンの投与量（mg/日）		 切り替え後の
プレガバリンの投与量（mg/日）
（※１日２回分服）
0～900 150
901～1500 225
(朝食後75、夕食後あるいは就寝時150)
1501～2100 300
2101～2700 450
2701～ 600
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,272

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン（リリカ）
　プレガバリンはガバペンチン(ガバペン)よりも6倍高い結合親和性を持ち、α26サブユニットでガバペンチンと競合的に置換する。薬物動態学上の個体間の差は大きくない(20％未満)。生物学的利用率は高く、投与量による変動はない。プレガバリンは蛋白質と結合せず、代謝に関連した変動は無視できる程度である。90％以上のプレガバリンは腎から未変化体のまま排泄されるため、腎障害時にはプレガバリンの蓄積が起こる。血液透析4時間後には薬の半分が取り除かれている。薬物動態学的な薬物相互作用は明確になっていない
　プレガバリンは、有痛性糖尿病性神経障害や帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢性の神経障害性疼痛に効果があることが無作為化比較対照試験によって示されている。効果は投与量と関連があり、150mg/24時間を投与された患者では1/4が、300～600mg/24時間を投与された患者の1/2が、痛みの強さが50%減少する。痛みと睡眠についてみると、ゆっくりした柔軟性のある増量計画(患者個々の反応と忍容性に基づく4週以上をかけた増量)が、最終的には柔軟性のない固定した増量計画と同じ効果を示し、忍容性は前者のほうがむしろ良かった。しかし、柔軟性のある増量法の群では、最初の1週間における1日投与量が少なくなるため(150mgを1日2回に対して、75mgを1日2回)、柔軟性のある増量群のほうが鎮痛を得るのが遅れてしまう。
　6つの無作為化比較対照試験では、痛みの強さが少なくとも50％減となるNNT(プラセボに比較して50%改善を確認するのに必要な患者数)は、3.3から5.6にわたっている。ガバペンチンに抵抗性を示した既往のある患者は、これらの臨床試験のうち3つでは除外されている。がん患者の神経障害性疼痛に対するプレガバリンの研究はなく、ガバペンチンあるいは他の神経障害性疼痛の治療との直接的な比較研究報告もない。一般に他の痛みには使われていないが、プレガバリンは抜歯後の痛みや線維筋痛症、術後痛に対する効果がある。
　プレガバリンは、全般性不安障害においてロラゼパム(ワイパックス)やアルプラゾラム(コンスタン)、ベンラファキシン(本邦未導入)と同様に効果がある。ベンラファキシンと比較すると、プレガバリンは効果発現時間が速く、嘔気が少ない。また、プレガバリンはロラゼパムやアルプラゾラムと同じような効果発現時間を持ち、傾眠を起こす頻度は少ないが、浮動性めまいが多い
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,292

＃5
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリン(リリカ)の鎮痛効果に対する付加価値:Neuropathic pain-fear-avoidance modelの提唱
　神経損傷を経験しても神経障害性疼痛をほとんど発症しない患者、あるいは神経障害性疼痛があっても有意義な日常生活を送り、痛みにとらわれていない患者をしばしば経験する．このように、疼痛を伴うイベントが発生してもその捉え方は患者によって大きく異なり、疼痛の遷延化の規定因子としで痛みの破局的思考”pain catastrophizing”の存在が知られる。痛みの破局的思考は、反復（何度も痛みを考えてしまう）・拡大視（痛みを必要以上に強い存在と感じる）・救いのなさ（痛みから逃れる方法がないと考える）の3要素からなり、神経障害性疼痛や線維筋痛症、非特異的腰痛患者では痛みの破局的思考の傾向が強い。痛みの破局的思考は、痛みへの過剰なとらわれ(suffering)と言い換えることができ、痛みに関連した不眠や不安、恐怖を惹起、増強する．その結果、痛みが起きるような日常生活を避け、過度に安静を保つようになり、廃用障害やADL/QOLの低下、抑うつ傾向が現れ、これらが転じて疼痛認知がより強化される．われわれ（住谷昌彦：東京大学医学部付属病院麻酔科）は、これまでの神経障害性疼痛の診療経験を踏まえ、筋骨格系障害を前提としてLeeuwらが提唱したfear-avoidance modelに不眠の要素を加え、神経障害性疼痛の認知をネガティブに修飾する要因がループ状に悪影響を与え合う「痛みの悪循環」をNeP (neuropathic pain)-fear-avoidancemodelとして考案している。
　プレガバリンは、このようなNeP-fear-avoidance model の陰性要因に対しても効果がある．まず第一に、プレガバリンは神経障害性疼痛患者の睡眠障害の改善効果が顕著である。神経障害性疼痛に対して投与される三環系抗うつ薬や麻薬性鎮痛薬および不眠に対して用いられるベンゾジアゼピン系薬物と異なり、プレガバリンはREM睡眠相とnon-REM睡眠相からなる睡眠相の構築に悪影響を与えず徐波睡眠を誘導する。このことは、プレガバリンの内服によって生理的な深い睡眠を摂れているといえ、睡眠障害に対する高い有効性が考えられる。さらに、プレガバリンは、海外では全般性不安発作の適応を持ち、抗不安効果が強い。また、痛みの破局的思考に対する有用性も示唆されている。
　これらのNeP-fear-avoidance modelの各陰性要因への総合的な効果が、プレガバリンの神経障害性疼痛に対する高い鎮痛効果およびADL/QOLの向上作用として臨床上実感できる．
神経障害性疼痛患者のNeuropathic pain-fear-avoidance model
神経障害に伴って知覚される疼痛の認知は、痛みの破局的思考、不眠、不安-恐怖、抑うつなどの陰性因子によって修飾を受ける、これらは痛みの悪循環として疼痛の遷延化を引き起こす
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,274

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリンの睡眠への効果
　痛みがあると睡眠障害が引き起こされるが、睡眠障害があると発症機序が不明ではあるが筋骨格系の疼痛が出現し、侵害閾値が低下し、痛みに対して敏感な体質になることが健常者を対象に示されている。このように、痛みと睡眠障害は相互的に悪化させる関係性にあり、睡眠障害がある患者は睡眠障害がない患者に比して神経障害性疼痛の重症度も不快度も強い。また、睡眠障害によって前頭前野-扁桃体によって形成される理性的な情動制御が減弱することも痛みの認知や遷延化にとって悪影響を与えると考えられる。ヒトの睡眠はREM睡眠相とnon-REM睡眠相が周期的に繰り返し、さらに就眠してからの時間経過とともにその周期的交代のバランスが変化していく、このようなREM睡眠相とnon-REM睡眠相の構築があって、生理的な睡眠が得られている。様々な鎮痛薬の大半は、副作用として眠気を引き起こすが、モルヒネはREM睡眠相の出現を低下させるだけでなくnon-REM睡眠相の出現も低下させ、覚醒時の脳波パターンの出現頻度が増加することが示されている。神経障害性疼痛に対してプレガバリンとともに第一選択薬に挙げられることが多い三環系抗うつ薬は、REM睡眠相が減少し、non-REM睡眠相が増加しており、睡眠というよりは鎮静の脳波パターンを示す。また、抗うつ薬のセロトニン選択的再取り込阻害薬(SSRI)では、REM睡眠相の減少とともにnon-REM睡眠相の減少あるいは変化なしであり、睡眠の持続性が損なわれる可能性が示されている。一方、プレガバリンは、REM睡眠相を増加させ、さらにnon-REM睡眠相も増加させるため、生理的な深い睡眠を誘発し、睡眠の持続性にとって極めて有用である。ただし、注意すべき点は鎮静作用か睡眠作用かを問わず、プレガバリンは他の鎮痛薬と同様に眠気の副作用を引き起こす可能性があることである。そこでわれわれ(住谷昌彦ら:東京大学医学部附属病院　医療機器管理部/麻酔科・痛みセンター)は、プレガバリンの導入時は、プレガバリン75mg/日を就寝前に服用させ、他の睡眠導入薬(ベンゾジアゼピン系薬物など)を中止するように指導している。プレガバリン単独では睡眠が導入できない場合のみ、睡眠導入薬の使用を許可している。もし仮に初回内服時の翌朝の眠気が問題となっても、ほぼ全例、2～3日就寝時の内服を継続すれば起床時の眠気が徐々に緩和し、プレガバリンを漸増できる。起床時の眠気が残る症例では、われわれはプレガバリン375mg/日程度までは就寝前の1回投与で漸増していき、さらに増量する場合にも夕食後と就寝前の2回に分服させ、朝食後には内服させないことも珍しくない。プレガバリンの鎮痛効果は用量依存性であるため、いずれの治療指針でも有効用量まで漸増することが推奨されており、服薬時期を夕食後～夜間にして忍容性を高め、1日最高用量600mg(保険適用の上限)まで漸増できるようにしている。プレガバリンの服薬初期に現れる眠気の副作用については初回処方時に十分な説明と教育が必要であり、中途覚醒して排尿などのために歩行する際にも注意するように指導する。眠気に関する副作用は高齢者ほど顕著に現れる傾向があるので、年齢や症状により漸増のタイミングや観察期間を適宜増減することは必要である。
,ペインクリニック(2014),35,3,58

＃6
【7.1.9.h】推奨・総説
プレガバリンの抗うつ効果と抗不安効果
　痛みの悪循環モデルの陰性因子の一つとして睡眠障害を上述したが、睡眠障害が直接的に痛みを悪化させるだけでなく、不安や抑うつなどの陰性感情を引き起こし、疼痛を悪化させる。慢性疼痛患者のうち、神経障害性疼痛は不安や抑うつを伴っていることが多く、不安や抑うつを伴う神経障害性疼痛が重症化するので相互的に悪影響を与え合う。プレガバリンは、三環系抗うつ薬やセロトニン、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)のように抗うつ薬としての効能は持たないが、脊髄損傷後疼痛患者を対象に神経障害性疼痛に伴う抑うつ症状を改善することが明確に示されている。さらに、痛みに伴う抑うつ症状だけでなく、不安に対する効果も脊髄損傷後疼痛患者で示されている。
　プレガバリンは、欧米では精神疾患である全般性不安障害に対する適応を持っているとおり、抗不安効果が強く、情動安定化作用が期待できる。痛みを想起させるような不快な映像を提示されると、われわれの脳では物理的に侵害刺激を加えられた際に賦活化される脳領域と非常に類似した脳領域が興奮し、これらの脳領域には扁桃体や島葉前部、前帯状回が含まれている。このような脳の反応を、痛みに対する共感(empathy)と呼ぶが、プレガバリンは用量依存性に痛みへの共感時に賦活される痛みの情動関連脳ネットワークの活動を抑制し、痛み映像提示による不安や不快感などの気分の揺らぎを安定化させている。また、痛みに関連した恐怖の条件付けを与えると、脳内の機能的ネットワークにおいて不快情動に関連する脳領域が機能的に連結されることを上述したが、プレガバリンの投与によって改善することも明らかになっている。このように、これまでプレガバリンの鎮痛作用は末梢神経から脊髄後角神経細胞への興奮性神経伝達で説明されることが多かったが、脊髄上位中枢でのプレガバリンの鎮痛機序が明らかになってきている。さらには、プレガバリン投与前後の脳機能画像研究によって脳内各領域が疼痛認知や遷延化に果たす役割もより明確になってきている。
,ペインクリニック(2014),35,3,59

＃6
【7.1.9.h】使い方
プレガバリン(リリカ)：使いこなすためのアドバイス
◆痛みの性質を把握し、神経障害性疼痛（NeP）の要素をもっていることを確認する
　疼痛の部位に一致して知覚障害害があれば診断的である。
◆腎機能障害がある場合は、使用量を減量する。
◆増量は3～7日ごとに判断する。
◆めまい。眠気に注意し、高齢者では転倒予防策を検討する
,緩和ケア(2011),21,6,29

＃6
【7.1.9.h】使い方
眠気が出るので少量から
　リリカの保険適用上の使用方法は、150～300mg(最大600mg)を1日2回であるが、その通りに使うとたいていの緩和ケアの対象の患者だと眠くなってしまう（寝てしまう、ふらふらになってしまう）ので、特に状態の悪い人では、寝る前1回投与で少量から開始する。普通の体格の人で50mg/日から、高齢者では25mg/日からのほうが安全である。1～3日ごとに増量し、眠気が許容できる投与量まで漸増していく。人によって使い方が違うと思うが、完全に分2ではなくて、朝よりも寝る前に投与量を多めにしたほうが使用量を増やしておけることが多いと思う。漸増する期間が待てないときには患者に最初に眠気がくるかもしれないことをよく話したうえで、初期投与量から多めにいくことも可能である。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,74

＃6
【7.1.9.h】使い方
投薬ガイドライン
　全身性疾患をもつ患者では、ガバペンチンまたはプレガバリンの低用量からの開始が望ましい。
　痙攣治療の開始量はガバペンチン300～900mg /日､プレガバリン150mg/日であるが、鎮痛補助薬としてはガバペンチン100～300mg/日、プレガバリン25～50mg/日を就寝時1回投与で開始する。
　用量は数日ごとに開始量と等量を増量し､これを分割投与する。鎮痛効果が得られる用量は非常に広範囲である。ガバペンチンの有効用量は広範囲で、300mg/日で効果がでる患者もいれば、3600mg / 日が必要な患者もいる。通常の有効用量は900～2700mg/日でありこれを1日2～4回に分割投与する。プレガバリンの有効用量は150～300mg/日であり、これを1日2回に分割投与する。
　不眠の患者では､眠前の用量を増やし睡眠を助ける不均等処方が有益な場合がある。腎機能低下の患者では、低用量から開始し(ガバペンチンは1OOmg､プレガバリンは25mg)、用量増量は注意深く行う。
　・ガバペンチン(鎮痛補助薬として)
　　　1日100～300mg､就寝時1回投与で開始
　　　通常の有効用量は900～2700mg / 日　これを1日2～4回に分割投与

　・プレガバリン(鎮痛補助薬として)
　　1日25～50mg､就寝時1回投与で開始
　　　通常の有効用量は150～300mg / 日　これを1日2回に分割投与

,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,84

＃8
【7.1.9.h】使い方
リリカ：眠気を考慮した使い方と増量
　「眠気」を逆手にとって、特に、「夜（痛くて）眠れない」という場合に、オピオイドを導入する時にも、眠前に少量のリリカを加えるのは臨床試験でも効果が確認されたが、実践上もいい方法だと思われる。オキシコンチン1Omgとあわせて、リリカを（鎮痛そのものというより、就眠を目的として）25～50mg眠前に併用する。
　リリカを150mg/日くらい使った後、まだ鎮痛が不十分な場合にどこまで投与量を増やすかは専門家でも意見が一致しない。筆者(森田達也：聖隷三方原病院)の経験では150mg、がんばっても300mg、増やしても効果のない人はそれ以上増やしても眠気ばかり強くなって鎮痛がよくなることはあまりなさそうである。ただ、専門家の中には450mg、600mgまで増量するという人も少なからずいる。実践上は、患者さんが飲む気にならないと処方はあっても内服していないということはよくあるので、患者さんに「この薬効いているようなら、もう一息増やしていきますか？」のように感触をきいて、肯定的なら増量し、「いや、あんまり……」なら打ち止めが妥当かなと思われる。

【処方例】
リリカ25～50mg寝る前
　　↓
リリカ100mg寝る前
　　↓
リリカ150mg寝る前
または50mg朝　100mg寝る前
　　↓
リリカ50mg朝・昼　150mg寝る前
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver2(2017),,,85

＃8
【7.1.9.h】使い方
とりあえずリリカを第一選択に
　現在は、｢抑うつ等の精神症状が強くなければ｣第一選択として良いだろう。多くの場合、第一選択となるはずである。なお海外では全般性不安障害への適応が通っている。
　以前は他にもカルバマゼピン（三叉神経痛に効果あり。眠気が強くて使いづらい）やクロナゼパム（鎮痛補助薬としてのほか、ミオクローヌスに効く)、メキシレチン、バルプロ酸ナトリウムなどが鎮痛補助薬として使われてきたが、今はプレガバリン、そう覚えておけば良いだろう。他は忘れてしまって支障ない。プレガバリンは効果と副作用のバランスが良く、使用しやすさでは秀でているからである。
　使い方のポイントは、添付文書用量より低い量から開始しないと眠気やふらつきが出やすいということである。具体的には25mg2錠を1日1回(50mg/日）程度から開始する。
　50→100→150→200→250→300mgと、効果と副作用をみながら、2～3日毎に増量してゆく。投与初期はより慎重に（3～7日毎）に増量したほうが良いかもしれない。もちろん疼痛が改善すればその量で維持して良い。
　腎機能低下時は慎重な投与が必要となる。
　
　製剤のインタビューフォームによると非がんの神経障害性疼痛において150mg/日では有意差がなく300mg/日以上で有意となったと示されており、ある程度の増量も必要である。
　本剤は時たま、神経障害性疼痛ではない内臓痛にまで処方されていることがあるが、内臓痛には基本的に効果の点からオピオイド使用が優先されるので、気をつける必要がある。骨転移痛の場合も、最近は脊髄後角の易興奮性を緩和するという目的での処方が許容されるかもしれないが、第一の選択ではないこと、他にも優先的に考えるべき鎮痛薬や方策があることに注意してもらいたい。
　基本は「異常感覚を伴う痛み」がしっかりと存在し、実際に神経障害性疼痛を起こし得る病変があることを画像等で確認した上で投与すべきだろう。
　リリカは厚生労働省から運転を行わないように注意喚起が出されているので注意が必要である。認知への影響が知られており、認知・運動面双方から運転への悪影響が惹起される可能性がある。運転能力に大きな問題を与えなかったという報告もあるが、留意する必要があるだろう。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,138

＃6
【7.1.9.h】使い方
プレガバリン(リリカ)：投与量・内服のタイミング
1.プレガバリン投与量・内服のタイミングについて検討する
　プレガバリンは投与開始量が150mg/日で設定されているが、がん患者に投与する場合は過量となることも多く、以下について評価し投与量を25～50mg/日など少量から開始する。
①病状よって全身状態が低下している
②高齢
③腎機能が低下している
　内服方法も眠気を考慮し夕食後や眠前から開始し、覚醒時の眠気を評価し朝分の内服を行うか判断する。
,月刊薬事臨時増刊-がん緩和ケアのフィジカルアセスメント(2013),55,10,183

＃7
【7.1.9.h】使い方
プレガバリンは転倒に注意しながらしっかり300mgまで増量する
　プレガバリンは眠気のみならず平衡器官に影響し、めまいを起こしやすいので少量から始めることが肝要である。また、転倒するときも睡眠薬で転倒するときのような筋弛緩作用から膝折れして崩れ落ちるような転び方ではなく、パタンと転ぶことが多いので骨折に注意が必要である。筆者(須賀昭彦：静岡済生会総合病院緩和医療科)は高齢者や衰弱が進行している患者には25mg、比較的ADLが保たれている患者には75mgを就寝前から開始し、副作用をチェックしながら3日毎に増量している。150mgまでは全く効果がない場合でも、300mgに増量した途端に効果を発揮することもあるので副作用に問題がなければ300mgまで増量してみることをお勧めする。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,40

＃6
【7.1.9.h】使い方
プレガバリン(リリカ)：概要
　リリカの通常の開始量は150mgの分2服用であるが、開始初日は眠気の副作用を考慮し、夕食後または就寝前の1回服用とする。高齢者や体力が衰えている場合には、25mgカプセル1日1回で開始し、慎重に増量することもある。維持量として1日300mgまで増量する。維持量を決定するまでに少なくとも1週間かけるように記載されている。最大600mgまで増量可能であるが、がん性疼痛での維持量は良性疾患のNePの維持量と比較して少ない印象がある。
　リリカのおもな副作用は、眠気、浮動性めまい、浮腫である。副作用の発生頻度は軽症を合わせると70％以上のようである。特に高齢者では、眠気やめまいによる転倒に注意する必要がある。腎機能障害がある場合は排泄遅延が起こり、少量で血中濃度が増加する。副作用を減じるため、クレアチニン・クリアランスに応じて投与量を調節する必要がある。
　リリカは、肝臓での代謝をほとんど受けず、大部分がそのまま腎臓から排泄される。薬物相互作用が起こりにくく、多剤を服用している担がん患者や合併症を持つことの多い高齢者にも使用しやすい利点がある。海外でNeP治療薬の第1選択薬としているガイドラインがある
,緩和ケア(2011),21,6,27

＃6
【7.1.9.h】使い方
プレガバリン/リリカ：用法・用量
・1回25mg、1日1～2回または1回75mg、1日1回から開始
・鎮痛効果と副作用をみなから3～7日ごとに漸増
・例1(25mgカプセルと75mgカプセルを併用する場合):
　25mg/日→50mg/日→100mg/日→150mg/日→200mg/日→300mg/日→375mg/日→450mg/日→600mg/日
・例2(75mgカプセルのみの場合):
　75mg/日→150mg/日→225mg/日→300mg/日→375mg/日→450mg/日→600mg/日
 ,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,238

＃7
【7.1.9.h】：腎障害時の使い方
プレガバリンは腎機能に注意
　最近は鎮痛補助薬としてプレガバリンを第一選択とすることが多いが、プレガバリンは腎機能障害があった場合の排泄遅延による副作用が強く出やすい。また、腎機能障害がなく投与量が少なくても、副作用である眠気が強く出る場合がある。本症例は腎がんで紹介時のBUNが30であったこともあり、プレガバリンを使用した場合に副作用の眠気が強く出る可能性があると考えカルバマゼピンの併用を推奨した。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,164

＃5
【7.1.9.h】：腎障害時の使い方
腎機能障害時のプレガバリン(リリカ)の服薬調節
【腎機能障害時のプレガバリンの服薬調節】
クレアチニン
クリアランス
(mL/min)		 ≧60 ≧30～＜60 ≧15～＜30 ＜15 血液透析
後の補充
用量
1日投与量 150～600 mg 75～300 mg 25～150mg 25～75 mg ／
初期用量 1回75 mg
1日2回		 1回25 mg 1日3回
または、
1回75 mg 1日1回		 1回25 mg 1日1回
もしくは2回、
または、
1回50mg1日1回		 1回25 mg 1日1回 25または
50 mg
維持量 1回150 mg
1日2回		 1回50 mg 1 日3回
または、
1回75 mg1日2回		 1回75 mg 1日1回 1回25もしくは50 mg
1日1回		 50または
75 mg
最高投与量 1回300 mg
1日2回		 1回100mg 1日3回
または、
1回150 mg1日2回		 1回75 mg 1日2回
または、
1回150 mg1日1回		 1回75 mg 1日1回 100または
150 mg
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,274

＃7
【7.1.9.h】：腎障害時の使い方
透析でプレガバリンは除去されるが、夕以降の定時投薬で問題なし
　透析によってプレガバリンは血液中から除去され得るが、定時投与のタイミングを夕または就寝前(副作用の眠気が生じても就寝前になるように調整)にしておけば、透析後に定時内服投与分が予薬されるため、血中濃度の変化が抑えられ、追加投与は不要となる。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,180

＃6
【7.1.9.h】：腎障害時の使い方
プレガバリン（リリカ）：血液透析時の投与
　腎機能障害時には減量が必要である。血液透析中の患者では、定時投与量をクレアチニンクリアランスに応じて調整すべきであり、血液透析後には補助的に1回分を投与すべきである。

　【血液透析後の補助投与量】
　　1日量　　　血液透析4時間後に行う補助的な単回投与量
　　25mg　　　　　　25～50mg
　　50mg　　　　　　50～75mg
　　75mg　　　　　　100～150mg
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,294

＃7
【7.1.9.h】：中止時の注意
プレガバリン150mg/日で全く効果がなければ中止を検討
　プレガバリン（リリカカプセル25mg)
　1回1カプセル、1日2回（朝夕食後）
●眠気やふらつきが問題とならない範囲で3～7日ごとに増量（～MAX600mg/日）するが、150mg/日で全く効果がなければ中止を検討する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,121

＃6
【7.1.9.h】：中止時の注意
プレガバリン(リリカ)：投与量、中止時の注意
　ガバペンチンおよびプレガバリンは、興奮性神経の前シナプスに存在する電位依存性Ca2+チャネルのα2δサブユニットを遮断することでCa2+流入を減少させ、細胞内のCa2+イオン濃度の上昇に依存する神経伝達物質であるグルタミン酸やノルアドレナリンの放出を抑制するが、プレガバリンのほうがα2δサブユニットに対する親和性が高い。

　ガバペンチンは、国外の試験では帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシーによる痛み・しびれ、幻視痛、ギラン・バレー症候群、神経障害性がん性疼痛、脊髄損傷後疼痛など、さまざまな疾患・病態において鎮痛効果が示されている。プレガバリンは、国内および国外で帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシーによる痛み・しびれに対してプラセボに比べ有意な鎮痛効果があり、睡眠の質についても改善することが示されている。さらに近年プレガバリンはノルアドレナリン経路による下行性疼痛制御系の賦活化や、セロトニン経路による下行性疼痛促進系に対する抑制作用を有することが明らかとなり、これらの作用機序も神経障害性疼痛の抑制に関与していると考えられている。
　ガバペンチンとプレガバリンはともに忍容性が高く、肝臓で代謝されないため、大多数の抗けいれん薬に認められるシトクロムP450を介した相互作用の危険性はない。しかし、未変化体として尿中に排泄されるため、腎機能低下患者に対しては投与量を減量する必要がある。また、急激な中止により不眠、悪心、頭痛、下痢などの症状が発現することがあるため、1週間以上かけて徐々に減量する必要がある。プレガバリンは、75mg/日就寝前1回投与や150mg/日朝・夕食後2回投与または150mg/日毎食後3回投与から開始する。腎機能低下が合併しない場合にも、高齢者や低体重患者など副作用の発現に注意すべき患者では、25mg/日就寝前l回投与のようにごく低用量を就寝時のみ服用する方法も考慮する。
,薬局(2013),64,7,86

＃7
【7.1.9.h】：中止時の注意
ガバペンチンとブレガバリンの中止
　中止時の痛みやけいれん発作の誘発を回避するため、数週間をかけた漸減法を経て中止する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,324

＃5
【7.1.9.h】副作用
プレガバリン(リリカ)の副作用
　末梢性浮腫が約11％の患者で認められ、末梢性浮腫の多くは下肢に現れる．念のため、心不全等の全身疾患による浮腫との鑑別が必要である．靴が履けないなどのADL上の支障があればプレガバリンの減量および中止が必要となるが、プレガバリンを減量・中止すれば、通常、すみやかに末梢性浮腫は消退する．その他、体重増加もしばしば現れるので、適宜、食事療法や運動療法等の指導を行う必要がある．
,ペインクリニック別冊秋号(2010),31,,273

＃10new!
【7.1.9.h】副作用
末梢性浮腫
　実は、傾眠に次いで多い副作用は末梢性浮腫といわれている。薬剤性浮腫の原因として、カルシウム受容体拮抗薬やチアゾリジン、NSAIDsについでプレガバリンが注目されており、内服中の患者では気を付けてフォローするとよいだろう。末梢性浮腫が起こる機序は、カルシウム受容体拮抗薬と同様に血管拡張によるものと考えられている。
　副作用は用量依存性に増加するとされ、一般的な治療量であるプレガバリン300mg/日では、めまい(33.9％)、傾眠(27.7％)、末梢性浮腫(14.3％)、無力症(8.0％)、口渇(13.4％)、体重増加(12.5％)、感染症(2.7％)などが報告されている。
　プレガバリンはシナプスの抑制系を抑制していることから、減量にあたって離脱症状を引き起こす可能性があるため、1週間以上かけて徐々に漸減することが推奨されている。
,治療(2020),102,12,84

＃6
【7.1.9.h】副作用
↓重要《重要です》
プレガバリン：副作用
　プレガバリンの副作用として一般的に眠気とそれに伴うふらつきが挙げられるが、その作用は副作用ではなく疼痛治療の観点から主作用であることを上述した。したがって、臨床上問題となる副作用としては末梢性浮腫が挙げられ約11%の患者に発現するとされる。末梢性浮腫の多くは下肢に現れ、心不全等の全身疾患による浮腫との鑑別が必要であり、靴が履けないなどのADL上の支障があればプレガバリンの減量および中止が必要となる。ただし、ブレガバリンを中止すれば通常、すみやかに末梢性浮腫は消退する。その他、体重増加もしばしば現れるので、食欲亢進に伴う体重増加であるか、末梢性浮腫による体重増加であるかを鑑別した上で、食欲亢進による体重増加であれば食事療法や運動療法等の指導を行う必要がある。これらの副作用はいずれも臨床的に大きな問題となることはなく、プレガバリンは体内でほとんど代謝されることがないため、肝臓でのチトクロームP450の誘導、阻害作用がなく、薬物相互作用を起こしにくい利点が際立っている。
,ペインクリニック(2014),35,3,61

＃6
【7.1.9.h】副作用
特徴的な副作用に浮腫、失神
　リリカに特徴的な副作用に浮腫、失神がある。浮腫は特に終末期患者では静脈閉塞、低栄養などいろいろな原因で起こりやすいのであるが、リリカ内服中に器質的な原因のはっきりしない浮腫を生じたら、中止を検討するほうがよい。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,74

＃6
【7.1.9.h】副作用
プレガバリン：副作用
　新しい抗痙攣薬であるガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、トピラマート、オキシカルバマゼピンは全般的に副作用が少ない。最も多い副作用は、傾眠、眠気、めまい、疲労、ふらつきなどの非特異的な中枢神経系の副作用である。ガバペンチンとプレガバリンは浮腫と体重増加を生じる。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,76

＃6
【7.1.9.h】副作用
プレガバリン（リリカ）：副作用としての眠気、ふらつき
　以前、リリカを150mgから開始していたことがあったが、そのために眠気やふらつきの副作用が発現し、転倒してしまう患者がいた。現在は1日50mg(25mg×2回)からスタートしているが、それでも投与する際には眠気に留意する必要がある。投与3日目を過ぎたあたりで100mg/日に増量し、それでも問題がないことが確認できたら150mgに増やしていく。150mg/日に達するまで除痛効果が得られないこともあるので、患者には諦めないで服用するよう説明している。
,薬局(2013),64,7,17

＃6
【7.1.9.h】副作用
リリカの副作用としての浮腫
　副作用として浮腫を生じることがある。浮腫は、症例により四肢や顔面、腹部であったりする。用量が増えるほど頻度が高くなるため、浮腫の程度を観察しながら減量または中止することで対応する
,がん疼痛緩和の薬がわかる本(2013),,,202

＃9
【7.1.9.h】副作用
ガバペンチノイドにおける自殺行動などのリスク
　最近、ガバペンチノイドとプレガバリンの使用リスクに関する論文がスウェーデンから発表された。2006年から2013年にかけて15歳以上の191,973名で調べたコホート研究で、ガバペンチノイドは自殺行動や意図しない過量使用、自傷行為、交通事故、暴力犯罪などのリスクを高める可能性があり、プレガバリンはより高いリスクがあるとしている。特に15歳から24歳で危険性が高まることを示して、著者らは、臨床ガイドラインは若年者への処方について再検討が必要かもしれないとしている。使用に際して注意すべき研究報告と考える。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,134

＃7
【7.1.9.h】副作用
プレガバリン使用上の注意点：浮腫、腎機能、眠気
　プレガバリンを投与中の患者の観察項目として傾眠、めまい、ふらつき、浮腫がある。これは投与前に患者・家族へ説明する必要がある。傾眠やふらつきは継時的に軽減することが多いが、浮腫は重大な副作用につながる可能性があるため、中止や減量が必要となる。

　プレガバリンは腎機能の状態に応じて投与量を決定することが推奨されているが、1カ月以内の採血結果で腎機能に問題がなく、その後も尿路閉塞などのリスクのない患者の場合、プレガバリン投与のための採血は合理性が少ないと考え、筆者(岡本禎晃：市立芦屋病院薬剤科部長)は化学療法を施行している体力のある患者に対しては75mgから開始し、終末期の衰弱の進んでいる患者には25mgから開始することを勧めている。
　また、プレガバリン投与初期の傾眠を回避する目的で投与開始は夜からとして、初回は入院中であれば看護師、在宅であれば家族にも注意喚起を行っている。また、翌日午前中の傾眠などの副作用については必ず観察するようにしている。
　増量は眠気と痛みの程度に応じて、数日から1週間をめどに実施し、効果が期待できる場合は600mg/日まで増量する。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,245

＃8
【7.1.9.h】副作用
リリカの使用上の注意点：急な増減はしない
　プレガバリンの薬理作用の本質は抗けいれん薬と同じ神経細胞における過剰興奮抑制作用であり、導入時の漸増や減量および中止時には離脱症状を回避するための漸減を必要とする。プレガバリンの急激な血中濃度の上昇に対して、めまい、眠気、傾眠などの症状が出現する。一方、プレガバリンの急激な血中濃度の低下は倦怠感、不眠、悪心、頭痛、下痢、不安、多汗症などの退薬症状を生じる。
　プレガバリンについては薬物動態学的な相互作用はほとんどないものの、併用されるオピオイド鎮痛薬との薬力学的な相互作用を有する。その相互作用は相加的な中枢神経抑制作用に基づくものであり、併用開始時に眠気や傾眠などの有害作用を生じやすい
,薬局(2019),70,7,94

＃10new!
【7.1.9.h】副作用
オキシコドンとの併用で認知機能障害
　オピオイド(オキシコドン)とプレガバリンとの併用で、相加的な作用による認知機能障害および粗大運動機能障害が報告されている。
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,297

　　　　　　参照→【3.1.14】「鎮痛薬とアルコールとの相互作用：症例」
犬のイラスト ↑《注：プレガバリンと飲酒による副作用事例が載っています。》






【7.1.9.j】「ミロガバリン(タリージェ)」

＃9
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリン(タリージェ)
Ca2+チャネルα2δリガンド
末梢性神経障害性疼痛
錠剤2、2.5、5、10、15mg
初期用量1回5mgを1日2回経口投与し、その後1回用量として5mgずつ1週間以上の間隔を空けて漸増し1回15mgを1日2回投与する。
副作用：眠気、めまい、末梢性浮腫、体重増加など
,ペインクリニック秋号(2019),40,,131

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリン(タリージェ)錠：使用法
　・5mg/回1日1～2回から開始
　・維持量30mg/日。
　・1週間以上の間隔で5mgずつ漸増。15mg/回1日2回経口投与。
　　年齢、症状により10～15mg/回の範囲で適宜増減。
　●作用機序はプレガバリンと同様。
　●腎機能障害で排泄が遅延する。Ccr30～60mL/分では少量から開始。
　●副作用:浮動性めまい、傾眠。
　●プレガバリンとの比較:プレガバリンは「神経障害性疼痛(中枢性、末梢性)」、ミロガバリンは「末梢性神経障害性疼痛」に適応がある。ミロガバリンのほうが併用注意薬が少なく、重大な副作用も少ない。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,50

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンの特徴
　ミロガバリンは、2019年に世界に先駆けて日本で使用できるようになった国産の鎮痛薬である。プレガバリンと直接比較したデータはないが、等鎮痛用量の副作用(ふらつき、傾眠、浮腫など)は、プレガバリンのおおよそ半分の頻度であるため、より副作用の少ない鎮痛補助薬として期待される。プレガバリンでは、眠気などの副作用のためなかなか増量が難しく、十分な鎮痛が得られなかったことがあるが、ミロガバリンは十分増量できるため、鎮痛が得られやすくなる可能性を秘めていると筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は考えている。
　鎮痛力価は、ミロガバリン:プレガバリン≒10:1で、ミロガバリン10mgはプレガバリン100mgに相当する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,248

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
タリージェ錠の効能効果の適応範囲が拡大
　疼痛治療薬のタリージェ錠(一般名ミロガバリンベシル酸塩)の効能効果が「末梢性神経障害性疼痛」から「神経障害性疼痛」に変更され、対象が広がった。
,日経ドラッグインフォメーション(2022),,5,82

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンとプレガバリンとの比較
・ミロガバリンはわが国で開発された新規のCa2+チャネルα2δリガンドであり、末梢性神経障害性疼痛の適応を有する数少ない薬剤の一つである。
・ミロガバリンはプレガバリンに比べて、眠気やふらつきなどの副作用が少ない可能性がある。
・ミロガバリンは肝臓でグルクロン酸抱合により代謝され、シトクロムP450(CYP)の代謝を受けないため、薬物相互作用を生じるとわかっている薬剤は少ない。
・ミロガバリンは主に腎排泄されるため、腎機能低下症例では減量投与が必要である。

●プレガバリンとの比較
・受容体への結合親和性
　同じ作用機序で、最も頻用されているガバペンチノイドのプレガバリンとの違いはどこにあるのだろうか。その答えは、両薬剤における解離定数(Kd)と解離半減期の違いにある。
　実臨床において、プレガバリンは眠気などの副作用のため、患者によっては増量が難しく、十分な鎮痛が得られないことが経験される。プレガバリンとミロガバリンを直接比較検討した試験はないが、薬理学的な特徴から、ミロガバリンは持続的な鎮痛作用と、高い忍容性をもつことが期待される。
,月刊薬事(2021),63,1,65

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンはリリカと同様
　「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版」作成時点において、ミロガバリンは発売前であったため、ミロガバリンに関する文献報告は含まれていない。しかしながら、現在はミロガバリンの使用が増えており、新たな知見が得られる可能性は十分あるため、今後の臨床研究の結果に注目する必要がある。一方、神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(改訂第2版追補版)においては、「末梢性神経障害性疼痛の治療にあたって、ミロガバリンはプレガバリンと同様に使用できると考えている」と記載されている。

がん疼痛への使用
　ミロガバリンは、糖尿性末梢神経障害性疼痛および帯状疱疹後神経痛(post herpetic neuralgia;PHN)に対する有効性が認められている。しかし、がん疼痛に対する明確なエビデンスはいまのところない。そのなかで、中西らはレトロスベクティブ調査の結果、がん疼痛がある患者に対するミロガバリンの有効性と安全性を明らかにした。がん疼痛に対する大規模な臨床試験が組みにくい現状ではあるが、プレガバリンやガバペンチンと同じ作用機序を有しているミロガバリンも、がん疼痛に対する有効性を期待できる可能性がある。
,月刊薬事(2021),63,1,68

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
プレガバリンからミロガバリンに変更するときの目安
プレガバリン 　 ミロガバリン
～75mg 　 ÷10≒ 5mg　痛ければ10mg
75～150mg 10mg　眠ければ 5mg
150mg～　 15mg　眠ければ10mg
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,119

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
腎機能障害時のミロガバリンの投与量
腎機能障害の程度（Ccr: mL/min）
軽度
（90＞Ccr≧60）		 中等度
（60＞Ccr≧30）		 重度
（血液透析患者を含む）
（30＞Ccr）
1日投与量 10～30mg 5～15mg 2.5～7.5mg
初期用量 1回 5mg
1日 2回		 1回 2.5mg
1日 2回		 1回 2.5mg
1日 1回
有
効
用
量
 最低用量 1回 10mg
1日 2回		 1回 5mg
1日 2回		 1回 5mg
1日 1回
推奨用量 1回 15mg
1日 2回		 1回 7.5mg
1日 2回		 1回 7.5mg
1日 1回
インタビューフォームのまま
,Q＆Aでわかるがん疼痛緩和ケア第2版(2019),,,226

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンの使用方法
　基本的な投与回数は1日2回である。添付文書には”1回5mg、1日2回から開始し、その後1回用量として5mgずつ1週間以上の間隔をあけて漸増し、1日30mgを経口投与”すると記載されている。高齢者や腎機能が低下している場合には、眠気やふらつきなどの副作用に注意する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,247

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン
　ミロガバリンは10～30mgの投与量の幅しかないので、(5～)10mgで開始して、20～30mgまでが通常の方法である。プレガバリンからミロガバリンに変更するときの換算は決まっていない。やめてから開始するようにとなっているが、緩和ケアでは時間や疼痛悪化の懸念もあるから、だいたいはプレガバリン50mg=ミロガバリン5mgでよいように思う(上表)。同じ作用部位なので離脱症状は気にせずともよく、たいていの患者では問題ない(一度に変更してかまわない)。

【処方例】
・ミロガバリンで増量
　　ミロガバリン10mg眠前
　　　↓
　　ミロガバリン20mg朝・眠前

・プレガバリンで眠気が強いためミロガバリンに切り替えるとき
　　プレガバリン150mg朝・眠前
　　　↓
　　ミロガバリン10mg1T眠前
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,119

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンの常用量
筆者(村井邦彦：村井クリニック院長)らの常用量
眠前2.5～5mgより開始し眠気を評価、30mg/日　分2まで　腎障害時減量
,こうすればうまくいく在宅緩和ケアハンドブック第3版(2019),,,258

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンの使いどころ
　筆者(松坂和正：埼玉県立がんセンター薬剤部)の経験ではミロガバリンの鎮痛効果は、投与開始後に比較的早期から発現する印象がある。ミロガバリンの体内動態は、投与後約1時間で最高血中濃度(Cmax)に達した後、約2～3時間の半減期で血中から消失し、曝露量は用量に比例する。そして3日目までに定常状態に達することを踏まえて、鎮痛効果と副作用のバランスをみながら十分増量していくことが重要である。一方、鎮痛効果が十分得られた場合、添付文書の有効用量まで増量する必要はない。
　副作用としては、眠気が早期から発現している場合が多いが、QOLに大きく影響するほどの強い眠気が起こることはまれである。しかしながら、特にがん患者においては、もともと痺れなどによる歩行障害を有していたり、骨転移などにより転倒した際の骨折リスクが高い患者が多いため、転倒を起こさないようあらかじめ服薬指導で注意喚起しておくことが重要である。

　従来は保険適用の観点も踏まえてプレガバリンを提案することが多かったと思われる。しかし、基礎研究の結果や臨床経験から、副作用としての眠気やふらつきの少ないミロガバリンは処方提案できる良い選択肢だといえる。そのため、患者が①オピオイドで鎮痛不十分な神経障害性疼痛を有しており、②眠気がQOLの低下に大きくつながると予想される、とアセスメントした場合には、ミロガバリンの処方提案が検討される。
　医師にミロガバリンの処方提案をする際には、上記のミロガバリンの特徴を十分に情報提供したうえで、患者の腎機能を踏まえたミロガバリンの投与量を明確に提示する。そして薬剤師としても可能な範囲で継続的なアセスメントを行い、他職種に情報共有することが望ましい。
,月刊薬事(2021),63,1,69

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリン：症例へのアプローチ
・骨転移のため、転倒時の骨折リスクが高かった。そのため、プレガバリンと比較して眠気やふらつきのリスクが少ないと考えられるミロガバリンを選択した。結果的に、投与後に眠気やふらつきは認められなかった。
・ミロガバリンのインタビューフォームでは、1週間以上の間隔をあけて漸増することと記載されている。しかしながら、ミロガバリンの血中濃度は投与3日目までに定常状態に達する。本症例では、ミロガバリンの有効性が期待できたこと、かつ副作用が認められなかったことから、投与後3日目において増量を行った。その結果速やかに患者の神経障害性疼痛が緩和された。
,月刊薬事(2021),63,1,68

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリンの副作用
　ミロガバリンの主な副作用は傾眠や浮動性めまい、浮腫、体重増加である。特に高齢者や腎機能が低下している患者の場合には、眠気やふらつきに十分注意する必要がある。また浮腫は、用量依存性に下肢だけでなく、上肢や顔面、腹部で生じるため、浮腫の程度を観察しながら減量または中止することで対応する必要がある。ただし、がん患者は、そもそも浮腫を起こしやすいため、浮腫がミロガバリンによる副作用なのか、病状によるものなのかを鑑別する必要がある。
,月刊薬事(2021),63,1,68

＃10new!
【7.1.9.j】ミロガバリン
ミロガバリン・プレガバリン：副作用としての浮腫
　両薬剤とも副作用として浮腫を生じることがある。浮腫は、症例により四肢や顔面、腹部で生じる。用量が増えるほど頻度が高くなるため、浮腫の程度を観察しながら減量または中止することで対応する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,249
　
　



【7.1.9.i】「その他の抗痙攣薬」
　　　　　　　　├→オクスカルバゼピン(オクノベル)
　　　　　　　　├→レベチラセタム(イーケプラ)
　　　　　　　　├→ラモトリギン（ラミクタール）
　　　　　　　　├→トピラマート（トピナ）
　　　　　　　　└→ラコサミド(ビムパット)
＃7
【7.1.9.i】オクスカルバゼピン
オクスカルバゼピン(オクノベル)とは
　オクスカルバゼピン(オクノベル)は、カルバマゼピンと構造類似性がある。両者は、ナトリウムチャネル遮断を介して作用するが、忍容性と薬物相互作用の傾向や性質は異なる。意義が解明されていない付加的な作用は、カリウムチャネル活性化、N、P、R型カルシウムチャネル遮断、NMDA型グルタミン酸受容体複合体の拮抗作用などである。
　オクスカルバゼピンは、モノヒドロキシ誘導体への還元によって活性化するプロドラッグである。この活性体は、グルクロン酸抱合と酸化によって不活性化され、代謝物は腎から排泄される。オクスカルバゼピンは、肝酵素誘導薬として弱いため、カルバマゼピンよりも薬物相互作用が少ない。
　てんかんに対する無作為化比較対照試験において、オクスカルバゼピンはカルバマゼピンよりも忍容性がよいが、効果は同等であり、好ましくない作用(副作用)が理由で休薬した患者は、オクスカルバゼピン14％に対しカルバマゼビン25％であった。
　オクスカルバゼピンは、カルバマゼピン単剤とカルバマゼピンとガバペンチンの併用に抵抗性の三叉神経痛と帯状疱疹後神経痛を改善する。しかし、有痛性糖尿病性神経障害における3つの無作為化比較対照試験の結果は、相反している。唯一実用的な実験では、1日最大1,800mgへの増量調整(1日平均1,450mg)であり、平均疼痛スコアVASが1だけ減少している[NNT(治療必要数)=6]。1日量1,200mgと1,800mg投与の両者を調べる研究は、暖昧な結果に終わり、1日量1,200mg投与では、効果がみられていない。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,329

＃7
【7.1.9.i】レベチラセタム
レベチラセタム(イーケプラ)とは
　レベチラセタム(イーケプラ)はシナプス小胞体蛋白質SV2Aに結合し、小胞体内に貯蔵されている神経伝達物質の遊離を阻害していると考えられている。食事はレベチラセタムの吸収度合ではなく、吸収速度を変化させる。レベチラセタムは血漿中蛋白質に結合せず、血液脳関門を容易に通過する。そして、レベチラセタムの脳脊髄液中の半減期は、血漿中よりも3倍長い。レベチラセタムの3割は主に非肝性加水分解によって代謝され、残りは未変化体として尿中に排泄される。
　レベチラセタムは、広範囲のてんかんのタイプに効果的であり、効力と忍容性は、他の新しい抗てんかん薬と比較しても遜色ない。一般的に、てんかんの種類が明確でないとき、あるいは他の抗てんかん薬が合併症のために禁忌である場合に、第2選択もしくは第1選択として使用される。開頭手術に続くてんかんの発生を軽減させる目的でのレベチラセタムの予防的使用は、フェニトインよりも有効である(レベチラセタム対フェニトイン＝0％対16%)。
　双極性障害やのぼせ症への有効性が報告されている。一重盲検による無作為化比較対照試験は、多発性硬化症による中枢性神経障害性の痛みに対する有効性を明らかにしているが、5つのプラセボを対照群とした二重盲検無作為化比較対照試験は、乳房切除後、多発性硬化症、中枢性卒中後痛、混合性ニューロパチーあるいは脊髄損傷性の痛みに対して有効性を明らかにしていない。

▼レベチラセタムの中止
　反跳性のてんかん発作を避けるために、2～4週間ごとに最大500mgとする1回量を1日2回により減量する。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,334

＃6
【7.1.9.i】ラモトリギン
ラモトリギン（ラミクタール）
　ラモトリギン（ラミクタール）は皮膚炎のリスク軽減のために、25～50mg/日の低用量から開始し、数週間をかけてゆっくり増量すべきである。初回投与は25mg/日で開始し、1週間後に25mg 1 日2回に増量、その後の2週間に25mg/週ずつ増量する。
　代替方法として、25mg 1日2回で開始し、2週間後に50mg 1 日2回に増量する方法もある。用量が100mg/日に到達したらそれ以降はもっと速く、高用量で増量ができる。通常の有効用量は200～5OOmg/日である。緩除な増量が必要なため、激しい痛みを有する患者や余命が短い患者には適していない。
　・ラモトリギン（ラミクタール）
　　25mg/日で開始し、1週間後に25mg 1日2回に増量
　　その後の2週間に25mg /週ずつ増量
　　通常の有効用量は200～500mg/日
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,84

＃6
【7.1.9.i】トピラマート
トピラマート（トピナ）
　トピラマート（トピナ）は25mg /日で開始され、ゆっくり増量し1日400mgを1日2回に分割の用量まで処方される。通常の有効用量範囲は100～300mg/日で1日2回分割投与である。
　・トピラマート
　　25mg /日で開始
　　ゆっくり増量し1日400mgを1日2回に分割の用量まで処方
　　通常の有効用量範囲は100～3OOmg/日で1日2回分割投与
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,84

＃10new!
【7.1.9.i】ラコサミド
鎮痛補助薬の第一または第二選択薬に
　ラコサミド(ビムパット)は、比較的最近開発され、日本では2016年から使用されている抗てんかん薬である。その機序がNa+チャネル阻害作用であることから、糖尿病性神経障害性疼痛に治験が行われるなど、鎮痛効果が期待されていた。しかし、鎮痛薬としての十分な結果が得られなかったため、適応症はとられていない。一方、海外では鎮痛薬としての一定の効果を示した報告が散見される。筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)も使用してみた結果、神経障害性疼痛に対して良好な効果が得られることを実感している。
　ラコサミドを使用しようと思ったきっかけは、①神経障害性疼痛の緩和にNa+チャネル阻害作用の役割が重要であること、②ラコサミドは、カルバマゼピンにみられる相互作用がないこと、③ほかの鎮痛補助薬でみられる眠気が少ないこと、である。特に眠気を生じることが少ないため、開始も増量もしやすく、痛みに苦しんでいる患者に試してみるよい薬だと感じている。筆者は、少ない副作用と効果を実感できる確率の高さから、ラコサミドを鎮痛補助薬の第一または第二選択薬という位置づけで使っている。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,254

＃10new!
【7.1.9.i】ラコサミド
エビデンスが少ないので・・・
　Naチャネルブロッカーといえば、ラコサミド(ビムパット)が国内でも販売された。ラコサミドは鎮痛補助薬としても臨床試験が行われていたが、結局米国とヨーロッパでは糖尿病性神経障害で認可されなかった。内服できないときにも投与できるので、以前ならほかに手段のない痛みに試みたかもしれないが、標準的な治療でないものを臨床試験外で行うことに厳格性が求められる昨今においては、標準的な治療を優先するという立場から筆者(森田達也:聖隷三方原病院　緩和支持治療科)は(今のところ)使っていない。
,緩和治療薬の考え方、使い方Ver3(2021),,,140

＃10new!
【7.1.9.i】ラコサミド
ラコサミド：ビムパットの特徴
ラコサミド：内服・注射、Na+チャネル阻害薬物、相互作用少なく、眠気も少ない
,月刊薬事(2021),63,1,62

＃10new!
【7.1.9.i】ラコサミド
発作痛軽減のための治療として
　発作痛対策としてラコサミド(ビムパット)を試してみる。
　・ラコサミド100mg/日、分2より開始
,もっとうまくいく緩和ケア(2021),,,20
　
　



【7.1.10】「抗不整脈薬」

＃5
【7.1.10】
抗不整脈薬は、がん性の神経障害性疼痛を持つ患者に対して、有用か？
＜推奨のレべル＞
　　Ａ：強く支持する根拠がある
　　Ｂ：中等度の強さの根拠がある
　　Ｃ：弱い根拠しかない
　　Ｄ：全く、またはほとんど根拠がない

1）推奨のレべル：Ｃ
 2）介入の有効性：がん性の神経障害性疼痛に対する抗不整脈薬の有用性についてのエビデンスは不十分である.
3）抗不整脈薬は、非がん性の神経障害性疼痛に対する有効性はほぼ確立している。一方、がん性疼痛においては特にリドカインについて肯定的な報告はあるものの,RCTではその有用性を実証することがこれまでのところできていない。メキシレチンやフレカイニドなど他の抗不整脈薬も含め、現状では抗不整脈薬のがん性の神経障害性疼痛に対する有効性に関する結論は出ていない
,臨床緩和医療薬学(2008),,,83

＃5
【7.1.10】
抗不整脈薬/ガイドライン
　抗不整脈薬については、がんによる神経障害性疼痛に対して有効であるとするものと効果がないとするものとがあり、有効性は明らかではない。非がん患者の神経障害性疼痛での知見から、抗不整脈薬はがんによる神経障害性疼痛を緩和する可能性がある。
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010年版(2010),,,190

＃9
【7.1.10】
神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂第2版ガイドラインによる位置づけ
　「がんによる直接的な神経障害性疼痛に対して神経障害性疼痛治療薬は有効か?」に対して、メキシレチンおよびリドカインは、確固たる有効性が証明されていないため、積極的に推奨されるものではなく、可能性を考慮するといった程度と考えるべきであると解説されている。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,147

＃9
【7.1.10】
ガイドラインにおける抗不整脈薬の推奨
　これまでの研究では、オピオイドが投与されているがん疼痛(神経障害性疼痛)に対して、抗不整脈薬(リドカイン)はプラセボと比較して、鎮痛効果と有害作用の結果は不一致であった。
　単回投与の研究を本ガイドラインでは採用せざるを得なかったため、鎮痛効果や治療効果は臨床疑問に直接対応しているとはいえない。
　しかし、抗不整脈薬(リドカイン)の鎮痛効果が得られる一部のがん疼痛のある患者が存在しているため、委員会では、オピオイドが投与されているにもかかわらず、適切な鎮痛効果が得られていない、がん疼痛のある患者に対して、オピオイドに加えて、鎮痛補助薬として抗不整脈薬の併用を条件付きで推奨すると結論した。
　2C（弱い推奨、弱い根拠に基づく）
,がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2020),,,147

＃7
【7.1.10】↓重要《重要です》
メキシレチン、リドカインなどは有用性が見当たらない
　系統的レビューでは、糖尿病性神経障害に対する効果にも一貫性がなく、がんに関連した神経障害性の痛みなど他の痛みには効果がないことがわかった。さらに、高齢者(平均年齢77歳)を対象としたある研究では、リドカイン5mg/kgを2時間以上かけて持続静脈内注入を行ったところ、有害な作用をもたらす潜在性があるほどの血清中濃度となるにもかかわらず、1mg/kgの投与時と比べて鎮痛効果がすぐれていたわけではなかった。
　したがって、がんに関連した神経障害性の痛みでは、強オピオイド鎮痛薬と非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)と三環系抗うつ薬と抗てんかん薬の併用で、効果が不十分か、痛みが悪化する場合のみ、局所麻酔薬の全身投与が考慮されるべきである。そのような場合でも、ケタミンが、次のような理由から好まれることがある。
　・血清中濃度を監視する必要がない
　・経口で投与できる
　・脊髄損傷による痛みには、リドカインより効果がある
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,111

＃5
【7.1.10】
抗不整脈薬の位置づけ
　抗不整脈薬の長期投与では経口抗不整脈薬が使用されるが、他の鎮痛補助薬との併用による有効性は現在のところ不明である．ただし、鎮痛補助薬のなかでは安全性と効果の点から、第二選択薬として位置づけられていることが多く、抗うつ薬や抗てんかん薬で効果が不十分な場合に投与を検討するという意見が一般的である。
　また、1つの報告ではリドカインの単回静注の効果が、経口メキシレチンの効果を予測するのに有用と示している。　しかし、調査母集団は小さく、一般化することはむずかしいとも考えられている。ただし、ほかの薬剤との比較研究はないが、オピオイドに抵抗する神経障害性疼痛に対して、一過性の疼痛緩和を目指し、リドカインの単回点滴静注することは有用と考えられる．
　メキシレチンは安全性のうえでは、抗不整脈薬のなかで最も使用しやすい薬剤であるが、無効な場合にはフレカイニドやトカイナイドの投与を検討することもよいと考えられている。しかし、心疾患の既往がある患者においては注意して使用されるべきであり、とくに不整脈や心不全の既往がある患者においては使用を避けるべきであろう．また、抗不整脈薬を開始する場合には、心機能を定期的に評価することが望まれる．
,緩和医療学(2008),10,2,33

＃5
【7.1.10】
抗不整脈の効果はいまだ不明
　ヘルペス後神経痛や有痛性糖尿病性神経症などの非がん性疼痛における抗不整脈薬の効果は、以前より報告が多い。しかし、がん患者の神経障害性疼痛に対する抗不整脈薬については、有用性を支持しない報告も少なくなく、適応については慎重に判断すべきであろう．したがって、オピオイド性鎮痛薬やほかの鎮痛補助薬(抗うつ薬・抗てんかん薬など)で効果が乏しく、なおかつ、心血管系の合併症がない場合に使用を検討する必要がある．投与にあたっては、リドカインの単回静注の効果も参考にしつつ、メキシレチンやフレカイニドの経口投与が奨められる。がん患者の神経障害性疼痛に対する経口抗不整脈薬の効果が、質の高い研究により再評価される必要性が、今後の課題として挙げられる。
,緩和医療学(2008),10,2,30

＃5
【7.1.10】
鎮痛補助薬の作用としては否定的な報告もある
　鎮痛補助薬の作用としては否定的な報告もあり、抗痙攣薬、抗うつ薬を組み合わせても有効性が少ない症例に対して併用することが多い．意識レベルにほとんど影響しないという点では鎮痛補助薬としての第一選択薬としている施設もある．これに関しても今後の研究が期待される．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,88


【7.1.10】
鎮痛補助剤としての抗不整脈薬の使用
　鎮痛補助剤として抗不整脈薬が非常に有効である。メキシチール、フレカイニド、キシロカインの持続点滴、持続皮下注を第一選択にして、それが不十分なときに抗鬱薬、抗てんかん剤、また予後との関係を見て慎重にステロイドを使用していきオピオイドと併用することでオピオイドの効きにくい痛みもかなりコントロールされるようになってきた。
,がん疼痛緩和とモルヒネの適正使用(1995),,,77


【7.1.10】
抗不整脈薬はオピオイド抵抗性の持続性神経障害性疼痛に対し第二選択薬
　抗不整脈薬はオピオイド抵抗性の持続性神経障害性疼痛に対し、三環系抗鬱薬に次ぐ第二選択薬であり、電撃様神経障害性疼痛に対しては抗痙攣薬、バクロフェンに次ぐ選択薬であるが、癌疼痛への効果には一定の見解がない。
,Evidence-Based Medicineに則ったがん疼痛治療ガイドライン(2000),,,80

【7.1.10】
フレカイニドないしメキシチールと三環系抗鬱薬の併用は避ける
　抗不整脈が不整脈を誘発することがあり得るので、フレカイニドないし、メキシチールを三環系抗鬱薬と併用することは推奨されていない。
,がんの痛みからの解放　第2版(1996),,,35


【7.1.10】
抗不整脈薬はモルヒネ併用によって鎮痛効果を期待
　抗不整脈薬は、必ずしも神経障害性疼痛でない場合でも、大量のモルヒネ投与によっても鎮痛効果が不十分な場合などにも、併用によって優れた鎮痛効果を期待できることがある。投与量は不整脈治療に用いる量以下で十分と考えられる。投与速度が速まったり、1日投与量が多くなりすぎると、難治性の嘔吐や不穏状態などの局麻薬中毒の症状が出現しやすくなる。
,緩和医療(1999),1,2,61

＃5
【7.1.10】
抗不整脈薬の副作用
　抗不整脈薬の用量依存的な副作用は、おもに中枢神経系に対する作用と心血管系に対する作用である。中枢神経系に対する副作用は心血管系に対する副作用よりも低用量で出現するとされている。ふらつきや末梢のしびれ、異常感覚、震えなどが出現し、血中濃度が増加すると脳症状であるけいれんが出現する．
　また、心血管系に対する副作用は刺激伝導路の障害と心筋運動に対する抑制がある．刺激伝導路の障害としては、まずはじめにPR時間とQRS幅の延長がみられ、その後、徐脈や不整脈などもみられるようになる．重篤になると、心筋運動に対する抑制がみられ、心不全などを引き起こすこともある。　リドカインは血中濃度における治療域が狭く、血中濃度により副作用の出現が予測できることから、投与中の患者において血中濃度を測定することは非常に有用である。
　抗不整脈薬を長期投与する場合には、メキシレチンやフレカイニド(タンボコール)、トカイナイドなどの経口薬を使用することになる．しかし、米国でフレカイニドは心筋梗塞後急性期の患者において、その不整脈誘発作用から突然死が多くの患者認められたことにより、あまり推奨されていない。　このように、フレカイニドは強力な抗不整脈作用があるものの陰性変力作用も強いことから、他の抗不整脈薬が好まれる傾向にはある．一方、メキシレチンの副作用としては、嘔気や嘔吐、振戦、ふらつき、浮遊感、感覚異常があり、治療継続がむずかしい患者も少なくないと報告されている。　しかし　メキシレチンの内服による頻度の高い副作用は嘔気であるが、食後に内服することにより予防できるとする報告も認める。　また、フェニトインはメキシレチンの血中濃度を増加させ、一方、SSRIs (セロトニン選択性再取込み阻害薬)はメキシレチンの血中濃度を低下させると報告されている．
,緩和医療学(2008),10,2,33

＃5
【7.1.10】
推奨されるリドカインの投与方法
【試験的投与】
1～2mg/kgを3～5分以上かけて静注、15分以上あけて
3回まで投与。最大投与量は300mg.

【持続的投与】
開始量は1 mg/kg/時間。副作用を観察しながら増減.
,緩和医療学(2008),10,2,32

＃5
【7.1.10】
リドカイン[キシロカイン]、メキシレチン[メキシチール]
・現在、臨床の場面で使用されている薬剤(V-WIb：リドカイン[キシロカイン]、メキシレチン[メキシチール]は用量を増やすことで効果が上がる可能性があるが、疼痛特異のNavサブユニット選択性がないため、増量による有害事象も出現し、おのずと限界がある

【診断】
・末梢性神経障害性疼痛(NP)で、ぴりぴりとした疼痛が適応となる．経験的に胸壁浸潤やがん性胸膜炎などに有効な例が多い。
・褥瘡や粘膜損傷など神経末端が直接刺激されている疼痛に試す価値がある

【治療または管理方法】
・メキシチール300mg/日、分3(嘔気がでやすいので食直後、あるいは粘膜保護薬併用)から開始し、1週間で評価する．効果を認めたら450 mg までの増量は可能だが、有害事象もでやすくなるため、心電図(EKG)など定期的チェックが必要である。
・経口摂取不可能ならリドカイン持続投与(静注用キシロカイン、オリベス)とする. 1000 mg/日を超えないようにして、眠気があれば漸減する．徐脈、不整脈、痙攣などがみられたら速やかに中止する。
,緩和ケア　ゴールデンハンドブック(2009),,,40


【7.1.10】
抗不整脈薬が効く痛み
・痛みの種類:電撃性の剌すような痛みと持続的な痛みの両方に有効(心不全のおそれのある患者には使用しない)。　
・選択薬剤：a)メキシレチン(メキシチール)初回量1日　50～150 mgを1日3回、50 mgずつゆっくり増量
　b)リドカイン(キシロカイン)内服困難な場合に有効、30～40 mg/時で開始(中毒濃度6～10μg/mL)
,薬の知識(2003),54,7,28

　



【7.1.10.a】「リドカイン(キシロカイン)」
　　　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　　　├→使い方
　　　　　　　　　│　├→リドカイン・テスト
　　　　　　　　　│　└→局所表面投与
　　　　　　　　　└→副作用
＃6
【7.1.10.a】推奨・総説
リドカイン(キシロカイン)
・本剤はアミド型局所麻酔剤として、表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、硬膜外麻酔、脊髄麻酔に使用される。また、不整脈治療剤として全身投与され、心機能抑制作用が少ない。
・抗不整脈剤Vaughan Williams分類においてクラスⅠ群bに属する抗不整脈剤である。
・ナトリウムチャネルを抑制することにより、神経細胞の興奮抑制作用がある。
・神経障害性疼痛における異所性の電気活動を抑制することで鎮痛効果がみられる。
・がん疼痛に対するリドカインの持続静注または持続皮下注入の報告例は少ないが、難治性神経障害性疼痛のある患者に対する一定の効果が臨床的には認められている。
・がん性腹膜炎による痛みや腹部不快にも有効である。
・コクラン・レビューでは、リドカインの全身投与は有効かつ安全であると報告されている[Cochrane Database Syst Rev2005;19(4):CDOO3345]
,緩和ケアエッセンシャルドラッグ第2版(2011),,,302

＃6
【7.1.10.a】推奨・総説
鎮痛補助薬としての評価
　キシロカインは国際的にはあまり使用されないが、国内では1990年代後半に「ブーム」があった薬剤である。その後やや下火になっているが、また盛り返すかもしれない。
　効果の程度は、他の鎮痛補助薬と同じく、効いているのかどうか「はっきり」はわからないが、投与前後で少しよくなった感じになることが多いくらいの効き方をする（キシロカイン以外の同時に行われている治療の影響を見ているだけなのかもしれない)。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,87

＃9
【7.1.10.a】推奨・総説
↓重要《重要です》
リドカイン静注の有効性と使用上の注意
　近年になり、がん患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験(2009年発表)が行われ、オピオイド抵抗性の痛みに対して、リドカインの静脈投与の有効性が示された。その試験では、リドカインの単回投与にて、投与開始後40分ほどで鎮痛効果がみられ、さらに鎮痛効果は平均で9.3日持続したと報告されており、他の鎮痛補助薬とは異なる特徴を示した。現在では、がん患者の難治性疼痛、神経障害性疼痛に対して、オピオイド、抗けいれん薬、抗うつ薬を組み合わせても反応が乏しい場合や耐え難い副作用のために使用ができない場合に、ケタミンとともに、リドカインの全身投与が選択されるという位置づけである。

【慎重投与】
　終末期がん患者では、肝・腎機能が正常であっても、少量のリドカインの投与でもリドカインの血中濃度が上昇しやすいことが報告されているため、少量から開始し、リドカインの血中濃度を測定することが推奨される。

・腎機能障害のある患者
　腎機能障害のある患者では、リドカインとその活性代謝物が蓄積する可能性がある。透析でもリドカインは血中から除去できない。

・肝機能障害のある患者
　少量から開始し、慎重に用量調整する。
,症状緩和のためのできる!使える!皮下投与(2020),,,52

犬のイラスト ↑《注：ようやく、がん患者を対象とした臨床試験で結果が出てきましたね。
　　　　　慎重に使わなければならない薬ではありますが、眠気が少なく、
　　　　　注射で使える鎮痛補助薬は少ないので、非常に喜ばしいです。》

＃8
【7.1.10.a】推奨・総説
キシロカインのエビデンス
　効果の程度は、他の鎮痛補助薬と同じく、効いているのかどうか「はっきり」はわからないが、効く(ように見える患者さんはいる) レベルと考えている臨床家が多いと思われる。エビデンス上は、非がん患者さんの神経障害性疼痛を主としたコクランレビューのメタ解析では、キシロカイン静注の前後でのVASの減少平均値は－11で、だいたい10くらいは減少する薬という位置づけになる。がんによる神経障害性疼痛への有効性については、3件程度の無作為化比較試験が行われているが、すべて小規模な試験であり、しかも短時間の投与をしただけのものが多くはっきりした結論は出ていない。たいていの非がんで観察された程度の鎮痛の差はがん疼痛では(オピオイドの鎮痛効果を大きく上回らずに)検出されないことを考えると、質の高い比較試験を行うとあまり差はないことも想定される。特に、キシロカイン中毒がある程度生じ得ることを考えると、「気楽に使う」という薬剤ではないといえる。
,薬のデギュスタシオン(2015),,,358

＃5
【7.1.10.a】推奨・総説
各種疾患に対する鎮痛効果
　リドカインの全身投与は、末梢、中枢およびがん性の各種の神経障害性疼痛に有効であるが、中枢性よりも末梢性の痛みに対する鎮痛効果が優れている。糖尿病神経症による痛みに対して、NNT(numbers needed to treat :1人の患者に50％以上の鎮痛を得るのに要する人数)は3と報告されている。筆者（長櫓巧：愛媛大学医学部麻酔科）らの経験では、単回投与により各種神経障害性疼痛の64％の患者で、一過性であるが50％以上の痛みの強さの軽減が認められた。
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床I(2009),30,,265

＃6
【7.1.10.a】推奨・総説
リドカイン全身投与が有用ながん性痛症例
　これまでに行われたRCT、比較試験症例報告などから、リドカイン静脈内投与の良い適応と考えられる病態と患者の状況を下記にあげる。特に脊髄損傷性神経障害性痛に対するリドカイン静脈内投与の有用性は高く評価されている。骨転移などによる脊髄損傷性痛に有力な治療手段と考えられる。また、非経口投与法であることから頭頚部腫瘍など服薬困難な場合の鎮痛補助に用いられる。
【リドカイン静脈内投与のよい適応となる病態】
・神経障害性痛(特に脊髄損傷性神経障害性痛)
・炎症性痛
・内臓痛、がん腫腹膜播種
【リドカイン静脈内投与のよい適応となる患者の状態】
・内服困難(嚥下困難、嚥下障害ほか)
・内服薬治療による副作用(神経障害性痛治療薬による副作用)
．すでに静脈路が確保されている場合(中心静脈ポートが留置されている場合など)
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,113

＃6
【7.1.10.a】推奨・総説
局所麻酔薬の全身投与
　有益性を示す無作為化比較対照試験からのエビデンスには圧倒的なものがない。したがって全体的な改善度は小さいとされる。いくつかの研究の示唆によると、神経障害性の痛みのすべての要素から解放されるわけではなく、持続痛や触ることにより誘発されるアロディニアは改善するが、低温で誘発されるアロディニアは改善しないとされている。また、糖尿病性神経障害に対する効果にも一貫性がなく、がんに関連した神経障害性の痛みなど他の痛みには効果がない。
　結論としては、がん性神経障害性の痛みでは、強オピオイド＋非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)+三環系抗うつ薬+抗てんかん薬の併用で、効果が不十分か、痛みが悪化する場合のみ、局所麻酔薬の全身投与が考慮されるべきである。そのような場合でも、ケタミンが、次のような理由から好まれることがある。
　・血漿中濃度を監視する必要がない
　・経口で投与できる
　・脊髄損傷による痛みには、リドカインより効果がある
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,87


【7.1.10.a】推奨・総説
鎮痛補助薬としてのリドカインのエビデンス
　リドカインのがん性疼痛における役割、特にオピオイド不応性の神経障害性疼痛症例への鎮痛補助薬としての役割は現段階でも実証されていない。
　現在までに報告されているリドカインの鎮痛効果に関する報告は非がん患者を対象としていることにも念頭におき、各試験から得られたエビデンスを実際の臨床に応用することが重要である。
　そして、今後も個々の症例の知見を集積しどのようながん性疼痛の患者にリドカインの全身投与が適しているかを考察する必要がある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,196


【7.1.10.a】推奨・総説
　経験的には、リドカインが有効であっても、メキシレチンが有効とは限らない場合や、その逆の場合もみられる。
,緩和ケア(2000),,,202

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカインの全身投与は、緩和ケア専門医か疼痛管理を行うチームに限定する
　リドカインは、治療係数が低いので、禁忌や注意(警告)を見ておくことが重要である(製薬企業の製品概要を参照)。禁忌は、不整脈のリスクがより大きい患者で、例えば、あらゆるタイプの心疾患、電解質異常、すでに抗不整脈薬を服用している患者が含まれる。
　注意(警告)は、毒性のリスクを上げる要因、例えば、高齢者、悪液質の患者、腎障害もしくは、肝障害の患者が含まれる。
　通常の12誘導心電図は、必須条件である。非がんの痛みに対して、日帰り入院としてリドカインを静脈内注入する場合は、継続して心拍を監視し、頻繁に(例えば、8時間ごとの)血圧/酸素飽和度を監視し、素早く利用できる蘇生器具を確保しておく。
　非がんの痛みに対して、例えば、中枢性の痛みや糖尿病性神経障害の患者で、リドカインを静脈内に単回投与すると、その効果が4～20週間持続するとの報告がある。しかし、多くの場合において、効果は数時間もしくは数日に限定される。除痛の継続は、リドカインの持続静脈内注入や持続皮下注入、ないしリドカインの類似薬、例えばフレカイニド(タンボコール)、メキシレチンの経口投与が必要となる。しかし、リドカイン静脈内注射の効果からメキシレチンの持続的な効果が確実に予測できるわけではなく、また副作用があると、その長期的な使用が制約されることになる。例えば、メキシレチンで治療した非がんの神経障害性の痛みの患者を対象としたコホート研究では、平均中止期間は6週間(いかなる理由においても)で、そのうち、1年を超えて継続していたのはわずか20％であった。
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,111

＃10new!
【7.1.10.a】使い方
リドカインは注意すべき薬剤
　以前は10％製剤があったので皮下投与もしていたが、現在は販売中止になっているので静注が基本になる。持続静注という設定で考えると、PS 3以上が対象となるのではないかと思う。しかも、終末期になってくると輸液も減量するので、血中濃度の上昇が問題となる。終末期がん患者を対象に、リドカイン血中濃度測定をルーチンで行っている施設はほとんどないと思うので、予後は限られてきた場合には減量もしくは中止になることが多いのではないだろうか。その点では、他の薬剤よりも対象となる患者のPS の幅は狭いと思う。
,がん疼痛治療25の秘訣(2022),,,96

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカインを使う場合
　神経障害性疼痛へのオピオイドの有効性は限定的なため、単純な増量では対応が困難なことも多い。せん妄が生じているためオピオイドを減量したいが、プレガバリン以外の鎮痛補助薬として、抗うつ薬は抗コリン作用の副作用を持つものが多く、せん妄下では追加しにくい。そこで、抗けいれん楽のリドカインを試すことにした。

　リドカインは持続投与が紹介されていることが多いが、速効性が期待できる数少ない鎮痛補助薬である。点滴直後に｢効いた」との声もよく聞く、速効性だけでなく、単回投与で薬物血中濃度を超えた有効期間の報告もある。単回使用の場合、100mgを50～100mLに希釈して(2%･5mLなどの静注用アンプルも存在する)、30分以上かけて点滴投与する。なお、頓用で有効であった場合、1日3回程度の定期投与にすることも可能である。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,146


【7.1.10.a】使い方
リドカインが効く痛み
　リドカイン(キシロカイン)は神経障害性疼痛、特に体動時の痛みによく効く。
　2%キシロカイン200 mg＋生食100 mL、30分くらいで点滴静注、1日量200～1500 mgを使用する。持続皮下注でも効果がある。
　神経障害性疼痛以外にも、例えば腸皮膚瘻の痛みやがん性腹膜炎の痛み、骨軟部への転移の痛みなどにもよく効く。
,ベッドサイドの実践緩和ケア塾(2003),,,70

＃6
【7.1.10.a】使い方
リドカイン使用法
　1日240mgから導入し、無効で、副作用がないなら480mg、720mg、960mgと増量する。
　またリドカイン注が有効で、退院などを見据えて経口投与にしたい場合はメキシレチンに変更できる。換算比は特にないため、筆者(余宮きのみ:埼玉県立がんセンター緩和ケア科)は経験的に以下のようにしている。
　・リドカインを480～960mg/日使用している場合には、メキシレチンを300mg/日として、痛みがでるようなら450mgに増量する。
　・リドカインを240mg/日程度使用しているなら、メキシレチンを150mg/日とし、痛みがでるようなら増量する。
,がん疼痛緩和の薬がわかる本第3版(2019),,,271

＃5
【7.1.10.a】使い方
モルヒネ抵抗性のがん性腹膜炎の疼痛にリドカインの持続静注
　モルヒネ抵抗性のがん性腹膜炎の疼痛にリドカインの持続静注(通常の体重であれば500mg/day)が有効である。
,病気と薬パーフェクトBOOK2008(2008),,,1564

＃8
【7.1.10.a】使い方
リドカインは腹壁肥厚を伴うがん性腹膜炎の痛みに著効
・腹壁肥厚を伴うがん性腹膜炎の痛みは、リドカインが著効することが多い
・持続皮下注併用で投与開始すると「効いているのかどうかよくわからない」と評価されることが多かったが、開始時単回投与(頓用)の指示に変えたところ「よく効く薬で助かりました!」と喜ばれた。
『成功体験は重要』と再認識
,症例で身につくがん疼痛治療薬(2014),,,173

＃5
【7.1.10.a】使い方
リドカイン(キシロカイン)の使い方
　経口投与が困難な場合、静注で投与する。250mg/日程度の低用量であれば持続皮下注も可能である。腹水などの膨満感、がん浸潤などの直腸刺激による便意の緩和など、患者が痛みとして表現しない神経刺激性の不快感にも効果を呈する。薬物血中濃度測定可能。安全域を保つよう流量調節する。使用方法は不整脈と同じである。
副作用：アレルギー、ショック、安全域を超えると嘔気
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,115

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカインの特徴と投与法
　抗不整脈薬が痛みに効果があるのは、神経には心筋と同様にナトリウムチャネルが存在し、ナトリウムチャネルを介して抗不整脈作用を有する薬物が神経機能にも作用するからである。炎症部位や神経損傷部位では、神経細胞上のナトリウムチャネルの発現・蓄積や、正常では見られないタイプのナトリウムチャネル(NaV 1.3)の発現により、神経細胞の過剰興奮・易興奮性が生じ、これらの変化が組織損傷性または神経損傷性疼痛と深く関わっていると考えられている。リドカイン全身投与により、脊髄WDR(wide dynamic range)ニューロンの過剰興奮、損傷神経、後根神経節、神経腫から生ずる異所性発火が、正常の神経伝達に影響を与えない程度の低い血中濃度のリドカインで抑制される。
　
　抗不整脈薬はナトリウムチャネルを遮断して効果を発揮するという、ほかの薬物にない作用を通して鎮痛効果を発揮するため、神経障害性疼痛をはじめとして、ほかの薬物が無効な痛みに対して著効を示す場合がある。

【鎮痛薬としての抗不整脈薬の欠点】
　1.効果が不確実
　2.リドカインの場合は、静脈ルートが必要
　3.有効血中農度の範囲が狭く、適切な投与量を決めることが困難

【投与方法】
　まず所定量を投与し、効果の有無を見る。全身状態が著しく不良な場合には思わぬ副作用の危険があるので、ゆっくりと投与する。有効であれば持続投与に移行するが、量の目安はリドカイン5mg/kg/日で開始し、1～3日ごとに眠気、その他の副作用のない範囲で、10→15→20mg/kg/日まで増量する。コクランレビューでは、リドカインの全身投与は有効かつ安全であると報告されており、意識レベルをほとんど低下させない点が好まれている。メキシレチンは300mg/日から開始し、効果と副作用を見ながら450mg/日まで増量できる。リドカイン、メキシレチンともに血中濃度測定が可能な薬物で、必要なら血中濃度を測定し、有効血中濃度の範囲内であるかどうかを評価する。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,133

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカインの投与法
　神経障害性疼痛への効果を期待して使用される。持続投与する場合には、0.5mg/kg/hr程度から開始し、副作用の出現に注意しながら1mg/kg/hr程度まで漸増する。過量になると、めまい、耳鳴りを生じ、さらに血中濃度が上がると視覚障害、構音障害、痙攣や呼吸停止に至ることもある。肝機能低下時や高齢者への投与など、クリアランスが低下している患者への投与は特に注意を要する。必要に応じ、血中濃度の監視を行う。
,誰でも理解できる緩和ケアの実践書(2015),,,224

＃8
【7.1.10.a】使い方
キシロカイン処方例
　静注用キシロカイン2%(1A=リドカイン100mg/5mL)を10A(1000mg/50mL)とし、同液を1mL/時で持続皮下注あるいは持続静注、様子を見て効果があるようならば2mL/時に増量。
　あるいは疼痛以外の諸症状（腹部のつっぱり感や膨満感、咳嗽、吃逆）に単回で静注用キシロカイン2%1A＋生食50mLを15～30分で点滴。
,間違いだらけの緩和薬選びVer3(2018),,,144

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカインの投与法
　リドカインは持続投与のほかに2～5mg/kgを生理食塩液などで溶解し30分程度で滴下する投与法もある。非がんでは有効性を示す報告があるものの、がんにおいては有効とも無効とも報告されており評価は定まっていない。
　血圧低下、徐脈、中枢神経系の症状(不安、興奮、振戦、知覚異常など)の副作用がある。重篤な刺激伝導障害のある患者には禁忌である。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,123

＃7
【7.1.10.a】使い方
リドカイン（静注用キシロカイン2％）投与法
　a.「鎮痛効果を判定するドラッグチャレンジテスト」or「効果がある場合1日3回程度までの頓用」として
　　　100mg/5mL+NS100mL30分で点滴
　b.単回投与が効果的であれば持続静注/持続皮下注を検討
　　5mg/kg/日(体重50kgであれば250mg/日）で投与開始
　　
●眠気・めまい・耳鳴り・悪心・せん妄・興奮・不整脈・徐脈・血圧低下・痙攣などの副作用出現に注意し、中毒域に至らないよう血中濃度をモニターする
●副作用が問題とならない範囲で1～3日ごとに5mg/kg/日 (体重50kgであれば250mg/日)ずつ増型する（～MAX　1,000mg/日）が、750mg/日で全く効果がなければ中止を検討する
●刺激伝導障害・心不全・ショック・局麻アレルギーなどがある場合には使用を避ける
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,121

＃6
【7.1.10.a】使い方
使い方
　不整脈の時の使用方法と概ね一緒である。最大量20mg/kgを持続投与する。緩和ケアでは代謝が落ちていることを想定して、10mg/kgで開始して、できれば一度血中濃度を測定して、最大量に増量するか判断する。体格の小さな、肝転移のある、進行期の患者では200～400mg/日でもすでに血中濃度が上がっていることも多い。使用後は効果を評価して、確実に効果があるなら継続するが、あまり効果があるかどうか判然としないなら一度中止して効果が本当にあるのかを判断する。死亡が近づいてきた場合は、肝代謝も低下してキシロカイン中毒の可能性が上がるから、必要なければ減量・中止するほうがいい。もし、原因のはっきりしない精神症状や痙攣を生じた場合には、中止する。リドカインテストのように1OOmgをまず点滴してみて効果があれば持続投与を開始する方法をとる専門家もいるが、再現性が明確でないので筆者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長）は行っていない。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,91

＃6
【7.1.10.a】使い方
推奨されるリドカイン静脈内投与法
　さまざまな投与法が報告されている。リドカイン中毒を起こさないよう、全身状態が良好な患者であっても1時間内の基準最高投与量として300mgを超えてはならない。持続投与や反復投与では定期的に血中濃度、心電図、臨床症状をモーターする。担がん患者の全身状態を考盧すれば、リドカイン1～2mg/kgを15分から20分程度かけて投与、有効であればその30分後に1～2mg/kg/hrで持続投与する方法が奨められる。「5mg/kgを30分かけて投与」では副作用としての眠気ふらつきが出現することがある。
　1日最大投与量として20mg/kg/dayを目標に開始し、血中濃度や臨床症状によって増減する。
　血中濃度を抑制するために、突出痛に対するPCA投与や、日中活動性の高い時間帯に持続投与を限るなど、1日総投与量を抑制する対策も必要であろう。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,113

＃6
【7.1.10.a】使い方
リドカイン開始法
　リドカインの持続静脈内投与の反応が、メキシレチンの経口投与効果の予測因子となることを示唆する研究がある　。この研究の被験者数は非常に少ないために文献的エビデンスの評価は低い。局所麻酔薬の短期持続静脈内投与は、抗痙攣薬や抗うつ薬が効かない場合にメキシレチンの経口投与の選択を判断する手段として有用である可能性がある。
　局所麻酔薬の持続投与のガイドラインは、多くの臨床経験と神経障害性疼痛に関する数少ない研究データに基づいている。リドカインの持続投与は、さまざまな用量で使用されているが、典型的には2～5mg/kgを20～30分間かけて持続投与する。全身状態不良の患者では、この範囲の最低用量で開始し、持続投与を段階的に徐々に増量する。たとえば、1mg/kgを30分間かけて投与し、次いで2mg/kgを30分間かけて投与する。その次は3～4mg/kg を30分間かけて投与、といった具合に徐々に増量する。
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,97

＃5
【7.1.10.a】使い方
リドカインの静注
　リドカインの静注は、滅多に使用されることはないが、神経障害性疼痛の補助療法として有効である、帯状疱疹後神経痛の患者の症例報告では、30分かけて5mg/kg静注(Rowbotham etal」991)投与されている. Ferrini(2000)はSan Diego Hospice Corporation における、耐え難い疼痛を持つホスピス患者へのリドカイン長期点滴の経験を報告している．点滴は入院ホスピス病棟で開始され、有効最小量に徐々に減量し、在宅実施に移行した。リドカインの投与量はこれらの症例ではより低量だった．プロトコールでは、医師、看護師、又はナースブラクティショナーによる注意深い監督下で、15分ごとにバイタルサインと疼痛、副作用を確認しつつト3mg/kg静注を負荷量として20～30分で投与する、もしボーラス投与が有効な場合には、点滴は0.5-2mg/kg/時間、10～80mg/時間の幅で続ける．リドカイン濃度は8mg/mLだった.Ferriniはリドカインを重症の肝機能障害や心不全の患者に対しても用いることは注意を要すると強く主張したが、低用量の場合には使用でき効果的なことがある．リドカインを皮下投与することもできるが、長期の皮下点滴は発赤と投与部の硬結の原因となる。
　Ferriniの研究では、リドカインの血中濃度は最初の24-72時間の間に調べられており、その後は増量したり毒性のある副作用が確認されるまで採血されなかった．副作用は、リドカインが治療域血中濃度内(2-6μg/mL)にある内は、ふらつき、口囲鈍感、口腔内の金属味、耳鳴り、視力障害がみられた．この範囲を超える(8μg/mL)と、幻覚や人格分離、ミオクローヌス、低血圧を起こす、もしこれらが観察された場合には直ちに点滴を中止し、気道確保を確認し、ベンゾジアゼピンを追加する．もしベンゾジアゼピンが禁忌の場合には即効性 barbiturateを追加投与することを検討する．リドカインの血中濃度が更に高いと、痙攣、昏睡、呼吸停止又は心停止が起こり得る、
,アブラム癌緩和ケアガイド(上)(2008),,,193


【7.1.10.a】使い方
神経障害性疼痛に対するリドカインの使用について
　リドカイン【適応外】は神経障害性疼痛の治療薬として、持続静注、持続皮下注による全身投与が試みられており、鎮痛に必要な血漿濃度は1.0～3.0μg/mLといわれている。
,ペインクリニックで用いる薬100+α(2002),,,44


【7.1.10.a】使い方
リドカイン持続皮下注入法
　神経障害性疼痛に対する持続注入量としては30～80 mg/時間で有効となることが多いと報告されている。橋本らは鎮痛効果と血中濃度との有意な相関はなかったものの、平均投与量47 mg/時間(中央値40 mg/時間、血中濃度は約4μg/mL)で有効率67%であったと報告している。
,緩和ケアテキスト(2002),,,62


【7.1.10.a】使い方
神経障害性疼痛に対するリドカインの治療域
　神経障害性疼痛へのリドカイン投与に関するガイドラインは確立されていないが、リドカインの治療域は1.5～5μg/mLであり、5μg/mL以上では副作用発現率が高く、9～10μg/mL以上は中毒域と考えられる。したがって、リドカイン持続皮下注療法は、神経障害性疼痛に対して有用であるが、治療域は狭く、過量投与を避けるために、血漿中濃度をモニタリングし、血圧や心電図を連続的にモニターする必要がある。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,157


【7.1.10.a】使い方
キシロカイン持続皮下注入法の有効率は50%であった
　神経障害性疼痛の患者40名にキシロカイン持続皮下注入法を使用したところ有効率は50%であった。維持投与量は41.4±7.6 mg/時間であった。副作用として重篤なものは認めなかった。キシロカインで副作用の出現が疑われるときには血中濃度の測定が不可欠となる。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,61

＃5
【7.1.10.a】使い方
リドカイン持続皮下・静注法
　肝機能低下患者では、半減期(通常の静注で約2時間)が延長するので注意が必要である．中毒の発生が疑われる場合は血中濃度を測定する．1日の点滴あるいはオピオイドに混合投与することは、配合の面では問題がない．
,ペインクリニック別冊春号(2010),31,,153


【7.1.10.a】リドカイン・テスト
リドカイン・テスト
　神経障害性疼痛に対してリドカイン・テストを行うことによって、効果をある程度予測できる。リドカイン・テストとは、リドカイン2 mg/kgを生理食塩液50 mLに溶解し、ゆっくりと15分間かけて静注して効果を確認する方法である。しかしリドカイン・テストが無効であってもリドカインの持続皮下注入法が有効なことがある。
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,61


【7.1.10.a】リドカイン・テスト
↓重要《重要です》
神経障害性疼痛に対するリドカインの使用法と特徴
・投与方法
　リドカイン静脈内全身投与時の初回投与量は1.5～5.0 mg/kgが有効量とされているが、これまでのところ確立された投与方法はない。この投与量では、リドカインは神経伝導を遮断することなく異所性の神経活動のみを抑制し、この際の有効血中濃度は、0.62～5.0μg/mLである。
　日本大学医学部麻酔科で行っているリドカインテストでは、1.0 mg/kg を初回投与し、以後1.0 mg/kg/30 minの持続投与を行っている。
・特徴
　神経障害性疼痛に対するリドカインの効果は、疼痛の発生機序により異なる傾向があり、中枢神経損傷に伴う神経障害性疼痛よりも末梢神経損傷に伴う神経障害性疼痛に有効な傾向が報告されている。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,148


【7.1.10.a】リドカイン・テスト
リドカイン・テスト
　リドカインの疼痛に対する臨床使用に際しては、投与前の心電図と肝機能検査を行う。静脈内リドカインテスト投与は、経口リドカイン製剤の有効性を評価するために行われる。静脈内カテーテルを留置し、患者を十分観察しながら1～2 mg/kgのリドカインを10～15分で注入する。VASをテスト前、中、後に調べる。多くの場合、患者は耳鳴りや口囲のしびれ、口内の金属味、めまいをテスト中に経験する。疼痛が50%以上軽減する場合、経口リドカインを試みる価値がある。
,MGHペインマネジメントの手引き(1997),,,96


【7.1.10.a】リドカイン・テスト
リドカイン・テスト
　リドカインは神経障害性疼痛に対してメキシレチンやフレカイニドの経口投与が無効、あるいは困難な場合に適応となる。副作用の出現が疑われるときには、血中濃度の測定が必要である。リドカインの有効血中濃度は1.5～5μg/mLであり、6μg/mL以上では副作用の発生頻度が次第に増加し、9μg/mL以上では明らかな中毒量と考えられる。
　リドカイン・テストを行うことによって、効果をある程度予測できる。リドカイン・テストとは、2 mg/kg の静注用2%リドカインを非常に緩徐に静注して痛みが軽減するかどうか確認する方法である。しかし、リドカイン・テストが無効であっても、10%リドカインの持続皮下注入や持続点滴が有効なことがある。
,わかるできるがんの症状マネジメント2(2001),,,123


＃5
【7.1.10.a】局所表面投与
局所リドカイン(5％)貼付製剤
　局所リドカイン(5％)貼付製剤は、日本では販売されていないが、世界疼痛学会のNeuropathic Pain Special Interest Group からの報告では、first lineの薬物とされている.リドカイン貼付は、帯状疱疹後神経痛時のallodyniaに対する有効性が示されている。本投与経路では全身性の効果は期待できず、作用機序は皮膚からの触刺激の入力を抑制することによりallodyniaを治療しているのではないかと考えている．
,ペインクリニック別冊春号求心路遮断痛の診断と治療(2008),29,,29

＃10new!
【7.1.10.a】局所表面投与
10％リドカイン軟膏(院内製剤)のレシピ
　・リドカイン(Sigma)　　　　　10g
　・プロピレングリコール(局方) 1OmL
　・マクロゴール軟膏　　全量　100g
　
　①乾燥した乳鉢にリドカイン10gを入れ、プロピレングリコールを加え、完全に溶解するまで研和混合する。
　②マクロゴール軟膏を加えて、均等になるまで練合する。
　貯法:室温保存、遮光保存

　●効果発現までに2時間と比較的即効性。持続時間は8～20時間。
　●単純塗布では効果が得られにくい。知覚神経麻酔効果を発現するために、接着性ポリエチレンフィルム(3Mテガダーム　トランスペアレントフィルム)などを用いて2時間覆う。
　●作用機序は、局所のNaチャネルを介した求心インパルス伝導抑制、血漿中枢作用が推察される。
　●副作用は少ない。紅斑、掻痒感など。
,がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ(2020),,,191

＃5
【7.1.10.a】局所表面投与
神経障害性疼痛に対するリドカインの鎮痛効果：局所表面投与
　リドカインは、パッチ(貼付薬)またはクリーム、ゲルの性状で、皮膚表面に投与される。投与されたリドカインは、皮膚表面から皮膚、皮下組織に浸潤し、神経に作用して鎮痛効果を発揮する。リドカインの皮膚表面投与は、狭い範囲のアロディニアを有する帯状疱疹後神経痛および他の末梢神経障害性疼痛に有効であり、これらの痛みに対して、5％リドカインパッチのNNTは4.4であり、NeuPSIGの勧告では、これらの痛みに第一選択の薬に推奨されている。本邦では、リドカインパッチは市販されておらず、現在、帯状疱疹後神経痛に対して治験中であり、リドカインの皮膚表面投与薬として院内製剤のリドカインクリームなどが使用されている。リドカインパッチでは、貼る枚数、期間により、血中濃度は多少増減するが、リドカインの血中濃度は0.3μg/mL以下の低値に留まり、血中濃度の上昇による全身的な反応は起こらず、副作用は軽度の皮膚反応(発疹、発赤)のみである。
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床I(2009),30,,266

＃9
【7.1.10.a】局所表面投与
リドカイン軟膏(局所療法)
　リドカイン軟膏の試験では、NRSが塗布後2～8時間でリドカイン群の方がプラセボ群より有意に低かったと報告している。また、非がん患者の神経障害性疼痛(帯状疱疹後神経痛)などに効果があった報告が散見されることから、効果が期待できる。しかし、10%リドカイン軟膏は製品化されておらず、各施設で調製する必要がある。さらに、院内製剤を調製して患者に使用する場合には、倫理委員会などで承認を受ける必要があり、容易に使用できないのが現状である。慶應義塾大学病院では、帯状疱疹後神経痛の適応で10%リドカイン軟膏を調製している。なお、リドカイン・プロピトカイン配合クリーム(エムラクリーム)があるが、神経障害性疼痛の緩和に対する適応はない。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,147

＃6
【7.1.10.a】局所表面投与
局所麻酔薬
　プリロカインとリドカインを1：1で配合した局所麻酔薬は皮膚に浸透し局所粘膜麻酔を生じる。この製剤は局所麻酔薬の共融性混合物として知られ、下肢潰瘍のデプリードマンの痛みや、注射針挿入や皮切時の痛みの予防にも広く使用される。エビデンスレベルの低い帯状疱疹後神経痛の研究によれば、あるタイプの慢性神経障害性疼痛の治療に利用できることが示唆された｡比較的高濃度のリドカイン局所投与と5パーセントリドカイン軟膏の比較研究では、これらが帯状疱疹後神経痛に有効であることが示唆された｡局所麻酔薬の局所投与における全身性の副作用は非常に少ないが、局所麻酔薬を繰り返し粘膜や開放創に塗布する場合には注意深いモニタリングが必要である｡
　局所麻酔薬の局所投与の試用についてのガイドラインは、また確立されていない｡リドカインとプリロカインの合剤(EMLA軟膏)を用いて感覚脱失領域を作りだすためには、比較的厚く塗布した部位を少なくとも1時間包帯で包むことが必要である｡この方法は痛みの部位が広域である場合や、顔面近くの場合や体の動かす部位である場合には、投与が困難である｡慢性痛で局所麻酔薬による粘膜麻酔が必要な患者に対する本薬剤の有効性のエビデンスはない｡
　症例報告レベルでは、包帯なしで薄く塗布した場合に鎮痛効果を認める患者もいる｡用量調整の系統的な評価法がなく、効果的な方法を見つけるためにさまざまな投与方法を試すことが望ましい｡試すべき方法の一つとして、閉鎖式包帯で1時間以上塗布する方法がある｡
　局所麻酔薬の局所投与はリドカイン5パーセント貼付剤の開発により近年促進された｡リドカイン貼付剤が帯状疱疹後神経痛とアロディニアに有効とする文献的エビデンスがあり、この適応でよく処方される｡オープン試験では、有痛性糖尿病性神経症、中等度～高度の膝の変形性関節炎、神経障害性疼痛でない腰痛に対するリドカイン貼付剤の鎮痛効果が示された｡ガバペンチンや他の鎮痛薬の全身投与効果が不十分な場合に、リドカイン貼付剤は鎮痛の上乗せ効果を発揮しうる｡

　これらのデータにより局所の皮膚障害によらない痛みの範囲の狭い患者に対してリドカイン貼付剤を試すべきである｡リドカイン貼付剤の研究では1日12時間の使用に制限していたが、臨床現場で継続貼付が通常であり、複数枚の貼付がしばしば処方される｡3枚までであれば24時間持続貼付した場合に安全性が高いことを示すデータが少しある｡
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,121

＃6
【7.1.10.a】副作用
リドカイン全身性投与の副作用
適切な臨床用量(1～4μg/mL)以下であれば、呼吸、循環器、中枢神経系の副作用なく投与できる利点があるが、中毒量以下の用量でも眠気、倦怠感、吐き気、口の周りのしびれ感、錯味(金属の味)、ふらつき、めまいといった副作用が、5～10μg/mL以上で中毒症状(刺激伝導系抑制など重篤不整脈、徐脈・血圧低下、ショック、意識障害、振戦、痙攣など)がある。持続や反復投与では定期的に血中濃度、心電図、臨床症状をモニターする。
,病態・疾患別がん性痛の治療(2013),,,113

＃6
【7.1.10.a】副作用
キシロカイン中毒
　キシロカインは目立つ副作用は少ないが、キシロカイン中毒はある程度生じる。特に終末期では肝代謝が低下するので、徐々に代謝が悪く蓄積されてもおかしくない。全身投与量で200mg/日程度でもキシロカインの血中濃度が中毒域に入った事例も報告されている。特に全身状態が悪い患者に使用する時は、血中濃度を測る、少量から始めるなどの方策が求められる。
　キシロカイン中毒の最初の症状は傾眠なのでなかなか気づきにくいのであるが、傾眠の時期を超えるとせん妄、痙攣を生じる。キシロカイン使用中の患者で原因のわかりにくい精神症状をみたらキシロカイン中毒を頭の隅に置くべきである。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,89

＃7
【7.1.10.a】副作用
血中濃度モニタリングは鎮痛効果のためではなく、副作用予防の観点から行う
　リドカインは中毒域が知られているが、鎮痛目的で少量から開始し徐々に増量している場合は、低濃度で推移し循環器疾患における有効血中濃度に達することは少なく、中毒域に達することはほとんどない。しかし、循環器疾患における有効域に達していなくても鎮痛効果は得られているので、筆者(岡本禎晃：市立芦屋病院薬剤科部長)は血中濃度で鎮痛効果は考えず、患者の訴えにより投与量を決定し、血中濃度モニタリングは副作用予防の観点から行っている。
,がん疼痛の処方　さじ加減の極意(2016),,,250

＃6
【7.1.10.a】副作用
キシロカイン事故の影響
　キシロカインを鎮痛補助薬として使用することが下火になった理由の1つがキシロカイン事故である。当時キシロカイン点滴静注用(1,000mg/10mL)と静注用(100mg/2.5mLなど）がたいていの病棟に常備されていた。点滴静注用の注射薬は緩和ケアにとっては非常に便利な製剤で、持続皮下注としてオピオイドに混注して使用することも可能であった。しかし、救命救急領域で、静注用キシロカインと点滴静注用キシロカインをまちがえて投与する事故があり、緩和ケアの臨床現場からキシロカイン点滴静注用が姿を消した。現在、キシロカインを鎮痛補助薬として投与しようとすると、静注用キシロカインを用いることになるので、例えば、静注用キシロカイン(50mg/2.5mL)を10A(500mg/25mL)にして1mL/時間で持続皮下注するか、適当な溶媒に希釈して持続静脈投与することになる。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,90

　



【7.1.10.b】「メキシレチン(メキシチール)」
　　　　　　　　　├→推奨・総説
　　　　　　　　　└→使い方
＃6
【7.1.10.b】推奨・総説
メキシレチン
　メキシレチンの適応は心室性不整脈であるが、痛みを伴う末梢性神経障害の治療において強オピオイド＋非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)+三環系抗うつ薬+抗てんかん薬の併用で治療効果がない場合にフレカイニドと同様に、メキシレチンが治療に使用されることがある。無作為化比較対照試験では、痛みを伴う糖尿病性神経障害や末梢神経障害の痛みに有用であると示されているが、エイズウイルス感染に関連した神経障害には効果がない。
　しかし、痛みを伴う糖尿病性神経障害において、三環系抗うつ薬のNNT(プラセボに比較して50％改善を確認するのに必要な患者数)が2.4であるのに対して、メキシレチンのNNTは10である。非盲検試験では、がん患者の神経障害性の痛みの2/3で有用であったとの報告がある。脳卒中後や脊髄損傷の痛みに使用されてきたが、系統的な総説では、メキシレチンに中枢性の痛みは反応しないと述べられている。

　リドカイン2～5mg/kg(静脈内注入)を試験量として使用することは、メキシレチンまたはフレカイニドのどちらが有益か、予想する手段として推奨される。しかし、これは確かな指標とはならない。さらにがん患者では、リドカイン5mg/kgを30分以上かけて静脈内注射した場合、プラセボ以上の効果が得られなかったとの報告がある。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,92

＃6
【7.1.10.b】推奨・総説
メキシチール、タンボコールの評価
　キシロカインと同じように鎮痛効果がある程度あるとされている抗不整脈薬は、メキシチール、タンボコールである。メキシチール、タンボコールとも増量が必要ないので、必要量を初回から投与すればよいため投与方法は通常の使用量で構わない。メキシチールは副作用はないが、胸焼け・消化器症状の原因となるので進行がん患者では使用しにくい印象である。タンボコールは催不整脈作用をどう考えるかであるが、ほどほど（以下？）にしかきかない薬剤のために万が一のことがあってはいけないと（筆者（森田達也：聖隷三方原病院緩和支持治療科部長・副院長）は）思うところがあり、使っていない。
,緩和治療薬の考え方、使い方(2014),,,91

＃9
【7.1.10.b】推奨・総説
神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂第2版ガイドラインによるメキシレチンの位置づけ
　本ガイドラインで「神経障害性疼痛に対してプラセポと比較して、抗不整脈薬(メキシレチン塩酸塩)は有効か?」というCQに対する推奨度、エビデンス総体の総括は、「2B」となっている。本邦では、前述のとおり、メキシレチンは糖尿病性神経障害に伴う自覚症状(自発痛、しびれ感)の改善を目的に適応承認されている。しかし、海外での無作為化比較対照試験において、メキシレチンの有効性を示す結果は得られていない。また、欧米では安全性の懸念もあり「使用しないことを強く推奨」とされていて、糖尿病性神経障害を含めた神経障害性疼痛に対する推奨度は低い。そのため、本ガイドラインでは、神経障害性疼痛の薬物療法にはメキシレチンは記載されておらず、糖尿病性神経障害性疼痛に対するのみである。
,ペインクリニック秋号(2019),40,,147

＃7
【7.1.10.b】推奨・総説
メキシレチンは効果が低い
　メキシレチンは肝臓での初回通過効果が小さく、生体利用率が90%と高い。NNTは高く効果は低いと考えられている。
,緩和ケアレジデントマニュアル(2016),,,123

【7.1.10.b】推奨・総説
メキシチールの特徴
　メキシレチン(メキシチール)【適応外】は抗不整脈薬の他の2剤に比較すると安全性の高い薬剤であり、副作用として吐き気や嘔吐はあるが、食後に服用することにより軽減することができる。また、一般的な副作用として、振戦、痙攣、不安定感、感覚異常などがあり、40%以上の患者は、これらの副作用が原因で治療を中止するとの報告もある。まれに、肝障害や血液疾患、皮膚粘膜眼症候群などの重篤な副作用を生じる。
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,156

＃5
【7.1.10.b】推奨・総説
メキシレチン(メキシチール)はどちらかというと持続的神経障害性疼痛に効果がある
　Naチャンネル抑制作用、細胞膜の安定化作用。パンコーストによる上肢痛、腹膨満感、便意痛なども効果的。どちらかというと持続的神経障害性疼痛に効果がある。メキシレチンは糖尿病性末梢神経障害に保険適応あるが、長期投与の場合、Naチャンネルを増加させてしまうなどで、逆に神経障害をもたらすことがある。開始後効果判定目安は5日後。他の補助薬と異なり、眠気がない。
副作用
　消化器症状(胃もたれ感、嘔気)、心室頻拍、極めて稀ではあるが白血球減少、血小板減少があり、血液疾患、化学療法中は他薬を選択する。
,さらに上級なスキルを目指すがん疼痛緩和(2007),,,115

＃5
【7.1.10.b】推奨・総説
各種疾患に対するメキシレチンの鎮痛効果
　メキシレチンが各種の神経障害性疼痛に有効であったと報告されているが、コントロールスタディは少なく、神経障害性疼痛全体では、NNTは7.8と高く、糖尿病性神経障害、HIV神経障害、脊髄損傷などによる痛みに対する無作為比較試験では有効性が認められていない
・適応
　メキシレチンは、各種神経障害性疼痛に対するNNTは高く、メキシレチンで鎮痛できる症例は少なく、NeuPSIGの勧告では第三選択薬に分頻されており、第一選択薬である三環系およびSNRI抗うつ薬、ガバペンチン、第二選択薬であるオピオイドが無効な場合に使用する薬になっている。メキシレチンでは有効率が低いので、本薬がどのような症例に有効かを予測して、対象患者を絞ることが大切である．リドカインの静脈内投与とメキシレチン経口投与の鎮痛効果は相関すると報告されているが、リドカインでどのような効果がみられた場合にメキシレチンの鎮痛効果が予測できるか一定した見解は得られていない。
,ペインクリニック別冊神経障害性疼痛の基礎と臨床I(2009),30,,267


【7.1.10.b】推奨・総説
メキシレチンのエビデンスはしっかりしていない
　治療効果は、有効性を認めた報告と有効性を認めない報告がある。また、リドカイン静脈投与とメキシレチン経口投与の鎮痛効果の相関性については、相関があるとの報告もあるが、一定の見解は得られていない。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,149


【7.1.10.b】推奨・総説
メキシレチンのエビデンスはしっかりしていない
　メキシレチンのがん性疼痛に対する効果や、がんに伴う神経障害性疼痛に対する鎮痛補助薬としての効果に関する報告はほとんどない。よって、どのような症例に対してメキシレチンの鎮痛効果が得られるかは現時点でまったく不明である。オピオイドに抵抗性の神経障害性疼痛に対して、抗うつ薬や抗痙攣薬を投与しても無効な場合、次にメキシレチンなどの抗不整服薬を投与する提案もある。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,201

＃6
【7.1.10.b】推奨・総説
抗不整脈薬：鎮痛効果は高くない
　メキシレチン塩酸塩（有痛性糖尿病性ニューロパチーに対して承認・市販）は、クラス1bの抗不整脈薬である。作用機序はナトリウムチャネルの遮断である。日本国内で有痛性糖尿病性ニューロパチー、特に急性の自発痛に対する鎮痛効果があるが、国外での試験では議論の余地がある。また、脊髄損傷後疼痛に対するメキシレチンの鎮痛効果は高くないと考えられる、わが国では、有痛性糖尿病性ニューロパチーに対しては300mg/日毎食後3回分割投与での適応承認が得られているが、2週間の投与で無効であれば投与中止を検討する。また、不整脈の出現には十分な注意を払い、定期的な心電図検査の実施が推奨されている。
,神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン(2011),,,25


【7.1.10.b】推奨・総説
リドカインとメキシレチン
　経験的には、リドカインが有効であっても、メキシレチンが有効とは限らない場合や、その逆の場合もみられる。
,緩和ケア(2000),,,202


＃7
【7.1.10.b】使い方
メキシレチン経口投与法
メキシレチン（メキシチールカプセル50mg)
　1回1カプセル、1日3回（毎食後）
●悪心・食欲不振・腹痛・消化不良などの副作用があるため状況に応じて胃粘膜保護剤を併用する
●刺激伝導障害・心不全・ショックなどがある場合には使用を避け、しびれ・めまいなど中毒を疑う症状があれば使用を中止する
●副作用が問題とならない範囲で3～5日毎に増量する（～MAX　450mg/日）が、300mg/日で全く効果がなければ中止を検討する
,がん治療のための緩和ケアハンドブック(2017),,,121


【7.1.10.b】使い方
神経障害性疼痛に対するメキシチールの使用について
　メキシチールは1b群に属し、心抑制作用および刺激伝導抑制作用は弱く、心電図波形への影響はほとんど示さず、安全性の面で優れている。神経障害性疼痛に対する投与量は低用量から開始し、通常は150 mg/日とするが、良好な効果が現れるまで、また、問題となる副作用が起きるまで数日ごとに同量を増量し、最大投与量は900 mg/日と報告されている。WHOは1回150 mgを1日2～4回投与することを示している。増量中は心電図をモニターする必要があり、増量時にはメキシチールの血漿中濃度の測定も考慮するべきである。
,モルヒネによるがん疼痛緩和(1997),,,144
,「モルヒネによるがん疼痛緩和」改訂版(2001),,,155


【7.1.10.b】使い方
神経障害性疼痛に対するメキシチールの使用について
　経口局所麻酔薬は、神経障害性疼痛に対して有効である。これらの薬剤は効果的であると証明されているが、医学的な疾患におけるこれらの臨床経験はなく、他の鎮痛補助薬の使用がうまくいかなかった場合にのみ使用されると考えられている。メキシレチンは、米国ではよく好まれる薬剤である。心疾患の既往のある患者における使用には注意が必要である。高用量を投与する場合には、心機能の密なモニタリングが必要である。初期投与量は1日あたり150 mgであり、一般的な最大投与量は1日あたり900 mgである。
,ASCO 公式カリキュラム『がん症状緩和の実際』(2003), ,4,27


＃5
【7.1.10.b】使い方
メキシレチンの効果は5～7日目程度に現れる
　メキシレチンの効果は血中濃度が安定する5～7日目程度に現れることが多い。
神経障害性の痛みに対するメキシレチンの効果はランダム化比較試験などで明らかな有意差を認めていないのであるが、日常診療の中で著効する例を経験する。著者（後明郁男：彩都友紘会病院）は少ない経験の中ではあるが、頸部リンバ節から肺尖部にかけての腫瘍塊による上腕の神経障害性の痛みや仙骨前面の腫瘍塊による放散痛や肛門痛、結腸への腫瘍浸潤による便意痛(便の貯留がないにもかかわらず、便意を感じ、不快が増強する状況。不快感を痛みとして感じることも多い)などにも有効なことを経験している。
,がんの痛みをとる！(2009),,,118


【7.1.10.b】使い方
メキシチール使用上の注意点
　メキシチールは心臓の刺激伝達系に作用する薬品であり、事前に心電図検査を行う。連用中も定期的に心電図をチェックする、またキシロカインと近似した構造をもち強力な局所麻酔作用ももっているので、局麻薬に対する過敏症の既往を聴取することは必須である。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,77

＃6
【7.1.10.b】使い方
ナトリウムチャネル阻害薬
　リドカインの持続静脈内投与の反応が、メキシレチンの経口投与効果の予測因子となることを示唆する研究がある　。この研究の被験者数は非常に少ないために文献的エビデンスの評価は低い。局所麻酔薬の短期持続静脈内投与は、抗痙攣薬や抗うつ薬が効かない場合にメキシレチンの経口投与の選択を判断する手段として有用である可能性がある。

　たとえば、メキシレチンは通常150mgを1日1～2回で開始される。メキシレチンの内服時は、食事と一緒に内服すると副作用が少なくなる。問題となる副作用が生じない場合は、用量を数日ごとに増量して300mgを1日3回に至るまで増量できる。三環系抗うつ薬の項で述べたように、血中薬物濃度の測定は有用な情報を提供する。
　・メキシレチン
　　通常150mgを1日1～2回で開始
　　用量は300mgを1日3回まで増量可
,鎮痛補助薬ガイド(2011),,,97


【7.1.10.b】使い方
神経障害性疼痛に対するメキシチールの使用法
　神経障害性疼痛に対するメキシチール療法は、劇的といってよい効果を示すこともある半面、まったく効果のないこともある。まず、メキシチール注(1A 125 mg)の2 mg/kg(成人で1A)を生理食塩水100 mLピギーバッグに混入して30分以上かけて点滴静注して反応をみる(チャレンジテスト)。これで痛みの緩和が得られたらメキシチールカプセル(1C 100 mg)2～4C分2～4内服を処方する。内服困難な場合は、メキシチール注2～4 A/day を持続静注する。しだいに効果が減弱することが多いが、上記の最大量(1日4カプセル、あるいは4A)以上は用いないこと。その際は、他の治療法に変更することを考える。
　臨床経験では、パンコースト症候群の肩・上肢痛、骨盤腔内再発癌の腰下肢痛、化学療法中の末梢神経炎によると思われる腹痛、癌終末期に持病の糖尿病性末梢神経炎が急性増悪した四肢の痛みなどに、メキシチール療法が奏効している。いずれも、神経障害性疼痛に分類できる痛みである。
,がん終末期・難治性神経筋疾患進行期の症状コントロール(2000),,,78


【7.1.10.b】使い方
神経障害性疼痛に対するメキシチールの使用法
　メキシチールは最も副作用が少なく、最も使用されている経口麻酔薬である。神経障害性疼痛に対して本剤は就寝時150 mg経口投与から開始し、約一週間投与する。耐えられれば150 mgを1日3回に増量する。疼痛緩和が不十分な場合は、最大投与量の1200 mg/日まで緩徐に(5～7日ごと)増加させる。この方法により、著しい疼痛緩和が得られる場合がある。副作用には不整脈や失神、低血圧、運動失調、振戦などが含まれる。
,MGHペインマネジメントの手引き(1997),,,96


【7.1.10.b】使い方
メキシチールの副作用
　消化器症状として、嘔気と嘔吐などがある。神経症状として、振戦、失調、耳鳴り、眼振などがある。特に本剤のようにCYP2D6で代謝される薬剤は、1～7%の人が遺伝的に著しく酵素活性が低下していることから、低用量から投与開始した方がよい。
,緩和医療と薬物相互作用(2003),,,168
　




【7.1.10.c】「フレカイニド(タンボコール)」

＃6
【7.1.10.c】
フレカイニド
　強オピオイド鎮痛薬+非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)+三環系抗うつ薬＋抗てんかん薬の併用で治療効果がない場合に、メキシレチンと同様に、神経障害性の痛みの治療で使用されることがある。2/3のがん患者に有益であったとの報告があるが、無作為化比較対照試験の報告はない。フレカイニドは治療指数が狭く、推奨投与量の範囲内でも、精神神経免疫学的毒性や心毒性を経験する患者がいる。
,トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬(2013),,,90


【7.1.10.c】
タンボコールについて
　タンボコール【適応外】(1回50～100 mg、1日2回)はメキシチールより強力で持続性が高い。しかし、陰性変力作用が強く、高齢者や心疾患のある患者、肝・腎機能が低下している患者に投与する場合には注意を要する。心筋梗塞の既往がある場合は禁忌。また、投与開始後は心電図で徐脈やQT延長などがないか確認する必要がある。
,ターミナルケアマニュアル第3版(1997),,,51
,緩和ケアマニュアル(ターミナルケアマニュアル第4版)(2001),,,60

＃7
【7.1.10.c】
フレカイニドは、緩和ケア専門医か建痛管理を行うチームに限定する
　フレカイニド(タンボコール)は、分類Ic群に属す抗不整脈薬で、主に上室性不整脈、心室性不整脈の予防や治療での使用が承認されている。神経障害性の痛みの治療に使用することは少ない。見ておくべき重要な禁忌や注意がある(製薬企業の製品概要を参照)。フレカイニドは治療域が狭く、推奨投与量の範囲内でも、精神神経免疫学的毒性や心毒性を経験する患者がいる(同様にリドカインの製品概要を参照)。フレカイニドはCYP2D6により、代謝され、また、作用が阻害される。がんやAIDSの患者を対象とした比較の対照を持たない臨床研究では、神経障害性の痛みに対する奏効率は、30～60%と様々である。一般に、三環系抗うつ薬は少なくともフレカイニドを開始する48時間前には中止すべきである。初回量は、心臓病で使用する場合と同程度の量である：
　・経口で50mg、1日2回で開始する
　・通常は、100mg、1日2回
　・最大量は、200mg、1日2回
,トワイクロス先生の緩和ケア処方薬第2版(2017),,,114


【7.1.10.c】
タンボコールの特徴
　本薬はリドカインに比して、ナトリウムチャネル遮断作用が強くかつ持続性が長い特徴を有している。リドカインテストで鎮痛効果が得られたにもかかわらず、メキシレチン内服で鎮痛効果が得られないことがある。一方、フレカイニドは2 mg/kgの静脈内持続注入により鎮痛効果が得られた例では、200 mg/dayの内服により同等の鎮痛効果が得られる可能性が高いことが指摘されている。
,ペインクリニシャンのためのオピオイドの基礎と臨床(2004),,,150


【7.1.10.c】
タンボコールの適応
　タンボコールは作用がメキシチールと比較して、より強力であり持続性がある。神経障害性疼痛に対してメキシチールで効果が不十分なときに適応とするのがよいと考えられる。投与量は、1回50～100 mgを1日2回投与とする。
,最新緩和医療学(1999),,,66


【7.1.10.c】
類似薬との比較、臨床上の注意点
　リドカインやメキシレチンとの効果比較などの報告は現在までには皆無であり、またフレカイニドがどのようながん性疼痛に適しているかも、まったく不明である。一方で他の抗不整脈薬よりも陰性変力作用が大きく、突然死発症のリスクもあるため、鎮痛補助薬としてフレカイニドを投与する意義は少ないという見解もある。
　またその他のＩc群抗不整服薬である、プロパフェノン、ビルジカイニドの鎮痛補助薬としての使用に関する報告はない。
　以上のように、フレカイニドの危険(risk)は過去の知見からも明らかであるが、がん性疼痛に対して実証された益(benefit)が少ないと考えられる。
,緩和ケアのための医薬品集(緩和ケア10月増刊号2006),16,,193

　

　

　

【7.1.11】「ケタミン(ケタラール)」へ